CN108606957A - 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含索玛鲁肽的药物组合物口服缓释制剂及其制备方法，其特征在于所述药物活性成分为GLP‑1类似物索马鲁肽，另外还包括与索马鲁肽具有协同作用的磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类降糖药物，将此药物活性成分包裹到缓释载体材料中，制备成缓释微球，然后与药学上可接受的辅料混合压制成具有一定形状的药片，供口服使用，从而起到长效缓释作用。本发明制备的口服缓释制剂不仅改变了多肽类药物的常规给药途径，而且延长了多肽类药物的作用时间，明显改善糖尿病患者用药的顺应性，提高治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法。
背景技术
随着全球经济的发展和生活水平的提高、生活方式的改变以及人口老龄化，糖尿病患病率在世界范围内呈上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后又一严重危害大众健康的慢性非传染性疾病。糖尿病主要类型包括Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊类型糖尿病。其中，Ⅱ型糖尿病所占的比例约为95％。目前，主要有四类药物可用于降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平：磺脲类降糖药物，如格列喹酮、格列美脲、格列齐特；双胍类降糖药，如二甲双胍；噻唑烷二酮类降糖药，如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮；GLP-1类似物降糖药，如利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、索马鲁肽。
索马鲁肽是一种新型的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使Ⅱ型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。目前，诺和诺德在研的索马鲁肽口服制剂Ⅱ期临床试验显示，其降低Ⅱ型糖尿病患者糖化血红蛋白的能力与索马鲁肽注射制剂相当。但是，索马鲁肽口服剂型需要的活性成分剂量是皮下注射剂的300倍，即每天要口服索马鲁肽40mg，会造成患者花费过高。因此将索马鲁肽与其他类型的降血糖药物联用，除了可以保证降血糖作用以外，还可以降低索马鲁肽的用量，从而降低药物生产成本。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法，以减少索马鲁肽的活性成分用量，降低索马鲁肽的生产成本，同时控制索马鲁肽和其他降糖药物的缓慢释放，稳定疗效并提高患者的顺应性。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种含索马鲁肽的口服缓释制剂，主要由含索马鲁肽药物活性成分的缓释微球和药学上可接受的其他辅料直接压制成具有一定形状的药片而成，其中，缓释微球由含索马鲁肽的药物活性成分、缓释载体材料和药学上可接受的其他辅料组成。
按质量百分比计，所述的含索马鲁肽的药物活性成分为1.2％～10％，缓释载体材料为60％～90％，药学上可接受的其他辅料为5％～30％。
进一步地，所述的含索马鲁肽药物活性成分的缓释微球由W1/O/W2复乳法制备而成。
其中，所述的含索马鲁肽药物活性成分的缓释微球的平均粒径为0.5微米～450微米，优选20微米～240微米。
本发明所述的索马鲁肽药物活性成分为索马鲁肽以及与索马鲁肽具有协同作用的磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类降糖药物。
优选地，所述的索马鲁肽与具有协同作用的降糖药物的质量比为1:1～5:1。
优选地，所述磺脲类降糖药可选自格列齐特、格列美脲、格列喹酮；双胍类降糖药可选自二甲双胍；噻唑烷二酮类降糖药可选自环格列酮、吡格列酮、罗格列酮。
所述的缓释载体材料可选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种。
所述的缓释微球中药学上可接受的其他辅料为释药调节剂，其包括聚乙二醇、吐温-80、甘露醇中的一种或多种。
在缓释口服制剂中，还包括N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐、填充剂、粘合剂和润滑剂。
本发明中，N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐作为递送剂使用。
优选地，填充剂可选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂可选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种；润滑剂可选自微粉硅胶、硬酯酸镁、滑石粉中的一种或多种。
另外，本发明还提供了一种口服缓释制剂的制备方法，其工艺如下：
①按照处方量分别称取含索马鲁肽的药物活性成分、缓释载体材料和释药调节剂；将释药调节剂和含索马鲁肽的药物活性成分溶解于水中，作为内水相W1；缓释载体溶于有机溶剂中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，超声乳化形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，超声乳化形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，40～60℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与填充剂和/或粘合剂混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与润滑剂和/或填充剂混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及润滑剂进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
本发明中所述的超声乳化设备为超声乳化仪，超声功率为120W～600W，优选200W～450W，超声时间为4min～25min，优选5min～12min。
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮。
更优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷。
附图说明
图1为实施例1、3、7、10的口服缓释制剂体外释药结果图。
具体实施方式：
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、二甲双胍、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇；将聚乙二醇、索马鲁肽、二甲双胍溶解于1mL水中，作为内水相W1；将醋酸纤维素溶于10mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于50mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率250W超声乳化10min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率250W超声乳化10min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，40～60℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与乳糖和羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与微粉硅胶混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及微粉硅胶进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例2
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、环格列酮、醋酸纤维素、聚乙烯、吐温-80；将吐温-80、索马鲁肽、环格列酮溶解于2mL水中，作为内水相W1；醋酸纤维素、聚乙烯溶于10mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率300W超声乳化8min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率300W超声乳化8min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，40～60℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与乳糖和羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与微粉硅胶混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及微粉硅胶进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例3
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、吡格列酮、乙基纤维素、聚乙烯、甘露醇；将甘露醇、索马鲁肽、吡格列酮溶解于2mL水中，作为内水相W1；乙基纤维素、聚乙烯溶于10mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率350W超声乳化7min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率350W超声乳化7min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，60℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与微晶纤维素和羟丙基纤维素混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与微晶纤维素、滑石粉混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及滑石粉进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例4
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、罗格列酮、聚甲基丙烯酸树脂、乙基纤维素、吐温-80；将吐温-80、索马鲁肽、罗格列酮溶解于2mL水中，作为内水相W1；聚甲基丙烯酸树脂、乙基纤维素溶于10mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率450W超声乳化8min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率450W超声乳化8min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，55℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与微晶纤维素混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及硬脂酸镁进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例5
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、格列齐特、聚乙烯、乙基纤维素、聚乙二醇；将聚乙二醇、索马鲁肽、格列齐特溶解于3mL水中，作为内水相W1；聚乙烯、乙基纤维素溶于15mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率500W超声乳化5min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率500W超声乳化5min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，55℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与乳糖、羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与乳糖、微粉硅胶混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及微粉硅胶进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例6
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、格列美脲、醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸树脂、聚乙二醇；将聚乙二醇、索马鲁肽、格列美脲溶解于3mL水中，作为内水相W1；醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸树脂溶于15mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率300W超声乳化10min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率300W超声乳化10min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，45℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与羟丙甲纤维素混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与滑石粉混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及滑石粉进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例7
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、格列喹酮、乙基纤维素、聚乙烯、甘露醇；将甘露醇、索马鲁肽、格列喹酮溶解于3mL水中，作为内水相W1；乙基纤维素、聚乙烯溶于15mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率300W超声乳化10min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率300W超声乳化10min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，50℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与硬脂酸镁混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及硬脂酸镁进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例8
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、比格列酮、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙二醇；将聚乙二醇、索马鲁肽、比格列酮溶解于5mL水中，作为内水相W1；乙基纤维素、醋酸纤维素溶于20mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率280W超声乳化9min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率280W超声乳化9min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，50℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与硬脂酸镁混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及硬脂酸镁进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例9
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、环格列酮、乙基纤维素、聚乙烯、吐温-80；将吐温-80、索马鲁肽、环格列酮溶解于5mL水中，作为内水相W1；乙基纤维素、聚乙烯溶于20mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率280W超声乳化9min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率280W超声乳化9min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，50℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与微晶纤维素混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及微粉硅胶进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例10
含索马鲁肽的口服缓释制剂处方(每片含量)
将原、辅料分别过80目筛，备用，配置1000片样品处方量。
①按照处方量分别称取索马鲁肽、二甲双胍、醋酸纤维素、聚乙烯、吐温-80；将吐温-80、索马鲁肽、二甲双胍溶解于5mL水中，作为内水相W1；醋酸纤维素、聚乙烯溶于20mL二氯甲烷中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于100mL水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，功率280W超声乳化9min形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，功率280W超声乳化9min形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，50℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与羧甲基纤维素钠混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与乳糖混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及硬脂酸镁进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
实施例11体外累计释放度的测定
剪取长度约为5cm的透析袋(8000-14000)，放入盛有适量水的烧杯中，加热煮沸5min(从水沸腾开始计时)，将煮沸后的透析袋一端用细线扎紧，检漏。采用动态透析法进行体外累计释放度的测定。
精密称实施例1、3、7、10制备的含索马鲁肽的口服缓释制剂40mg置入透析袋中，加入2mL PBS缓冲液(0.1M，pH＝7.4，含0.02％叠氮化钠)，封口，置于装有48mL PBS缓冲液的具塞锥形瓶中，放入(37.0±0.5)℃的恒温水浴摇床，以转速为100r·min-1的速度振摇，分别于0.25，0.5，1，2，4，8，12，24h各取出5mL，同时补加等量新鲜同温的PBS缓冲液，用紫外分光光度仪测定吸光度，计算累积释放百分率，绘制释放曲线如图1所示。
图1的释放曲线可以看出，本发明的含索马鲁肽的口服缓释制剂在24小时内可持续稳定的释放药物，保证血药浓度的稳定，达到了本发明的目的。
取实施例2、4、5、6、8、9制得的含索马鲁肽的口服缓释制剂进行释放度测定，结果与实施例1、3、7、10测得的结果相近，表明实施例2、4、5、6、8、9提供的含索马鲁肽的口服缓释制剂同样具有明显的缓释作用，保证血药浓度的稳定，达到了本发明的目的。
Claims (10)
1.一种含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，它主要由含索马鲁肽药物活性成分的缓释微球和药学上可接受的其他辅料直接压制成具有一定形状的药片而成，其中，所述的缓释微球包括含索马鲁肽的药物活性成分、缓释载体材料、药学上可接受的其他辅料；其中：
①按质量百分比计，含索马鲁肽的药物活性成分为1.2％～10％，缓释载体材料为60％～90％，药学上可接受的其他辅料为5％～30％。
②缓释微球是由W1/O/W2复乳法制备得到。
2.根据权利要求1所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，所述含索马鲁肽的药物活性成分为索马鲁肽以及与索马鲁肽具有协同作用的磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类降糖药物。
3.根据权利要求2所述的与索马鲁肽具有协同作用的降糖药物，其特征在于，所述磺脲类降糖药可选自格列齐特、格列美脲或格列喹酮；所述双胍类降糖药可选自二甲双胍；所述噻唑烷二酮类降糖药可选自环格列酮、吡格列酮或罗格列酮。
4.根据权利要求1所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，索马鲁肽与具有协同作用的降糖药物的质量比为1:1～5:1。
5.根据权利要求1所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，所述缓释载体材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，所述缓释微球中药学上可接受的其他辅料为释药调节剂，所述释药调节剂选自聚乙二醇、吐温-80、甘露醇中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，所述口服缓释制剂中还包括N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，填充剂、粘合剂和润滑剂。
8.根据权利要求7所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂，其特征在于，所述填充剂可选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；所述粘合剂可选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
9.一种制备权利要求1-8中任一项所述的含索马鲁肽的口服缓释制剂的方法，包括以下步骤：
①按照处方量分别称取含索马鲁肽的药物活性成分、缓释载体材料和释药调节剂；将释药调节剂和含索马鲁肽的药物活性成分溶解于水中，作为内水相W1；缓释载体溶于有机溶剂中，作为有机相O；将聚乙烯醇溶于水中，作为外水相W2；
②将内水相W1加入有机相O中，超声乳化形成均匀的初乳W1/O；
③初乳W1/O加入外水相W2中，超声乳化形成复乳W1/O/W2；
④复乳W1/O/W2通过搅拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，40～60℃干燥后即得含索马鲁肽的缓释微球；
⑤将步骤④制得的含索马鲁肽的缓释微球与填充剂和/或粘合剂混合，干法制粒得到a；
⑥将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与润滑剂和/或填充剂混合，干法制粒得到b；
⑦将步骤⑤、⑥所获得的颗粒，以及润滑剂进行混合，直接压片，即得含索马鲁肽的口服缓释制剂。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二甲氯烷、乙酸乙酯或丙酮；优选二甲氯烷。
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