ES2925739T3 - Proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona un nuevo proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo de fórmula (I) a partir de éster alquílico de Beraprost racémico mediante hidrólisis, esterificación de enantiómeros, preparación de diastereoisómeros de éster de diacil-beraprost y su separación e hidrólisis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo
El objeto de la invención de la presente solicitud de patente es un proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo (1 alfa 2/1) de fórmula I y sus sales
El Beraprost sódico, disponible comercialmente, se utiliza para el tratamiento de las enfermedades arteriales periféricas (Drugs, 2002, 62, 107-133), y desde 2007 también se utiliza para el tratamiento de la hipertonía arterial pulmonar (HAP) (J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43, 56S-61S).
Teniendo en cuenta su estructura química, el Beraprost sódico es un compuesto racémico, la mezcla de cuatro isómeros.
1 alfa 2/1* 1 alfa 2/2 1 alfa 1/1 1 alfa 2/2 314-d BPS** 314-1 BPS** 315-d BPS 315-1 BPS
*Denominación de CHINOIN, **Denominación de Toray (publicada también en CAS)
El material inicial de la síntesis de Beraprost de la empresa Toray es el ciclopentadieno (2). El ciclopentadieno se hizo reaccionar con bromo, el dibromociclopenteno (3) se hizo reaccionar con tribromofenol. El reactivo de Grignard formado a partir del compuesto obtenido se convirtió, en presencia del catalizador CuI, en el triciclo racémico (rac-5)*, a partir del cual, mediante la reacción de Prins, se preparó el derivado de dihidroxi racémico (rac-6). Los dos grupos hidroxilos se protegieron a través del acetal (rac-7), la cadena superior se construyó por medio del éster metílico del ácido formilpropiónico (8) y la hidrogenación, el grupo protector del acetal se escindió, los dos grupos hidroxilos se protegieron selectivamente, el grupo hidroxilo primario se liberó y se oxidó al aldehído (rac-9). La cadena inferior se construyó mediante la reacción de Horner-Wadsworth-Emmon (HWE) utilizando fosfonato racémico (10), el grupo ceto del derivado de enona racémico resultante (rac-11) se redujo a grupo hidroxilo, se separaron los isómeros (rac-12), se hidrolizaron los grupos éster y se aisló la sal sódica del ácido (Tetrahedron, 1999, 55, 2449-2474). (Esquema 1.).
Esquema 1.
Para su aplicación en otras áreas terapéuticas se hizo necesario que la forma más eficaz, el Beraprost activo (314-d BPS = 1 alfa 2/1) estuviera disponible en forma ópticamente pura.
De acuerdo con el proceso publicado mediante la empresa Toray, el Beraprost sódico ópticamente activo (1 alfa 2/1) se preparó haciendo reaccionar el reactivo de Grignard obtenido a partir del triciclo racémico (rac-5) con dióxido de carbono y mediante resolución del ácido racémico crudo obtenido con la amina quiral ((+)-cis-N-bencil-2-(hidroximetil)ciclohexilamina) para obtener el ácido ópticamente activo (14) (Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 4099 4105).
Sobre el doble enlace del ácido ópticamente activo (14) se formaron los grupos hidroxi e hidroximetilo mediante la
reacción de Prins, el grupo bromo se eliminó mediante hidrogenación catalítica, la función ácida se hizo reaccionar con un éster (15), los grupos hidroxi libres se protegieron con grupos THP, el grupo éster se redujo a alcohol y luego se oxidó a aldehído (16), la cadena superior se construyó mediante la reacción de Wittig, el ácido se transformó en el éster metílico, los grupos THP se eliminaron entonces (17), el doble enlace en la cadena superior se saturó, los grupos hidroxi se protegieron selectivamente, el grupo hidroxi primario se liberó y luego se oxidó al aldehído para obtener la forma ópticamente activa (9) del rac-9. El aldehído se hizo reaccionar con el fosfonato quiral (S-10), el cual a través de los pasos químicos ya descritos se convirtió en el isómero ópticamente activo de Beraprost sódico. Se prepararon los cuatro isómeros de Beraprost sódico, pero la publicación no divulga ni la preparación de las sales ni las características de las sales (Heterocycles, 2000, 53, 1085-1110). (Esquema 2.)
Esquema 2.
Para la preparación del fosfonato quiral (S-10) se resolvió el ácido 2-metil-4-hexino¡co racémico (rac-18) con una amina quiral (quinina, cinconidina, l-bencilamino-2-hidroxietil-ciclohexano (cis-amina)) (18) (Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 2981-2989). (Esquema 3.)
rae-18 18 S-10
Esquema 3.
La solicitud de patente WO 2012/174407 A1, correspondiente a la US 2012323025 A1, divulga la preparación del Beraprost ópticamente activo. El material inicial de la síntesis es la Corey-lactona ópticamente activa (19), la cual se transformó en varios pasos en el derivado de dihidrofurano protegido (20). La reacción de Diels-Alder catalizada por lantánido (Eu(hfc)3) de 20 con el 3-carbometoxi-2-pirona (21) después de la descarboxilación y aromatización dio como resultado el producto intermedio (22) que contenía un anillo de benzofurano. (Esquema 4.)
ITBDMS = terc-butil-dimetilsililo-
19 20 22
Esquema 4.
Para construir la cadena superior, el grupo éster de metilo de 22 se transformó en dos pasos en el aldehído, a partir del aldehido (23) con dimetil-(1-diazo-2-oxopropil)-fosfonato (24) se obtuvo el derivado de acetileno (25), el cual se hizo reaccionar con etil-diazoacetato (26) y finalmente se saturó el triple enlace mediante hidrogenación catalítica (27). (Esquema 5.)
El grupo hidroxilo primario del diol 27 protegido se liberó y se oxidó en el aldehido, el aldehido 28 se hizo reaccionar con el fosfonato S-10, el grupo oxo de la enona 29 se redujo con el reactivo borohidruro de sodio con cloruro de cerio(III) o con reducción selectiva en presencia del catalizador (R)-(+)-CBS con reactivo de catecolborano o dimetilsulfuro de borano para obtener (30), a partir del alcohol secundario se eliminó el grupo protector, el éster se transformó con hidróxido de sodio en disolución de metanol en la sal de sodio (Esquema 6.)
A partir del ácido Beraprost activo se preparó también la sal de potasio, en acetato de etilo con hidróxido de potasio en etanol. La sal de potasio se recristalizó a partir de etanol acuoso.
La diferencia fundamental entre dicho proceso y el proceso de nuestra invención es que en el documento US 2012323025 A1 el ácido Beraprost ópticamente activo se prepara mediante una síntesis asimétrica, mientras que en el proceso de la invención se prepara utilizando productos intermedios racémicos de un proceso de preparación racémica de Beraprost.
El material inicial del proceso divulgado en la solicitud de patente WO 2013/040068 A1 es el derivado de ciclopentenona ópticamente activo 31, el cual se hizo reaccionar con alquilo con el derivado de bromofenol 32. El éter de arilo 33 formó un ciclo, el grupo oxo se redujo para obtener el alcohol (34). El grupo hidroxilo secundario se protegió con el grupo acetilo y la transformación oxidativa catalizada por PdCl2 del doble enlace dio lugar al derivado 35. Mediante ozonólisis del doble enlace seguido de la reacción con trifenilfosfina se obtuvo el aldehído 9 (esquema 7.)
alfa 1/1 Esquema 7.
El aldehido 9 se hizo reaccionar con el fosfonato ópticamente activo R-10, el grupo oxo de la enona R-11 se redujo selectivamente con el reactivo borano - tetrahidrofurano en presencia del catalizador (R)-CBS, luego los grupos éster se hidrolizaron para obtener el isómero alfa 1/1 del ácido Beraprost, el cual no es el isómero activo.
La patente reivindica la preparación de cada uno de los isómeros del ácido Beraprost por medio de los pasos químicos anteriores utilizando los respectivos enantiómeros de fosfonato (S-10 y R-10).
La preparación de las sales de Beraprost sódico no se describe en la memoria descriptiva.
El material inicial del proceso de acuerdo con la descripción de la patente del documento WO2015/179427 es el derivado de halógeno quiral 35, el cual se transformó en varios pasos en el diol protegido 36. El grupo hidroxilo libre del diol 36 se oxidó para obtener el aldehído, luego el aldehído se hizo reaccionar con el fosfonato quiral S-10.
R . metilo- o etilo-Rs - H o un grupo adecuado para la protección de los alcoholes
35 36
Isómero alfa 2/1 del ácido Beraprost Isómero alfa 2/1 de Beraprost potásico
La reducción estereoselectiva también se realizó en el caso de R2 = H y R2 = terc-butildimetilsililo. El éster activo 37 se hidrolizó al ácido. El ácido (espuma sólida) se transformó en la sal potásica cristalina.
El objeto de nuestra invención es el proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo de fórmula I y sus sales,
caracterizado porque,
un éster racémico de Beraprost de la fórmula general II,
donde R representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C1-4, se hidroliza, el ácido racémico Beraprost de fórmula III resultante
se cristaliza, los enantiómeros del ácido Beraprost obtenidos de las fórmulas IIIa y IIIb se
se esterifican, los enantiómeros del éster de Beraprost IVa y IVb obtenidos,
donde R' representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C1-4, se hacen reaccionar con un ácido quiral o un derivado de ácido, obteniéndose los diastereoisómeros VIa y VIb del éster de diacil-Beraprost,
donde R' tiene el mismo significado que el anterior y R2 significa un residuo ácido que contiene un átomo de carbono quiral, se separan, el éster de Beraprost de fórmula VIa se hidroliza y el ácido Beraprost ópticamente activo de fórmula I obtenido se aísla en forma cristalina, si se desea, se transforma en su sal.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la hidrólisis del compuesto de fórmula II se lleva a cabo en un disolvente orgánico miscible en agua con la disolución acuosa de una base inorgánica, como disolventes alcoholes, metanol, etanol, isopropanol, o éteres miscibles en agua, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, u otro disolvente miscible en agua, por ejemplo, acetonitrilo, como base inorgánica se puede aplicar hidróxido de potasio, hidróxido de sodio.
La cristalización se lleva a cabo en una mezcla de disolventes polares-apolares, preferiblemente en una mezcla de acetato de etilo:hexano y la cristalización se repite varias veces.
Como reactivo quiral, enantiómero ópticamente puro de un ácido quiral o derivado de ácido, como el ácido málico, los aminoácidos, ácido tartárico o derivados del ácido tartárico, por ejemplo el ácido dibenzoil tartárico, ácido canfórico o derivados del ácido canfórico, por ejemplo el ácido canforsulfónico, ácido mentiloxiacético, ácido alfametoxifenilacético, ácido alfa-metoxi-alfa-trifluorometilfenilacético, ácido 2-fenilpropiónico, ácido mandélico o derivados del ácido mandélico, por ejemplo el ácido cloromandélico, ácido acetil-cloromandélico, preferiblemente el ácido R-acetil-cloromandélico.
Los diastereoisómeros de las fórmulas generales VIa VIb se separan de acuerdo con la invención mediante un método cromatográfico, preferiblemente mediante cromatografía en gel de sílice a presión atmosférica. La cromatografía se puede llevar a cabo aplicando mezclas de gradientes de muchos componentes como eluyentes. Como componente de disolvente apolar, se puede aplicar un hidrocarburo saturado (pentano, hexano, heptano, isooctano, ciclohexano, metilciclohexano) o un hidrocarburo aromático (tolueno) o un hidrocarburo halogenado (diclorometano). Como componente polar, se pueden aplicar mezclas de disolventes de tipo alcohol (metanol, etanol, isopropanol), éster (acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo), éter (éter dietílico, metil terc-butil éter) o cetona (acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona). Como eluyente se puede aplicar preferiblemente una mezcla de diclorometano:acetato de etilo.
El ácido Beraprost ópticamente activo de fórmula I se aísla en forma cristalina. La cristalización se lleva a cabo utilizando disolventes acetona:agua y diclorometano:éter diisopropílico:hexano. El ácido Beraprost de fórmula I, si se desea, se transforma en su sal.
A continuación, se detalla una realización preferida de la invención:
El material inicial del proceso es el éster racémico de Beraprost (éster-rac-BP, II), el cual se puede preparar de acuerdo con nuestra patente HU-227158 B1 o solicitud de patente WO2003/011849
El éster racémico de Beraprost es la mezcla de 4 isómeros en proporción 1:1 aproximadamente.
Los isómeros alfa 2/1 - alfa 2/2, y alfa 1/1 - alfa 1/2 son enantiómeros, en cambio los isómeros alfa 2/1 - alfa 1/1, y alfa 2/2 - alfa 1/2 son diastereoisómeros.
La base de nuestro proceso es que los diastereoisómeros los cuales tienen diferentes características físicas, se pueden separar mediante métodos físicos (por ejemplo, cristalización, cromatografía). Las características físicas de los enantiómeros son, sin embargo, idénticas, la única diferencia es que giran el plano de la luz linealmente polarizada en dirección opuesta.
La separación de los enantiómeros mediante métodos físicos simples no es posible, para su separación se necesita material auxiliar quiral.
En nuestro proceso, primero separamos los pares de diastereoisómeros.
Para este fin, el éster racémico de Beraprost (II) que contiene 4 isómeros se hidroliza en el ácido racémico Beraprost (II) que contiene 4 isómeros.
Los diastereoisómeros del ácido Beraprost se separan mediante cristalizaciones repetidas. La cristalización se realiza a partir de mezclas de disolventes hexano:acetato de etilo.
Después de repetidas cristalizaciones, el ácido racémico Beraprost sólo contiene el ácido Beraprost alfa 2/1 y su enantiómero alfa 2/2.
Como la separación de los enantiómeros requiere material auxiliar quiral, el ácido rac-Beraprost que contiene el par de enantiómeros alfa 2/1 y alfa 2/2 se esterifica primero con yoduro de metilo y luego los grupos hidroxilos libres del éster rac-Beraprost (isómeros a 2/1 y a 2/2) se esterifican con el ácido quiral, ácido R-acetil-cloromandélico (V). Los diastereoisómeros del éster de diacil-Beraprost, esterificados con ácido quiral, ya se pueden separar mediante métodos físicos, en nuestro caso mediante cromatografía.
La separación cromatográfica se realiza utilizando mezclas de disolventes diclorometano:acetato de etilo.
La fracción principal de la cromatografía es el diéster (éster de diacil-Beraprost (a 2/1)) formado a partir del éster activo de Beraprost (IVa) con el ácido R-acetil-cloromandélico.
éster de diacil-Beraprost (a 2/1)
La hidrólisis de los grupos ésteres dio lugar al ácido Beraprost activo (ácido Beraprost (a 2/1), I). La cantidad de impurezas isoméricas del ácido Beraprost cristalino y activo se pueden disminuir mediante cristalizaciones repetidas hasta un valor que cumpla los límites determinados mediante los requisitos de calidad.
La cristalización se lleva a cabo a partir de las mezclas acetona-agua y diclorometano:éter diisopropílico:hexano. El ácido Beraprost activo y cristalino, si se desea, se puede transformar en su sal.
El proceso se demuestra en el Esquema 8.
éster Rac-Beraprost ácido Rac-Beraprost
ácido Rac-Beraprost éster Rac-Beraprost
isómeros a 2/1 y a 2/2 isómeros a 2/1 y a 2/2
éster de diacil-Beraprost (a 2/1) ácido de Beraprost (a 2/1)
Esquema 8.
Nuestra invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Preparación del Beraprost sódico activo (1 a2/1) a partir del éster racémico de Beraprost (éster-rac-BP) a.) ácido rac-Beraprost
ácido (1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-1-[(E,3S*,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]-1H-ciclopenta[b]benzofuran-5-butanoico
éster-rac-BP ácido-rac-BP
Mr: 412,52 Mr: 398,9
Se disuelven 400,0 g de éster-rac-BP en 1,5 l de tetrahidrofurano, a la disolución a temperatura ambiente, en atmósfera inerte, bajo agitación se añaden 6 l de disolución de hidróxido de sodio 0,5 M. Al final de la hidrólisis, la mezcla de reacción se diluye con agua y se lava con metil terc-butil éter. La disolución acuosa se acidifica hasta un pH < 3 con una disolución de hidrógeno sulfato de sodio 1M. La disolución acuosa ácida se extrae con metil terc-butil éter. La fase orgánica unida se lava hasta neutralizarla con disolución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El concentrado evaporado se disuelve en acetato de etilo y se cristaliza con hexano.
Rendimiento: 290,0 g (75 %).
b.) ácido rac-Beraprost (isómeros a 2/1 y a 2/2) (ácido-rac-BP (isómeros a 2/1 y a 2/2))
ácido (1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-1-[(E,3S*,4S*)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inyi]-1H-ciclopenta[b]benzofuran-5-butanoico
ácido-rac-BP ácido-rac-BP (isómeros a2/1 y 2/2)
Mr: 398,49 Mr: 398,49
Se disuelven 290 g de ácido-rac-BP a 50°C en 2,9 l de acetato de etilo, se enfría la disolución a temperatura ambiente y, bajo agitación, se le añaden 2,9 l de hexano. Después de la precipitación de una gran cantidad de cristales, se añaden otros 1,45 l de hexano a la suspensión, que se enfría a 0-10°C y se agita a esa temperatura durante 15 minutos. Los cristales se filtran y lavan.
Los cristales húmedos del filtro se vuelven a cristalizar.
La cristalización se repite hasta que la cantidad de ácido rac-Beraprost (isómeros a1/1 y a1/2) disminuye a < 0,5 %, como se determina mediante HPLC.
Para cumplir con el requisito de calidad exigido se necesitan 10 cristalizaciones.
Rendimiento: 82,0 g (28,3 %).
c.) éster rac-Beraprost (isómeros a 2/1 y a 2/2) (éster rac-BP (isómeros a 2/1 y a 2/2))
éster de metilo del ácido (1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-1-[(E,3S*,4S*)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-
Se disuelven 82 g de ácido-rac-BP (isómeros 2/1 y 2/2) en 410 ml de dimetilformamida, se añaden 49,8 g de carbonato de potasio y 25,6 ml de yoduro de metilo. La mezcla se agita a 40 °C hasta alcanzar la conversión deseada. Una vez se finaliza la reacción, la mezcla se vierte sobre agua ácida y el producto se extrae con tolueno. La fase orgánica unida se lava con disolución de hidrogenocarbonato de sodio 1 M, con agua y con disolución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora.
Rendimiento: 84,0 g (99,0 %).
d.) éster de diacil-Beraprost (isómero a2/1) (éster-diacil-BP (a 2/1))
éster de metilo del ácido (1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-[2R-acetoxi-2-(2-clorofenil)-acetoxi]-1-[(E,3S,4S)-3-[2R-acetoxi-2-(2-clorofenil)-acetoxi]-4-metil-1-octen-6-inil]-1H-ciclopenta[b]benzofuran-5-butanoico
éster-rac-BP (isómeros a2/1 y a2/2) éster-diacil-BP (a2/1) éster-diacil-BP (a2/2)
Mr: 412,52 Mr: 833,75 Mr: 833,75
Se disuelven 84,0 g de éster-rac-BP (isómeros a2/1 y a2/2) en atmósfera inerte en 1,68 l de diclorometano (DCM), a la solución se añaden 9,95 g de dimetilaminopiridina (DMAP) y 107,1 g de ácido R-acetilcloromandélico y se agita la mezcla hasta que se disuelva. Después de disolverse completamente, la mezcla de reacción se enfría a (-)-10°C y se añaden 100,8 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC). La mezcla de reacción se agita sin enfriar hasta alcanzar la conversión deseada. Al final de la reacción, el exceso de diciclohexilcarbodiimida se destruye con ácido clorhídrico 1 M, el material precipitado se filtra y se lava con acetato de etilo. La fase orgánica unida se lava con disolución de hidrogenocarbonato de sodio 1 M, luego con disolución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El concentrado evaporado se somete a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando mezclas de eluyente diclorometano:acetato de etilo = 20:1 y diclorometano:acetato de etilo = 5:1. El isómero éster-diacil-BP (a 2/1) eluye después del isómero éster-diacil-BP (a 2/2). La fracción principal la cual contiene el isómero éster-diacil-BP (a 2/1) se evapora.
Rendimiento: 83,0 g (48,9 %).
Preparación del ácido R-acetil-cloromandélico
Ácido 2R-acetoxi-2-(2-clorofenil)acético
Mr: 186,59 Mr: 228,63
Se disuelven 100 g de ácido R-cloromandélico bajo agitación a temperatura ambiente en 95 ml de anhídrido acético. Después de disolverse completamente, la mezcla de reacción se concentra al vacío, se añade tolueno al concentrado y se destila el tolueno al vacío.
El concentrado evaporado se disuelve en la mezcla de éter diisopropílico y hexano a temperatura ambiente. La disolución se agita hasta que inicia la cristalización, luego se añade otra cantidad de hexano. La suspensión se enfría a
0°C para finalizar la cristalización.
Rendimiento: 112,0 g (91,4 %).
e.) ácido Beraprost (isómero a 2/1) (ácido-BP (a 2/1)
ácido (1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-1-[(E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]-1H-ciclopenta[b]benzofuran-5-butanoico
Se disuelven 83,0 g de éster-diacil-BP (a2/1) en 1 l de metanol. A la disolución se añaden 0,84 l de disolución de hidróxido de sodio 1 M y se agita la mezcla hasta que se produzca la hidrólisis. Al final de la reacción se elimina el metanol al vacío. La disolución concentrada se acidifica con una solución de sulfato de sodio 1 M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica unida se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora.
El concentrado evaporado se disuelve en 256 ml de acetona y se cristaliza a temperatura ambiente con 2,57 l de agua. Los cristales se filtran y el producto húmedo en el filtro se disuelve repetidamente a 35-40 °C en 143 ml de acetona y después de enfriar a temperatura ambiente se cristaliza con 1,43 l de agua. Los cristales se filtran y secan.
Los cristales secos se suspenden a 40°C en la mezcla de 70 ml de diclorometano y 525 ml de diisopropiléter, se agitan durante 10 minutos y se enfrían lentamente hasta 25°C. Los cristales no disueltos se filtran.
A la disolución filtrada se añade gota a gota aproximadamente 1 l de hexano a temperatura ambiente y la suspensión de cristales se enfría a 0°C para finalizar la cristalización. Los cristales se filtran, lavan y secan.
Rendimiento: 30,0 g, (75,6 %), punto de fusión: 61-64°C
Los picos característicos del espectro de difracción de rayos X (mostrado en la Figura 1.) del ácido Beraprost cristalino ópticamente activo:
°2Theta (%) de intensidad
6,1532 10a.00
7,1324 51,49
12,2637 94,90
16,0125 82,22
19,1605 61,64
19,3288 82,45
19,4872 53,29
Condiciones de medición del espectro de difracción de rayos X:
Posición de inicio [°2Theta]: 2,0084
Posición final [°2Theta]: 39,9864
Temperatura de medición [°C]: 25,00
Material del ánodo: Cu
K-Alfa1 [L]: 1,54060
K-Alfa1 [L]: 1,54443
La curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC por sus siglas en inglés) del material anterior se muestra en la Figura 1.
Condiciones de medición de la DSC:
Instrumento:
METTLER TOLEDO DSC1 STARe System
Stare basic V9.30
Método:
Temperatura inicial: 150°C
Temperatura final: 250°C
Velocidad de calentamiento: 10°C/min, 5°C/min, 2°C/min
Peso: 2-6 mg
Recipiente de alúmina perforado (40 pl)
Claims (14)
1. Proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo de fórmula I y sus sales
caracterizado porque
a.) un éster racémico de Beraprost de la fórmula general II,
donde R representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C1-4, se hidroliza, el ácido racémico Beraprost de fórmula III resultante
se cristaliza, los enantiómeros del ácido Beraprost obtenidos de las fórmulas IIIa y IIIb
se esterifican, los enantiómeros del éster de Beraprost resultantes de fórmula IVa y IVb
- donde R' representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C1-4 - se hacen reaccionar con un reactivo quiral, obteniéndose los diastereoisómeros del éster de diacil-Beraprost, VIa y VIb,
- donde el significado de R' es el que se define anteriormente y R2 significa un grupo de residuo ácido que contiene un átomo de carbono quiral - se separan, el éster de Beraprost de fórmula VIa se hidroliza y el ácido Beraprost ópticamente activo de fórmula I obtenido se cristaliza, y si se desea, se transforma en su sal.
2. El proceso como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrólisis del compuesto de fórmula II se lleva a cabo con la disolución acuosa de una base inorgánica, en disolvente orgánico miscible en agua.
3. El proceso como se define en la reivindicación 2, caracterizado porque como disolvente orgánico se aplican alcoholes, preferiblemente metanol, etanol, isopropanol, o éteres miscibles en agua, preferiblemente éter dietílico o tetrahidrofurano.
4. El proceso como se define en la reivindicación 2, caracterizado porque como base inorgánica se aplica hidróxido de sodio, hidróxido de potasio.
5. El proceso como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque la cristalización se realiza en una mezcla de disolventes polares-apolares.
6. El proceso como se define en la reivindicación 5, caracterizado porque la cristalización se realiza con una mezcla de acetato de etilo:hexano.
7. El proceso como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque la cristalización se repite varias veces.
8. El proceso como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque como reactivo quiral se aplica el ácido quiral o su derivado.
9. El proceso como se define en la reivindicación 8, caracterizado porque como ácido quiral se pueden aplicar enantiómeros ópticamente puros de ácido málico, aminoácidos o ácido tartárico o derivados del ácido tartárico, ácido canfórico o derivados del ácido canfórico, ácido mentiloxiacético, ácido alfa-metoxifenilacético, ácido alfa-metoxi-alfatrifluorometilfenilacético, ácido 2-fenilpropiónico, ácido mandélico o derivados del ácido mandélico, preferiblemente ácido acetil-cloromandélico de configuración R.
10. El proceso como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque los diastereoisómeros de la fórmula general VIa y VIb se separan mediante método cromatográfico.
11. El proceso como se define en la reivindicación 10, caracterizado porque se aplica la cromatografía en gel de sílice a presión atmosférica.
12. El proceso como se define en la reivindicación 10, caracterizado porque la cromatografía se lleva a cabo aplicando un eluyente de gradiente multicomponente.
13. El proceso como se define en la reivindicación 12, caracterizado porque como eluyente, se aplica una mezcla que contiene componentes apolares y polares, preferiblemente mezcla de diclorometano:acetato de etilo.
14. El proceso como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido Beraprost ópticamente activo de fórmula I se cristaliza con disolventes acetona:agua y diclorometano:éter diisopropílico:hexano.
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