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ES2554653T3 - Procedimiento para la preparación de cannabinoides sintéticos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de cannabinoides sintéticos Download PDF

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ES2554653T3
ES2554653T3 ES10004422.1T ES10004422T ES2554653T3 ES 2554653 T3 ES2554653 T3 ES 2554653T3 ES 10004422 T ES10004422 T ES 10004422T ES 2554653 T3 ES2554653 T3 ES 2554653T3
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ES
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acid
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compounds
groups
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ES10004422.1T
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English (en)
Inventor
Christian Steup
Thomas Herkenroth
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HEALTH CONCEPT GmbH
Original Assignee
HEALTH CONCEPT GmbH
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general Ia, Ib y sus diaestereoisómeros, 22 y 35**Fórmula** mediante saponificación descarboxilante de los compuestos de fórmula general IIa, IIb, IIc o 21 o 34 a presión en un disolvente de bajo punto de ebullición**Fórmula** en el que uno de los enlaces R1-R2 o R2-R3 puede ser un doble enlace C-C, y R1 y R3 son CH2 o CH, y R2 es o C>=O o un grupo R10-C-R11, en el que R10 y R11 son, independientemente entre sí, o H o un grupo alquilo C1-C4 inferior, cuando no está presente ningún doble enlace entre R1 y R3, o en caso de que esté presente un doble enlace entre R1 y R3, está ausente uno de los grupos R10 o R11 y el otro es como se ha definido anteriormente; X es o C, cuando R6 es un grupo >=CH2 y R7 un grupo CH3, o X es un grupo CR4, en el que R4 es H o un grupo alquilo inferior, CH o es un grupo C-O-R5 y R5 es o H, un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector; R6 y R7 son un grupo CH3 o por lo menos uno de los grupos R6 y R7 representa un grupo CH2>= y el otro es un grupo CH3, R8 es un grupo alquilo C1-C16, H o un grupo protector, R9 es un grupo C1-C16 o O-C1-C16, representando C1-C16 una cadena de alquilo lineal o ramificada, que en cualquier posición presenta uno o varios dobles o triples enlaces o puede presentar sustituyentes como átomos de deuterio o de halógeno, grupos fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, nitrilo, alcoxi o un grupo ceto, R12 es un grupo CO2-R13 y R13 es un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector, en el que la saponificación descarboxilante se realiza en medio alcalino.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparation de cannabinoides sinteticos
El campo de la invention es la smtesis organica, especialmente un procedimiento para la preparacion de cannabinoides. El procedimiento descrito es aplicable a todos los estereoisomeros y homologos de cannabinoides.
Desde el descubrimiento de receptores endogenos, los cannabinoides se han acercado cada vez mas al campo de interes de la investigation farmaceutica. El cannabidiol (1a) (los numeros entre parentesis detras de los compuestos especificados en todo el texto se refieren a las formulas estructurales representadas mas adelante en las Tablas 1 y 2), el delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol) (2a) y la nabilona (trans-4b rac.), asi como sus isomeros y homologos, presentan una serie de propiedades farmacologicas que los hacen sustancias terapeuticamente interesantes.
El cannabidiol es ademas de especial importancia economica como sustancia de partida para la smtesis de dronabinol.
La presente invencion tiene como objetivo proporcionar un nuevo procedimiento para la preparacion de los compuestos anteriormente mencionados con menos etapas de procedimiento y con un buen rendimiento.
La presente solicitud de patente proporciona ademas un procedimiento para la preparacion de los compuestos anteriormente mencionados en dos o tres etapas de smtesis qmmica.
A este respecto, en una primera etapa (“a”), compuestos de formula general III (por ejemplo, esteres del acido alquilresorcflico (esteres del acido 6-alquil-2,4-dihidroxibenzoico, 5a) se condensan con hidrocarburos insaturados, alcoholes, cetonas (o sus derivados como esteres de enol, eteres de enol y cetales) con altos rendimientos dando los esteres del acido 6-alquil-2,4-dihidroxi-benzoico sustituidos en la position 3 correspondientes.
Ejemplos de este tipo de reacciones se han descrito, entre otros, por Crombie, L. et al. en J. Chem. Research (S) 114, (M), pp. 1301-1345 (1977) y alli se designaron terpenilacion catalizada por acido.
En una segunda etapa (“b”), los productos intermedios generados en la primera etapa con funcion ester se someten a una saponification descarboxilante, por la que se forman los cannabinoides libres de ester correspondientes.
Siempre y cuando sea necesario o se desee, en una tercera etapa (“c”) se realiza una transposition catalizada por acido. Esta isomerization puede ser, por ejemplo, el cierre de anillo del anillo de pirano en CBD para dar dronabinol, pero tambien la transposicion de un doble enlace como, por ejemplo, la conversion de delta-9- en delta-8-THC o una epimerizacion catalizada por acido como la transposicion de cis-9-cetocannabinoides en los compuestos trans correspondientes.
La transposicion catalizada por acido c tambien puede realizarse, alli donde sea necesaria, antes de la etapa de saponificacion b.
Chan, T.H. y Chaly, T., “A Biomimetic Synthesis of A1-Tetrahydrocannabinol”, Tetrahedron Letters, tomo 23, N° 29, 1982, paginas 2935-2938, describen la smtesis de compuestos de ester metflico del acido olivetolico y menta-2,8- dienol en CH2Cl2 mediante BF3-eterato como acido de Lewis y su posterior saponificacion mediante NaOH acuoso con adicion de MeOH y descarboxilacion para dar dronabinol. Tambien se describe una elevada regioselectividad y, por tanto, rendimiento en la etapa de condensation con el uso del ester.
En el marco de la presente solicitud se pone de relieve especialmente la etapa (b), ya que esta es nueva y novedosa. Asi, el objetivo de la invencion se alcanza por el hecho de que se proponga un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula general I, especialmente la, Ib, y sus diastereoisomeros, 22 o 35
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en el que se obtienen cannabinoides mediante saponificacion descarboxilante del compuesto de formula general lla Ilb, 21 o 34,
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en las que
uno de los enlaces R1-R2 o R2-R3 puede ser un doble enlace C-C y R2 es o C=O o un grupo R10-C-R11, en el que
R10 y R11, independientemente entre si, son o H o un grupo alquilo C1-C4 inferior, cuando no esta presente ningun doble enlace entre R1 y R3, o en caso de que este presente un doble enlace entre R1 y R3, uno de los grupos R10 o R11 esta ausente y el otro es como se ha definido anteriormente;
X es o C, cuando R6 es un grupo =CH2 y R7 un grupo CH3, o
X es un grupo CR4, en el que R4 es H o un grupo alquilo inferior, CH o es un grupo C-O-R5 y R5 es o H, un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector;
R6 y R7 son un grupo CH3 o por lo menos uno de los grupos R6 y R7 representa un grupo CH2= y el otro es un grupo CH3,
Rs es un grupo alquilo C1-C16, H o un grupo protector,
Rg es un grupo C1-C16 o O-C1-C16, en el que C1-C16 representa una cadena de alquilo lineal o ramificada, que en cualquier posicion presenta uno o varios dobles o triples enlaces o puede presentar sustituyentes como atomos de deuterio o de halogeno, grupos fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, nitrilo, alcoxi o un grupo ceto,
R12 es un grupo CO2-R13 y
R13 es un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector.
Para convertir los productos intermedios de ester de la etapa de condensacion “a” en los productos finales es necesario saponificar y descarboxilar el grupo ester de los productos de condensacion de la primera etapa (etapa
“b”).
En el caso de los compuestos del tipo 16 como, por ejemplo, esteres del acido cannabidiolcarboxflico, mediante el
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tratamiento acido se forma una gran cantidad de productos secundarios no deseados como delta-8- tetrahidrocannabinol e iso-tetrahidrocannabinoles (Israel Journal of Chemistry, Vol. 6, 1968, 679-690).
Esto tambien rige para la preparacion de delta-9-tetrahidrocannabinol a partir de los esteres del acido delta-9- tetrahidrocannabinolico A o B (imagenes de formula 17a y 18a).
Esto tambien rige evidentemente para los homologos de los cannabinoides mencionados.
Por tanto, rige tambien que la slntesis directa de delta-9-tetrahidrocannabinol a partir de esteres del acido delta-9- tetrahidrocannabinolico mediante saponificacion no puede realizarse en medio acido debido a la tendencia del doble enlace en la posicion “8” a migrar.
Por tanto, se ofrece la saponificacion alcalina (etapa “b”).
Tambien en el caso de los cetocannabinoides como nabilona, sus estereoisomeros y sus homologos, pueden aplicarse los procedimientos descritos aqul en “b” para la saponificacion y descarboxilacion y proporcionar rendimientos superiores de los productos deseados.
Sin embargo, mediante la epimerizacion de los precursores de ester con acidos se forman menos productos secundarios que en el tratamiento de los productos finales libres de ester.
La saponificacion alcalina del grupo ester con posterior descarboxilacion permite preparar cannabinoides del tipo del olivetolato de verbenilo (imagen de formula 21a) o compuestos del tipo 35 (imagen de formula 35) sin isomerizacion.
De esta manera se utiliza optimamente la ventaja de una mayor regioselectividad lograda en la slntesis de cannabinoides con esteres del acido alquilresorcllico en comparacion con una slntesis con alquilresorcinoles, as! como la elevada estabilidad de los productos intermedios con grupo ester.
En el caso de compuestos que en acido tienden a la isomerizacion (cierre de anillo y/o migracion del doble enlace), como esteres del acido CBD-carboxilico ([imagen de formula 16], R1 = n-C5H11) y CBD ([imagen de formula 1], R1 = n-C5H11) o los esteres de los acidos tetrahidrocannabinolicos A y B [17a] y [18a], un procedimiento correspondientemente optimizado para la saponificacion y descarboxilacion de los productos intermedios de ester hace en primer lugar economicamente interesante la ruta de slntesis descrita al principio.
No obstante, debido a la acidez de los grupos hidroxilo fenolicos en la reaccion de los productos intermedios de ester con alcalis, se forman aniones fenolato, que son relativamente resistentes a un ataque posterior por aniones hidroxido.
El procedimiento descrito en la bibliografla de hacer hervir esteres del tipo [16] (Petrzilka et al., Helv. Chim. Acata 52 (1969), 1102-1134) o [18] (Herlt et al., patente de EE.UU. 5342.971) con alcalis en metanol proporciono en nuestras manos material de partida sustancialmente sin cambiar incluso despues de tiempos de reaccion muy largos de varios dlas y solo bajos rendimientos del producto deseado. Por tanto, no es util para una slntesis economica de principios activos farmaceuticos y sus precursores.
A escala industrial, el tiempo de ocupacion del tanque es un factor considerable que decide la rentabilidad de un procedimiento.
La presencia de material de partida sin reaccionar tambien hace necesaria complejas etapas de purificacion, como cromatografla, en casos en los que, por lo demas, el producto puede prepararse de forma pura por procedimientos menos caros como destilacion y cristalizacion.
Por tanto, se busco un procedimiento economico que en el transcurso de menos horas condujera a una conversion completa del material de partida y proporcionara los productos saponificados y descarboxilados deseados con buenos rendimientos.
Los presentes inventores encontraron ahora que los precursores de ester de los cannabinoides pueden saponificarse y descarboxilarse con excelentes rendimientos y practicamente sin la formacion de productos secundarios dando los productos finales correspondientes cuando se aplican uno de los siguientes procedimientos (aqul resumidos bajo la etapa de reaccion “b”): 1 2
1. Un procedimiento a presion que permite la aplicacion de elevadas temperaturas con el uso simultaneo de disolventes de bajo punto de ebullicion como alcoholes inferiores y su mezcla con agua.
Disolventes adecuados para el procedimiento a presion son alcoholes inferiores con uno hasta cinco atomos de carbono, amoniaco, as! como sus mezclas entre si y con agua. Igualmente puede usarse agua pura con un catalizador de transferencia de fase o emulsionante.
2. Un procedimiento sin presion que permite una conduction de la reaccion en un sistema “abierto”.
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Disolventes adecuados para el procedimiento sin presion son disolventes miscibles con agua con un punto de ebullicion superior a 100 °C a presion normal como, por ejemplo, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo, sulfolano, furfurol, di- y tetrahidrofurfurol, 2-metoxitetrahidrofurano, triamida del acido hexametilenfosforico, acetamida y otras amidas con hasta 12 atomos de carbono, tetrametil-urea, etilenglicol, as! como sus mono- y bis-eteres, etanolamina, etilendiamina, propilenglicol y sus eteres con hasta 20 atomos de carbono, glicerina y eteres de glicerina con hasta 30 atomos de carbono, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, dietilenglicol y sus eteres, trietilenglicol y sus eteres, polietilenglicol y polivinilpirrolidona, as! como sus mezclas entre si y con agua.
Para ambos procedimientos rige:
Para la saponificacion alcalina, bases adecuadas son los hidroxidos de metales alcalinos y alcalinoterreos, as! como de sales de amonio cuaternario, los carbonatos, hidrogenocarbonatos, carboxilatos con uno hasta 30 atomos de carbono, fenolatos, fosfatos, fosfitos, sulfuros, hidrogenosulfuros, mercaptidas de uno hasta 30 atomos de carbono, sulfitos, hidrogenosulfitos, cianuros de metales alcalinos y sales de amonio cuaternario con cuatro a 48 atomos de carbono.
Igualmente son adecuados amoniaco y aminas organicas (tambien bases de piridina) con uno hasta 36 atomos de carbono, as! como sus sales, ademas tambien boratos como tetraborato de sodio (borax) y otras sales basicas,
3. El uso de catalizadores (cationes polivalentes, as! como metales de transicion finamente divididos y sus sales), que aceleran la descarboxilacion de los acidos formados como productos intermedios despues de la saponificacion (acidos carboxllicos de cannabinoide) y as! eliminan estos acidos del equilibrio de reaccion.
Catalizadores adecuados son metales de transicion finamente divididos, as! como las sales de metales de transicion, por ejemplo, polvo de acero inoxidable o polvo de plata.
La ventaja del procedimiento a presion se encuentra en la facil capacidad de separacion de los disolventes de bajo punto de ebullicion de los productos de reaccion mediante destilacion, lo que facilita la recirculacion del disolvente y hace el procedimiento mas respetuoso con el medioambiente.
La ventaja del procedimiento sin presion se encuentra en el menor gasto de aparatos que resulta de la conduction de la reaccion en un sistema abierto en comparacion con un recipiente a presion.
Para preparar los productos intermedios Ila, 11 b, Ilc, 21 y 24, en una primera etapa a se condensan esteres del acido alquilresorcllico (esteres del acido 6-alquil-2,4-dihidroxibenzoico) (imagen de formula 5) con hidrocarburos insaturados, alcoholes, cetonas (o sus derivados como esteres de enol, eteres de enol y cetales) con altos rendimientos para dar los esteres del acido 6-alquil-2,4-dihidroxi-benzoico sustituidos en la position 3 correspondientes.
En una segunda etapa b, los productos intermedios generados en la primera etapa con funcion ester se someten a una saponificacion descarboxilante, por la que se forman los cannabinoides libres de ester correspondientes.
Siempre y cuando sea necesario, en una tercera etapa c se realiza una transposition catalizada por acido. Esta isomerization puede ser, por ejemplo, el cierre de anillo del anillo de pirano en CBD para dar dronabinol, pero tambien la transposicion de un doble enlace como, por ejemplo, la conversion de delta-9- en delta-8-THC o una epimerizacion catalizada por acido como la transposicion de cis-9-cetocannabinoides en los compuestos trans correspondientes.
La transposicion catalizada por acido c tambien puede realizarse, all! donde sea necesaria, antes de la etapa de saponificacion b.
Asl, los precursores de ester acabados en lo referente a la estructura del esqueleto de hidrocarburo tambien pueden someterse a la saponificacion descarboxilante.
R1 es a este respecto una cadena de alquilo o cadena de alcoxi lineal o ramificada de uno hasta 16 atomos de carbono (C) que en cualquier sitio puede presentar dobles enlaces, triples enlaces u otros sustituyentes como atomos de deuterio, grupos fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, nitrilo, alcoxi y ceto.
R2 es una funcion protectora de carboxilo (definition analoga a la patente de EE.UU. de Herlt 5.342.971 p. 4) de uno hasta 16 atomos de carbono, normalmente una funcion alquilo o una funcion alquilo sustituido como bencilo (fenilmetilo), difenilmetilo o aquellos restos alquilo sustituidos en la posicion 2 de uno a 16 atomos de C como (i) alcoxi inferior, por ejemplo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, (ii) alquiltio inferior como, por ejemplo, 2-metiltioetilo y 2- etiltioetilo, (iii) halogeno como 2,2,2-tricloroetilo, 2-brometilo y 2-cloroetilo, (iv) grupos alquilo sustituidos con uno o dos grupos fenilo (sustituidos o sin sustituir); asl como grupos arollo como fenacilo.
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La Tabla l muestra ejemplos de los compuestos que se obtienen mediante el procedimiento segun la invention: Tabla I
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en las que, por ejemplo:
a: R1 = n-C5Hn (se corresponde con 1)
(-)-CBD se corresponde con 1a:
2-((1 R,6R)-3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)-5-pentilbenzen-1,3-diol(-)-delta-9-THC se corresponde con 2a:
(6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1 -ol-delta-8-THC se corresponde con 3a:
(6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol b: R1 = 1, 1 -Dimetilheptil-
Nabilona = el racemico trans se corresponde con 4b:
trans-1-hidroxi-6,6-dimetil-3-(2-metiloctan-2-il)-7,8,10,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-9(6aH)-ona racemica
Mediante el uso de correactantes adecuados de la Tabla ll pueden formare los esteres del acido cannabinoidecarboxflico del modo y manera citado.
La Tabla ll con los compuestos (5) a (15) da una vision general de posibles hidrocarburos insaturados, alcoholes y cetonas (o sus derivados como esteres de enol, eteres de enol y cetales) aplicables a la condensation (etapa a).
A este respecto, una funcion ceto puede estar protegida como eter de enol, ester de enol o cetal, en la que R3 y R4 pueden ser grupos organicos de cadena lineal, ramificados o cfclicos con hasta 16 atomos de carbono o restos organicos de silicio con hasta 16 atomos de carbono.
R3 y R4 tambien pueden ser restos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificados conectados entre si con hasta 16 atomos de C como, por ejemplo, -(CH2)n-, -CH2(CCH3)2CH2-.
A este respecto, los grupos R5 y R6 pueden ser [tipo de formula (6) a (15)] hidrogeno (H) o una funcion protectora alcoholica como un resto alquilo, acilo o de organosilicio de cadena lineal, ramificado o cfclico con hasta 16 atomos de C.
Merece especial enfasis el hecho de que en el caso de los compuestos citados tambien pueden reaccionar eteres y esteres (R5 o R6 = alquilo, acilo u organosilicio de cadena lineal, ramificado o dclico con respectivamente hasta 16 atomos de C) bajo las condiciones de terpenilacion acida (etapa de reaction “a”) como los alcoholes libres correspondientes (R5 o R6 = H).
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Si en la parte de la estructura de mentano en C-4 se utilizan terpenos activamente sustituidos, entonces pueden prepararse cannabinoides opticamente activos como productos finales (vease tambien T. Petrzilka et al.: Helv. Chim. Acta Vol. 52 (1969) 1102 -1134).
10 Lo mismo rige para los bicicloheptanos y bicicloheptenos como verbenol (8a; R5 = H), apoverbenona (14) o compuestos del tipo (15), cuando se usan compuestos claramente definidos en lo referente a la configuration en los atomos de cabeza de puente C1 y C5.
Estos se condensan con (5) con retention de la configuracion absoluta de C4 o C5 y asi pueden preparar productos 15 intermedios de ester y cannabinoides opticamente activos.
Tabla II (Correactantes para la etapa de sintesis a):
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“4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohex-3-enona”
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Ejemplos de las formulas de la Tabla ll:
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Ester del acido 6-alquil-2,4-dihidroxibenzoico (ester del acido alquilresorcflico) (5a): 5a se corresponde con la 5 formula general lll, cuando R8 significa H y R1 y R2 se corresponden con los sustituyentes R9 y R12 de formula III (R8 es un grupo alquilo C1-C16, H o un grupo protector, R9 es un grupo C1-C16 o O-C1-C16, en el que C1-C16 representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que en cualquier position presenta uno o varios dobles o triples enlaces o puede presentar sustituyentes como atomos de deuterio o halogeno, grupo fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, nitrilo, alcoxi o un grupo ceto, R12 es un grupo CO2-R13 y R13 es H, un grupo alquilo C1-C16 o un grupo
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protector).
cis- y trans-p-Menta-2,8-dien-1-ol (6a, R5 = H) p-Menta-2-en-1,8-diol (7a, R5 R6 = H)
Mentatrieno (8)
(-)-trans-Verbenol (9a, R5 = H)
Estructuras del tipo 10 obtenibles a partir de 4-metociacetofenona mediante Grignard y posterior reduction de Birch como, por ejemplo, 10a:
2-(4-metoxiciclohexa-1,4-dienil)propan-2-ol (10a; R5 = CH3, R6= H)
Estructuras del tipo 11 como, por ejemplo: 2-(4,4-dimetoxiciclohex-1-enil)propan-2-ol (11a, R3 = R4 = CH3; R5 = H); estas pueden interpretarse como una “4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohex-3-enona enmascarada”.
4-(2-hidroxipropan-2-il)-ciclohex-2-enona (12) y sus formas enmascaradas 12a a 12c, 3-hidroxi-4-(prop-1-en-2-il)- ciclohexanona (13) y sus formas enmascaradas 13a a 13d.
6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona (apoverbenona) (14) y sus formas enmascaradas como, por ejemplo, 6,6- dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpineno (13a, R3 = R4 = COCH3)
4-Hidroxi-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-ona (15) y sus formas enmascaradas como, por ejemplo, 6,6-dimetil-2,4- diacetoxi-2-norpineno (15 b, R3 = R5 = COCH3)
A este respecto, con los compuestos 6 a 9 pueden formarse cannabinoides del tipo 1 a 3, mientras que con los compuestos 10 a 15 pueden formarse 9-cetocannabinoides del tipo 4 como, por ejemplo, nabilona.
Los productos intermedios formados por la reaction a presentan una funcion ester CO2R2 y se denominan a continuation “productos intermedios de ester”.
En una etapa de reaccion posterior, los productos intermedios de ester se convierten en los cannabinoides libres de ester correspondientes que, en lugar de la funcion ester, llevan una funcion hidrogeno.
En algunos casos, para la sfntesis del producto final deseado todavfa es necesaria una transposition catalizada por acido (etapa de reaccion c).
Esta transposicion puede ser una isomerizacion o, como caso especial de la misma, una epimerizacion y puede realizarse tanto antes como tambien despues de la etapa de reaccion b.
La transposicion catalizada por acido c y la terpenilacion acida tambien pueden realizarse ventajosamente en algunos casos como “procedimiento de una sola etapa”, de manera que los productos intermedios transpuestos puedan someterse a la saponification descarboxilante b.
Si, por ejemplo, se condensan compuestos del tipo 1 segun el procedimiento a con (+)-cis- o trans-mentadienol 6a (R5 = H) o sus esteres, entonces se forman con excelentes rendimientos productos intermedios de ester del tipo 16 como, por ejemplo, el ester metflico del acido cannabidiolico 16a (R1 = n-C5Hn; R2=CH3).
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Mediante la saponificacion descarboxilante puede prepararse cannabidiol (1a; R1 = n-C5Hn) y en una etapa de isomerization catalizada por acido c posterior (-)-delta-9-tetrahidrocannabinol (2a; R1 = n-C5Hn).
A partir del ultimo puede prepararse, mediante tiempo de contacto prolongado del catalizador acido, delta-8- tetrahidrocannabinol (3a; R1 = n-C5Hn).
Pero tambien puede realizarse la etapa de isomerization antes de la saponification descarboxilante c.
Asf, a partir del producto de condensation (16a) del ester metflico del acido olivetolico (5a R1 = n-CsHii; R2 = CH3) con mentadienol 6a (R5 = H) o sus esteres se obtienen ambos isomeros de position ester del acido delta-95 tetrahidrocannabinolico-A 17 y ester del acido delta-9- tetrahidrocannabinolico-B 18 (respectivamente R1 = n-C5Hii; R2= CH3).
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Tiempo de action prolongado del catalizador tambien conduce aquf a la transposition del enlace en la posicion 8:
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Asf, a partir del ester del acido delta-9-tetrahidrocannabinolico-A (17) se forma el ester del acido delta-815 tetrahidrocannabinolico-A (19) y a partir del ester del acido delta-9-tetrahidrocannabinolico-B (18) el ester del acido delta-8- tetrahidrocannabinolico-B (20) (respectivamente R1 = n-C5Hn; R2 = CH3).
A partir de los compuestos (17) y (18) pueden obtenerse segun el procedimiento b compuestos del tipo (2).
20 A partir de los compuestos (19) y (20) pueden obtenerse segun el procedimiento b compuestos del tipo (3).
Pueden llevarse a cabo las mismas reacciones con (6) que con (7) y (8).
(-)-trans-Verbenol (9a; R5 = H) y sus esteres pudieron condensarse con ester metflico del acido olivetolico (5a; R1 =
25 n-C5Hn; R2 = CH3) en olivetolato de “para”-verbenilo (21a; R1 = n-C5Hn; R2 = CH3) (reaction “a”) y a partir de el,
catalizado con acido (reaccion “c”), ester metflico del acido delta-8-tetrahidrocannabinolico-A (19a)] y ester metflico del acido elta-8-tetrahidrocannabinolico-B (20a) (Crombie se refiere a estos como ester metflico del acido delta-16- tetrahidrocannabinolico- A y -B).
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La saponificacion y descarboxilacion aquf descritas (procedimiento b) del olivetolato de verbenilo permite preparar
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verbenil-olivetol (22a; R1= n-C5Hii)) y a partir de el preparar mediante isomerization catalizada por acido (procedimiento “c”) delta-8- o delta-9-THC.
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A partir del ester metflico del acido olivetolico, (R1 = n-C5Hii, R2 = CH3) y geraniol puede prepararse, mediante condensation acida, ester metflico del acido cannabigerolico (cannabigerolato de metilo) y a partir de el, por el procedimiento descrito en b, cannabigerol (CBG). A partir de citral puede prepararse asf el ester metflico del acido cannabicromenico A y B. Ambos dan segun el procedimiento b cannabicromeno.
Vease, por ejemplo, la preparation de cannabigerol mediante ester del acido cannabigerolico y de cannabicromeno mediante ester del acido cannabicromenico-A o -B en las paginas 19 y 20.
Es especialmente adecuada la via de sfntesis aquf especificada para la preparacion de los homologos inferiores de CBD y tetrahidrocannabinol como, por ejemplo, cannabidivarol CBDV, R1 = n-C3H7 y delta-9-tetrahidrocannabivarol THCV R1 = n-C,3H7, ya que mediante el grupo ester en la etapa de condensacion “a” se suprime la formation de los isomeros de position ( R1 = n-C3H7).
Tambien en el caso de los cetocannabinoides como, por ejemplo, nabilona, sus estereoisomeros y sus homologos pueden emplearse ventajosamente los procedimientos aquf descritos para la condensacion “a” de alcoholes, cetonas (o sus derivados como eteres de enol, esteres de enol y cetales), acidos carboxflicos y esteres con compuestos del tipo lll y proporcionar, despues de realizarse la saponification y descarboxilacion (procedimiento “b”), rendimientos superiores de los productos deseados.
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Ester metflico del acido cannabigerolico R1 = n-C5Hn, R2 = CH3
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cannabigerol R1 = n-C5Hn *****
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ester metilico del acido cannabicromenico-A: R1 = n-CsHii, R2 = CH3
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ester metilico del acido cannabicromenico-B: R1 = n-C5Hn, R2 = CH3
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cannabicromeno R1 = n-C5Hn
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4-(Prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enona
Si ademas se hacen reaccionar, por ejemplo, los compuestos del tipo (5) con 2-(4-metoxi-1,4-ciclohexadienil)-2- 20 propanol (10a; R5 = R6 = CM3) segun el procedimiento “a”, se forman los precursores de ester de nabilona y sus homologos en la forma cis: (23-A), [23] como mezcla racemica de los isomeros de position esteres A (23-A y 24-A) y B (23-B y 24-B)
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5 Dependiendo del catalizador y disolvente usados, en la etapa de condensation tambien se forman los acetales (25- A) y (25-B) o (26-A) y (26-B).
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A partir de 23-A y 24-A se forma, mediante epimerizacion catalizada por acido, el racemato de los trans-esteres 27-A y 28-A (27-A y 28-A como mezcla racemica):
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A partir de 23-B y 24-B se forma, mediante epimerizacion catalizada por acido, el racemato de los trans-esteres 27-B 5 y 28-B (27-B y 28-B como mezcla racemica):
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A partir de los acetales 25 y 26 se forma, mediante transposicion catalizada por acido, la mezcla de los cis-esteres 10 23 y 24, que pueden transponerse a continuation de forma acida en los trans-esteres-esteres 27 y 28.
Mediante la saponification descarboxilante alcalina (etapa b) se forman, a partir de los compuestos trans 27 y 28, compuestos racemicos del tipo trans-(4) como, por ejemplo, nabilona (R1 = 1, 1 -dimetilheptilo)
15 Los compuestos en cis 23 y 24, al igual que tambien los acetales 25 y 26, tambien pueden someterse primero a la saponificacion descarboxilante y ponerse en practica la transposicion analogamente a Archer et al.: (J. Org. Chem. Vol. 42 pp. 1177-2284) en los compuestos en cis libres de ester correspondientes.
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Por tanto, a partir de 23-A y -B se forma 29:
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Por tanto, a partir de 24-A y -B se forma 30:
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A partir de los acetales 25 se forman compuestos del tipo 31:
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A partir de los acetales del tipo 26 se forman compuestos del tipo 32:
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31 y 32 pueden transponerse, como se ha descrito en Archer et al., o bien directamente o por via indirecta de la catalisis acida de compuestos en cis en los compuestos del tipo trans-4.
A este respecto, la funcion ceto puede estar protegida como eter de enol, ester de enol o cetal, en la que R3 y R4 pueden ser grupos organicos de cadena lineal, ramificados o cfclicos con hasta 16 atomos de carbono o restos de organosilicio con hasta 16 atomos de carbono.
R3 y R4 tambien pueden ser restos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificados conectados entre si con hasta 16 atomos de C como, por ejemplo, -(CH2)n-, -CH2(CCH3)2CH2-.
A este respecto, los grupos R5 y R6 pueden (tipo 10 a) ser hidrogeno (H) o una funcion protectora alcoholica como un resto alquilo, acilo o de organosilicio de cadena lineal, ramificado o cfclico con hasta 16 atomos de C.
Merece especial enfasis el hecho de que en el caso de los compuestos citados tambien pueden reaccionar eteres y esteres (R5 o R6 = alquilo, acilo, organosilicio de cadena lineal, ramificado o cfclico con respectivamente hasta 16 atomos de C) bajo las condiciones de terpenilacion acida (etapa de reaction “a”) como los alcoholes libres correspondientes (R5 o R6 = H).
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Enantiomeros opticamente activos de nabilona y sus homologos:
Si 12 o 13 sustituidos de forma opticamente activa en la position 4 o los compuestos 14 o 15 estericamente definidos de forma ineqmvoca en C5 como, por ejemplo, (1S,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona = [(+)- apoverbenona] = (1 S,5S)-14:
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diacetato de (1S,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2,2-diflo = (1S,5S)-14a (R3 = R4 = CO-CH3) [= (+)-6,6-dimetil- 2,2-diacetoxi-3-norpineno]:
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(15.55) -14a (R3 = R4 = CO-CH3) o
diacetato de (1S,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2,4-diflo [= (-)-6,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpineno] =
(15.55) -15b, (R3 = R5 = CO-CH3)
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(1S,5S)-15b, (R3 = R5 = CO-CH3)
se condensan con compuestos del tipo 5, entonces pueden formarse 9-cetocannabinoides opticamente activos con retention de la configuration absoluta de C4 en el esqueleto de mentano o en C5 del biciclo[3.3.1]hepteno.
(+)-Apoverbenona = (1S,5S)-14 se condensa con compuestos del tipo 5 directamente dando los trans-esteres opticamente activos 28-A y 28-B, que despues de la saponification descaboxilante b dan los compuestos libres de ester correspondientes 33:
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(1S,5S)-14a y (1S,5S)-15b se condensan con 5 dando compuestos del tipo 34:
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34 pueden transponerse con catalisis acida (por ejemplo, con SnCU) en los compuestos del tipo 28-A y -B, a partir de los cuales se forman 33 despues de la saponificacion descarboxilante.
Aquf tambien rige que la saponificacion descarboxilante (etapa b) puede tener lugar antes de la transposition catalizada por acido.
En el ultimo caso, a partir de 34 se prepara primero 35, que luego se transpone con catalisis acida en 33.
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En general, para todos los productos aquf presentados, en los que una transposicion catalizada por acido es parte del procedimiento de sfntesis, esta puede realizarse antes o despues de la saponificacion descarboxilante “b”.
Para la etapa de condensation (etapa “a”), acidos adecuados son tanto acidos de Bronstedt como tambien acidos de Lewis:
Ejemplos de acidos de Bronstedt adecuados:
acido perclorico, acidos halohfdricos (HF, HCI, HBr, HI), acido sulfurico, hidrogenosulfatos, acido fosforico y sus sales acidas, acidos piro- y polifosforicos, acidos carboxflicos y sulfonicos organicos con uno hasta 30 atomos de carbono y uno o varios grupos acidos, asf como grupos acidos unidos a soportes polimericos como, por ejemplo, intercambiadores de iones acidos y mezclas de los acidos mencionados. Concretamente se mencionan acido formico, acido oxalico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico Ejemplos de acidos de Lewis adecuados:
Los cationes de los metales alcalinoterreos y alcalinos, asf como metales de transition; los compuestos de halogeno y otros compuestos trivalentes de elementos del grupo Ilia como trifluoruro de boro y otros compuestos de boro-halogeno y sus complejos, halogenuros de aluminio como cloruro de aluminio anhidro; sales y compuestos de halogeno de metales de transicion como tetracloruro de titanio, cloruro de cinc, trifluorometanosulfonato de cinc;
Compuestos de halogenos de los elementos de los grupos IVa y Va y Via como, por ejemplo, tetracloruro de estano, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo, pentafluoruro de antimonio, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, solos o en mezcla con otros acidos de Lewis o de Bronstedt. Centros positivos unidos a esqueletos polimericos como montmorillonita,
Otros reactivos adecuados para la realization de la condensacion son los acetales de N,N-dimetilformamida como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida-dineopentilacetal y otros reactivos que liberan agua, por ejemplo, aquellos, como se usan para la formation de amidas y peptidos como, por ejemplo, “T3P” (anhfdrido del acido propanofosfonico),
Estos reactivos pueden anadirse como tales a la mezcla de reaccion o aplicarse sobre un material de soporte como, por ejemplo, oxido de aluminio.
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Disolventes adecuados para la realizacion de la etapa de condensacion son disolventes inmiscibles con agua o miscibles con agua como, por ejemplo, hidrocarburos con hasta 30 atomos de carbono, hidrocarburos halogenados con hasta 20 atomos de C como, por ejemplo, diclorometano o cloroformo, eteres como, por ejemplo, 2- metoxitetrahidrofurano, alcoholes, acidos carboxllicos con hasta 16 atomos de C, amidas con hasta 20 atomos de C, esteres con hasta 60 atomos de C, dioxido de carbono, dioxido de azufre, agua, agua con un catalizador de transferencia de fase, los propios catalizadores acidos, as! como mezclas de los disolventes mencionados entre si.
Los acidos y disolventes citados tambien se usan para las reacciones de isomerizacion y epimerizacion mencionadas (etapa de reaccion “c”), a este respecto se eligen unicamente generalmente condiciones algo mas energeticas como, por ejemplo, mayores temperaturas.
La invencion se explica ahora mas detalladamente mediante los ejemplos.
El procedimiento de condensacion (“a”) y los dos procedimientos para la saponificacion descarboxilante (“b”) se explican mas detalladamente a continuacion como ejemplo de la preparacion de cannabidiol (CBD) a partir de p- menta-2,8-dien-1-ol y ester metllico del acido olivetolico (ester metllico del acido 6-n-pentil-2,4-dihidroxibenzoico).
Como ejemplo de una transposition (isomerizacion, etapa de reaccion “c”) es de mencionar la slntesis de dronabinol a partir de CBD
Etapa 1: Condensacion de p-menta-2,8-dienol con ester metllico del acido olivetolico (procedimiento “a”):
Esta etapa es identica, independientemente de si despues se saponifica y se descarboxila con el procedimiento a presion o sin presion o si una isomerizacion “c” posterior tiene lugar antes o despues de la saponificacion “b”
En un matraz de tres bocas de 10 litros con agitador, condensador de reflujo, termometro interno, embudo de goteo y condensador de reflujo se disponen:
- 300 g (1,259 moles) de ester metllico del acido olivetolico
- 196,4 g (1,290 mol) de p-menta-2,8-dien-1-ol
- 2,5 litros de diclorometano (preferiblemente mercancla recien destilada sin estabilizar)
- opcionalmente puede anadirse un agente que se une al agua como, por ejemplo, 100 g de sulfato de sodio anhidro o 120 g de sulfato de magnesio.
La mezcla se agita hasta que se forma una solution homogenea.
El matraz se sumerge en un bano de refrigeration externo de sal comun-hielo y se sigue agitando hasta que se alcanza una temperatura interna de menos 15 °C.
Se anade una solucion de 59,5 g (0,419 moles) de trifluoruro de boro-eterato de dietilo en 500 ml de diclorometano seco sin estabilizar al embudo de goteo.
La solucion de trifluoruro de boro-eterato se anade gota a gota con agitation vigorosa y enfriamiento externo en el transcurso de aproximadamente una hora a la mezcla de reaccion, manteniendose una temperatura interna de aproximadamente menos 15 °C.
La solucion de reaccion se vuelve amarillenta y turbia.
Despues de anadirse la cantidad total de trifluoruro de boro-eterato, todavla se agita aproximadamente 15 min a menos 15 °C.
El matraz se saca del bano con hielo.
A continuacion, una solucion de 180 g (1,8 moles) de hidrogenocarbonato de potasio en l de agua desionizada se deja correr en el transcurso de aproximadamente 30 min con agitacion vigorosa, produciendose hacia el final desprendimiento de dioxido de carbono.
Se agita otras dos horas, a continuacion se transfiere a un embudo de decantation y la fase acuosa (pH aproximadamente 8) se separa y se deshecha
La fase organica se lava con dos porciones de respectivamente 1 l de agua desionizada.
La fase organica se separa y se concentra por evaporation rotatoria en rotavapor, finalmente se aumenta la
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temperatura del bano a 90 °C y se reduce la presion a 3 mbar para eliminar el disolvente residual.
Rendimiento: 466 g (99 %) de ester metllico del acido cannabidiolico (CBDAMe) en bruto, que contiene aproximadamente 10-20 % de material de partida sin cambiar (ester metllico del acido olivetolico).
Purificacion del ester metllico del acido cannabidiolico (CBDAMe) en bruto:
Se disuelven 466 g de ester metllico del acido cannabidiolico en bruto con calentamiento suave (40 °C) en 2 l de un disolvente inmiscible con agua adecuado como, por ejemplo, eter de petroleo (pe) o metil-terc-butil eter (MTBE).
La solucion se extrae con dos porciones de cada una 0,8 l de hidroxido sodico 0,5 N,
Se reunen las fases acuosas y pueden acidificarse para la recuperacion del ester metllico del acido olivetolico sin reaccionar.
Se lava la fase organica con dos porciones cada una de 0,5 l de agua desionizada en la que puede haberse disuelto respectivamente 20 g de sulfato de sodio para mejorar la separacion de fases.
Separar la fase organica y concentrar por evaporacion en el rotavapor; finalmente se aumenta la temperatura del bano a 90 °C y se reduce la presion a 3 mbar para eliminar el disolvente residual.
Rendimiento: 376 g (80 % del teorico) de CBDAMe con aproximadamente el 80 % de pureza.
Etapa 2: Saponificacion y descarboxilacion del ester del acido cannabinoidecarboxflico (procedimientos “b”)
Para esta etapa, en primer lugar se describe el procedimiento a presion en el ejemplo del ester metllico del acido cannabidiolcarboxllico: (analogo a TH 338)
En un autoclave de acero inoxidable de 2 l con agitador magnetico y termometro interno se disponen:
- 74,5 g (0,20 moles) de ester metllico del acido cannabidiolico
- 120 ml de agua desionizada
- 25,0 g (0,18 moles) de carbonato potasico
- 180 ml de metanol
Se purga el autoclave con argon, se cierra y se calienta sobre una placa calefactora con agitador magnetico.
Despues de alcanzarse una temperatura interna de 140 - 150 °C, se agita cuatro a cinco horas a esta temperatura. Despues se deja enfriar a < 40 °C y se descomprime.
El contenido del autoclave se transfiere con 250 ml de metanol a un matraz redondo y se neutraliza con la adicion cuidadosa (desprendimiento de CO2- jespumacion!) de una solucion de 23,2 g (0,36 eq.) de acido cltrico en 150 ml de agua desionizada.
La emulsion formada se concentra por evaporacion rotatoria en rotavapor (recuperacion de metanol acuoso) y el residuo, constituido por CBD, sales de potasio del acido cltrico y agua residual, se disuelve entre 200 ml de agua desionizada y 300 ml de eter de petroleo (u otro disolvente inmiscible con agua) mediante rotacion en un bano de agua caliente a 40 °C.
Separar las fases en el embudo de decantacion, desechar la fase acuosa y lavar la fase organica con dos veces cada una 100 ml de solucion al 3 % de sulfato de sodio.
Despues de concentrar la fase organica por evaporacion rotatoria quedan 62,3 g (99 % del teorico) de CBD en bruto.
A continuacion se describe el procedimiento sin presion para la saponificacion y descarboxilacion de los productos intermedios de ester mediante CBDAMe (segun tH 502):
El aparato esta constituido por un matraz de tres bocas de 10 l en una manta calefactora con agitador, termometro interno y un adaptador de Claisen con columna Vigreux de 30 cm y tubo de entrada de gas. Sobre la columna Vigreux esta montado un cabezal de destilacion con termometro de cabeza y puente de destilacion descendente que tiene un matraz graduado como recipiente.
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En el matraz de 10 l se anaden sucesivamente:
- 540,1 g (1,45 moles) de CBDAMe
- 2,0 l de monoetilenglicol
- una solucion de 67,4 g (1,08 mol) de aproximadamente al 90 % de escamas de hidroxido de potasio en
- 340 ml de agua desionizada
- 0,5 g de polvo de acero inoxidable
El aparato se purga 5 min con aproximadamente 5 l de argon/min, luego se empieza a calentar con agitacion y la corriente de argon se reduce a aproximadamente 0,1 l/min.
A una temperatura interna de aproximadamente 128 °C empieza a hervir el contenido del matraz y pronto empieza a destilar por la cabeza de la columna una mezcla rica en metanol.
Se sigue calentando cuidadosamente con agitacion e introduction de gas inerte, de manera que pase continuamente lentamente destilado.
Despues de hervir aproximadamente 3 h, aproximadamente se han formado 140 ml de destilado, la temperatura del fondo ha aumentado a 140 °C y la temperatura de la cabeza a 100 °C.
Dejar enfriar con introduccion de gas inerte; a este respecto, la columna Vigreux se intercambia por un embudo de goteo con compensacion de presion.
A una temperatura interna de 85 °C anadir 3 l de agua desionizada y a continuation en el transcurso de aproximadamente media hora anadir gota a gota una solucion de 76,5 g (0,40 moles) de acido cltrico en 1 l de agua desionizada (jespumacion hacia el final de la adicion gota a gota mediante desprendimiento de CO2!).
Ahora se para la corriente de gas inerte y se anaden gota a gota a una temperatura interna < 40 °C en el transcurso de media hora 1,5 l de eter de petroleo (u otro disolvente inmiscible con agua), escapando mas dioxido de carbono.
Agitar al menos 1 h a alta velocidad.
Transferir el contenido del matraz a un embudo de decantation, separar la fase inferior y extraer con 1 l de eter de petroleo (u otro disolvente inmiscible con agua).
Reunir las fases organicas y lavar 5 veces con 0,60 l de agua desionizada, pudiendo romperse la fase intermedia tipo emulsion mediante la adicion de aproximadamente 0,10 l de solucion al 10 % de sulfato de sodio.
Separar la fase organica, concentrar por evaporation rotatoria. Extraer el disolvente residual a vaclo a una temperatura del bano de 90 °C.
Rendimiento: 455,1 g (100 % del teorico) de CBD en bruto
Tanto para el procedimiento a presion como tambien para el procedimiento sin presion pueden usarse las mismas bases para la saponification.
Acortamiento del tiempo de reaccion mediante catalizadores:
Tanto para el procedimiento sin presion como tambien para el procedimiento a presion, los tiempos de reaccion pueden acortarse mediante la adicion de un catalizador adecuado como, por ejemplo, 0,1 % en peso (referido a CBDAMe) de polvo de acero inoxidable o 0,01 % en peso de polvo de plata. Este catalizador acelera la descarboxilacion del acido carboxllico formado como producto intermedio.
La posterior purification del producto en bruto se realiza despues de uno o varios de los siguientes procedimientos:
1. Destilacion, 2. Filtration en gel de sllice (cromatografla), 3. Cristalizacion y recristalizacion.
Estos procedimientos pueden emplearse individualmente o en combination discrecional para obtener CBD puro.
1. Destilacion
La destilacion a vaclo de CBD puede realizarse tanto a partir de un matraz de resto llquido como tambien a partir de
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un aparato de pellcula fina. Apropiadamente, se destila a presiones inferiores a 1 mbar, preferiblemente <0,3 mbar. El llquido de refrigeracion del condensador estara suficientemente caliente (> 50 °C) para garantizar una velocidad de descarga suficiente del CBD condensado:
Destilacion fraccionada de CBD de un matraz de resto ifquido:
Aparato:
Matraz redondo de 1 l con manta calefactora, agitador, termometro de fondo y puente de destilacion adaptado con termometro de cabeza, recipientes intercambiables para la recogida de fracciones.
Bano de agua termostatizable con bomba de circulacion para el puente de destilacion.
Bomba a vaclo con manometro y con trampa de frlo preconectada cargada con nitrogeno llquido.
Realizacion:
El matraz de destilacion se carga con 242 g de CBD en bruto.
El CBD en bruto se precalienta a aproximadamente 60 °C y se pone en marcha el agitador.
Ahora se aplica cuidadosamente el vaclo y se aumenta lentamente la temperatura del fondo.
Con una temperatura del llquido de refrigeracion < 30 °C, 5 gramos de cabezas, que estan constituidas principalmente de terpenos, destilan a una temperatura de la cabeza de 50-60 °C y una presion entre 3 mbar y 0,8 mbar.
Una segunda fraccion (16,4 g) con 68 % de CBD destila a una temperatura de la cabeza de 120-132 °C y una presion de 0,70 a 0,14 mbar. Agua de refrigeracion 60 °C.
La tercera fraccion (178 g) esta constituida por 90 % de CBD y destila a 133-155 °C de temperatura de la cabeza y una presion de 0,10 a 0,15 mbar. Agua de refrigeracion 70 °C.
En el matraz de resto llquido quedan 42 g de residuo con menos del 5 % de CBD.
Destilacion de pelfcula de recorrido corto de CBD:
El embudo de goteo de un aparato de destilacion de recorrido corto como KD 1 de UIC se carga en porciones con 1971,4 g de CBD precalentado (aproximadamente 60 °C).
La camisa calefactora del aparato se mantiene a 180 °C.
La trampa de refrigeracion para la bomba de vaclo (bomba rotativa de paletas de aceite) se carga con nieve carbonica-acetona o con nitrogeno llquido.
El llquido de refrigeracion se precalienta a 60 °C.
A 500 rpm, se deja ahora que el CBD gotee en el aparato en el transcurso de aproximadamente 12 h.
A un vaclo de 0,02 a 0,3 mbar se recogen 1760 g de destilado y 178,2 g de residuo de destilacion en los recipientes respectivos, as! como 12,1 g de condensado en la trampa de refrigeracion.
2. Filtracion en gel de sflice (cromatograffa)
El gel de sllice u otros adsorbentes cromatograficos como, por ejemplo, oxido de aluminio pueden retener muchas impurezas que evitan la cristalizacion de CBD cuando se eluye CBD en bruto adsorbido con un disolvente adecuado.
Disolventes adecuados son hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, esteres, eteres y cetonas con hasta 20 atomos de carbono, as! como sus mezclas entre si.
Para la realizacion se disuelve una parte en peso del CBD que va a purificarse en un primer disolvente adecuado como n-heptano, esta solucion se aplica a un lecho de gel de sllice de una parte, preferiblemente dos partes, en peso de gel de sllice para cromatografla.
Se deja eluir el primer disolvente y ahora se eluye (lava) el lecho de gel de con un disolvente adecuado o mezcla como, por ejemplo, una parte en volumen de diclorometano y 4 partes en volumen de heptano hasta que no se
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detecte ningun CBD mas en el eluato.
El CBD purificado se obtiene mediante la evaporacion del eluato; las impurezas retenidas pueden eliminarse con el gel de sllice gastado.
Mediante la recogida de fracciones pueden prepararse cualidades de CBD de diferente pureza y eluirse las impurezas separadas de CBD.
Cristalizacion y recristalizacion:
El CBD en bruto, preferiblemente CBD previamente purificado mediante destilacion o filtracion en gel de sllice, puede cristalizarse mediante solucion en un disolvente adecuado, enfriamiento de la solucion e inoculacion.
Este procedimiento de purificacion tiene pocas perdidas de rendimiento en la realizacion correspondiente y proporciona excelente accion de purificacion.
Disolventes adecuados para la cristalizacion son hidrocarburos con tres a 30 atomos de carbono, preferiblemente hidrocarburos de cadena lineal como n-pentano, n-hexano, n-heptano.
Ademas, son adecuados hidrocarburos lineales altamente fluorados o parcialmente fluorados y esteres de acidos carboxllicos lineales saturados o insaturados con uno hasta 36 atomos de carbono con mono-, di- u oligoalcoholes lineales como, por ejemplo, glicerina, as! como mezclas de los disolventes mencionados.
Ejemplo:
Se disuelven 1755,5 g de CBD en bruto destilado (amorfo) con calentamiento y agitacion en 7,6 l de n-pentano.
La solucion se enfrla con agitacion constante y se inocula de nuevo. A una temperatura < 20 °C empieza el CBD a cristalizar.
Con agitacion adicional se enfrla a menos 38 °C y la masa de cristales formada de CBD se filtra con succion en frlo y se lava con 1,5 l de n-pentano frlo.
Despues de secar quedan 1313,3 g de CBD cristalino.
Recristalizacion:
Se disuelven analogamente 1010,1 g de CBD cristalino en 3,8 I de n-pentano caliente. Enfriar con agitacion e inocular a menos 38 °C.
Filtrar con succion y lavar con 1,5 l de n-pentano frlo en hielo (< menos 30 °C).
Rendimiento despues de secar 985,7 g.
Etapa 3: Isomerizacion catalizada por acido (reaccion “c”)
En el caso de que una transposicion catalizada por acido (isomerizacion/epimerizacion) conduzca al producto deseado, esta puede realizarse fundamentalmente antes o despues de la saponificacion descarboxilante (reaccion “b”).
En principio se aplican los mismos acidos y disolventes que en la etapa de condensacion “a”.
La reaccion puede controlarse de forma deseada mediante la eleccion del acido, del disolvente y de la temperatura correspondiente.
Las isomerizaciones anteriormente mencionadas (reaccion de cierre de anillo, epimerizaciones y transposiciones en el esqueleto de carbono) se explican detalladamente aqul en el ejemplo de slntesis de dronabinol a partir de cannabidiol.
Ejemplo de una isomerizacion catalizada por acido (etapa “c”):
En un matraz de tres bocas de 2 l con agitador, embudo de goteo y tubo de secado se disuelven 31 g de cannabidiol en 1,0 l de diclorometano.
Dado el caso, puede anadirse un desecante alcalino como carbonato potasico u oxido de aluminio basico.
Ahora se anade gota a gota con agitacion una solucion de 5,0 g de trifluoruro de boro-eterato en 100 ml de diclorometano.
Se agita a temperatura ambiente y el progreso de la reaccion se comprueba a intervalos de 15 min con ayuda de 5 cromatografla de gases.
Hacia el final de la reaccion, el contenido de delta-8-tetrahidrocannabinol aumenta de una forma superior a la proporcional.
10 Si el contenido de delta-8-tetrahidrocannabinol asciende al 2 % con respecto a delta-9-tetrahidro-cannabinol, la reaccion se interrumpe mediante la adicion de 300 ml de solucion al 5 % de hidrogenocarbonato de sodio.
Se agita una hora, se separan las fases, se lava fase organica sucesivamente con 300 ml de solucion al 5 % de solucion de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con cada vez 300 ml de agua desionizada.
15
A continuacion, la fase organica se concentra y el residuo se purifica cromatograficamente en gel de sllice. Rendimiento: 27,9 g (90 % del teorico) de dronabinol puro.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula general la, Ib y sus diaestereoisomeros, 22 y 35
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    imagen1
    imagen2
    mediante saponification descarboxilante de los compuestos de formula general IIa, IIb, IIc o 21 o 34 a presion en un 10 disolvente de bajo punto de ebullition
    imagen3
    imagen4
    15 en el que
    uno de los enlaces R1-R2 o R2-R3 puede ser un doble enlace C-C, y R1 y R3 son CH2 o CH, y R2 es o C=O o un grupo R10-C-R11, en el que
    20 R10 y R11 son, independientemente entre si, o H o un grupo alquilo C1-C4 inferior, cuando no esta presente ningun doble enlace entre R1 y R3, o en caso de que este presente un doble enlace entre R1 y R3, esta ausente uno de los grupos R10 o R11 y el otro es como se ha definido anteriormente;
    X es o C, cuando R6 es un grupo =CH2 y R7 un grupo CH3, o X es un grupo CR4, en el que R4 es H o un grupo alquilo inferior, CH o es un grupo C-O-R5 y R5 es o H, un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector;
    25 R6 y R7 son un grupo CH3 o por lo menos uno de los grupos R6 y R7 representa un grupo CH2= y el otro es un grupo
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    CHs,
    Rs es un grupo alquilo C1-C16, H o un grupo protector,
    Rg es un grupo C1-C16 o O-C1-C16, representando C1-C16 una cadena de alquilo lineal o ramificada, que en cualquier position presenta uno o varios dobles o triples enlaces o puede presentar sustituyentes como atomos de deuterio o de halogeno, grupos fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, nitrilo, alcoxi o un grupo ceto,
    R12 es un grupo CO2-R13 y
    R13 es un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector,
    en el que la saponification descarboxilante se realiza en medio alcalino.
  2. 2. Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula general la, Ib y sus diaestereoisomeros, 22 o 35
    imagen5
    imagen6
    mediante saponificacion descarboxilante de los compuestos de formula general lla, llb, llc o 21 o 34 a presion atmosferica en un disolvente que hierve por encima de 100 °C
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    en las que
    uno de los enlaces R1-R2 o R2-R3 puede ser un doble enlace C-C, y
    R1 y R3 son CH2 o CH, y
    R2 es o C=O o un grupo R10-C-R11,
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    en el que
    R10 y R11 son, independientemente entre si, o H o un grupo alquilo C1-C4 inferior, cuando no esta presente ningun doble enlace entre R1 y R3, o en caso de que este presente un doble enlace entre Ri y R3, este ausente uno de los grupos R10 o R11 y el otro sea como se ha definido anteriormente;
    X es o C, cuando R6 es un grupo =CH2 y R7 es un grupo CH3 o
    X es un grupo CR4, en el que R4 es H o un grupo alquilo inferior, CH o es un grupo C-O-R5 y R5 es o H, un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector;
    R6 y R7 son un grupo CH3 o por lo menos uno de los grupos R6 y R7 representa un grupo CH2= y el otro es un grupo CH3,
    Rs es un grupo alquilo C1-C16, H o un grupo protector,
    R9 es un grupo C1-C16 o O-C1-C16, representando C1-C16 una cadena de alquilo lineal o ramificada, que en cualquier posicion presenta uno o varios dobles o triples enlaces o puede presentar sustituyentes como atomos de deuterio o de halogeno, grupos fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, nitrilo, alcoxi o un grupo ceto,
    R12 es un grupo CO2-R13, y
    R13 es un grupo alquilo C1-C16 o un grupo protector,
    en el que la saponificacion descarboxilante se realiza en medio alcalino.
  3. 3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que se usan catalizadores de descarboxilacion, por ejemplo, metales de transition y sus sales, preferiblemente polvo de acero inoxidable o polvo de plata.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que como disolventes se usan alcoholes inferiores con hasta cinco atomos de carbono, amoniaco, asf como sus mezclas entre si y con agua.
  5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el procedimiento se realiza en medio acuoso con catalizadores de transferencia de fase o emulsionantes.
  6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 2, caracterizado por que se usa con o sin agua al menos uno de los siguientes disolventes DMF, DMSO, sulfolano, furfurol, di- y tetrahidrofurfurol, 2-metoxitetrahidrofurano, triamida del acido hexametilenfosforico, acetamida, amidas con hasta 12 atomos de C, tetrametil-urea, etilenglicol, asf como sus mono- y bis-eteres, etanolamina, etilendiamina, propilenglicol y sus eteres con hasta 20 atomos de C, glicerina y eteres de glicerina con hasta 30 atomos de C, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, dietilenglicol y sus eteres, trietilenglicol y sus eteres, polietilenglicol, polivinilpirrolidona.
  7. 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que para la saponificacion alcalina se usan una o varias de las siguientes bases: hidroxidos de metales alcalinos y alcalinoterreos, asf como de sales de amonio cuaternario, carbonatos, hidrogenocarbonatos y carboxilatos con hasta 30 atomos de C, fenolatos, fosfatos, fosfitos, sulfuros, hidrogenosulfuros, mercaptidas con hasta 30 atomos de C, sulfitos, hidrogenosulfitos, cianuros de metales alcalinos y sales de amonio cuaternario con 4 a 48 atomos de C, amoniaco, alquilaminas y arilaminas organicas o aminas heterocfclicas aromaticas o no aromaticas con hasta 36 atomos de C, asf como sus sales, boratos, tetraboratos.
  8. 8. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el producto intermedio de ester del compuesto de formula la, Ib, 22 o 35 se prepara mediante una condensation catalizada por acido con un precursor de terpeno insaturado adecuado con el compuesto de formula general Ill, en el que Rs, R9 y R12 se definen como en la reivindicacion 1.
    imagen10
  9. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, caracterizado por que la condensacion se realiza en presencia de acetales de N,N-dimetilformamida como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida-dineopentilacetal u otros reactivos que liberan agua, preferiblemente anhfdrido del acido propanofosfonico, en el que estos se anaden como tales a la solution de reaction o pueden aplicarse sobre un material de soporte como, por ejemplo, oxido de aluminio, en presencia de al menos uno de los siguientes acidos de Bronstedt o de Lewis: acido perclorico, acidos halohfdricos (HF, HCI, HBr, HI), acido sulfurico, hidrogenosulfatos, acido fosforico y sus sales acidas, acidos piro- y polifosforicos, acidos carboxflicos y sulfonicos organicos que tienen de uno hasta 30 atomos de carbono y uno o varios grupos acidos, asf como grupos acidos unidos a soportes polimericos como, por ejemplo, intercambiadores de iones acidos y mezclas de los acidos mencionados, por ejemplo, acido formico, acido oxalico, acido trifluoroacetico, acido p-
    toluenosulfonico. Ccationes de los metales alcalinoterreos y alcalinos, asf como metales de transition; compuestos de halogeno y otros compuestos trivalentes de elementos del grupo IIIa como trifluoruro de boro y otros compuestos de boro-halogeno y sus complejos, halogenuros de aluminio como cloruro de aluminio anhidro; sales y compuestos de halogeno de metales de transicion tales como tetracloruro de titanio, cloruro de cinc, trifluorometanosulfonato de 5 cinc; compuestos de halogeno de los elementos de los grupos IVa y Va y Via, por ejemplo, tetracloruro de estano, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo, pentafluoruro de antimonio, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, o solos o en mezclas con otros acidos de Bronstedt o de Lewis; centros positivos unidos a esqueletos polimericos como, por ejemplo, montmorillonita.
    10 10. Procedimiento segun las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado por que la condensation se realiza en al menos
    uno de los siguientes disolventes miscibles con agua o inmiscibles con agua: hidrocarburos con hasta 30 atomos de C, hidrocarburos halogenados con hasta 20 atomos de C como, por ejemplo, diclorometano o cloroformo, eteres como, por ejemplo, 2-metoxitetrahidrofurano, alcoholes, acidos carboxflicos con hasta 16 atomos de C, amidas con hasta 20 atomos de C, esteres con hasta 60 atomos de C, dioxido de carbono, dioxido de azufre, agua, agua con un 15 catalizador de transferencia de fase, los propios catalizadores acidos, asf como mezclas de los disolventes mencionados entre si.
  10. 11. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el compuesto de formula 1a:
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    imagen11
    1a con R1 = n-C5Hn
    se prepara mediante saponification descarboxilante del compuesto de formula 16a
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    imagen12
    16a con R1 = n-QsHu; R2 = CH3.
  11. 12. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado por que el compuesto de formula 16a 30
    imagen13
    16a con R1 = n-QsHu; R2 = CH3
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    se prepara mediante una condensation catalizada por acido de los compuestos de formulas 6a y 5a
    imagen14
    imagen15
    5a con R1 = n-CsHu; R2 = CH3 6a con R5 = H.
  12. 13. Procedimiento segun la revindication 11, caracterizado por que a partir del compuesto de formula 1a se prepara, en una etapa de isomerization catalizada con acido posterior, (-)-delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, formula 2a)
    imagen16
    2a con R1 = n-C5Hn.
  13. 14. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que antes o despues de la saponification descarboxilante se realiza una transposition catalizada por acido.
  14. 15. Procedimiento segun la revindication 14, caracterizado por que la transposition es una epimerizacion.
  15. 16. Procedimiento para la preparation de compuestos de formula general la, Ib, 22 o 35 segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por las siguientes etapas:
    a) hacer reaccionar compuestos de formula general Ill con un terpeno insaturado adecuado segun la revindication 8 para obtener un compuesto de formula general lla, llb, llc, 21 o 34 segun las reivindicaciones 1 o
    2;
    b) realizar una saponification descarboxilante segun las reivindicaciones 1 o 2; y
    c) realizar una transposition catalizada por acido,
    en el que la etapa c) puede realizarse antes de la etapa b).
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