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ES2717306T3 - Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer - Google Patents

Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer Download PDF

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ES2717306T3
ES2717306T3 ES15159363T ES15159363T ES2717306T3 ES 2717306 T3 ES2717306 T3 ES 2717306T3 ES 15159363 T ES15159363 T ES 15159363T ES 15159363 T ES15159363 T ES 15159363T ES 2717306 T3 ES2717306 T3 ES 2717306T3
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chlorophenyl
cancer
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mmol
compound
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ES15159363T
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English (en)
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Michael David Bartberger
Buenrostro Ana Gonzalez
Hilary Plake Beck
Xiaoqi Chen
Richard Victor Connors
Jeffery Deignan
Jason Duquette
John Eksterowicz
Benjamin Fisher
Brian Matthew Fox
Jiasheng Fu
Zice Fu
Lopez De Turiso Felix Gonzalez
Jr Michael William Gribble
Darin James Gustin
Julie Anne Heath
Xin Huang
Xianjun Jiao
Michael Johnson
Frank Kayser
David John Kopecky
Sujen Lai
Yihong Li
Zhihong Li
Jiwen Liu
Jonathan Dante Low
Brian Stuart Lucas
Zhihua Ma
Lawrence Mcgee
Joel Mcintosh
Dustin Mcminn
Julio Cesar Medina
Jeffrey Thomas Mihalic
Steven Howard Olson
Yosup Rew
Philip Marley Roveto
Daqing Sun
Xiaodong Wang
Yingcai Wang
Xuelei Yan
Ming Yu
Jiang Zhu
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Amgen Inc
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Publication date
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Description

DES Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composici ((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(is il)acético o una sal, éster o amida farmacéuticamente 1, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farm una forma de dosificación sólida, es una composició dosificación líquida para administración oral. El com terapéutico, en particular para el tratamiento de cánce ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clor oxopiperidin-3-il)acético o a una sal, éster o amida f método de tratamiento de diversos tipos de cánceres, 5 a 13. La invención se refiere además a un medicam como a ésteres, amidas y profármacos del compue composición farmacéutica que comprende el éster, am Antecedentes de la invención
p53 es un oncoinhibidor y un factor de transcripción numerosos genes implicados en la detención del cicl diferencia de las células normales, que presentan ca están bajo un estrés celular constante por diversa proapoptóticos. Por tanto, existe una fuerte ventaja sel se ha propuesto que la eliminación de la función de p En apoyo de esta noción, tres grupos de investigad ausencia de la función de p53 es un requisito continuo investigadores restablecieron la función de p53 a los tu El p53 se inactiva por mutación y/o pérdida en un 5 Otros miembros clave de la ruta de p53 también est MDM2, una oncoproteína, inhibe la función de p53, y se informa que son de hasta un 10%. La MDM2, a sugerido que las alteraciones secuencia abajo de parcialmente de la ruta de p53 en tumores p53WT (p5 tumores p53WT presentan una reducción en la capacid detención del ciclo celular permanece intacta. Una estr moléculas que se unen a MDM2 y neutralizan su inte mecanismos: 1) actuando como una E3 ubiquitina lig bloqueando el dominio de activación transcripcional d Todos estos tres mecanismos se bloquearían neutraliz terapéutica se podría aplicar a tumores que son p pequeñas han proporcionado reducciones prometed Además, en pacientes con tumores con p53 inactivad inhibición de MDM2 puede permitir una protección sele La presente invención se refiere a compuestos que p genes efectores secuencia abajo de p53. Como tales, en el tratamiento de cánceres, infecciones bacterianas compuestos de la presente invención son útiles para t pulmón y próstata; y tumores líquidos tales como linf MDM2 quiere decir una proteína MDM2 humana y p5 la MDM2 humana también se puede denominar HDM2 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composici ((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(is il)acético o una sal, éster o amida farmacéuticamente 1, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farm una forma de dosificación sólida, es una composició dosificación líquida para administración oral. La compo reivindicación 1, y realizaciones particulares de la form IÓN
l tratamiento de cáncer
rmacéutica que comprende el compuesto ácido 2-lsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-able del mismo tal como se define en la reivindicación amente aceptable, composición farmacéutica que es cuada para inyección parenteral o es una forma de es un inhibidor de MDM2 que es útil como agente a presente invención también se refiere al compuesto -1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-éuticamente aceptable del mismo para su uso en un o se define en una cualquiera de las reivindicaciones al como se define en las reivindicaciones 14 a 16, así al como se define en la reivindicación 17, y a una profármaco, tal como se define en la reivindicación 18.
sponde al estrés celular activando la transcripción de lar, apoptosis, senescencia y reparación del ADN. A frecuente de activación de p53, las células tumorales nes incluyendo hipoxia y activación de oncogenes por la inactivación de la ruta de p53 en los tumores, y de ser un prerrequisito para la supervivencia tumoral. han usado modelos de ratón para demostrar que la el mantenimiento de tumores establecidos. Cuando los con el p53, los tumores remitieron.
e tumores sólidos y en un 10 % de tumores líquidos. erados genética o epigenéticamente en el cáncer. La iva por amplificación génica a tasas de incidencia que ez, se inhibe por otro oncoinhibidor, p14ARF. Se ha pueden ser responsables de la inactivación menos ral). En apoyo de este concepto, parece que algunos optótica, aunque su capacidad para experimentar una de tratamiento del cáncer implica el uso de pequeñas n con p53. MDM2 inhibe la actividad de p53 por tres ra promover la degradación de p53; 2) uniéndose a y y 3) exportando el p53 desde el núcleo al citoplasma. la interacción MDM2-p53. En particular, esta estrategia y estudios con inhibidores de MDM2 de moléculas n el crecimiento tumoral tanto in vitro como in vivo. estabilización del p53 natural en tejidos normales por de los tejidos normales de venenos mitóticos.
inhibir la interacción entre p53 y MDM2 y activar los ompuestos de la presente invención podrían ser útiles ciones víricas, úlceras e inflamación. En particular, los umores sólidos tales como: tumores de mama, colon, leucemias. Como se usa en el presente documento, e decir una proteína p53 humana. Cabe destacar que M2.
rmacéutica que comprende el compuesto ácido 2-lsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-able del mismo tal como se define en la reivindicación amente aceptable, composición farmacéutica que es cuada para inyección parenteral o es una forma de farmacéutica de la presente invención se define en la dosificación sólida se definen en las reivindicaciones 2 a 4.
La presente invención se además refiere al compuesto á (isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin aceptable del mismo para su uso en un método de trata una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13. La inve define en una cualquiera de las reivindicaciones 14 compuesto, tal como se define en la reivindicación 17, y amida o profármaco, tal como se define en la reivindicaci Descripción detallada de la invención
Cuando se usa el término “alquilo”, o bien solo bie “alquilamino”, abarca radicales lineales o ramificados q ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-pr pentilo, isoamilo, hexilo y similares.
El término “alcoxi” abarca radicales que contienen oxi lin con el número indicado de átomos de carbono. Los ej butoxi y ferc-butoxi.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un anillos, en el que tales anillos pueden unirse juntos de aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidron El término “carbonilo”, ya se use solo o con otros término El término “W,A/-dialquilamino” abarca un grupo en don dos radicales alquilo que tienen el número indicad adecuados pueden ser W,W-dimetilamino y W,A/-dietilami El término “cicloalquilo” incluye grupos carbocíclicos ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “que comprende” se pretende que sea abierto elementos.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” quiere de elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afecc síntomas de una enfermedad o afección particular.
Los términos “paciente” y “sujeto” se pueden usan de f perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los incluye machos y hembras.
El término “farmacéuticamente aceptable” quiere decir q (3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-sal, éster o amida del mismo, o una formulación que co 1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxo un excipiente particular, son adecuadas para la administr Los términos “tratando”, “tratar” o “tratamiento” y s profiláctico) y paliativo.
El término “excipiente” quiere decir cualquier aditiv aceptable, u otro ingrediente, distinto del ingrediente far formulación y/o administración a un paciente.
El compuesto de la presente invención o la sal, éster, am se administran a un paciente en una cantidad terapé farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un sujeto que lo necesita, tal como se define en la compuesto representado en la reivindicación 1 para administrarse solo o como parte de una composición compuestos o composiciones se pueden administrar de rápida, múltiples veces, tal como por una serie de compri o 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-il)acético o a una sal, éster o amida farmacéuticamente nto de diversos tipos de cáncer, tal como se define en ón se refiere además a un medicamento tal como se 16, así como a ésteres, amidas y profármacos del na composición farmacéutica que comprende el éster, 18.
dentro de otros términos tales como “haloalquilo” o tienen el número indicado de átomos de carbono. Los lo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo,
es o ramificados que tienen cada uno porciones alquilo plos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
tema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anera condensada. El término “arilo” abarca radicales lo e indanilo. El arilo más preferido es fenilo.
tales como “aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.
un grupo amino se sustituye independientemente con e átomos de carbono. Radicales W,W-dialquilamino
turados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen
cluyendo el componente indicado pero sin excluir otros
una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o particular, o evita o retrasa la aparición de uno o más
a intercambiable y quieren decir animales, tales como ientes particulares son mamíferos. El término paciente
la sustancia referida, es decir, el ácido 2-((3R,5R,6S)-5-tilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético o una ne ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-eridin-3-il)acético o una sal, éster o amida del mismo, o ón a un paciente.
ilares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo,
vehículo, diluyente, coadyuvante farmacéuticamente céutico activo (API), que se incluye típicamente para la
o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo amente eficaz. El compuesto o la sal, éster o amida método de tratamiento de diversos tipos de cáncer en ivindicación 5, o el medicamento que comprende el uso en un método de tratamiento de cáncer, puede rmulación farmacéuticamente aceptable. Además, los sola vez, como por ejemplo, por inyección intravenosa dos, o se pueden administrar de forma sustancialmente uniforme durante un periodo de tiempo, como por eje destacar que la dosis del compuesto se puede variar co Además, el compuesto o la sal, éster, amida o prof administrarse solo, en combinación con otros compu farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farm enfermedad o afección que el compuesto de la presente una enfermedad o afección diferente. Si el pacient farmacéuticamente activos, los compuestos se pueden en el caso de comprimidos, los compuestos activos s separados, que se pueden administrar de una sola vez reconocer que las composiciones pueden estar en dife más compuestos por medio de un comprimido, mientra oral como jarabe. Se contemplan todas las combinaci administración.
El término “cáncer” quiere decir una afección fisiológica no regulado. Las clases generales de cánceres incluyen Los compuestos de la presente invención se pueden us de un cáncer comprenden administrar a un paciente que 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(is il)acético o una sal, éster o amida farmacéuticamente ac Los compuestos de la presente invención se pueden u de un tumor comprenden administrar a un paciente que 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(is il)acético o una sal, éster o amida farmacéuticamente ac Los cánceres que se pueden tratar con la presente i cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñón, hígado, pul microcítico), esófago, vesícula urinaria, ovario, páncr (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónic linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no tumores hematopoyéticos de linaje mielógeno (incluy mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, tejid periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma,
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarco folicular tiroideo, sarcoma de Kaposi). Otros cánceres invención incluyen cáncer endometrial, cáncer de ca hematopoyéticos.
Los cánceres particulares que se pueden tratar por los c tejidos blandos, cánceres óseos tales como osteosarco Fraumeni, tumores cerebrales, rabdomiosarcoma, car pulmón de células no microcíticas y leucemia mielógena En un modo de realización particular de la invención identifica como p53natural (p53WT). En otro modo de r mutante de CDKN2A. Por ejemplo, se puede tomar un para determinar el estado de las células cancerosas seleccionara para tratamiento un paciente que tiene un que esta mutado con respecto a p53. En otro aspecto p53WT y tiene una proteína CDNK2A mutante sobre u células de cáncer para análisis es bien conocida por los proteína codificada por la secuencia de ADN genómica una proteína codificada por la secuencia de ADN n. secuencia de GenBank n.° NP_000537,3. El término “ que no es natural. El término “CDKN2A natural” quier genómica n.° 9:21957751-21984490 (Ensembl iD);
NM_000077 (GenBank) o NM_058195 (GenBank); o NP_000068 o NP_478102.
Los compuestos de la presente invención también se lo, usando administración transdérmica. También cabe l tiempo.
aco farmacéuticamente aceptable del mismo puede s de la presente invención, o con otros compuestos uticamente activos se pueden destinar a tratar la misma vención o la sal, éster, amida o profármaco del mismo o a a recibir o está recibiendo múltiples compuestos inistrar de forma simultánea o secuencial. Por ejemplo, ueden encontrar en un comprimido o en comprimidos secuencialmente en cualquier orden. Además, se debe tes formas. Por ejemplo, se pueden administrar uno o ue otro se administra por medio de inyección o por vía es, procedimientos de administración y secuencias de
mamíferos que se caracteriza por un crecimiento celular rcinomas, linfomas, sarcomas y blastomas.
para tratar el cáncer. Los procedimientos de tratamiento necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido opilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-table del mismo.
para tratar tumores. Los procedimientos de tratamiento necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido opilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-table del mismo.
nción incluyen, sin limitación, carcinomas tales como n (cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no s, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel ematopoyéticos de linaje linfático (incluyendo leucemia, leucemia mielobástica aguda, linfoma de linfocitos B, dgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); do leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y lando y hueso); tumores del sistema nervioso central y ma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer e se pueden tratar con un compuesto de la presente a y cuello, glioblastoma, ascitis maligna y cánceres
puestos de la presente invención incluyen sarcomas de , tumores de mama, cáncer de vejiga, síndrome de Lioma corticosuprarrenal, cáncer colorrectal, cáncer de uda (LMA).
e se refiere al tratamiento de cánceres, el cáncer se ización particular, el cáncer se identifica como p53WT y uestra de células cancerosas de un paciente y analizar on respecto a p53 y/o CDKN2A. En un aspecto, se cer que es p53wT sobre pacientes que tienen un cáncer e selecciona un paciente que tiene un cáncer que es aciente que no tiene estas características. La toma de pertos en la técnica. El término “p53WT” quiere decir una NC_000017 versión 9 (7512445..7531642) (GenBank); NM_000546 (GenBank); o una proteína que tiene la tante de CDNK2A” quiere decir una proteína CDNK2A ecir una proteína codificada por la secuencia de ADN proteína codificada por la secuencia de ADNc n.° na proteína que tiene la secuencia de GenBank n.°
den usar para tratar trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia tiroidea (en especial la enfermedad estroma ovárico, característica del síndrome ovárico poli Los compuestos de la presente invención también se afecciones: asma, enfermedad pulmonar obstructiva cr conjuntivitis, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémic múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria enfermedad de Huntington.
Los compuestos de la presente invención también se p ulceras, infecciones víricas, infecciones bacterianas y s El compuesto ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético o la sal, éster, amida también se puede administrar en combinación con u adicionales. En un modo de realización particular, el ag usar para tratar un cáncer. Por ejemplo, un agente far agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, age antineoplásico. Aun en otro modo de realización, los a antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólicos tipo interferón, inhibidores de cinasas, agentes miscelá los compuestos/agentes farmacéuticamente activos pequeñas tradicionales o pueden ser macromoléculas t o fragmentos de dichas macromoléculas.
Los ejemplos de agentes farmacéuticamente activos q pueden usar en combinación con uno o más com tamoxifeno; fluorouracilo; 5-fluorouracilo; hidroxiurea; doxorubicina; etopósido; vinblastina; vincristina; pa gemcitabina; altretamina; asparaginasa; bleomicina; c ciclofosfamina; citarabina; decarazina; docetaxel; idar mitoxano; mitoxantrona; topotecán; vinorelbina; doxor bevacizumab; cetuximab; azacitidina; clofarabina; de oxaliplatino; erlotinib; raloxifeno; fulvestrant; letrozol;
lapatinib; lenalidomida; ácido aminolevulínico; temoz pemetrexed; rituximab; dasatinib; talidomida; bexaroten zoledrónico; anastrozol; sunitinib; aprepitant y nelarabin Los agentes farmacéuticamente activos adicionales qu pueden usar en combinación con uno o más compuest de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores (HGF/SF), inhibidores de angiopoyetina 1 y/o 2, agonis factor de necrosis tumoral (TRAlL), ligando de apo2 h factor de crecimiento insulinoide 1 (IGFR-1), inhibidor inhibidores de la aurora cinasa, inhibidores de CDK 4 y/ Otros agentes farmacéuticamente activos adicionales q pueden usar en combinación con uno o más compuesto fármaco (CAF) en los que un anticuerpo que se une a conjuga usando un enlazador con un compuesto químic compuestos químicos que son nocivos para una c derivados de auristatina.
Todavía otros agentes farmacéuticamente activos adici que se pueden usar en combinación con uno o más co darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; paliferm AMG 386; AMG 479 (Ganitumab); AMG 511, AMG 900 706 (Motesanib), o una sal farmacéuticamente aceptabl En otro aspecto, la presente invención se refiere a combinación con uno o más agentes farmacéutico fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K). Las combinaciones inhibidores de proteínas en la ruta de PI3K han m cancerosas, incluyendo potenciación de apoptosis y d PI3K incluyen Pl3K, mTOR y PKB (también conocida incluyendo a, 13, 5 o y. Se contempla que un inhibid Graves), y quistes (tales como hipervascularidad de stico (síndrome de Stein-Leventhal)).
eden usar para tratar las siguientes enfermedades o a (EPOC), enfisema, psoriasis, dermatitis de contacto, ES), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis estinal, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis y
n usar para tratar enfermedades inflamatorias, hipoxia, emia bacteriana.
lorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo más compuestos/agentes farmacéuticamente activos farmacéuticamente activo es un agente que se puede céuticamente activo adicional se puede seleccionar de quimioterápicos y agentes peptídicos para tratamiento tes antineoplásicos se seleccionan de agentes de tipo gentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de s y combinaciones de los mismos. Cabe destacar que cionales pueden ser moléculas químicas orgánicas como proteínas, anticuerpos, pepticuerpos, ADN, ARN
e pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se tos de la presente invención incluyen: metotrexato; rcaptopurina; cisplatino; carboplatino; daunorubicina; el; tioguanina; idarubicina; dactinomicina; imatinib; citabina; carmustina; cladisat. solución ac. de NaCl; cina; ifosfamida; irinotecán; fludarabina; mitosmicina; ina; mithram; imiquimod; alemtuzumab; exemestano; bina; desatinib; dexrazoxano; docetaxel; epirubicina; inib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; ixabepilona;
ida; nelarabina; sorafenib; nilotinib; pegaspargasa; msirólimus; bortezomib; vorinostat; capecitabina; ácido una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se e la presente invención incluyen: inhibidores del factor factor de crecimiento hepatocitario/factor de dispersión del ligando inductor de la apoptosis relacionada con el na recombinante (TRAIL), inhibidores del receptor del e cFMS, inhibidores de HER 2, inhibidores de c-met, e inhibidores de B-raf.
se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se la presente invención incluyen conjugados anticuerpoproteína, preferentemente en una célula cancerosa, se ue es nocivo para la célula cancerosa. Los ejemplos de cancerosa incluyen derivados de maitansinoides y
les que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y estos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; filgrastim; denosumab; ancestim; a Mg l02; AMG 319; MG 655 (Conatumumab); AMG 745; AMG 951; y AMG los mismos.
so de los compuestos de la presente invención en ue es un inhibidor de una proteína en la ruta de los compuestos de la presente invención junto con ado sinergia en ensayos de crecimiento de células cción celular. Los ejemplos de proteínas en la ruta de mo Akt). La proteína Pl3K existe en varias isoformas de PI3K que se puede usar en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser selecti que los compuestos inhiben una o más isotermas m conocido por los expertos en la técnica y se puede m bien conocidos. La selectividad preferente incluye una más preferentemente 100 veces para una o más i inhibidores de PI3K que se pueden usar en combinació selectivo de PI3K a. En otro aspecto, el compuesto es
Los ejemplos de inhibidores de PI3K que se pueden presente invención incluyen los divulgados a continua publicada PCT n.° WO2010/151737; solicitud publica WO2010151740; solicitud publicada PCT n.° WO20 solicitud publicada PCT n.° WO2008/118468; sol US20100331293; solicitud publicada de los patente de patente de los EE. UU. n.° US20090023761; solicitud p solicitud publicada de los patente de los EE. UU. n.° EE. UU. n.° US2009/0054405; solicitud publicada de l publicada de los patente de los EE. UU. n.° US 2010/02 U.S. 2011/0092504; o solicitud publicada PCT n.° WO2
Los inhibidores de PI3K preferentes para su uso e incluyen:
ra una o más isotermas. Por selectivo se quiere decir e otras isotermas. Selectividad es un concepto bien on ensayos basados en células o in vitro de actividad tividad mayor de 2 veces, preferentemente 10 veces, o mas sobre las otras isoformas. En un aspecto, los n compuestos de la presente invención es un inhibidor ibidor selectivo de PI3K 8.
r en combinación con uno o más compuestos de la solicitud publicada PCT n.° WO2010/151791; solicitud CT n.° WO2010/151735; solicitud publicada PCT n.° 8455; solicitud publicada PCT n.° WO2008/118454;
publicada de los patente de los EE. UU. n.° E. UU. n.° US20100331306; solicitud publicada de los da de los patente de los EE. UU. n.° US20090030002; 090137581; solicitud publicada de los patente de los tente de los EE. UU. n.° U.S. 2009/0163489; solicitud 4; solicitud publicada de los patente de los EE. UU. n.° 08074.
binación con compuestos de la presente invención
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También es preferente un compuesto de fórmula lia a mismo,
ntinuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000009_0001
en la que X1 es flúor o hidrógeno; Y1 es hidrógeno o m
Los compuestos que inhiben tanto PI3K como mTOR ( la presente invención proporciona el uso de inhibidore un compuesto de la presente invención.
mTOR es una proteína en la ruta de PI3K. Es otro mTOR en combinación con uno o más compuestos pueden usar en combinación con compuestos de la p documentos: solicitud publicada PCT n.° WO2010/132
PKB (Akt) también es una proteína en la ruta de PI inhibidor de mTOR en combinación con uno o más co que se pueden usar en combinación con compuesto siguientes documentos: patente de los EE. UU. n.° 7,3 EE. UU. n.° 7,919,514; patente de los EE. UU. n.° 7,51 n.° US 2009/0270445 A1; patente de los EE. UU. n.° publicada PCT n.° WO 2010/083246 A1.
Los compuestos de la presente invención se pueden inhibidores de CDK 4 y/o 6 que se pueden usar en co los divulgados en los siguientes documentos: solicitu solicitud de patente de los EE. UU. n.° US2011/009730
Los compuestos de la presente invención tam farmacéuticamente activos que tratan las náuseas. L náuseas incluyen: dronabinol; granisetrón; metocl farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, los compuestos de la presente invención s pueden usar para tratar el cáncer tales como ace amrubicina; amsacrina; anagrelida; arglabina; trióxido celmoleukina; cetrorelix; cladribina; clotrimazol; DA 3 dilazep; docosanol; doxercalciferol; doxifluridina; br tretinoína; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; emitef fadrozol; finasterida; fludarabina fosfato; formestano combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur; glicopina; fetoproteína alfa fetal humana; ácido ibandrónico; inter alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-N1; interf interferón beta; interferón beta-1a; interferón beta-1b; gamma-1b; interleucina-1 beta; iobenguano; irsogladi lentinano sulfato; letrozol; interferón alfa leucocitario; lonidamina; lovastatina; masoprocol; melarsoprol; m bicatenario erróneamente emparejado; mitoguazona;
+ pentazocina; nartograstim; nedaplatino; nilutamid novedosa; NSC 631570 octreotido; oprelvekina; osat pentosano polisulfato de sodio; pentostatina; picibanil; polietilenglicol interferón alfa-2a; porfímero de sodi retinamida; romurtida; samario (153 Sm) lexidronam; Z1 es hidrógeno o metilo.
dores dobles) son conocidos. Todavía en otro aspecto, PI3K y mTOR dobles para su uso en combinación con
o de la presente invención el uso de un inhibidor de presente invención. Los inhibidores de mTOR que se te invención incluyen los divulgados en los siguientes solicitud publicada PCT n.° WO2010/096314.
otro aspecto de la presente invención el uso de un stos de la presente invención. Los inhibidores de PKB la presente invención incluyen los divulgados en los ; patente de los EE. UU. n.° 7,700,636; patente de los ; publicación de la solicitud de patente de los EE. UU. ,504; patente de los EE. UU. n.° 7,897,619; o solicitud
en combinación con inhibidores de CDK4 y/o 6. Los ión con compuestos de la presente invención incluyen licada PCT n.° WO 2009/085185 o publicación de la
se pueden usar en combinación con agentes mplos de agentes que se pueden usar para tratar las ida; ondansetrón; y proclorperazina; o una sal
den usar en combinación con otros agentes que se ; aclarubicina; aldesleucina; alitretinoína; amifostina; sénico; BAM 002 (Novelos); bicalutamida; broxuridina; Dong-A); daclizumab; denileukina diftitox; deslorelina; riptina; citarabina; HIT diclofenaco; interferón alfa; pirubicina; epoetina beta; etopósido fosfato; exisulind; mustina; nitrato de galio; gemtuzumab zogamicina; relina; heptaplatino; gonadotropina coriónica humana; alfa; interferón alfa natural; interferón alfa-2; interferón alfa-n3; interferón alfacon-1; interferón alfa natural; ferón gamma natural; interferón gamma-1a; interferón nreotida; LC 9018 (Yakult); leflunomida; lenograstim; orelina; levamisol fluorouracilo; liarozol; lobaplatino; pramida; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN ctol; mitoxantrona; molgramostim; nafarelina; naloxona scapina; proteína estimuladora de eritrocitopoyesis ; paclitaxel; ácido pamidronico; peginterferon alfa-2b; ubicina; anticuerpo policlonal antitimocítico de conejo; ltitrexed; rasburicasa; renio Re 186 etidronato; RII mostim; sizofirán; sobuzoxano; sonermina; cloruro de estroncio-89; suramina; tasonermina; tazaroteno; tegafur; tirotropina alfa; toremifeno; tositumomab-yodo 131; tre factor de necrosis tumoral alfa natural; ubenimex; vacun contra lisado de melanoma; valrubicina; verteporfina; (Aeterna); ambamustina; oligonucleótido antisentido; bcl diazicuona; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); eni galocitabina; inmunógeno gastrina 17; genoterapia c macrófagos y granulocitos; diclorhidrato de histamin interleucina-2; iproxifeno; LDI 200 (Milkhaus); leridisti (Biomira); MAb canceroso (Japan Pharmaceutical Dev idiotípico (CRC Technology); MAb CeA idiotípico (Tril epitelial polimórfica - itrio 90 (Antisoma); marimastat; (Galderma); nolatrexed; proteína P 30; pegvisomant; satraplatino; fenilacetato de sodio; ácido esparfósico; SR tetratiomolibdato; taliblastina; trombopoyetina; etiopurpuri (Biomira); vacuna contra melanoma (New York Universi vacuna contra oncolisado de melanoma (New York melanoma viral (Royal Newcastle Hospital); o valspoda también se pueden administrar como sales farmacéutica
Los compuestos de la presente invención también hormonoterapia, cirugía e inmunoterapia, tratamientos qu
Puesto que un aspecto de la presente invención conte combinación de compuestos farmacéuticamente activos también se refiere a la combinación de composiciones fa dos composiciones farmacéuticas separadas: un compu farmacéutico. El kit comprende un recipiente para con dividido o un envase de lámina dividido. Los ejemplos bolsas. Típicamente, el kit comprende instrucciones para particularmente ventajosa cuando los componentes s formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), cuando la se desea la valoración de los componentes i prescriptor.
Un ejemplo de un kit de este tipo es el denominado enva en la industria del envasado y se usan ampliamente farmacéuticas (comprimidos, capsulas y similares). En g material relativamente duro cubierto con una lámina d Durante el procedimiento de envasado se forman hueco la conformación de los comprimidos o capsulas que se v se disponen en los huecos y la hoja de material relativa de la lámina que esta opuesta a la dirección en la que se capsulas se sellan en los huecos entre la lámina de plásti tal que los comprimidos o capsulas se pueden retirar del los huecos, de este modo se forma una abertura en la puede retirar a continuación por medio de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el comprimidos o capsulas en el que los números corresp comprimidos o capsulas así especificados. Otro ejemplo en la tarjeta, por ejemplo, como sigue “Primera sem martes,...” etc. Otras variaciones de recordatorios será único comprimido o capsula o varias pastillas o capsula de un compuesto de la presente invención puede consi diaria del segundo compuesto puede consistir en varios reflejar esto y ayudar para una correcta administración de
En otro modo de realización específico de la invención, las dosis diarias de una en una en el orden de su uso d con un recordatorio para facilitar el cumplimiento con el mecánico que indique el número de dosis diarias que se es un microchip de memoria alimentado por batería con audible que, por ejemplo, lea la fecha en que se haya to a tomar la siguiente dosis.
moporfina; tenipósido; tetraclorodecaoxido; timalfasina; ulfano; tretinoína; trilostano; trimetrexato; triptorelina; contra el cáncer de vejiga; vacuna Maruyama; vacuna irulizin; zinostatina estimalámero; abarelix; AE 941 (Genta); APC 8015 (Dendreon); dexaminoglutetimida; acilo; etanidazol; fenretinida; filgrastim SD01 (Amgen); HLA-B7 (Vical); factor estimulador de colonias de ibritumomab tiuxetán; ilomastat; IM 862 (Cytran); lintuzumab; anticuerpo monoclonal CA 125 (MAb) pment); MAb HER-2 y Fc (Medarex); MAb 105AD7 ; MAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone); MAb mucina enogarilo; mitumomab; motexafina gadolinio; MX 6 rfiromicina; prinomastat; RL 0903 (Shire); rubitecán; 172 (SR Pharma); SU 5416 (Pfizer); TA 077 (Tanabe); de etilo de estaño; tirapazamina; vacuna contra cáncer ; vacuna contra melanoma (Sloan Kettering Institute); dical College); vacuna contra lisados celulares de abe destacar que los agentes citados anteriormente te aceptables cuando sea apropiado.
e pueden usar en combinación con radioterapia, on bien conocidos por los expertos en la técnica.
a el tratamiento de la enfermedad/afecciones con una ue se pueden administrar por separado, la invención acéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende o de la presente invención, y un segundo compuesto er las composiciones separadas tal como un frasco icionales de recipientes incluyen jeringuillas, cajas y uso de los componentes separados. La forma del kit es rados se administran preferentemente en diferentes administran a diferentes intervalos de dosificación o iduales de la combinación por el médico o veterinario
alveolado. Los envases alveolados son bien conocidos ra el envasado de formas de dosificación unitarias eral, los envases alveolados consisten en una hoja de n material de plástico preferentemente transparente. n la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y a envasar. A continuación, los comprimidos o capsulas te duro se sella contra la lámina de plástico por la cara rmaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o y la hoja. Preferentemente, la resistencia de la hoja es vase alveolado aplicando manualmente presión sobre ja en el lugar del hueco. El comprimido o capsula se
it, por ejemplo, en forma de números al lado de los en a los días del régimen en que deben ingerirse los un recordatorio de este tipo es un calendario impreso , lunes, martes,... etc. ... Segunda semana, lunes, ácilmente evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un ara tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria en un comprimido o capsula, mientras que una dosis primidos o capsulas y viceversa. El recordatorio debe s agentes activos.
proporciona un dispensador diseñado para dispensar inado. Preferentemente, el dispensador está equipado gimen. Un ejemplo de un recordatorio es un contador dispensado. Otro ejemplo de recordatorio de este tipo na pantalla de cristal líquido, o una señal de recuerdo o la última dosis diaria y/o la recuerde cuando se vaya Los compuestos de la presente invención y otros compu administrar a un paciente por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lo pulverización bucal o nasal. Están contemplados todos técnica para administrar un agente farmacéuticamen farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones composición adecuada para inyección parenteral o es u El medicamento para su uso en el tratamiento de cánce compuesto para su uso en el tratamiento de determinado 13, así como el éster, amida o profármaco tal como composición farmacéutica tal como se define en la reivi administración.
Las composiciones adecuadas para inyección pare suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estéril reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables e o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluy glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se pued de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenim dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyu emulsionantes y dispersantes. Se puede evitar la conta antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por eje lograr una absorción prolongada de composiciones farm la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y g Las formas de dosificación sólidas para administración or dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto ac habitual inerte tal como citrato de sodio o fosfato de almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; ( alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, c algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, comp como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato d bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, este sólidos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos dosificación también pueden comprender agentes tampon También se pueden usar composiciones sólidas de ti blandas y duras usando dichos excipientes tales como la alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como comprimi preparar con recubrimientos o envolturas, tales como técnica. También pueden contener agentes de opacifica liberen el compuesto o compuestos activos en una parte ejemplos de composiciones para incrustación que se compuestos activos también pueden estar en forma micr excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación liquida para administración or y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de l puede contener diluyentes inertes usados en la téc solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcoh de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propil particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahu ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol t grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y si Aparte de dichos diluyentes inertes, la composición ta humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, suspensiones, además del compuesto activo, pueden os farmacéuticamente activos, si se desea, se pueden or ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) (por ejemplo, polvos, pomadas o gotas), o bien como procedimientos que se usan por los expertos en la activo. Un aspecto específico es la composición a 4, que es una forma de dosificación sólida, es una forma de dosificación líquida para administración oral. l como se define en las reivindicaciones 14 a 16 o el ánceres tal como se define en las reivindicaciones 5 a define en la reivindicación 17 y comprendido en la ación 18 no está limitado con respecto a la forma de
ral pueden comprender soluciones, dispersiones, fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la riles. Los ejemplos de vehículo, diluyentes, disolventes agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, ceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres antener una fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso to del tamaño de partícula requerido en el caso de
tes tales como agentes conservantes, humectantes, ación con microorganismos añadiendo varios agentes robutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También o, azúcares, cloruro de sodio, y similares. Se puede uticas inyectables por el uso de agentes que retrasan tina.
incluyen capsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) alcio o (a) cargas o expansores, como por ejemplo, aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, biga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) onato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido ) retardantes de solucion, como por ejemplo, parafina; tos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, licerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y to de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles n el caso de capsulas y comprimidos, las formas de ores.
similar como cargas en capsulas de gelatina llenas sa o glúcido de la leche, así como polietilenglicoles de
s, grageas, capsulas, pastillas y gránulos, se pueden cubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la s, y también pueden ser de una composición tal que terminada del tubo digestivo de manera retardada. Los eden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los ncapsulada, en caso apropiado, con uno o más de los
ncluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes compuestos activos, la forma de dosificación liquida a, tales como agua u otros disolventes, agentes etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato glicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en , aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos res.
ién puede incluir coadyuvantes, tales como agentes ulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes. Las ntener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilensorbi metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y gom Las composiciones para administración rectal son mezclando los compuestos de la presente invención como aceite de coco, polietilenglicol o una cera para común, pero líquidos a la temperatura corporal, y por liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para administración tópi pomadas, polvos, pulverizadores e inhaladores. El co condición estéril con un vehículo fisiológicamente acep pueda requerir. También se contempla que las formula están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, típ aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg po de dosificación específicos que se pueden usar depend la gravedad de la afección o enfermedad que se está tr está administrando. La determinación de los intervalo paciente particular está dentro de la experiencia ordinari Los compuestos de la presente invención se pueden farmacéuticamente aceptables. El término “sales” se re presente invención. Las sales se pueden preparar i compuesto, o haciendo reaccionar por separado un co ácido o base orgánica o inorgánica adecuada y aisland sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrat benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, male glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y simil metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, liti de amina, amonio cuaternario y amonio no toxico in tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J Pharm Sci, 6 Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los comp C1-C8. Los ésteres aceptables también incluyen éstere como bencilo. Se usan comúnmente ésteres de alquilo pueden prepararse según métodos que se conocen bie Las amidas farmacéuticamente aceptables de los comp de amoniaco, aminas de alquilo C1-C8 primarias y ami secundarias, la amina también puede estar en forma contiene al menos un átomo de nitrógeno. Se usan com de alquilo C1-C3 y aminas secundarias de dialquilo C1-pueden prepararse según métodos bien conocidos por l El término “profármaco” significa compuestos que se t invención. La transformación puede producirse median en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se Delivery Systems”, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Seri B. Roche, American Pharmaceutical Association and P El compuesto de la invención contiene un grupo funcio éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno C12)-oximetilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 h tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarb 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 áto desde 5 hasta 8 átomos de carbono, A/-(alcoxicarbon¡l) 1-(A/-(alcoxicarbon¡l)am¡nomet¡lo que tiene desde 4 h gamma-butirolacton-4-ilo, di-W,A/-alquil(C1-C2)-aminoalq (C1-C2), W,W-dialquil(C1-C2)-carbamoil-alquilo (C1-C2) y Los compuestos de la presente invención pueden e y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, gacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
ferentemente supositorios, que se pueden preparar excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales ositorio, que son sólidos a una temperatura ambiente anto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y
e un compuesto de la presente invención incluyen esto activo o compuestos aptos se mezclan bajo una , y cualquier conservante, tampón o propulsor que se s oftálmicas, pomadas oftálmicas, polvos y soluciones
inistrar a un paciente a niveles de dosificación en el 0 mg por día. Para un ser humano adulto normal que ente es suficiente una dosificación en el intervalo de ogramo de peso corporal. La dosificación y el intervalo varios factores, incluyendo los requisitos del paciente, do, y la actividad farmacológica del compuesto que se dosificación y de las dosificaciones óptimas para un la técnica.
ministrar como sales, ésteres amidas o profármacos a sales inorgánicas y orgánicas de compuestos de la u durante el aislamiento y purificación finales de un sto purificado en su forma de ácido o base libre con un sal así formada. Las sales representativas incluyen las cetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, . Las sales pueden incluir cationes basados en los otasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes endo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tilamina, etilamina, y similares. Véase, por ejemplo, S.
19 (1977).
tos de la presente invención incluyen ésteres de alquilo cicloalquilo C5-C7 , así como ésteres de arilalquilo tales 4. Los ésteres de compuestos de la presente invención la técnica.
tos de la presente invención incluyen amidas derivadas de dialquilo C1-C8 secundarias. En el caso de aminas un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que ente amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias as amidas de los compuestos de la presente invención xpertos en la técnica.
forman in vivo para dar un compuesto de la presente iversos mecanismos, tales como a través de hidrólisis porciona en T. Higuchi y W. Stella, “Prodrugs as Novel y en Bioreversible Carriers en Drug Design, ed. Edward on Press, 1987.
ácido carboxílico, y el profármaco se selecciona de un grupo ácido por un grupo seleccionado de alcanoil(C2-9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que ximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene omet¡lo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, (C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo idino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-3).
en formas no solvatadas así como solvatadas con disolvente farmacéuticamente aceptables tales como contempla y engloba las formas solvatadas y no solvata También se pretende que la presente invención englob laboratorio, tales como las bien conocidas por los expert in vivo, tales como a través de metabolismo, fermentac compuestos de la presente invención se pueden sintetiz La presente invención también incluye compuestos mar en el presente documento, excepto por el hecho de que tiene una masa atómica o número másico diferente normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isoto invención incluyen isotopos de hidrógeno, carbono, nitró 14C, 15N, 16O, l7 O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. En un as que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por Los compuestos de la presente invención que conti isotopos de otros átomos están dentro del alcance isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribuci es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son partic detección. Además, la sustitución con isotopos más pes determinadas ventajas terapéuticas que resultan de un la semivida in vivo o reducción en los requisitos de d circunstancias. Los compuestos marcados isotópica sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente isotópicamente.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un estado amorfo. Los diferentes estados cris amorfos de los presentes compuestos se contemplan co Al sintetizar los compuestos de la presente invención, término “grupos salientes” (“GS”) se refiere, en general, grupos salientes son conocidos en la técnica. Los eje haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por eje hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, y similares. L aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especi y similares.
Los ejemplos presentados a continuación ilustran mod pretende que estos ejemplos sean representativos y no en modo alguno. A menos que se indique de otro mod con respecto a un sólido, el porcentaje es en peso con el presente documento se usa un porcentaje con respec una solución de referencia.
Típicamente, los espectros de RMN de 1H se adquiriero (Bruker, Bilerica, mA) que funcionaban a una frecuenci 5 mm de Bruker con un gradiente de eje z; o en un e frecuencia de 1H de 400,23 MHz, equipado con una s Típicamente, se disolvieron las muestras en 500 |il d desplazamientos químicos de 1H se referencian con res 2,50 y CD3OD a 83,30.
Se tabulan los picos significativos y típicamente incluyen dd, doble doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; hercios.
Típicamente, se registraron los espectros de masas de de CL/EM de cuadrupolo 6140 de Agilent Technologie masas como la proporción de masa con respecto a la ca (en paréntesis). Típicamente, los materiales de partida e comerciales tales como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, o En el presente documento se pueden usar las siguientes a (hidrato), etanol, y similares. La presente invención .
ompuestos que se sintetizan in vitro usando técnicas de en química de síntesis; o se sintetizan usando técnicas , digestión, y similares. También se contempla que los usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
os isotópicamente, que son idénticos a los enumerados o o más átomos están reemplazados por un átomo que la masa atómica o número másico que se encuentra que se pueden incorporar en los compuestos de la no, oxígeno, fosforo, flúor y cloro, tales como 2H 3H, 13C, to, la presente invención se refiere a compuestos en los mos de deuterio (2H).
n los isotopos mencionados anteriormente y/u otros la presente invención. Ciertos compuestos marcados uellos en los que se incorporan isotopos radioactivos, tisular de fármacos y/o sustratos. Los isotopos tritiados, rmente preferentes por su facilidad de preparación y s tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ayor estabilidad metabólica, por ejemplo incremento en ficación y, por tanto, puede ser preferente en algunas te de la invención se pueden preparar, en general, cilmente disponible con un reactivo no marcado
varios estados sólidos incluyendo estados cristalinos y nos, también denominados polimorfos, y los estados parte de la presente invención.
de ser deseable el uso de ciertos grupos salientes. El grupos que son desplazables por un nucleófilo. Dichos los de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, o, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-ejemplos de nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones)
de realización específicos de la presente invención. Se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones uando en el presente documento se usa un porcentaje pecto a la composición sólida de referencia. Cuando en a un líquido, el porcentaje es en volumen con respecto a
en un sistema de espectrómetros Bruker Avance III 500 de 1H de 500,13 MHz, equipado con una sonda PABBI ctrómetro Bruker Avance II 400 que funcionaba a una a PABBO 5 mm de Bruker con un gradiente de eje z. DMSO-d6 o bien CD3OD para análisis de RMN. Los to a las señales de disolvente residual de DMSO-d6 a 8
úmero de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; a., singlete amplio) y constante(s) de acoplamiento en
ización electrónica (EI) en un espectrómetro de masas Se informa de los resultados de la espectrometría de , a veces seguido de la abundancia relativa de cada ion os ejemplos a continuación están disponibles de fuentes n por medio de procedimientos de la literatura.
reviaturas:
aproximada ve o ion pos. ion positivo A calor
Ac acetilo
AC2O anhídrido ac ac acuoso
AcOH ácido acétic
Bn bencilo
Boc ferc-butiloxic BSA seroalbúmin Bu butilo
Bz benzoilo
Calc. calculado
Conc. concentrado CSA ácido alcanf d día(s)
DBU 1,8-diazabic DCE dicloroetano DCM diclorometa DEA dietilamina peryodinano de Dess-Martin
reactivo de Dess-Martin 1,1,1 -triacet DIEA o DIPEA diisopropileti DMAP 4-dimetilami DME 1,2-dimetoxi DMF N,N-dimetilf DMSO dimetilsulfóx dr proporción d DTT ditiotreitol
DVB divinilbence EDC N-etil-N’-(3-eq equivalente ESI o ES ionización p Et etilo
Et2 dietil éter
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de e
EtOH alcohol etílic g gramo(s)
h hora(s)
HATU hexafluorofo tetrametiluro HBTU hexafluorofo uronio
Hex hexanos
HMPA hexametilfos HOAt 1-hidroxi-7-a HOBt hidroxibenz HPLC cromatografí IPA oiPrOH alcohol isop reactivo de Jones disolución d KHMDS hexametildis KOAc acetato de p CLEM, CL-EM o CL/EM espectromet LDA diisopropila nte
co
onilo
ovina
10-sulfónico
[5.4.0]undec-7-eno
-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona
ina
iridina
no
amida
tereómera
etilaminopropil)carbodiimida
lectropulverización
to de 0-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N',N-
to de 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-
amida
benzotriazol
zol
líquida a alta presión
ílico
xido de cromo (IV) y ácido sulfúrico en agua zida de potasio
sio
de masas y cromatografía líquida
a de litio
LHMDS o LiHMDS hexametildi L-Selectride® tri-sec-butil M molar (mol l m/z masa entre mCPBA ácido m-clo Me metilo
MeCN acetonitrilo MeI yodometan MeOH alcohol met mg miligramo(s min minuto(s)
ml mililitro(s)
M mol(es)
EM espectrome MsCl cloruro de MTBE o MtBE metil ferc-b m/z razón de m NaHMDS hexametildi NaOtBu ferc-butóxid NBS W-bromosu nBuLi n-butil-litio NMO W-metilmorf NMP 1 -metil-2-pir RMN resonancia N-Selectride® tri-sec-butil PBS solución sal PMB parametoxi Pr propilo
ppm partes por rac racémico
RP-HPLC o RPHPLC cromatograf TA o ta temperatur sat. o sat'd o satd saturado
SFC cromatograf TBAF fluoruro de t TBDMS ferc-butildi TBDMS-Cl cloruro de f TBDPS ferc-butildif TEMPO (2,2,6,6-tetr terc o t terciario
TFA ácido triflou THF tetrahidrofu TIPS triisopropilsi CCF cromatograf TMS trimetilsililo TPAP perrutenato tR tiempo de r tBuOH alcohol ferc v/v volumen po
Ejemplos
A continuación, en los ejemplos de referencia y en u compuestos de la invención. Los ejemplos de refere invención.
Ejemplo de referencia 1
zida de litio
ohidruro de litio (Sigma-Aldrich, St. Louis)
rga
eroxibenzoico
o
de masas
anosulfonilo
éter
con respecto a carga
zida de sodio
e sodio
imida
o-W-óxido
idinona
gnética nuclear
ohidruro de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis)
tamponada con fosfato
cilo
ón
líquida a alta presión de fase inversa
mbiente
de fluidos supercríticos
abutilamonio
ilsililo
-butildimetilsililo
sililo
etilpiperidin-1-il)oxidanilo
cético
o
en capa fina
rimetilsilano
tetrapropilamonio
nción
tílico
olumen
jemplo se proporcionará cómo se pueden preparar los a no están englobados por el alcance de la presente
Figure imgf000016_0001
Ácido 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-terc-butox¡-1-oxobutan-2-¡l Etapa A. 2-(3-clorofen¡l)-1-(4-clorofen¡l)etanona
-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co
Figure imgf000016_0002
A una solución de ácido 2-(3-clorofen¡l)acético (10 g, solución 1 M de bis-(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de sodio en TH 78 °C durante 40 min, se añadió una solución de 4-c durante un periodo de 10 min. Se agitó la reacción a -7 y se agitó 2 h adicionales hasta la finalización. Se des se retiró la mayoría del THF a presión reducida. Se ext las capas orgánicas combinadas con solución de Na filtrado. Se recristalizó el producto a partir de éter/pe sólido blanco.
Etapa B. 4-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofenil)-5-oxopentanoat mmol) en THF (58 ml) se le añadieron 117 ml de una amente durante 1 h a -78 °C. Después de agitarse a -enzoato de metilo (10 g, 58,6 mmol) en THF (35 ml) durante 3 h, después se dejó que se calentara a 25 °C, la reacción con solución de NH4Cl acuosa saturada y el residuo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Se lavaron t., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el o para proporcionar el compuesto del título como un
Figure imgf000016_0003
A una solución de 52,1 g (197 mmol) de 2-(3-clorofen¡l) acrilato de metilo (19,5 ml, 216 mmol) en 360 ml de butóxido de potasio en THF lentamente a 0 °C durant se mantuvo a <10 °C). Se dejó que la reacción se ca durante 1 h, se concentró la reacción a presión reduci lavaron las capas orgánicas combinadas con solución el filtrado. La purificación del residuo por cromato 15 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título com
Etapa C. (4S,5S)-4-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-5-h¡d clorofenil)-5- hidroxipentanoato de metilo
-clorofenil)etanona (ejemplo de referencia 1, etapa A) y se le añadieron 20 ml de una solución 1 M de terc-periodo de 20 min (la temp. de la solución de reacción ra a temperatura ambiente. Después de agitarse a ta e diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se Cl sat., se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: EtOAc al líquido incoloro. R es CH3.
entanoato de metilo y (4R,5R)-4-(3-clorofen¡l)-5-(4-
Figure imgf000017_0001
A una solución de 75,1 g (213mmol) de 4-(3-clorofe referencia 1, etapa B) en MeOH (0,71 l, c = 0,3 M) a 0 en varias porciones pequeñas. Después de agitarse a 0 H2O helada, se concentró a presión reducida y se extr (solución de NaCl ac. sat.), se secó sobre Na2SO4 , se fi cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente proporcionó una mezcla racémica de los compuestos d
Etapa D. (4S,5R)-5-azido-4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil (4-clorofenil)pentanoato de metilo
-(4-clorofenil)-5-oxopentanoato de metilo (ejemplo de e le añadió borohidruro de sodio (8058 mg, 213 mmol) durante 30 min, se desactivó la mezcla de reacción con on EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas y se concentró el filtrado. La purificación del residuo por OAc del 20 al 30 %/hexanos, elución de gradiente) ulo como un líquido incoloro.
ntanoato de metilo y (4R,5S)-5-azido-4-(3-clorofenil)-5-
Figure imgf000017_0002
A una solución de 63,1 g (179 mmol) de (4S,5S)-4-(3 (4R,5R)-4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxipentano trietilamina (49,8 ml, 357 mmol) en dCm (600 ml, 0,3 M a 0 °C gota a gota durante un periodo de 10 min. Se TLC hasta su finalización. A continuación, se desactivó con solución de NaCl ac. sat. Se secaron las capas or reducida.
Se disolvió el mesilato en bruto sintetizado anteriorment 893 mmol) en varias porciones. Se calentó la mezcla a enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, capas orgánicas combinadas (solución de NaCl ac. sat. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápi elución de gradiente) proporcionó el compuesto del títul
Etapa E. (5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)piperidin rofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxipentanoato de metilo y de metilo (ejemplo de referencia 1, etapa C) y le añadió cloruro de metanosulfonilo (18 ml, 232 mmol) la reacción a 0 °C durante 40 min y se monitorizó por acción con agua helada, se extrajo (3x DCM) y se lavó icas combinadas (Na2SO4) y se concentró bajo presión
DMF (350 ml, 0,5 M) y se añadió azida de sodio (58 g, °C y después de agitarse a 100 °C durante 30 min, se iluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado. n gel de sílice (eluyente: EtOAc del 5 al 20 %/hexanos, mo un líquido incoloro.
na
Figure imgf000017_0003
A una solución de 45,9 g (121 mmol) de 5-azido-4-(3-referencia 1, etapa D) en THF/H2O (4:1, 375 ml) se le (152 mmol). Después de agitarse durante 1 h a 25 °C, el residuo (LiOH 2 M helado) y se extrajo el producto combinadas con solución de NaCl sat., se secó sobre para proporcionar un sólido blanco.
fenil)-5-(4-clorofenil)pentanoato de metilo (ejemplo de ió 152 ml de una solución 1 M de trimetilfosfina en THF tiró la mayoría del THF a presión reducida. Se basificó cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas O4 , se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida Se disolvió este sólido en MeOH/ NaHCO3 ac. satura durante 3 h. Se retiró el exceso de disolvente orgáni extrajo (2x MeOH al 10 %/DCM). Se lavaron las capa sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró el filtrado a pr clorofenil)piperidin-2-ona como una mezcla de estere por HPLC quiral (caudal: 18 ml/min en una columna C Lee, NJ), usando alcohol isopropílico al 40 %/hexano c como un sólido blanco.
[α]D = 158 (T = 23,4 °C, c = 1,12, MeOH); de 1H (4 7,09-7,19 (3H, m), 7,04-7,01 (1H, m), 6,97 (2H, d, J J = 9,8 Hz), 2,94-2,77 (1H, m), 2,74-2,60 (2H, m), 2,34-
También se obtuvo por el procedimiento anterior el en 6-(4-clorofenil)piperidin-2-ona: ír = 12,4 min; [a]o = -15
Etapa F. (2S)-2-((2S,3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofe ((2S,3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofenil)-6-oxo-1-piperid :1, 2,4 l, c = 0,05 M) y se calentó la reacción a reflujo presión reducida, se diluyó el residuo con agua y se nicas combinadas con solución de NaCl sat., se secó reducida para proporcionar trans-5-(3-clorofenil)-6-(4-eros. Se separaron los estereoisómeros individuales l® OD-H 20 mm I.D. * 250 mm, 5 mic (Daicel Inc., Fort eluyente) para dar el compuesto del título (tR = 8,2 min)
z, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), Hz), 6,80-6,77 (1H, m), 5,83 (1H, s, a.), 4,51 (1H, d, (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m); EM (ESI) 320,0 [M H]+.
ero del compuesto del título, (5S,6R)-5-(3-clorofenil)-23,4 °C, c = 1,13, MeOH).
oxo-1-piperidinil)butanoato de tere-butilo y (2R)-2-tanoato de tere-butilo
Figure imgf000018_0001
A una solución de 13,5 g (42,2 mmol) de (5R,6S)-5, etapa E) en 140 ml de DMF se le añadieron 4,22 g (1 aceite mineral a 0 °C. Después de agitarse durante 126 mmol) a 0°C y se agitó la solución resultante a continuación, se añadió una solución de NH4Cl ac. sat capas orgánicas combinadas con agua y solución de filtrado a presión reducida. La purificación del residu EtOAc del 20 al 50 %/hexanos, elución de gradiente) oxo-1-piperidinil)butanoato de tere-butilo como el isóm
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm J = 8,2 Hz) 6,99-6,96 (1H, m), 6,77-6,73 (1H, m), 4,48 m), 2,72-2,58 (2H, m), 2,25-2,00 (3H, m), 1,93-1,82 (1 [M H]+.
Otra elución proporcionó (2R)-2-((2S,3R)-3-(3-clorof como el isómero principal de elución más lenta.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm J = 8,2 Hz), 7,02-6,98 (1H, m), 6,82-6,78 (1H, m), 5, 4,3 Hz), 3,05-2,99 (1H, m), 2,70-2,64 (2H, m), 2,28-J = 7,4 Hz); EM (ESI) 462,1 [M H]+.
Etapa G. (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-ox 4-clorofenil)piperidin-2-ona (ejemplo de referencia 1, ol) de una dispersión de hidruro de sodio al 60 % en , se añadió 2-bromobutanoato de tere-butilo (28,2 g, durante 1,5 h hasta la finalización de la reacción. A extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: cionó (2S)-2-((2S,3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofenil)-6-enor de elución más rápida:
(2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 7,08 (2H, t, d, J = 9,4 Hz), 3,24 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,04-2,94 (1H, , 1,45 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz); EM (ESI) 462,1
-(4-clorofenil)-6-oxo-1-piperidinil)butanoato tere-butilo
2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18-7,10 (2H, m), 7,01 (2H, d, , s), 4,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,2, 2H, m), 2,08-2,02 (1H, m), 1,48 (9H, s), 0,57 (3H, t,
enil)-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de tere-butilo y (2S)-ridin-1-il)butanoato de tere-butilo
Figure imgf000019_0001
A una solución de 1,45 g (3,14 mmol)
piperidinil)butanoato de ferc-butilo (ejemplo de referen 12,5 ml de THF se le añadió gota a gota a -78 °C 3, THF (3,3 mmol). Después de agitarse a -78 °C durante sat., se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las c secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filt cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (50 g de gradiente) proporcionó (2S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-( ferc-butilo como el isómero principal de elución más rá
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,2 6,87 (1H, m), 5,90-5,77 (1H, m), 5,19-5,09 (2H, m), 4, 2,70-2,63 (1H, m), 2,56-2,48 (1H, m), 2,30-2,15 (2H, (3H, t, J = 7,6 Hz); EM (ESI) 446,0 [M H]+.
Otra elución proporcionó (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-( ferc-butilo como el isómero menor de elución más lenta
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,2 6,77-6,72 (1H, m), 5,95-5,77 (1H, m), 5,16-4,99 (2H, m J = 7,8, 4,3 Hz), 2,87-2,77 (1H, m), 2,68-2,58 (1H, m) 1,51 (9H, s), 0,55 (3H, t, J = 7,4 Hz); EM (ESI) 446,0 [
Etapa H. Ácido 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-ferc-butoxi-1-o il)acético
2S)-2-((2S,3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofenil)-6-oxo-1-etapa F) y bromuro de alilo (0,326 ml, 3,76 mmol) en e una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en e desactivó la reacción con solución de NH4Cl acuosa orgánicas combinadas con solución de NaCl sat., se a presión reducida. La purificación del residuo por eluyente: EtOAc del 5 al 20 %/hexanos, elución de fenil)-6-(4-clorofenil)-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de
(2H, m), 7,21-7,12 (2H, m), 7,11-7,00 (3H, m), 6,93­ , d, J = 8,6 Hz), 3,21-3,10 (2H, m), 2,80-2,71 (1H, m), 07-1,99 (1H, m), 1,60-1,48 (1H, m), 1,47 (9H, s), 0,61
ofenil)-6-(4-clorofenil)-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de
d, J =8,2 Hz), 7,19-7,07 (2H, m), 7,01-6,95 (3H, m), (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 2,94 (1H, dd, -2,27 (2H, m), 2,16-1,95 (2H, m), 1,54-1,50 (1H, m), .
n-2-il)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-oxopiperidin-3-
Figure imgf000019_0002
A una solución con agitación rápida de 842 mg (1 clorofenil)-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de ferc-butilo ( agua, 5 ml de acetonitrilo y 5 ml de CCU se le añadió de rutenio(III) hidratado (37,8 mg, 0,168 mmol). Desp reacción (ácido cítrico al 10 %) y se diluyó con EtOAc. el filtrado con EtOAc. Se lavaron las capas orgánic Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado a presión re inversa (columna GeminiTM Prep C-is, 5 mm, Phenom TFA al 0,1 % en agua TFA al 0,1 %, elución de g blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,3 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,36 m), 2,79-2,72 (1H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,15-2,0 J = 7,4 Hz); EM (ESI) 520,2 [M H]+, 518,0 [M - H]'.
mol) de (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-lo de referencia 1, etapa G) en una mezcla de 7 ml de dato de sodio (1,43 g, 6,70 mmol), seguido de cloruro agitarse enérgicamente durante 18 h, se acidificó la ró la mezcla de reacción a través de celite y se extrajo mbinadas con solución de NaCl sat., se secó sobre a. Se purificó el residuo por HPLC preparativa de fase Torrance, CA; eluyente: acetonitrilo del 60 al 80 % te) para dar el compuesto del título como un sólido
d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,24 (3H, m), 7,22-7,16 (1H, m), dd, J = 8,6, 3,5 Hz), 3,18-3,14 (1H, m), 2,92-2,80 (2H, , m), 1,63-1,50 (1H, m), 1,44 (9H, s), 0,67 (3H, t, El siguiente ejemplo de referencia 2 se preparó como s bromobutanoato de ferc-butilo en la etapa F, con la cant metilpentanoato de etilo, 2-bromopentanoato de etilo y 2-Ejemplo de referencia 2
escribe en el ejemplo de referencia 1, sustituyendo 2-apropiada de 2-bromobutanoato de etilo, 2-bromo-3-mo-2-ciclopropilacetato de etilo, respectivamente.
Figure imgf000020_0001
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,42-(1H, d, J = 3,5 Hz), 4,23-4,10 (2H, m), 3,54 (1H, dd, J 2,30 (2H, m), 2,05-1,97 (1H, m), 1,60-1,50 (1H, m), 1,27 [M H]+, 489,9 [M - H]'.
Ejemplo de referencia 3
toxi-1-oxobutan-2-il)-2-oxopiperidin-3-il)acético
(3H, m), 7,32-7,28 (3H, m), 7,27-7,24 (2H, m), 4,91 , 3,5 Hz), 3,22-3,16 (1H, m), 2,84-2,73 (3H, m), 2,38 t, J = 7,4 Hz), 0,70 (3H, t, J = 7,4 Hz); EM (ESI) 491,8
Figure imgf000020_0002
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-me Etapa A. (5f?,6S)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-(2,4-d¡ -oxo-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acético x¡benz¡l)p¡per¡d¡n-2-ona.
Figure imgf000020_0003
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (116 ml, 15 dimetoxifenil)metanol (97,00 g, 577 mmol) y piridina (9 nitrógeno con agitación mecánica. Después de 1 hora, s separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con Et2 con agua helada (1,2 l), solución de NaCl ac. sat. 5:1 fr retiró la mayoría del éter a vacío a 12 °C. Se añadió ben mol) durante 1 hora a una solución turbia de (2,4-, 1153 mmol) en Et2O anhidro (1153 ml) a 0 °C bajo rtió la mezcla de reacción en 2 l de agua helada y se x 1 l) y se agruparon las capas orgánicas, se lavaron aHcOa ac. sat. (1,2 l), se secó (MgSO4), se filtró y se o (300 ml) y se concentró la mezcla a 12 °C hasta que quedaron 100 ml de benceno para proporcionar una so Se añadieron 80 g (250 mmol) de (5R,6S)-5-(3-clorof etapa E) en porciones durante 20 minutos a una mez 0 °C bajo nitrógeno. Después de que se finalizara la durante 1 hora antes de enfriar la solución a 0 °C. (clorometil)-2,4-dimetoxibenceno (107 g, 575 mmol) e a ta. Después de 16 horas, se vertió la mezcla de reac agruparon las capas orgánicas, se lavó con agua (3 * y se concentró a vacío para proporcionar un aceit (cromatografía en columna ultrarrápida, Teledyne Isco una columna de 1,5 kg y eluyendo con EtOAc al 35-pálido. Esto se disolvió en benceno y se retiró el di proporcionar el compuesto del título como una espuma Etapa B. (5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-(2,4de 1-(clorometil)-2,4-dimetoxibenceno.
-(4-clorofenil)piperidin-2-ona (ejemplo de referencia 1, NaH (19,98 g, 500 mmol) en DMF anhidro (400 ml) a n, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a ta solución enfriada se le añadió una solución de 1-eno y se dejó que la mezcla de reacción se calentara n agua helada (2 l) y se extrajo con EtOAc (3 * 1 l). Se olución de NaCl ac. sat. (1 l), se secó (MgSO4), se filtró arillo espeso. La purificación en la Combiflash XL oln, NE) usando cuatro columnas apiladas de 330 g y -50-55 %/hexanos proporcionó un aceite amarillo muy te a vacío y se secó a a vacío durante 2 días para a (105,8 g, 90 %).
oxibenzil)-3-metilpiperidin-2-ona.
Figure imgf000021_0001
Se desgasificó una solución de (5R,6S)-5-(3-cl (ejemplo de referencia 3, etapa A) (140,34 g, 298 mmo solución durante 20 minutos mientras se enfriaba a -7 de la adición de LHMDS (328 ml, 328 mmol) durant minutos a -78 °C y después se retiró la reacción del reacción por la adición de NH4Cl ac. sat. y se sep (2 * 500 ml) y se agruparon las capas orgánicas, se la se concentró a vacío para proporcionar un aceite nar cantidad de DCM) usando la Combiflash Companion Lincoln, NE) con una columna de 1,5 kg de SiO2 35 %/hexanos proporcionó el compuesto del título co de diastereómeros C-3.
Etapa C. (5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1 il)-6-(4-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)piperidin-2-ona THF anhidro (994 ml) burbujeando argón a través de la Se añadió yodometano (2x, 32 ml, 373 mmol) seguido minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 frío y se agitó a ta durante 12 horas. Se desactivó la n las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc solución de NaCl ac. sat., se secó (MgSO4), se filtró y La purificación (cargada en húmedo con una pequeña romatografía en columna ultrarrápida, Teledyne Isco, yendo con 4 l cada una de EtOAc al 15-20-25-30­ aceite amarillo muy pálido espeso y una mezcla 3,7:1
dimetoxibenzil)-3-metilpiperidin-2-ona.
Figure imgf000021_0002
Se desgasificó una solución de (5R,6S)-5-(3-clorofenil) (ejemplo de referencia 3, etapa B, mezcla de díaster burbujeando argón a través de la solución durante 2 seguido de la adición de LHMDS (725 ml, 725 mmol) d bajo argón durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de rea acuoso sat. (500 ml) y se separaron las capas. Se ext capas orgánicas, se lavaron con solución de NaCl ac. para proporcionar un aceite rojo (180 g). La purifica columna de 1,5 kg de SiO2 y eluyendo con EtOAc al 1 aceite amarillo muy pálido como una mezcla 3,7:1 de d
Etapa D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofeni clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilpiperidin-2-ona os C-3) (117,0 g, 242 mmol) en THF anhidro (966 ml) tos. Se añadió bromuro de alilo (105 ml, 1208 mmol) 20 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 40 °C a ta y se desactivó la reacción por la adición de NH4Cl a capa acuosa con EtOAc (2 * 1 l) y se agruparon las 1 l), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío usando el sistema Biotage (Charlotte, NC) con una /hexanos proporcionó el compuesto del título como un eómeros (3S):(3R).
etilpiperidin-2-ona.
Figure imgf000022_0001
Se calentó una solución de (5R,6S)-3-alil-5-(3-clorof ona (ejemplo de referencia 3, etapa C, mezcla de 1,01E+04 mmol) a 50 °C durante 2 horas antes de c residuo con hexanos para retirar todo el TFA. Se llevó cantidad mínima de DCM, se filtró y se lavó abunda proporcionar un aceite morado oscuro. La purificació DCM) usando la Biotage Isolera (Biotage, Charlotte, N 40 %/hexanos proporcionó el compuesto del título com
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,30 (s, 3H), 2,06 y 7,8 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,50 (d, J = 10,7 Hz,
J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 2H). [^]22D +182,2° (c 1,55, CHCl3).
Etapa E. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofeni -(4-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilpiperidin-2-tereómeros) (105,87 g, 202 mmol) en TFA (778 ml, trar la mezcla de reacción a vacío. Se azeotropó el eite morado oscuro que contenía algún residuo, a una nte con DCM. Se concentró el filtrado a vacío para paquetado en húmedo con una cantidad mínima de n una columna de 1,5 kg y eluyendo con EtOAc al 25­ ólido blanco.
H), 2,52 (dd, J = 13,7 y 7,1 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,7 ,17 (m, 2H), 5,81 (s.a., 1H), 5,86 (m, 1H), 6,77 (d, (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz,
etil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000022_0002
A una suspensión de 1,81 g (4,8 mmol) de (3S,5R,6S (ejemplo de referencia 3, etapa D) en 3-bromopentano mineral, 24,2 mmol) de hidruro de sodio. Se calentó 20 h, y a continuación se le añadió más 3-bromopenta la reacción a temperatura ambiente y se desactivó co con acetato de etilo (3x) y se secaron las capas orgá filtrado. La purificación del residuo por cromatografía elución de gradiente) proporcionó el compuesto del títu
Etapa F. Síntesis de ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-cloro il)acético
A una solución de 725 mg (1,63 mmol) de (3S,5R, il-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-piperidin-2-ona ml) se le añadieron 967 mg (60 % en peso de aceite spensión lechosa blanca resultante a 120 °C durante ml). Después de 24 h adicionales a 120 °C, se enfrió uro de amonio acuoso saturado. Se extrajo la mezcla combinadas sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró el ápida en gel de sílice (EtOAc del 2 al 26 %/hexanos, o un sólido blanco.
6-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxo-1-(pentan-3-il)piperidin-3-
-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-1-(pentan-3- il)piperidin-2-ona (ejemplo de referencia 2, etapa A) e (4 ml) y agua (5,9 ml) se le añadieron 1,40 g (6,53 mm cloruro de rutenio(III) hidratado. Se agitó enérgicamen ambiente durante 21 h, y después se acidificó con HC una almohadilla de Celite® (J.T. Baker, Phillipsber separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con cloruro de sodio acuoso saturado (1x), a continuación purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida gradiente) proporcionó el compuesto del título como un
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,06-7,27 (5H, J =10,4 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 2,63-2,79 (2H, m), 2, (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Ejemplo de referencia 4
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-m mezcla de acetonitrilo (4 ml), tetracloruro de carbono peryodato de sodio seguido de 44 mg (0,20 mmol) de mezcla bifásica de color marrón oscuro a temperatura Se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró a través de , tierra de diatomeas). Después de la filtración, se (1x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con có sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado. La de sílice (MeOH del 0 al 25 % MeOH/DCM, elución de o blanco.
90-7,01 (2H, m), 6,68 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,34 (1H, d, 7 (1H, m), 1,85-2,03 (3H, m), 1,51 (s, 3H), 1,38-1,51 ectro de masas (ESI) m/z = 462 (M+1).
-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000023_0001
Etapa A. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-cl il)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de metilo
Figure imgf000023_0002
A una solución de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-( etapa D) (4,00 g, 10,7 mmol) en 45 ml de DMF se le mineral (1,71 g, 42,7 mmol) a 0 °C. Después de agita (6,15 ml, 53,4 mmol) a 0°C y se agitó la solución r reacción. A continuación, se añadió solución de NH4 lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y s concentró el filtrado a presión reducida. La purificació (eluyente: MTBE del 0 al 100 %/hexanos, elución de individuales por SFC quiral (caudal: 65 ml/min en una 3:1 heptanos/IPA (DEA al 0,1 %)/CO2 como eluyente elución más rápida.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7 J = 1,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,79-5,94 (1H, J = 10,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,25-3,37 (1H, m), 3,18 (1H (1H, m), 2,09-2,19 (1H, m), 1,99 (1H, d, J =3,1 Hz), Espectro de masas (ESI) m/z = 474,1 [M+H]+.
Otra elución proporcionó: (R)-2-((3S,5R,6S)ofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (ejemplo de referencia 3, una dispersión de hidruro de sodio al 60 % en aceite urante 20 min, se añadió 2-bromobutanoato de metilo nte a 25 °C durante 12 h hasta la finalización de la . sat. y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se n de NaCl ac. sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice iente), seguido de la separación de estereoisómeros na ChiralPak ®AD-H (Diacel Inc., Fort Lee, NJ) usando porcionó el compuesto del título como el isómero de
2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 -7,17 (2H, m), 7,00 (3H, t, 5,20 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,17 (1H, s), 4,56 (1H, d, J = 7,6 Hz, 4,9 Hz), 2,61 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,20-2,34 -1,72 (1H, m), 1,24 (3H, s), 0,61 (3H, t, J = 7,5 Hz);
5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de metilo
Figure imgf000024_0001
como isómero de elución más lenta.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm J =1,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,81-5,95 (1H, m), d, J = 10,6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,24-3,32 (1H, m), 3,20 (1H, m), 1,91-2,21 (4H, m), 1,27 (3H, s), 1,00 (3H, t, J
Etapa B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofeni (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,99-7,19 (4H, m), 6,95 (1H, t, (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 1,0 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 6,1 Hz), 2,61 -2,72 (1H, m), 2,49-2,60 Hz); EM (ESI) m/z = 474,1 [M+H]+.
(R)-1-hidroxibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000024_0002
A una solución de (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorof metilo y (R)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4 (1,73 g, 3,64 mmol) (mezcla de estereoisómeros del ej THF se le añadió una solución de tetrahidroborato solución resultante a 25 °C durante 2 h. Se desactivó l lavó (1x solución de NaCl ac. sat.). Se lavaron las cap secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró el filtrado ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0-60 isómero de elución más rápida.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,99 J = 7,4 Hz, 2H), 2,80-2,85 (m, 1H), 3,05-3,16 (m, 1H), 2H), 5,79-5,95 (m, 1H), 6,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85-6 J = 8,6 Hz, 2H); Espectro de masas (ESI) m/z = 446 (M
Otra elución proporcionó: (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofe -2-ona
6-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de fenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)butanoato de metilo de referencia 4, etapa A) en 27 ml de Et2O y 9 ml de io en THF (0,238 ml, 7,28 mmol) a 0 °C. Se agitó la cción (ácido cítrico al 10 %), se extrajo (2x EtOAc) y se gánicas combinadas con solución de NaCl ac. sat., se sión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía n hexanos) para dar el compuesto del título como el
= 7,4 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,79 -2,03 (m, 4H), 2,62 (d, -3,49 (m, 2H), 4,33 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,13-5,22 (m, m, 3H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,23 (d,
-(4-clorofenil)-1-((S)-1-hidroxibutan-2-il)-3-metilpiperidin
Figure imgf000025_0001
como isómero de elución más lenta.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,68 (m, 4H), 2,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,10 -3,25 (m, 2H J = 13,7, 1,8 Hz, 2H), 5,79-5,93 (m, 1H), 6,72 (d, J = (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H); Espectro de masas (
Etapa C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-cl 7,5 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,90-2,08 59-3,68 (m, 2H), 4,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,18 (dd, z, 1H), 6,93-7,04 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,15-7,20 /z = 446 (M+1).
n¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)butanal
Figure imgf000025_0002
A una solución de 218 mg (0,49 mmol) de (3S,5R,6S) ¡l)-3-met¡lp¡peridin-2-ona (ejemplo de referenc¡a 4, eta (4883 |l) se le añad¡ó 1,1,1,-tr¡s(acetox¡)-1,1-d¡h¡dro-(311 mg, 0,733 mmol) a temperatura amb¡ente. Se porc¡ones pequeñas de peryod¡nano ad¡c¡onal hasta Na2S2O3 1 M), se extrajo (2x DCM), y se lavaron las (2x), soluc¡ón de NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 , pur¡f¡cac¡ón del res¡duo por cromatografía ultrarrápida eluc¡ón de grad¡ente) proporc¡onó el compuesto del títu
Etapa D. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-h¡drox¡butan-2-en una mezcla de agua (13,20 |l, 0,733 mmol) y DCM enz¡odoxol-3-(1H)ona (“peryod¡nano de Dess Mart¡n”) tor¡zó la reacc¡ón por CLEM, y se añad¡eron var¡as f¡nal¡zó la reacc¡ón. Se desact¡vó la reacc¡ón (2 ml, s orgán¡cas comb¡nadas con soluc¡ón de NaHCO3 sat. ¡ltró y se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. La el de síl¡ce (eluyente: EtOAc del 20 al 35 %/hexanos,
et¡l-1-((S)-1-morfol¡nobutan-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona.
Figure imgf000026_0001
A una solución de 100 mg (0,225 mmol)de (S) oxopiperidin-1-il)butanal (ejemplo de referencia 4, et 2,297 mmol), acético ácido (1,288 |l, 0,023 mmol) y tr la mezcla de reacción a temperatura ambiente dur bicarbonato de sodio sat. y se extrajo con DCM (2 solución de NaCl sat., se secó sobre Na2SO4, se proporcionar el compuesto del título en bruto como un
Etapa E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dor il)acetaldehído
S,5R,6S)-3-alil-5-(3-dorofeml)-6-(4-dorofeml)-3-met¡l-2-C) en DcE (2420 |l) se le añadió morfolina (200 |l, oxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,450 mmol). Se agitó 18 horas. Se desactivó la reacción con solución de ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con y se concentró el filtrado a presión reducida para .
)-3-met¡l-1-((S)-1-morfol¡nobutan-2-¡l)-2-oxop¡pê d¡n-3-
Figure imgf000026_0002
A un matraz de fondo redondo cargado con (3S morfolinobutan^-iOpiperidin^-ona (ejemplo de refere (2 ml). Se añadió gota a gota aproximadamente 1 ml agitación suave. Se añadió gota a gota f-BuOH (0,35 NMO (42,6 mg, 0,364 mmol) seguido de tetróxido d Pasteur de vidrio). Se agitó la mezcla de reacción a t adicional de tetróxido de osmio, 4 % en peso, en agu de tetróxido de osmio, 4 % en peso, en agua y se agit horas adicionales. Se añadió peryodato de sodio ( temperatura ambiente durante 2 minutos. Se diluyó (10 ml) y se filtró. Se extrajo la capa acuosa del filtrado orgánicas combinadas con solución de NaCl ac. sat., filtrado a presión reducida para proporcionar el compu
Etapa F. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dor il)acético
S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-3-met¡l-1-((S)-1-4, etapa D) (125 mg, 0,242 mmol) se le añadió THF hasta que la solución se volvió y permaneció turbia con hasta que la solución se volvió homogénea. Se añadió io, 4 % en peso, en agua (1 gota desde una pipeta ratura ambiente durante 16 horas. Se añadió una gota spués de 5 horas, se añadieron dos gotas adicionales ezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 g, 0,679 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a zcla de reacción con acetato de etilo (10 ml) y agua acetato de etilo adicional (10 ml) y se lavaron las capas ecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el el título.
)-3-met¡l-1-((S)-1-morfol¡nobutan-2-¡l)-2-oxop¡per¡d¡n-3-
Figure imgf000027_0001
A una solución de 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofeml)-6-(4-d 3-il)acetaldehído (ejemplo de referencia 4, etapa E) (1 de una mezcla de CrO3 en agua (2 ml) y H2SO4 conce ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó c capas. Se extrajo la capa acuosa con acetato de eti combinadas a presión reducida. Se purificó el residuo Gemini-NX C18 de 5 um; Phenomonex, Torrance, CA; TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,57 1H) 1,72-1,89 (m, 1H) 2,02 -2,27 (m, 3H) 2,49 (s.a., 2 2H) 3,74-3,93 (m, 4H) 4,47-4,72 (m, 1H) 6,75 (d, J = 7, (m, 3H) 7,22 (d, J = 8,41 Hz, 2H). Espectro de masas (
Ejemplo de referencia 5
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-3-il)acético
ml)-3-metiM-((S)-1-morfolmobutan-2-¡l)-2-oxop¡periding, 0,242 mmol) en acetona (2 ml) se le añadieron 3 ml o (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) y se separaron las dicional (10 ml). Se concentraron las capas orgánicas HPLC preparativa de fase inversa (columna: columna ente: MeCN del 0 al 100 % TFA al 0,1 % en agua
=7,53 Hz, 1H) 1,26 (s, 1H) 1,39 (s, 3H) 1,54-1,70 (m, 69 (s.a., 2H) 2,82 (m, 2H) 3,02 (s.a., 2H) 3,13 -3,30 (m, z, 1H) 6,96 (t, J = 1,86 Hz, 1H) 7,01 (s.a., 1H) 7,04-7,17 m/z = 533 [M H]+.
-1-((S)-1-(met¡lsulfonam¡do)butan-2-¡l)-2-oxop¡per¡d¡n-3-
Figure imgf000027_0002
Etapa A. (3R,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6 metilpiperidin-2 -ona
orofen¡l)-1-((S)-1-((4-metox¡benz¡l)am¡no)butan-2-¡l)-3-
Figure imgf000028_0001
A una solución de (S)-2-((3R,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-(300 mg, 0,675 mmol; ejemplo de referencia 4, etapa (4,5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4 agitarse a 25 °C durante 18 h, se desactivó la reacció (2x DCM). Se lavaron las capas orgánicas combinada reducida para proporcionar el compuesto del título co etapa sin purificación adicional.
Etapa B. 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-((3S,5R,6S)-il)butan-1 -amonio
feml)-6-(4-dorofeml)-3-metil-2-oxop¡perid¡n-1-¡l)butanal (4-metoxifenil)metanamina (131 μl, 1,01 mmol) en DCE g, 2,03 mmol) a 0°C en varias porciones. Después de adiendo NaHCO3 acuoso saturado helado y se extrajo solución de NH4OH ac. sat.) y se concentró a presión na película amarilla. Se usó el producto en la siguiente
l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-3-met¡l-2-oxop¡pe^d¡n-1-
Figure imgf000028_0002
A una solución de (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l) metilpiperidin-2-ona (370 mg, 0,654 mmol; ejemplo de r se le añadió nitrato de amonio cérico (2,87 g, 5,23 m desactivó la reacción (solución de NaCl ac. sat.), se ext secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y HPLC (MeCN del 35 al 70 %/H2O (TFA al 0,1 %), un como un polvo amarillo pálido.
Etapa C. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3 il)butil)metanosulfonamida
-dorofen¡l)-1-((S)-1-(4-metox¡benz¡lam¡no)butan-2-¡l)-3-encia 5, etapa A) en acetonitrilo (8,0 ml) y agua (1,6 ml) a 25 °C. Después de agitarse a ta durante 2 días, se (3x EtOAc), y se lavó (1x solución de NaCl ac. sat.). Se concentró a presión reducida. La purificación por RP-ción de gradiente) proporcionó el compuesto del título
5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-
Figure imgf000029_0001
Se disolvió 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-((3S,5R,6S)-il)butan-1-aminio (74 mg, 0,14 mmol; ejemplo de refer litio 2 N (0,34 ml, 0,68 mmol) y se agitó la solución r DCM), se lavó (solución de NaCl ac. sat.), se secó (N libre. A una solución de amina libre de antes en DM 0,68 mmol) y piridina (66 |l, 0,820 mmol) sucesivamen acidificó la reacción (ácido cítrico al 10 %) y se extrajo las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), y se c (MeCN del 45 al 80 %/H2O (TFA al 0,1 %), una elució polvo blanco.
Etapa D. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-( oxopiperidin-3-il)acético
A una solución en agitación rápida de ^-((S oxop¡per¡d¡n-1-¡l)but¡l)metanosulfonam¡da (34 mg, 0,06 agua (0,55 ml), acetonitrilo (0,37 ml), y CCU (0,37 ml) de rutenio(IN) hidratado (1,5 mg, 6,5 mmol). Despué reacción (ácido cítrico al 10 %) y se diluyó con EtO almohadilla de Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, tie (solución de NaCl ac. sat.). Se secaron las capas reducida. La purificación por RP-HPLC (MeCN del 4 proporcionó el compuesto del título como una espuma
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,2 6,97 (1H, s), 6,83 (1H, d, J =7,2 Hz), 4,99-5,20 (1H, (1H, m), 3,10-3,33 (2H, m), 3,02-3,09 (1H, m), 2,99 (3 m), 1,77-1,92 (1H, m), 1,52-1,59 (1H, m), 1,50 (3H, s), H]-.
Ejemplo de referencia 6
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dor oxop¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co o ácido 2-((3R,5R dimetilhexan-3-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
5-(3-dorofeml)-6-(4-dorofeml)-3-met¡l-2-oxop¡pend¡n-1-5, etapa B) en DCM a 0 ° C y se añadió hidróxido de ante durante 5 min a 0 °C. Se extrajo la solución (2x ), y se concentró a presión reducida para dar la amina 34 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (53 |l, °C. Después de agitarse a 25 °C durante la noche, se tOAc) y se lavó (solución de NaCl ac. sat.). Se secaron tró a presión reducida. La purificación por RP-HPLC gradiente) proporcionó el compuesto del título como un
ofen¡l)-3-met¡l-1-((S)-1-(met¡lsulfonam¡do)butan-2-¡l)-2-
R ^S ^-a lil^-^-do ro fem l^-^-do ro fem O -B -m etil^-ol; ejemplo de referencia 4, etapa C) en una mezcla de adió peryodato de sodio (55 mg, 0,26 mmol) y cloruro agitarse enérgicamente durante 20 h, se acidificó la retiró el material insoluble filtrando a través de una diatomeas). Se extrajo el filtrado (2x EtOAc) y se lavó icas combinadas (Na2SO4) y se concentró a presión 70 %/H2O (TFA al 0,1 %), una elución de gradiente) a.
, d, J = 8,2 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), ,87-4,97 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,44-3,65 2,96 (1H, s), 2,77 (1H, s), 2,36 (1H, s), 1,94 -2,05 (1H, (3H, t, J = 7,3 Hz); EM (ESI) 541,0 [M+H]+, 539,0 [M-
l)-1-((3S,4R)-5-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lhexan-3-¡l)-3-met¡l-2-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-((3S,4S)-5-h¡drox¡-4,5-
Figure imgf000030_0002
Etapa A. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofeml)-6-(4-dorofeml) et¡M-((S)-2-oxopentan-3-il)p¡perid¡n-2-ona
Figure imgf000030_0001
A una solución de dicloruro de oxalilo (78 |l, 0,87 mm DMSO (93 |l, 1,30 mmol) en DCM (1,5 ml) bajo N2. Des (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-((3S)-2 ejemplo de referencia 7, etapa C (200 mg, 0,434 mmol) 15 min a -60 °C. A continuación, se añadió trietilamina agitarse a ta durante 20 min, se desactivó la reacción (a ac. sat.). Se secaron las capas orgánicas combinadas ( por Combi Flash (SO2, 24 g, EtOAc al 20 % y al 30 espuma incolora.
Etapa B. ((3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡ ona
DCM (1,5 ml) a -60 °C se le añadió una solución de s de agitarse durante 2 min, se añadió una solución de rox¡pentan-3-¡l)-3-met¡lp¡pê d¡n-2-ona preparada en el DCM (1,5 ml) y se agitó la solución resultante durante |l, 2,17 mmol) a la solución de reacción. Después de , se extrajo (2x EtOAc), y se lavó (2x solución de NaCl SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación xanos) proporcionó el compuesto del título como una
((S)-1-metox¡-2-met¡lpent-1-en-3-¡l)-3-met¡l-p¡per¡d¡n-2-
Figure imgf000031_0001
Se secó cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio a 80 (metoximetil)trifenilfosfonio secado (673 mg, 1,96 mmo (3,49 ml, 1,75 mmol) a -78 °C. La solución dio como res la reacción a 0 °C durante 30 min y se añadió gota a clorofenil)-3-metil-1-((S)-2-oxopentan-3-il)piperidin-2-on 0,436 mmol) en THF (3,5 ml) a 0 °C. Se dejó que l continuación, se desactivó la reacción (solución de N secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y Flash (SiO2, 24 g, EtOAc al 15% y al 20 %/hexanos incolora.
Etapa C. (2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6 (2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofe a vacío durante 2 h. A una solución del cloruro de THF (3,5 ml) se le añadió KHMDS 0,5 M en tolueno do un color rojo sangre. Después de la adición, se agitó una solución de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-reparada anteriormente en la etapa B (200 mg, acción se calentara a ta y se agitó durante 1,5 h. A sat.), se extrajo (2x EtOAc), y se lavó (salmuera). Se oncentró a presión reducida. La purificación por Combi roporcionó el compuesto del título como una película
clorofenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-2-metil-pentanal y -metil-2-oxopiperidin-1-il)-2-metilpentanal
Figure imgf000031_0002
A una solución de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorof metilpiperidin-2-ona preparada anteriormente en la et añadió ácido clorhídrico 3 N (1,5 ml, 4,5 mmol) a ta. De (2x EtOAc), y se lavó (2x salmuera). Se secaron las presión reducida proporcionando los compuestos del tí una película de color amarillo pálido.
Etapa D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil y (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-meti -6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-metoxi-2-metilpent-1-en-3-il)-3-B (179 mg, 0,368 mmol) en acetonitrilo (3,7 ml) se le és de agitarse a ta durante 1,5 h, se extrajo la reacción as orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentró a como una mezcla de estereoisómeros (dr = 7:3) como
metil-1-((3S,4R)-4-metil-5-oxohexan-3-il)piperidin-2-ona (3S,4S)-4-metil-5-oxohexan-3-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000032_0001
A una solución de (2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-al¡l metilpentanal y (2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-al¡lmetilpentanal preparada anteriormente en la etapa bromuro de met¡lmagnes¡o 1,4 M en tolueno y THF (7 que la reacc¡ón se calentara a ta y se agitó durante extrajo (2x EtOAc), y se lavó (salmuera). Se secó la c reduc¡da para proporc¡onar un producto de alcohol s secundar¡o en bruto (183 mg, 0,375 mmol) en DCM (4, Dess-Mart¡n (196 mg, 0,462 mmol) sucesivamente. D reacc¡ón (Na2S2O3 ac. 1 M), se extrajo (2x DCM), y se orgán¡cas comb¡nadas (Na2SO4) y se concentró a pre en gel de sílice (24 g de S¡O2 , EtOAc al 13 %, 27 % polar, sucesivamente.
Isómero menos polar: RMN de 1H (400 MHz, CLORO 6,94 -6,99 (1H, m), 6,81 -6,87 (1H, m), 5,12 -5,23 (2H, (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,22 (3H, s), 1,81 (1H, d, J= 4,3 H 1,00 (3H, d, J =7,2 Hz), 0,30 (3H, t, J = 7,7 Hz); EM (E
Isómero más polar: RMN de 1H (400 MHz, CLOROF 6,95 (1H, m), 6,71 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 5,81-5,93 (1H, s.a.), 3,23-3,32 (1H, m), 3,06 (1H, s.a.), 2,60-2,6 (2H, m), 1,28-1,32 (3H, m), 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,
Etapa E. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona o (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡ 3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
lorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-lorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-7 mg, 0,375 mmol) en THF (3,076 ml) se le añad¡ó (0,803 ml, 1,12 mmol) at 0 °C. A cont¡nuac¡ón, se dejó Se desact¡vó la reacc¡ón (soluc¡ón de NH4Cl sat.), se rgán¡ca comb¡nada (Na2SO4) y se concentró a pres¡ón ar¡o en bruto. A una soluc¡ón del producto de alcohol se le añad¡ó agua (14 |il, 0,75 mmol) y peryod¡nano de s de ag¡tarse a ta durante la noche, se desact¡vó la 2x NaHCO3 sat. y 1x salmuera). Se secaron las capas educ¡da. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo por cromatografía 7 %/Hex) proporc¡onó un ¡sómero menos polar y más
O-d) 8 ppm 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,03-7,17 (4H, m), ,58 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,14 (1H, s), 2,66 (1H, s), 2,58 5 (1H, d, J = 7,2 Hz), 1,51 -1,65 (2H, m), 1,19 (3H, s), 6,1 [M+H]+.
-d) 8 ppm 7,22-7,27 (2H, m), 7,01-7,17 (4H, m), 6,89­ m), 5,17-5,25 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,50 , m), 2,13-2,20 (3H, m), 1,91 -2,01 (2H, m), 1,64-1,70 , t, J = 7,5 Hz); EM (ESI) 486,1 [M+H]+.
lorofen¡l)-1-((3S,4R)-5-h¡drox¡-4,5-d¡met¡lhexan-3-¡l)-3--clorofen¡l)-1-((3S,4S)-5-h¡drox¡-4,5-d¡met¡l-hexan-3-¡l)-
Figure imgf000032_0002
A una soluc¡ón del ¡sómero menos polar preparada a 0,20 mmol) en THF (2,0 ml) se le añad¡ó bromuro 0,592 mmol) a 0 °C. A cont¡nuac¡ón, se dejó que la desactivó la reacc¡ón (soluc¡ón de NH4Cl sat.), se extr mente en el ejemplo de referenc¡a 6, etapa D (96 mg, t¡lmagnes¡o 1,4 M en tolueno y THF (75:25) (423 |J, ón se calentara a ta y se ag¡tó durante la noche. Se x EtOAc), y se lavó (salmuera). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentró a presi (12 g de SiO2, EtOAc al 30 %/Hex) proporcionó el compu
Etapa F. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-cloro oxopiperidin-3-il)acético o ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorof -3-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
ducida. La purificación del residuo por Combi-flash del título como un único isómero.
)-1-((3S,4R)-5-hidroxi-4,5-dimetilhexan-3-il)-3-metil-2--6-(4-clorofenil)-1-((3S,4S)-5-hidroxi-4,5-dimetilhexan
Figure imgf000033_0001
Se preparó el compuesto del título a partir de (3S,5R,6S) 4.5- dimetilhexan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona o (3S,5 4.5- dimetilhexan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (ejempl descrito en el ejemplo de referencia 5, etapa D.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,01 J = 7,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,63-3,91 (1H, m) J = 14,5 Hz), 1,98-2,21 (2H, m), 1,84-1,96 (1H, m), 1,56-(3H, s.a.), 0,28 (3H, s.a.); EM (ESI) 520,2 [M+H]+, 518,2 [ Ejemplo de referencia 7
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-meti lil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((3S,4R)-5-hidroxi-)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((3S,4S)-5-hidroxireferencia 6, etapa E) por un procedimiento similar al
7 (6 H, m), 6,96 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,70 (3H, d,
14 (1H, s), 2,98 (1H, d, J = 14,5 Hz), 2,72 (1H, d,
(2H, m), 1,48 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,06 (3H, s), 0,75
]-.
xo-1-((S)-2-oxopentan-3-il)piperidin-3-il)acético
Figure imgf000033_0002
Etapa A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil))-1-hidroxibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000034_0001
A una solución de 1004 g (1,47 mol) de (3S, dorofenil)-6-(4-dorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (ejem 2,50 l (2,50 mol) de una soluc¡ón 1 M de TBAF en TH a temperatura amb¡ente durante 4 h. Se desact¡vó la lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas con una mez cont¡nuac¡ón cloruro de sod¡o acuoso saturado (1x). concentró el f¡ltrado. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo por Charlotte, NC), EtOAc del 10 al 50 %/hexanos, dond proporc¡onó el compuesto del título como una espuma
Etapa B. (S)-2-((3S,5f?,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-cl )-3-al¡l-1-((S)-1-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)butan-2-¡l)-5-(3-referenc¡a 9, etapa E) en THF (3,0 l) se le añad¡ó nte un per¡odo de 10 m¡n. Se ag¡tó la soluc¡ón naranja ¡ón con HCl 1 N (3 l) y se extrajo con EtOAc (3x). Se 1 de agua y cloruro de sod¡o acuoso saturado (4x) y a secó la capa orgán¡ca sobre Na2SO4, se f¡ltró y se atografía (columna B¡otage® Snap™; B¡otage, LLC, EtOAc cont¡ene MeCN al 2%, eluc¡ón de grad¡ente) a.
¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)butanal
Figure imgf000034_0002
A una soluc¡ón de 428 g (959 mmol) de (3S,5R,6S)-3-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (ejemplo de referenc¡a 7, etapa de agua. Se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de 610 g (4,55 l durante un per¡odo de 25 m¡n para mantener 25 °C. Se ag¡tó la suspens¡ón blanca durante 2,5 h y a t¡osulfato de sod¡o acuoso saturado (5,2 l) para man 30 °C. Se añad¡ó agua y se extrajo la mezcla con d¡cl con soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró el f¡ltr una mezcla de éter etíl¡co y DCM, y se separaron por f de prec¡p¡tac¡ón/f¡ltrac¡ón. Se concentró el f¡ltrado para Se usó el producto en bruto d¡rectamente en la s¡gu¡ent
Etapa C. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡ (3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1- h¡drox¡butan-2-¡l)-d¡clorometano (4,55 l) se le añad¡ó 25,9 ml (1,44 mol) mol) de peryod¡nano de Dess-Mart¡n en d¡clorometano emperatura de reacc¡ón ¡nterna que no exced¡era de ¡nuac¡ón se desact¡vó por ad¡c¡ón lenta y cu¡dadosa de una temperatura de reacc¡ón ¡nterna por debajo de tano (3x). Se lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas y a cont¡nuac¡ón cloruro de sod¡o acuoso saturado (1x), ara proporc¡onar un sól¡do oleoso amar¡llo. Se añad¡ó ¡ón los sól¡dos prec¡p¡tados. Se rep¡t¡ó el proced¡m¡ento rc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco. pa.
3S)-2-h¡drox¡pentan-3-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000035_0001
A una solución a 0°C de 399 g (899 mmol) de (S) oxopiperidin-1-il)butanal (ejemplo de referencia 7, eta solución 1,4 M de bromuro de metilmagnesio 75:25 e 30 min para mantener una temperatura de reacción i temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. En es adición lenta y cuidadosa de cloruro de amonio ac reacción interna por debajo de 15 °C. Se calentó la me separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con agua (1x) y a continuación cloruro de sodio acuoso sat filtrado para proporcionar un aceite amarillo. La pur Biotage® Snap™; Biotage, LLC, Charlotte, NC), acet acetona al 5 %/EtOAc al 29 %/hexanos al 66 %) propo
Etapa D. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4 il)acético
Se añadió cloruro de rutenio(NI) hidratado (1,404 g, rofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-((3S)-2-h¡drox¡pentan-3-¡l)-3-m (130,30 g, 283 mmol) y NalO4 (61,5 g) en EtOAc (630 NaIO4 restante (307,5 g) en cinco porciones durante 2 26 °C. 15 minutos después de la adición final de NaI reacción a temperatura ambiente durante 50 minutos. Buchner y se lavó con EtOAc (500 ml) y CH3CN (500 EtOAc dos veces. Se agruparon las capas orgánicas, secó (Na2SO4), se decantó y se concentró a vacío par cantidad mínima de DCM y se purificó usando dos col NC) y eluyendo con 10-50 % (MeOH al 15 %/acetona) (109,67 g).
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,2 4,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,28 (1H, ddd, J = 13,4, 10, 2,28 -2,40 (1H, m), 2,18 -2,25 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2 (3H, s), 0,64 (3H, t, J = 7,5 Hz); EM (ESI) 476,2 [M+H]
Ejemplo de referencia 8
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofe il)acético
S,5R,6S)-3-alil-5-(3-dorofeml)-6-(4-dorofeml)-3-met¡l-2-en THF (9 l) se le añadieron 1,93 l (2,70 mol) de una no/tetrahidrofurano lentamente durante un periodo de por debajo de 6 °C. Se calentó la solución amarilla a mento, se enfrió la reacción a 0 °C y se desactivó por saturado (4,6 l) para mantener una temperatura de temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y se (2x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el ón del residuo por cromatografía en sílice (columna l 5 %/EtOAc al 5 %/hexanos al 90 % graduando hasta el compuesto del título como un sólido blanco.
fen¡l)-3-met¡l-2-oxo-1-((S)-2-oxopentan-3-¡l)p¡pe^d¡n-3-
mmol) a una solución de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-cloper¡d¡n-2-ona (ejemplo de referencia 7, etapa C) H3CN (630 ml) y agua (935 ml) a 18 °C. Se añadió el ras mientras se mantenía la temperatura por debajo de retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de iltró la mezcla de reacción marrón usando un embudo e separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con ó con NaHSO3 ac. al 10 % (3 * 1 l), salmuera (1 l), se orcionar un aceite verde. Se disolvió el material en una s Biotage® Snap™ de 1,5 kg (Biotage, LLC, Charlotte, nos para proporcionar una espuma de color rosa claro
, d, J = 8,2 Hz), 6,93-7,18 (5H, m), 6,73-6,80 (1H, m), Hz), 3,16 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 2,73-3,00 (2H, m), ,15 (1H, m), 1,83 (1H, ddd, J = 14,3, 7,8, 5,7 Hz), 1,47
((2S,3S)-2-h¡drox¡pentan-3-¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-
Figure imgf000036_0001
A una solución de 3,86 g (8,13 mmol) de 2-((3R, oxopentan-3-il)piperidin-3-il)acético (ejemplo de refere sec-butilborohidruro de sodio (N-Selectride®, Aldrich, a gota durante un periodo de 5 min. Después de agi calentara a ta. Se agitó la reacción a ta durante 2 h, s EtOAc) y se lavó (3x HCl ac. 1 N helado y 3x cloruro combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el fi cromatografía en un sistema de purificación ultrarrápid 1500 g, usando un gradiente del 10-30 % (MeOH al material purificado a partir de 3:1 hexano/acetona (8 m
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,30 (t, J = (m, 1H), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,29-2 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,77 (d, J (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1 110° (T = 23 °C, MeOH, c = 0,51).
De forma alternativa, se puede preparar el compuest clorofenil^-metiltetrahidro^H-piran^-ona como se pr
A un matraz de reacción de fondo redondo de 10 ml 3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (750 mg, 1,998 mm 6,00 mmol, referencia: J. Org Chem., 2003, 68 (26) recipiente con un condensador de reflujo y se calentó a tA y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl MgSO4 , se filtró y se concentró. La purificación por c 50 % en hexanos proporcionó (S)-2-((2R,3R) hidroxipentan-3-il)-2-metilpent-4-enamida.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,17 (m, 2H), 7,1 (d.a., J = 6,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,65 (d 5,02 (d, J = 17,6, 1H), 4,75 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,03 (dt, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 13, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,83 ( 8,6, 7,3 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90
A una solución de (S)-2-((2R,3R)-2-(3-clorofen¡l)-3-(4-metilpent-4-enamida (127 mg, 0,265 mmol) en toluen (5,20 mg, 0,027 mmol) y se calentó a reflujo bajo cond temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y orgánicas sobre MgSO4, se filtró y concentró. La purifi del 20 al 40% en hexanos proporcionó (1R,2R,4 d¡h¡drooxazol-2-¡l)-4-met¡lhept-6-en-1-ol.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,25 (m, 2H), 7,12 1H), 5,53 (ddt, J = 17,4, 10,3, 7,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J = J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 3,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,90 ( 7,8 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1H), 1,11 (m, )-5-(3-dorofeml)-6-(4-clorofeml)-3-met¡l-2-oxo-1-((S)-2-) en THF (102 ml) se le añadió una solución 1 M de triuis, MO) en THF (16,26 ml, 16,26 mmol) a -78 °C gota a -78 °C durante 30 min, se dejó que la reacción se activó la reacción (solución NH4Cl sat.), se extrajo (3x dio acuoso saturado). Se secaron las capas orgánicas a presión reducida. Se purificó el material en bruto por tage Isolera (Biotage, Charlotte, NC) (2 * columnas de cetona) en hexanos. A continuación, se recristalizó el ra proporcionar el compuesto del título.
, 3H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,41-1,49 , 1H), 2,48 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 13,7 Hz, Hz, 1H), 4,80 (s.a., 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,08-7,10 .a., 1H); EM (ESI) 478,2 [M+H]+, 476,2 [M-H]-. [a]p =
título a partir de (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofeml)-6-(4-en el ejemplo de referencia 15, etapa F.
ñadió (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofeml)-6-(4-clorofeml)-clorhidrato de (2S,3S)-3-aminopentan-2-ol (837 mg, 8), y trietilamina (1966 |l, 13,99 mmol). Se ajustó el de 85 °C a 95 °C durante 2 días. Se enfrió la reacción 2 * 20 ml) y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre tografía en columna usando acetato de etilo del 40 al clorofen¡l)-3-(4-clorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)-A/-((2S,3S)-2-
1H), 7,14-7,08 (series de m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,88 17,4, 10,2, 7,2 Hz, 1H), 5,07 (dd J = 10,3, 1,0 Hz, 1H), 3,66 (ddd, J = 8,8, 5,9, 4,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,4 Hz, 3 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 14,7, 5,6 Hz, 1H), 2,12 (dd, = 14,7, 7,3 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,42 (ddq, J = 14,9, = 7,3 Hz, 3H) ppm. CL/EM (M+H) = 478,2.
n¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)-A/-((2S,3S)-2-h¡drox¡pentan-3-¡l)-2-09 |l) se añadió molibdato de amonio ((NH4)2MoO4) s Dean-Stark durante la noche. Se enfrió la reacción a vó con NaHCO3 sat. y salmuera. Se secaron las capas por cromatografía en columna usando acetato de etilo -clorofen¡l)-1-(4-clorofen¡l)-4-((4S,5S)-4-et¡l-5-met¡l-4,5-
H), 7,07 (s.a., 1H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d.a., J = 6,8 Hz, z, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,56 (dq, 9,5, 5,1,2,3 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,93 (dd, J = 13,7, ,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. CL/EM (M+H) = 460,2.
A una solución de (1R,2R,4S)-2-(3-dorofeml)-1-(4-metilhept-6-en-1-ol (80 mg, 0,174 mmol) en CH2O2 0,400 mmol) seguido de solución de anhídrido triflu 0,191 mmol). Se agitó la reacción a -50 °C durante solución de anhídrido trifluorometanosulfónico, 1 M en calentó la reacción a ta y se extrajo con diclorometa concentró. La purificación por cromatografía en colum triflato de ^S ^S ^S ^R ^S ^-aN l^-^-c lo ro fenN ^-^-c l a^iridin-4-io.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,55-7,05 (series J = 17,1,2,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,28 (d (td, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 13,7, 11,2, 3,4 (ABX Jar = 13,7 Hz, Jrx = 7,8 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2, (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 0,95 (dqd, J = 14,2, 7, 6,3, 6,3 Hz, 1H) ppm. CL/EM (M+ = 442,2).
A una solución de triflato de ^S ^S ^S ^R ^S ^-a N l hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io (60 mg, 0,101 mmol n-butilamonio (2,81 mg, 10,13 imol) y ácido de acético 0,203 mmol) en 1 ml de agua seguido de un aclarado acético seguido de 16 mg adicionales de KMnO4 en 1 total de 4 eq de KMnO4 y 40 eq. de ácido acético.
Se desactivó la reacción con 1 ml de solución de Na2 capas y se lavó la fase orgánica una vez con salm proporcionar ^S^S^S^RJaR^-^-clorofem l^-^-clor a]piridin-9(5H)-ona en bruto. Se redisolvió este residuo NaHCO3 sat. y se calentó a 70 °C. Después de 2 h, se a un pH de aproximadamente 3. Se diluyó la reacción acético al 10%, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se usando del 10 al 50 % de (MeOH al 15 %/acetona) en (4-dorofen¡l)-1-((2S,3S)-2-h¡drox¡pentan-3-¡l)-3-met¡l-2-o
Ejemplo de referencia 9
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-((S feml)-4-((4S,5S)-4-et¡l-5-metil-4,5-d¡h¡drooxazol-2-¡l)-4-7 |l) a -50 °C se le añadió 2,6-lutidina (46,4 |l, etanosulfónico, 1 M en cloruro de metileno (191 |l, n y a continuación se trató con 25 | l adicionales de ro de metileno, a continuación 2 ml de CuSO4 sat. Se e secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se ando acetona del 40 al 80 % en hexanos proporcionó m l^-e til^^-d im etil^^^^J^-hexah id rooxazo lo^^-
, 8H), 5,88 (ddt, J = 17,3, 10,0, 7,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, 10,0, 2,0 Hz, 1H), 5,18 (quintete, J = 6,1 Hz, 1H), 4,10 H), 2,80 (ABX, Jab = 13,7 Hz, Jax = 7,3 Hz, 1H), 2,73 J = 13,7 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 1,55 0 Hz, 1H), 0,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 0,47 (ddq, J = 13,7,
lo ro fe m l^ -^ -c lo ro fe m l^ -e til^^ -d im e tN ^^^^J^ -1 ml diclorometano a 0 °C se le añadió cloruro de tetra-|l, 2,025 mmol). A esto, se le añadió KMnO4 (32,0 mg, ml de agua. Se añadieron 10 eq. adicionales de ácido agua. Esto se repitió una vez más. Se añadieron un
sat. y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para l^-etil^Ja-dim etilhexahidrofurop^-bJoxazolo^^-uto en 2 ml de acetato de isopropilo y se trató con 2 ml la reacción a 0 °Cy se trató con ácido acético al 10 % cetato de etilo y se lavó una vez con solución de ácido centró. La purificación por cromatografía en columna nos proporcionó ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-er¡d¡n-3-¡l)acét¡co.
drox¡butan-2-¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co
Figure imgf000037_0001
Etapa A. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-dorofen¡l)-2-(4-dorofen¡l)-6 ¡per¡d¡n-1-¡l)butanoato de metilo
Figure imgf000037_0002
A una solución a 50 °C de 33,8 g (60% en a metiltetrahidrofurano (550 ml) se le añadió una soluc clorofenil)piperidin-2-ona (ejemplo de referencia 1, etap de 45 min. Después de 1,25 h adicionales a 50 °C, se durante un periodo de 20 min. Se agitó la suspensión r temperatura ambiente y se desactivó con solución d precipitado y se extrajo la mezcla resultante con acetat con solución de NaCl ac. sat., se secó sobre Na2SO4, por cromatografía en gel de sílice (columna Biotage 35 %/dCM, elución de gradiente) proporcionó el compu
Etapa B. (5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1 e mineral, 845 mmol) de hidruro de sodio en 2-de 240 g (750 mmol) de (5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-) en 2-metiltetrahidrofurano (550 ml) durante un periodo dieron 105 ml (912 mmol) de 2-bromobutirato de metilo ltante a 50 °C durante 3,5 h, y a continuación se enfrió a NH4Cl ac. saturado. Se añadió agua para disolver el e etilo (4x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas filtró y se concentró el filtrado. La purificación del residuo nap™ (Biotage, LLC, Charlotte, NC), EtOAc del 0 al del título como un sólido oleoso blanco.
droxibutan-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000038_0001
A una solución helada de 48,5 g (115 mmol) de (S) il)butanoato de metilo (ejemplo de referencia 9, etap 246 mmol) de borohidruro de litio. Se agitó la solución continuación se añadieron MeOH (2,5 ml) y más éter adición de MeOH. Después de 40 min, se desactivó la el burbujeo. Se extrajo la mezcla con EtOAc (2x), y s sodio acuoso saturado (1x). Se secó la capa orgánic proporcionar el compuesto del título como una espum siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C. (5R,6S)-1-((S)-1-(ferc-butildifenilsililoxi)butan-2 ((2S,3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofenil)-6-oxopiperidin-1-) en éter etílico (850 ml) se le añadió 5,96 g (90 %, color amarillo claro resultante a 0 °C durante 3 h, y a ílico (100 ml). Se observó la evolución gaseosa tras la cción por adición cuidadosa de HCl 1 N hasta que cesó varon las capas orgánicas combinadas con cloruro de sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado para lanca. Se usó el producto en bruto directamente en la
-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000038_0002
A una solución de 44,7 g (114 mmol) de (5R,6S)-5-(3-c 2-ona (ejemplo de referencia 9, etapa B) y 19,4 g (285 (154 mmol) de cloruro de ferc-butildifenilsililo. Se agitó se dividió la reacción entre agua y éter etílico (3x), y ofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-hidroxibutan-2-il)piperidinmol) de imidazol en DMF (350 ml) se le añadió 39,4 ml solución incolora a temperatura ambiente durante 17 h. ntinuación se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado (1x), se secó sob del residuo por cromatografía en gel de sílice (columna 0 al 60 %/hexanos, elución de gradiente) proporcionó el
Etapa D. (5R,6S)-1-((S)-1-(ferc-butildifenilsililoxi)butan2SO4, se filtró y se concentró el filtrado. La purificación ge® Snap™ (Biotage, LLC, Charlotte, NC), EtOAc del puesto del título como una espuma blanca.
-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000039_0001
A una solución a -78 °C de 98,2 g (156 mmol) de (5R,6 6-(4-clorofenil)piperidin-2-ona (ejemplo de referencia 9, seco, desgasificado (400 ml) se le añadieron 200 bis(trimetilsilil)amida de litio en THF lentamente durant y a continuación se calentó a 0 °C y se agitó durante amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x). se filtró y se concentró el filtrado. La purificación del re Snap™; Biotage, LLC, Charlotte, NC), EtOAc al 5-55 del título como una espuma de color amarillo claro.
Etapa E. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-(ferc-butildifenilsililo 2-ona
((S)-1-(ferc-butildifenilsililoxi)butan-2-il)-5-(3-clorofenil)-a C) y 10,0 ml (160 mmol) de yoduro de metilo en THF 200 mmol) de una solución 1 M desgasificada de in. Se agitó la solución naranja a -78 °C durante 1,5 h adicionales. Se desactivó la reacción con cloruro de caron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, por cromatografía en gel de sílice (columna Biotage® anos, elución de gradiente) proporcionó el compuesto
tan-2-il)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metilpiperidin-
Figure imgf000039_0002
A una solución a -78 °C de 37,3 ml (266 mmol) de d añadieron 100 ml (250 mmol) de una solución 2,5 M d de una cánula. Se agitó la solución de color amarillo 0 °C y se agitó durante 5 min adicionales. A la solu (133 mmol) de (5R,6S)-1-((S)-1-(ferc-butildifenilsililoxi) ona (ejemplo de referencia 9, etapa D) en THF seco periodo de 15 min. Se agitó la solución de color na añadieron rápidamente 34,5 ml (399 mmol) de bromur retiró el baño de agua y se dispuso la reacción en un 15 min adicionales. Se desactivó la reacción con cloru opilamina en THF seco desgasificado (150 ml) se le ificada de n-butillitio en hexanos lentamente por medio a -78 °C durante 15 min, a continuación se calentó a de LDA helada se le añadió una solución de 85,7 g -2-il)-5-(3-clo-rofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metilpiperidin-2-sificado (210 ml) por medio de una cánula durante un oscuro a 0 °C durante 30 min y a continuación se lilo por medio de una jeringuilla. Después de 20 s, se de agua a temperatura ambiente y se agitó durante amonio ac. saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2 residuo por cromatografía en gel de sílice (columna B 14 %/hexanos, elución de gradiente) proporcionó el co
Etapa F. Ácido 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(ferc-butildife oxopiperidin-3-il)acético
se filtró y se concentró el filtrado. La purificación del ® Snap™; Biotage, LLC, Charlotte, nC), EtOAc al 6 to del título como una espuma blanca.
oxi)butan-2-il)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-2-
Figure imgf000040_0001
Se preparó el compuesto del título a partir de (3S clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (ejemp descrito en el ejemplo de referencia 3, etapa F.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,30 3H) 1,74-1,88 (m, 1H) 1,93-2,03 (m, 1H) 2,29 (t, J = 2,98-3,08 (m, 1H) 3,12 (d, J =15,65 Hz, 1H) 3,52 (dd J =10,76 Hz, 1H) 6,56-6,66 (m, 1H) 6,91-6,97 (m, 1H) 7,51 (m, 6H) 7,64 (td, J =7,83, 1,57 Hz, 4H).
Etapa G. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-c il)acético
A una solución helada solución de 370 g (0,53 mmol) 2-il)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxopiperidi (15 ml) se le añadieron 2,60 ml (2,60 mmol) de una sol a ta y se agitó durante 5 h. En este momento, se añad THF y se agitó la reacción durante 20 h adicionales. S las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtr prep. de fase inversa (columna Sunfire™ Prep C-is O MeCN al 40 % en agua a MeCN al 80 % en agua contienen TFA al 0,1 %) proporcionó el compuesto del
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,23-7,28 (2H,
6,74 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,55 (1H, dd J = 9,8 Hz, 2,9 H 3,07-3,16 (1H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 2,75 (1H, dd, 1,87-1,98 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,41-1,54 (m, 1H), 0 m/z = 464,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 10
Ácido 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(ferc-butoxi)-1-ciclopro il)acético
S)-3-alil-1-((S)-1-(ferc-butildifenilsililoxi)butan-2-il)-5-(3-referencia 9, etapa E) por un procedimiento similar al
=7,53 Hz, 3H) 1,17 (s, 9H) 1,34-1,48 (m, 1H) 1,53 (s, Hz, 1H) 2,69 (d, J =15,85 Hz, 1H) 2,81-2,93 (m, 1H) 0,66, 4,21 Hz, 1H) 4,32 (t, J =10,27 Hz, 1H) 4,71 (d, ,09 (m, 1H) 7,12-7,18 (m, 1H) 7,20-7,30 (m, 4H) 7,33
nil)-1-((S)-1-hidroxibutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-
do 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(ferc-butildifenilsililoxi)butan-)acé tico (ejemplo de referencia 9, etapa F) en THF 1 M de TBAf en THF. Se calentó la solución amarilla 2,60 ml (2,60 mmol) de una solución 1 M de TBAF en ió la reacción entre HCl 1 N y EtOAc (4x). Se secaron concentró el filtrado. Se purificó el residuo por HPLC 10 mm (Waters, Milford, Ma ), elución de gradiente de te un periodo de 30 min, donde ambos disolventes como un sólido blanco.
5-7,20 (1H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 6,98-7,06 (3H, m), 71-3,79 (1H, m), 3,58-3,66 (1H, m), 3,19-3,28 (1H, m), ,9 Hz, 2,9 Hz), 2,16-2,25 (1H, m), 2,03-2,10 (1H, m), H, dd, J = 7,3 Hz, 3,3 Hz). Espectro de masas (ESI)
xoetil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-oxopiperidin-3-
Figure imgf000041_0001
Etapa A. 2-bromo-2-ciclopropilacetato de etilo.
Figure imgf000041_0002
A una solución de ácido 2-cidopropilacético (24,7 g, 2 tionilo (22 ml, 302 mmol) gota a gota durante 5 minutos reacción a temperatura ambiente, se añadieron A/-bro (solución acuosa al 48 %) (0,195 ml, 1,727 mmol) suces durante 96 h. Después de que se enfriara la mezcla de (200 ml) y se agitó la solución de color marrón oscuro concentró la mezcla de reacción a presión reducid tetracloruro de carbono (300 ml) y se pasó a través de (35 °C, 4,0 kilopascal). La purificación del producto en etilo al 2,5 %/hexano) y la concentración de las frac 4,0 kilopascal) proporcionó el compuesto del título como
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,20 1,29-1,36 (3H, m), 0,76-0,93 (2H, m), 0,51-0,61 (1H, m),
Etapa B. (S)-2-((2S, 3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofenil)mol) en DCE anhidro (250 ml) se le añadió cloruro de °C. Después de estar a reflujo durante 2 h, se enfrió la uccinimida (53,6 g, 301 mmol) y bromuro de hidrógeno ente a 25 °C. Se calentó la mezcla resultante a reflujo ción a temperatura ambiente, se añadió EtOH absoluto ultante a temperatura ambiente durante una hora. Se 5 °C, 4,0 kilopascal) y se suspendió el residuo en tro de vidrio. Se concentró el filtrado a presión reducida to por cromatografía (gel de sílice, 330 g * acetato de es combinadas deseadas a presión reducida (35 °C, líquido amarillo pálido.
2 (2H, m), 3,59 (1H, d, J=10,4 Hz), 1,53-1,66 (1H, m), 0-0,47 (1H, m).
opiperidin-1-il)-2-ciclopropilacetato de etilo
Figure imgf000041_0003
A una solución de (3S,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-cl referencia 1, etapa E) en DMF (60 ml) se le añadió hid 0 °C y se agitó la mezcla así obtenida a la misma tempe ciclopropilacetato de etilo (12,18 g, 50 mmol) en d Mf ambiente 2 h, a continuación, se desactivó la reacción Se lavó la capa orgánica con ácido cítrico ac. al 10 %, sat., a continuación se secó sobre MgSO4. Se evaporó cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de título como el primer diastereómero en elución, un sólid
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm -0,34 J =8 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), J =8 Hz, 1H), 6,90 (dt, J =7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m enil)-3-piperidin-2-ona (8,01 g, 25 mmol; ejemplo de de sodio al 60 % en aceite mineral (2,0 g, 50 mmol) a ra durante 30 min. Se le añadió a la mezcla 2-bromo-2-ml) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura cloruro de amonio sat. y se diluyó con acetato de etilo. ión de NaHCO3 ac. al 5 %, agua, solución de NaCl ac. isolvente a presión reducida y se purificó el residuo por del 20 % al 50 % en hexano para dar el compuesto del nco.
1H), 0,23 (m, 1H), 0,38 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 1,26 (t, (m, 1H), 3,20 (d, J =12 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,81 (d, ), 7,28 (m, 2H). Espectro de masas (ESI) m/z = 446,2 (M+1).
Etapa C. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-clorofen¡l)-2-(4clorofen¡l)-6p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡cloprop¡lacetato de terc-but¡lo
Figure imgf000042_0001
A una solución de (S)-2-((2S,3R)-3-(3-clorofen¡l)-2-(4-(500 mg, 1,12 mmol) (ejemplo de referenc¡a 10, etapa de l¡t¡o (1,68 ml, 3,36 mmol) a ta, y a cont¡nuac¡ón se durante 1,5 h, se desact¡vó la reacc¡ón con soluc¡ón de las capas orgán¡cas comb¡nadas (1x soluc¡ón de NaCl f¡ltrado y se concentró a pres¡ón reduc¡da.
Se d¡solv¡ó el ác¡do en bruto (450 mg, 1,076 mmol) s¡n sulfúr¡co (115 nl, 2,151 mmol), segu¡do de 2-met¡lprop-1 de reacc¡ón y se calentó lentamente la mezcla a temper durante 4 días, se desact¡vó la reacc¡ón con soluc¡ón lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas con soluc¡ón d se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡ca síl¡ce (eluyente: EtOAc al 40 %/hexanos) proporc¡onó el
Etapa D. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-c but¡lo
rofen¡l)-6-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡cloprop¡lacetato de etilo n THF/MeOH/H2O (5/5/5, 15 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do entó la reacc¡ón a 60 °C. Después de ag¡tarse a 60 °C 4Cl acuoso saturado y se extrajo (2x DCM). Se lavaron . ac.), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró el
¡zado anter¡ormente en DCM (10 ml) y se añad¡ó ác¡do o (1,207 g, 21,51 mmol) a -78 °C. Se selló el rec¡p¡ente ra amb¡ente. Después de que se ag¡tara enérg¡camente NH4Cl acuoso sat. y se extrajo con acetato de et¡lo. Se aCl ac. sat. y se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y n del res¡duo por cromatografía ultrarráp¡da en gel de mpuesto del título.
ofen¡l)-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡cloprop¡lacetato de terc-
Figure imgf000042_0002
Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)a una soluc¡ón de (S)-(2-((2S,3R)-3-(3-clorofen¡l)-2-(4ciorof (ejemplo de referenc¡a 10, etapa C, 71 mg, 0,15 mmol) Se dejó que la reacc¡ón se calentara a temperatura a reacc¡ón con soluc¡ón de cloruro de amon¡o acuoso sa orgán¡cas comb¡nadas con soluc¡ón de NaCl sat. ac. y concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón acetato de et¡lo/hexano proporc¡onó el compuesto del tít Etapa E. Ác¡do 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorof oxop¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co
Se obtuvo el compuesto del título a part¡r de (S)-2-((3S, 1 -¡l)-2-c¡cloprop¡lacetato de terc-but¡lo (ejemplo de ref a de l¡t¡o (1 M en THF, 0,165 ml, 0,165 mmol) a -78 °C a ¡l)-6-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡cloprop¡lacetato de ferc-but¡lo romuro de al¡lo (15,54 ul, 0,165 mmol) en 0,5 ml de THF. ¡ente. Después de ag¡tar durante 2 h, se desact¡vó la y se extrajo con acetato de et¡lo. Se lavaron las capas secó sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce eluyendo con .
¡l)-1-((S)-1-(A/-c¡cloprop¡lacetam¡do)butan-2-¡l)-3-met¡l-2-
,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-2-oxop¡per¡d¡nnc¡a 10, etapa D) por el proced¡m¡ento del ejemplo de referencia 3, etapa F.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,08 ( 1H), 1,44 (s, 9H), 1,99 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,58 (dd, HZ, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,34 (d, J = 12HZ, 1H), 5,37 (s, Espectro de masas (ESI) m/z = 532,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 11
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofeni il)acético
H), 0,49 (m, 1H), 0,58 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 1,02 (m, 6,0, 4,0 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 12,0, 12,0 , 7,14 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,37-7,45 (m, 4H).
((S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil)-3-metil-2-oxopiperidin-3-
Figure imgf000043_0001
Etapa A. (5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1 opropil-2-hidroxietil)piperidin-2-ona
Figure imgf000043_0002
Se añadió una solución de borohidruro de litio (2 M en ((2S,3R)-3-(3-clorofenil)-2-(4-clorofenil)-6-oxopiperidin-1-etapa B, 2,3 g, 5,15 mmol) en éter (40 ml). Después desactivó la reacción con solución de NH4Cl ac. satur solución de NaCl ac. sat., se secó sobre sulfato de sodi sólido, que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,00 ( (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,22 ( (m, 1H), 4,93 (d, J =6,5 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,09 (m, m/z =404,0 (M+1).
Etapa B. (5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1-cicl , 15,46 ml, 30,9 mmol) a una solución a 0 °C de (S)-2--ciclopropilacetato de etilo (ejemplo de referencia 10, agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se y se extrajo en EtOAc. Se lavó la capa orgánica con se concentró para dar el compuesto del título como un
H), 0,23 (m, 1H), 0,48-0,57 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,99 J =11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,42 (td, J =10,1,4,3 Hz, 1H), 3,60 , 7,18 (m, 2H), 7,27 (m, 1H). Espectro de masas (ESI)
piletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000044_0001
Se convirtió el producto del ejemplo de referencia 11, et al descrito en el ejemplo de referencia 9, etapa C.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm -0,70 ( 9H), 1,09 (m, 1H), 1,92-1,91 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 4,62 (d, J =7,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,82-6,91 (m, 4 Espectro de masas (ESI) m/z = 642,3 (M+1).
Etapa C. (5R,6S)-1-((S)-2-((íerc-butildifenilsilil)oxi)-1-cicl 2-ona
A, al compuesto del título por un procedimiento similar
1H), -0,40 (m, 1H), 0,02 (m, 1H), 0,13 (m, 1H), 0,91 (s, 78 (s.a., 1H), 2,80 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,91-7,03 (m, 3H), 7,18-7,26 (6H), 7,37-7,45 (m, 4H).
ropiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metMpiperidin-
Figure imgf000044_0002
Se convirtió (5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1-c (ejemplo de referencia 11 Etapa B, 7,9 g, 12,29 mmol) procedimiento del ejemplo de referencia 9, etapa D.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm -0,15 ( (m, 1H), 1,62 (d, J =7,2 Hz, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,30 (m, 1 5,11 (d, J =6,1 Hz, 1H), 7,16-7,34 (m, 4H), 7,37-7,46 (m, propiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)piperidin-2-ona compuesto del título, mezcla de diastereómeros por el
1H), 0,00 (m, 1H), 0,41-0,52 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,41 2,87 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), ), 7,51-7,65 (m, 6H), 7,74-7,78 (m, 4H).
Etapa D. (5R,6S)-3-alil-1 -((S)-2-((ferc-butildifen metilpiperidin-2-ona
lil)oxi)-1 -ciclopropiletM)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-
Figure imgf000045_0001
Se convirtió (5R,6S)-1-((S)-2-(íerc-butildifenilsililoxi)-1-ci 2-ona (5,02 g, 7,64 mmol, ejemplo de referencia 11, descrito por el ejemplo de referencia 9, etapa E. Des como se obtuvo.
Etapa E. Ácido 2-((3R,5R,6S)-1 -((S)-2-((ferc-butildife metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
propiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metilpiperidinpa C) en el compuesto del título por el procedimiento s del tratamiento, se usó el producto no purificado tal
ilil)oxi)-1 -ciclopropiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-
Figure imgf000045_0002
Se trató (5R,6S)-3-alil-1 -((S)-2-((ferc-butildife metilpiperidin-2-ona (ejemplo de referencia 11, etapa D, ejemplo de referencia 9, etapa F, para proporcion cidopropiletil)-5-(3-dorofenil)-6-(4-dorofenil)-3-metil-2-ox m/z = 714,3 (M+1).
ilil)oxi)-1 -ciclopropiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-06 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ácido 2-((3R,5R,6S)-1 -((S)-2-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-1 -iperidin-3-il)acético. Espectro de masas (ESI) Etapa F. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofem oxopiperidin-3-il)acético
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamoni ácido 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lo oxopiperidin-3 -il)acético (ejemplo de referencia 11, e reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. El que se añadieron 0,225 ml adicionales de fluoruro d horas. Se diluyó la mezcla en acetato de etilo, a contin la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentr OBD de 10 mm, elución de gradiente de MeCN al 10 30 min, donde ambos disolventes contienen TFA al 0,1 RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm -0,30 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,52 (d, J =14,1 Hz, 1H), 2,70 (d, 4,65 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,84 (s.a., 2 m/z =476,2 (M+1).
Ejemplo de referencia 12
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-(( il)acético o ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4 oxopiperidin-3-il)acético
4-dorofeml)-1-((S)-1-ddoprop¡l-2-h¡drox¡etil)-3-met¡l-2-
M en THF, 0,453 ml, 0,453 mmol) a una solución de ddoprop¡let¡l)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-3-met¡l-2-E, 108 mg, 0,151 mmol) en THF (4 ml) y se agitó la isis por CL-EM mostró una reacción incompleta por lo butilamonio y se agitó la reacción durante otras 26 se lavó con agua y solución de NaCl ac. sat. Se secó purificación por RP-HPLC (columna Sunfire Prep C-is agua a MeCN al 80 % en agua durante un periodo de roporcionó el compuesto del título como un sólido.
, 1H), 0,00 (s, m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,79 (m, 1H), 1,22 ,9 Hz, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (s.a., 3H), 3,29 (m, 1H), 97 (m, 3H), 7,04 (m, 2H). Espectro de masas (ESI)
)-1-c¡doprop¡l-2-h¡drox¡but¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-fen¡l)-1-((1S,2R)-1-c¡doprop¡l-2-h¡drox¡but¡l)-3-met¡l-2-
Figure imgf000046_0001
Etapa A. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l) )-1-c¡doprop¡l-2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000046_0002
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamo diastereómeros (5R,6S)-3-al¡l-1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡f metilpiperidin-2-ona (ejemplo de referencia 11, etapa D, a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la NaCl ac. sat. Se secó la capa orgánica sobre sulfato acetato de etilo/hexano dio el compuesto del título com
Espectro de masas (ESI) m/z = 458,0 (M+1)
Etapa B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen cetaldehído
n THF (1 M, 2,10 ml, 2,10 mmol) a una solución de l¡lox¡)-1-ddoprop¡let¡l)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-3-mg, 0,700 mmol) en THF (10 ml). Se agitó la reacción a en acetato de etilo y se lavó con agua y solución de odio. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con nico diastereómero.
(4-dorofen¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-ddoprop¡la-
Figure imgf000047_0001
Se convirtió (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-cloro (ejemplo de referenc¡a 12, etapa A, 80 mg, 0,17 mm proced¡m¡ento descrito en el ejemplo de referencia 4, e Etapa C. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen ona o (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1 1-((S)-1-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona compuesto del título como una espuma blanca por el . Espectro de masas (ESI) m/z = 456,1 (M+1)
(1S,2S)-1-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡but¡l)-3-met¡l-p¡per¡d¡n-2-2R)-1-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡but¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000047_0002
Por el procedimiento del ejemplo de referencia 6, eta metilmagnesio, se convirtió (S)-2-((3S,5R,6S)-3-al¡l ciclopropilacetaldehído (ejemplo de referencia 12, et obtuvo como el segundo diastereómero en elución des
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm -0,4 J =3 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21-1,35 (m, 1H), 2,54 (m, 2,62 (m, 2H), 3,22 (ddd, J =12,8, 10,2, 4,0 Hz, 1H), 3, J =8 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 6,65 (dt, J =7,6, 1,6 Hz, 1 Espectro de masas (ESI) m/z = 486,3 (M+1)
Etapa D. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4 oxopiper¡d¡n-3-il)acét¡co o ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3 butil)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)acético
sustituyendo bromuro de etilmagnesio por bromuro de clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-, 90 mg, 0,20 mmol) al compuesto del título que se de la cromatografía.
1H), -0,16 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,78 (t, 1,57 (s.a., 1H), 1,87-2,0 (m, 2H), 2,21 (s.a., 1H), 2,50­ a., 1H), 4,34 (d, J =10,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,14 (d, 7-6,91 (m, 3H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H).
fen¡l)-1-((1S,2S)-1-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡but¡l)-3-met¡l-2-fen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((1S,2R)-1-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡-
Figure imgf000047_0003
Se obtuvo el compuesto del título tratando el co proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo de referenc¡a 3, e to del ejemplo de referencia 12, etapa C por el .
RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 ppm -0,16 (s.a., 3H), 1,32 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,17 ( (M+1).
Ejemplo de referencia 13
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofenil)-6-(4-dorofenil)-1-( 3-il)acético.
0,26 (s.a., 1H), 0,55 (s.a., 1H), 0,67 (s.a., 1H), 0,86 (m, 2,64 (d, J =12 Hz, 1H), 2,99 (d, J =12 Hz, 1H), 3,51 (m, ), 7,28 (m, 2H). Espectro de masas (ESI) m/z = 504,1
2R)-1-cidopropil-2-hidroxipropil)-3-metil-2-oxopiperidin-
Figure imgf000048_0001
Etapa A. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(terc-butildife metilpiperidin-2-ona
liloxi)-1 -ciclopropiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-
Figure imgf000048_0002
Se purificó la mezcla de diastereómeros prepara cidopropiletil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metilpipe ejemplo de referencia 11, etapa D, por cromatografía combinaron las fracciones que contenían el epímero d (terc-butildifenilsililoxi)-1-ciclopropiletil)-5-(3-clorofenil)-6 blanca que pesaba 3,01 g (rendimiento de un 65 %). E
Etapa B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-dorofenil)-6-(4-dorof (véase también el ejemplo de referencia 12, etapa A) a partir de (5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoxi)-1--2-ona (4,34 g, 6,61 mmol) por el procedimiento del el de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos. Se ado y se concentró para dar (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-lorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona como una espuma SI) m/z = 696 [M+H]+.
-1-((S)-1-cidopropil-2-hidroxietil)-3-metilpiperidin-2-ona.
Figure imgf000049_0001
El tratamiento de (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(ferc-butM 3-metilpiperidin-2-on a (ejemplo de referencia 13, etapa ejemplo de referencia 12, etapa A dio (3S,5R,6 hidroxietil)-3-metilpiperidin-2-ona como una espuma bla
RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 80,00-0,15 ( 1H), 1,28 (s, 3H), 1,87-2,03 (m, 2H), 2,48-2,72 (m, 2H) (dd, J = 11,00, 4,40 Hz, 1H), 4,86 (d, J =10,03 Hz, 1H), 1H), 6,86-7,10 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 4H). EM (ESI) m/z
Etapa C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alilcidopropilacetaldehído. (véase también el ejemplo de re sililoxi)-1-ciclopropMetil)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-,00 g, 4,31 mmol) de acuerdo con el procedimiento del lN-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-ciclopropil-2-1,905 g, 97 %).
H), 0,18-0,35 (m, 1H), 0,44-0,69 (m, 2H), 0,75-0,87 (m, 1-3,22 (m, 2H), 3,41 (td, J = 10,33, 4,52 Hz, 1H), 3,60 -5,24 (m, 2H), 5,74-5,97 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,58 Hz, 8 [M+H]+
lorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-2-cia 12, etapa B)
Figure imgf000049_0002
Se convirtió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorof (ejemplo de referencia 13, etapa B, 1,01 g, 2,2 mmol) 86 %) por el procedimiento descrito en el ejemplo de ref
Etapa D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofe 2-ona y (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil) ona
1 -((S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil)-3-metilpiperidin-2-ona mpuesto del título como una espuma blanca (866 mg, cia 4, etapa C. EM (ESI) m/z = 456 [M+H]+.
((1S,2R)-1-ciclopropil-2-hidroxipropil)-3-metil-piperidin-S,2S)-1-ciclopropil-2-hidroxipro-pil)-3-metilpiperidin-2-
Figure imgf000049_0003
Por el procedimiento del ejemplo de referencia 6, eta , se trató (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-dorofenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-2-cidopropilacetal 1,897 mmol) con bromuro de metilmagnesio para clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((1S,2R)-1-ciclopropil-2-hidr clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((1S,2S)-1-ciclopropil-2-hidr EM (ESI) m/z = 472 [M+H]+.
Etapa E. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-cloro 3-il)acético.
o (ejemplo de referencia 13, etapa C, 866 mg, los alcoholes diastereómeros (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-opil)-3-metilpiperidin-2-ona y (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-opil)-3-metilpiperidin-2-ona como una espuma blanca.
-1-((S)-1-ciclopropil-2-oxopropil)-3-metil-2-oxopiperidin-
Figure imgf000050_0001
Se trató (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofeni (ejemplo de referencia 13, etapa D, 809 mg, 1,71 mmol referencia 3, etapa F, para proporcionar, después de l 6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-ciclopropil-2-oxopropil)-3-metil-RMN de 1H (500 MHz, Metanol-D4) 8 -0,70 --0,47 (m, 0,63 (tt, J = 8,59, 5,35 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,47-1,58 ( (d, J = 10,03 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 3,48-7,08 (s, 1H), 7,11-7,54 (m, 6 H). EM (ESI) m/z = 488 [M Etapa F. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4 oxopiperidin-3-il)acético
(S)-1-ciclopropil-2-hidroxipropil)-3-metil-piperidin-2-ona acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo de ificación con SFC, ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-piperidin-3-il)acético como un sólido blanco.
0,10 (dq, J = 9,78, 5,05 Hz, 1H), 0,31 -0,48 (m, 1H), H), 2,15 -2,35 (m, 6 H), 2,65 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 4,65 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 1H), .
fenil)-1-((1S,2R)-1-cidopropil-2-hidroxipropil)-3-metil-2-
Figure imgf000050_0002
La reducción de ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofe oxopiperidin-3-il)acético en metanol a 0 °C con boroh diastereómeros en una proporción ~ 2:1. Se purificó el gradiente de isopropanol en hexanos. Se concentrar continuación se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua blanco esponjoso.
RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) 8 ppm -0,29 (s.a (s.a.,3H), 1,2 -1,35 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 2,1 -2,29 ( J = 13,94 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,57 (s.a.,1H), m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 14
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-3-il)acético
-(4-clorofenil)-1-((S)-1-cidopropil-2-oxopropil)-3-metil-2-o de sodio proporcionó una mezcla de los alcoholes uo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un s fracciones que contenían el isómero principal y a proporcionar el compuesto del título como un sólido
, 0,20 (s.a., 1H), 0,46 (s.a.,1H), 0,60 (s.a.,1H), 1,19 ), 2,63 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 2,82 (s.a.,1H), 2,98 (d, (d, J = 11,00 Hz, 1H), 6,61-7,64 (m, 8H). EM (ESI)
2S)-1-ciclopropil-2-hidroxipropil)-3-metil-2-oxopiperidin-
Figure imgf000051_0001
Se añadió gota a gota L-Selectride® (Aldrich, St.
transcurso de 5 minutos a una solución de ácido 2-((3 2- oxopropil)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (ejemp (35 ml) a -78 °C. Después de 90 min, se dejó que la por la adición de cloruro de amonio saturado. Se extraj capa orgánica combinada con HCl 1 M, agua, solución de la concentración a vacío, se purificó el residuo p isopropanol en hexanos. Se concentraron las fraccion liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para proporcio estereoquímica se asignó por analogía con el ejemplo
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 -0,69 (s.a., 1H), -0, 1,27 (s, 4H), 1,98-2,23 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,93 4,46-5,11 (m, 2H), 6,60-7,59 (m, 8H). EM (ESI) m/z = 4
Ejemplo de referencia 15
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-3- il) acético.
, MO), (1 M en THF, 5,0 ml, 5,00 mmol) durante el ,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-ciclopropile referencia 13, etapa E, 1,035 g, 2,12 mmol) en THF la se calentara a 0 °C y se desactivó cuidadosamente fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se lavó la aCl ac. sat. y se secó sobre sulfato de sodio. Después romatografía en sílice eluyendo con un gradiente de ue contenían el isómero principal y a continuación se el compuesto del título como un polvo blanco. La ferencia 8.
.a., 1H), 0,17 (s.a., 1H), 0,36 (s.a., 1H), 1,07 (s.a., 1H), = 13,94 Hz, 1H), 3,36-3,49 (m, 1H), 3,74-4,44 (m, 1H), H]+.
,3S)-2-hidroxi-4-metilpentan-3-il)-3-metil-2-oxopiperidin-
Figure imgf000051_0002
Etapa A: 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxope oato de metilo
Figure imgf000051_0003
Se añadió metacrilato de metilo (82 ml, 773 mmol) (195,2 g, 736 mmol; ejemplo de referencia 1, etapa A) continuación, se preparó una suspensión de f-butóxido sonicó para romper los sólidos) y se canuló en una sol Se enfrió la solución a ~16 °C y se dejó agitando la sol 2,5 d. (Después de 2 d la TLC muestra la ausencia d diluyó el aceite marrón rojizo residual con acetato de eti solución de NaCl ac. sat. Se secó la capa orgánica so para proporcionar el compuesto del título como una me na solución de 2-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona HF anhidro (1,5 l) bajo una atmósfera de nitrógeno. A otasio (8,26 g, 73,6 mmol) en THF anhidro (340 ml) (se que contenía la 2-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona. coloreada de naranja a temperatura ambiente durante terial de partida). Se concentró la mezcla a vacío. Se 00 ml) y se lavó con agua (4 * 190 ml) y a continuación sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida racémica de diastereómeros.
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8 7,88 (m, 4H), 7,39 (m 0,5H), 4,59 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 0,5H), 3,69 (s, 1,5 J = 13,9, 9,3, 5,4 Hz, 0,5H), 1,97 (ddd, J = 13,7, 9,0, 1,5H) ppm.
Etapa B: Mezcla racémica de (4R,5R)-4-(3-clorofenil)-4-(3-dorofenil)-5-(4-dorofenil)-5-hidroxi-2-metilpentano 7,27-7,12 (series de m, 4H), 4,62 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz, 0 (s, 1,5H), 2,46 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,08 (ddd, , 0,5H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz,
orofenil)-5-hidroxi-2-metilpentanoato de (4S,5S)-metilo metilo
Figure imgf000052_0001
Se dispuso metanol anhidro (600 ml) en un matraz de agitadora y una sonda de temperatura bajo atmósfer borohidruro de sodio (26,2 g, 693 mmol) en porciones a gota una solución de 4-(3-clorofenil)-5-(4-dorofe ejemplo de referencia 15, etapa A) en metanol (600 27 °C a -30 °C. Se agitó la solución rojiza a -30 °C dur -15 °C. Se monitorizó la reacción para determinar su lentamente agua (6 8 , 6 ml, 3,8 mol) a través del e temperatura ambiente. Se retiraron los disolventes a etilo (1,2 l) y se lavó con agua (400 ml). Se lavó la formando una emulsión. Después de esperar a que orgánica sobre sulfato de magnesio. Se filtró la soluc proporcionar una mezcla racémica de diastereómeros.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 87,33 (m, 2H), 7,2 0,5H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 4,77 (t, J = 5,4 Hz, 0, 1,5H), 2,87 (dt, J = 10,2, 4,7 Hz, 0,5H), 2,75 (ddd, J = (m, 0,5H), 0,97 (d, J = 6 , 6 Hz, 1,5H), 0,94 (d, J = 7,1 H
Etapa C. Ácido (4R,5R)-4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil) 5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-2-metilpentanoico.
redondo de tres bocas de 3 l equipado con una barra N2 y se enfrió a aproximadamente -20 °C. Se añadió . Por medio de un embudo de adición, se añadió gota metil-5-oxopentanoato de metilo (253 g, 693 mmol; la reacción, manteniendo una temperatura de entre -0 minutos y a continuación se dejó que se calentara a ización por TLC. Se desactivó la reacción añadiendo de adición. Se dejó que la mezcla se calentara a Se diluyó el aceite amarillento residual en acetato de orgánica con solución de NaCl ac. sat. (2 * 300 ml), ayoría de la emulsión se separara, se secó la capa través de papel de filtro y se concentró a vacío para
(series de m, 5H), 7,04 (m, 1H), 5,43 (d, J = 4,4 Hz, ,71 (dd, J = 6 ,6 , 4,9 Hz, 0,5H), 5,33 (s, 1,5H), 3,46 (s, 6 ,6 , 4,9 Hz, 0,5H), 2,04 (m, 1,5H), 1,71 (m, 1H), 1,46 ) ppm. TLC (EtOAc al 20 %/hexano) Rf = 0,34.
roxi-2-metilpentanoico y ácido (4S,5S)-4-(3-clorofenil)-
Figure imgf000052_0002
Se preparó una solución de la mezcla racém metilpentanoato de metilo y (4S,5S)-4-(3-clorofenil)-5-669 mmol; ejemplo de referencia 15, etapa B) en TH temperatura interna. Se añadió cuidadosamente una agua (585 ml) a la solución de THF. Se dejó agitando l para determinar la ausencia de material de partida (~ una temperatura de ~14 °C. Se añadió lentamente H acuosa (pH ~2) con acetato de etilo (1 * 500 ml, despu sobre sulfato de magnesio y se concentró para propor clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-2-metilpentanoico hidroxi-2-metilpentanoico. Se usó el material en brut transformación posterior. El producto (estimado desp aproximadamente 1 :1 de diastereómeros en la posició
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 857,31 (m, 2H), 7,25 ( de (4R,5R)-4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-2-rofenil)-5-hidroxi-2-metilpentanoato de metilo (245,7 g, 7 l) calentando a 40 °C. Se enfrió el matraz a ~14 °C, ón de hidróxido de litio hidratado (42,1 g, 1,0 mol) en cla a temperatura ambiente y se monitorizó por CL/EM . Tras la finalización, se enfrió de nuevo la solución a (526 ml). Se dividieron las capas y se lavó la capa * 250 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas 264 g de una mezcla racémica de ácido (4R,5R)-4-(3-btuvo ácido (4S,5S)-4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-contenía algo de disolvente residual como tal en la e la corrección del disolvente 227 g) es una mezcla
), 7,17 (m, 2H), 7,05 (m, 1H) 4,74 (m, 1H), 2,99 (ddd, J = 11,2, 1,7, 3,7 Hz, 0,5H), 2,90 (ddd, J = 11,5, 7,3, J = 14,3, 11,5, 3,4 Hz, 0,5H), 1,52 (m, 0,5H), 1,08 (d, J De forma alternativa, se puede preparar ácido (4R,5R como una mezcla de metil-diastereómeros, a partir de metilo racémico.
En un matraz de tres bocas, se cargó una solución d metilo racémico (500 g, 1,37 mol, 1 eq) en 2-propanol agitó durante 30 min hasta que se formó una solución con una solución de d¡cloro{(S)-(-)-2,2'-b¡s[d¡(3,5-x¡l¡l)fo butanodiamina]rutenio(N) (5 g, 4,1 mmol, 0,003 eq, Str (250 ml) y se agitó a TA durante 2 horas (Nota: La may la solución a dos agitadores Parr, se sellaron y se pur una presión de hidrógeno de 414 kilopascales. Desp concentró y se extrajo con EtOAc (2 l x2). Se lavar concentró como un aceite marrón y se usó como tal en Se disolvió el intermedio en bruto (542 g, 1,37 mol) en rotó la solución a TA durante la noche, se concentró pa de HCl 2 M. Después de la separación de fases, se capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó llevó este producto, ácido ^R^R^-^-clorofenil^-^-clor metil-diastereómeros, en bruto a la siguiente etapa.
Etapa D. ^R^R^-^-clorofenil^-^-clorofem l^-m etilt clorofenil^-metiltetrahidro^H-piran^-ona
Hz, 1H), 2,15 (m, 1,5H), 1,85 (m, 0,5H), 1,67 (ddd, Hz, 1,9H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H) ppm.
-dorofeml)-5-(4-dorofeml)-5-hidrox¡-2-met¡lpentanoico, -dorofeml)-5-(4-dorofeml)-2-metil-5-oxo-pentanoato de
-dorofeml)-5-(4-dorofeml)-2-metil-5-oxopentanoato de idro (2,5 l) con KO*Bu (46,1 g, 0,41 mol, 0,3 eq) y se olor amarillo claro. A continuación, se trató la solución -1,1'-b¡naft¡l}[(2S)-(+)-1,1 -b¡s(4-metox¡fen¡l)-3-met¡l-1,2-hemicals inc., Newburyport, MA) en tolueno anhidro el éster metílico se convirtió a isopropilo). Se transfirió con hidrógeno 3 veces. Se agitó la reacción a TA a e 18 h, se desactivó la reacción con NH4Cl sat., se s capas orgánicas combinadas con salmuera y se uiente etapa.
(3 l) y MeOH (1 l) y se cargó con LiOH 2 M (1 l). Se irar la mayoría del THF y MeOH, y se desactivó con 1 l o la capa acuosa con EtOAc (1 l x2). Se lavaron las Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se l^-hidroxi^-metilpentanoico, como una mezcla de
hidro^H-piran^-ona y (5S,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-
Figure imgf000053_0001
Se lactonizó la mezcla de diastereómeros hidroxiácidos condiciones de Dean-Stark en tolueno (1,07 l) con 4-m bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h de reflujo transfirió a un embudo de separación. Se aclaró el resi combinada sucesivamente con agua (1 * 250 ml), solu NaCl ac. sat. (1 * 250 ml). Después de secar con s proporciona una mezcla de lactonas diastereómeras co
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,24-6,95 (series de J = 7,6 Hz, 0,5H), 5,77 (d, J = 3,9 Hz, 0,5H), 5,69 (d, J = 7,8, 4,6 Hz, 0,5H), 2,97 (m, 0,5H), 2,81 (doblete de 0,5H), 2,32 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 0,5H), 2,07 (ddd, J = 0,5H), 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 1,
Etapa E: ^S^R^R^-alil^-^-clorofem l^-^-clorofem l^ clorofeml^-^-clorofenil^-metiltetrahidro^H-piran^-o g, 643 mmol; ejemplo de referencia 15, etapa C) bajo ncenosulfonato de piridina (PPTS, 4,84 g, 19,28 mmol) gico, se enfrió la solución a temperatura ambiente y se el matraz con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica e bicarbonato de sodio sat. (1 * 250 ml), y solución de de magnesio, la concentración a presión reducida n sólido marrón claro.
), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 6,82 (m, 1,5H), 6,73 (d, 6 Hz, 0,5H), 3,67 (dt, J = 7,6, 4,2 Hz, 0,5H), 3,55 (td, upletes, J = 14,4, 7,1 Hz, 0,9H), 2,56 (dt, 16,1, 8,0 Hz, , 8,6, 4,4 Hz, 0,5H), 1,85 (ddd, J = 14,2, 12,7, 7,6 hz, pm.
tiltetrahidro^H-piran^-ona y (3R,5S,6S)-3-alil-5-(3-
Figure imgf000054_0001
Se preparó una solución de lactona racémica de la e 568 mmol) en THF (946 ml) en un matraz de fondo embudo de decantación de 500 ml y sonda de tempe solución a una temperatura de -35 °C. Se añadió br adición, manteniendo la temperatura por debajo de-3 de LHMDS (1M en THF, 738 ml, 738 mmol) a la reac dejó que la reacción se calentara lentamente a -5 °C aproximadamente -20 °C y se añadió por medio de u aproximadamente 5 C. Después de la separación de acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combi de sodio. La concentración a vacío proporcionó 219 temperatura ambiente durante 2 h con hexano (2 l). aclaró con hexano (2 * 100 ml) y se secó para proporc
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,24 (m, 1H), 7,20-7, 6,59 (m, 2H), 5,84 (ddt, J = 17,6, 10,3, 7,6 Hz, 1H), 5, 4,2 Hz, 1H), 2,62 (ABX Jab = 14,0, Jax = 7,8 Hz, 1H), 12,0 Hz, 1H), 1,91 (ddd, J = 14,0, 3,7, 1,2 Hz, 1H), 1,4
Etapa F: Separación de (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-c (3R,5S,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil anterior (ejemplo de referencia 15, etapa D, 190,28 g, ndo de 1 boca equipado con un adaptador Claisen, interna bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la de alilo (120 ml, 1,42 mol) por medio del embudo de durante la adición. Se añadió gota a gota una solución manteniendo la temperatura por debajo de -30 °C. Se nte un periodo de 1 h. Se volvió a enfriar la solución a nula en una solución de cloruro de amonio en agua a apas, se extrajeron dos veces las capas acuosas con s con solución de NaCl ac. sat. y se secó sobre sulfato un sólido amarillo claro. Se suspendieron los sólidos a ntinuación se recogieron los sólidos por filtración, se los compuestos del título como una mezcla racémica.
, 3H), 6,91 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), , J = 5,4 Hz, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 3,81 (dt, J = 12,0, (ABX, Jab = 13,9, Jax = 7,3 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 14,0, H) ppm.
nil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona y idro-2H-piran-2-ona
Figure imgf000054_0002
Se puede separar una mezcla (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-(3R,5S,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil supercrítico quiral (SFC) como sigue: Usando una col 90501, EE. UU.) con 20 g/min de metanol (NH3 20 salida = 100 bar; temp. = 23 °C; longitud de onda = (62,5 mg/ml de solución de muestra en metanol/dicl recorrido = 8 min, tiempo de ciclo = 3 min.
El primer pico recogido se asignó como (3R,5S,6S)-3-2-ona. Se determinó que el segundo pico reco metiltetrahidro-2H-piran-2-ona por derivatización quí mismo compuesto como se prepara en el ejemplo de r ejemplo de referencia 15, etapas G y H. La r Mn de l del racemato descrito anteriormente.
De forma alternativa, se puede preparar (3S,5R,6R)-3-2-ona a partir de 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil En un matraz de tres bocas, se cargó una solución d fenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona y idro-2H-piran-2-ona usando cromatografía de fluido a de 250 * 30 mm Lux2® (Phenomenex, Torrance, CA 60 g/min de CO2 en una SFC Thar 80. Presión de m. Se usaron inyecciones de 0,3 ml de 5,0 g/80 ml etano (75:5), es decir 18,75 mg/inyección. Tiempo de
(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-tetrahidro-2H-piranera (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-posterior con (S)-2-amino-1-butanol y conversión al ncia 4, etapa B, por los procedimientos descritos por el antiómeros separados era consistente con el espectro
-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piranopentanoato de metilo racémico.
3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo racémico (500 g, 1,37 mol, 1 eq) en 2-propano agitó durante 30 min hasta que se formó una solución con una solución de dicloro{(S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fo butanodiamina]rutenio(II) (5 g, 4,1 mmol, 0,003 eq, St (250 ml) y se agitó a TA durante 2 horas (Nota: La ma la solución a dos agitadores Parr, se sellaron y se pu una presión de hidrógeno de 414 kilopascales. Desp concentró y se extrajo con EtOAc (2 l x2). Se lava concentró como un aceite marrón y se usó como tal en
Se disolvió el intermedio en bruto (542 g, 1,37 mol) e rotó la solución a TA durante la noche, se concentró pa de HCl 2 M. Después de la separación de fases, se capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó s
Etapa G: (S)-2-((2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3-(4-cl metilpent-4-enamida
idro (2,5 l) con KO*Bu (46,1 g, 0,41 mol, 0,3 eq) y se olor amarillo claro. A continuación, se trató la solución ]-1,1'-binaftil}[(2S)-(+)-1,1 -bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-Chemicals inc., Newburyport, MA) en tolueno anhidro del éster metílico se convirtió a isopropilo). Se transfirió n con hidrógeno 3 veces. Se agitó la reacción a TA a de 18 h, se desactivó la reacción con NH4Cl sat., se las capas orgánicas combinadas con salmuera y se uiente etapa.
(3 l) y MeOH (1 l) y se cargó con LiOH 2 M (1 l). Se tirar la mayoría del THF y MeOH, y se desactivó con 1 l jo la capa acuosa con EtOAc (1 l x2). Se lavaron las a2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
il)-3-hidroxipropil)-W-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-
Figure imgf000055_0001
Se calentó una mezcla de (S)-2-amino-3-metilbutan-1-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (ejempl 1,332 mmol) a 100 °C durante 24 h. Después de enfri de etilo y se lavó 3x con HCl 1 N (5 ml) seguido de s orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró el filtrad
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 87,21 (m, 2H), 7,10 1H), 6,84 (d.a., J = 7,1 Hz, 1H), 5,53 (dddd, J = 16,9, 4,78 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,56 ( J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 14,4, 7,8 Hz, 1H), 1H), 1,76 (octete, J = 6,4 Hz, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,81 (d,
Etapa H. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofeni 0 mg, 5,33 mmol) y (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-referencia 15, etapa H, 2.° compuesto, 500 mg, emperatura ambiente, se disolvió el residuo en acetato n de solución de NaCl ac. sat. (5 ml). Se secó la fase a proporcionar el compuesto del título.
H), 7,06 (s.a., 1H), 6,99 (m, 2H), 6,86 (d.a., J = 8,8 Hz, 8,1,6,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), ), 3,37 (m, 2H), 2,87 (dt, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 2,29 (dd, (dd, J = 14,4, 3,9 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 13,9, 8,1 Hz, ,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
(S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000055_0002
Se transfirió (S)-2((2R,3R)-2-(3-clorofen¡l)-3-(4-clor metilpent-4-enamida (ejemplo de referenc¡a 15, etapa redondo prepesado y secado en horno de 50 ml y azeotróp¡ca de benceno/agua dos veces más, y se pesaba 550 mg. Se añad¡ó una barra ag¡tadora secad n¡trógeno y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó d¡clorometano an enfr¡ó la soluc¡ón ag¡tada resultante a 0 °C. se añad¡ó por m¡crojer¡ngu¡lla. Después de 1 h, se desact¡vó la acetato de et¡lo. Se lavó la capa orgán¡ca con HCl 1 soluc¡ón de NaCl ac. sat. Después del secado sobre s ¡ntermed¡o como una espuma blanquec¡na (0,64 g 1,465 mmol) y agua (0,104 ml, 5,75 mmol) al ¡nterme n¡trógeno a 110 °C durante la noche. Después de enfr soluc¡ón de cloruro de amon¡o saturado. Se volv¡ó a capas orgán¡cas comb¡nadas con soluc¡ón de NaCl ac. a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía e comb¡naron las fracc¡ones de cromatografía que conte el producto por cromatografía en una columna de síl¡c 0 al 50 % en hexanos para dar el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 80,73 (d, J 2,00 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,26-2,45 (m, 1H), 2,5 3,42 Hz, 1H), 3,43 (s.a., 1H), 3,76 (dd, J = 11,25, 3,4 J = 6,46 Hz, 1H), 5,87 (ddt, J = 16,95, 9,85, 7,53 Hz, 1 1H), 6,97-7,17 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,41 Hz, 2H). EM (
Etapa I. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clor l)-3-h¡drox¡prop¡l)-W-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)-2-o soluc¡ón en benceno anh¡dro a un matraz de fondo extrajo hasta sequedad. Se real¡zó una dest¡lac¡ón el res¡duo a alto vacío durante 2 h, después de esto horno al matraz. Se selló el rec¡p¡ente y se purgó con (23 ml), segu¡do de tr¡et¡lam¡na (1,3 ml, 9,33 mmol). Se gota cloruro de metanosulfon¡lo (0,270 ml, 3,49 mmol) ¡ón por ad¡c¡ón de HCl (1,2 M, 12 ml) y se d¡luyó en (30 ml), b¡carbonato de sod¡o saturado (2 * 25 ml), y de magnes¡o y la concentrac¡ón a vacío se obtuvo un añad¡eron 1,8-b¡s(d¡met¡lam¡no)naftaleno, 314 mg, egu¡do de d¡oxano (23 ml). Se calentó la mezcla bajo e d¡solv¡ó la mezcla en acetato de et¡lo y se lavó con r la fase acuosa con acetato de et¡lo. Se lavaron las se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró ce, eluyendo con acetato de et¡lo en hexanos. Se redominantemente el producto deseado. Se repur¡f¡có 0 g, eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo del
Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,65 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,91 — 4 (m, 2H), 3,16 (s.a., 1H), 3,26 (ddd, J = 13,50, 10,47, 1H), 4,49 (d, J = 10,56 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,21 (d, ,72 (d aparente, J = 7,63 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 1,66 Hz, /z = 460 [M+H]+.
l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡lbutanal
Figure imgf000056_0001
Se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (938 mg, 2,212 5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-h¡drox¡-3-met¡lbu etapa H, 365,4 mg, 0,794 mmol) en d¡clorometano (8 suspens¡ón resultante a temperatura amb¡ente durante sod¡o (1 M ac, 6 ml). Se añad¡ó soluc¡ón de t¡osulfato suspens¡ón terrosa se volv¡ó una mezcla b¡fás¡ca l¡gera con d¡clorometano. Se lavó la capa orgán¡ca con sol saturado y soluc¡ón de NaCl ac. sat. Después del sec res¡duo en gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de fracc¡ones que contenían el producto deseado para dar m/z = 458 [M+H]+.
Etapa J. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l) l) como un sól¡do a una soluc¡ón de (3S,5R,6S)-3-al¡l--¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (ejemplo de referenc¡a 15, gua (0,04 ml, 2,220 mmol). Se ag¡tó enérg¡camente la . Se desact¡vó la reacc¡ón con soluc¡ón de t¡osulfato de od¡o ad¡c¡onal (1 M ac, 6 ml) y se ag¡tó hasta que la turb¡a. Se separó la fase acuosa y se volv¡ó a extraer de t¡osulfato de sod¡o, b¡carbonato de sod¡o acuoso obre sulfato de sod¡o y la concentrac¡ón, se pur¡f¡có el to de et¡lo del 0 al 30 % en hexanos. Se agruparon las mpuesto del título como una espuma blanca. EM (ESI)
)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentan-3-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona.
Figure imgf000057_0001
Se añadió bromuro de metilmagnesio (1,4 ml, 1,960 m bajo nitrógeno de (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofe presecado (ejemplo de referencia 15, etapa I, 286 mg, hielo. Después de 2 h, se reenfrió la solución a 0 °C y s amonio saturado. Se extrajo la mezcla resultante con ac. sat., se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se c eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 contenían el producto deseado y se repurificaron para diastereoméricos) como una espuma blanca. EM (eSi)
Etapa K. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorof 3-il)acético.
,4 M en 1:3 THF:tolueno) por jeringuiNa a una solución (4-clorofenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-3-metilbutanal 4 mmol) en THF (6,5 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de activó por adición cuidadosa de solución de cloruro de to de etilo. Se lavó la capa orgánica solución de NaCl ntró. Se purificó el residuo por cromatografía en sílice, 0 % en hexanos. Se combinaron las fracciones que el compuesto del título como una mezcla de alcoholes 474 [M+H]+.
-3-metil-1-((S)-2-metil-4-oxopentan-3-il)-2-oxopiperidin-
Figure imgf000057_0002
Se convirtió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-cloro ona (ejemplo de referencia 15, etapa J, 244 mg, 0,51
de referencia 13, etapa E, al compuesto del título obte con acetato de etilo en hexanos como un sólido blanco.
Etapa L. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-oxopiperidin-3-il)acético
Se obtuvo el compuesto del título a partir de ácido 2-metil-4-oxopentan-3-il)-2-oxopiperidin-3-il)acético (ejem procedimiento similar al descrito en el ejemplo de refere cromatografía en una columna de sílice de 24 g, eluy hexanos. Se combinaron las fracciones más puras, s través de un microfiltro Pall, se congeló y se liofilizó p estereoquímica se asignó por analogía al ejemplo de ref
RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 80,62 (d, J = 7,04 1,42 (s, 3H), 2,13-2,29 (m, 3H), 2,49 (t, J = 7,14 Hz, 1 3,57 (td, J = 10,81,6,16 Hz, 1H), 4,23 (t, J =6,65 Hz, 1 m/z = 492 [M+H]+.
5
Ejemplo de referencia 16
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofe il)acético
)-1-((S)-2-hidroxi-4-metilpentan-3-il)-3-metil-piperidin-2-por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo después de la cromatografía en gel de sílice eluyendo (ESI) 490 [M+H]+.
fenil)-1-((2S,3S)-2-hidroxi-4-metilpentan-3-il)-3-metil-2-
,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metil-1-((S)-2-e referencia 15, etapa K, 79,9 mg, 0,16 mmol) por un 13. Después del tratamiento, se purificó el material por con un gradiente de isopropanol del 10 al 20% en ncentró, se redisolvió en 1:1 MeCN/agua, se pasó a ar el compuesto del título como un sólido blanco. La cia 8.
H), 0,67 (d, J= 6,65 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,46 Hz, 3H), ,62 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 70 (d, J = 10,95 Hz, 1H), 6,65-7,51 (m, 8 H). EM (ESI)
-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-
Figure imgf000058_0001
Etapa A. Trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8S) hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io
¡l-6-(3-dorofeml)-5-(4-dorofeml)-3-etil-8-met¡l-2,3,5,6,7,8-
Figure imgf000058_0002
Por el procedimiento del ejemplo de referencia 17, et obtuvo el compuesto del título como el primer diastereó
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,95 (1H, s.a.) 1,3 Hz), 5,88 (1H, m), 5,37 (1H, dd, J =16,8, 1,6 Hz), 5 (1H, t, J =9,8 Hz), 4,78 (1H, dd, J =9,5, 7,1 Hz), 4,45 (1 (1H, t, J =13,4 Hz), 1,99 (1H, dd, J =13,7, 3,4 Hz), 1,32 m); espectro de masas (ESI) m/z =428,2 (M+).
Etapa B. (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l A, usando (S)-2-aminobutanol en lugar de L-valinol, se ro en elución.
,34-7,60 (2H, m), 7,18-7,34 (4H, m), 7,13 (1H, dt, J =7,5, (1H, dd, J =10,0, 2,0 Hz), 5,16 (1H, d, J =10,8 Hz), 5,06 m, J =2,7 Hz), 3,88-3,98 (1H, m), 2,66-2,85 (2H, m), 2,33 , s), 0,94 (1H, m), 0,59 (3H, t, J =7,2 Hz), 0,41-0,53 (1H,
((S)-1-(et¡lt¡o)butan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000059_0001
A una solución de trifluorometanosulfonato de (3S, 2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io (86 mg, (0,74 ml) se le añadió etanotiolato de sodio (38 mg, 0 desactivó la reacción (NH4Cl ac. sat.), se extrajo (2 orgánicas combinadas sobre Na2SO4 , se filtró y se c residuo por cromatografía en gel de sílice (12 g SO2, título como un líquido incoloro.
Etapa C. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorof 3-il)acético
A una solución en agitación rápida de (3S,5R,6S)-3-al¡ metilpiperidin-2-ona (60 mg, 0,12 mmol; ejemplo de r acetonitrilo (0,44 ml) y CCU (0,44 ml), se le añadió pe de rutenio(III) hidratado (2,8 mg, 0,012 mmol). Despu reacción (ácido cítrico al 10 %) y se diluyó (EtOAc). Se Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, tierra de diatome orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre N La purificación del residuo por HPLC preparativa
Phenomenex, Torrance, CA; elución de gradiente de contenían TFA al 0,1 %) proporcionó el compuesto del t RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,2 (1H, d, J =7,0 Hz), 4,94 (1H, d, J =10,6 Hz), 4,15 (1H, t 2,82 (2H, m), 2,38 (1H, t, J =13,8 Hz), 2,06 -2,21 (1H, (1H, m) 44 (3H, t, J =7,5 Hz), 0,41 (3H, t, J =7,5 Hz); Es Ejemplo de referencia 17
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-(( il) acético
,8S)-8-al¡l-6-(3-dorofeml)-5-(4-dorofeml)-3-etil-8-met¡lmmol; ejemplo de referencia 16, etapa A) en DMF mol). Después de agitarse a 25 °C durante 1,5 h, se Ac) y se lavó (2x salmuera). Se secaron las capas tró el filtrado a presión reducida. La purificación del c al 10 % y 20 %/hex) proporcionó el compuesto del
1-((S)-1-(et¡lsulfon¡l)butan-2-¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n -
-dorofen¡l)-6-(4-dorofen¡l)-1-((S)-1-(et¡lt¡o)butan-2-¡l)-3-ncia 16, etapa B) en una mezcla de agua (0,66 ml), to de sodio (157 mg, 0,734 mmol), seguido de cloruro agitarse enérgicamente durante 5 h, se acidificó la la mezcla de reacción a través de una almohadilla de se extrajo el filtrado (2x EtOAc). Se lavaron las capas 4 se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. se inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 mm, del 40 % al 60 % en agua, donde ambos disolventes como una espuma blanca.
(2H, m), 7,01-7,20 (4H, m), 6,93-6,98 (1H, m), 6,85 2,1 Hz), 3,24 -3,37 (1H, m), 2,92 -3,18 (4H, m), 2,71 -,92 (1H, dd, J =13,7, 2,7 Hz), 1,48 (3H, s), 1,42 -1,46 o de masas (ESI) m/z = 540,1 [M+H.
et¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-
Figure imgf000060_0001
Etapa A. Trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6 2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io
-8-al¡l-6-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-3-¡soprop¡l-8-met¡l-
Figure imgf000060_0002
Se calentaron L-valinol (Sigma Aldrich, St. Louis, clorofen¡l)-3-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ona racémica ( litio (0,025 g) como una masa fundida durante 17 h u disolvió el sólido vitreo en diclorometano. Se lavó la c solución de hidróxido de sodio 1 N y a continuación sal y se concentró para dar 3,88 g de una mezcla de di total) de la mezcla ca. 1:1 obtenida anteriormente en t la humedad residual. Se añadieron diclorometano (5 solución agitada resultante a -50 °C en un b trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 14,27 mmol) durante interna nunca excediera de -45 °C. Después de 40 m calentó la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sul amarilla que pesaba ca. 2,6 g. Se purificó una porción presión media usando una columna de 120 g, eluyend Se concentraron las fracciones que contenían el diast compuesto del título como una espuma blanca.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,62 (d, J = 2,4 3,5 Hz, 1H), 2,54-2,79 (m, 3H), 3,58 (ddd, J = 13,7, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 5,23-5,45 (m, 3H), 5,71 (d, J J =1,8 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, (ESI) m/z = 442,2 (M+).
Etapa B. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofeml)-6-( oxopiperidin-3-il)acético
) (3,64 g), (3S/R,5R/S,6R/S)-3-al¡l-5-(3-clorofenil)-6-(4-g; ejemplo de referencia 15, etapa E) y f-butóxido de o un baño de aceite a 135 °C. Después de enfriar, se orgánica con solución de cloruro de amonio seguido de ra. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio eómeros. Se disolvió una porción de 2,61 g (67 % del no y se evaporó hasta sequedad tres veces para retirar y 2,6-dimetilpiridina (3,3 ml, 28,5 mmol) y se enfrió la de hielo seco/acetonitrilo. Se añadió anhídrido anscurso de 10 minutos de modo que la temperatura e desactivó la reacción por la adición de HCl 2 M. Se iclorometano, se lavó con HCl 2 N, agua y finalmente de magnesio, se filtró y se concentró a una espuma este material (1,92 g, 74 %) por cromatografía liquida a n un gradiente de acetona del 20 al 100 % en hexanos. mero de elución más rápida (menos polar) para dar el
3H), 0,64-0,74 (m, 4H), 1,51 (s, 3H), 2,04 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 4,67 (dd, Hz, 1H), 5,83 (ddt, J =17, 9,9, 7,4 Hz, 1H), 7,06 (t, , 7,23-7,32 (m, 3H), 7,39 (s.a., 2H); Espectro de masas
rofen¡l)-1-((S)-1-(et¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡l-2-Se preparó el compuesto del título a partir de trifluoro dorofenil)-3-isopro-pil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxa por procedimientos similares a los descritos en el eje etanotiol en la etapa B.
RMN de 1H (500 MHz, metanold) 8 ppm 0,51 (d, J J = 7,5 Hz, 3H), 2,05 (dd, J = 13,7, 2,9 Hz, 1H), 2,18 ( J = 13,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,14-3,24 ( 1H), 4,02 (dd, J = 13,9, 10,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 11 espectro de masas (ESI) m/z = 554,2 (M+1).
Ejemplo 1
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clor oxopiperidin-3-il)acético
sulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-,2-a]piridin-4-io (ejemplo de referencia 17, etapa A) de referencia 16, usando una cantidad equivalente de
z, 3H), 0,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,41 (t, = 14,2, 6,9 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 13,7 Hz, 1H), 2,62 (d, ), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,57 (ddd, J = 13,8, 10,9, 2,9 Hz, H), 7,00 (dt, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,04-8,17 (m, 7 H);
-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-
Figure imgf000061_0001
Se preparó el compuesto del título a partir de trifluoro clorofenil)-3-isopro-pil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxa por procedimientos similares a los descritos en el eje propano-2-tiol en la etapa B.
RMN de 1H (500 MHz, m etanod) 8 ppm 0,50 (d, J = J= 6,9 Hz, 6H), 2,05 (dd, J = 13,6, 2,8 Hz, 1H), 2,18 J =13,5 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,11 (d, J 3,65 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 13,7, 10,5 Hz, 1H), 5,13 Espectro de masas (ESI) m/z = 568,0 (M+1).
Los compuestos de la presente invención presenta siguientes ensayos.
Ensayo de fluorescencia de resolución temporal homo
Las condiciones de ensayo estándar para el ensayo H 50 ul en placas de polipropileno Costar negras de 3 0,1 %, GST-hMDM2 2,5 nM (aa 1-188), p55 biotinilad anticuerpo monoclonal anti-GST con criptato 0,6 nM residuos aminoácidos 1-188 de MDM2 humana co aminoterminal (GST-hMDM2) en Escherichia coli. Se proteína de fusión AviTag™-TrxA-6xHis aminoterminal de pasta celular por cromatografía de afinidad.
Específicamente, se incubaron 10 ul de GST-hMDM diluido en serie) en DMSO al 10% durante 20 min biotinilado a la mezcla GST-hMDM2 compuesto, y 60 min. Se añadieron 10 ul de tampón de detección q KF a la reacción de GST-hMDM2, p53 biotinilado y alcanzara el equilibrio durante >4 h. La concentración f lecturas de fluorescencia de resolución temporal en un inhibición con relación a nutlina-3.
Como se incrementaron las potencias de los inhibid osulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-,2-a]piridin-4-io (ejemplo de referencia 17, etapa A) de referencia 16, usando una cantidad equivalente de
z, 3H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,41 (d, = 14, 6,9 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 13,7 Hz, 1H), 2,61 (d, Hz, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,49­ =11 Hz, 1H), 6,93-7,03 (m, 1H), 7,03-8,23 (m, 7 H);
ibición de la interacción entre HDM2 y p53 en los
(ensayo HTRF1)
n vitro consistieron en un volumen de reacción total de illos en 1X tampón PBS pH 7,4, DTT 1 mM, BSA al M (aa 1-83), SA-XLent 1,8 nM (Cisbio; Bedford, MA), io; Bedford, MA) y KF 200 mM. Se expresaron los na proteína de fusión glutatión-S-transferasa (GST) esaron los residuos 1-83 de p53 humano como una biotinilada) en E. coli. Se purificó cada proteína a partir
10 ul de compuesto diluido (varias concentraciones, a temperatura ambiente. Se añadieron 20 ul de p53 tinuación se incubó a temperatura ambiente durante sista en SA-XLent, anticuerpo anti-GST con criptato y puesto y se dejó a temperatura ambiente para que e DMSO en la reacción era de un 2 %. Se midieron las r de microplacas Multilabel. Se calculó el porcentaje de
de HDM2, se desarrolló un ensayo HTRF mejorado (ensayo HTRF2). Todas las condiciones del ensayo per la excepción de los siguientes cambios en las conce biotinilado 0,5 nM (1-83), SA-XLent 0,18 nM y KF 100 Los resultados se proporcionan en la tabla a continuaci Tabla 1
ecieron iguales a como se describe anteriormente, con iones de reactivos: GST-hMDM2 0,2 nM (1-188), p53
Figure imgf000062_0001
Los compuestos en la presente invención presentan 2 -|WAF1/c‘p1
Ensayo TaqMan® de p21
La inhibición de la interacción entre hMDM2 y p53 da c la estabilización y acumulación de p53. p53 activa p21WAF1/CIP1. Con el fin de evaluar la potencia de los in polimerasa de transcripción inversa cuantitativa (qRT-células tratadas con compuesto con relación a células d El día 1, se sembraron en placa células SJSA-1 a un celular de 96 pocillos en 100 ul de medio de crecimient penicilina-estreptomicina-glutamina (PSQ); y suero f Carlsbad, CA)). Se cultivaron las células durante la noc El día 2, se diluyeron en serie los inhibidores de hMD 5 ul de cada dilución de compuesto a 245 ul de medio sodio 1 mM, y 1x PSQ), que contenía FBS al 10%. presencia de suero humano al 10 % o suero de ratón de crecimiento de las células SJSA-1 sembradas en pla A continuación, se añadieron 100 ul de medio que cont de 200 ul. La valoración de la dosis de compuesto prop 50 uM, más un control de DMSO. Se incubaron las célu 7 horas. Al final del periodo de incubación, se retiró el
El día 3, se purificó el ARN total de las células SJSA ación del inhibidor de cinasa dependiente de ciclinas
resultado la activación de la ruta de p53 por medio de ranscripción de muchos genes, de los que uno es ores de hMDM2, se usó una reacción en cadena de la o TaqMan®) para medir los niveles de transcrito p21 ntrol tratadas con dimetilsulfóxido (DMSO).
nsidad de 3 * 104 células/pocillo en placas de cultivo PMI 1640; HEPES 10 mM; piruvato de sodio 1 mM; 1x bovino al 10% (todos los reactivos de Invitrogen; 37 °C y CO2 al 5 %.
n DMSO (Sigma-Aldrich; St. Louis, MO). Se añadieron nsayo filtrado (RPMI 1640, HEPES 10 mM, piruvato de forma alternativa, también se realizó el ensayo en %, o en ausencia de suero alguno. Se retiró el medio y se reemplazó con 100 ul/pocillo de medio de ensayo. inhibidor diluido a cada pocillo, hasta un volumen final nó concentraciones finales que variaban de 0,049 uM-n presencia de inhibidor a 37 °C y CO2 al 5 % durante de las células y se almacenaron las placas a -80 °C.
ratadas con DMSO e inhibidor usando la estación de trabajo BioRobot Universal de Qiagen siguiendo el pr (Qiagen; Valencia, CA), con las siguientes excepcione RLT, se omitió el tratamiento de DNasa, se omitió la adi final a 120 ul. Después de que la BioRobot Univers centrifugó brevemente la placa de recogida que contení fondo de los tubos.
Para medir los niveles de transcrito p21 presente, se u de p21 como del gen constitutivo, gliceraldehído 3-fosf de cada pocillo tratado con DMSO o inhibidor en duplic los siguientes componentes del kit One-Step RT-pCr M Universal PCR Master Mix TaqMan®, 0,5 ul de 40 Multiscribe™, 1 ul de p21 20X ensayo de expresión ensayo de expresión génica TaqMan® (Invitrogen), más Gibbstown, NJ). Se sometieron a ensayo reacciones Biosystems, usando el procedimiento de cuantificación ciclo: 30 minutos a 48 °C, seguido de 10 minutos a 95 minuto a 60 °C. Se analizaron los datos con el progr GAPDH como control endógeno y muestras tratadas co calculó la cuantificación relativa (RQ) o el incremento DMSO para cada muestra tratada. Se definió el máximo una curva ajustada de un compuesto de referencia. L sometida a prueba se convirtió a un valor que repres dosis-respuesta usando el programa informático XLFit valores de transito CI50 para cada inhibidor sometido a p olo del kit RNeasy 96 BioRobot 8000 del fabricante protocolo comenzó con la adición de tampón de lisis de fluido Top Elute y se cambió el volumen de elución alizase el procedimiento de extracción de ARN, se ARN total de cada pocillo para recoger el eluato en el
T-PCR. Se sometieron a ensayo los niveles de tanto eshidrogenasa (GAPDH) para determinar el ARN total técnicos. Cada pocillo del ensayo qRT-PCR contenía r Mix Reagents Kit TaqMan® (Invitrogen): 10 ul de 2X ezcla de inhibidor de transcriptasa inversa/RNasa a TaqMan® (Invitrogen) o bien 1 ul de GAPDH 20X de a Rn total y 3,5 ul de DEPC-H2O (EMD Chemicals; -PCR en el instrumento Prism 7900HT de Applied tiva (delta delta Ct) con las siguientes condiciones de a continuación 40 ciclos de 15 segundos a 95 °C y 1 informático SDS2.2 de Applied Biosystems, usando SO como calibrador. El programa informático SDS2.2 eces de los niveles de p21 con relación al control de %) en la inducción en veces de p21 por el máximo de ucción en veces de p21 en cada dosis de inhibidor a el porcentaje de máximo. Se generaron curvas de Business Solutions, Alameda, CA) para calcular los a.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
    Figure imgf000064_0001
    o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que
    la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida es una composición adecuada para inyección parenteral o es una forma de dosificación líquida para administración oral; y en la que el éster farmacéuticamente se selecciona de ésteres de alquilo C1-C8, ésteres de cicloalquilo C5-C7 y ésteres de arilalquilo; y la amida farmacéuticamente aceptable se selecciona de amidas derivadas de amoniaco, aminas de alquilo C1-C8 primarias, aminas de dialquilo C1-C8 secundarias y aminas secundarias en forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
  2. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación sólida es una cápsula, comprimido, polvo o gránulo.
  3. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la forma de dosificación sólida es un comprimido.
  4. 4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la forma de dosificación sólida es para administración oral.
  5. 5. Compuesto de fórmula
    Figure imgf000064_0002
    o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que el éster farmacéuticamente aceptable se selecciona de ésteres de alquilo C1-C8, ésteres de cicloalquilo C5-C7 y ésteres de arilalquilo y la amida farmacéuticamente aceptable se selecciona de amidas derivadas de amoniaco, aminas de alquilo C1-C8 primarias, aminas de dialquilo C1-C8 secundarias y aminas secundarias en forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno,
    para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el cáncer se selecciona de
    (a) carcinomas, que comprenden cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñón, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel;
    (b) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que comprenden leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
    (c) tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que comprenden leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
    (d) tumores de origen mesenquimatoso, que comprenden fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, que comprenden sarcomas de tejidos blandos y sarcomas óseos;
    (e) tumores del sistema nervioso central y periférico, que comprenden astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
    (f) melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo, sarcoma de Kaposi, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, ascitis maligna o cánceres hematopoyéticos.
  6. 6. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es un tumor hematopoyético de linaje linfoide.
  7. 7. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es sarcoma de tejidos blandos.
  8. 8. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer de mama.
  9. 9. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es glioblastoma.
  10. 10. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA).
  11. 11. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es melanoma.
  12. 12. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 5, en el que el cáncer es síndrome mielodisplásico.
  13. 13. Compuesto para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según una cualquiera de las reivindicaciones 5-12, en el que el cáncer se identifica como p53natural (p53WT).
  14. 14. Medicamento que comprende el compuesto tal como se representa en la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.
  15. 15. Medicamento que comprende el compuesto tal como se representa en la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita según la reivindicación 14, en el que el cáncer es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 5-13.
  16. 16. Medicamento para su uso según la reivindicación 14 o 15, en el que el medicamento va a usarse en combinación con radioterapia.
  17. 17. Éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto
    Figure imgf000066_0001
    en el que
    el éster farmacéuticamente aceptable se selecciona de ésteres de alquilo C1-C8, ésteres de cicloalquilo C5-C7 y ésteres de arilalquilo,
    la amida farmacéuticamente aceptable se selecciona de amidas derivadas de amoniaco, aminas de alquilo C1-C8 primarias, aminas de dialquilo C1-C8 secundarias y aminas secundarias en forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y
    el profármaco se selecciona de ésteres formados por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido mediante un grupo seleccionado de alcanoil-(C2-C12)-oximetilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil-(C1-C2)-aminoalquilo (C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C1-C2), N,N-dialquil-(C1-C2)-carbamoil-alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-3).
  18. 18. Composición farmacéutica que comprende el éster, amida o profármaco del compuesto según la reivindicación 17.
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