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CN115611838A - 一种前列环素衍生物的晶型 - Google Patents

一种前列环素衍生物的晶型 Download PDF

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CN115611838A
CN115611838A CN202110800483.3A CN202110800483A CN115611838A CN 115611838 A CN115611838 A CN 115611838A CN 202110800483 A CN202110800483 A CN 202110800483A CN 115611838 A CN115611838 A CN 115611838A
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蒋明勇
杜小春
伍亮
蒋代财
黄毅
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Sichuan Gowell Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种前列环素衍生物的晶型A及其制备方法，该晶型具有晶型稳定性好、化学稳定性好、引湿性低的特点，适于储存、运输、转移和生产操作；晶型A的制备方法简单，工艺稳定可控，适于工业化大生产。

Description

一种前列环素衍生物的晶型
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种前列环素衍生物的晶型及其制备方法及应用。
背景技术
贝前列素钠，CAS号为88475-69-8，收载于日本药典(JP17)中，是一种如式I所示的前列环素(PGI2)的衍生物。它是第一个可以口服且化学性质稳定的前列环素衍生物，具有很强的抑制血小板凝集的活性和很强的血管扩张活性。贝前列素钠适用于治疗肺动脉高血压，改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。贝前列素钠最早于1992年在日本获得批准上市，目前国内上市产品为北京泰德制药股份有限公司的“凯那”贝前列素钠片和日本东丽株式会社的“德纳”贝前列素钠片。尽管该产品距今已上市多年，现有技术中尚无涉及贝前列素钠晶型的记载。
Figure BDA0003164514950000011
多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的晶型与无定形之间、不同晶型之间在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面往往存在显著的差异，合适的药物晶型，往往会带来溶解度、生物利用度、稳定性、疗效以及安全性方面的提升。所以，需要开发出性质优良的晶型，以满足工业化大生产及临床应用的需求。
本领域公知，晶体的形成具有不可预测性，对于一种单一结构的化合物而言，得到其晶型通常需要大量的劳动，而贝前列素钠由两对对映异构体组成，其4个单体在物理化学性质上存在一些差异，这使得贝前列素钠在形成晶体上无疑更具难度；申请人经过大量的研究及试验，在反复制备只能得到无定形，甚至油状的贝前列素钠后，终于首先开发出了贝前列素钠的晶体形态，这在现有技术中并无记载。开发出的晶型A具有晶型稳定性好、化学稳定性好、引湿性低的特点，不仅提升了原料药的物理、化学稳定性，更为生产出质量稳定可控的制剂产品提供了优异的物质基础。
发明内容
本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶体，便于长期储存运输及制剂产品制备。
Figure BDA0003164514950000021
在一些实施例中，本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的无溶剂化物晶体；在一些实施例中，提供了一种式I所示前列环素衍生物的无水晶体。
进一步的，本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶型A，具有晶型稳定性及化学稳定性好、引湿性低的特点，有利于制备制剂产品。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°以及22.17°±0.2°处有特征峰。
在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°以及21.19°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°以及17.50°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°以及19.94°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°以及19.30°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°以及17.96°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°以及22.54°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°、22.54°±0.2°、23.24°±0.2°、24.82°±0.2°以及25.75°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°、22.54°±0.2°、23.24°±0.2°、24.82°±0.2°、25.75°±0.2°、13.08°±0.2°、16.02°±0.2°以及28.53°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°、22.54°±0.2°、23.24°±0.2°、24.82°±0.2°、25.75°±0.2°、13.08°±0.2°、16.02°±0.2°、28.53°±0.2°、9.63°±0.2°以及30.68°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°、22.54°±0.2°、23.24°±0.2°、24.82°±0.2°、25.75°±0.2°、13.08°±0.2°、16.02°±0.2°、28.53°±0.2°、9.63°±0.2°、30.68°±0.2°、23.96°±0.2°、26.31°±0.2°、34.16°±0.2°以及39.12°±0.2°处有特征峰；在一些实施例中，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°、22.54°±0.2°、23.24°±0.2°、24.82°±0.2°、25.75°±0.2°、13.08°±0.2°、16.02°±0.2°、28.53°±0.2°、9.63°±0.2°、30.68°±0.2°、23.96°±0.2°、26.31°±0.2°、34.16°±0.2°、39.12°±0.2°、27.12°±0.2°、30.01°±0.2°以及32.81°±0.2°处有特征峰。
在一些实施例中，所述式I所示前列环素衍生物的晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶型A，所述晶型A的热重分析(TGA)曲线在120摄氏度之前的重量损失为0.06％；在一些实施例中，晶型A的热重分析曲线基本上如图2所示。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶型A，所述晶型A的差示扫描量热(DSC)曲线在199.7摄氏度和213.3摄氏度处有热吸收峰；在一些实施例中，晶型A的差示扫描量热曲线基本上如图3所示。
本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶型A，即贝前列素钠的晶型A，在式I所示前列环素衍生物的原料药中所述晶型A占式I所示前列环素衍生物的5重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约10重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约15重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约20重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约25重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约30重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约35重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约40重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约45重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约50重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约55重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约60重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约65重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约70重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约75重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约80重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约85重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约90重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约95重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约100重量％；在一些实施例中，占约99重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约99.5重量％至约100重量％；在一些实施例中，占约99.9重量％至约100重量％；在一些实施例中，式I所示前列环素衍生物原料药中基本上所有式I所示前列环素衍生物都是本发明的晶型A，即原料药基本上是相纯晶体。
式I所示前列环素衍生物的晶型A，即贝前列素钠的晶型A表现出优良的化学稳定性以及低引湿性；该晶型还具有以下优势：溶解度高，杂质含量低，结晶纯度高，一次结晶后纯度能够达到99.9％以上；易过滤，常规过滤操作下即能快速过滤得到产品；易干燥，常规条件下即可获得溶剂残留及含水量低，符合要求的产品；晶体颜色为白色，不偏黄，表现出优良的物理表征状态。
进一步的，本发明提供了一种制备式I所示前列环素衍生物的晶体的方法，包括如下步骤：
(1)将式I所示前列环素衍生物与甲醇混合，溶解得到溶清液；
(2)加入乙腈，搅拌1-1.5小时；
(3)加入乙腈，搅拌1-2小时；
(4)加入甲基叔丁基醚，析晶，即得；
其中，所述步骤(1)中式I所示前列环素衍生物与甲醇加入量的重量体积比为1:0.3-0.4g/mL；其中，所述步骤(2)中式I所示前列环素衍生物与乙腈加入量的重量体积比为1:5-6.5g/mL；其中，所述步骤(3)中式I所示前列环素衍生物与乙腈加入量的重量体积比为1:4.5-6g/mL；其中，所述步骤(4)中式I所示前列环素衍生物与甲基叔丁基醚加入量的重量体积比为1:9-11g/mL。
在一些实施例中，步骤(2)中的反应温度为25-35摄氏度；在一些实施例中，步骤(2)中的反应温度为25摄氏度。
在一些实施例中，步骤(4)中的反应温度为5-20摄氏度；在一些实施例中，步骤(3)中的反应温度为5-15摄氏度。
在一些实施例中，所述制备方法还包括如下步骤：
(5)分离步骤(4)中析出的晶体，洗涤、干燥。
在一些实施例中，步骤(5)中使用的分离操作为过滤操作。
在一些实施例中，步骤(5)中的干燥方法为减压干燥；在一些实施例中，步骤(5)中减压干燥的温度为50-65摄氏度；在一些实施例中，步骤(5)中减压干燥在氮气氛围下进行。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I所示前列环素衍生物的晶型A，所述晶型A由按照包括上述制备步骤(1)至(4)或(1)至(5)的制备方法制备得到。
进一步的，本发明提供了一种含有式I所示前列环素衍生物晶型A的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，例如，可以配制为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
进一步的，本发明提供了式I所示前列环素衍生物晶型A或含有式I所示前列环素衍生物晶型A的药物组合物在制备治疗肺动脉高血压、改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛或冷感等症状的药物中的用途。
术语说明
本领域公知，与楔形键表示绝对构型不同，等宽粗实线(也称粗实线)及等宽虚线(也称虚线)表示外消旋体中的光学异构体单体的相对构型。具体到本发明中，式I结构式中的虚线为等宽虚线，所有使用等宽虚线的化学键的方向相同，统一向纸平面里伸展或纸平面外伸展；结构式中的粗实线为等宽粗实线，所有使用等宽粗实线的化学键的方向与使用等宽虚线键的化学键的方向相反；其中的细实线代表没有指定化学键方向的化学键。由于式I结构式代表的前列环素衍生物为贝前列素钠，因此，式I结构式代表贝前列素钠的4种单体，也即两对对映异构体的集合。4种单体的结构式如下所示，
Figure BDA0003164514950000061
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的式I所示前列环素衍生物的晶体，即贝前列素钠的晶体，为贝前列素钠原料药的储存运输，以及贝前列素钠制剂产品的制备提供了新的、更好的选择；
(2)本发明提供的式I所示前列环素衍生物的晶型A，即贝前列素钠的晶型A，具有优良的稳定性，该晶型在高温、高湿、光照的试验条件下，晶型均未发生改变、晶型稳定性好，并且有关物质增长少，纯度高，化学稳定性好，引湿性低，防潮性能好，明显改善了贝前列素钠较强的引湿性，能够满足长期储存和运输的药用要求；
(3)本发明提供的式I所示前列环素衍生物的晶型A，即贝前列素钠的晶型A，具有良好的杂质排斥、易过滤、易干燥的性质；
(4)本发明提供的式I所示前列环素衍生物晶型A，即贝前列素钠的晶型A的制备方法，工艺稳定，重复性好，质量可控，多批生产时批间差异小，适于工业化生产。
附图说明
图1为式I所示前列环素衍生物晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2为式I所示前列环素衍生物晶型A的TGA图谱；
图3为式I所示前列环素衍生物晶型A的DSC图谱；
具体实施方式
为了进一步说明本发明，并便于理解本发明，仅提供部分实施例并做详细说明。本领域技术人员可以理解，以下实施例并非是对本发明保护范围的限制。
试验所用仪器的测试条件：
1、X-射线粉末衍射仪(XRPD)
仪器型号：荷兰帕纳科X，Pert Pro MPD X-射线衍射仪；
测试条件：Cu-Kα；
电压：40KV；
电流：40mA；
2、差示扫描量热仪(DSC)
仪器型号：DiscoveryDSC差示扫描量热仪；
吹扫气：氮气；
气体流速：50mL/min；
升温速率：10.0℃/min；
升温范围：25-350℃；
3、热重分析仪(TGA)
仪器型号：Discovery TGA热重分析仪
吹扫气：氮气；
气体流速：15mL/min；
升温速率：10.0℃/min；
升温范围：室温至150℃。
本发明中所述式I所示前列环素衍生物，即贝前列素钠，可采用现有技术中公开的任何已知方法进行制备，如可按照专利文本CN1235896C的实施例7中的方法制备。
实施例1
称取50g式I所示前列环素衍生物，即贝前列素钠，加入18mL甲醇，加热至50摄氏度并搅拌至溶清后，加入257.5mL乙腈，降温至25摄氏度搅拌1小时，加入257.5mL乙腈，搅拌1小时后，加入515.5mL甲基叔丁基醚，并降温至5-15摄氏度，继续搅拌析晶30分钟。在氮气氛围下抽滤，洗涤，放入减压干燥箱中，氮气置换三次后，于60摄氏度，真空度-0.08mPa下减压干燥8小时，收料，得到结晶样品。结晶样品贝前列素钠晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1，特征峰如下表1所示。
表1 贝前列素钠晶型AX-射线粉末衍射特征峰数据
Figure BDA0003164514950000081
Figure BDA0003164514950000091
实施例2
考察实施例1中制备得到的贝前列素钠晶型A在高温(60±2摄氏度)、高湿(RH92.5％)或光照(透明瓶，总照度不低于1.2×106Lux·hr和近紫外能量不低于200W·hr/m2)条件下的晶型稳定性。其中，高温、高湿条件的考察取样时间为30天，光照条件的考察取样时间为10天。X-射线粉末衍射检测结果如下表2所示。
表2 贝前列素钠晶型A晶型稳定性试验X-射线粉末衍射结果
Figure BDA0003164514950000092
晶型稳定性试验结果表明，贝前列素钠晶型A在高温、高湿、光照条件下，XRPD特征峰基本未发生变化，晶型未改变，说明贝前列素钠晶型A具有优良的晶型稳定性。
实施例3
考察实施例1中制备得到的贝前列素钠晶型A分别在影响因素条件、加速条件和长期条件下的稳定性。
(1)在高温(60±2摄氏度)、高湿(RH92.5％)或光照(透明瓶，总照度不低于1.2×106Lux·hr和近紫外能量不低于200W·hr/m2)的影响因素试验条件下的化学稳定性。其中，高温、高湿条件的考察取样时间为30天，光照条件的考察取样时间为10天。检测结果如下表3所示。
表3 贝前列素钠晶型A在影响因素条件下化学稳定性试验结果
Figure BDA0003164514950000101
影响因素试验结果表明，贝前列素钠晶型A在高温、高湿、光照条件下，含量最高为101.0％，较0天没有发生明显变化；总杂含量在三个条件下均为0.06％，杂质增长程度很低，几乎没有发生变化；纯度由0天的99.94％至各条件试验后的99.94％，几乎无变化。
(2)在温度40±2摄氏度及湿度75±5％的加速试验条件下的化学稳定性，考察取样时间为6个月，检测结果如下表4所示。
表4 贝前列素钠晶型在加速条件下化学稳定性试验结果
Figure BDA0003164514950000102
加速试验结果表明，贝前列素钠晶型A在加速试验条件(40±2摄氏度、RH75±5％)下，含量变化很小，总杂及纯度几乎未发生变化。
(3)在温度30±2摄氏度及湿度65±5％的长期试验条件下的化学稳定性，考察取样时间为6个月，检测结果如下表5所示。
表5 贝前列素钠晶型在长期条件下化学稳定性试验结果
Figure BDA0003164514950000103
长期试验结果表明，贝前列素钠晶型A在长期试验条件(温度30±2摄氏度及湿度65±5％)下，含量、总杂以及纯度都几乎未发生变化。
综上所述，影响因素试验、加速试验及长期试验结果说明，贝前列素钠晶型A的化学稳定性良好，适于制备药用制剂及工业化大生产。
实施例4
发明人在研发过程中发现，贝前列素钠无定形样品引湿性较强，即使短暂的停留在空气中如称量操作的过程中，都会发生引湿进而吸收水分使样品变成膏状。所以无定形样品在存放过程中大概率出现由引湿导致的水分增长，使水分含量超过原料药进口标准(水分≤3％)，从而造成产品的不合格，产生质量风险。
为了考察贝前列素钠晶型A的引湿性，研究实施例1中制备得到的晶型A在高湿(RH92.5％)条件下的水分变化情况。取样时间为30天，通过TGA检测样品的水分变化情况，检测结果如下表6所示。
表6 贝前列素钠晶型A在高湿条件下的水分变化试验结果
考察时间 高湿
0天(％) 0.06
10天(％) 0.10
30天(％) 0.15
试验结果表明，贝前列素钠晶型A在高湿(RH92.5％)条件下，随着放置时间的延长，30天的水分增长仅为0.15％，不仅远低于原料药进口标准，也证明晶型A在高湿条件下，水分增长程度很低，具有引湿性低，防潮性能好的特点，符合原料药长期储存的要求。同时，本发明的晶型A在制备、称量、转移的操作过程中表现稳定，未出现引湿现象，较贝前列素钠无定形样品，不仅在储存方面更有优势，在称量时也能更为准确，在进行生产操作时也更加便捷，适于工业化的使用。
综上，本发明提供的式I所示前列环素衍生物的晶型A，即贝前列素钠的晶型A质量优良、稳定性好、引湿性低，制备工艺重复可控且适合工业化大生产。该晶型更能满足长期贮存和作为原料药使用的需求，为贝前列素钠药物的制备和临床应用提供了一种有益的选择。

Claims (9)

1.一种式I所示前列环素衍生物的晶体，
Figure FDA0003164514940000011
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，该晶体为无水晶体。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，所述晶体为晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°以及22.17°±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶体，其特征在于，所述晶型A在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°以及21.19°±0.2°处有特征峰；优选为在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°以及17.50°±0.2°处有特征峰；更优选为在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°以及19.94°±0.2°处有特征峰；进一步优选为在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°以及19.30°±0.2°处有特征峰；更进一步优选为在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°以及17.96°±0.2°处有特征峰；最优选为在衍射角2θ为6.59°±0.2°、12.60°±0.2°、15.26°±0.2°、16.94°±0.2°、19.68°±0.2°、22.17°±0.2°、21.19°±0.2°、17.50°±0.2°、19.94°±0.2°、19.30°±0.2°、17.96°±0.2°、20.23°±0.2°以及22.54°±0.2°处有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
6.一种制备如权利要求1-5中任一项所述的晶体的方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将式I所示前列环素衍生物与甲醇混合，溶解得到溶清液；
(2)加入乙腈，搅拌1-1.5小时；
(3)加入乙腈，搅拌1-2小时；
(4)加入甲基叔丁基醚，析晶，即得；
其中，所述步骤(1)中式I所示前列环素衍生物与甲醇加入量的重量体积比为1:0.3-0.4g/mL；其中，所述步骤(2)中式I所示前列环素衍生物与乙腈加入量的重量体积比为1:5-6.5g/mL；其中，所述步骤(3)中式I所示前列环素衍生物与乙腈加入量的重量体积比为1:4.5-6g/mL；其中，所述步骤(4)中式I所示前列环素衍生物与甲基叔丁基醚加入量的重量体积比为1:9-11g/mL。
7.一种如式I所示前列环素衍生物的晶体，其特征在于，所述晶体按照如权利要求6所述的制备方法制备得到。
8.一种含有权利要求1-5或权利要求7中的任一项所述的晶体的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求1-5或权利要求7中任一项所述的晶体、或如权利要求8所述的的药物组合物在制备治疗肺动脉高血压、改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛或冷感等症状的药物中的用途。
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