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TW201609649A - 作為ｍｄｍ２抑制劑以治療癌症之六氫吡啶酮衍生物 - Google Patents

作為ｍｄｍ２抑制劑以治療癌症之六氫吡啶酮衍生物 Download PDF

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TW201609649A TW104140967A TW104140967A TW201609649A TW 201609649 A TW201609649 A TW 201609649A TW 104140967 A TW104140967 A TW 104140967A TW 104140967 A TW104140967 A TW 104140967A TW 201609649 A TW201609649 A TW 201609649A
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Abstract

本發明提供式I之MDM2抑制劑化合物， □其中變數如下文中所定義，該等化合物適用作治療劑，尤其用於治療癌症。本發明亦關於含有MDM2抑制劑之醫藥組合物。

Description

作為MDM2抑制劑以治療癌症之六氫吡啶酮衍生物
本發明係關於作為MDM2抑制劑之化合物，其適用作治療劑，尤其用於治療癌症。本發明亦關於含有MDM2抑制劑之醫藥組合物。
本申請案主張2010年6月4日申請之美國臨時專利申請案第61/351,827號、2010年6月7日申請之美國臨時申請案第61/352,322號及2011年3月14日申請之美國臨時申請案第61/452,578號的優先權，該等申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
p53為一種腫瘤抑制因子與轉錄因子，其藉由活化與細胞週期停滯、細胞凋亡、衰老及DNA修復有關之眾多基因的轉錄來對細胞應激(cellular stress)作出反應。不同於極少引起p53活化之正常細胞，腫瘤細胞處於各種侵襲(包括低氧及促細胞凋亡致癌基因活化)之恆定細胞應激下。因此，腫瘤中對p53路徑之不活化具有強選擇性優勢，且已提出消除p53功能可為腫瘤存活之先決條件。在此觀點之支持下，三組研究人員已使用小鼠模型來證實p53功能之缺乏為維持已建立之腫瘤的持續要求。當研究人員使具有不活化p53之腫瘤恢復p53功能時，腫瘤消退。
p53係藉由50%實體腫瘤及10%液體腫瘤中之突變及/或損失而不活化。p53路徑之其他關鍵成員亦在癌症中以遺傳方式或後生方式改 變。致癌蛋白MDM2抑制p53功能，且藉由基因擴增而活化，據報導發生率高達10%。MDM2又受另一腫瘤抑制因子p14ARF抑制。已提出，p53下游之變化可能造成p53WT腫瘤(p53野生型)中p53路徑至少部分不活化。在此概念之支持下，一些p53WT腫瘤似乎展現細胞凋亡能力降低，不過其經歷細胞週期停滯之能力仍保持完整。一種癌症治療策略包含使用結合MDM2且中和其與p53之相互作用的小分子。MDM2藉由以下三種機制抑制p53活性：1)充當E3泛素接合酶以促進p53降解；2)結合並阻斷p53轉錄活化域；及3)將p53自細胞核輸出至細胞質。此三種機制均藉由中和MDM2-p53相互作用而阻斷。詳言之，此治療策略可應用於p53WT腫瘤，且使用小分子MDM2抑制劑之研究已在活體外與活體內有希望地減少腫瘤生長。此外，在具有p53不活化腫瘤之患者中，藉由抑制MDM2而穩定正常組織中之野生型p53可能會選擇性地保護正常組織免受有絲分裂毒物侵害。
本發明係關於能夠抑制p53與MDM2之間的相互作用且活化p53下游效應基因之化合物。因此，本發明之化合物將適用於治療癌症、細菌感染、病毒感染、潰瘍及炎症。詳言之，本發明之化合物適用於治療實體腫瘤，諸如乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤；及液體腫瘤，諸如淋巴瘤及白血病。如本文所用之MDM2意謂人類MDM2蛋白質且p53意謂人類p53蛋白質。應注意，人類MDM2亦可稱作HDM2或hMDM2。
本發明係關於式I之六氫吡啶酮衍生物，
其對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中Q為一鍵或當n*為1至6之整數時視情況可選自O、NR7及S(O)v；Z為C=O或S(=O)2；Ra在每次出現時係獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或氰基；Rb為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或氰基；Rc及Rd獨立地為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷氧基、(烷氧基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基；或Rc與Rd可視情況組合形成螺環烷基或雜環系統；Re為(a)H或鹵基；或(b)(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環基、氰基、鹵素、羥基、-OR5、NR7R8、雜環烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代；或Re與R'或R"基團中任一者可視情況組合形成螺環烷基或雜環系 統；或Rd與R'或R"基團中任一者可視情況組合形成稠合環烷基或雜環系統；或Rd與Re可視情況組合形成稠合環烷基或雜環系統；R'及R"在每次出現時分別獨立地為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷氧基、(烷氧基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、-NR7R8或羥基；或結合於同一碳原子之R'與R"可視情況組合形成=O；或結合於同一碳原子之R'與R"可視情況組合形成螺式稠合環烷基或雜環系統；R1為(a)-COOH、-C(O)OR10、-C(O)NHOH、-C(O)NH-NH2、-C(O)NHS(O)2R10、-S(O)2NHC(O)R10、-S(O)2NR7R8、-NR7C(O)R10、-NR7C(O)OR5、-C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R10或-NR7C(O)NR7R8、-S(O)vR10或CN；(b)雜芳基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R2為(a)-NR7R8、NR7C(O)OR10、NR7C(O)NR7R10或-C(Ra)R5R6；(b)芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R3及R4獨立地為芳基或雜芳基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；或R3及Ra與其等所鍵結之環碳原子一起，或R4及Rb與其等所鍵結之環碳原子一起，可視情況組合形成選自以下之螺式稠合雙環系統： 其中K為-O-、-NR7-或-C(=O)NR7-；R5及R6在每次出現時分別獨立地選自：(a)H及CN；或(b)-(伸烷基)t-OH、-(伸烷基)t-OR9、-(伸烷基)t-SR9、-(伸烷基)t-NR10R11、-(伸烷基)t-C(O)R9、-(伸烷基)t-C(O)OR9、-(伸烷基)t-OC(O)R9、-(伸烷基)t-S(O)vR9、-(伸烷基)t-NHS(O)2R10、-(伸烷基)t-N(R11)S(O)2R10、-(伸烷基)t-NR10C(O)R9、C(O)NR10R11、NR10S(O)2R9、S(O)2NR10及NR10C(O)NR10R11；或 (c)鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、芳基(C1-3烷基)雜芳基、雜芳基(C1-3烷基)、雜環基及雜環基(C1-3烷基)，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R7及R8在每次出現時分別獨立地選自H、C1-6烷基、鹵基(C1-6)烷基、環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基(C1-10烷基)及(C3-8環烷基)(C1-3烷基)，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代；或R7與R8可組合形成視情況經一或多個Rx取代之C4-C8雜環；R9為鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、雜芳基及雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R10及R11在每次出現時分別獨立地選自烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基及環烷基烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代；或R10與R11可組合形成視情況經一或多個Rx取代之雜環；Rx在每次出現時獨立地為氘、鹵基、氰基、硝基、側氧基(oxo)、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-(伸烷基)t-OR*、-(伸烷基)t-S(O)vR*、-(伸烷基)t-NR+R++、-(伸烷基)t-C(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)R*、-(伸烷基)t-C(=O)OR*、-(伸烷基)t-OC(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)OR*、-(伸烷基)t-C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)R*、-(伸烷基)t- N(R+)C(=S)R*、-(伸烷基)t-OC(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-OC(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*、-(伸烷基)t-N(R+)SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)OR*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)OR*或-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*；其中該等烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵基、氰基、側氧基、-(伸烷基)t-OR*、-(伸烷基)t-S(O)vR*、-(伸烷基)t-NR+R++、-(伸烷基)t-C(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)R*、-(伸烷基)t-C(=O)OR*、-(伸烷基)t-OC(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)OR*、-(伸烷基)t-C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)R*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)R*、-(伸烷基)t-OC(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-OC(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*、-(伸烷基)t-N(R+)SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)OR*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)OR*或-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*；R*為鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、芳基、雜芳基及雜環基；R+及R++獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基及環烷基烷基，或結合於同一氮原子之R+與R++可視情況組合形成雜環系統；m為1、2或3；n及n*各自獨立地選自0及1至6之整數；p為0、1、2或3； t在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；v在每次出現時獨立地為0、1或2。
式I範疇內之較佳化合物包括如下化合物，其中R2為-C(H)R5R6或-NR7R8、苯基或吡啶，該苯基或該吡啶基如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代。
式I範疇內之較佳化合物包括如下化合物，其中R2係選自： 及，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代。
式I範疇內之較佳化合物包括如下化合物，其中R1為，或選自以下之雜環： 及(最佳為，或選自以下之雜環：
式I範疇內之較佳化合物包括式IA化合物：
其對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中q及p各自獨立地為0、1、2或3。較佳式IA化合物包括含有先前所提及之較佳R1及R2基團之化合物。
式I範疇內之較佳化合物包括式IB化合物：
其對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中q及p各自獨立地為0、1、2或3。較佳式IB化合物包括含有先前所提及之較佳R1及R2基團之化合物。
式I範疇內之較佳化合物包括式IC化合物：
其對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中q及p各自獨立地為0、1、2或3。較佳式IC化合物包括含有本文所提及之較佳R1及R2基團之化合物。
式IA、IB及IC範疇內之較佳化合物另外包括如下化合物，其中R2係選自： ，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代。
在另一態樣(態樣A)中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為一鍵或當n*為1至6之整數時視情況可選自O、NR7或S(O)v；Z為C=O或S(=O)2；Ra在每次出現時係獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或氰基；Rb為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或氰基；Rc及Rd係獨立地選自H、鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷氧基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或(羥基)(C1-C3)烷基，或Rc與Rd可視情況組合形成螺環烷基或雜環系統；Re為(a)H或鹵基；或(b)(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環基、氰基、鹵素、羥基、-OR5、NR7R8或雜環烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代，或Re與R'或R"基團中任一者可視情況組合形成螺環烷基或雜環系統，或Rd與R'或R"基團中任一者可視情況組合形成稠合環烷基或雜環系統，或Rd與Re可視情況組合形成稠合環烷基或 雜環系統；R'及R"在每次出現時分別獨立地為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷氧基、(烷氧基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、-NR7R8或羥基，或結合於同一碳原子之R'與R"可視情況組合形成=O，或結合於同一碳原子之R'與R"可視情況組合形成螺式稠合環烷基或雜環系統；R1為(a)-COOH、-C(O)OR10、-C(O)NHOH、-C(O)NH-NH2、-C(O)NHS(O)2R10、-S(O)2NHC(O)R10、-S(O)2NR7R8、-NR7C(O)R10、-NR7C(O)OR5、-C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R10、-NR7C(O)NR7R8、-S(O)vR10、羥基烷基、-環丙基-COOH或CN；或(b)雜芳基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R2為(a)-NR7R8、NR7C(O)OR10、NR7C(O)NR7R10或-C(Ra)R5R6；或(b)芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R3及R4獨立地為芳基或雜芳基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；或R3及Ra與其等所鍵結之環碳原子一起，或R4及Rb與其等所鍵結之環碳原子一起，可視情況組合形成選自以下之螺式稠合雙環系統： 其中K為-O-、-NR7-或-C(=O)NR7-；R5及R6在每次出現時分別獨立地選自：(a)H或CN；(b)-(伸烷基)t-OH、-(伸烷基)t-OR9、-(伸烷基)t-SR9、-(伸烷基)t-NR10R11、-(伸烷基)t-C(O)R9、-(伸烷基)t-C(O)OR9、-(伸烷基)t-OC(O)R9、-(伸烷基)t-S(O)vR9、-(伸烷基)t-NHS(O)2R10、-(伸烷基)t-N(R11)S(O)2R10、-(伸烷基)t-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R9、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2R9、S(O)2NR10或NR10C(O)NR10R11；或(c)鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、芳基(C1-3烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-3烷基)、雜環基或雜環基(C1-3烷基)，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R7及R8在每次出現時分別獨立地選自H、氰基、-OC1-6烷基、C1-6烷基、鹵基(C1-6)烷基、環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基(C1-10烷基)或(C3-8環烷 基)(C1-3烷基)，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代，或R7與R8可組合形成視情況經一或多個Rx取代之C4-C8雜環；R9為鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R10及R11在每次出現時分別獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基或環烷基烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代，或R10與R11可組合形成視情況經一或多個Rx取代之雜環；Rx在每次出現時獨立地為氘、鹵基、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-(伸烷基)t-OR*、-(伸烷基)t-S(O)vR*、-(伸烷基)t-NR+R++、-(伸烷基)t-C(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)R*、-(伸烷基)t-C(=O)OR*、-(伸烷基)t-OC(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)OR*、-(伸烷基)t-C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)R*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)R*、-(伸烷基)t-OC(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-OC(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*、-(伸烷基)t-N(R+)SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)OR*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)OR*或-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*，其中該等烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵基、氰基、側氧基、-(伸烷基)t-OR*、-(伸烷基)t-S(O)vR*、-(伸烷基)t-NR+R++、-(伸烷基)t-C(=O)R*、-(伸烷基)t- C(=S)R*、-(伸烷基)t-C(=O)OR*、-(伸烷基)t-OC(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)OR*、-(伸烷基)t-C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)R*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)R*、-(伸烷基)t-OC(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-OC(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*、-(伸烷基)t-N(R+)SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)OR*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)OR*或-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*；R*為H、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、芳基、雜芳基或雜環基；R+及R++獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基或環烷基烷基，或結合於同一氮原子之R+與R++可視情況組合形成雜環系統；m為1、2或3；n及n*各自獨立地選自0或1至6之整數；p為0、1、2或3；t在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；且v在每次出現時獨立地為0、1或2。
在另一態樣(態樣AA)中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Q為一鍵或當n*為1至6之整數時視情況可選自O、NR7或S(O)v；Z為C=O或S(=O)2；Ra在每次出現時係獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或氰基；Rb為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或氰基；Rc及Rd係獨立地選自H、鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷氧基、(烷氧基)(C1-C3)烷基或(羥基)(C1-C3)烷基，或Rc與Rd可視情況組合形成螺環烷基或雜環系統；Re為(a)H或鹵基；或(b)(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)雜環基、氰基、鹵素、羥基、-OR5、NR7R8或雜環烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代，或Re與R'或R"基團中任一者可視情況組合形成螺環烷基或雜環系統，或Rd與R'或R"基團中任一者可視情況組合形成稠合環烷基或雜環系統，或Rd與Re可視情況組合形成稠合環烷基或 雜環系統；R'及R"在每次出現時分別獨立地為H、鹵基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(鹵基)(C1-C3)烷基、(鹵基)(C1-C3)烷氧基、(烷氧基)(C1-C3)烷基、(羥基)(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、-NR7R8或羥基，或結合於同一碳原子之R'與R"可視情況組合形成=O，或結合於同一碳原子之R'與R"可視情況組合形成螺式稠合環烷基或雜環系統；R1為(a)-COOH、-C(O)OR10、-C(O)NHOH、-C(O)NH-NH2、-C(O)NHS(O)2R10、-S(O)2NHC(O)R10、-S(O)2NR7R8、-NR7C(O)R10、-NR7C(O)OR5、-C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R10、-NR7C(O)NR7R8、-S(O)vR10、羥基烷基、-環丙基-COOH或CN；或(b)雜芳基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R2為(a)-NR7R8、NR7C(O)OR10、NR7C(O)NR7R10或-C(Ra)R5R6；或(b)芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R3及R4獨立地為芳基或雜芳基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；或R3及Ra與其等所鍵結之環碳原子一起，或R4及Rb與其等所鍵結之環碳原子一起，可視情況組合形成選自以下之螺式稠合雙環系統： 其中K為-O-、-NR7-或-C(=O)NR7-；R5及R6在每次出現時分別獨立地選自：(a)H或CN；(b)-(伸烷基)t-OH、-(伸烷基)t-OR9、-(伸烷基)t-SR9、-(伸烷基)t-NR10R11、-(伸烷基)t-C(O)R9、-(伸烷基)t-C(O)OR9、-(伸烷基)t-CC(O)R9、-(伸烷基)t-S(O)vR9、-(伸烷基)t-NHS(O)2R10、-(伸烷基)t-N(R11)S(O)2R10、-(伸烷基)t-S(O)2NR10R11、-(伸烷基)t-N(R11)S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R9、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2R9、S(O)2NR10或NR10C(O)NR10R11；或(c)鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、芳基(C1-3烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-3烷基)、雜環基或雜環基(C1-3烷基)，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R7及R8在每次出現時分別獨立地選自H、氰基、-OC1-6烷基、C1-6烷基、鹵基(C1-6)烷基、環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基(C1-10烷基)或(C3-8環烷基)(C1-3烷基)，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代，或R7與R8可組合形成視情況經一或多個Rx取代之C4-C8雜環；R9為鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環烷基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；R10及R11在每次出現時分別獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基或環烷基烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代，或R10與R11可組合形成視情況經一或多個Rx取代之雜環；Rx在每次出現時獨立地為氘、鹵基、氰基、硝基、側氧基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-(伸烷基)t-OR*、-(伸烷基)t-S(O)vR*、-(伸烷基)t-NR+R++、-(伸烷基)t-C(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)R*、-(伸烷基)t-C(=O)OR*、-(伸烷基)t-OC(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)OR*、-(伸烷基)t-C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)R*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)R*、-(伸烷基)t-OC(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-OC(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*、-(伸烷基)t-N(R+)SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)OR*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)OR*或-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*，其中該等烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基可進一步獨立地經一或多個以下基團取代：鹵基、氰基、側氧基、-(伸烷基)t-OR*、-(伸烷基)t- S(O)vR*、-(伸烷基)t-NR+R++、-(伸烷基)t-C(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)R*、-(伸烷基)t-C(=O)OR*、-(伸烷基)t-OC(=O)R*、-(伸烷基)t-C(=S)OR*、-(伸烷基)t-C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)R*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)R*、-(伸烷基)t-OC(=O)NR+R++、-(伸烷基)t-OC(=S)NR+R++、-(伸烷基)t-SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*、-(伸烷基)t-N(R+)SO2NR+R++、-(伸烷基)t-N(R+)C(=O)OR*、-(伸烷基)t-N(R+)C(=S)OR*或-(伸烷基)t-N(R+)SO2R*；R*為H、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C4-8環烯基、芳基、雜芳基或雜環基；R+及R++獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基或環烷基烷基，或結合於同一氮原子之R+與R++可視情況組合形成雜環系統；m為1、2或3；n及n*各自獨立地選自0或1至6之整數；p為0、1、2或3；t在每次出現時獨立地為0或1至6之整數；且v在每次出現時獨立地為0、1或2。
在態樣A或AA之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例(實施例2)中，R2為-C(H)R5R6、-NR7R8、苯基或吡啶，其中該苯基或該吡啶基如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代。
在態樣A或AA之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例(實施例3)中，R2係選自： 或，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代。
在另一實施例(實施例4)中，態樣A或AA之化合物具有式IA之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中q及p各自獨立地為0、1、2或3。
在另一實施例(實施例5)中，態樣A或AA之化合物具有式IB之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中q及p各自獨立地為0、1、2或3。
在另一實施例(實施例6)中，態樣A或AA之化合物具有式IC之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中q及p各自獨立地為0、1、2或3。
在實施例6之另一態樣(實施例7)或其醫藥學上可接受之鹽中，R2係選自： 或，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代。
在實施例6之另一態樣(實施例8)或其醫藥學上可接受之鹽中，R2係選自： ，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代；且R1為，或選自以下之雜芳基或雜環：
在實施例6之另一態樣(實施例9)或其醫藥學上可接受之鹽中，R2係選自： 或，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代；且R1為 ，或選自以下之雜芳基或雜環：
在實施例6之另一態樣(實施例10)或其醫藥學上可接受之鹽中，R2係選自 或，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代；且R1為，或選自以下之雜芳基或雜環：
在另一實施例(實施例11)中，態樣A之化合物具有式ID之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例11之另一態樣(實施例12)或其醫藥學上可接受之鹽中，Re為H或甲基或乙基。
在另一實施例(實施例13)中，態樣A之化合物具有式IE之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例13之另一態樣(實施例14)或其醫藥學上可接受之鹽中，Re為H或甲基或乙基。
在實施例13之另一態樣(實施例15)或其醫藥學上可接受之鹽中，其中R2係選自： 或，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx基團取代；且R1為，或選自以下之雜芳基或雜環：
在實施例13之另一態樣(實施例16)或其醫藥學上可接受之鹽中，R1為 或選自以下之雜芳基或雜環： R2為；且Re為甲基。
在實施例13之另一態樣(實施例17)或其醫藥學上可接受之鹽中，R2為 R5為環丙基或C1-6烷基；R9為鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R9為鹵烷基、鹵烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、(C3-8環烷基)(C1-3烷基)、C4-8環烯基、芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者如價數所允許可視情況獨立地經一或多個Rx基團取代；且R10及R11在每次出現時分別獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基或環烷基烷基，其中任一者如價數所允許可視情況經一或多個Rx取代，或R10與R11可組合形成視情況經一或多個Rx取代之雜環。
在實施例13之另一態樣(實施例18)或其醫藥學上可接受之鹽中，R1為 R2為 且Re為甲基。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3S,5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-第三丁氧基-1-環丙基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((1-氰基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1-胺甲醯基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((1-胺甲醯基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(噻唑-2-基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-乙醯胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-基)戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(乙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-乙基丁基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2,2-二甲基環戊基)甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環己基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-丙基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸乙酯；2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯肼；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-羥基乙醯胺；(S)-2-((2S,3R,5R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯；(S)-2-((2S,3R,5R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-(2-((3-(N-嗎啉基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯； (3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-3-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；(3S,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮；(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸；2-((2'R,3'S,5'S)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-環丁基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-環戊基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-((5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；5-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N-(三氟甲基磺醯基)乙醯胺；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮； (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基異噁唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；5-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)噁唑啶-2,4-二酮；3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮；3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮；(3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙烷羰基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5,5-二甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1R,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,3'S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(吡嗪-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； ((3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸；((3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸；((3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸；((3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-((3R,5S,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸； (S)-2-((3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-羥基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S,5S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S,5R)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-6-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-6,6,6-三氟-5,5-二羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1- ((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-7-羥基-7-甲基辛-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-環丙基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-氰基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-甲氧基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-4-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-4-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(3S)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-甲基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基) 乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-羥基乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-甲氧基乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-((R)-2,3-二羥基丙基)乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-((S)-2,3-二羥基丙基)乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-氰基乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(3,4-二羥基丁基)乙醯胺； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(3S)-2-(環丙烷磺醯胺基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(3S)-2-(環丙烷磺醯胺基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2R,3S)-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(新戊基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,2-二甲基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(1-甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-乙基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(三氟甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-氯苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(4-甲基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-氯苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-甲基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3,3-二甲基-1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-3-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-氰基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-氰基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,1-二甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；3-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸；3-((3R,5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6-甲基-4-側氧基庚-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.l]庚-5-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((R)-3-甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((N-硫代嗎啉基)-1,1-二氧化物)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((2S)-1-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙 酸；(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(吡啶-3-基氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(5-側氧基四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)；2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)- 1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-基)丁基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)丁基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-3-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-3-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡嗪-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡嗪-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(嘧啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(嘧啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(6-甲基吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-(6-甲基 吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-4-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-4-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(6-溴吡啶-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(6-溴吡啶-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(噻唑-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(噻唑-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)- 3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；(3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((R)-2,3-二羥基丙基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((S)-2,3-二羥基丙基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁氧基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N- 甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基-4-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-(1-(1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側 氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-乙氧基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-第三丁氧基-1-環丙基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-羥基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-甲氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-((1-氰基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-甲氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-((1-胺甲醯基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4- 氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(1-(噻唑-2-基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-乙醯胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-氰基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧 基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(1-(吡啶-2-基)戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-乙基丁基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2,2-二甲基環戊基)甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環己基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-丙基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-側氧基六氫吡啶-3-基) 乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；2-(2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸乙酯；2-(2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯肼；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-羥基乙醯胺；2-(3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯；2-(3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-(2-((3-(N-嗎啉基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯；3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮；3-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-((5-甲基-1,3,4-噁二 唑-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；2-(6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡 啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-環丁基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-環戊基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-((5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；5-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N-(三氟甲基磺醯基)乙醯胺；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基異噁唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；5-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)噁唑啶-2,4-二酮；3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫 吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮；3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮；3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(4-(環丙基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(4-(環丙烷羰基)六氫吡嗪-1- 基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；3-((5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(5,5-二甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(第三丁基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(吡嗪-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-2-側氧 基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；(4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸；(4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-(1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-(1-(1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸；2-(3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(甲基磺醯胺基)丁-2- 基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(5-羥基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(6-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(6,6,6-三氟-5,5-二羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(7-羥基-7-甲基辛-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-環丙基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基 六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(N-(2,2,2-三氟乙基)甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(5-氰基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-2-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(4-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-甲氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1,1,1-三氟-2-羥基-2-甲基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺 基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-羥基乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-甲氧基乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2,3-二羥基丙基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2,3-二羥基丙基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-氰基乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(3,4-二羥基丁基)乙醯胺；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸； 2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環丙烷磺醯胺基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(2-(1-甲基乙基磺醯胺基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(新戊基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N,2-二甲基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(1-甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-乙基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(三氟甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(4-氯苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(4-甲基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2-氯苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(2-甲基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(3,3-二甲基-1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡啶-3-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(4-氰基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(3-氰基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡啶-2-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N,1-二甲基環丙烷磺醯胺基) 丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；3-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(6-甲基-4-側氧基庚-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基甲基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(3-甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-((N-硫代嗎啉基)-1,1-二氧化物)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)- 6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(2-側氧基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(吡啶-3-基氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(5-側氧基四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(6-氯吡啶-2-基)丙基)-3-甲基- 2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡啶-2-基)丁基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡啶-3-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡嗪-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(嘧啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(6-甲基吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(吡啶-4-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(6-溴吡啶-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(噻唑-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3- 甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-1-(2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸；2-(1-(2-(第三丁氧基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯 胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-4-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,2-二甲基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,1-二甲基環 丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N,2-二甲基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N,1-二甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2- 側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(5-氯噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(5-氯-N-甲基噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)-2-甲基丙-2-基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(3-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(N-(2-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(丙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(N-(3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N- (噻吩-2-基甲基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(3-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-2-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-3-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-乙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-異丙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丁烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-乙基環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(苯基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(丙基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丁基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((環丙基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((環丁基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環戊基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((R)-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((S)-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(鄰甲苯基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((2-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((4-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-4-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((環丙基甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((三氟甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((2-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((2-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((3-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(異戊 基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環己基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(異丙基 磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁基磺醯基)丁-2-基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(異丙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(環丙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(第三戊基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(異丙 基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(環丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(戊-3-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((S)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((R)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸，較高極性異構體；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2R,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(N-(第三丁基)胺磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-異丙基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(六氫吡啶-1-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡咯啶-1-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)-3甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(4,4-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(3-異丙基-2,2-二氧離子基-4-側氧基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基- 2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-(乙基磺醯 基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))乙基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷 磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；(1R,3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；(3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1R,2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基 異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-(3-羥基-2-側氧基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二乙基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二甲基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或(2S,3S,5S,6R,7aR,10aS)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,7a- 二甲基六氫呋喃并[2,3-b]噁唑并[3,2-a]吡啶-9(5H)-酮。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-甲基噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(5-氯噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-(5-氯-N-甲基噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)-2-甲基丙-2-基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；1-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-苯基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-苯基乙基磺醯胺 基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(3-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(N-(2-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(丙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(N-(3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(3-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(吡啶-2-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(吡啶-3-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-(吡啶-2-基)甲基 磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-乙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-異丙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環丁烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環戊烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙烷磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-乙基環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(苯基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丁-2-基)- 2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-(丙基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丁基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-((環丙基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-((環丁基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環戊基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環戊基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(苯基磺醯基)乙基)- 3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(鄰甲苯基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-((2-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-((4-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(吡啶-4-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((環丙基甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((三氟甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(苯基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-((2-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((2-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((3-氟苯基)磺醯基) 乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-(丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(異戊基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環戊基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環己基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(第三丁基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲 基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丁基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丁基磺醯基)丁-2-基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(異丙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(環丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(環丙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)- 3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(第三戊基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(異丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-((2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(環丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(3,3-二甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(戊-3-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3- 甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-(N-(第三丁基)胺磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-甲基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(N-異丙基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(六氫吡啶-1-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(吡咯啶-1-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6- (4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(4,4-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(3-異丙基-2,2-二氧離子基-4-側氧基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸； 2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-(1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(1-(1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-(1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-(嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))乙基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2- 基)-2-側氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺；7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-(1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-(3-羥基-2-側氧基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二乙基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二甲基胺基)-3-甲基-2-側氧基六 氫吡啶-3-基)乙酸；或6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,7a-二甲基六氫呋喃并[2,3-b]噁唑并[3,2-a]吡啶-9(5H)-酮。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((環丙基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙 基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-1-(-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-(異丙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-(乙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-環丙基-2-(N-苯基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-((環丙基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；2-(-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；或2-(-1-(-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
本發明提供醫藥組合物，其包含上述任一態樣或實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
本發明亦提供治療需要該治療之個體之癌症的方法，該方法包含投與該個體有效劑量之根據上述任一態樣或實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「H」表示單個氫原子。此基團可例如與氧原子連接形成羥基。
當術語「烷基」單獨或在諸如「鹵烷基」或「烷基胺基」之其他術語中使用時，其涵蓋具有1個至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳烷基為具有1個至約6個碳原子之「低碳烷基」。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。具有一或兩個碳原子之低碳烷基甚至更佳。術語「伸烷基」涵蓋橋連二價烷基，諸如亞甲基或伸乙基。術語「經R2取代之低碳烷基」不包括縮醛部分。術語「烷基」另外包括鏈中一或多個碳原子經選自氧、氮或硫之雜原子取代的烷基。
術語「烯基」涵蓋具有至少一個碳碳雙鍵且具有2個至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳烯基為具有2個至約6個碳原子之「低碳烯基」。最佳低碳烯基為具有2個至約4個碳原子之基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。術語「烯基」及「低碳烯基」涵蓋具有「順式」與「反式」定向或者「E」與「Z」定向之基團。
術語「炔基」表示具有至少一個碳碳參鍵且具有2個至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳炔基為具有2個至約6個碳原子之「低碳炔基」。具有2個至約4個碳原子之低碳炔基最佳。該等基團之實例 包括炔丙基及丁炔基及其類似基團。
烷基、伸烷基、烯基及炔基可視情況經一或多個諸如鹵基、羥基、硝基、胺基、氰基、鹵烷基、芳基、雜芳基及雜環基及其類似基團之官能基取代。
術語「鹵基」意謂鹵素，諸如氟、氯、溴或碘原子。
術語「鹵烷基」涵蓋其中任意一或多個烷基碳原子經如上文所定義之鹵基取代之基團。特別涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基之基團內可具有例如碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。「低碳鹵烷基」涵蓋具有1至6個碳原子之基團。具有1至3個碳原子之低碳鹵烷基甚至更佳。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。
術語「全氟烷基」意謂所有氫原子經氟原子置換之烷基。實例包括三氟甲基及五氟乙基。
術語「羥基烷基」涵蓋具有1個至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，該1個至約10個碳原子中之任一者可經一或多個羥基取代。更佳羥基烷基為具有1至6個碳原子及一或多個羥基之「低碳羥基烷基」基團。該等基團之實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基及羥基己基。具有1至3個碳原子之低碳羥基烷基甚至更佳。
術語「烷氧基」涵蓋各具有1個至約10個碳原子之烷基部分的直鏈或分支鏈含氧基團。更佳烷氧基為具有1至6個碳原子之「低碳烷氧基」基團。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。具有1至3個碳原子之低碳烷氧基甚至更佳。烷氧基可進一步經一或多個諸如氟、氯或溴之鹵原子取代，以得到「鹵烷氧基」 基團。具有1至3個碳原子之低碳鹵烷氧基甚至更佳。該等基團之實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。
單獨或組合之術語「芳基」意謂含有一或兩個環之碳環芳族系統，其中該等環可依稠合方式連接在一起。術語「芳基」涵蓋芳族基團，諸如苯基、萘基、茚基、四氫萘基及茚滿基。更佳芳基為苯基。「芳基」基團可具有一或多個取代基，諸如低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷基胺基及其類似基團。經-O-CH2-O-取代之苯基形成芳基苯并間二氧雜環戊烯基取代基。
術語「雜環基」涵蓋飽和、部分飽和及不飽和含雜原子環基，其中該等雜原子可選自氮、硫及氧。該術語不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分之環。「雜環基」基團可具有1至4個取代基，諸如羥基、Boc、鹵基、鹵烷基、氰基、低碳烷基、低碳芳烷基、側氧基、低碳烷氧基、胺基及低碳烷基胺基。
飽和雜環基團之實例包括含有1至4個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、六氫吡嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如嗎啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基之實例包括二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
不飽和雜環基團(亦稱為「雜芳基」基團)之實例包括含有1至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如2-噻吩基、3-噻吩 基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
術語雜環基亦涵蓋其中雜環基團與芳基稠合/縮合之基團：含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[1,5-b]噠嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并噁唑基、苯并二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基團[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基及二氫苯并呋喃基]。較佳雜環基團包括5至10員稠合或非稠合基團。雜芳基之更佳實例包括喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基及吡嗪基。其他較佳雜芳基為含有一或兩個選自硫、氮及氧之雜原子的5或6員雜芳基，其係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、六氫吡啶基及吡嗪基。
非含氮雜芳基之特定實例包括哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基及苯并噻吩基及其類似基團。
部分飽和及飽和雜環基之特定實例包括吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異烷基、 烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-1λ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基及其類似基團。
由此術語「雜環基」涵蓋以下環系統： 及其類似基團。
單獨使用或與諸如烷基磺醯基之其他術語相關聯之術語「磺醯基」分別表示二價基團-SO2-。
術語「胺磺醯基」、「胺基磺醯基」及「磺醯胺基」表示磺醯基 經胺基取代，形成磺醯胺(-SO2NH2)。
術語「烷基胺基磺醯基」包括「N-烷基胺基磺醯基」，其中胺磺醯基獨立地經一或兩個烷基取代。更佳烷基胺基磺醯基為具有1至6個碳原子之「低碳烷基胺基磺醯基」基團。具有1至3個碳原子之低碳烷基胺基磺醯基甚至更佳。該等低碳烷基胺基磺醯基之實例包括N-甲基胺基磺醯基及N-乙基胺基磺醯基。
術語「羧基」單獨或與諸如「羧基烷基」之其他術語一起使用均表示-CO2H。
術語「羰基」單獨或與諸如「胺基羰基」之其他術語一起使用均表示-(C=O)-。
術語「胺基羰基」表示式C(=O)NH2之醯胺基。
術語「N-烷基胺基羰基」及「N,N-二烷基胺基羰基」表示胺基羰基分別獨立地經一或兩個烷基取代。如上文所述之低碳烷基與胺基羰基連接而成之「低碳烷基胺基羰基」更佳。
術語「N-芳基胺基羰基」及「N-烷基-N-芳基胺基羰基」表示胺基羰基分別經一個芳基取代或經一個烷基及一個芳基取代。
術語「雜環基伸烷基」及「雜環基烷基」涵蓋經雜環取代之烷基。更佳雜環基烷基為具有1至6個碳原子之烷基部分及5或6員雜芳基之「5或6員雜芳基烷基」基團。具有1至3個碳原子之烷基部分的低碳雜芳基伸烷基甚至更佳。實例包括諸如吡啶基甲基及噻吩基甲基之基團。
術語「芳烷基」涵蓋經芳基取代之烷基。較佳芳烷基為芳基與具有1至6個碳原子之烷基連接而成之「低碳芳烷基」。與具有1至3個碳原子之烷基部分連接之「苯基伸烷基」甚至更佳。該等基團之實例包括苄基、二苯基甲基及苯基乙基。該芳烷基中之芳基可另外經鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基取代。
術語「烷硫基」涵蓋含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基與二價硫原子連接之基團。具有1至3個碳原子之低碳烷硫基甚至更佳。 「烷硫基」之一個實例為甲硫基(CH3S-)。
術語「鹵烷硫基」涵蓋含有1至10個碳原子之鹵烷基與二價硫原子連接之基團。具有1至3個碳原子之低碳鹵烷硫基甚至更佳。「鹵烷硫基」之一個實例為三氟甲硫基。
術語「烷基胺基」涵蓋「N-烷基胺基」及「N,N-二烷基胺基」，其中胺基分別獨立地經一個烷基取代及經兩個烷基取代。更佳烷基胺基為一或兩個具有1至6個碳原子之烷基與氮原子連接而成之「低碳烷基胺基」基團。具有1至3個碳原子之低碳烷基胺基甚至更佳。適合之烷基胺基可為單烷基胺基或二烷基胺基，諸如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N,N-二甲基胺基及N,N-二乙基胺基及其類似基團。
術語「芳基胺基」表示已經一或兩個芳基取代之胺基，諸如N-苯基胺基。芳基胺基在該基團之芳基環部分上可進一步經取代。
術語「雜芳基胺基」表示已經一或兩個雜芳基取代之胺基，諸如N-噻吩基胺基。「雜芳基胺基」基團在該基團之雜芳基環部分上可進一步經取代。
術語「芳烷基胺基」表示已經一或兩個芳烷基取代之胺基。苯基-C1-C3烷基胺基更佳，諸如N-苄基胺基。芳烷基胺基在芳基環部分上可進一步經取代。
術語「N-烷基-N-芳基胺基」及「N-芳烷基-N-烷基胺基」表示胺基上已分別獨立地經一個芳烷基及一個烷基取代或經一個芳基及一個烷基取代之胺基。
術語「胺基烷基」涵蓋具有1個至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，該1個至約10個碳原子中之任一者可經一或多個胺基取代。更佳胺基烷基為具有1至6個碳原子及一或多個胺基之「低碳胺基烷基」 基團。該等基團之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基及胺基己基。具有1至3個碳原子之低碳胺基烷基甚至更佳。
術語「烷基胺基烷基」涵蓋烷基經烷基胺基取代。更佳烷基胺基烷基為具有1至6個碳原子之烷基的「低碳烷基胺基烷基」基團。具有1至3個碳原子之烷基的低碳烷基胺基烷基甚至更佳。適合之烷基胺基烷基可經單烷基或二烷基取代，諸如N-甲基胺基甲基、N,N-二甲基-胺基乙基及N,N-二乙基胺基甲基及其類似基團。
術語「烷基胺基烷氧基」涵蓋烷氧基經烷基胺基取代。更佳烷基胺基烷氧基為具有1至6個碳原子之烷氧基的「低碳烷基胺基烷氧基」基團。具有1至3個碳原子之烷基的低碳烷基胺基烷氧基甚至更佳。適合之烷基胺基烷氧基可經單烷基或二烷基取代，諸如N-甲基胺基乙氧基、N,N-二甲基胺基乙氧基及N,N-二乙基胺基乙氧基及其類似基團。
術語「烷基胺基烷氧基烷氧基」涵蓋烷氧基經烷基胺基烷氧基取代。更佳烷基胺基烷氧基烷氧基為具有1至6個碳原子之烷氧基的「低碳烷基胺基烷氧基烷氧基」。具有1至3個碳原子之烷基的低碳烷基胺基烷氧基烷氧基甚至更佳。適合之烷基胺基烷氧基烷氧基可經單烷基或二烷基取代，諸如N-甲基胺基甲氧基乙氧基、N-甲基胺基乙氧基乙氧基、N,N-二甲基胺基乙氧基乙氧基及N,N-二乙基胺基甲氧基甲氧基及其類似基團。
術語「羧基烷基」涵蓋具有1個至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，該1個至約10個碳原子中之任一者可經一或多個羧基取代。更佳羧基烷基為具有1至6個碳原子及一個羧基之「低碳羧基烷基」基團。該等基團之實例包括羧基甲基及羧基丙基及其類似基團。具有1至3個CH2基團之低碳羧基烷基甚至更佳。
術語「鹵磺醯基」涵蓋磺醯基經鹵素基團取代。該等鹵磺醯基 之實例包括氯磺醯基及氟磺醯基。
術語「芳硫基」涵蓋6至10個碳原子之芳基與二價硫原子連接。「芳硫基」之一個實例為苯硫基。
術語「芳烷硫基」涵蓋如上文所述之芳烷基與二價硫原子連接。苯基-C1-C3烷硫基更佳。「芳烷硫基」之一個實例為苄硫基。
術語「芳氧基」涵蓋如上文所定義之視情況經取代之芳基與氧原子連接。該等基團之實例包括苯氧基。
術語「芳烷氧基」涵蓋經氧原子與其他基團連接之含氧芳烷基。更佳芳烷氧基為視情況經取代之苯基與如上文所述之低碳烷氧基連接而成之「低碳芳烷氧基」基團。
術語「雜芳氧基」涵蓋如上文所定義之視情況經取代之雜芳基與氧原子連接。
術語「雜芳基烷氧基」涵蓋經氧原子與其他基團連接之含氧雜芳基烷基。更佳雜芳基烷氧基為視情況經取代之雜芳基與如上文所述之低碳烷氧基連接而成之「低碳雜芳基烷氧基」基團。
術語「環烷基」包括飽和碳環基團。較佳環烷基包括C3-C6環。更佳化合物包括環戊基、環丙基及環己基。
術語「環烷基烷基」涵蓋經環烷基取代之烷基。較佳環烷基烷基為環烷基與具有1至6個碳原子之烷基連接而成之「低碳環烷基烷基」基團。與具有1至3個碳原子之烷基部分連接之「5至6員環烷基烷基」甚至更佳。該等基團之實例包括環己基甲基。該等基團中之環烷基可另外經鹵基、烷基、烷氧基及羥基取代。
術語「環烯基」包括具有一或多個碳碳雙鍵之碳環基團，包括「環烷二烯基」化合物。較佳環烯基包括C3-C6環。更佳化合物包括例如環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基及環庚二烯基。
術語「包含」意謂開放式的，其包括指定組分，但不排除其他 要素。
置換氫原子之基團或原子亦稱為取代基。
視可置換之氫原子數目而定，任何特定分子或基團可具有一或多個取代基。
符號「-」表示共價鍵且亦可在基團中用於指示與另一基團之連接點。在化學結構中，該符號通常用於表示分子中之甲基。
術語「治療有效量」意謂化合物改善、削弱或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀，或預防或延遲特定疾病或病狀之一或多種症狀發作的量。
術語「患者」及「個體」可互換使用且意謂動物，諸如犬、貓、乳牛、馬、綿羊及人類。特定患者為哺乳動物。術語患者包括雄性(男性)及雌性(女性)。
術語「醫藥學上可接受」意謂所提及之物質，諸如式I化合物或式I化合物之鹽或含有式I化合物或特定賦形劑之調配物，適合投與患者。
術語「治療」及其類似術語包括預防性及緩解性治療。
術語「賦形劑」意謂除活性醫藥成分(API)以外之任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成分，其通常包括在內以供調配及/或投與患者。
本發明化合物以治療有效量投與患者。化合物可單獨或作為醫藥學上可接受之組合物或調配物之一部分來投與。另外，化合物或組合物可一次性投與，如例如藉由快速注射；多次投與，諸如藉由一系列錠劑；或經某一時段實質上均勻地傳遞，如例如使用經皮傳遞。亦應注意，化合物之劑量可隨時間而變。
另外，本發明化合物可單獨，與其他本發明化合物組合，或與其他醫藥活性化合物一起投與。其他醫藥活性化合物可計畫用於與本 發明化合物治療相同疾病或病狀或治療不同疾病或病狀。若患者將接受或正接受多種醫藥活性化合物，則該等化合物可同時或依序投與。舉例而言，在錠劑之狀況下，活性化合物可存在於同一片錠劑中或分開錠劑中，該等分開錠劑可同時投與依任何次序依序投與。另外，應瞭解，組合物可呈不同形式。舉例而言，一或多種化合物可經由錠劑傳遞，而另一化合物係經由注射或以糖漿形式經口投與。所有組合、傳遞方法及投藥順序皆涵蓋在內。
術語「癌症」意謂哺乳動物之生理病狀，其特徵為失調之細胞生長。癌症之一般種類包括癌瘤、淋巴瘤、肉瘤及母細胞瘤。
本發明化合物可用於治療癌症。治療癌症之方法包含為有需要之患者投與治療有效量之式I、IA、IB、IC、ID或IE化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物可用於治療腫瘤。治療腫瘤之方法包含為有需要之患者投與治療有效量之式I、IA、IB、IC、ID或IE化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於本發明化合物之用途，其係用於製造供治療諸如癌症之病狀用的藥物。
可用本發明化合物治療之癌症包括(但不限於)癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系造血性腫瘤(包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、毛狀細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma))；骨髓系造血性腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病、骨 髓發育不良症候群及前髓細胞白血病)；間葉細胞源性腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤，及其他肉瘤，例如軟組織及骨肉瘤)；中樞神經系統及周邊神經系統腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤)；及其他腫瘤(包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))。可用本發明化合物治療之其他癌症包括子宮內膜癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤、惡性腹水及造血性癌症。
可由本發明化合物治療之特定癌症包括軟組織肉瘤、骨癌(諸如骨肉瘤)、乳房腫瘤、膀胱癌、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤、腎上腺皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及急性骨髓性白血病(AML)。
在關於癌症治療之本發明之一特定實施例中，癌症鑑別為p53野生型(p53WT)。在另一特定實施例中，癌症鑑別為p53WT及CDKN2A突變型。在另一態樣中，本發明提供一種確定應向哪些患者投與本發明化合物之診斷法。舉例而言，可獲取患者癌細胞之樣品且進行分析以確定癌細胞關於p53及/或CDKN2A之狀態。在一個態樣中，將選擇患有p53WT癌症之患者而非患有關於p53發生突變之癌症的患者用於治療。在另一態樣中，選擇患有p53WT型且具有突變型CDNK2A蛋白質之癌症的患者而非不具有此等特徵之患者。獲取癌細胞以供分析為熟習此項技術者所熟知。術語「p53WT」意謂由基因組DNA序號NC_000017第9版(7512445..7531642)(GenBank)編碼之蛋白質；由cDNA序號NM_000546(GenBank)編碼之蛋白質；或具有GenBank序號NP_000537.3之蛋白質。術語「CDNK2A突變型」意謂並非野生型之CDNK2A蛋白質。術語「CDKN2A野生型」意謂由基因組DNA序號9：21957751-21984490(Ensembl ID)編碼之蛋白質；由cDNA序號NM_000077(GenBank)或NM_058195 9(GenBank)編碼之蛋白質；或具 有GenBank序號NP_000068或NP_478102之蛋白質。
本發明化合物亦可用於治療過度增生病症，諸如甲狀腺增生(尤其格雷氏病(Grave's disease))，及囊腫(諸如卵巢基質血管過多，多囊性卵巢症候群(斯坦因-利文撒爾二氏症候群(Stein-Leventhal syndrome))之特徵)。
本發明化合物亦可用於治療以下疾病或病狀：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、牛皮癬、接觸性皮炎、結膜炎、過敏性鼻炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化、類風濕性關節炎、發炎性腸病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、動脈粥樣硬化及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
本發明化合物亦可用於治療發炎性疾病、低氧症、潰瘍、病毒感染、細菌感染及細菌性敗血症。
式I、IA、IB、IC、ID或IE化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與一或多種其他醫藥活性化合物/醫藥活性劑組合投與。在一特定實施例中，另一醫藥活性劑為可用於治療癌症之藥劑。舉例而言，另一醫藥活性劑可選自抗贅生劑、抗血管生成劑、化學治療劑及肽類癌症治療劑。在另一實施例中，抗贅生劑係選自抗生素型藥劑、烷基化劑、抗代謝物藥劑、激素劑、免疫劑、干擾素型藥劑、激酶抑制劑、其他治療劑(miscellaneous agent)及其組合。應注意，其他醫藥活性化合物/醫藥活性劑可為傳統小有機化學分子，或可為巨分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、DNA、RNA或該等巨分子之片段。
可用於治療癌症且可與一或多種本發明化合物組合使用之特定醫藥活性劑之實例包括：甲胺喋呤(methotrexate)、他莫昔酚(tamoxifen)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、5-氟尿嘧啶、羥基脲(hydroxyurea)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑 (carboplatin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、太平洋紫杉醇(pacitaxel)、硫鳥嘌昤(thioguanine)、艾達黴素(idarubicin)、放線菌素D(dactinomycin)、伊馬替尼(imatinib)、吉西他濱(gemcitabine)、六甲蜜胺(altretamine)、天冬醯胺酶(asparaginase)、博萊黴素(bleomycin)、卡培他濱(capecitabine)、卡莫司汀(carmustine)、卡蒂斯特NaCl水溶液(cladisat.aq.NaCl solution)、環磷醯胺(cyclophosphamine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(decarazine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、艾達黴素、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、氟達拉濱(fludarabine)、絲裂黴素(mitosmycin)、米托坦(mitoxane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、拓朴替康(topotecan)、長春瑞濱(vinorelbine)、阿黴素(adriamycin)、密特拉(mithram)、咪喹莫特(imiquimod)、阿侖單抗(alemtuzmab)、依西美坦(exemestane)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮雜胞苷(azacitidine)、氯伐拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、達沙替尼(desatinib)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、表柔比星(epirubicin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、埃羅替尼(erlotinib)、雷諾昔酚(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、來曲唑(letrozole)、吉非替尼(gefitinib)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、吉非替尼、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、替莫唑胺(temozolomide)、奈拉濱(nelarabine)、索拉非尼(sorafenib)、尼羅替尼(nilotinib)、培門冬酶(pegaspargase)、培美曲塞(pemetrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、達沙替尼(dasatinib)、沙利竇邁(thalidomide)、貝瑟羅汀(bexarotene)、西羅莫司(temsirolimus)、硼替佐米(bortezomib)、伏立諾他(vorinostat)、卡培他濱(capecitabine)、唑來膦酸(zoledronic acid)、阿 那曲唑(anastrozole)、舒尼替尼(sunitinib)、阿瑞匹坦(aprepitant)及奈拉濱，或其醫藥學上可接受之鹽。
可用於治療癌症且可與一或多種本發明化合物組合使用之其他醫藥活性劑包括：血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF)抑制劑、血管生成素1(angiopoietin 1)及/或血管生成素2抑制劑、腫瘤壞死因子相關細胞凋亡誘導配位體(TRAIL)促效劑、重組人類apo2配位體(TRAIL)、胰島素樣生長因子1受體(IGFR-1)抑制劑、cFMS抑制劑、HER 2抑制劑、c-met抑制劑、極光激酶抑制劑(aurora kinase inhibitor)、CDK 4及/或CDK 6抑制劑，及B-raf抑制劑。
可用於治療癌症且可與一或多種本發明化合物組合使用之其他醫藥活性劑包括抗體藥物結合物(ADC)，藉以使用連接子使結合於蛋白質(較佳為癌細胞上之蛋白質)之抗體與對癌細胞有害之化合物結合。對癌細胞有害之化合物之實例包括類美登素(maytansinoid)衍生物及奧瑞他汀(auristatin)衍生物。
可用於治療癌症且可與一或多種本發明化合物組合使用之其他醫藥活性劑包括：依泊汀α(epoetin alfa)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、帕尼單抗(panitumumab)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、帕利夫明(palifermin)、非格司亭(filgrastim)、地諾單抗(denosumab)、安塞司亭(ancestim)、AMG 102、AMG 319、AMG 386、AMG 479(甘妥單抗(Ganitumab))、AMG 511、AMG 900、AMG 655(納妥木單抗(Conatumumab))、AMG 745、AMG 951及AMG 706(莫替沙尼(Motesanib))，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與一或多種作為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)路徑中蛋白質之抑制劑的醫藥劑組合使用。本發明化合物與PI3K路徑中蛋白質之抑制劑之組合在癌細胞生長檢測中 已顯示協同作用，包括增強之細胞凋亡及細胞殺死。PI3K路徑中蛋白質之實例包括PI3K、mTOR及PKB(亦稱為Akt)。PI3K蛋白質以若干同功異型物形式存在，包括α、β、δ或γ。預期可與本發明化合物組合使用之PI3K抑制劑可對一或多種同功異型物具選擇性。具選擇性意謂化合物對一或多種同功異型物之抑制程度大於其他同功異型物。選擇性為熟習此項技術者熟知之概念且可在活體外或基於細胞之檢測中以熟知活性來量測。較佳選擇性包括對一或多種同功異型物之選擇性比其他同功異型物強2倍、較佳10倍或更佳100倍以上。在一個態樣中，可與本發明化合物組合使用之PI3K抑制劑為PI3K α選擇性抑制劑。在另一態樣中，化合物為PI3K δ選擇性抑制劑。
可與一或多種本發明化合物組合使用之PI3K抑制劑之實例包括以下文獻中所揭示者：PCT公開申請案第WO 2010/151791號、PCT公開申請案第WO 2010/151737號、PCT公開申請案第WO 2010/151735號、PCT公開申請案第WO 2010151740號、PCT公開申請案第WO 2008/118455號、PCT公開申請案第WO 2008/118454號、PCT公開申請案第WO 2008/118468號、美國公開申請案第US 20100331293號、美國公開申請案第US 20100331306號、美國公開申請案第US 20090023761號、美國公開申請案第US 20090030002號、美國公開申請案第US 20090137581號、美國公開申請案第US 2009/0054405號、美國公開申請案第U.S.2009/0163489號、美國公開申請案第US 2010/0273764號、美國公開申請案第U.S.2011/0092504號或PCT公開申請案第WO 2010/108074號。
與本發明化合物組合使用之較佳PI3K抑制劑包括： 或其醫藥學上可接受之鹽。
下式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦較佳，
其中X1為氟或氫；Y1為氫或甲基；且Z1為氫或甲基。
抑制PI3K與mTOR兩者之化合物(雙重抑制劑)為已知的。在另一態樣中，本發明提供與本發明化合物組合使用之雙重PI3K與mTOR抑制劑之用途。
mTOR為PI3K路徑中之蛋白質。在本發明之另一態樣中，將mTOR抑制劑與一或多種本發明化合物組合使用。可與本發明化合物組合使用之mTOR抑制劑包括以下文獻中所揭示者：PCT公開申請案第WO 2010/132598號或PCT公開申請案第WO 2010/096314號。
PKB(Akt)亦為PI3K路徑中之蛋白質。在本發明之另一態樣中，將mTOR抑制劑與一或多種本發明化合物組合使用。可與本發明化合物組合使用之PKB抑制劑包括以下文獻中所揭示者：美國專利第7,354,944號、美國專利第7,700,636號、美國專利第7,919,514號、美國專利第7,514,566號、美國專利申請公開案第US 2009/0270445 A1號、美國專利第7,919,504號、美國專利第7,897,619號或PCT公開申請案第WO 2010/083246 A1號。
本發明化合物可與CDK4及/或CDK6抑制劑組合使用。可與本發明化合物組合使用之CDK 4及/或CDK 6抑制劑包括以下文獻中所揭示者：PCT公開申請案第WO 2009/085185號或美國專利申請公開案第US 2011/0097305號。
本發明化合物亦可與治療噁心之醫藥活性劑組合使用。可用於治療噁心之藥劑的實例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)，或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，本發明化合物可與可用於治療癌症之其他藥劑組合使用，該等藥劑為諸如乙醯嗎喃(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、亞利崔托寧(alitretinoin)、阿米福汀 (amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿加來必(arglabin)、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、西莫介白素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、DA 3030(Dong-A)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼介白素-白喉毒素結合物(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、地拉齊普(dilazep)、二十二烷醇(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、阿糖胞苷(cytarabine)、HIT雙氯芬酸(HIT diclofenac)、干擾素α、維甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、依泊汀β(epoetin beta)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非那雄安(finasteride)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸鎵、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西/奧特拉西/喃氟啶組合(gimeracil/oteracil/tegafur combination)、吉可平(glycopine)、戈舍瑞林(goserelin)、庚鉑(heptaplatin)、人絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin)、人胎α胎蛋白(human fetal alpha fetoprotein)、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、複合α干擾素-1(interferon alfacon-1)、天然干擾素α、干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、天然干擾素γ、干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素-1β、碘苄胍(iobenguane)、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018(Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林 (leuprorelin)、左旋咪唑+氟尿嘧啶(levamisole+fluorouracil)、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、尼魯米特(nilutamide)、那可丁(noscapine)、新型紅血球生成刺激蛋白、NSC 631570奧曲肽(NSC 631570 octreotide)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、聚戊糖多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他汀(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)、RII維甲醯酚胺(RII retinamide)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南釤(153 Sm)(samarium(153 Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、蘇拉明(suramin)、他索納明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α(thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗-碘131(tositumomab-iodine 131)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山疫苗 (Maruyama vaccine)、黑素瘤溶菌物疫苗(melanoma lysate vaccine)、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、維如利金(virulizin)、淨司他丁苯馬聚合物(zinostatin stimalamer)、阿巴瑞克(abarelix)、AE 941(Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、右旋胺魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭SD01(Amgen)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原(gastrin 17 immunogen)、HLA-B7基因治療劑(Vical)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、二鹽酸組織胺(histamine dihydrochloride)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、介白素-2、依泊昔芬(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125單株抗體(MAb)(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2與Fc MAb(Medarex)、個體基因型105AD7 MAb(CRC Technology)、個體基因型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)、多形上皮黏蛋白-釔90 MAb(polymorphic epithelial mucin-yttrium 90 MAb)(Antisoma)、馬立馬司他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6(Galderma)、諾拉曲特(nolatrexed)、P 30蛋白質、派格索曼(pegvisomant)、紫菜黴素(porfiromycin)、普馬司他(prinomastat)、RL 0903(Shire)、魯比特康(rubitecan)、沙鉑(satraplatin)、苯基乙酸鈉、膦門冬酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(Pfizer)、TA 077(Tanabe)、四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)、厚果糖松草鹼(thaliblastine)、血小板生成素(thrombopoietin)、乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤溶癌物疫苗(melanoma oncolysate vaccine)(New York Medical College)、病毒黑素瘤細胞溶菌物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴達(valspodar)。應注意，上文所述之藥劑適當時亦可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。
本發明化合物亦可與放射線療法、激素療法、手術及免疫療法組合使用，該等療法為熟習此項技術者所熟知。
由於本發明之一個態樣涵蓋使用可各別投與之醫藥活性化合物之組合治療疾病/病狀，故本發明進一步關於將各別醫藥組合物組合成套組形式。該套組包含兩種各別醫藥組合物：本發明化合物與第二醫藥化合物。套組包含用於容納各別組合物之容器，諸如分隔式瓶或分隔式箔封包。容器之其他實例包括注射器、盒及袋。套組通常包含各別組分之用法說明。當各別組分較佳以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同給藥時間間隔投與時，或處方醫師或獸醫需要滴定組合之個別組分時，套組形式尤其有利。
此種套組之一個實例為所謂的發泡包裝。發泡包裝在封裝行業中為熟知的且廣泛用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)。發泡包裝一般由經較佳透明塑膠材料之箔片覆蓋的相對硬質材料之薄片組成。在封裝過程中，於塑膠箔片中形成凹座。凹座具有待包裝之錠劑或膠囊之尺寸及形狀。接著，將錠劑或膠囊置於凹座中，且在塑膠箔片之與形成凹座之方向相反之面上與箔片相抵地密封相對硬質材料之薄片。由此，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔片與薄片之間的凹座中。薄片強度較佳使得可以手施加壓力於凹座上，藉以在凹座處之薄片中形成開口，從而自發泡包裝移出錠劑或膠囊。接著可經由該開口移出錠劑或膠囊。
可能需要在套組上提供記憶輔助物，例如呈緊接於錠劑或膠囊之數字形式，其中該等數字與應攝取所指定之錠劑或膠囊之療程天數相對應。此種記憶輔助物之另一實例為印刷於卡片上之日曆，例如，如下「第一週，星期一、星期二...等...第二週，星期一、星期二...」等。記憶輔助物之其他變化形式將為顯而易知的。「日劑量」可為欲在特定某一天服用之單一錠劑或膠囊或數個丸劑或膠囊。又，本發明化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由數個錠劑或膠囊組成；反之亦然。記憶輔助物應反映此情況且幫助正確投與活性劑。
在本發明之另一特定實施例中，提供一種分配器，其經設計以在某一時間按預期使用次序分配日劑量。分配器較佳配備有記憶輔助物，以進一步有助於順應療程。此種記憶輔助物之一個實例為機械計數器，其指示已分配之日劑量之數目。此種記憶輔助物之另一實例為與液晶讀出器耦接之電池供電微晶片記憶體，或聲訊提醒信號，其例如讀出已服用末次日劑量之日期及/或提醒吾人何時服用下次劑量。
本發明化合物及其他醫藥活性化合物(若需要)可如下投與患者：經口、經直腸、非經腸(例如靜脈內、肌肉內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(例如散劑、軟膏或滴劑)，或以經頰或經鼻噴霧形式。由熟習此項技術者使用來投與醫藥活性劑之所有方法皆涵蓋在內。
適於非經腸注射之組合物可包含生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及欲復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣，在分散液之狀況下藉由維 持所需粒度，及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由添加各種抗細菌劑及抗真菌劑來防止微生物污染，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。亦可能需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由使用延遲吸收之試劑來延長可注射醫藥組合物之吸收，例如單硬脂酸鋁及明膠。
供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性常用賦形劑(或載劑)(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或以下混合：(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；(a)溶解延遲劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)濕潤劑，例如十六醇及單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊及錠劑之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟性及硬性填充明膠膠囊中的填充劑。
所製備的諸如錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及此項技術中熟知之其他包衣。該等固體劑型亦可含有乳濁劑，且亦可具有在腸道之某一部分中以延遲方式釋放活性化合物之組成。可使用之包埋組合物之實例為聚合物質及蠟。活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時與一或多種上文所提及之賦形劑一起。
供經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸 浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻籽油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或此等物質之混合物，及其類似物。
除該等惰性稀釋劑以外，組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠，或此等物質之混合物，及其類似物。
供直腸投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由使本發明化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等栓劑在常溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性組分。
用於局部投與本發明化合物之劑型包括軟膏、散劑、噴霧及吸入劑。活性化合物或配合化合物在無菌條件下與生理學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明之範疇內。
本發明之化合物可以約0.1至約3,000毫克/天之範圍內的劑量投與患者。對於體重約70kg之正常成人，每公斤體重約0.01至約100毫克之範圍內的劑量通常足夠。可使用之特定劑量及劑量範圍視許多因素而定，包括患者需求、所治療之病狀或疾病之嚴重度，及所投化合物之藥理活性。特定患者之劑量範圍及最佳劑量的確定在一般技術者之能力範圍內。
本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥形 式投與。術語「鹽」係指本發明化合物之無機鹽及有機鹽。該等鹽可在最後分離及純化化合物期間就地製備，或藉由各別地使呈游離鹼或游離酸形式之經純化化合物與適合有機或無機鹼或酸反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似鹽。鹽可包括基於鹼金屬及鹼土金屬(諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似金屬)之陽離子，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。參見例如S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci,66：1-19(1977)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之酯的實例包括C1-C8烷基酯。可接受之酯亦包括C5-C7環烷基酯，以及芳基烷基酯，諸如苄酯。通常使用C1-C4烷基酯。本發明化合物之酯可根據此項技術中熟知之方法來製備。
本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺的實例包括衍生自氨、一級C1-C8烷基胺及二級C1-C8二烷基胺之醯胺。在二級胺之狀況下，胺亦可呈含有至少一個氮原子之5或6員雜環烷基之形式。通常使用衍生自氨、一級C1-C3烷基胺及二級C1-C2二烷基胺之醯胺。本發明化合物之醯胺可根據熟習此項技術者熟知之方法來製備。
術語「前藥」意謂在活體內轉化得到本發明化合物之化合物。轉化可經由多種機制發生，諸如藉由在血液中水解。關於前藥使用之論述係由T.Higuchi及W.Stella,「Prodrugs as Novel Delivery Systems」,the A.C.S.Symposium Series之第14卷；及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987提供。
舉例說明，若本發明之化合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如以下之基團置換酸基之氫原子而形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基甲基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基以及(N-六氫吡啶基)(C2-3)烷基、(N-吡咯啶基)(C2-3)烷基或(N-嗎啉基)(C2-3)烷基。
類似地，若本發明之化合物包含醇官能基，則前藥可藉由用諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(藉由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基而產生之基團)。
本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此以不同立體異構形式存在。預期化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。舉例而言，若化合物含有雙鍵，則涵蓋順式與反式形式(分別指定為S與E)以及混合物。
立體異構體混合物(諸如非對映異構體混合物)可基於其物理化學差異而藉由諸如層析及/或分步結晶之已知方法分離成其個別立體化學組分。對映異構體亦可由以下方式分離：使對映異構體混合物與適當光學活性化合物(例如醇)反應而轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體且使個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應純對映異構體。此外，一些化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基化合物)。
本發明之化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水(水合物)、乙醇及其類似物)之溶劑合物形式存在。本發明預期並涵蓋溶劑合物形式與非溶劑合物形式。
本發明之化合物亦可以不同互變異構形式存在。本發明化合物之所有互變異構體皆涵蓋在內。舉例而言，四唑部分之所有互變異構形式皆包括於本發明中。此外，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
熟習此項技術者應瞭解，本文中所含之化合物名稱及結構可基於化合物之特定互變異構體。儘管可能僅使用一種特定互變異構體之名稱或結構，但除非另有規定，否則預期所有互變異構體皆涵蓋於本發明中。
亦預期本發明涵蓋在活體外使用實驗室技術(諸如合成化學工作者熟知之技術)合成，或使用活體內技術(諸如經由代謝、醱酵、消化及其類似技術)合成之化合物。亦預期本發明之化合物可使用活體外技術與活體內技術之組合來合成。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本文所述之化合物相同，除了一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如2H、3H、 13C、14C、15N、16O、17O、18O、31P、32P、35S、18F及36Cl。在一個態樣中，本發明係關於其中一或多個氫原子經氘(2H)原子置換之化合物。
含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物處於本發明之範疇內。某些經同位素標記之本發明化合物(例如其中併入諸如3H及14C之放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或基質組織分佈檢測。氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素由於製備及偵測容易而尤其較佳。此外，經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可由於代謝穩定性較高而獲得某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，因此在一些情況下可為較佳。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由用容易獲得之經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明之化合物可以各種固體狀態形式存在，包括結晶狀態及非晶形狀態。涵蓋本發明化合物之不同結晶狀態(亦稱為多晶型物)及非晶形狀態為本發明之一部分。
在合成本發明之化合物時，可能需要使用某些離去基。術語「離去基」(「LG」)一般係指可由親核試劑置換之基團。該等離去基為此項技術中已知。離去基之實例包括(但不限於)鹵基(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)、硫醚基(例如SCH3)、N-羥基丁二醯亞胺基、N-羥基苯并三唑基及其類似基團。親核試劑之實例包括(但不限於)胺、硫醇、醇、格林納試劑(Grignard reagent)、陰離子性物質(例如醇鹽、醯胺、碳陰離子)及其類似物。
本文所引用之所有專利、公開專利申請案及其他公開案均以引用的方式併入本文中。
下文所呈現之實例說明本發明之特定實施例。此等實例意謂代表性實例且不欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。除非另有註 釋，否則當本文中關於固體使用百分比時，該百分比係以關於所提及之固體組成的重量計。當本文中關於液體使用百分比時，該百分比係以關於所提及溶液之體積計。
1H-NMR光譜通常在以500.13MHz之1H頻率操作且配備有具有z軸梯度之Bruker 5mm PABBI探針的Bruker Avance III 500光譜儀系統(Bruker,Bilerica,MA)上，或在以400.23MHz之1H頻率操作且配備有具有z軸梯度之Bruker 5mm PABBO探針的Bruker Avance II 400光譜儀上獲取。樣品通常溶解於500μL DMSO-d6或CD3OD中以供NMR分析。1H化學位移以來自DMSO-d6(δ 2.50)及CD3OD(δ 3.30)之殘餘溶劑信號作參考。
列出顯著峰且通常包括：質子數、多重性(s，單峰；d，二重峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)及偶合常數(赫茲)。
電子電離(EI)質譜通常在Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS質譜儀上記錄。質譜分析結果以質量與電荷之比率報導，有時繼之以各離子之相對豐度(圓括號中)。以下實例中之起始物質通常可購自商業來源，諸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)，或經由文獻程序獲得。
本文中可使用以下縮寫：
實例 一般合成流程
本發明之化合物一般可以市售起始物質為起始物且使用熟習此項技術者已知之合成技術來製備。下文概述適於製備本發明化合物之一些反應流程。進一步範例見於所提供之特定實例中。
如流程1中所示，其中Ra與Rb均為H之本發明化合物可藉由使經適當取代之芳基乙酸1與芳基羧酸2在諸如LHMDs或KHMDS之鹼存在 下於有機溶劑或溶劑混合物(包括水性混合物)中反應，反應逐漸完成後得到式3化合物來製備。在諸如tBuOK之鹼存在下用丙烯酸甲酯處理3，形成4,5-取代之5-側氧基戊酸酯，其可在諸如THF、乙醚或二甲氧基乙烷之適合溶劑中用諸如NaBH4或LiBEt3H之還原劑還原，產生外消旋化合物4。繼而可自4起始，藉由使該醇轉化成甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯，隨後在諸如DMF、DME或丙酮之適合溶劑中與疊氮化鈉反應而獲得5。該疊氮化物可由包括NaBH4、H2與催化劑、三苯基膦及三甲基膦之多種還原劑還原成一級胺，繼而用諸如LiOH、K2CO3或NaHCO3之鹼在與諸如THF之適合有機溶劑之水性混合物中處理後，環化形成六氫吡啶-2-酮6。可藉由使用例如Chiralcel® OD-H 20mm內徑×250mm管柱(Daicel Chemical Industries LTD,Fort Lee,NJ)，使用40%異丙醇/己烷作為溶離劑進行對掌性HPLC來分離出外消旋物6之個別對映異構體。
如流程2中所示，可例如藉由以一般技術者熟知之方法使氮芳基化或烷基化來進一步改質六氫吡啶-2-酮6。舉例而言，使6與烷基鹵化物在諸如氫化鈉之鹼存在下於諸如DME、DMF或THF之溶劑中反應來實現此轉化。可藉由在諸如THF之適合溶劑中用諸如二異丙基胺化鋰或六甲基二矽烷胺化鋰處理，隨後與諸如烷基鹵化物、甲烷磺酸烷酯、三氟甲烷磺酸烷酯或甲苯磺酸烷酯之烷基化劑反應來使7進一步烷基化，得到中間物8。需要時，可重複該順序以得到通式9之化合 物。LG為離去基。
如流程3中所示，可潛在地移除與氮連接之基團以得到中間物16。舉例而言，用TFA處理2,4-二甲氧基苄基衍生物來實現此種轉化。類似轉化有充分文獻記載(參見例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene,「Greene's protective groups in organic synthesis」，第4版，John Wiley & Sons,New York,(2007))。使化合物16再經受類似於上文所述之烷基化條件，得到17。
如流程3中進一步所示，若一個烷基含有雙鍵，則可藉由一般技術者已知之多種方法將此雙鍵轉化成羧酸11。舉例而言，使10與含有KMnO4或RuCl3之過碘酸鹽溶液反應(參見例如R.U.Lemieux,E.von Rudloff,Can.J.Chem.,38,1703,(1955))將實現此轉化。繼而可藉由一般技術者熟知之方法使羧酸11轉化成其他基團，諸如醯胺或醯肼。 舉例而言，可藉由例如使用二環己基碳化二亞胺(DCC)或類似碳化二亞胺試劑或多種試劑(諸如開發用於形成肽鍵之試劑)使羧酸11與多種偶合試劑(包括羥基苯并三唑(HOBt)及N-羥基丁二醯亞胺(HOSu))縮合來活化11。該等反應之條件為一般技術者所熟知。接著可使經活化之中間物(HOBt或HOSu之酯)例如與多種親核試劑(諸如胺或醇)縮合。
流程3展示式11化合物依此順序轉化成醯胺12。使用氨作為親核試劑，獲得化合物13。可藉由多種方法實現醯胺13脫水形成腈14。五氧化二磷為此反應之常用脫水試劑，但許多其他脫水試劑為熟習此項技術者所知(參見例如R.C.Larock；Comprehensive Organic Transformations，第2版，John Wiley & Sons,New York，第1983頁，(1999))。繼而可藉由在諸如DMF或水之溶劑中使該腈與諸如疊氮化鈉、疊氮化鋰或疊氮酸之疊氮化物反應來使腈轉化成其他基團，諸如四唑。
如流程4中所示，亦可藉由一般技術者熟知之方法使用酸11產生雜環衍生物，諸如[1,3,4]-噁二唑18、[1,2,4]-噁二唑-5(4H)-酮19及[1,2,4]-噁二唑20。舉例而言，酸11轉化成二醯基醯肼，隨後在高溫下 用鹼處理，得到18。在另一實例中，如流程3中所述使11轉化成腈，將其用羥胺處理。在諸如DBU之鹼存在下與1,1'-羰基二咪唑反應，產生19。在另一實例中，使11與N-羥基甲脒衍生物在1,1'-羰基二咪唑存在下反應，隨後用氟化四丁基銨處理，得到20。
如流程5中所示，亦可使式16化合物二羥基化，得到21。在諸如4-甲基嗎啉-4-氧化物之第二氧化劑存在下於適合溶劑中四氧化鋨將實現此種轉化。可藉由使21與丙酮或2,2-二甲氧基丙烷在諸如甲烷磺酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸之酸存在下反應而轉化成22。接著可藉由一般技術者熟知之多種方法，諸如在諸如丁基鋰或氫化鈉之鹼存在下於諸如DME、DMF或THF之溶劑中用烷基鹵化物、甲烷磺酸烷酯或甲苯磺酸烷酯處理化合物22，使22 N-芳基化或N-烷基化。在水存在下用諸如HCl或H2SO4之酸處理23將得到二醇24，24可由諸如過碘酸或四乙酸鉛之多種氧化劑裂解成醛25(參見例如Haines,A.H.Methods for the Oxidation of Organic Compounds，第2卷；第277頁，Academic Press,NY,(1988))。醛25可由包括CrO3或含有RuCl3之過碘酸鹽溶液的強氧化劑轉化成酸26。
流程6說明製備通式結構35之中間化合物之替代性方法。此中間物可用於製備本發明中之其他化合物。此處，藉由使27(如J.Am.Chem.Soc.124,7920,(2002)中所述而製備)與烯烴在格拉布氏催化劑(Grubb's catalyst)存在下反應來形成通式28之(4S,5S)-2-烯丙基-2-氯-3,4-二甲基-5-苯基-1,3,2-氧氮雜矽環戊烷(oxazasilolidine)。與藉由使用熟習此項技術者熟知之條件使2-(胺基甲基)苯酚與醛反應而製備的亞胺29反應，將得到化合物30(亦參見J.Am.Chem.Soc.129,14552,(2007))。繼而可藉由如例如Org.Letters,11,433,(2009)中所述，在諸如三乙胺、甲苯磺酸及乙二醯氯之鹼存在下，在丙二醇存在下使中間物30與乙酸酐連續反應而轉化成化合物31。可視情況進一步改質高烯 丙基胺31，例如藉由一般技術者熟知之方法使氮芳基化或烷基化。舉例而言，在諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下於諸如DME、DMF或THF之溶劑中使31與酮或醛反應將實現此轉化。可由一般技術者熟知之條件使32醯化或磺醯化，得到33。33可藉由閉環複分解(RCM)反應而環化成34。適於該等轉化之催化劑為熟習此項技術者所知(參見例如(a)Grubbs,R.H.Handbook of Metathesis；Wiley-VCH：Weinheim,(2003)；(b)Angew.Chem.,Int.Ed.,42,1900,(2003))且包括格拉布氏1代及格拉布氏2代催化劑。在諸如DCM、THF、甲醇或含有醇或THF作為共溶劑之水性混合物的溶劑中使用例如鈀、鉑或銥催化劑對34進行催化氫化來還原雙鍵，產生化合物35。
本發明之化合物亦可經由流程7中所說明之內酯途徑來製備。可使購得或藉由狄克曼縮合(Dieckmann condensation)或藉由芳基甲基酮41與溴芳基化合物42偶合而製備的芳基苄基酮3與包括甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯等丙烯酸酯43縮合，形成酮酯44。在甲醇中用硼氫化鈉進行立體選擇性還原，形成呈Re位差向異構體混合物形式之外消旋物45。或者，此還原可經由動態動力學解析來進行(參見Chen等人， Organic Process Research & Development, 2007,11,616-623及其中所含之參考文獻)，得到對映異構性增濃之46，其亦呈R"位差向異構體混合物之形式。在此過程中，藉由酯基轉移產生異丙酯。水解成羧酸47，隨後進行內酯化，得到呈Re位非對映異構體混合物形式之外消旋或對映異構性增濃之內酯48。可用諸如LiHMDS或LDA之強鹼使呈混合物形式之非對映異構體烯醇化，得到常用烯醇化物，將其用烯丙基溴烷基化，得到呈單一非對映異構體形式之內酯49(參見實例261步驟E)。外消旋內酯49與對映異構性純之胺基醇50縮合，得到非對映異構性羥基醯胺51，其可轉化成噁唑啉52、噁唑啉鎓鹽53或羥基內醯胺54。一般可藉由正相二氧化矽層析對任何此等中間物進行非對映異構體分離。或者，對映異構性增濃之內酯49與對映異構性增濃之胺基醇50縮合，得到對映異構性純度提高之所得51、52、53或54。舉例而言，94% ee內酯與98% ee胺基醇組合得到99.94% ee之主要非對映異構體。
羥基內醯胺54(R5=Et、cPr)已由替代性程序(參見實例91步驟B；及實例252步驟A)來製備且用作許多本發明化合物之中間物(等效於流程3之內醯胺10)。使用此內酯程序，可製備其他實例(R5=iPr[實例261步驟H]、tBu等)。另外，可將含有兩個相鄰立構中心(亦即R6不為H)之胺基醇併入此途徑中。噁唑啉鎓鹽53亦為通用中間物。其可用諸如疊氮化物、硫醇或亞磺酸鹽之各種親核試劑截斷，形成內醯胺56，從而得到胺、醯胺、磺醯胺及碸。噁唑啉鎓鹽53之烯丙基可依最低複雜性自限制於噁唑啉環中之一級或二級醇中心氧化成羧酸氧化態。所得鄰醯胺57在溫和水解條件下釋放羧酸內醯胺58。
由此，組合內酯49[R3=pClPh，R4=mClPh，Re=Me]與(2S,3S)-3-胺基戊-2-醇[WO 2007/110649A2]。藉由在迪恩-斯達克條件(Dean-Stark condition)下於甲苯中使用鉬酸銨作為催化劑進行脫水來形成相 應噁唑啉52[R3=pClPh，R4=mClPh，Re=Me，R5=Et，R6=Me]。在-50℃下於二氯甲烷與二甲基吡啶中用三氟甲磺酸酐處理，得到噁唑啉鎓鹽53[R3=pClPh，R4=mClPh，Re=Me，R5=Et，R6=Me]。在氯化四丁基銨推動下於二氯甲烷/水中用KMnO4氧化，在反應逐漸完成且在70℃下於乙酸異丙酯中用碳酸氫鈉溶液水解後，得到與實例152中製備之物質相同的化合物58[R3=pClPh，R4=mClPh，Re=Me，R5=Et，R6=Me]。
實例1
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮
在-78℃下，經1小時，向2-(3-氯苯基)乙酸(10g，58.6mmol)於THF(58ml)中之溶液中添加117mL雙(三甲基矽烷基)胺化鈉於THF中之1M溶液。在-78℃下攪拌40分鐘後，經10分鐘時段添加4-氯苯甲酸甲酯(10g，58.6mmol)於THF(35ml)中之溶液。在-78℃攪拌反應物3小時，接著升溫至25℃，且再攪拌2小時直至完成為止。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且在減壓下移除大部分THF。用乙酸乙酯 (2×100ml)萃取殘餘物。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。使產物自乙醚/戊烷中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟B. 4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-側氧基戊酸甲酯
在0℃下，經20分鐘時段(反應溶液溫度保持<10℃)，向52.1g(197mmol)2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮(實例1步驟A)及丙烯酸甲酯(19.5ml，216mmol)於360mL THF中之溶液中添加20mL第三丁醇鉀於THF中之1M溶液。使反應物升溫至周圍溫度。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下濃縮反應物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物。R為CH3。
步驟C. (4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基戊酸甲酯及(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基戊酸甲酯
在0℃下，向75.1g(213mmol)4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-側氧基戊酸甲酯(實例1步驟B)於MeOH(0.71L，c=0.3M)中之溶液中分數小份添加硼氫化鈉(8058mg，213mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，用冰冷H2O淬滅反應混合物，在減壓下濃縮，且用EtOAc萃取。洗滌(飽 和NaCl水溶液)經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物之外消旋混合物。
步驟D. (4S,5R)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸甲酯及(4R,5S)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸甲酯
在0℃下，經10分鐘時段，向63.1g(179mmol)(4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基戊酸甲酯及(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基戊酸甲酯(實例1步驟C)及三乙胺(49.8ml，357mmol)於DCM(600mL，0.3M)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(18ml，232mmol)。在0℃下攪拌反應物40分鐘，且由TLC監測完成情況。接著用冰冷水淬滅反應物，萃取(3×DCM)，且用飽和NaCl水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，且在減壓下濃縮。
將以上所合成之粗甲磺酸酯溶解於DMF(350mL，0.5M)中，且分數份添加疊氮化鈉(58g，893mmol)。加熱混合物至100℃，且在100℃下攪拌30分鐘後，冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：5%至20% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟E. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
向45.9g(121mmol)5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸甲酯(實例1步驟D)於THF/H2O(4：1，375mL)中之溶液中添加152mL三甲基膦於THF中之1M溶液(152mmol)。在25℃下攪拌1小時後，在減壓下移除大部分THF。鹼化(2M冰冷LiOH)殘餘物，且用二氯甲烷萃取產物。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到白色固體。
將此固體溶解於MeOH/飽和NaHCO3水溶液(4：1，2.4L，c=0.05M)中，且加熱反應物至回流，維持3小時。在減壓下移除過量有機溶劑，用水稀釋殘餘物且萃取(2×10% MeOH/DCM)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈立體異構體混合物形式之反-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮。藉由對掌性HPLC(流速：18ml/min，在Chiralcel® OD-H 20mm內徑×250mm,5微米管柱(Daicel Inc.,Fort Lee,NJ)上，使用40%異丙醇/己烷作為溶離劑)分離個別立體異構體，得到呈白色固體狀之標題化合物(t R=8.2min)。
[α]D=+158(T=23.4℃,c=1.12,MeOH)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21(2 H,d,J=8.2Hz),7.09-7.19(3 H,m),7.04-7.01(1 H,m),6.97(2 H,d,J=8.2Hz),6.80-6.77(1 H,m),5.83(1 H,s,br),4.51(1 H,d,J=9.8Hz),2.94-2.77(1 H,m),2.74-2.60(2 H,m),2.34-2.20(1 H,m),2.17-2.08(1 H,m)；MS(ESI)320.0[M+H]+。
由上述方法亦獲得標題化合物之對映異構體(5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮：t R=12.4min；[α]D=-156(T=23.4℃, c=1.13,MeOH)。
步驟F. (2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基-1-六氫吡啶基)丁酸第三丁酯及(2R)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基-1-六氫吡啶基)丁酸第三丁酯
在0℃下，向13.5g(42.2mmol)(5R,6S)-5,6-雙(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)於140mL DMF中之溶液中添加4.22g(105mmol)60%氫化鈉於礦物油中之分散液。攪拌20分鐘後，在0℃下添加2-溴丁酸第三丁酯(28.2g，126mmol)，且在25℃下攪拌所得溶液1.5小時直至反應完成為止。接著添加飽和NH4Cl水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至50% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈較快溶離次要異構體形式之(2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基-1-六氫吡啶基)丁酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(2 H,d,J=8.2Hz),7.20-7.10(2 H,m),7.08(2 H,t,J=8.2Hz)6.99-6.96(1 H,m),6.77-6.73(1 H,m),4.48(1 H,d,J=9.4Hz),3.24(1 H,t,J=7.0Hz),3.04-2.94(1 H,m),2.72-2.58(2 H,m),2.25-2.00(3 H,m),1.93-1.82(1 H,m),1.45(9 H,s),0.98(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)462.1[M+H]+。
進一步溶離得到：呈較慢溶離主要異構體形式之(2R)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4- 氯苯基)-6-側氧基-1-六氫吡啶基)丁酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,d,J=8.2Hz),7.18-7.10(2 H,m),7.01(2 H,d,J=8,2Hz),7.02-6.98(1 H,m),6.82-6.78(1 H,m),5.83(1 H,s),4.54(1 H,d,J=9.8Hz),3.09(1 H,dd,J=8.2,4.3Hz),3.05-2.99(1 H,m),2.70-2.64(2 H,m),2.28-2.18(2 H,m),2.08-2.02(1 H,m),1.48(9 H,s),0.57(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)462.1[M+H]+。
步驟G. (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯及(2S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
在-78℃下，向1.45g(3.14mmol)(2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基-1-六氫吡啶基)丁酸第三丁酯(實例1步驟F)及烯丙基溴(0.326mL，3.76mmol)於12.5mL THF中之溶液中逐滴添加3.3mL雙(三甲基矽烷基)胺化鋰於THF中之1M溶液(3.3mmol)。在-78℃攪拌3小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(50g SiO2，溶離劑：5%至20% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈較快溶離主要異構體形式之(2S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27-7.24(2 H,m),7.21-7.12 (2 H,m),7.11-7.00(3 H,m),6.93-6.87(1 H,m),5.90-5.77(1 H,m),5.19-5.09(2 H,m),4.64(1 H,d,J=8.6Hz),3.21-3.10(2 H,m),2.80-2.71(1 H,m),2.70-2.63(1 H,m),2.56-2.48(1 H,m),2.30-2.15(2 H,m),2.07-1.99(1 H,m),1.60-1.48(1 H,m),1.47(9 H,s),0.61(3 H,t,J=7.6Hz)；MS(ESI)446.0[M+H]+。
進一步溶離得到：呈較慢溶離次要異構體形式之(2S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23(2H,d,J=8.2Hz),7.19-7.07(2 H,m),7.01-6.95(3 H,m),6.77-6.72(1 H,m),5.95-5.77(1 H,m),5.16-4.99(2 H,m),4.51(1 H,d,J=10.6Hz),3.13-3.04(1 H,m),2.94(1 H,dd,J=7.8,4.3Hz),2.87-2.77(1 H,m),2.68-2.58(1 H,m),2.39-2.27(2 H,m),2.16-1.95(2 H,m),1.54-1.50(1 H,m),1.51(9 H,s),0.55(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)446.0[M+H]+。
步驟H. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向842mg(1.67mmol)(2S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例1步驟G)於7mL水、5mL乙腈及5mL CCl4之混合物中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(1.43g，6.70mmol)、水合氯化釕(III)(37.8mg，0.168mmol)。劇烈攪拌18小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物，且用EtOAc稀 釋。經矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc萃取濾液。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：60%至80%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35(2 H,d,J=8.6Hz),7.27-7.24(3 H,m),7.22-7.16(1 H,m),7.18(2 H,d,J=8.6Hz),4.85(1 H,d,J=5.1Hz),3.36(1 H,dd,J=8.6,3.5Hz),3.18-3.14(1 H,m),2.92-2.80(2 H,m),2.79-2.72(1 H,m),2.32-2.18(2 H,m),2.15-2.06(1 H,m),1.63-1.50(1 H,m),1.44(9 H,s),0.67(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)520.2[M+H]+,518.0[M-H]-。
實例2
2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。由實例1步驟H中所述之程序，自(S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例1步驟G)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27-7.26(2 H,m),7.12-7.16(1 H,m),7.13-7.10(1 H,m),7.02-6.94(3 H,m),6.74-6.71(1 H,m),4.51(1 H,d,J=10.8Hz),3.18-3.08(2 H,m),3.06-2.96(2 H,m),2.47(1 H,dd,J=15.4,3.2Hz),2.35-2.25(1 H,m),2.24-2.12(2 H,m),1.52-1.57(1 H,m),1.51(9 H,s),0.56(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)520.2 [M+H]+,518.0[M-H]-。
如實例1中所述，分別用適量2-溴丁酸乙酯、2-溴-3-甲基戊酸乙酯、2-溴戊酸乙酯及2-溴-2-環丙基乙酸乙酯替代步驟F中之2-溴丁酸第三丁酯來製備以下實例3至6。
實例3
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42-7.33(3 H,m),7.32-7.28(3 H,m),7.27-7.24(2 H,m),4.91(1 H,d,J=3.5Hz),4.23-4.10(2 H,m),3.54(1 H,dd,J=8.6,3.5Hz),3.22-3.16(1 H,m),2.84-2.73(3 H,m),2.38-2.30(2 H,m),2.05-1.97(1 H,m),1.60-1.50(1 H,m),1.27(3 H,t,J=7.4Hz),0.70(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)491.8[M+H]+,489.9[M-H]-。
實例4
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.34(d,J=6.7Hz,3 H),0.77 (d,J=6.7Hz,3 H),1.13(m,1 H),1.28(t,J=7.1Hz,3 H),1.30-1.44(m,1 H),1.98(m,1 H),2.32-2.47(m,2 H),2.75(m,1 H),2.79-2.86(m,2 H),3.14-3.19(m,1 H),3.66(dd,J=9.2,2.4Hz,1 H),4.11-4.24(m,2 H),4.95(m,1 H),7.23-7.34(m,5 H),7.36-7.41(m,3 H),MS(ESI)520.2[M+H]+,518.0[M-H]-。
實例5
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸及2-((3S,5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
自實例1步驟E中製備之外消旋六氫吡啶酮得到實例5中所述之化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.40-7.37(3 H,m),7.31-7.27(3 H,m),7.27-7.24(2 H,m),4.92(1 H,d,J=3.5Hz),4.20-4.10(2 H,m),3.60(1 H,dd,J=8.6,3.5Hz),3.20-3.15(1 H,m),2.83-2.72(3 H,m),2.40-2.30(2 H,m),2.03-1.97(1 H,m),1.44-1.37(1 H,m),1.27(3 H,t,J=7.2Hz),1.26-1.17(1 H,m),0.92-0.80(1 H,m),0.54-0.78(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)506.0[M+H]+,504.0[M-H]-。
實例6
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.08(1 H,m),0.34(1 H,m),0.47(1 H,m),0.58(1 H,m),1.06(1 H,m),1.13(3 H,t,J=7.1Hz),1.83(1 H,m),2.19(1 H,m),2.50-2.63(2 H,m),2.74(1 H,dd,J=16,6.8Hz),3.08(1 H,m),3.42(1 H,d,J=10.8Hz),3.97(2 H,m),5.20(1 H,s),7.08(1 H,m),7.15-7.25(7 H,m)；MS(ESI)504.1[M+H]+。
實例7
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，向300mg(0.61mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例3)於12mL Et2O中之溶液中添加四氫硼酸鋰(39.8mg，1.83mmol)。攪拌20分鐘後，在0℃下添加甲醇(37.0μl，914μmol)，且在25℃下攪拌所得溶液2小時。淬滅(10%檸檬酸)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(1×飽和NaCl水溶液)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備 型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：35%至75%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42-7.37(3 H,m),7.34-7.27(4 H,m),7.18-7.13(1 H,m),4.89(1 H,d,J=2.7Hz),3.99-3.90(1 H,m),3.78(1 H,dd,J=11.5,3.3Hz),3.32-3.23(1 H,m),3.13-3.07(1 H,m),2.88-2.65(3 H,m),2.35-2.25(1 H,m),2.12-2.03(1 H,m),1.95-1.84(1 H,m),1.58-1.46(1 H,m),0.71(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)450.1[M+H]+,448.0[M-H]-。
實例8
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例7中所述，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例6)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.23(m,1 H),0.36(m,1 H),0.65-0.69(m,2 H),0.95(m,1 H),1.90(m,1 H),2.40(m,1 H),2.68(m,1 H),2.80(2 H,d,J=5.3Hz),3.13(1 H,m),3.48(m,1 H),3.60-3.85(m,2 H),5.32(s,1 H),7.20(m,1 H),7.27-7.40(m,3 H),7.40-7.43(m,4 H)；MS(ESI)462.1[M+H]+。
實例9
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
在0℃下，向15g(46.8mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)於140mL DMF中之溶液中添加3.75g(94mmol)60%氫化鈉於礦物油中之分散液。攪拌20分鐘後，在0℃下添加2-溴丁酸乙酯(17.2mL，117mmol)，且在25℃下攪拌所得溶液12小時直至反應完成為止。接著添加飽和NH4Cl水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈較快溶離異構體形式之標題化合物。
步驟B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
在-78℃下，向0.62g(1.4mmol)(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例9步驟A)及烯丙基溴(0.14ml，1.7mmol)於THF(6.0mL，0.25M)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於THF中，1.5ml，1.5mmol)。使反應物升溫至室溫，接著淬滅(飽和NH4Cl水溶液)且用EtOAc萃取。用水及飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(15%至20% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈較慢溶離異構體形式且呈無色油狀之標題化合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向256mg(0.54mmol)(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例9步驟B)於Et2O(5.5mL)中之溶液中添加純度90%之硼氫化鋰(17.6mg，0.809mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，淬滅(冰冷10%檸檬酸)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之 有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(溶離劑30%至50% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(98mg，0.227mmol)於DMF(1.10mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(27.2mg，0.680mmol)。在0℃下攪拌2分鐘後，添加(溴甲基)環丙烷(47.3μL，0.680mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時，接著升溫至室溫。接著在室溫下攪拌反應物隔夜。淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(10%至20% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈較小極性異構體形式之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮及較高極性立體異構體形式之標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例1步驟H中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮轉化成羧酸。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：50%至80%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.39(2 H,d,J=8.2Hz),7.38-7.36(1 H,m),7.33-7.28(3 H,m),7.23(2 H,d,J=8.2Hz),5.09(1 H,d,J=2.0Hz),4.17-4.07(1 H,m),3.47-3.40(2 H,m),3.23-3.15(m,2 H),3.12-3.08(1 H,m),2.85(1 H,dd,J=15.8,8.8Hz),2.66-2.55(2 H,m),2.22-2.12(1 H,m),2.07-1.99(1 H,m),1.95-1.85(1 H,m),1.62-1.54(1 H,m),1.07-1.00(1 H,m),0.65(3 H,t,J=7.4Hz),0.60-0.52(2 H,m),0.24-0.18(2 H,m)；MS(ESI)504.1[M+H]+,502.1[M-H]-。
由類似於實例9步驟D及E中所述之程序，分別用適量碘代甲烷、2-甲氧基乙基溴及1-(溴甲基)環丙烷甲腈替代步驟D中之(溴甲基)環丙烷，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例9步驟C)製備以下實例10至12。
實例10
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.48(1 H,m),7.40(2 H,d,J=8.2Hz),7.31-7.28(2 H,m),7.27-7.24(1 H,m),7.24-7.27(2 H,m),5.05(1 H,s),4.08(1 H,t,J=9.6Hz),3.39(3 H,s),3.34(1 H,dd,J=9.8,3.1Hz),3.20-3.10(2 H,m),2.88-2.78(1 H,m),2.64-2.55(2 H,m),2.25-2.16(1 H,m),2.10-2.00(1 H,m),1.90-1.81(1 H,m),1.56-1.50(1 H,m),0.65(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)464.0[M+H]+,462.1[M-H]-。
實例11
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41-7.35(3 H,m),7.28-7.26(2 H,m),7.25-7.21(3 H,m),5.09(1 H,d,J=2.7Hz),4.17-4.10(1 H,m),3.74-3.65(1 H,m),3.60-3.52(3 H,m),3.44(1 H,dd,J=10.4,3.3Hz),3.35(3 H,s),3.25-3.15(1 H,m),3.12-3.07(1 H,m),2.91-2.80(1 H,m),2.71-2.58(2 H,m),2.21-2.12(1 H,m),2.05-1.89(2 H,m),1.61-1.52(1 H,m),0.64(3 H,t,J=7.6Hz)；MS(ESI)508.1[M+H]+,506.0[M-H]-。
實例12
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((1-氰基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.43-7.30(3 H,m),7.28-7.20(4 H,m),7.18-7.10(1 H,m),5.04(1 H,d,J=3.9Hz),4.13(1 H,t,J=9.4Hz),3.52-3.43(2 H,m),3.42-3.33(1 H,m),3.32-3.24(1 H,m), 3.13-3.05(1 H,m),2.92-2.75(2 H,m),2.72-2.60(1 H,m),2.20-2.10(1 H,m),2.10-1.90(1 H,m),1.64-1.49(1 H,m),1.35-1.25(2 H,m),1.00-0.90(2 H,m),0.71-0.57(3 H,m)；MS(ESI)529.2[M+H]+,527.0[M-H]-。
在類似於針對實例9步驟D及E所述之製程中，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)六氫吡啶-2-酮製備實例13-15。
實例13
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,d,J=8.6Hz),7.22-7.18(1 H,m),7.15-7.11(1 H,m),7.08-7.04(1 H,m),6.96(2 H,d,J=8.6Hz),6.77-6.73(1 H,m),4.69(1 H,d,J=10.2Hz),4.03(1 H,t,J=9.8Hz),3.42-3.33(2 H,m),3.28-3.22(1 H,m),3.10-2.90(4 H,m),2.50(1 H,dd,J=15.3,3.1Hz),2.20-2.10(1 H,m),2.01-2.01(1 H,m), 1.92-1.80(1 H,m),1.65-1.53(1 H,m),1.16-1.08(1 H,m),0.66-0.60(2 H,m),0.53(3 H,t,J=7.6Hz),0.28-0.24(2 H,m)；MS(ESI)504.1[M+H]+,502.1[M-H]-。
實例14
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=7.53Hz,3 H),1.49-1.60(m,1 H),1.77-1.91(m,1 H),2.02-2.15(m,2 H),2.51(dd,J=15.26,3.33Hz,1 H),2.89-2.99(m,1 H),2.99-3.09(m,2 H),3.09-3.17(m,1 H),3.29(dd,J=9.68,4.21Hz,1 H),3.34(s,3 H),3.90(t,J=9.49Hz,1 H),4.57(d,J=9.98Hz,1 H),6.75(d,J=7.43Hz,1 H),6.97(d,J=8.41Hz,2 H),7.00(t,J=1.76Hz,1 H),7.14(t,J=7.73Hz,1 H),7.17-7.22(m,1 H),7.25(d,J=8.41Hz,2 H)。
實例15
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,d,J=8.2Hz),7.21-7.16(1 H,m),7.14-7.09(1 H,m),7.05-7.03(1 H,m),6.97(2 H,d,J=8.2Hz),6.75-6.71(1 H,m),4.66(1 H,d,J=10.6Hz),4.09(1 H,t,J=9.8Hz),3.70-3.55(4 H,m),3.47(3 H,s),3.44(1 H,dd,J=9.8,4.3Hz),3.05-2.90(4 H,m),2.53(1 H,dd,J=15.1,2.5Hz),2.28-2.15(1 H,m),2.05-1.97(1 H,m),1.92-1.82(1 H,m),1.65-1.55(1 H,m),0.50(3 H,t,J=7.6Hz)；MS(ESI)508.1[M+H]+,506.0[M-H]-。
實例16
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1-胺甲醯基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將10mg(0.02mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((1-氰基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例11)及氫氧化鉀(3.2mg，0.06mmol)於t-BuOH(189μL)中之溶液在85℃下攪拌24小時。酸化(10%檸檬酸)反應物且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：35%至75%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.67(m,5 H),1.34(m,2 H),1.54(m,1 H),1.87-2.18(m,4 H),2.65(m,1 H),2.71-2.90(m,2 H),3.08(m,1 H),3.38-3.64(m,4 H),3.94(m,1 H),4.84(m,1 H),6.35(br.s.,1 H),6.91(br.s.,1 H)7.13(m,1 H)7.21-7.38(m,7 H)。MS(ESI)547.2[M+H]+,545.0[M-H]-。
進一步溶離得到實例17。
實例17
2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((1-胺甲醯基環丙基)甲氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.26-7.21(2 H,m),7.17-7.12(2 H,m),7.06(1 H,br,s),6.95-6.90(2 H,m),6.88-6.80(1 H,s),6.79-6.76(1 H,m),6.74(1 H,br,s),4.63(1 H,d,J=10.2Hz),4.10-4.00(1 H,m),3.33-3.10(3 H,m),3.02-2.92(2 H,m),2.90-2.78(1 H,m),2.70-2.60(1 H,m),2.44-2.34(1 H,m),2.00-1.90(1 H,m),1.85-1.75(1 H,m),1.65-1.55(1 H,m),1.43-1.35(2 H,m),0.85-0.73(2 H,m),0.63-0.52(3 H,m)；MS(ESI)547.2[M+H]+,545.0[M-H]-。
實例18
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁氧基)乙酸乙酯
在25℃下，向203mg(0.47mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯 基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例9步驟B)及乙酸銠(II)二聚體(10.4mg，0.047mmol)於CH2Cl2(1.90mL)中之溶液中逐滴添加重氮乙酸乙酯(286μL，2.35mmol)。在25℃下攪拌14小時後，在減壓下濃縮反應物且藉由矽膠層析(20%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向2-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁氧基)乙酸乙酯(69.0mg，0.133mmol)於THF(2.22mL)中之溶液中添加含1.4M溴化甲基鎂之甲苯/THF(0.38mL，0.532mmol)。在25℃下攪拌3小時後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，且用EtOAc萃取。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(20%至50% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(51.0mg，0.101mmol)於水(361μL)、乙腈(241μL)及CCl4(241μL)之混合物中之快速攪拌溶液中 依序添加過碘酸鈉(86mg，0.404mmol)、水合氯化釕(III)(2.28mg，10.1μmol)。劇烈攪拌18小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物且稀釋(EtOAc)。經Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾混合物，且用EtOAc萃取濾液。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：50%至76%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.64-0.74(t,J=7.6Hz,3 H),1.21(d,J=3.7Hz,6 H),1.58(ddd,J=14.0,7.6,4.4Hz,1 H),1.84-1.99(m,2 H),2.21(m,1 H),2.64-2.83(m,3 H),3.04-3.15(m,1 H),3.19(d,J=9.2Hz,1 H),3.29(d,J=9.2Hz,1 H),3.38(m,1 H),3.41-3.55(m,1 H),3.98(t,J=8.6Hz,1 H),4.98(d,J=2.9Hz,1 H)7.12-7.20(m,1 H),7.21-7.34(m,5 H),7.34-7.41(m,2 H)；MS(ESI)522.1[M+H]+,520.2[M-H]-。
實例19
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
在N2下，於-60℃下，向乙二醯二氯(166μL，1.87mmol)於DCM(4.16mL)中之溶液中添加DMSO(222μL，3.12mmol)於DCM(4.16mL)中之溶液。約20分鐘後，添加540mg(1.25mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例9步驟B)於4.2mL DCM中之溶液，且攪拌所得溶液15分鐘。接著添加三乙胺(872μL，6.24mmol)。在-60℃下攪拌5分鐘後，使反應物升溫至室溫，且添加5mL水。萃取(2×DCM)溶液，洗滌(飽和NaCl水溶液)，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮，得到含有20%起始物質(SM)之粗標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，用含1M氟化四丁基銨之THF(93μL，0.093mmol)處理(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(80mg，0.186mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(82μL，0.558mmol)於THF(929μL)中之溶液。攪拌1小時後，在0℃下再 添加3當量三甲基(三氟甲基)矽烷(82μL，0.558mmol)及含1M氟化四丁基銨之THF(93μL，0.093mmol)至反應物中，且攪拌反應物14小時。稀釋(EtOAc)反應混合物，洗滌(1×H2O及1×飽和NaCl水溶液)，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：60%至90%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到在二級醇處為非對映異構體之兩種化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例18步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮之單一非對映異構體製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.53(t,J=7.5Hz,3 H),1.66(m,1 H),1.97-2.05(m,1 H),2.18(m,1 H),2.32-2.45(m,1 H),2.68-2.83(m,2 H),2.94-3.05(m,1 H),3.15-3.25(m,1 H),4.42(m,1 H),4.69(d,J=3.9Hz,1 H),6.95-7.02(m,1 H),7.12(m,1 H),7.22-7.37(m,5 H),7.37-7.46(m,2 H)；MS(ESI)518.0[M+H]+,516.0[M-H]-。
實例20
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
向6.3mg(0.013mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例19步驟B，非用於實例19步驟B之非對映異構體)(6.30mg，0.013mmol)於水(108μL)、乙腈(71.9μL)及CCl4(71.9μL)之混合物中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(10.7mg，0.050mmol)、水合氯化釕(III)(0.284mg，1.26μmol)。劇烈攪拌18小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物且稀釋(EtOAc)。經Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾反應混合物。萃取(2×EtOAc)濾液。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：45%至70%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.44-0.72(m,3 H),1.28-1.46(m,1 H),2.15-2.28(m,2 H),2.45-2.55(m,1 H),2.89-3.05(m,3 H),3.10-3.18(m,2 H),4.02-4.16(m,1 H),4.56(d,J=7.8Hz,1 H),6.84-6.93(m,1 H),7.01-7.04(m,1 H),7.08-7.14(m,2 H),7.17-7.20(m,2 H),7.32-7.38(m,2 H)；MS(ESI)518.0[M+H]+,516.0[M-H]-。
實例21
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((3R,5R,6S)-3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-5-(3- 氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
在-78℃下，向1.14g(2.3mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例3)於DCM(21.0mL)中之經攪拌溶液中依序添加硫酸(0.247mL，4.63mmol)、異丁烯(4.42mL，46.3mmol)。密封反應容器，且使混合物緩慢升溫至室溫並劇烈攪拌3天。冷卻至-78℃後，打開管且用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物至pH 8。在減壓下移除有機溶劑，且萃取(2×EtOAc)剩餘混合物。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(溶離劑：20%至35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
在0℃下，向(S)-2-((3R,5R,6S)-3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(1.94g，3.54mmol，實例21步驟A)於Et2O(35.4mL)中之溶液中添加90%硼氫 化鋰(0.154g，7.07mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，淬滅(冰冷10%檸檬酸)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(50%至100% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
在N2下，於-60℃下，向乙二醯氯(0.261mL，2.99mmol)於DCM(5.87mL)中之溶液中添加DMSO(0.512mL，5.98mmol)於DCM(5.87mL)中之溶液。攪拌20分鐘後，添加2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(1.01g，1.99mmol，實例21步驟B)於DCM(5.87mL)中之溶液，且攪拌所得溶液15分鐘。向此溶液中添加三乙胺(1.39mL，9.97mmol)。在-60℃下攪拌5分鐘後，使反應物升溫至室溫，且淬滅(H2O)。萃取(3×DCM)溶液且洗滌(H2O及飽和NaCl水溶液)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
在0℃下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基- 1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(0.050g，0.099mmol，實例21步驟C)及嗎啉(0.013mL，0.149mmol)於DCE(1.0mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)。在25℃下攪拌18小時後，藉由添加冰冷飽和NaHCO3水溶液來淬滅反應物並萃取(2×DCM)，且洗滌(1×飽和NaCl水溶液)經合併之有機層並在減壓下濃縮。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，向具有2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(0.057g，0.099mmol；實例21步驟D)之DCM(1mL)溶液的圓底燒瓶中添加TFA(1.129g，9.90mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物3小時。移除溶劑。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：10%至90%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(m,3 H),1.60-2.43(m,4 H),2.60-2.86(m,5 H),3.11-3.40(m,2 H),3.83-4.04(m,5 H),4.43(m,2 H),4.90(m,1 H),7.01(m,1 H)7.12(m,1 H)7.20-7.36(m,2 H)7.46(m,4 H)；MS(ESI)519.1[M+H]+,517.2[M-H]-。
在類似於針對實例21所述之製程中，用適當胺替代步驟D中之嗎啉來製備實例22至27。
實例22
2-((3RS,5RS,6SR)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((SR)-1-(乙基胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(自外消旋中間物製備)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.91-1.13(t,J=7.8Hz,3 H),1.28(t,J=7.14Hz,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.76-1.86(m,1 H),1.95-2.05(m,1 H),2.31-2.59(m,2 H),2.73-2.85(m,2 H),2.90-3.09(m,5 H),4.78-4.82(m,1 H),4.88-5.02(m,1 H),6.90-6.98(m,1 H),7.04-7.12(m,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.36-7.42(m,2 H),7.45-7.56(m,1H)；MS(ESI)477.1[M+H]+,475.1[M-H]-。
實例23
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3 H),1.62-1.74(m,1 H),1.79-1.98(m,2 H),2.41-2.51(m,1 H),2.61-2.75(m,2 H),3.01-3.21(m,4 H),3.74-3.91(m,2 H),4.57(m,1 H),4.89(d,J=2.9Hz,1 H),6.96-7.02(m,1 H),7.12(m,1 H),7.24-7.31(m,2 H),7.36-7.49(m,4 H)；MS(ESI)531.1[M+H]+,529.0[M-H]-。
實例24
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93(m,3 H),1.67-1.75(m,2 H),2.03-2.39(m,7 H),2.74-2.91(m,6 H),3.09-3.17(m,2 H),3.86(m,1 H),4.05(m,1 H),4.86(m,1 H),6.82-7.04(m,1 H)7.09(m,1 H)7.25(m,2 H)7.44(m,4 H)；MS(ESI)503.2[M+H]+,501.1[M-H]-。
實例25
2-((3RS,5RS,6SR)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((SR)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(自外消旋中間物製備)
使用如下胺：4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽。還原胺化之後，藉由在乙酸及甲苯中加熱至120℃來環化中間物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93(m,3 H),1.67(m,1 H),1.82(m,1 H),2.07-2.20(m,5 H),2.44-2.46(m,3 H),2.71-3.06(m,3 H),3.20-3.30(m,2 H),3.40-3.55(m,3 H),3.69(m,1 H),4.70(m,1 H),6.99-7.04(m,1 H)7.12-7.16(m,3 H)7.24-7.27(m,2 H)7.35(m,2 H)；MS(ESI)517.2[M+H]+。
實例26
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.85(m,3 H)1.71(m,2 H)1.83-1.98(m,1 H)2.37(m,1 H)2.58(m,1 H)2.63-2.83(m,2 H)3.04-3.15(m,3 H),3.25-3.35(m,6 H)3.43-3.64(m,2 H)4.88(m,1 H)7.09(m,1 H)7.19(m,1 H)7.29(m,2 H)7.34-7.50(m,4 H)；MS(ESI)567.1[M+H]+,565.2[M-H]-。
實例27
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(噻唑-2-基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，乙腈-d 3 )δ ppm 0.58(t,J=7.2Hz,3 H),1.52-1.64(m,1 H),1.73-1.89(m,1 H),1.98-2.05(m,1 H),2.05-2.16(m,1 H),2.67-2.81(m,1 H),2.81-2.92(m,2 H),3.11-3.32(m,2 H),3.50(m,1 H),3.68(m,1 H),4.81(d,J=6.8Hz,1 H),6.72-6.79(m,1 H),7.04-7.12(m,1 H),7.14(s,1 H),7.17-7.23(m,2 H),7.25(d,J=4.4Hz,1 H),7.29-7.41(m,4 H)；MS(ESI)530.0[M-H]-。
實例28
2-((3RS,5RS,6SR)-1-((SR)-1-乙醯胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(外消旋)
步驟A. (3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((SR)-1-(4-甲氧基苄基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向79mg(0.184mmol)(SR)-2-((3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例19步驟A之外消旋物)及4-甲氧基苄胺(35.7μL，0.275mmol)於1.8mL二氯乙烷中之溶液中分數份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(117mg，0.551mmol)。在25℃下攪拌18小時後，藉由添加冰冷飽和NaHCO3水溶液來淬滅反應物並萃取(2×DCM)，且用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至3% MeOH/DCM(含1% NH4OH水溶液))純化，得到呈黃色膜狀之標題化合物。
步驟B. (3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-1-((SR)-1-胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
在25℃下，向(3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((SR)-1-(4-甲氧基苄基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(88mg，0.160mmol)於乙腈(1899μL)及水(380μL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(350mg，0.638mmol)。藉由LCMS及HPLC監測反應，且完成時用0.5M NaOH水溶液及EtOAc稀釋，且經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾所得乳液。用乙酸乙酯萃取濾液，且用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗物質，其未經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟C. N-((SR)-2-((3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)乙醯胺
在25℃下，向53mg(0.123mmol)(3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-1-((RS)-1-胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(步驟B)於DMF(307μL)中之溶液中添加乙酸酐(116μL，1.229mmol)。在25℃下攪拌14小時後，淬滅(H2O)反應物且萃取(2×EtOAc)。用飽和 NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(25分鐘內50%至80% AcCN/H2O，兩次注射，tR=15.683min)分離，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3RS,5RS,6SR)-1-((SR)-1-乙醯胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，使N-((SR)-2-((3SR,5RS,6SR)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)乙醯胺氧化成標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.80(t,J=7.4Hz,3H),1.62-1.75(m,1 H),1.84-1.97(m,2 H),2.07(s,3 H),2.36-2.49(m,1 H),2.64-2.80(m,2 H),3.02-3.16(m,2 H),3.16-3.31(m,1 H),3.32-3.40(m,1 H),3.74-3.90(m,1H),4.76-4.82(m,1 H),7.04-7.08(m,1 H),7.16-7.19(m,1 H),7.22-7.30(m,2 H),7.32-7.38(m,4 H)；MS(ESI)491.0[M+H]+,489.1[M-H]-。
實例29
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)甲烷磺醯胺
在0℃下，向69mg(0.16mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-胺基 丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例28步驟B，來自實例19步驟A中所述之非外消旋前驅物)於1.6mL DCM中之溶液中相繼添加甲烷磺醯氯(13.7μL，0.175mmol)及吡啶(38.7μL，0.478mmol)。在室溫下攪拌14小時後，用10%檸檬酸水溶液酸化反應混合物且萃取(2×DCM)。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(45分鐘內40%至90% MeCN/H2O，兩次注射，tR=25.94min)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例28步驟D中所述，使用N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)甲烷磺醯胺(步驟A)來製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.67(t,J=7.6Hz,3 H),1.51-1.61(m,1 H),1.88-1.92(m,1 H),2.13-2.26(m,2 H),2.79-2.89(m,2 H),2.89-2.95(m,1 H),2.98(s,3 H),3.02-3.10(m,1 H),3.17-3.21(m,1 H),3.42-3.52(m,1 H),4.85(d,J=5.4Hz,1 H),5.27(br.s.,1 H),7.02-7.10(m,1 H),7.10-7.15(m,1 H),7.18-7.30(m,4 H),7.34(d,J=8.6Hz,2 H)；MS(ESI)527.0[M+H]+,525.1[M-H]-。
實例30
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊-1-烯-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
在0℃下，向氰基甲基膦酸二乙酯(62.4μL，0.396mmol)及DMPU(239μL，1.98mmol)於THF(661μL)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之懸浮液(11.89mg，0.297mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著用100mg(0.2mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((R)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(實例21步驟C)於THF(661μL)中之溶液處理。攪拌12小時後，用水淬滅反應物，萃取(2×EtOAc)，且用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(10%至20% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化，得到呈E-異構體與Z-異構體之混合物形式的標題化合物。
MS(ESI)527.2[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯
向56mg(0.106mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊-1-烯-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(實例30步驟A)於3.5mL EtOH中之溶液中添加10%鈀/活性碳(11.30mg，10.62μmol)。接著用氫氣對反應混合物進行常規氫化。在氫氣氛圍下於室溫下攪拌2小時後，使用短矽膠栓塞過濾催化劑。用EtOAc洗滌栓塞數次。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈無色膜狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即用於後續反應中。MS(ESI)529.2[M+H]+。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊- 3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，向57mg(0.11mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-氰基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸第三丁酯(實例30步驟B)於DCM(359μL)中之溶液中添加三氟乙酸(415μL，5.38mmol)。在25℃下攪拌2小時後，在減壓下移除溶劑，且藉由在減壓下與甲苯一起共沸3次來移除殘餘TFA。藉由逆相HPLC(30分鐘內45%至70% AcCN/H2O，3次過柱，tR=18.52min)分離粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.37(2 H,d,J=8.6Hz),7.27-7.25(2 H,m),7.21(2 H,d,J=8.6Hz),7.15-7.12(1 H,m),7.04-6.98(1 H,m),4.74(1 H,d,J=5.3Hz),3.42-3.32(1 H,m),3.13-3.08(1 H,m),3.08-3.00(1 H,m),2.99-2.92(1 H,m),2.85-2.77(1 H,m),2.43-2.33(2 H,m),2.23-2.15(2 H,m),2.13-2.03(1 H,m),1.94-1.77(2 H,m),1.64-1.54(1 H,m),0.64(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)473.0[M+H]+,471.1[M-H]-。
在類似於針對實例30所述之製程中，於步驟A中使用經適當取代之膦酸酯來製備實例31及32：
實例31
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.71(t,J=8.0Hz,3 H),1.58-1.69(m,1 H),1.82(m,1 H),1.98-2.17(m,3 H),2.20-2.34(m,1 H),2.83-3.13(m,10 H),4.80-4.84(m,1 H),7.00-7.07(m,1 H),7.13-7.18(m,1 H),7.23-7.32(m,4 H),7.34-7.41(m,2 H)；MS(ESI)526.2[M+H]+。
實例32
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-基)戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.89(t,J=7.5Hz,3 H),1.60-1.79(m,4 H),1.90-1.98(m,1 H),2.53(m,1 H),2.61-2.69(m,1 H),2.72-2.79(m,1 H),2.90-3.03(m,2 H),3.07-3.12(m,1 H),3.19-3.28(m,1 H),4.15(m,1 H),4.80-4.81(m,1 H),7.01-7.07(m,1 H),7.15(s,1 H),7.22-7.35(m,4 H),7.40-7.47(m,1 H),7.59(d,J=7.82Hz,1 H),7.75(t,J=6.75Hz,1 H),8.28(t,J=7.92Hz,1 H),8.85-8.89(m,1 H)；MS(ESI)525.1[M+H]+。
實例33
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基胺基)-1- 側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸及2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(乙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸
在0℃下，向320mg(0.64mmol)(2S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例1步驟G)於DCM(3184μL)中之溶液中添加三氟乙酸(2453μL，31.8mmol)。在25℃下攪拌3小時後，在減壓下移除溶劑，且藉由在減壓下與甲苯一起共沸3次來移除殘餘TFA，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於後續反應中。
步驟B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-乙基丁醯胺
在0℃下，相繼用N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(138mg，0.719mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酚(98mg，0.719mmol)及碳酸氫鈉(60.4mg，0.719mmol)處理107mg(0.24mmol)(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸(實例33步驟A)及乙胺(31.4μL，0.479mmol)於DCM(539μL)及DMF(59.9μL)中之溶液。接著在25℃下攪拌反應物12小時。稀釋(1N HCl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)，用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(30%至40% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈非對映異構體混合物(dr=5：1)形式且呈白色固體狀之標題化合物：MS(ESI)473.2[M+H]+。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸及2-((3R,5R,6S)-5- (3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(乙基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，使2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-乙基丁醯胺(實例33步驟B)轉化成酸，得到呈非對映異構體混合物(dr=5：1)形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.81(t,J=7.8Hz,3 H),1.10(t,J=7.2Hz,3 H),1.65-1.75(m,1 H),1.87(m,1 H),2.24-2.41(m,2 H),2.57-2.66(m,1 H),2.70(dd,J=16.8,5.09Hz,1 H),2.98(dd,J=16.9,5.58Hz,1 H),3.04-3.26(m,3 H),3.97(dd,J=10.37,4.89Hz,1 H),5.05-5.10(m,1 H),7.06-7.19(m,2 H),7.19-7.24(m,1 H)7.24-7.38(m,5 H)；MS(ESI)491.0[M+H]+,489.1[M-H]-。
實例34
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸及2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-N'-乙醯基-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醯肼
在0℃下，相繼用N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(122mg，0.638mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶- 3-酚(87mg，0.638mmol)及碳酸氫鈉(53.6mg，0.638mmol)處理95mg(0.213mmol)(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸(實例33步驟A)及乙醯肼(23.65mg，0.319mmol)於DCM(479μL)及DMF(53.2μL)中之溶液。接著在25℃下攪拌反應物12小時。用1N HCl水溶液稀釋反應物且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(60%至80% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈無色膜狀之標題化合物。MS(ESI)502.1[M+H]+。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮
將58mg(0.115mmol)(S)-N'-乙醯基-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醯肼(實例34步驟A)及伯吉斯試劑(Burgess' reagent)(110mg，0.462mmol)於二氯乙烷(1154μL)中之溶液在微波中於120℃下加熱30分鐘。接著用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(35分鐘內55%至90% MeCN/H2O，每次注射29mg)分離，得到呈無色膜狀之標題化合物。MS(ESI)484.1[M+H]+。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(實例34步驟B)轉化成酸，得到呈非對映異構體混合物(dr=10：1)形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.81(t,J=7.8Hz,3 H),1.93- 2.04(m,2 H),2.25(m,1 H),2.26(s,3 H),2.33-2.44(m,1 H),2.83-2.94(m,3 H),3.12(d,J=2.3Hz,1 H),5.08-5.18(m,1 H),5.60(br.s.,1 H),7.07(d,J=8.2Hz,2 H),7.18-7.23(m,1 H),7.26(m,1 H),7.28(m,1 H),7.30-7.35(m,3 H)；MS(ESI)502.1[M+H]+,500.0[M-H]-。
實例35
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向1.5g(4.7mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)於9.4mL DMF中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，於礦物油中，244mg，6.1mmol)。在0℃下攪拌反應物20分鐘，接著用環丙基甲基溴(759μl，5621μmol)處理。在25℃下攪拌5小時後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(30%至50% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(1481mg，3957μmol；實例35步驟A)及烯丙基溴(360μl，4155μmol)於THF(16mL，0.25M)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於THF中，4352μl，4352μmol)。在-78℃下攪拌3小時後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2，20%至30% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
藉由在Chiralcel OD管柱上進行HPLC(溶離劑：25% iPA/己烷)來分離個別立體異構體。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例35步驟B)轉化成酸，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.46(1 H,m),7.40(2 H,d,J=8.6Hz),7.31-7.35(2 H,m),7.22-7.26(1 H,m),7.13(2 H,d,J=8.6Hz),5.17(1 H,s),4.24(1 H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.23-3.19(1 H,m),2.96-2.78(1 H,m),2.64-2.50(2 H,m),2.36(1 H,dd,J=14.1,7.8 Hz),2.17-2.08(1 H,m),1.93-1.83(1 H,m),1.29-1.17(1 H,m),0.77-0.69(1 H,m),0.67-0.58(1 H,m),0.37-0.25(2 H,m)；MS(ESI)432.1[M+H]+,429.9[M-H]-。
在類似於針對實例35所述之製程中，用適量烷基溴化物或烷基碘化物替代步驟A中之(溴甲基)環丙烷來製備實例36至40。
實例36
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.62-1.74(m,1 H),1.75-1.84(m,2 H),1.84-2.01(m,2 H),2.03-2.17(m,2 H),2.18-2.29(m,1 H),2.53(dd,J=13.69及7.24Hz,1 H),2.57-2.63(m,1 H),2.63-2.70(m,1 H),2.69-2.76(m,1 H),2.76-2.85(m,1 H),3.04-3.17(m,1 H),4.25(dd, J=13.69及7.63Hz,1 H),4.76-4.89(m,1 H),7.07-7.17(m,1 H),7.22(d,J=8.61Hz,2 H),7.27-7.31(m,3 H),7.39(d,J=8.61Hz,2 H)。MS(ESI)446.2[M+H]+。
實例37
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-乙基丁基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.37(2 H,d,J=8.4Hz),7.27(2 H,m),7.18(1 H,s),7.15(2 H,d,J=8.4Hz),7.03(1 H,m),4.67(1 H,d,J=7.5Hz),3.29(1 H,m),3.09-2.97(3 H,m),2.72(1 H,dd,J=15.4,3.7Hz),2.20-2.00(2 H,m),1.83(1 H,m),1.68(1 H,m),1.55-1.40(2 H,m),0.89(3 H,t,J=8.0Hz),0.55(3 H,t,J=8Hz)；MS(ESI)448.1[M-H]-。
實例38
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42(2 H,d,J=8.4Hz),7.31(2 H,m),7.24(1 H,s),7.20(2 H,d,J=8.4Hz),7.11(1 H,m),4.93(1 H,s),3.87(1 H,m),3.16(1 H,m),2.81(1 H,dd,J=16.4,7.8Hz),2.68(1 H,dd,J=16.4,3.9Hz),2.57(1 H,m),2.12(1 H,m),2.00(1 H,m),1.90-1.65(6 H,m),1.55-1.40(2 H,m)；MS(ESI)446.0[M-H]-。
實例39
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2,2-二甲基環戊基)甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41(2 H,d,J=8.2Hz),7.39(1 H,m),7.35-7.27(3 H,m),7.13(2 H,d,J=8.2Hz),4.93(1 H,s),4.45(1 H,m),3.20(2 H,m),3.00(1 H,dd,J=16.8,8.0Hz),2.51(1 H,dd, J=16.8,3.3Hz),2.10(1H,m),1.90(1 H,m),1.65-1.35(5 H,m),0.88(3 H,s),0.53(3 H,s)；MS(ESI)474.1[M-H]-。
實例40
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環己基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41(2 H,d,J=8.6Hz),7.35-7.27(3 H,m),7.18(2 H,d,J=8.6Hz),7.14(1 H,m),4.95(1 H,s),3.08(1 H,m),2.90(1 H,dd,J=15.8,9.2Hz),2.65(1 H,m),2.51(1 H,dd,J=15.8,2.7Hz),2.10(1 H,m),1.90-1.55(4 H,m),1.35-1.20(8 H,m)；MS(ESI)460.4[M-H]-。
實例41
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，使(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例35步驟B)轉化成酸，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,d,J=8.2Hz),7.23-7.19(1 H,m),7.17-7.12(1 H,t,J=7.4Hz),7.01(1 H,s),6.86(2 H,d,J=8.2Hz),6.74(1 H,d,J=7.4Hz),4.63(1 H,d,J=10.2Hz),3.92(1 H,dd,J=14.1,6.3Hz),3.12-2.92(3 H,m),2.60(1 H,dd,J=15.5,3.3Hz),2.34(1 H,dd,J=14.1,7.4Hz),2.29-2.08(2 H,m),0.95-0.85(1 H,m), 0.55-0.47(1 H,m),0.46-0.39(1 H,m),0.15-(-)0.02(2 H,m)；MS(ESI)432.0[M+H]+,429.9[M-H]-。
實例42
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-丙基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
向配備有磁性攪拌棒之100mL火焰乾燥圓底燒瓶中饋入(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(1.32g，4.12mmol)(實例1步驟E)及無水THF(41.2mL)。在氬氣下冷卻此溶液至0℃，且添加BuLi(3.30mL，8.24mmol)。10分鐘後，添加烯丙基溴(0.357mL，4.12mmol)。再過45分鐘後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液來萃取反應物且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到無色油狀物。使用具有120g SiO2管柱之Combiflash Companion(急驟管柱層析，Teledyne Isco,Lincoln,NE)且用10%至100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.07(m,1H),2.15(m,1H),2.45(m,1H),2.69(m,1H),2.80(m,1H),2.88(m,1H),4.49(d,J=10.3Hz,1H),5.13(m,2H),5.82(br s,1H),5.84(m,1H),6.77(m,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),7.01(m,1H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),7.18(m,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H)。
步驟B. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-丙基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)(70mg，0.19mmol)於430μL DMF中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，於礦物油中，20mg，0.51mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，接著用1-溴丙烷(53μL，0.58mmol)處理。在25℃下攪拌4小時後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。由矽膠製備型板(25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-丙基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例1步驟H中所述之程序，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-丙基六氫吡啶-2-酮(實例42步驟B)獲得標題化合物。由矽膠製備型板(5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.78(t,J=7.34Hz,3 H)1.33-1.45(m,1 H)1.45-1.57(m,1 H)2.05-2.21(m,2 H)2.48(ddd,J=13.89,9.39及5.09Hz,1 H)2.60(dd,J=15.94及4.79Hz,1 H)2.96(dd,J=16.04及7.43Hz,1 H)2.97-3.02(m,1 H)3.02-3.12(m,1 H)3.75(ddd,J=13.69,9.68及6.36Hz,1 H)4.41(d,J=10.17Hz,1 H)6.66-6.76(m,1 H)6.87(d,J=8.41Hz,2 H)6.97(t,J=1.66Hz,1 H)7.12(t,J=7.83Hz,1 H)7.16-7.20(m,1 H)7.23(d,J=8.41Hz,2 H)。MS(ESI)420.2[M+H]+。
實例43
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)(70mg，0.19mmol)於430μL DMF中之溶液 中添加氫化鈉(60%懸浮液，於礦物油中，20mg，0.51mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，且用(溴甲基)環丁烷(66μL，0.58mmol)處理後，加熱反應混合物至70℃，維持15小時。冷卻反應混合物至室溫，用飽和NaHCO3水溶液淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。由矽膠製備型板(25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丁基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例43步驟A)製備標題化合物，且藉由在Eclipse管柱上進行逆相HPLC(45-60%乙腈/水，梯度溶離)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.52-1.69(m,2 H),1.72-1.90(m,2 H),1.91-2.09(m,3 H),2.14(t,J=12.52Hz,1 H),2.42(dd,J=13.50及7.43Hz,1 H),2.46-2.57(m,1 H),2.62(dd,J=16.43及6.85Hz,1 H),2.86-3.01(m,2 H),3.01-3.12(m,1 H),4.05(dd,J=13.50及7.24Hz,1 H),4.38(d,J=9.98Hz,1 H),6.70(d,J=7.43Hz,1 H),6.84(d,J=8.22Hz,2 H),6.97(s,1 H),7.12(t,J=7.83Hz,1 H),7.16-7.20(m,1 H),7.22(d,J=8.22Hz,2 H)。MS(ESI)446.2[M+H]+。
實例44
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)(78mg，0.22mmol)於480μL DMF中之溶液中添加第三丁醇鉀(40mg，0.54mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著用1-溴-2-甲基丙烷(82μL，0.76mmol)處理。在25℃下攪拌4小時後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液及NaHCO3溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。由矽膠製備型板(25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基六氫吡啶-2-酮(實例44步驟A)製備標題化合物，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.83(d,J=6.65Hz,3 H),0.85(d,J=6.85Hz,3 H),1.93(dq,J=8.39及6.66Hz,1 H),2.06-2.16(m,2 H),2.17-2.24(m,1 H),2.60(dd,J=15.85及4.30Hz,1 H),2.90-2.97(m,1 H),2.97-3.03(m,1 H),3.04-3.13(m,1 H),3.86(dd,J=13.69及8.80Hz,1 H),4.41(d,J=10.17Hz,1 H),6.68-6.76(m,1 H),6.84(d,J=8.41Hz,2 H),6.96(t,J=1.76Hz,1 H),7.14(t,J=7.82Hz,1 H),7.18-7.22(m,1 H),7.24(m,2 H)。MS(ESI)434.2[M+H]+。
實例45
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)六氫吡啶-2-酮
如實例44步驟A中所述，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)及(溴甲基)環戊烷製備標題化合物。由矽膠製備型板(25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)- 2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例45步驟A)製備標題化合物，得到白色固體。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.02-1.10(m,1 H),1.12-1.19(m,1 H),1.46-1.57(m,2 H),1.59-1.71(m,4 H),2.04-2.21(m,3 H),2.32(dd,J=13.69及6.85Hz,1 H),2.60(dd,J=15.77及4.03Hz,1 H),2.92-3.01(m,2 H),3.06(dd,J=11.98及7.09Hz,1 H),4.02(dd,J=13.69及8.56Hz,1 H),4.48(d,J=10.03Hz,1 H),6.72(d,J=7.82Hz,1 H),6.84(d,J=8.31Hz,2 H),6.93-7.00(m,1 H),7.14(t,J=7.70Hz,1 H),7.18-7.22(m,1 H),7.24(m,2 H)。MS(ESI)460.2[M+H]+。
實例46
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在氮氣下，於室溫下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6- (4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)(440mg，1.221mmol)於3-溴戊烷(3196μL，25.6mmol)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(244mg，6.11mmol)。觀測氣體析出。在室溫下攪拌反應物10分鐘，接著在N2下加熱至120℃，維持19小時。冷卻反應混合物至室溫，且用飽和NH4Cl淬滅。分離各層，且經Na2SO4乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至25% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(375mg，產率71%)。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例46步驟A)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=7.53Hz,3 H)0.94(t,J=7.34Hz,3 H)1.32-1.54(m,2 H)1.85(tt,J=14.38及7.24Hz,2 H)2.04-2.12(m,1 H)2.18(q,J=12.72Hz,1 H)2.66(dd,J=16.14及4.40Hz,1 H)2.85-3.01(m,2 H)3.01-3.17(m,2 H)4.33(d,J=9.98Hz,1 H)6.71(d,J=7.63Hz,1 H)6.90-7.01(m,3 H)7.09-7.22(m,2 H)7.23-7.26(m,1 H)10.11(br.s.,1 H)。質譜(ESI)m/z=448[M+H]+。
實例47
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧 基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，向250mg(0.578mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例35)於MeOH(3mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(78.0μl，1070μmol)。在25℃下攪拌14小時後，稀釋(EtOAc)反應物，鹼化(飽和NaHCO3)，萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色液體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.53-7.49(1 H,m),7.39(2 H,d,J=8.6Hz),7.31-7.28(2 H,m),7.27-7.22(3 H,m),5.12(1 H,s),4.25-4.18(1 H,m),3.69(3 H,s),3.20-3.14(1 H,m),2.85-2.82(1 H,m),2.69-2.63(1 H,m),2.60-2.53(1 H,m),2.33-2.20(2 H,m),1.85-1.77(1 H,m),1.20-1.15(1 H,m),0.70-0.63(1 H,m),0.61-0.53(1 H,m),0.30-0.20(2 H,m)；MS(ESI)445.9[M+H]+。
實例48
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺
在密封管中，將60mg(134μmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例47)、及4.8mL氨之甲醇溶液(7N，3.4mmol)在25℃下攪拌5天。接著添加NaCN(3mg)，且在50℃下攪拌所得溶液3天。在減壓下移除過量NH3及MeOH。藉由逆相HPLC(45分鐘內10%至90% AcCN/H2O)分離， 得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.45(1 H,m),7.37(2 H,d,J=8.2Hz),7.33-7.29(2 H,m),7.26-7.22(1 H,m),7.17(2 H,d,J=8.6Hz),6.40(1 H,br.s.),5.42(1 H,br.s.),5.11(1 H,br.s.),4.21(1 H,dd,J=14.1,6.3Hz),3.20-3.16(1 H,m),2.77-2.70(1 H,m),2.60-2.48(2 H,m),2.33-2.25(2 H,m),1.92-1.85(1 H,m),1.22-1.15(1 H,m),0.72-0.64(1 H,m),0.62-0.54(1 H,m),0.32-0.20(2 H,m)；MS(ESI)430.9[M+H]+。
實例49
2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸乙酯
在0℃下，相繼用N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(27mg，139μmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酚(19mg，139μmol)及碳酸氫鈉(23mg，278μmol)處理40mg(93μmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例35)及2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(14mg，102μmol)於DMF(0.31mL)中之溶液。在25℃下攪拌12小時後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。相繼用10%檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2，40%至60% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.47(1 H,m),7.35(2 H,d,J=8.6Hz),7.32-7.28(2 H,m),7.26-7.24(1 H,m),7.16(2 H,d,J=8.2Hz),6.89(1 H,br,s),5.11(1 H,s),4.27-4.18(3 H,m),4.11-3.98(2 H,m),3.20-3.15(1 H,d,J=1.6Hz),2.83-2.72(1 H,m),2.63-2.55(2 H,m),2.32-2.16(2 H,m),1.95-1.87(1 H,m),1.29(3 H,t,J=7.0Hz),1.22-1.12(1 H,m),0.72-0.62(1 H,m),0.60-0.52(1 H,m),0.30-0.18(2 H,m)；MS(ESI)516.8[M+H]+。
實例50
2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸
在25℃下，向38mg(73μmol)2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺基)乙酸乙酯(實例49)於0.75mL MeOH/THF/H2O(2/2/1)中之溶液中添加2M氫氧化鋰之水溶液(70μl，141μmol)，且攪拌混合物10小時。酸化(1N HCl水溶液)反應物且用DCM(2×)萃取。相繼用10%檸檬酸水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(45分鐘內10%至90% AcCN/H2O(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.37-7.34(1 H,m),7.35(2 H,d,J=8.2Hz),7.27-7.25(1 H,m),7.23-7.19(1 H,m),7.17-7.14(1 H,m),7.08(2 H,d,J=8.2Hz),5.00(1 H,d,J=3.9Hz),4.18-4.08(2 H,m), 4.07-3.99(1 H,m),3.23-3.18(1 H,m),2.83-2.75(2 H,m),2.72-2.64(1 H,m),2.35-2.23(2 H,m),2.05-1.95(1 H,m),1.16-1.05(1 H,d,J=1.2Hz),0.68-0.60(1 H,m),0.58-0.50(1 H,m),0.27-0.13(2 H,m)；MS(ESI)488.8[M+H]+,486.9[M-H]-。
實例51
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯肼
向120mg(0.27mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例47)於EtOH中之溶液中添加單水合肼(135μl，2688μmol)。回流14小時後，濃縮反應物，稀釋(H2O)且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(5% MeOH/CH2Cl2，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.46(1 H,m),7.37(2 H,d,J=8.6Hz),7.33-7.28(2 H,m),7.26-7.22(1 H,m),7.15(2 H,d,J=8.6Hz),5.10(1 H,s),4.20(1 H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.20-3.15(1 H,m),2.71-2.63(1 H,m),2.60-2.48(2 H,m),2.31-2.18(1 H,m),1.92-1.82(1 H,m),1.20-1.10(1 H,dt,J=7.9,3.3Hz),0.70-0.63(1 H,m),0.59-0.52(1 H,m),0.30-0.18(2 H,m)；MS(ESI)445.9[M+H]+。
實例52
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-羥基乙醯胺
相繼用N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.03g，0.1mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酚(0.02g，0.1mmol)、羥胺鹽酸鹽(0.006ml，0.1mmol)及碳酸氫鈉(0.02g，0.2mmol)處理30mg(0.07mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例35)於DMF(0.5mL，c=0.14M)中之溶液。在25℃下攪拌12小時後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。相繼用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(45分鐘內10%至90% AcCN/H2O(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45(1 H,s),7.41-7.16(5 H,m),7.16-6.98(2 H,m),5.10(1 H,br.s.),4.26-4.13(1 H,m),3.25-3.17(1 H,m),2.65(3 H,br.s.),2.30(2 H,dd,J=14.1,7.8Hz),1.91(1 H,br.s.),1.15(1 H,d,J=2.0Hz),0.77-0.65(1 H,m),0.65-0.51(1 H,m),0.37-0.14(2 H,m)。
實例53
(S)-2-((2S,3R,5R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
在2mL THF中組合甲烷磺醯胺(0.02g，0.2mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.05ml，0.3mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.04g，0.2mmol)及2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例3，0.030g，0.06mmol)。在25℃下攪拌12小時後，添加飽和NH4Cl溶液，且用EtOAc萃取反應混合物。相繼用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(45分鐘內10%至90% AcCN/H2O(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45-7.33(3 H,m),7.33-7.21(5 H,m),4.88(1 H,d,J=3.9Hz),4.27-4.10(2 H,m),3.48(1 H,dd,J=8.8,3.3Hz),3.30(3 H,s),3.20(1 H,dd,J=4.7,0.8Hz),3.04-2.74(2 H,m),2.72-2.59(1 H,m),2.48-2.28(2 H,m),2.03(1 H,s),1.63-1.46(1 H,m),1.28(3 H,t,J=7.2Hz),0.69(3 H,t,J=7.4Hz)。
實例54
(S)-2-((2S,3R,5R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-(2-((3-(N-嗎啉基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
如實例49中所述，使用2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例3)作為起始物質來製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.34(2 H,d,J=8.6Hz),7.30-7.16(5 H,m),7.11-7.03(1 H,m),4.73(1 H,d,J=5.5Hz),4.14(2 H,q,J=7.3Hz),4.09-3.92(4 H,m),3.67-3.51(2 H,m),3.50-3.40(1 H,m),3.39-3.30(2 H,m),3.25(1 H,dd,J=8.8,3.3Hz),3.22-3.12(2 H,m),2.98-2.50(5 H,m),2.33-2.03(5 H,m),1.52-1.37(0 H,m),1.26(3 H,t,J=7.2Hz),0.60(3 H,t,J=7.4Hz)。
實例55
(3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙腈
在0℃下，用三氟乙酸酐(111μl，788μmol)處理136mg(0.315 mmmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺(實例48)及三乙胺(220μl，1576μmol)於5mL THF中之溶液。在0℃下攪拌2小時後，淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。在0℃下攪拌2小時後，添加飽和NH4Cl溶液，且用EtOAc萃取反應混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2，20-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟B. (3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
向136mg(0.33mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙腈(實例55步驟A)於1.8mL DMF中之溶液中添加氯化銨(176mg，3290μmol)及疊氮化鈉(214mg，3290μmol)。在90℃下攪拌所得混合物4天。接著酸化(10%檸檬酸水溶液)反應物且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(30分鐘內60-90% AcCN/H2O)分離，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.48(1 H,s),7.35(2 H,d,J=8.2Hz),7.32-7.28(2 H,m),7.25-7.21(1 H,m),6.86(2 H,d,J=8.2Hz),5.14(1 H,s),4.23(1 H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.40(1 H,dd,J=15.3,3.1Hz),3.28-3.20(1 H,m),3.15(1 H,dd,J=15.1,8.0Hz),2.60-2.52(1 H,m),2.33(1 H,dd,J=14.1,8.2Hz),2.26-2.18(2 H,br.s.),2.04-1.93(1 H,m),1.25-1.15(1 H,m),0.77-0.70(1 H,m),0.68-0.59(1 H,m),0.36-0.24(2 H,m)；MS(ESI)456.0[M+H]+,453.9[M-H]-。
實例56
(3R,5R,6S)-3-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
向20mg(45μmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯肼(實例51)於0.2mL甲苯中之溶液中添加甲醯亞胺乙酯鹽酸鹽(6.4mg，58μmol)。加熱反應混合物至回流，維持14小時，接著在減壓下濃縮反應物。藉由逆相HPLC(40分鐘內10%至90% AcCN/H2O)分離，得到呈無色膜狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.35(1 H,s),7.50-7.45(1 H,m),7.37(2 H,d,J=8.6Hz),7.34-7.28(2 H,m),7.26-7.22(1 H,m),7.13(2 H,d,J=8.6Hz),5.13(1 H,s),4.22-4.17(1 H,m),3.38-3.35(2 H,m),3.24-3.18(1 H,m),2.80-2.72(1 H,m),2.35-2.28(1 H,m),2.25-2.18(1 H,m),1.96-1.86(1 H,m),1.21-1.12(1 H,m),0.70-0.62(1 H,m),0.61-0.54(1 H,m),0.30-0.20(2 H,m)；MS(ESI)456.0[M+H]+。
實例57
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-((5-甲基 -1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
向40mg(90μmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯肼(實例51)於0.2mL甲苯中之溶液中添加乙醯亞胺甲酯鹽酸鹽(13mg，116μmol)。加熱反應混合物至回流，維持14小時，接著在減壓下濃縮反應物。藉由逆相HPLC(45分鐘內10%至90% AcCN/H2O)分離，得到呈無色膜狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.47-7.45(1 H,s),7.38(2 H,d,J=8.6Hz),7.33-7.29(2 H,m),7.24-7.19(1 H,m),7.15(2 H,d,J=8.6Hz),5.12-5.10(1 H,m),4.18(1 H,dd,J=14.1,6.7Hz),3.38-3.23(2 H,m),3.22-3.18(1 H,m),2.80-2.72(1 H,m),2.54(3 H,s),2.36-2.22(2 H,m),1.94-1.88(1 H,m),1.20-1.10(1 H,m),0.70-0.63(1 H,m),0.60-0.52(1 H,m),0.30-0.20(2 H,m)；MS(ESI)469.9[M+H]+。
實例58
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺
向2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例41)(83mg，0.192mmol)、甲烷磺醯胺(22.59mg，0.230mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.057mg，0.00865mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(80μL，0.461mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1分鐘，隨後添加六氟磷酸溴-參(N-吡咯啶基)鏻(125mg，0.269mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小 時。用1N HCl淬滅反應物，且用DCM(10mL)萃取水層。用1N HCl、1N NaOH、飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.06-0.04(m,1 H)0.06-0.16(m,1 H)0.43(dd,J=8.51及4.60Hz,1 H)0.47-0.60(m,1 H)0.88(d,J=6.26Hz,1 H)2.09-2.18(m,1 H)2.29(dt,J=14.04及6.77Hz,2 H)2.62(dd,J=15.26及3.52Hz,1 H)2.90(dd,J=15.26及7.63Hz,1 H)3.02(t,J=2.64Hz,1 H)3.14(d,J=3.72Hz,1 H)3.32(s,3 H)3.93(dd,J=14.28及6.26Hz,2 H)4.64(d,J=10.17Hz,1 H)6.74(d,J=7.63Hz,1 H)6.85-6.91(m,2 H)7.00(d,J=1.76Hz,1 H)7.10-7.26(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=509[M+H]+。
實例59
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例41)(500mg，1.156mmol)於含10% MeOH之DCM(10mL)中之溶液中添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M，於乙醚中)(1mL)。在室溫下攪拌黃色反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應物且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化，得到呈透明油狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺
向密封管中饋入2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例59步驟A)(109mg，0.244mmol)、7N氨之甲醇溶液(2ml，14.00mmol)及氰化鈉(1.197mg，0.024mmol)。將管密封且加熱至50℃。1小時後壓力達到35千帕(kilopascal)。在50℃下攪拌反應物18小時。冷卻反應物至室溫，且在室溫下使無水氨(氣體)鼓泡通過溶液10分鐘。將反應混合物封蓋且加熱至50℃，維持18小時。冷卻反應物至室溫，且在室溫下使無水氨(氣體)鼓泡通過溶液20分鐘。將反應混合物封蓋且加熱至50℃，維持2天。在減壓下濃縮粗反應物且藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini- NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.05-0.04(m,1 H)0.06-0.15(m,1 H)0.36-0.45(m,1 H)0.46-0.56(m,1 H)0.79-0.93(m,1 H)2.11-2.20(m,1 H)2.29(dt,J=13.99,6.90Hz,1 H)2.64-2.73(m,1 H)2.75-2.83(m,1 H)2.96-3.13(m,2 H)3.91(dd,J=14.09,6.46Hz,1 H)4.63(d,J=9.98Hz,1 H)6.41(br.s.,1 H)6.75(dt,J=7.58,1.59Hz,2 H)6.83-6.90(m,2 H)7.01(t,J=1.96Hz,1 H)7.10-7.26(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=431[M+H]+。
實例60
(3S,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
步驟A. (3S,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
將100mL圓底燒瓶置於真空下，且用空氣加熱槍(heat gun)加熱 以確保乾燥。使燒瓶冷卻至室溫，且在氬氣下添加500mg(1.56mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)於THF(12mL)中之溶液並冷卻至0℃。依序添加丁基鋰(1.6M，於己烷中，2440μL，3.90mmol)、5-氯甲基-1H-四唑(185mg，1.561mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。用飽和氯化銨溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用1M HCl酸化水層。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層，且用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經25分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例60步驟A)(65mg，0.162mmol)於DMF(1.6mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加第三丁醇鈉(31.1mg，0.323mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加(溴甲基)環丙烷(78μL，0.808mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時，用飽和氯化銨淬滅且用水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層，且合併有機層，用1M LiCl、飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.08-0.02(m,1 H)0.11(dt,J=9.44及4.77Hz,1 H)0.38-0.46(m,1 H)0.50(td,J=8.31及4.50Hz,1 H)0.78-0.89(m,1 H)2.18-2.28(m,2 H)2.31-2.41(m,1 H)2.96-3.07 (m,2 H)3.29(dd,J=14.87及7.82Hz,1 H)3.47-3.56(m,1 H)3.89(dd,J=14.09及6.46Hz,1 H)4.58(d,J=9.98Hz,1 H)6.71-6.76(m,1 H)6.80-6.87(m,2 H)6.98(d,J=1.76Hz,1 H)7.12-7.18(m,1 H)7.19-7.25(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=456[M+H]+。
實例61
(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
如實例60中所述，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)、3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑及(溴甲基)環丙烷製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.05-0.04(m,1 H)0.05-0.14(m,1 H)0.32-0.41(m,1 H)0.42-0.51(m,1 H)0.79-0.94(m,1 H)2.04-2.09(m,2 H)2.28(dd,J=14.28及7.24Hz,1 H)2.37(d,J=0.59Hz,3 H)2.86-3.04(m,3 H)3.33-3.41(m,1 H)3.93(dd,J=14.18及6.55Hz,1 H)4.56(d,J=9.98Hz,1 H)5.92(d,J=0.78Hz,1 H)6.70(dt,J=7.58及1.30Hz,1 H)6.80-6.86(m,2 H)6.95(t,J=1.76Hz,1 H)7.06-7.11(m,1 H)7.13-7.17(m,1 H)7.17-7.23(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=469[M+H]+。
實例62
(外消旋)2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸
步驟A. 1-(3-氯苯基)戊-4-烯-1-酮
向3-氯苄醯氯(7ml，54.7mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加碘化酮(I)(0.521g，2.73mmol)。冷卻漿液至-10℃，且經由套管經30分鐘逐滴添加溴化3-丁烯基鎂(0.5M，於THF中)(112ml，55.8mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物1小時，接著升溫至室溫。將反應混合物濃縮至25mL，且用100mL DCM及100mL 1M HCl稀釋。分離各層且過濾有機層。用飽和NaHCO3洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至50% DCM之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. 6-氯-3-(1-(3-氯苯基)戊-4-亞烯基)吲哚啉-2-酮
在室溫下，向1-(3-氯苯基)戊-4-烯-1-酮(實例62步驟A)(14.86g，76mmol)及6-氯吲哚啉-2-酮(12.79g，76mmol)於甲苯(50mL)中之混合物中添加吡咯啶(6.31mL，76mmol)。在回流下用迪恩-斯達克阱(Dean Stark trap)加熱漿液6小時。冷卻反應混合物至室溫且在減壓下 濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：10%至20% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 6-氯-3-(1-(3-氯苯基)戊-4-烯基)吲哚啉-2-酮
在室溫下，向6-氯-3-(1-(3-氯苯基)戊-4-亞烯基)吲哚啉-2-酮(實例62步驟B)(12.81g，37.2mmol)於MeOH(200mL)中之黃色漿液中緩慢添加硼氫化鈉(1.689g，44.7mmol)。觀測氣體析出。在室溫下攪拌黃色反應混合物30分鐘。再緩慢添加硼氫化鈉(1.689g，44.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物傾倒至水(200mL)中。形成沈澱物，且對混合物進行音波處理15分鐘，接著過濾。在減壓下將濾液濃縮至36mL，接著用EtOAc萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟D. 3-溴-6-氯-3-(1-(3-氯苯基)戊-4-烯基)吲哚啉-2-酮
在-78℃下，於Ar下，經由加料漏斗向6-氯-3-(1-(3-氯苯基)戊-4-烯基)吲哚啉-2-酮(實例62步驟C)(13.0g，37.5mmol)於THF(200mL)中之溶液(先前經Ar脫氣)中添加N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(11.79mL，79mmol)(先前經Ar脫氣)及丁基鋰(1.6M，於己烷 中)(49.3mL，79mmol)(先前經Ar脫氣)。在-78℃下攪拌淡棕色反應混合物30分鐘，包裹於箔片中，且經由套管添加含再結晶1-溴吡咯啶-2,5-二酮(6.68g，37.5mmol)之THF(50mL)(先前經Ar脫氣)。添加後，立即用飽和磷酸二氫鉀淬滅反應物，且升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至10% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈比率為1：1.7之非對映異構體形式的標題化合物。
步驟E. 4-(3-溴-6-氯-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸
向3-溴-6-氯-3-(1-(3-氯苯基)戊-4-烯基)吲哚啉-2-酮(實例62步驟D)(7.74g，18.21mmol)於H2O/CCl4/MeCN(1.5/1/1)(80mL/50mL/50mL)中之快速攪拌溶液中添加過碘酸鈉(15.58g，72.8mmol)及水合氯化釕(III)(0.205g，0.910mmol)。劇烈攪拌反應混合物30分鐘，且由TLC監測反應。酸化(10%檸檬酸)反應混合物且用EtOAc萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：30%至70% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟F. 4-(3-溴-6-氯-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸甲酯
在室溫下，向4-(3-溴-6-氯-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸(實例62步驟E)(5.38g，12.14mmol)於MeOH(120mL)中之溶液中添加一滴濃硫酸。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟G. (外消旋)(S)-4-((S)-6-氯-3-(環丙基甲基胺基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸甲酯及(外消旋)(R)-4-((S)-6-氯-3-(環丙基甲基胺基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸甲酯
在回流下加熱4-(3-溴-6-氯-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸甲酯(實例62步驟F)(110mg，0.241mmol)於DCE(4mL)中之溶液。 以一份添加含碳酸銫(157mg，0.481mmol)及環丙基甲胺鹽酸鹽(25.9mg，0.241mmol)之DCE(1mL)。在回流下加熱反應混合物5小時，接 著冷卻至室溫。經矽藻土過濾反應混合物且用DCM洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至60% EtOAc之己烷溶液)分離非對映異構體對，得到標題化合物。較高極性異構體用於實例62步驟H中。
步驟H. (外消旋)(2'S,3'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-2,6'-二酮
用飽和NaHCO3洗滌(外消旋)(R)-4-((S)-6-氯-3-(環丙基甲基胺基)-2-側氧基吲哚啉-3-基)-4-(3-氯苯基)丁酸甲酯(實例62步驟G，較高極性異構體)於DCM中之溶液，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於經蒸餾二甲苯(5mL)中，且加熱反應混合物至135℃，維持24小時。冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至60% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟I. (外消旋)(2'S,3'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-2,6'-二酮
在0℃下，向(外消旋)(2'S,3'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-2,6'-二酮(實例62步驟H)(114mg，0.274mmol)於DMF(2mL)中之溶液中依序添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(10.98mg，0.274mmol)、(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(48.4μL，0.274mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著升溫至室溫且在室溫下攪拌24小時。將反應混合物傾倒至冰水中且用EtOAc萃取。用1M LiCl、飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟J. (外消旋)(2'S,3'R,5'S)-5'-烯丙基-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-2,6'-二酮
在-78℃下，於Ar下，向(外消旋)(2'S,3'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-2,6'-二酮(實例62步驟I)(97mg，0.178mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加新製備之LDA(1.0M之THF溶液)(178μL，0.178mmol)。反應物顏色變成黃橙色。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，接著添加經蒸餾烯丙基溴(15.39μL，0.178mmol)。在-78℃下攪拌反應物10分鐘，接著升溫至0℃。用飽和NH4Cl淬滅反應物且升溫至室溫。用 EtOAc稀釋混合物且分離各層。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至25% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟K. (外消旋)2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸
向(外消旋)(2'S,3'R,5'S)-5'-烯丙基-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-2,6'-二酮(實例62步驟J)(46mg，0.079mmol)於H2O/CCl4/MeCN(0.75ml/0.5mL/0.5mL)中之快速攪拌溶液中添加過碘酸鈉(67.2mg，0.314mmol)及水合氯化釕(III)(1.771mg，7.85μmol)。劇烈攪拌反應混合物19小時，接著酸化(10%檸檬酸)，且經矽藻土栓塞過濾並用EtOAc洗滌。將濾液轉移至分液漏斗中且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟L. (外消旋)2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-1-(羥基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸
在室溫下，向(外消旋)2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸(實例62步驟K)(47mg，0.078mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液中添加0.2mL TFA。在室溫下攪拌反應混合物19小時，隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：50%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟M. (外消旋)2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸
在室溫下，向(外消旋)2-((2'S,3'R,5'R)-6-氯-3'-(3-氯苯基)-1'-(環丙基甲基)-1-(羥基甲基)-2,6'-二側氧基螺[吲哚啉-3,2'-六氫吡啶]-5'-基)乙酸(實例62步驟L)(12.6mg，0.025mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加DIEA(8.74μL，0.050mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用10%檸檬酸淬滅反應物且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm -0.25--0.18(1 H,m)-0.12-- 0.04(1 H,m)0.20-0.34(2 H,m)0.66-0.77(1 H,m)1.64-1.73(1 H,m)2.68(1 H,dd,J=14.3及7.0Hz)2.73-2.81(1 H,m)2.86-3.02(1 H,m)3.12-3.33(3 H,m)3.53-3.65(1 H,m)6.61(1 H,d,J=1.8Hz)6.79-6.91(2 H,m)7.08(1 H,t,J=7.8Hz)7.11-7.20(2 H,m)7.49(1 H,d,J=8.2Hz)8.29(1 H,br s)。質譜(ESI)m/z=473[M+H]+。
實例63
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-(3-氯苯基)-1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮
向500mL圓底燒瓶中添加矽膠60(21g，350mmol)，且在高真空下用空氣加熱槍加熱燒瓶30分鐘。冷卻系統至室溫，且添加五氧化二磷(8.75mL，148mmol)。在110℃(油浴)下於高真空下攪拌混合物120分鐘。冷卻混合物至室溫。添加3-氯苯基乙酸(15.6g，91mmol)、2-氯噻吩(33.8mL，366mmol)及DCE(50mL)。在回流下攪拌反應混合物4小時。LCMS分析顯示反應完成。冷卻反應混合物至室溫。用乙醚(300mL)稀釋反應混合物且過濾。在減壓下濃縮有機溶液。用己烷濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。濃縮己烷母液且藉 由急驟層析(SiO2，0%至30% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化，得到另一批呈淡黃色固體狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=271(M+1)。
步驟B. 外消旋4-(3-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基戊酸甲酯
在0℃下，經20分鐘，向7.35g(27.1mmol)2-(3-氯苯基)-1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮(實例63步驟A)及丙烯酸甲酯(2.81mL，31.2mmol)於DCM(60mL)中之溶液中緩慢添加含1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.05mL，27.1mmol)之DCM(10mL)。接著使反應物升溫至周圍溫度。在25℃下攪拌兩天後，用DCM稀釋反應混合物，且用2N HCl、水及飽和NaCl水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機萃取物。過濾溶液且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗物質。使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由經預裝填矽膠管柱(220g)，以0%至30% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=357(M+1)。
步驟C. 外消旋(4S,5S)(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥基戊酸甲酯
在0℃下，向8.20g(22.95mmol)4-(3-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-側氧基戊酸甲酯(實例63步驟B)於MeOH(100mL)中之溶液中逐份添 加硼氫化鈉(0.809mL，22.95mmol)。接著在0℃下攪拌反應物30分鐘。LCMS分析顯示反應歸於完成。添加冰水來淬滅反應物。在減壓下濃縮反應混合物以移除大部分MeOH。用DCM(3×100mL)萃取殘餘物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(TLC，SiO2，20%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟D. 外消旋(4S,5R)(4R,5S)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)戊酸甲酯
在0℃下，於攪拌下，經5分鐘向1.18g(3.28mmol)外消旋(4S,5S)(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥基戊酸甲酯(實例63步驟C)於甲苯(10mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.639mL，4.27mmol)。經8分鐘時段，向上述溶液中逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.852mL，3.94mmol)。在0℃下攪拌反應混合物至室溫，維持14小時，且藉由LCMS分析來監測。稀釋(飽和NH4Cl水溶液)反應混合物，萃取(3×EtOAc)且洗滌(2×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於少量DCM中以供層析。藉由過濾移除不溶性物質，且使溶液吸附至矽膠栓塞上且藉由經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)，以0%至60% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化，得到呈無色油狀之外消旋標題化合物。
質譜(ESI)m/z=406(M+23)。
步驟E. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)六氫吡啶-2-酮
向7.8g(20.3mmol)外消旋(4S,5R)(4R,5S)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)戊酸甲酯(實例63步驟D)於THF/H2O(4/1，75mL)中之溶液中添加1.0M三甲基膦之四氫呋喃溶液(24.36mL，24.36mmol)。在23℃下攪拌1小時後，LCMS分析顯示反應完成。在減壓下移除大部分THF，且鹼化(冰冷2M LiOH)殘餘物，且萃取(3×DCM)產物並洗滌(2×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗胺混合物。
將以上所得之粗胺溶解於MeOH/飽和NaHCO3水溶液(4/1，60mL，c=0.04M)中，且使反應物回流3小時。LCMS分析顯示反應完成後，在減壓下移除過量溶劑，稀釋(水)殘餘物，萃取(2×10% MeOH/DCM)且洗滌(1×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。
使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由經預裝填矽膠管柱(220g)，以20%至100% EtOAc之CH2Cl2溶液梯度溶離進行層析來純化，得到呈白色固體狀之外消旋標題化合物。
藉由在250×30mm Chiralcel AS-H管柱上使用50g/min MeOH(+20mM NH3)+50g/min CO2(於Thar 350 SFC(Thar Technologies,Inc.,Pittsburg,PA)上)進行對掌性SFC來分離外消旋(5R,6S)(5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)六氫吡啶-2-酮之個別對映異構體。出口壓力=100巴(bar)；溫度=46℃；波長=245nm。過柱時間=20分鐘；循環時間=17分鐘。獲得呈較快溶離異構體形式之標題化合物(5R,6S)-5-(3- 氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.18-7.24(2 H,m),7.10(1 H,m),6.93-6.95(1 H,m)6.23(1 H,d,J=4Hz),6.42(1 H,d,J=4Hz),6.09(1 H,s),4.73(1 H,d,J=8Hz),2.87-2.94(1 H,m),2.60-2.65(2 H,m),2.05-2.25(2 H,m)；質譜(ESI)m/z=326(M+1)；[α]D=+165.8(T=24.7℃,c=0.104,CHCl3)。
由上述方法亦獲得呈較慢溶離異構體形式之標題化合物對映異構體(5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)六氫吡啶-2-酮。[α]D=-158(T=24.8℃,c=0.104,CHCl3)。
步驟F. 外消旋(5R,6S)(5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
如實例35步驟A中所述，自外消旋(5R,6S),(5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例63步驟E)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)α ppm 7.34(1H,br s),7.25-7.30(2 H,m),7.13-7.17(1 H,m),6.74(1 H,d,J=4Hz),6.56(1 H,d,J=4Hz),5.06(1 H,d,J=4Hz),4.13-4.19(1H,m),3.19-3.23(1 H,m),2.46-2.60(3H,m),2.23-2.29(1 H,m),2.01-2.10(1 H,m),1.05-1.13(1 H,m),0.59-0.66(1 H,m),0.49-0.56(1 H,m),0.27-0.33(1 H,m),0.18-0.24(1 H,m)。質譜(ESI)m/z=380(M+1)。
步驟G. (3R,5R,6S)(3S,5S,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)(3R,5S,6R)-3-烯丙基- 5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
如實例1步驟G中所述，自外消旋(5R,6S)(5S,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例63步驟F)製備標題化合物，且其以立體異構體混合物之形式獲得。藉由矽膠層析分離個別外消旋立體異構體。
藉由矽膠層析獲得呈較快溶離異構體(較小極性異構體)形式之標題化合物(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.16-7.23(2 H,m),7.10-7.12(1 H,m),6.60(1 H,d,J=4Hz),6.32(1 H,d,J=4Hz),5.75-5.84(1H,m),5.05-5.12(2 H,m),4.76(1 h,d,J=8Hz),3.98-4.03(1 H,m),3.04-3.10(1 H,m),2.75-2.81(1 H,m),2.51-2.63(2H,m),2.35-2.42(1 H,m),2.05-2.11(1 H,m),1.89-1.99(1 H,m),0.88-0.98(1 H,m),0.49-0.56(1 H,m),0.39-0.46(1 H,m),0.19-0.25(1 H,m),0.07-0.13(1 H,m)。質譜(ESI)m/z=420(M+1)。
藉由矽膠層析獲得呈較慢溶離異構體形式之標題化合物(3S,5R,6S)(3R,5S,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42(1 H,br s)726-7.31(1 H,m),7.19-7.23(1 H,m),6.79(1 H,d,J=4Hz),6.60(1 H,d,J=4Hz),5.70-5.80(1H,m),5.06-5.15(3 H,m),4.18-4.23(1 H,m),3.26-3.29(1 H,m),2.62-2.68(1 H,m),2.41-2.51(2H,m),2.31-2.38(1 H,m),2.15-2.22(1 H,m),1.92-1.98(1 H,m),1.11-1.21(1 H,m),0.63-0.69(1 H,m),0.54-0.60(1 H,m),0.24-0.34(2 H,m)。質譜(ESI)m/z=420(M+1)。
步驟H. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自外消旋(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例63步驟G)製備標題化合物，且藉由在CHRALCEL® OJ管柱(Daicel,Fort Lee,NJ)上進行對掌性SFC來解析。獲得呈較慢溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45(1 H,br s)7.31-7.34(2 H,m),7.23-7.35(1 H,m),6.84(1 H,d,J=4Hz),6.74(1 H,d,J=4Hz),5.27(1 H,br s),4.22-4.27(1 H,m),3.33(1 H,br s),2.76-2.84(1 H,m),2.52-2.63(3H,m),2.31-2.36(1 H,m),1.96-2.02(1 H,m),1.15-1.24(1 H,m),0.71-0.77(1 H,m),0.60-0.67(1 H,m),0.34-0.40(1 H,m),0.27-0.33(1 H,m)。質譜(ESI)m/z=438(M+1)。
實例64
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自外消旋(3R,5R,6S)(3S,5S,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例63步驟G)製備標題化合物，且藉由在AD管柱上進行對掌性SFC來解析。在CHIRALCEL®(Daicel,Fort Lee,NJ)AD管柱上獲得呈較慢溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.17-7.24(2 H,m),7.09-7.10(1 H,m),6.90-6.92(1H,m),6.62(1 H,d,J=4Hz),6.35(1 H,d,J=4Hz),4.80(1 H,d,J=12Hz),3.94-3.99(1 H,m),3.11-3.18(1 H,m),2.99-3.16(1 H,m),2.54-2.66(2H,m),2.09-2.22(2 H,m),0.87-0.98(1 H,m),0.50-0.57(1 H,m),0.40-0.47(1 H,m),0.18-0.24(1 H,m),0.07-0.13(1 H,m)。質譜(ESI)m/z=438(M+1)。
實例65
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯及(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
在-78℃下，向362mg(833μmol)(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例9步驟A)及烯丙基溴(87μl，1000μmol)於THF(3.30mL，0.25M)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於THF中；875μl，875μmol)。在-78℃下攪拌3小時後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由層析(12g SiO2，15%至20% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯及(2S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
在室溫下，向0.66g(1.39mmol)(S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例65步驟A；非對映異構體混合物)及碘甲烷(0.592g，4.17mmol)於15mL THF中 之溶液中添加LHMDS(1.0M溶液，於THF中；4.17mL，4.17mmol)。攪拌12小時後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：10%至90%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向0.28g(0.573mmol)(2S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例65步驟B；非對映異構體混合物)於H2O/CCl4/MeCN(4.0/2.0/2.0，8.0mL)中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(0.490g，2.29mmol)、水合氯化釕(III)(0.013g，0.057mmol)。劇烈攪拌12小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物且用EtOAc稀釋。藉由經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾移除不溶性物質。萃取(2×EtOAc)濾液。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：10%至90%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈第一溶離異構體形式且呈白色粉末狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.59(t,J=7.6Hz,3 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H),1.44(s,3 H),1.50-1.64(m,1 H),2.10-2.19(m,1 H),2.19-2.37(m,2 H),2.86(q,J=14.5Hz,2 H),3.19-3.35(m,2 H),4.11-4.27(m,2 H),4.58(d,J=10.5Hz,1 H),6.77(m,1 H)6.93-7.05(m,3 H)7.05-7.17(m,2 H)7.20-7.33(m,2 H)；MS(ESI)506.2[M+H]+,504.1[M-H]-。
實例66
2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
如實例9步驟A中所述，用2-溴丁酸第三丁酯替代2-溴丁酸乙酯來合成標題化合物。藉由矽膠急驟層析(30% EtOAc/己烷)純化，得到呈較快溶離組分形式且呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟B. (2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
在-78℃下，向11.2g(24.2mmol)(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例66步驟A)及碘甲烷(1.813mL，29.1mmol)於THF(120.0mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於THF中；26.6mL，26.6mmol)。使反應物升溫至室溫，接著淬滅(飽和NH4Cl水溶液)且萃取(2×EtOAc)。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。使殘餘物吸附至矽膠栓塞上且藉由以10%至30% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析來純化，得到呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟C. (2S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
在室溫下，向10.2g(21.4mmol)(2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例66步驟B，非對映異構體混合物)及烯丙基溴(7.24mL，86mmol)於THF(210mL)中之溶液中添加LHMDS(1.0M溶液，於THF中；64.2mL，64.2mmol)。在室溫下攪拌5分鐘。接著在50℃下加熱反應混合物3小時。 添加飽和NH4Cl水溶液，且用CH2Cl2萃取混合物。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由以0%至20% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化殘餘物，得到在C-3處呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟D. 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例65步驟D中所述之程序，使(2S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例66步驟C，非對映異構體混合物)轉化成酸。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：10%至90%乙腈+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，梯度溶離)純化粗產物，得到呈第一溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.54(t,J=7.5Hz,3 H),1.41-1.55(m,14 H),2.07-2.17(m,1 H),2.25(d,J=13.5Hz,1 H),2.28-2.42(m,1 H),2.81(d,J=15.4Hz,1 H),2.93-3.03(m,2 H),3.24(ddd,J=13.3,10.5,3.1Hz,1 H),4.58(d,J=10.5Hz,1 H),6.76(m,1 H)6.97-7.06(m,3 H)7.08-7.20(m,2 H)7.25(s,2 H)；MS(ESI)534.1[M+H]+,532.0[M-H]-。
進一步溶離得到實例67。
實例67
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00(t,J=7.5Hz,3 H),1.43(s,9 H),1.50(s,3 H),1.93-2.27(m,4 H),2.79(d,J=15.3Hz,1 H),3.04(d,J=15.5Hz,1 H),3.15-3.29(m,2 H),4.52(d,J=10.4Hz,1 H),6.68-6.78(m,1 H),6.90-6.98(m,1 H),7.05-7.29(m,6 H)；MS(ESI)534.1[M+H]+,532.0[M-H]-。
實例68
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向3g(6.9mmol)(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例9步驟A)於45mL Et2O中之溶液中添加四氫硼酸鋰(0.334g，13.81mmol)。在0℃下攪拌50分鐘後，淬滅(冰冷10%檸檬酸)反應物且萃取(2×EtOAc)。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：30%至60% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向1.48g(3.77mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例68步驟A)及溴甲基環丙烷(0.828mL，7.54mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(0.544g，5.66mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時，接著升溫至室溫。接著在室溫下攪拌反應物14小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%-40% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟C. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，向0.325g(0.73mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例68步驟B)及碘甲烷(0.055mL，0.874mmol)於THF(7.0mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於THF中，0.8mL，0.8mmol)。使反應物升溫至室溫，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由以10%至30% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析來純化，得到呈C-3立體異構體混合物(如*所指示)形式之標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向0.2g(0.434mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例68步驟C，非對映異構體混合物)及烯丙基溴(0.147mL，1.737mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加LHMDS(1.0M溶液，於THF中，1.3mL， 1.3mmol)。在室溫下攪拌5分鐘。接著在50℃下加熱反應混合物3小時。用飽和NH4Cl稀釋反應混合物且用CH2Cl2萃取。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由以0%至20% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例1步驟H中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲氧基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例68步驟E)轉化成酸，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.20-0.33(m,2 H),0.51(t,J=7.5Hz,3 H),0.57-0.70(m,2 H),1.05-1.17(m,1 H),1.44(s,3 H),1.48-1.62(m,1 H),1.82-1.95(m,1 H),2.01(dd,J=13.9,3.3Hz,1 H),2.20(t,J=13.5Hz,1 H),2.72(d,J=15.1Hz,1 H),2.95-3.12(m,3 H),3.24-3.40(m,3 H),3.95(t,J=9.8Hz,1 H),4.69(d,J=10.0Hz,1 H),6.72-6.80(m,1 H),6.94-7.07(m,3 H),7.07-7.21(m,2 H),7.25(d,J=8.61Hz,2 H)。
實例69
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧 基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮
經由注射器，經6分鐘，向3.70g(8.9mmol)(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮側氧基戊酸酯之C-3非對映異構體混合物(實例35步驟B)及20.7g(63mmol)(2-碘乙氧基)三異丙基矽烷於無水經脫氣THF(60mL)中之溶液中緩慢添加54.5mL(54.5mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液。10分鐘後，使橙色溶液升溫至40℃且再攪拌2.25小時。冷卻反應物至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(2-25% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(C-3差向異構體混合物)。
步驟B. 2-((5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙醛
向1.28g(2.08mmol)(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮(實例69步驟A，非對映異構體混合物)於THF(50mL)及水(17.5mL)中之溶液中添加催化量之四氧化鋨。25分鐘後，添加1.34g(6.25mmol)過碘酸鈉。攪拌所得淡棕色漿液19小時，接著經燒結漏斗過濾。在減壓下部分濃縮濾液，接著用水稀釋且用乙酸乙酯(2×)萃取。依序用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。粗標題化合物(C-3差向異構體混合物)直接用於下一步驟中。
步驟C. 合成(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮
使1.02g(1.66mmol)粗2-((5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙醛(實例69步驟B，非對映異構體混合物)、0.55mL(6.6mmol)吡咯啶、880mg(4.15mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉及285μL(4.98mmol)乙酸之混合物懸浮於1,2-二氯乙烷(36mL)及DMF(12mL)之混合物中。在室溫下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。粗標題化合物(C-3差向異構體混合物)直接用於下一步驟中。
步驟D. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-2-酮
向1.12g(1.66mmol)粗(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮(實例69步驟C，非對映異構體混合物)於THF(55mL)中之冰冷卻溶液中添加8.3mL(8.3mmol)1M TBAF之THF溶液。在室溫下攪拌1.5小時後，用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(3-30% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(C-3差向異構體混合物)。
步驟E. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
經由注射器，用1.75mL(32.7mmol)硫酸處理2.05g(20.5mmol)氧化鉻(VI)於水(4mL)中之冰冷卻溶液。再用水(4mL)稀釋混合物且在使用前儲存於0℃下。在獨立燒瓶中，將105mg(0.21mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-2-酮(實例69步驟D，非對映異構體混合物)溶解於丙酮(20mL)中，接著在室溫下經由吸液管用瓊斯試劑(見上文)緩慢處理。30分鐘後，在55℃下再加熱所得暗紅色溶液 17.5小時。在減壓下濃縮反應物，接著用水稀釋且用乙酸乙酯(4×)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經35分鐘時段40% MeCN之水溶液至55% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(單一對映異構體)。[注意，所要C-3(3S)差向異構體為較小極性差向異構體且第二個溶離出。]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.11(1 H,br s),7.18-7.24(2 H,m),7.08-7.18(2 H,m),6.99(1 H,br s),6.77-6.87(3 H,m),4.61(1 H,dd,J=10.1Hz,4.7Hz),3.72-3.86(3 H,m),3.61(1 H,br s),3.36(1 H,br s),3.13(1 H,br s),2.75-2.97(4 H,m),2.20-2.35(2 H,m),1.99-2.22(7 H,m),0.84(1 H,br s),0.36-0.54(2 H,m),-0.05-0.13(2 H,m)。質譜(ESI)m/z=529(M+1)。
實例70
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)六氫吡啶-2-酮
使94mg(0.15mmol)粗2-((5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙醛(實例69步驟B，非對映異構體混合物)、66μL(0.76mmol)嗎啉、97mg(0.46mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉及30μL(0.53mmol)乙酸之混合物懸浮於1,2-二氯乙烷(6mL)及DMF(2mL)之混合物中。在室溫下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用DCM(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunFireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段50% MeCN之水溶液至90% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(C-3差向異構體混合物)以及相應TIPS醚(C-3差向異構體混合物)及相應三氟乙酸酯(C-3差向異構體混合物)。
將此混合物溶解於THF(5mL)中，且用0.76mL(0.76mmol)1M TBAF之THF溶液處理。在室溫下攪拌3.5小時後，用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(8-35% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(C-3差向異構體混合物)。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
經由注射器，用343μL(6.44mmol)硫酸處理403mg(4.03mmol) 氧化鉻(VI)於水(1mL)中之冰冷卻溶液。再用水(1mL)稀釋溶液且在使用前儲存於0℃下。在獨立燒瓶中，將(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)六氫吡啶-2-酮(實例70步驟A，非對映異構體混合物)溶解於丙酮(5mL)中，接著在室溫下經由吸液管用瓊斯試劑(見上文)緩慢處理。30分鐘後，在55℃下再加熱所得暗紅色溶液17小時。在減壓下濃縮反應物，接著用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunFireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經35分鐘時段40% MeCN之水溶液至60% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(單一對映異構體)。[注意，所要(3S)C-3差向異構體為較小極性差向異構體且第二個溶離出。]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.05(1 H,br s),6.95-7.26(5 H,m),6.76-6.88(3 H,m),4.64(1 H,d,J=10.0Hz),4.23(1 H,br s),3.76-4.10(5 H,m),3.43-3.65(2 H,m),3.08-3.34(2 H,m),2.78-3.01(3 H,m),2.41-2.76(2 H,m),2.26-2.39(2 H,m),2.08-2.24(2 H,m),0.85(1 H,br s),0.33-0.55(2 H,m),-0.10-0.15(2 H,m)。質譜(ESI)m/z=545(M+1)。
實例71
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，於氮氣下，在機械攪拌下，經1小時將亞硫醯氯(116mL，1586mmol)逐滴添加至(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(97.00g，577mmol)及吡啶(93mL，1153mmol)於無水Et2O(1153mL)中之混濁溶液中。1小時後，將反應混合物傾倒至2L冰水中，且分離各層。用Et2O(2×1L)萃取水層，且彙集有機物，用冰水(1.2L)、冷的5：1飽和NaCl水溶液/飽和NaHCO3水溶液(1.2L)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中於12℃下移除大部分乙醚。添加苯(300mL)，且在12℃下濃縮混合物直至剩餘100mL苯為止，得到1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯之溶液。
在0℃下，於氮氣下，經20分鐘將80g(250mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)逐份添加至NaH(19.98g，500mmol)於無水DMF(400mL)中之混合物中。添加完成後，移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物1小時，隨後冷卻溶液至0℃。向經冷卻之溶液中添加1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯(107g，575mmol)之苯溶液，且使反應混合物升溫至室溫。16小時後，將反應混合物傾倒至冰水(2L)中且用EtOAc(3×1L)萃取。彙集有機物，用水(3×1L)、飽和NaCl水溶液(1L)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到濃 稠黃色油狀物。在Combiflash XL(急驟管柱層析，Teledyne Isco,Lincoln,NE)上使用四個堆疊式330g管柱及一個1.5kg管柱且用35-40-45-50-55% EtOAc/己烷溶離來純化，得到極淺黃色油狀物。將此物質溶解於苯中，且在真空中移除溶劑並在真空下乾燥2天，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(105.8g，90%)。
步驟B. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由使氬氣鼓泡通過(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)六氫吡啶-2-酮(實例71步驟A)(140.34g，298mmol)於無水THF(994mL)中之溶液持續20分鐘而使該溶液脫氣，同時冷卻至-78℃。添加碘甲烷(23.32mL，373mmol)，隨後經15分鐘添加LHMDS(328mL，328mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著自冷浴移出反應物且在室溫下攪拌12小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應物，且分離各層。用EtOAc(2×500mL)萃取水層，且彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到橙色油狀物。使用具有1.5kg SiO2管柱之Combiflash Companion XL(急驟管柱層析，Teledyne Isco,Lincoln,NE)且用各4L之15-20-25-30-35% EtOAc/己烷溶離來純化(濕式加載有少量DCM)，得到呈濃稠極淺黃色油狀且呈C-3非對映異構體之3.7：1混合物形式的 標題化合物。
步驟C. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由使氬氣鼓泡通過(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟B，C-3非對映異構體混合物)(117.0g，242mmol)於無水THF(966mL)中之溶液持續20分鐘而使該溶液脫氣。添加烯丙基溴(105mL，1208mmol)，隨後經20分鐘添加LHMDS(725mL，725mmol)。在40℃下於氬氣下加熱反應混合物5小時。冷卻反應混合物至室溫，且藉由添加飽和NH4Cl水溶液(500mL)來淬滅反應物，且分離各層。用EtOAc(2×1L)萃取水層，且彙集有機物，用飽和NaCl水溶液(1L)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到紅色油狀物(180g)。使用具有1.5kg SiO2管柱之Biotage系統(Charlotte,NC)且用10-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈極淺黃色油狀且呈(3S)：(3R)非對映異構體之3.7：1混合物形式的標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟C，非對映異構體混合物)(105.87g，202mmol)於TFA(778mL，1.01E+04mmol)中之溶液在50℃下加熱2小時，隨後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物與己烷一起共沸以移除所有TFA。將含有一些殘餘物之深紫色油狀物溶解於最少量之DCM中，過濾且用DCM充分洗滌。在真空中濃縮濾液，得到暗紫色油狀物。使用具有1.5kg管柱之Biotage Isolera(Biotage,Charlotte,NC)且用25-40% EtOAc/己烷溶離來純化(濕式裝填有最少量之DCM)，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(s,3H),2.06(m,2H),2.52(dd,J=13.7及7.1Hz,1H),2.60(dd,J=13.7及7.8Hz,1H),3.06(m,1H),4.50(d,J=10.7Hz,1H),5.17(m,2H),5.81(br s,1H),5.86(m,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),7.00(s,1H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),7.17(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H)。[α]22 D+182.2°(c 1.55,CHCl3)。
步驟E. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
向1.81g(4.8mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)於3-溴戊烷(17.6mL)中之懸浮液中添加967mg氫化鈉(60重量%，於礦物油中，24.2mmol)。在120℃下加熱所得乳白色漿液20小時，接著再添加3-溴戊烷(5.1mL)。在120℃下再過24小時後，冷卻反應物至室溫且用飽和氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物，且經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(2%至26% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟F. 合成2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
向725mg(1.63mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例3步驟A)於乙腈(4mL)、四氯化碳(4mL)及水(5.9mL)之混合物中之溶液中依序添加1.40g(6.53mmol)過碘酸鈉、44mg(0.20mmol)水合氯化釕(III)。在室溫下劇烈攪拌暗棕色兩相混合物21小時，接著用1N HCl酸化。用EtOAc稀釋混合物，且經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾。過濾後，分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至25% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.06-7.27(5 H,m),6.90-7.01(2 H,m),6.68(d,1 H,J=7.8Hz),4.34(1 H,d,J=10.4Hz),3.00-3.15(2 H,m),2.63-2.79(2 H,m),2.15-2.27(1 H,m),1.85-2.03(3 H,m),1.51(s,3 H),1.38-1.51(2 H,m),0.95(3 H,t,J=7.4Hz),0.50(3 H,t,J=7.4Hz)。質譜(ESI)m/z=462(M+1)。
在類似於針對實例71所述之製程中，用適量烷基鹵化物替代步 驟E中之3-溴戊烷來製備實例72-75。
實例72
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.29(2 H,d,J=8.6Hz),7.12-7.24(3 H,m),6.90(2 H,d,J=8.6Hz),6.88-6.82(1 H,m),4.80(1 H,d,J=8.4Hz),4.02(1 H,dd,J=14.1,6.8Hz),3.11-3.03(1 H,m),2.98(1 H,d,J=15.5Hz),2.68(1 H,d,J=15.5Hz),2.37(1 H,dd,J=14.1,7.4Hz),2.23-2.14(1 H,m),2.13-2.05(1 H,m),1.39(3 H,s),1.03-0.94(1 H,m),0.62-0.46(2 H,m),0.23-0.08(1 H,m)；MS(ESI)446.0[M+H]+,444.1[M-H]-。
實例73
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27(2 H,d,J=7.8Hz),7.14-7.20(2 H,m),7.02(1 H,s),6.97(2 H,d,J=7.8Hz),6.75(1 H,d,J=7.6Hz),4.49(1 H,d,J=9.0Hz),3.45(1 H,m),3.08(1 H,m),2.98(1 H,d,J=15.2Hz),2.77(1 H,d,J=15.2Hz),2.08(2 H,m),1.38(3 H,s),1.24(6 H,t,J=6.7Hz)；MS(ESI)434.0[M+H]+。
實例74
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-環丁基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15-7.26(3 H,m),7.17(1 H,m),7.04(1 H,s),6.65-6.79(3 H,m),4.65(1 H,d,J=8.8Hz),3.85(1 H,m),3.05(1 H,d,J=15.8Hz),2.85(1 H,m),2.60(1 H,d,J=15.8Hz),2.45(1 H,m),2.20(1 H,m),1.90-2.2.20(2 H,m),1.65(1 H,m),1.42-1.55(3 H,m),1.42(3 H,s)；MS(ESI)446.0[M+H]+。
實例75
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-環戊基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28(2 H,d,J=8.3Hz),7.14-7.25(2 H,m),7.06(1 H,s),6.93(2 H,d,J=8.3Hz),6.80(1 H,d,J=7.6Hz),4.63(1 H,d,J=8.1Hz),3.40(1 H,m),3.03(1 H,d,J=15.7Hz),3.02(1 H,m),2.62(1 H,d,J=15.7Hz),1.75-2.13(7 H,m),1.26-1.45(3 H,m),1.33(3 H,s)；MS(ESI)460.1[M+H]+。
實例76
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-((5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
步驟A. 2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醯基)肼甲醯胺
向320mg(0.69mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(實例71步驟F)及921mg(2.42mmol)HOBt於DMF(13mL)中之溶液中添加0.58mL(4.15mmol)三乙胺。在室溫下攪拌40分鐘後，添加270mg(2.42mmol)半卡脲鹽酸鹽(semicarbazide hydrochloride)。在室溫下攪拌所得暗紅色溶液2.5小時，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至90% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟B. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-((5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
使259mg(0.50mmol)2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醯基)肼甲醯胺(實例76步驟A)懸浮於2N氫氧化鈉水溶液(16mL)中，且在回流下加熱3.25小時。冷卻至室溫時，用濃HCl酸化混合物直至呈強酸性，接著用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱 (Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.36(1 H,br s),9.35(1 H,br s),7.20-7.27(3 H,m),7.05-7.17(2 H,m),6.86-6.95(2 H,m),6.68(1 H,d,J=7.8Hz),4.34(1 H,d,J=10.5Hz),2.90-3.09(3 H,m),2.68-2.76(1 H,m),2.21(1 H,t,J=13.8Hz),2.05(1 H,dd,J=13.9Hz,2.9Hz)1.85-1.99(2 H,m),1.37-1.52(2 H,m),1.36(3 H,s),0.94(3 H,t,J=7.4Hz),0.50(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=501(M+1),523(M+23)。
實例77
5-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
將56mg(0.19mmol)三光氣於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加至62mg(0.13mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醯肼(在實例76步驟B中以副產物形式獲得)及170μL(0.98mmol)二異丙基乙胺於DCM(4mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得淡黃色溶液18小時，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.68(1 H,br s),7.08-7.27(4 H,m),6.90-7.01(3 H,m),6.70(1 H,d,J=7.4Hz),4.35(1 H,d,J=10.4Hz),3.01-3.15(3 H,m),2.70-2.79(1 H,m),2.15(1 H,t,J=13.8Hz),2.01(1 H,dd,J=13.8Hz,3.1Hz)1.82-1.95(2 H,m),1.35-1.57(2 H,m),1.43(3 H,s),0.93(3 H,t,J=7.4Hz),0.51(3 H,t,J=7.4Hz)。質譜(ESI)m/z=502(M+1)。
實例78
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N-(三氟甲基磺醯基)乙醯胺
向47mg(0.10mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(實例71步驟F)於DMF(4mL)中之溶液中添加64mg(0.34mmol)EDC、48mg(0.36mmol)HOBt及催化量之DMAP。30分鐘後，添加45.5mg(0.30mmol)三氟甲烷磺醯胺。在室溫下攪拌所得淡黃色溶液3小時，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段50% MeCN之水溶液至90% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.25-7.32(3 H,m),7.16-7.20(1 H,m),7.11(t,1 H,J=7.8Hz),6.92-7.00(2 H,m),6.67(d,1 H,J=7.6 Hz),4.35(1 H,d,J=10.4Hz),3.19(d,1 H,J=15.7Hz),2.97-3.06(1 H,m),2.73-2.83(1 H,m),2.68(1 H,d,J=15.7Hz),2.26(1 H,t,J=13.8Hz),1.86-2.08(3 H,m),1.52(3 H,s),1.39-1.52(2 H,m),0.95(3 H,t,J=7.4Hz),0.50(3 H,t,J=7.4Hz)。質譜(ESI)m/z=593(M+1),615(M+23)。
實例79
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醛
向240mg(0.54mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例71步驟E)於THF(8mL)及水(2.8mL)中之溶液中添加催化量之四氧化鋨。1.25小時後，添加323mg(1.51mmol)過碘酸鈉。在室溫下攪拌所得淡棕色漿液18.5小時，接著經燒結漏斗過濾。在減壓下部分濃縮濾液，接著用水稀釋且用乙酸乙酯(2×)萃取。依序用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液 洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。粗標題化合物直接用於下一步驟中。
步驟B. 4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-3-側氧基丁酸乙酯
經由注射器，經3分鐘，向160mg(0.36mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醛(實例79步驟A)及20.4mg(0.11mmol)氯化錫(II)於DCM(6mL)中之懸浮液中添加104μL(1.00mmol)重氮乙酸乙酯。在室溫下攪拌所得黃色漿液14.25小時，接著用1N HCl淬滅且用EtOAc(2×)萃取。用1N HCl(1×)洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段55% MeCN之水溶液至85% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。
步驟C. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
向42mg(0.08mmol)4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-3-側氧基丁酸乙酯(實例79步驟B)於乙醇(4mL)中之溶液中添加36μL(0.48mmol)單水合肼(64-65重量%肼)。在65℃下加熱所得無色溶液3.5小時，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱，經30分 鐘時段45% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.23-7.30(3 H,m),7.18-7.22(1 H,m),7.12(1 H,t,J=7.7Hz),6.90-6.96(2 H,m),6.67(1 H,d,J=7.8Hz),5.66(1 H,s),4.34(1 H,d,J=10.6Hz),3.42(1 H,d,J=15.9Hz),3.02-3.11(1 H,m),2.82(1 H,d,J=15.9Hz),2.68-2.77(1 H,m),2.36(1 H,t,J=13.9Hz),1.87-2.03(3 H,m),1.40-1.51(2 H,m),1.36(3 H,s),0.96(3 H,t,J=7.4Hz),0.50(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=500(M+1),522(M+23)。
實例80
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((3-羥基異噁唑-5-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
向65mg(0.12mmol)4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-3-側氧基丁酸乙酯(實例79步驟B)於水(2mL)中之冰冷卻漿液中添加53.5mg(0.77mmol)羥胺鹽酸鹽及62mg(1.55mmol)氫氧化鈉。5分鐘後，添加THF(1mL)及MeOH(1mL)。在0℃下攪拌所得混濁淡黃色溶液20分鐘，接著升溫至室溫且再攪拌6小時。藉由逐滴添加濃HCl來酸化反應物直至呈強酸性，接著用水稀釋且用EtOAc(4×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段55% MeCN之水溶液至85% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.20-7.27(3 H,m),7.14-7.20(1 H,m),7.11(1 H,dt,J=7.8Hz,3.8Hz),6.89-7.01(3 H,m),6.70(1 H,d,J=7.4Hz),4.33(1 H,dd,J=10.5Hz,3.4Hz),3.59-3.78(2 H,m),3.13-3.23(1 H,m),3.07(1 H,dd,J=14.1Hz,3.1Hz),2.66-2.77(2 H,m),2.15-2.26(1 H,m),1.96-2.04(1 H,m),1.78-1.94(2 H,m),1.40-1.51(1 H,m),1.41(3 H,s),0.93(3 H,dt,J=7.4Hz,3.5Hz),0.51(3 H,dt,J=7.5Hz,3.6Hz)。質譜(ESI)m/z=501(M+1)。
實例81
5-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)噁唑啶-2,4-二酮
步驟A. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
向298mg(0.67mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯 苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例71步驟E)於丙酮(11.5mL)及水(4mL)之混合物中之溶液中添加催化量之四氧化鋨。4分鐘後，添加275mg(2.35mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物。在室溫下攪拌所得棕色溶液3.5小時，接著分配於水與DCM之間(3×)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(1%至20% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(醇差向異構體之混合物)。
步驟B. 3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-2-羥基丙酸
在35℃下，經10分鐘，同時用105mg(1.16mmol)亞氯酸鈉於水(1.2mL)中之溶液及106μL(0.07mmol)漂白劑溶液(約0.7N)於水(0.6mL)中之溶液處理142mg(0.30mmol)(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例81步驟A)及28mg(0.18mmol)TEMPO於乙腈(6mL)及磷酸鈉-氫氧化鈉緩衝液(pH 6.7，4.5mL)之混合物中之混合物。在35℃下攪拌所得暗橙色溶液1.75小時，接著分配於1N HCl與EtOAc之間(3×)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段60% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(醇差向異構體之混合物)。
步驟C. 3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-羥基丙醯胺
向43mg(0.09mmol)3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-2-羥基丙酸(實例81步驟B)於DMF(5mL)中之溶液中添加67mg(0.18mmol)HATU、58.5mg(0.35mmol)2,4-二甲氧基苄胺及36μL(0.26mmol)三乙胺。在室溫下攪拌所得黃色溶液1.1小時，接著分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間(2×)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。粗標題化合物(醇差向異構體之混合物)直接用於下一步驟中。
步驟D. (S)-3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺及(R)-3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺
將56mg(0.09mmol)3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-羥基丙醯胺(實例81步驟C)於三氟乙酸(2.3mL)中之溶液在50℃下加熱 2.5小時，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段50% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到各自呈淡綠色固體狀之兩種標題化合物(在各種狀況下，醇立體中心處之立體化學經任意指定)。
步驟E. 5-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)噁唑啶-2,4-二酮
向10.3mg(0.02mmol)(S)-3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺(實例81步驟D)於MeOH(2.5mL)中之溶液中添加0.50mL(1.22mmol)乙醇鈉(21重量%溶液，於乙醇中)及1.20mL(9.90mmol)碳酸二乙酯。在回流下加熱所得混合物15分鐘，接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配於0.5M HCl與EtOAc之間(3×)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段60 MeCN之水溶液至80 MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(醚差向異構體之混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3，差向異構體混合物)δ ppm 8.90(1 H,br s，主要差向異構體)，8.83(1 H,br s，次要差向異構體)，7.20-7.27(3 H,m),7.15-7.20(1 H,m),7.11(1 H,dt,J=7.7Hz,1.9Hz),6.94-7.02(2 H,m),6.71(1 H,d,J=7.6Hz),5.37(1 H,t,J=10.0Hz),4.33(1 H,d,J=10.4Hz),2.67-2.79(1 H,m),2.67-2.79(1 H,m，主要差向異構體)，2.41(1 H,dd,J=15.2Hz,8.6Hz，次要差向異構體)，1.82-2.31(6 H,m),1.48-1.61(1 H,m),1.35-1.45(1 H,m),1.45(3 H,s，次要差向異構體)，1.44(s,3 H，主要差向異構體)，0.94(3 H,t,J=7.4Hz),0.52(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=517(M+1),539(M+23)。
實例82
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醯胺
向1.15g(2.49mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(實例71步驟F)於THF(12.5mL)中之冰冷卻溶液中添加383μL(3.48mmol)N-甲基嗎啉及392μL(2.98mmol)氯甲酸異丁酯。在0℃下攪拌所得灰白色漿液2小時，接著添加336μL(28%氨之水溶液，4.97mmol)氫氧化銨。在0℃下再過3小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。粗標題化合物直接用於下一步驟中。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙腈
向1.15g(2.49mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙醯胺(實例82步驟A)於THF(21mL)中之冰冷卻溶液中添加1.73mL(12.4mmol)三乙胺及865μL(6.22mmol)TFA。在0℃下攪拌所得褐色溶液2.75小時，接著升溫至室溫且再攪拌2小時。再冷卻反應物至0℃，用1N檸檬酸淬滅，接著用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。用飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(5%至35% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N'-羥基乙脒
向1.49g(20.6mmol)羥胺鹽酸鹽於DMSO(10mL)中之懸浮液中添加2.88mL(20.6mmol)三乙胺。攪拌漿液5分鐘，接著在用THF沖洗下經棉布過濾兩次以移除固體。在減壓下部分濃縮濾液以移除THF，接著添加至含有915mg(2.06mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙腈(實例82步驟B)之燒瓶中。在75℃下加熱所得黃色溶液22小時，接著分配於水與EtOAc 之間。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(1%至7% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟D. 3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向385mg(0.81mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N'-羥基乙脒(實例82步驟C)於二噁烷(12.5mL)中之溶液中添加211μL(1.41mmol)DBU及262mg(1.62mmol)1,1'-羰基二咪唑。在100℃下加熱所得無色溶液25分鐘，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Mlford,MA)，經35分鐘時段55% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.39(1 H,br s),7.22-7.27(3 H,m),7.18(1 H,d,J=8.1Hz),7.12(1 H,t,J=7.8Hz),6.87-6.98(2 H,m),6.68(1 H,d,J=7.6Hz),4.35(1 H,d,J=10.3Hz),3.19(1 H,d,J=15.4Hz),3.05(1 H,ddd,J=13.3Hz,10.5Hz,2.6Hz),2.82(1 H,d,J=15.4Hz),2.69-2.78(1 H,m),2.31(1 H,t,J=13.8Hz),2.06(1 H,dd,J=13.9Hz,2.7Hz),1.84-2.00(2 H,m),1.39-1.51(2 H,m),1.38(3 H, s),0.95(3 H,t,J=7.5Hz),0.50(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=502(M+1),524(M+23)。
實例83
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
由類似於實例82中所述之方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.38(1 H,br s),7.24-7.32(2 H,m),7.18-7.23(m,1 H),7.15(1 H,dt,J=7.8Hz,3.6Hz),7.04(1 H,br s),6.90(2 H,d,J=5.4Hz),6.76(1 H,d,J=7.1Hz),4.52(1 H,dd,J=8.6Hz,3.2Hz),3.40-3.50(1 H,m),3.09(1 H,dd,J=15.3Hz,2.8Hz),2.99-3.06(1 H,m),2.78(1H,dd,J=15.3Hz,3.1Hz),2.18(1 H,dt,J=11.9Hz,3.2Hz),2.05-2.13(1 H,m),1.22-1.27(m,9 H)。質譜(ESI)m/z=474(M+1)。
實例84
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮
向83mg(0.17mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)-N'-羥基乙脒(實例82步驟C)於THF(4mL)中之溶液中添加50mg(0.28mmol)1,1'-硫羰基二咪唑。在室溫下攪拌所得黃色溶液1小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF(4.5mL)中，且經由注射器添加69μL(0.56mmol)醚合三氟化硼。在室溫下攪拌所得淡黃色溶液2.5小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱，經35分鐘時段55% MeCN之水溶液至85% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.94(1 H,br s),7.20-7.27(3 H,m),7.13-7.18(1 H,m),7.09(1 H,t,J=7.7Hz),6.85-6.95(2 H,m),6.66(1 H,d,J=7.6Hz),4.34(1 H,d,J=10.2Hz),3.09(1 H,d,J=14.8Hz),2.87-3.01(2 H,m),2.68-2.77(1 H,m),2.25(1 H,t,J=13.5Hz),2.04-2.13(1 H,m),1.87-2.04(2 H,m),1.39-1.51(2 H,m),1.38(3 H,s),0.95(3 H,t,J=7.4Hz),0.50(3 H,t,J=7.4Hz)。質譜(ESI)m/z=518(M+1),540(M+23)。
實例85
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮
由類似於實例84中所述之方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.89(1 H,br s),7.24-7.30(2 H,m),7.18-7.22(m,1 H),7.15(1 H,t,J=7.8Hz),7.04(1 H,br s),6.86(2 H,d,J=8.3Hz),6.77(1 H,d,J=7.8Hz),4.53(1 H,d,J=8.3Hz),3.41-3.50(1 H,m),2.90-3.04(3 H,m),2.05-2.19(2 H,m),1.27(6 H,dd,J=6.6Hz,6.6Hz),1.23(s,3 H)。質譜(ESI)m/z=490(M+1),512(M+23)。
實例86
(3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例51中所述，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例73)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20(s,3H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),2.20(m,2H),3.08(m,1H),3.41(d,J=15.7Hz,1H),3.47(m,1H),3.50(d,J=15.6Hz,1H),4.52(d,J=8.8Hz,1H),6.78(m,3H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.23(m,3H)。質譜(ESI)m/z 458.0[M+H]+。
實例87
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在氮氣下，於室溫下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)(440mg，1.221mmol)於3-溴戊烷(3196μL，25.6mmol)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(244mg，6.11mmol)。觀測氣體析出。在室溫下攪拌反應物10分鐘，接著在N2下加熱至120℃，維持19小時。冷卻反應混合物至室溫且用飽和NH4Cl淬滅。分離各層，且經Na2SO4乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至25% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
向(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例87步驟A)(125mg，0.290mmol)中添加甲苯(15mL)，且在減壓下濃縮混合物。重複此步驟三次。添加無抑制劑THF(1mL)，且冷卻混合物至-78℃。添加新製備之LDA(1.0M之THF溶液)(290μL，0.290mmol)，且反應物變成金黃色。使反應物升溫至0℃，維持30分鐘，且反應物顏色變成橙色。冷卻反應物至-78℃，且添加碘代乙烷(281μL，3.49mmol)。使反應混合物升溫至0℃且攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl淬滅反應物，升溫至室溫，用EtOAc稀釋且分離各層。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至10% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體之1：1混合物形式的標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例42步驟C中所述，自(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例87步驟B)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA)純化，得到呈第一溶離非對映異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.50(3 H,t,J=7.5Hz)0.95(3 H,t,J=7.5Hz)1.00(3 H,t,J=7.5Hz)1.29-1.45(2 H,m)1.45-1.53(1 H,m)1.84-2.01(4 H,m)2.30(1 H,t,J=13.8Hz)2.72-2.80(2 H,m)3.03-3.11(2 H,m)4.34(1 H,d,J=10.3Hz)6.69(1 H,d,J=7.6Hz)6.95(2 H,br s)7.05-7.20(2 H,m)7.08-7.17(2 H,m)7.22-7.25(1 H,m)。質譜(ESI)m/z=476[M+H]+。
實例88
(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基甲 基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下，於氬氣下，將LHMDS(5.42mL，5.42mmol)添加至(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基芾基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟B)(1.75g，3.61mmol)於無水THF(14.45mL)中之溶液中。5分鐘後，添加二碳酸二甲酯(1.159mL，10.84mmol)。4小時後，TLC指示已形成大量產物，但仍剩餘一些起始物質。依序再添加LHMDS(5.42mL，5.42mmol)、二碳酸二甲酯(1.159mL，10.84mmol)。2.5小時後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應物，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到黃色油狀物。使用120g SiO2管柱且用25%至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀且呈異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)- 3-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，於氮氣下，將2M硼氫化鋰(1.078mL，2.157mmol)添加至(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸甲酯(實例88步驟A)(1.17g，2.157mmol)於無水THF(21.57mL)及無水乙醚(20mL)中之溶液中。58小時後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應物，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到無色油狀物。使用80g SiO2管柱且用35%至65% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈約30：1之異構體混合物形式的標題化合物。
步驟C. 4-甲基苯磺酸((5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲酯
在室溫下，將DMAP(0.015g，0.120mmol)添加至(5R,6S)-5-(3- 氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例88步驟B)(0.616g，1.197mmol)及甲苯磺醯氯(0.457g，2.395mmol)於吡啶(5.99mL)中之溶液中。在100℃下加熱反應混合物5小時，隨後在真空中移除溶劑，得到米色油狀物。使用80g SiO2管柱且用25%至55% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀且呈33：1異構體混合物形式之標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3-(甲基硫甲基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，於氮氣下，將甲硫醇鈉(0.193g，2.76mmol)添加至4-甲基苯磺酸((5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲酯(實例88步驟C)(0.738g，1.104mmol)於無水DMF(5.52mL)中之溶液中。在50℃下加熱反應混合物8小時，隨後冷卻至室溫，用水稀釋且用乙醚萃取三次。彙集有機物，用水洗滌三次，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到無色油狀物。使用40g SiO2管柱且用15%至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟E. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基硫甲基)六氫吡啶-2-酮
在50℃下，於氮氣下，將(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基-3-(甲基硫甲基)六氫吡啶-2-酮(實例88步驟D)(0.406g，0.746mmol)於TFA(6.00mL)中之溶液加熱2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到紫色油狀物。使用40g SiO2管柱且用35%至60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟F. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基硫甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，於氮氣下，將NaH(0.076g，1.900mmol)添加至(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基硫甲基)六氫吡啶-2-酮(實例88步驟E)(0.150g，0.380mmol)於3-溴戊烷(1.42mL，11.41mmol)中之溶液中。在120℃下加熱反應混合物24小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取三次。彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到黃色油狀物。使用24g SiO2管柱且用15% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色糊漿狀之標題化合物。
步驟G. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，將3-氯過苯甲酸(0.054g，0.242mmol)添加至(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(甲基硫甲基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例88步驟F)(0.045g，0.097mmol)於DCM(0.969mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用飽和NaHCO3、飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到無色油狀物。使用4g SiO2 ISCO管柱且用25%至75% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色玻璃狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.49(t,J=7.6Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.39(m,1H),1.54(s,3H),1.56(m,1H),1.89(m,2H),2.10(m,1H),2.57(dd,J=14.4及3.1Hz,1H),2.72(m,1H),3.05(s,3H),3.24(d,J=13.9Hz,1H),3.63(m,1H),3.82(d,J=13.9Hz,1H),4.40(d,J=10.7Hz,1H),6.78(m,1H),7.02(br s,1H),7.06(m,2H),7.10(m,2H),7.20(m,2H)。質譜(ESI)m/z 496.2[M+H]+。
實例89
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基 -2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸
在室溫下，將含LiOH(0.267g，11.13mmol)之水(2.6mL)添加至2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(實例65步驟B)(0.528g，1.113mmol)於MeOH(7.5mL)中之溶液中。在80℃下加熱反應混合物14小時，冷卻至室溫，且用3M HCl酸化至pH=1。用EtOAc萃取混合物三次，且彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到白色固體。使用40g SiO2管柱且用35-60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. N'-(2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醯氧基)環丙烷甲脒
在室溫下，將1,1'-羰基二咪唑(0.104g，0.639mmol)添加至2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸(實例89步驟A)(0.196g，0.426mmol)於二氯甲烷(1.703mL)中之溶液中且攪拌22小時，隨後添加n-羥基環丙烷甲脒 (0.064g，0.639mmol)。6小時後，使反應混合物吸附至二氧化矽上且使用12g SiO2 ISCO管柱且用35%至60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到2：1異構體混合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，將氟化四丁基銨溶液(1.0M之THF溶液，1.880mL，1.880mmol)添加至N'-(2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醯氧基)環丙烷甲脒(實例89步驟B)(0.204g，0.376mmol)於THF(3.76mL)中之溶液中。2小時後，在真空中濃縮反應混合物且24g SiO2管柱，用25% Et2O/己烷溶離來純化，得到(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。
進一步溶離得到(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例42步驟C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例89步驟C)製備標題化合物。使用4g SiO2管柱且用35%至100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色膜狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.84(t,J=7.5Hz,3H),0.89(m,2 H),1.01(m,2H),1.25(m,1H),1.43(s,3H),1.95(m,1H),1.98(m,1H),2.20(m,2H),2.37(m,1H),2.90(m,2H),3.26(m,1H),4.60(t,J=6.9Hz,1H),4.63(d,J=10.3Hz,1H),6.76(m,1H),6.90(m,2H),7.00(br s,1H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),7.16(m,3H)。質譜(ESI)m/z 542.2[M+H]+。
實例90
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例42步驟C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6- (4-氯苯基)-1-((R)-1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例89步驟C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.85-1.05(m,3H)1.09(t,J=7.6Hz,3H),1.44(s,3H),2.01(m,1H),2.19(m,1H),2.26(m,3H),2.83(d,J=14.7Hz,1H),2.91(d,J=14.7Hz,2H),3.32(m,1H),3.95(t,J=7.2Hz,1H),4.57(d,J=10.4Hz,1H),6.73(m,1H),6.98(m,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),7.16(m,2H),7.20(m,3H)。質譜(ESI)m/z 542.2[M+H]+。
實例91
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)(4.00g，10.7mmol)於45mL DMF中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(1.71g，42.7mmol)。攪拌20分鐘後，在0℃下添加2-溴丁酸甲酯(6.15mL，53.4mmol)，且 在25℃攪拌所得溶液12小時直至反應完成為止。接著添加飽和NH4Cl水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至100% MTBE/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，隨後藉由對掌性SFC(流速：65mL/min，在ChiralPak® AD-H管柱(Diacel Inc.,Fort Lee,NJ)上，使用3：1庚烷/IPA(0.1% DEA)/CO2作為溶離劑)分離個別立體異構體，得到呈較快溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23(2 H,d,J=8.4Hz),7.06-7.17(2 H,m),7.00(3 H,t,J=1.8Hz),6.77(1 H,d,J=7.6Hz),5.79-5.94(1 H,m),5.20(1 H,d,J=4.7Hz),5.17(1 H,s),4.56(1 H,d,J=10.8Hz),3.73(3 H,s),3.25-3.37(1 H,m),3.18(1 H,dd,J=7.6Hz,4.9Hz),2.61(2 H,d,J=7.4Hz),2.20-2.34(1 H,m),2.09-2.19(1 H,m),1.99(1 H,d,J=3.1Hz),1.57-1.72(1 H,m),1.24(3 H,s),0.61(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)m/z=474.1[M+H]+。
進一步溶離得到：(R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯
呈較慢溶離異構體形式。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(2 H,d,J=8.0Hz),6.99-7.19(4 H,m),6.95(1 H,t,J=1.8Hz),6.71(1 H,d,J=7.6Hz),5.81-5.95(1 H,m),5.19(1 H,d,J=2.7Hz),5.16(1 H,d,J=1.0Hz),4.48(1 H,d,J=10.6Hz),3.67(3 H,s),3.24-3.32(1 H,m),3.20(1 H,dd,J=7.8Hz,6.1Hz),2.61-2.72(1 H,m),2.49-2.60(1 H,m),1.91-2.21(4 H,m),1.27(3 H,s),1.00(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)m/z=474.1[M+H]+。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯及(R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(1.73g，3.64mmol)(來自實例91步驟A之立體異構體混合物)於27mL Et2O及9mL THF中之溶液中添加四氫硼酸鋰之THF溶液(0.238mL，7.28mmol)。在25℃下攪拌所得溶液2小時。淬滅(10%檸檬酸)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(1×飽和NaCl水溶液)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0-60% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈較快溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(t,J=7.4Hz,3 H),1.29(s,3 H),1.79-2.03(m,4 H),2.62(d,J=7.4Hz,2 H),2.80-2.85(m,1 H),3.05-3.16(m,1 H),3.40-3.49(m,2 H),4.33(d,J=10.4Hz,1 H),5.13-5.22(m,2 H),5.79-5.95(m,1 H),6.7(d,J=7.6Hz,1 H),6.85-6.97(m,3 H),7.08-7.15(m,1 H),7.17-7.19(m,1 H),7.23(d,J=8.6Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=446(M+1)。
進一步溶離得到： (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
呈較慢溶離異構體形式。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.68(t,J=7.5Hz,3 H),1.27(s,3 H),1.38-1.52(m,1 H),1.90-2.08(m,4 H),2.61(d,J=7.4Hz,2 H),3.10-3.25(m,2 H),3.59-3.68(m,2 H),4.46(d,J=10.2Hz,1 H),5.18(dd,J=13.7,1.8Hz,2 H),5.79-5.93(m,1 H),6.72(d,J=7.6Hz,1 H),6.93-7.04(m,2 H),7.09-7.13(m,1 H),7.15-7.20(m,1 H),7.24(d,J=8.6Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=446(M+1)。
步驟C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
在周圍溫度下，向218mg(0.49mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B)於水(13.20μL，0.733mmol)及DCM(4883μL)之混合物中之溶液中添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3-(1H)酮(「戴斯-馬丁高碘烷」)(311mg，0.733mmol)。由LCMS監測反應，且再添加數小份高碘烷直至反應完成為止。淬滅(2mL，1M Na2S2O3)反應物，萃取(2×DCM)，且用飽和NaHCO3溶液(2×)、飽和 NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至35% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
向100mg(0.225mmol)(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例91步驟C)於DCE(2420μL)中之溶液中添加嗎啉(200μL，2.297mmol)、乙酸(1.288μL，0.023mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(95mg，0.450mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物且用DCM(2×10mL)萃取。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈油狀之粗標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛
向裝有(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例91步驟D)(125mg， 0.242mmol)之圓底燒瓶中添加THF(2mL)。逐滴添加約1mL水，直至溶液變混濁且在緩緩攪拌下保持混濁為止。逐滴添加t-BuOH(0.350mL)直至溶液變均質。依序添加NMO(42.6mg，0.364mmol)、4重量%四氧化鋨之水溶液((1滴，自玻璃巴氏吸液管(glass Pasteur pipette))。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加1滴4重量%四氧化鋨之水溶液。5小時後，再添加2滴4重量%四氧化鋨之水溶液，且在室溫下再攪拌反應混合物16小時。添加過碘酸鈉(145mg，0.679mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)稀釋反應混合物且過濾。再用乙酸乙酯(10mL)萃取濾液之水層，且用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛(實例91步驟E)(125mg，0.242mmol)於丙酮(2mL)中之溶液中添加3mL CrO3於水(2mL)及濃H2SO4(1ml)中之混合物。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)稀釋，且分離各層。再用乙酸乙酯(10mL)萃取水層。在減壓下濃縮經合併之有機層。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA)純化殘餘 物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.57(t,J=7.53Hz,1 H)1.26(s,1 H)1.39(s,3 H)1.54-1.70(m,1 H)1.72-1.89(m,1 H)2.02-2.27(m,3 H)2.49(br.s.,2 H)2.69(br.s.,2 H)2.82(m,2 H)3.02(br.s.,2 H)3.13-3.30(m,2 H)3.74-3.93(m,4 H)4.47-4.72(m,1 H)6.75(d,J=7.82Hz,1 H)6.96(t,J=1.86Hz,1 H)7.01(br.s.,1 H)7.04-7.17(m,3 H)7.22(d,J=8.41Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=533[M+H]+。
由類似於實例91中所述之程序，用適量胺替代步驟D中之嗎啉，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)六氫吡啶-2-酮製備實例92-94。
實例92
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.56(t,J=7.43Hz,3 H)1.23-1.35(m,1 H)1.44(s,3 H)1.48-1.65(m,2 H)1.77-1.91(m,1 H)2.02- 2.11(m,1 H)2.13-2.25(m,1 H)2.59-2.71(m,1 H)2.73-2.84(m,1 H)2.90-3.24(m,5 H)4.60(d,J=10.17Hz,1 H)6.69-6.77(m,1 H)6.91-7.05(m,3 H)7.06-7.13(m,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.23(d,J=8.22Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=545[M+H]+。
實例93
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.49(t,J=7.34Hz,3 H)1.21-1.30(m,4 H)1.34(s,3 H)1.37(s,3 H)1.42(s,3 H)1.51-1.68(m,1 H)1.86(dd,J=14.48及7.24Hz,1 H)2.08-2.22(m,2 H)2.30(br.s.,1 H)2.35-2.48(m,2 H)2.74-2.84(m,1 H)2.86-2.94(m,1 H)3.00-3.22(m,2 H)3.68-3.91(m,2 H)4.57(d,J=10.37Hz,1 H)6.68(d,J=7.63Hz,1 H)6.91-7.00(m,2 H)7.03-7.11(m,1 H)7.14(d,J=7.24Hz,2 H)7.23(d,J=7.43Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=561[M+H]+。
實例94
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA)純化粗產物，得到在*所指示之位置處構型未確定之比率為4：1之非對映異構體。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.02(br.s.,1 H)1.24(d,J=6.06Hz,6 H)1.35-1.49(m,4 H)2.02-2.44(m,4 H)2.68(s,1 H)2.79-2.89(m,2 H)3.20-3.32(m,2 H)3.37-3.49(m,1 H)3.80-4.00(m,2 H)4.10(br.s.,3 H)4.23-4.34(m,1 H)4.41-4.58(m,1 H)4.91-5.10(m,1 H)6.89-6.98(m,2 H)6.99-7.15(m,4 H)7.20-7.30(m,2 H)。質 譜(ESI)m/z=561[M+H]+。
實例95
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 4-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯
根據實例91步驟D中所述之程序，自(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例91步驟C)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
向4-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯(實例95步驟A)(187mg，0.304mmol)於DCM(2.4mL)中之溶液中添加TFA(600μL，7.79mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(15mL)中，且用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)及飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例95步驟B)(60mg，0.117mmol)於DCE(1.2mL)中之溶液中依序添加環丙烷磺醯氯(23.76μL，0.233mmol)、二異丙基乙胺(40.6μL，0.233mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，用水(10mL)稀釋，且分離各層。用DCM(2×10mL)萃取水層。用飽和NaCl溶液(10mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉 乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈固體狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向裝有(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例23步驟C)(85.1mg，0.138mmol)之10mL圓底燒瓶中依序添加THF(約800μL)、水(約600μL，直至反應物在緩緩攪拌下保持混濁為止)、tBuOH(約200μL，直至反應物變半透明為止)。添加NMO(24.17mg，0.206mmol)，隨後經由巴氏吸液管添加5滴4重量%四氧化鋨之水溶液(33.6μL，0.138mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後添加瓊斯試劑(0.154mL)。在室溫下攪拌反應物2小時，用水(15mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用水(3×20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.92-1.25(m,10 H)1.43(s,3 H)1.85(br.s.,1 H)2.08(d,J=13.50Hz,1 H)2.16-2.30(m,1 H)2.40(d,J=5.87Hz,2 H)2.52(br.s.,2 H)2.69-2.79(m,2 H)2.79-2.92(m,2 H)3.21-3.34(m,2 H)3.83(br.s.,3 H)4.51(br.s.,1 H)6.67(br.s.,1 H)6.91-7.01(m,2 H)7.03-7.09(m,2 H)7.11-7.18(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=636[M+H]+。
實例96
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例95步驟C及D中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例95步驟B)及甲烷磺醯氯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(br.s.,3 H)1.42(s,3 H)1.85(br.s.,2 H)2.00-2.13(m,1 H)2.14-2.28(m,1 H)2.56(br.s.,3 H)2.66-2.77(m,3 H)2.85(d,J=14.48Hz,2 H)2.90-2.99(m,3 H)3.27(t,J=10.27Hz,3 H)3.80(br.s.,3 H)4.51(br.s.,1 H)6.63-6.71(m,1 H)6.97(s,2 H)7.03-7.10(m,2 H)7.11-7.17(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=610[M+H]+。
實例97
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-1-((S)-1-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3- 烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例95步驟B)(80mg，0.155mmol)於DCE(1.5mL)中之溶液中依序添加乙醯氯(22.1μL，0.31mmol)、二異丙基乙胺(54.1μL，0.311mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例95步驟D中所述，自(3S,5R,6S)-1-((S)-1-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例97步驟A)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94-1.18(m,3 H)1.42(s,3 H)1.77-1.98(m,1 H)2.12(s,4 H)2.23(s,2 H)2.48-2.63(m,3 H)2.67(s,3 H)2.84(br.s.,3 H)3.16-3.35(m,2 H)3.83-4.05(m,3 H)4.43-4.61(m,1 H)6.62-6.75(m,1 H)6.97(s,2 H)7.07(d,J=7.83Hz,2 H)7.10-7.17(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=574[M+H]+。
實例98
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-(環丙烷羰基)六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例97中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(六氫吡嗪-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例95步驟B)及環丙烷羰基氯製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.79-0.91(m,6 H)1.02(br.s.,6 H)1.43(s,3 H)1.65-1.75(m,2 H)2.11(br.s.,2 H)2.17-2.30(m,2 H)2.51(br.s.,3 H)2.65(s,2 H)2.80-2.88(m,2 H)3.29(t,J=11.44Hz,2 H)6.98(s,2 H)7.06(t,J=7.83Hz,2 H)7.10-7.16(m,2 H)7.19-7.26(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=600[M+H]+。
實例99
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
使用類似於針對實例82所述之程序，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯 基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例91)製備標題化合物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至10% MeOH之DCM溶液)純化粗產物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.56(t,J=7.34Hz,3 H)1.29(br.s.,1 H)1.30-1.38(m,3 H)1.57(ddd,J=13.99,7.53及3.91Hz,1 H)1.81(dt,J=14.48及7.43Hz,1 H)2.09(dd,J=13.99及3.03Hz,1 H)2.18(d,J=9.98Hz,1 H)2.22-2.32(m,1 H)2.46(d,J=3.72Hz,2 H)2.66(br.s.,2 H)2.90(d,J=15.06Hz,1 H)2.95-3.21(m,4 H)3.74-3.89(m,4 H)4.59(d,J=10.17Hz,1 H)6.72(d,J=7.63Hz,1 H)6.84-6.99(m,3 H)7.08-7.13(m,1 H)7.14-7.18(m,1 H)7.23(d,J=8.22Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=573[M+H]+。
實例100
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5,5-二甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙基胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例91步驟D中所述且使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇(Tyger Scientific,Inc.,Ewing,NJ)製備標題化合物。
步驟B. 3-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮
向42mg(0.081mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙基胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例100步驟A)於二噁烷(2705μL)中之溶液中添加羰基二咪唑(132mg，0.812mmol)。加熱反應物至100℃，維持6小時。藉由逆相HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)(溶離劑：60%至85% MeCN/水(0.1% TFA)，梯度溶離))純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(5,5-二甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向20mg(0.037mmol)3-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮(實例100步驟B)於CCl4(210μL)、MeCN(210μL)及水(315μL)之混合物中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(31.5mg，0.147mmol)、催化水合氯化釕(III)(4.15mg，0.018mmol)。當由LCMS監測完成時，用檸檬酸酸化反應物且用氯仿稀釋。藉由經矽藻土過濾移除不溶性物質。萃取至乙酸乙酯中，且用飽和NaCl洗滌經合併之有機 層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由逆相HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)(溶離劑：60%至80% MeCN/水(0.1% TFA)，梯度溶離))純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=7.21Hz,2 H)0.94(br.s.,2 H)1.27(d,J=2.93Hz,1 H)1.33(d,J=2.69Hz,1 H)1.52(t,7 H)1.88-1.99(m,2 H)2.34(t,J=13.82Hz,1 H)2.71(d,J=14.92Hz,2 H)2.95-3.12(m,4 H)3.29-3.39(m,2 H)4.44(d,J=10.27Hz,1 H)6.73(d,J=7.58Hz,1 H)6.95(s,2 H)7.11(t,J=7.70Hz,1 H)7.13-7.20(m,1 H)。質譜(ESI)m/z=561(M+1)。
實例101
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸
向15-mL圓底燒瓶中添加(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(420mg，0.813mmol)(實例1步驟F)及苯甲醚(444μL，4.07mmol)，隨後添加已預冷卻至0℃之TFA(4066μL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，用50ml乙醚稀釋，且用20ml水、NaHCO3/飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機物直至呈中性，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至20% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(1 H,s),7.07-7.19(2 H,m),7.00(3 H,br.s.),6.76(1 H,d,J=7.4Hz),5.77-5.93(1 H,m),5.15-5.25(2 H,m),4.58(1 H,d,J=10.8Hz),3.35(1 H,br.s.),3.23-3.33(1 H,m),2.62(2 H,d,J=7.2Hz),2.27(1 H，雙五重峰，J=14.6,7.5,7.5,7.5,7.5Hz),2.14(1 H,t,J=13.5Hz),1.99(1 H,dd,J=13.7,2.9Hz),1.50-1.64(1 H,m),1.29(3 H,s),0.66(3 H,t,J=7.4Hz)。
步驟B. 2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-第三丁基丁醯胺
在0℃下，向2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸(81mg，0.176mmol)(實例101步驟A)於無水DMF(880μL)及3當量TEA(73.6μL，0.528mmol)中之溶液中添加2當量HATU(134mg，0.352mmol)。在0℃下攪拌反應物5分 鐘，隨後添加第三丁胺(25.7mg，0.352mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，用飽和NaHCO3淬滅且萃取至EtOAc中。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0-30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例1步驟H中所述，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例101步驟B)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)(溶離劑：55%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離))純化粗產物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.71(t,J=7.46Hz,3 H),1.32(s,9 H),1.40(s,3 H),1.60-1.71(m,1 H),2.07-2.25(m,3 H),2.86(d,J=2.20Hz,2 H),3.16(ddd,J=12.65,9.60,3.42Hz,1 H),3.67(dd,J=8.80,5.62Hz,1 H),4.70(d,J=9.78Hz,1 H),6.78(d,J=7.58Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.98-7.05(m,3 H),7.11(t,J=7.83Hz,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.21(d,J=8.56Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=533(M+1)。
實例102
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S,3R)-2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙 基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向4g(10.69mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)於100mL THF中之溶液中依序添加水(60mL)、4-甲基嗎啉4-氧化物(1.878g，16.03mmol)。混濁反應混合物在5分鐘內變澄清，且添加氧化鋨(VIII)(4%水溶液)(0.340mL，0.053mmol)，且反應混合物保持澄清。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加氧化鋨(VIII)(4%水溶液)(0.1mL)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加飽和NaCl溶液且用EtOAc萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈比率為1：1之非對映異構體形式的標題化合物。
步驟B. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例102步驟A)(4.900g，12.00mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(14.76mL，120mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(34mL)中之溶液中添加CSA(0.279g，1.200mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。用碳酸氫鈉(100mL)及EtOAc(100mL)淬滅反應物。分離各層，且用飽和碳酸鈉(100mL)洗滌有機層三次。合併水層且用 EtOAc(200mL)萃取。合併有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟C. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例102步驟B)(0.909g，2.027mmol)中添加甲苯(15mL)，且在減壓下濃縮混合物。重複此步驟三次。添加無抑制劑THF(20mL)，且冷卻溶液至-78℃。逐滴添加含丁基鋰之戊烷(2.0M)(1.014mL，2.027mmol)，且反應混合物保持無色。使反應混合物升溫至0℃，且反應物顏色變成極淡黃色。逐滴添加含nBuLi之戊烷(2.0M)直至反應混合物保持亮黃色為止。冷卻反應混合物至-78℃，且逐滴添加新製備之含3-溴環戊-1-烯(0.4g，2.72mmol)之THF(2mL)。將反應混合物包裹於箔片中且升溫至0℃。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌2天。用飽和NH4Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟D. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例28步驟C)(310mg，0.603mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加HCl水溶液(1M)(3013μL，3.01mmol)。在室溫下攪拌反應混合物19小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且分離各層。用飽和NaHCO3、飽和NaCl水溶液洗滌有機層，且經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛
在室溫下，向(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例102步驟D)(286mg，0.603mmol)於THF(3mL)及水(3mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(258mg，1.206mmol)。在室溫下攪拌漿液1小時，接著用EtOAc稀釋，且分離各層。用飽和Na2S2O3及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，且經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向含2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛(實例102步驟E)(267mg，0.604mmol)之丙酮(4mL)中添加新製備之瓊斯試劑(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，隨後用EtOAc稀釋，且用水及飽和NaCl水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：50%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈無色膜狀且呈3.6：1非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟G. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S,3R)-2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例102步驟F)(94mg，0.205mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中添加水(0.25mL)及tBuOH(0.2mL)。依序添加NMO(36.0mg，0.308mmol)、四氧化鋨(4%水溶液)(1.303μL，0.205μmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加水(10mL)，且用DCM萃取混合物兩次。合併有機層，且經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：30%至50% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化含有三種立體異構體之混合物的殘餘物，得到呈第一溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21-1.36(3 H,m),1.38(3 H,s),1.53-1.56(2 H,m),2.20-2.02(3 H,m),2.22(1 H,t,J=13.2Hz),2.62-2.78(1 H,m),2.85-3.00(1 H,m),3.00-3.13(1 H,m),4.06-4.17(1 H,m),4.35(1 H,br s),4.70(1 H,d,J=8.8Hz),6.76-6.88(1 H,m),6.93-7.12(4 H,m),7.12-7.25(3 H,m)。質譜(ESI)m/z=492[M+H]+。
進一步溶離得到呈最後溶離異構體形式之實例103。
實例103
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1R,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.19-1.38(1 H,m)1.38-1.50(3 H,m)1.38-1.50(1 H,m)1.71-1.98(2 H,m)2.06-2.27(3 H,m)2.33(1 H,d,J=8.2Hz)2.70-2.79(1 H,m)2.79-2.90(1 H,m)3.20-3.37(2 H,m)3.40(1 H,d,J=5.1Hz)3.86(1 H,br.s.)4.50(1 H,d,J=10.2Hz)6.67-6.77(1 H,m)6.93-7.07(1 H,m)7.06-7.19(3 H,m)7.23(3 H,d,J=8.6Hz)。質譜(ESI)m/z=492[M+H]+。
實例104
2-((3R,3'S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1,5-二側氧基 戊-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2,3-二羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例102步驟F)(110mg，0.223mmol)於THF(3mL)及水(3mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(134mg，0.626mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，且用EtOAc稀釋，且分離各層。用飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,3'S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1,5-二側氧基戊-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例104步驟A)(55mg，0.112mmol)於DCE(1mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙胺(9.24μL，0.118mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(76mg，0.359mmol)。在室溫下攪拌混濁反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。分離各層，且用DCM萃取水層三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：40% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物且在真空中濃縮，得到第一溶離非 對映異構體。將殘餘物溶解於DCM(1mL)中，且添加含HCl之乙醚(1M)(1mL)，且在減壓下移除溶劑，得到呈第一溶離異構體形式之一種標題化合物之鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.73-1.00(4 H,m),1.13-1.53(6 H,m),1.58-1.84(2 H,m),1.98-2.13(1 H,m),2.24-2.44(1 H,m),2.67-2.99(3 H,m),3.17-3.32(1 H,m),4.22(2 H,t,J=6.0Hz),6.65-6.91(1 H,m),7.00(1 H,d,J=0.6Hz),7.05-7.24(4 H,m),7.48-7.59(1 H,m),7.63-7.79(1 H,m)。質譜(ESI)m/z=557[M+H]+。
進一步溶離且在真空中濃縮得到實例105。
實例105
2-((3R,3'S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,3'-聯六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
將殘餘物溶解於DCM(1mL)中，且添加含HCl之乙醚(1M)(1mL)，且在減壓下移除溶劑，得到呈第二溶離異構體形式之一種標題化合物之鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.73-1.08(7 H,m),1.13-1.50(7 H,m),1.69(6 H,d,J=6.1Hz),7.54(4 H,dd,J=5.7及3.3Hz),7.72 (4 H,dd,J=5.7及3.3Hz)。質譜(ESI)m/z=557[M+H]+。
實例106
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向3.25g(10.16mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)於DMF(150mL)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(1.016g，25.4mmol)。觀測氣體析出。在0℃下攪拌混濁反應混合物20分鐘，隨後添加3-溴環戊-1-烯(4.48g，30.5mmol)。使混濁反應混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌18小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc稀釋，且分離各層。用1M LiCl、飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下 濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：25%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈5：2非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(3-羥基環戊基)六氫吡啶-2-酮
向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)六氫吡啶-2-酮(實例106步驟A)(394mg，1.020mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加甲硼烷-四氫呋喃複合物(1.0M之THF溶液)(1020μL，1.020mmol)。觀測氣體析出。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後添加NaOH水溶液(6M)(1.25mL)及30% H2O2(1.25mL)。反應混合物變混濁且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc萃取反應混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：40%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟C. (5R,6S)-1-((1S,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮或(2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)六氫吡啶 *立體化學未知
在室溫下，向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(3-羥基環戊基)六氫吡啶-2-酮(實例106步驟B)(175mg，0.433mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加TBDMS-Cl(71.8mg，0.476mmol)及咪唑(29.5mg，0.433mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。再添加咪唑(29.5mg，0.433mmol)及TBDMS-Cl(71.8mg，0.476mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著用EtOAc稀釋，用1M LiCl水溶液、1M HCl及飽和Na2CO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈主要單一異構體形式之標題化合物。
步驟D. (5R,6S)-1-((1S,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基六氫吡啶
向以上所得之(5R,6S)-1-((1S,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮或(2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)六氫吡啶(實例106步驟C)(104mg，0.201mmol)中添加甲苯(15mL)，且在減壓下濃縮混合物。重複此步驟三次。將殘餘物溶解 於先前經Ar脫氣之無抑制劑THF(2mL)中，且在Ar下冷卻混合物至0℃。依序添加碘代甲烷(13.79μL，0.221mmol)、LHMDS(先前經Ar脫氣)(1.0M之THF溶液)(221μL，0.221mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且在Ar下攪拌24小時。再添加LHMDS(1.0M之THF溶液)(221μL，0.221mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟E. (5R,6S)-3-烯丙基-1-((1S,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(2S,3R)-5-烯丙基-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基六氫吡啶
向以上所得之(5R,6S)-1-((1S,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基六氫吡啶(實例106步驟D)(107mg，0.201mmol)中添加甲苯(15mL)，且在減壓下濃縮混合物。重複此步驟三次。將殘餘物溶解於先前經Ar脫氣之無抑制劑THF(2mL)中，且在Ar下冷卻混合物至0℃。添加經蒸餾烯丙基溴(87μL，1.004mmol)及LHMDS(1M，於THF中)(502μL，0.502mmol)，且使反應混合物升溫至室溫並在室溫 下攪拌1小時，隨後在50℃下於Ar下加熱反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，且再添加烯丙基溴(87μL，1.004mmol)及LHMDS(1.0M之THF溶液)(502μL，0.502mmol)，且在Ar下加熱反應混合物至60℃，維持6小時。冷卻反應混合物至室溫，且用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至20% MTBE之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟F. 2-((5R,6S)-1-((1S,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((5R,6S)-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例95步驟D中所述，自以上所得之(5R,6S)-3-烯丙基-1-((1S,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(2S,3R)-5-烯丙基-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基六氫吡啶(實例106步驟E)製備標題化合物。
步驟G. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向以上所得之2-((5R,6S)-1-((1S,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((5R,6S)-1-((1S,3R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例106步驟F)(31mg，0.052mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中添加含1.0M TBAF之THF(262μL，0.262mmol)。在室溫下攪拌反應混合物19小時，隨後在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：45%至75% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.31(3 H,s),1.49-1.65(3 H,m),1.65-1.90(3 H,m),2.06-2.19(3 H,m),2.68-2.78(1 H,m),3.05-3.18(1 H,m),2.88(1 H,d,J=15.1Hz),3.35-3.54(1 H,m),4.41-4.49(1 H,m),4.68(1 H,d,J=8.0Hz),6.85(1 H,dt,J=7.4及1.7Hz),6.95-7.00(2 H,m),7.09(1 H,t,J=1.9Hz),7.15-7.26(2 H,m),7.30(2 H,d,J=8.6Hz)。質譜(ESI)m/z=476[M+H]+。
實例107
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸 *立體化學未指定
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)戊二醛
向454mg(1.175mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(環戊-2-烯基)六氫吡啶-2-酮(實例104步驟A)於THF(6mL)中之溶液中逐滴添加水(3.5mL)及tBuOH(0.2mL)。依序添加4-甲基嗎啉4-氧化物(207mg，1.763mmol)、4%氧化鋨(VIII)水溶液(37.3μL，5.88μmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加過碘酸鈉(704mg，3.29mmol)，且在室溫下攪拌混濁反應混合物90分鐘。添加水(4mL)，且過濾混合物並用EtOAc洗滌。用EtOAc稀釋濾液，且分離各層。用飽和Na2S2O3、飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在 真空中濃縮，得到標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1,5-二羥基戊-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)戊二醛(實例107步驟A)(492mg，1.176mmol)於MeOH(11mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(89mg，2.352mmol)。觀測氣體析出。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：50%至100% EtOAc之己烷溶液，繼之以10% MeOH之DCM溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1,5-二羥基戊-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例107步驟B)(192mg，0.455mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加三苯基膦(119mg，0.455mmol)，隨後逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(89μL，0.455mmol)。反應混合物在添加期間變成淡黃色，接著在5分鐘內變無色。在室溫下攪拌反應混合物1小時。 用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaCl水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟D. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-2-酮
如實例71步驟B中所述，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例107步驟C)製備標題化合物。
步驟E. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-2-酮
如實例71步驟C中所述，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例107步驟D)製備呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如先前實例42步驟C中所述，自(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)- 6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例107步驟E)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈單一、但未指定立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.40(3 H,s),1.49-1.84(3 H,m),2.01-2.16(3 H,m),2.39(1 H,dd,J=12.3及4.3Hz),2.66-2.77(1 H,m),2.90-3.10(2 H,m),3.22-3.33(1 H,m),3.48(1 H,br.s.),3.69-3.79(1 H,m),4.24(1 H,t,J=10.5Hz),4.42(1 H,d,J=9.4Hz),6.72(1 H,d,J=7.6Hz),6.89-7.04(3 H,m),7.06-7.26(4 H,m)。質譜(ESI)m/z=476[M+H]+。
實例108
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(吡嗪-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基)六氫吡啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)(100mg，0.27mmol)、2-碘吡嗪(170μL，0.80mmol)及碳酸銫(220mg，0.67mmol)溶解於2.7mL 1,4-二噁烷中。用氬氣吹掃反應容器，添加碘化酮(I)(5.1mg，27μmol)及TMEDA(11μL，80μmol)，且在110℃下攪拌反應混合物15小時。冷卻反應混合物至室溫，用水淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(吡嗪-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例42步驟C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例108步驟A)製備標題化合物，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.42(s,3 H),2.30-2.39(m,1 H),2.39-2.49(m,1 H),2.60(d,J=14.67Hz,1 H),3.07(d,J=12.52Hz,1 H),3.71-3.81(m,1 H),5.50(d,J=10.76Hz,1 H),6.96-7.03(m,2 H),7.04-7.11(m,3 H),7.12-7.17(m,2 H),7.19(br.s.,1 H),8.16(br.s.,1 H),8.30(s,1 H),8.62(br.s.,1 H)。MS(ESI)470.2[M+H]+。
實例109
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)(90mg，0.24mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(125mg，0.60mmol)、二乙醯氧基銅(44mg，0.24mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(88mg，0.72mmol)溶解於1.2mL甲苯中。添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(480μL，0.48mmol)，且反應裝置裝配有回流冷凝器並在115℃下攪拌13小時。冷卻反應混合物至室溫，用水淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(0%至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例42步驟C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-2-酮(實例108步驟A)製備標題化合物，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.42(s,3 H),2.25-2.33(m,1 H),2.31-2.44(m,1 H),2.60(d,J=12.91Hz,1 H),3.01(d,J=13.30Hz,1 H),3.47-3.59(m,1 H),3.68(s,3 H),5.06(d,J=10.37Hz,1 H),6.95-7.05(m,3 H),7.09(d,J=8.41Hz,2 H),7.12-7.20(m,3 H),7.24(s,1 H),7.49(s,1 H)。MS(ESI)472.2[M+H]+。
實例110
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 1-(嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在室溫下，向嘧啶-4-酚(350mg，3.6mmol)及六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(1.9g，4.4mmol)於24mL乙腈中之溶液中逐滴添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(820μL，5.5mmol)。攪拌反應混合物1小時後，在減壓下移除反應溶劑。藉由急驟層析(0%至70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3- 甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)(100mg，0.27mmol)於1.3mL DMSO中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，於礦物油中，13mg，0.32mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，且用1-(嘧啶-4-基氧基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(實例110步驟A)(170mg，0.80mmol)處理。在110℃下攪拌反應混合物13小時。冷卻反應混合物至室溫，用水淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(0%至45% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-3-基)乙醛
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-2-酮(實例110步驟B)(60mg，0.13mmol)於四氫呋喃(2.7mL)及水(880μL)之混合物中之溶液中添加四氧化鋨(1.7mg，6.6μmol)。5分鐘後，添加過碘酸鈉(89mg，0.46mmol)，且攪拌反應混合物14小時。經Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾反應混合物，且用EtOAc及水洗滌。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(0%至75% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-4-基)六氫吡啶-3-基)乙醛(實例110步驟C)(25mg，55μmol)於2-甲基丙-2-醇(1.0mL)及2-甲基-2-丁烯(55μL，2.0M溶液，於THF中，0.11mmol)之混合物中之溶液中添加亞氯酸鈉(37mg，0.55mmol)及磷酸二氫鈉(4.8mg，50μmol)於550μL水中之溶液。攪拌反應混合物1小時，隨後用水淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。由矽膠製備型板(10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,3 H),2.21-2.27(m,1 H),2.29-2.36(m,1 H),2.84-2.95(m,2 H),3.34-3.42(m,1 H),5.71(d,J=9.78Hz,1 H),6.85-6.92(m,3 H),7.01(d,J=8.31Hz,2 H),7.10-7.16(m,2 H),7.18-7.22(m,1 H),7.63(d,J=5.38Hz,1 H),8.49(d,J=5.38Hz,1 H),8.82(s,1 H)。MS(ESI)470.2[M+H]+。
實例111
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)(100mg，0.27mmol)於1.1mL DMSO中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液，於礦物油中，32mg，0.80mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，且用2,4-二氯嘧啶(200mg，1.3mmol)處理。在60℃下攪拌反應混合物5小時。冷卻反應混合物至室溫，且用水淬滅並萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。由矽膠製備型板(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛
如實例110步驟C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例111步驟A)製備標題化合物，得到白色固體。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例110步驟D中所述，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯 苯基)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛(實例111步驟B)製備標題化合物，得到白色泡沫。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(s,3 H),2.29(d,J=3.91Hz,1 H),2.33(d,J=12.52Hz,1 H),2.86(d,J=14.87Hz,1 H),3.06(d,J=14.67Hz,1 H),3.31-3.41(m,1 H),5.65(d,J=10.37Hz,1 H),6.83-6.87(m,1 H),6.88-6.93(m,2 H),7.04-7.07(m,1 H),7.07-7.10(m,2 H),7.15(m,1 H),7.18-7.23(m,1 H),7.70(d,J=5.67Hz,1 H),8.39(d,J=5.7Hz,1 H)。MS(ESI)504.0[M+H]+。
實例112
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(嘧啶-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例111中所述，以(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)及2-氯嘧啶為起始物，隨後如實例71步驟F中所述轉化成酸來製備標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(s,3 H),2.34-2.40(m,2 H),2.94(d,J=14.18Hz,1 H),3.10(d,J=13.45Hz,1 H),3.50(td,J=10.88及3.91Hz,1 H),5.46(d,J=10.27Hz,1 H),6.89(d,J=7.34Hz,1 H),6.93-7.01(m,5 H),7.11(t,J=8.19Hz,1 H),7.14-7.18(m,2 H),8.56(d,J=4.9Hz,2 H)。MS(ESI)470.2[M+H]+。
實例113
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶- 2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
如實例111步驟A中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)及2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶製備標題化合物，得到淡黃色固體。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例113步驟A)(120mg，0.23mmol)及二水合氯化錫(II)(260mg，1.1mmol)溶解於2.3mL乙酸乙酯中。反應裝置裝配有回流冷凝器，且在90℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，用1M NaOH淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(0%至90% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈 無色固體狀之標題化合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例113步驟B)(89mg，0.185mmol)於1,4-二噁烷(4.0mL)及乙酸(0.50mL)中之溶液中添加3.0M HCl(730μL，2.2mmol)。攪拌反應物5分鐘後，依序逐滴添加過氧化氫(6重量%水溶液，95μL，0.185mmol)、亞硝酸鈉(46mg，0.74mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物升溫至室溫，用1M NaOH淬滅且萃取(2×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(0%至55% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛
如實例110步驟C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例113步驟C)製備標題化合物，得到白色固體。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例110步驟D中所述，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛(實例113步驟D)製備標題化合物，得到白色泡沫。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.54(s,3 H),2.12(s,3 H),2.29(dd,J=14.31及3.06Hz,1 H),2.50(t,J=13.82Hz,1 H),2.92-3.01(m,1 H),3.07-3.17(m,1 H),3.56-3.67(m,1 H),5.51(d,J=11.00Hz,1 H),6.90-7.02(m,5 H),7.05-7.15(m,4 H),7.45(d,J=7.09Hz,1 H),8.30(d,J=3.67Hz,1 H)。MS(ESI)483.2[M+H]+。
實例114
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
如實例113步驟A-C中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)及2-氯-4-甲基- 5-硝基吡啶製備標題化合物，得到白色固體。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例114步驟A)(73mg，0.16mmol)於780μL四氫呋喃中之溶液中依序添加水(1.0mL)、2-甲基丙-2-醇(100μL)。依序用4-甲基嗎啉4-氧化物(28mg，0.24mmol)、四氧化鋨(2.0mg，7.8μmol)處理反應混合物，且在室溫下攪拌2小時。在室溫下用1.25M瓊斯試劑溶液(190μL，0.24mmol)處理反應混合物，且在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應物且萃取(3×EtOAc)。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由在Eclipse管柱(Agilent Technologies,Santa,Clara,CA)上進行HPLC(20%至80%乙腈/水，梯度溶離)來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(s,3 H),2.23(s,3 H),2.28(dd,J=14.2及3.2Hz,1 H),2.42(t,J=13.45Hz,1 H),2.96(m,1 H),3.04(m,1 H),3.39(ddd,J=12.9,10.2及3.1Hz,1 H),5.57(d,J=10.3Hz,1 H),6.81(d,J=5.1Hz,1 H),6.86-6.92(m,3 H),6.99(d,J=8.1Hz,2 H),7.08-7.13(m,2 H),7.13-7.18(m,2 H),8.13(d,J=5.1Hz,1 H)。MS(ESI)483.2[M+H]+。
實例115
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (Z)-2-((4-氯亞苄基胺基)甲基)苯酚
向2-(胺基甲基)苯酚(4.0g，32.5mmol)於乙醇(65mL)中之經攪拌懸浮液中添加4-氯苯甲醛(3.86mL，32.8mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。移除溶劑，且添加100ml甲苯且在真空中濃縮兩次。在真空下乾燥所得亞胺隔夜，且其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.47(1 H,br.s.),8.44(1 H,s),7.79(2 H,d,J=8.6Hz),7.51(2 H,d,J=8.6Hz),7.16(1 H,dd,J=7.3,1.6Hz),7.08(1 H,td,J=7.6,1.6Hz),6.72-6.87(2 H,m),4.71(2 H,s)。
步驟B. 2-(((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基胺基)甲基)苯酚
向1.42g(5.3mmol)(4S,5S)-2-烯丙基-2-氯-3,4-二甲基-5-苯基- [1,3,2]-氧氮雜矽環戊烷(根據J.Am.Chem.Soc. 124 ,7920,2002製備)及1-氯-3-乙烯基苯(1.69g，12.21mmol)於DCM(12mL)及DCE(12mL)中之溶液中添加0.173g(0.2mmol)1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-(亞咪唑啶基)(二氯苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(「格拉布氏2代催化劑」)。使所得混合物脫氣兩次，接著加熱至回流，維持8小時。冷卻反應混合物至室溫。添加以上所得之亞胺(步驟A)(1.0g，4.07mmol)。加熱反應混合物至回流，維持14小時，接著冷卻至室溫且藉由添加8ml乙醇來淬滅。用乙酸乙酯(120ml)稀釋反應混合物，且用水(30ml)及飽和NaCl溶液(30ml)洗滌。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯90/10-65/35)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ ppm 7.52(2 H,d,J=8.3Hz),7.23-7.37(3 H,m),7.10-7.17(3 H,m),7.06(1 H,d,J=8.1Hz),6.92-7.03(2 H,m),6.88(1 H,td,J=7.5,1.0Hz),6.14(1 H,dt,J=16.4,9.8Hz),5.72(1 H,d,J=16.4Hz),5.47(1 H,dd,J=9.8,1.2Hz),4.35-4.47(1 H,m),4.25-4.35(1 H,m),4.05(1 H,d,J=13.4Hz),3.78(1 H,d,J=13.4Hz)。MS(ESI)[M+H]+,398.0。
步驟C. 乙酸2-((N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)乙醯胺基)甲基)苯酯
在0℃下，向1.1g(2.76mmol)2-(((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基胺基)甲基)苯酚(實例115步驟B)及三乙胺(0.85mL，6.08 mmol)於THF(5.0mL)及DCM(5.0mL)之混合物中之溶液中添加乙酸酐(0.55mL，5.80mmol)。使反應物之溫度緩慢升至室溫，且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。當LCMS指示反應完成時，添加100ml乙酸乙酯，且連續用水(30ml)、檸檬酸(30ml，1M)、NaHCO3溶液(30ml)及飽和NaCl溶液(30ml)洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。粗產物未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.05-7.14(4 H,m),6.91-7.05(6 H,m),6.88(1 H,d,J=7.4,Hz),6.81(1 H,t,J=7.5Hz),6.42(1H,m),5.95(1 H,dt,J=16.8,9.6Hz),4.97-5.18(2 H,m),4.24-4.45(2H,m),4.05(1 H,q,J=7.0Hz),2.31(3 H,s),1.91(3 H,s)。MS(ESI)[M+H]+,482.0。
步驟D. N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)乙醯胺
將1.05g(2.18mmol)乙酸2-((N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)乙醯胺基)甲基)苯酯(實例115步驟C)及單水合甲苯磺酸(1.66g，8.71mmol)於甲苯(15.0mL)中之溶液加熱至回流，維持約2小時。添加120ml乙酸乙酯，且連續用NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08-7.15(2 H,m),7.02-7.08(2 H,m),6.92(3 H,t,J=8.6,Hz),6.81(1 H,dd,J=3.5,2.1Hz),5.83-6.07(2 H,m),5.04-5.21(3 H,m),3.48(1 H,t,J=9.3Hz),1.97(3 H, s)。MS(ESI)[M+H]+,334.0。
步驟E. (1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-胺
在0℃下，向4.1g(12.27mmol)N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)乙醯胺(實例115步驟D)及吡啶(1.20mL，14.72mmol)於THF(35.0mL)中之混合物中添加1.2mL(13.5mmol)乙二醯氯。在0℃下攪拌所得淡黃色漿液1.5小時。以一份添加1,2-二羥基丙烷(1.80mL，24.53mmol)，且使反應物升溫至室溫。依序用乙醇(16.0ml)、6N HCl(16.0ml)處理混合物。在55℃下加熱反應混合物10分鐘，接著冷卻至室溫。當LCMS指示已消耗大部分SM時，添加200ml乙酸乙酯，且連續用NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化粗混合物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21(3 H,d,J=8.4Hz),7.03-7.17(3 H,m),6.96(1 H,s),6.79(1 H,ddd,J=6.2,2.2,2.0Hz),5.98(1 H,dt,J=16.8,9.8Hz),5.39(1 H,d,J=16.8Hz),5.24(1 H,d,J=10.2Hz),4.14(1 H,d,J=11.2Hz),3.76(1 H,t,J=10.2Hz)。MS(ESI)[M+H]+,292.1。
步驟F. (1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(二環丙基甲基)丁-3-烯-1-胺
在室溫下，向2.0g(6.84mmol)(1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-胺(實例115步驟E)、二環丙基酮(7.54mL，68.4mmol)及乙酸(1.96mL，34.2mmol)於甲醇(25.0mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(1.44mL，27.4mmol)。在50℃下攪拌所得混合物2天。再添加乙酸(1.5ml)及氰基硼氫化鈉(0.6g)，且繼續加熱隔夜。添加200ml乙酸乙酯，且連續用K2CO3溶液及飽和NaCl溶液洗滌有機層，經K2CO3乾燥，過濾且在減壓下於60℃下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH，95/5)純化混合物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.41(4 H,m),7.04-7.20(2 H,m),6.92-7.04(1 H,m),6.80(1 H,dt,J=7.0,1.6Hz),6.11(1 H,ddd,J=16.8,10.0,9.8Hz),5.63(1 H,d,J=16.8Hz),5.52(1 H,d,J=10.0Hz),4.47(1 H,d,J=10.8Hz),4.06(1 H,t,J=10.0Hz),1.79(1 H,t,J=9.4Hz),1.08-1.24(1 H,m),0.91-1.08(2 H,m),0.50-0.78(3 H,m),0.29-0.50(2 H,m),0.24(1 H,dq,J=9.9,5.0Hz),0.09(1 H,ddd,J=9.9,5.2,5.0Hz)。MS(ESI)[M+H]+,386.0。
步驟G. N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)-N-(二環丙基甲基)丙烯醯胺
在0℃下，向2.1g(5.44mmol)(1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(二環丙基甲基)丁-3-烯-1-胺(實例115步驟F)及三乙胺(1.89mL，13.59mmol)於THF(30.0mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.66mL，8.15mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。當LCMS指示反應完成時，添加100ml乙酸乙酯，且連續用水(10ml)、檸檬酸(10ml，1M)、NaHCO3溶液(10ml)及飽和NaCl溶液(30ml)洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯，90/10至20/80)純化粗產物，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28(3 H,br.s.),6.94-7.17(5 H,m),6.87(1 H,br.s.),6.42(1 H,m.),6.20(2 H,ddd,J=16.9,9.8,9.5Hz),5.58(1 H,d,J=10.3Hz),5.18(1 H,d,J=16.9Hz),5.06(2 H,dd,J=10.3,1.3Hz),2.72(1 H,br.s.),1.19-1.41(1 H,m),0.77-1.00(2 H,m),0.63(3 H,d,J=5.6Hz),0.50(1 H,br.s.),0.43(1 H,d,J=4.6Hz),0.20(1 H,br.s.),-0.28(1 H,br.s.)。MS(ESI)[M+H]+,440.0。
步驟H. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
向2.1g(4.77mmol)N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)-N-(二環丙基甲基)丙烯醯胺(實例115步驟G)於50mL DCE中之溶液中添加160mg 1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-(亞咪唑啶基)(二氯苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(「格拉布氏2代催化劑」)。使所得混合物脫氣兩次，接著加熱至70℃，維持18小時。屆時再添加160mg格拉布氏 2代催化劑，且繼續再加熱18小時。冷卻反應混合物至室溫。移除溶劑，且藉由矽膠層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯，90/10至20/80)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.13-7.36(8 H,m),6.42(1 H,d,J=9.8Hz),6.27(1 H,ddd,J=9.8,6.1,1.3Hz),4.91(1 H,s),3.67(1 H,d,J=6.1Hz),3.28-3.44(1 H,m),0.42(1 H,ddd,J=8.9,4.6,4.5Hz),0.26-0.37(3 H,m),0.12-0.26(3 H,m),-0.07-0.02(1 H,m),-0.24--0.12(1 H,m),-0.34--0.24(1 H,m)。MS(ESI)[M+H]+,412.1。
步驟I. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮
用氫氣飽和(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(實例115步驟H；0.826g，2.003mmol)及六氟磷酸(1,5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)銥(i)(0.129g，0.160mmol)於DCM(60.0ml)中之溶液。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物2小時，接著再添加66.0mg六氟磷酸(1,5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)銥(i)。在氫氣氛圍下繼續攪拌，直至LCMS指示雙鍵完全飽和為止。移除溶劑，且藉由矽膠層析(用乙酸乙酯：己烷(10：90)溶離)純化粗混合物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.11-7.32(7 H,m),6.98-7.11(1 H,m),4.96(1 H,d,J=4.7Hz),3.26(1 H,m.),2.92-3.15(1 H,m),2.60(2 H,t,J=6.9Hz),2.09(1 H,dddd,J=14.1,7.3,7.1,4.9Hz),1.83- 2.01(1 H,m),0.80-0.94(1 H,m),0.45-0.61(1 H,m),0.12-0.41(6 H,m),0.05(1 H,dt,J=9.7,4.8,Hz),-0.19--0.04(1 H,m)。MS(ESI)[M+H]+,414.0。
步驟J. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3(R,S)-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例68步驟C中所述，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)六氫吡啶-2-酮(實例115步驟I)製備標題化合物。藉由矽膠層析(溶離劑：乙酸乙酯：己烷，10：90)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.16(2 H,d,J=8.6Hz),7.00-7.14(6 H,m),4.95(1 H,d,J=2.2Hz),3.21(1 H,br.s.),2.85-2.99(1 H,m),2.40(1 H,dt,J=10.3,7.1Hz),1.68-1.87(2 H,m),1.21(3 H,s),1.04-1.17(1 H,m),0.86(1 H,d,J=4.2Hz),0.35-0.51(1 H,m),0.12-0.28(4 H,m),-0.04-0.12(2 H,m),-0.34--0.15(1 H,m)。
步驟K. (3S/3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由使用類似於實例68步驟D中所述之程序，獲得呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.06-7.23(4 H,m),6.91-7.06(3 H,m),6.69-6.86(1 H,m),5.79-5.98(1 H,m),5.03-5.26(2 H,m),4.81(1 H,d,J=9.6Hz),3.03-3.22(1 H,m),2.49-2.78(2 H,m),1.88-2.01(2 H,m),1.46(1 H,s),1.21(2 H,s),0.98-1.16(1 H,m),0.44-0.71(3 H,m),0.19-0.44(3 H,m),-0.11-0.19(3 H,m)。MS(ESI)[M+H]+,468.2。
步驟L. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，使(3S/3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮之非對映異構體混合物(實例115步驟K)轉化成酸之非對映異構體混合物。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)分離個別立體異構體，得到呈較快溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.98(1 H,dd,J=7.6,6.5Hz),7.00-7.29(7 H,m),6.86(1 H,d,J=7.4Hz),4.93(1 H,d,J=8.2Hz),4.33(1 H,d,J=5.1Hz),3.09-3.15(1 H,m),3.03(1 H,d,J=15.1Hz),2.69-2.80(1 H,m),2.08-2.17(2 H,m),1.35(3 H,s),1.14-1.21(1 H, m),0.53-0.73(2 H,m),0.41-0.51(2 H,m),0.27-0.40(2 H,m),0.02-0.21(3 H,m)。MS(ESI)[M+H]+,486.2。
進一步溶離且在真空中濃縮得到實例116。
實例116
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二環丙基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由程序115獲得呈較慢溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.10-7.33(6 H,m),6.95-7.03(2 H,m),6.73-6.83(1 H,m),4.80(1 H,d,J=9.8Hz),3.18-3.23(1 H,m),2.84(1 H,t,J=13.4Hz),2.72-2.79(1 H,m),2.63-2.72(1 H,m),2.32-2.39(1 H,m),1.77(1 H,dd,J=13,2,3.4Hz),1.64-1.68(3 H,m),1.14(1 H,m),0.64-0.70(1 H,m),0.52-0.58(1 H,m),0.44-0.49(2 H,m),0.27-0.33(2 H,m),0.13-0.18(2 H,m),-0.01(1 H,m)。MS(ESI)[M-H],484.0。
實例117
((3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
步驟A. (E)-N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)-2-苯基乙烯磺醯胺
向5.33g(18.24mmol)(1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-胺(實例115步驟E)於DCM(45.0mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(4.8mL，27.5mmol)、反-β-苯乙烯磺醯氯(4.17g，20.58mmol)。在周圍溫度下於N2氛圍下攪拌所得溶液。攪拌3.25小時後，用水稀釋反應物且用DCM萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至40% EtOAc之己烷溶液梯度)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.30-7.41(m,3H),7.12-7.17(m,2H),7.05-7.11(m,5H),6.97-7.03(m,3H),6.82-6.89(m,1H),6.17(d,J=15.41Hz,1H),6.06-6.15(m,1H),5.21-5.40(m,2H),5.13(d,J=5.62Hz,1H),4.60(dd,J=5.87,9.29Hz,1H),3.54(t,J=9.17Hz,1H)。MS(ESI)480.0[M+Na]+。
步驟B. (3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-1,2-噻嗪
向7.29g(15.90mmol)(E)-N-((1S,2R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-3-烯基)-2-苯基乙烯磺醯胺(實例117步驟A)於DCM(350mL)與DCE(350mL)之1：1混合物中之經脫氣溶液中添加格拉布氏1代催化劑(1.20g，1.434mmol)。在70℃下攪拌所得溶液20小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠急驟層析(0%至2% MeOH之DCM溶液梯度)純化，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.20-7.29(m,J=8.80Hz,3H),7.11-7.19(m,1H),7.02(d,J=8.31Hz,2H),6.99(t,J=/.71Hz,1H),6.86(dd,J=2.69,10.76Hz,1H),6.79(d,J=7.58Hz,1H),6.44(dd,J=2.20,11.00Hz,1H),5.14(d,J=11.00Hz,1H),4.86(t,J=10.76Hz,1H),3.76(td,J=2.35,10.70Hz,1H)。MS(ESI)376.0[M+Na]+。
步驟C. (3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,2-噻嗪烷
將4.14g(11.69mmol)(3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-1,2-噻嗪(實例117步驟B)於二氯甲烷(63.0mL)中之溶液用氬氣淨化三次，接著添加卡賓氏催化劑(Crabtree's catalyst)(835.2mg，1.027mmol)至反應混合物中。再用氬氣淨化反應物，接著使反應物處於氫氣氛圍下。在周圍溫度下攪拌溶液15小時，屆時將反應物濃縮成油狀物。藉由矽膠急驟層析(0%至4% MeOH之DCM溶液梯度)純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.16-7.22(m,2H),7.08-7.14(m,2H),6.99-7.07(m,3H),6.82-6.88(m,1H),4.67(dd,J=5.01,10.88Hz, 1H),4.55(d,J=4.65Hz,1H),3.25-3.39(m,2H),2.89-3.04(m,1H),2.67(dddd,J=6.60,10.39,12.50,14.52Hz,1H),2.39(qd,J=3.67,14.43Hz,1H)。MS(ESI)378.0[M+Na]+。
步驟D. (3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷
向1.21g(3.40mmol)(3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,2-噻嗪烷(實例117步驟C)於DMF(8.5mL)中之溶液中依序添加碳酸銫(4.31g，13.23mmol)、2-碘丙烷(2.9mL，29.0mmol)。在85℃下加熱所得混合物23小時。冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至2% MeOH之DCM溶液梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.13-7.19(m,3H),7.04-7.12(m,3H),7.00(t,J=1.83Hz,1H),6.75(d,J=7.58Hz,1H),4.51(d,J=10.76Hz,1H),3.81(td,J=6.94,13.75Hz,1H),3.40-3.49(m,1H),3.25-3.39(m,2H),2.53(ddt,J=6.85,11.49,13.45Hz,1H),2.23(tdd,J=2.96,6.54,13.94Hz,1H),1.36(d,J=6.85Hz,3H),1.07(d,J=7.09Hz,3H)。MS(ESI)420.0[M+Na]+。
步驟E. (3S,4R,6R/6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷
向211.7mg(0.531mmol)(3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷(實例117步驟D)於THF(2.5mL)中之經脫氣溶液中添加烯丙基碘(0.25mL，2.74mmol)。加熱所得溶液至50℃。10分鐘後，經1分鐘逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(0.86mL，0.860mmol)。在50℃下加熱20小時後，冷卻反應物至室溫，用水(2mL)淬滅，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至100% DCM之己烷溶液梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR展示R/S烯丙基差向異構體之91：9混合物。
將98.6mg(0.225mmol)差向異構體混合物於THF(5mL)中之經脫氣溶液加熱至60℃。10分鐘後，添加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(1.0mL，1.00mmol)。接著在60℃下攪拌所得溶液45分鐘，屆時接著添加甲醇(275.0μL，6.80mmol)。在60℃下再加熱溶液45分鐘。冷卻至室溫時，用甲醇(5mL)淬滅反應物，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC，使用Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa,Clara,CA)，含0.1% TFA之MeN/H2O，經25分鐘30%至95%之梯度純化物質，得到呈白色固體狀之得到標題化合物。1H NMR展示約2：1之差向異構體混合物。藉由SFC(Chiralcel® AD-H管柱(Diacel,Fort Lee NJ)，30mm內徑×250mm，使用12g/min之20mM NH3之異丙醇溶液及68g/min CO2作為溶離劑)分離個別立體異構體，得到呈白色固體狀之(3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(t R=1.62min)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.16-7.21(m,1 H),7.06-7.15 (m,5 H),7.00(t,J=1.59Hz,1 H),6.72(d,J=7.58Hz,1 H),5.71-5.88(m,1 H),5.11-5.24(m,2 H),4.34(d,J=11.00Hz,1 H),3.99-4.11(m,1 H),3.46(ddd,J=13.33,10.76,3.06Hz,1 H),3.32-3.43(m,1 H),2.85-2.96(m,1 H),2.43-2.61(m,2 H),2.00(dt,J=13.94,2.45Hz,1 H),1.35(d,J=6.85Hz,3 H),1.00(d,J=7.09Hz,3 H)。MS(ESI)460.0[M+Na]+。
亦獲得呈白色固體狀之(3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(t R=1.87min)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.16(d,J=8.31Hz,2 H),7.10-7.14(m,1 H),7.04-7.10(m,3 H),6.99(t,J=1.59Hz,1 H),6.74(d,J=7.58Hz,1 H),5.76(dddd,J=16.84,10.24,8.13,6.11Hz,1 H),5.10-5.22(m,2 H),4,.57(d,J=11.00Hz,1 H),3.59(dt,J=13.94,6.97Hz,1 H),3.30-3.41(m,J=11.49,9.66,4.71,4.71Hz,1 H),3.26(ddd,J=12.65,10.82,3.42Hz,1 H),2.84-2.98(m,1 H),2.21-2.33(m,2 H),2.04-2.19(m,1 H),1.36(d,J=6.85Hz,3 H),1.13(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI)460.0[M+Na]+。
步驟F. ((3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(實例117步驟E)獲得標題化合物。藉由逆相製備型HPLC，使用Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa,Clara,CA)，含0.1% TFA之MeCN/H2O，經25分鐘30%至95%之梯度純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.12-7.19(m,3 H),7.04-7.12(m,3 H),6.99(br.s.,1 H),6.73(d,J=7.58Hz,1 H),4.38(d,J=11.00Hz,1 H),3.91-4.05(m,1 H),3.84(br.s.,1 H),3.39-3.49(m,1 H),3.24(d,J=17.12Hz,1 H),2.88(dd,J=17.12,10.27Hz,1 H),2.66-2.79(m,1 H),2.02(d,J=12.72Hz,1 H),1.32-1.40(m,3 H),1.03(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI)478.0[M+Na]+。
實例118
((3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
如實例117步驟F中所述，自(3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(實例117步驟E)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.07(d,J=6.85Hz,2 H),6.94-7.05(m,4 H),6.90(br.s.,1 H),6.65(d,J=7.34Hz,1 H),4.48(d,J=11.00Hz,1 H),3.70-3.79(m,1 H),3.48-3.57(m,1 H),3.22-3.32(m,1 H),3.10(dd,J=17.12,4.65Hz,1 H),2.46(dd,J=17.12,8.80Hz,1 H),2.22-2.34(m,1 H),2.07(d,J=12.47Hz,1 H),1.25(d,J=6.60Hz,3 H),1.01(d,J=6.60Hz,3 H)。MS(ESI)478.0[M+Na]+。
實例119
((3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
步驟A. 合成(3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷
在-78℃下，向二異丙胺(300μL，2.123mmol)於THF(1.0ml)中之經脫氣溶液中逐滴添加2.5M正丁基鋰之己烷溶液(800μL，2.000mmol)。在-78℃下攪拌溶液10分鐘後，使反應物升溫至室溫。在獨立燒瓶中，將111.9mg(0.255mmol)(3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(實例117步驟E)及碘代甲烷(0.6ml，9.62mmol)於THF(1.0ml)中之經脫氣溶液加熱至50℃。5分鐘後，將LDA溶液逐滴添加至該另一燒瓶中，且在50℃下繼續攪拌14小時。冷卻至室溫時，用水(3mL)淬滅反應物，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC，使用Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa,Clara,CA)，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，經25分鐘60%至80%之梯度純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.18(br.s.,2 H),7.03-7.14(m,4 H),6.96(d,J=1.71Hz,1 H),6.72(d,J=7.34Hz,1 H),5.64-5.93(m,1 H),5.18-5.28(m,2 H),4.45(d,J=10.76Hz,1 H),3.61-3.75(m,1 H),3.30-3.44(m,1 H),2.82-2.90(m,1 H),2.74-2.82(m,1 H),2.17-2.32(m,1 H),2.02(dd,J=13.94,3.18Hz,1 H),1.42(s,3 H),1.34(d,J=6.85Hz,3 H),1.11(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI)474.1[M+Na]+。
步驟B. ((3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
如實例1步驟F中所述，自(3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(實例119步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08(d,J=7.34Hz,2 H),6.92-7.03(m,4 H),6.87(br.s.,1 H),6.63(d,J=7.34Hz,1 H),4.41(d,J=11.00Hz,1 H),3.41-3.52(m,1 H),3.29-3.36(m,1 H),3.25(d,J=14.92Hz,1 H),2.93(d,J=15.16Hz,1 H),2.21-2.36(m,2 H),1.51(s,3 H),1.23(d,J=6.60Hz,3 H),1.05(d,J=6.60Hz,3 H)。MS(ESI)492.1[M+Na]+。
實例120
((3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
步驟A. (3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷
向239.9mg(0.602mmol)(3S,4R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷(實例117步驟D)於THF(2.0mL)中之經脫氣溶液中添加碘甲烷(60.0μl，0.960mmol)，隨後逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(640.0μl，0.640mmol)。在室溫下攪拌17小時後，用MeOH(3mL)淬滅反應物，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至70% DCM之己烷溶液梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR展示亦分離出6%之6S差向異構體。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.14-7.18(m,2 H),7.04-7.13(m,4 H),6.95-7.,01(m,1 H),6.71-6.77(m,1 H),4.57(d,J=10.76Hz,1 H),3.54-3.63(m,1 H),3.39-3.51(m,1 H),3.23-3.39(m,1 H),2.14-2.27(m,2 H),1.42(d,J=6.85Hz,3 H),1.34-1.38(m,3 H),1.13(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI)434.0[M+Na]+。
步驟B. (3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷
向174.7mg(0.424mmol)(3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷(實例120步驟A)於THF(1.5mL)中之經脫氣溶液中添加烯丙基碘(0.55mL，6.02mmol)。加熱所得溶液至60℃，維持10分鐘，接著經1分鐘逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(2.0mL，2.00mmol)。在60℃下加熱17小時後，冷卻反應物至室溫，用水(2mL)淬滅，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC，使用Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa,Clara,CA)，含0.1% TFA之MeCN/H2O，經25分鐘40%至95%之梯度純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15-7.20(m,2 H),7.03-7.13(m,4 H),6.97(s,1 H),6.73(d,J=7.34Hz,1 H),5.72-5.89(m,1 H),5.22(d,J=4.65Hz,1 H),5.19(s,1 H),4.47(d,J=10.76Hz,1 H),3.56-3.69(m,1 H),3.31-3.42(m,1 H),2.69(dd,J=13.82,7.21Hz,1 H),2.55(dd,J=13.82,7.70Hz,1 H),2.38(t,J=13.45Hz,1 H),1.87(dd,J=13.94,3.18Hz,1 H),1.61(s,3 H),1.33(d,J=6.85Hz,3 H),1.12(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI)474.1[M+Na]+。
步驟C. ((3S,4R,6S)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-1,1-二氧離子基-2-(2-丙基)-1,2-噻嗪烷-6-基)乙酸
如實例1步驟F中所述，自(3S,4R,6R)-4-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(2-丙基)-6-(2-丙烯-1-基)-1,2-噻嗪烷(實例120步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15-7.23(m,2 H),7.03-7.14(m,4 H),6.97(br.s.,1 H),6.73(d,J=6.60Hz,1 H),4.47(d,J=10.52Hz,1 H),3.59-3.73(m,1 H),3.42(t,J=11.74Hz,1 H),2.95-3.03(m,1 H),2.84-2.93(m,1 H),2.47(t,J=13.08Hz,1 H),2.28(d,J=13.94Hz,1 H),1.79(br.s.,3 H),1.30-1.39(m,3 H),1.02-1.14(m,3 H)。MS(ESI)492.1[M+Na]+。
實例121
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 5-氯吡啶甲酸甲酯
在室溫下，向5-氯吡啶-2-甲酸(309g，1.96mol)於無水MeOH(2L)中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(299.7mL，4.12mol，2.1當量)(在添加亞硫醯氯期間，混濁溶液變成澄清棕色溶液)。添加完成後，加熱反應混合物至50℃且在此溫度下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑及過量 亞硫醯氯，且將粗產物與甲苯一起共沸兩次。將所得固體轉移至過濾漏斗中，且用飽和NaHCO3水溶液洗滌直至濾液呈鹼性。將所得固體溶解於二氯甲烷(2L)中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-(3-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮
經2小時45分鐘，向處於-78℃下之3-氯苯基乙酸(326.5g，1.91mol，0.95當量)於THF(1.82L)中之溶液中緩慢添加NaHMDS(1M溶液，於THF中，3.82L，3.82mol，2當量)，同時保持溫度低於-65℃。添加完成後，在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。在-78℃下，經30分鐘，將5-氯吡啶甲酸甲酯(326.5g，1.91mol，實例121步驟A)於THF(0.9L)中之溶液添加至上述溶液中。再攪拌反應物1小時，接著升溫至周圍溫度隔夜。將反應混合物緩慢轉移至飽和氯化銨水溶液(4L)中，用乙酸乙酯(2×8L)萃取，接著經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟C. 4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-側氧基戊酸甲酯
在80℃下，向368.5g(1.39mol)2-(3-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮(實例121步驟B)於二噁烷(1.5L)中之溶液中添加DBU(207mL，1.39 mol，1當量)，隨後逐滴添加丙烯酸甲酯(124.7mL，1.39mol，1當量)。在80℃下攪拌反應物1小時30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。用2M HCl水溶液(56.5當量)淬滅反應物，接著用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH 7。用EtOAc(2×4L)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：40%至100% DCM/己烷)純化，得到呈黃色液體狀之標題化合物。
步驟D. (4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-羥基戊酸甲酯及(4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-羥基戊酸甲酯
在0-5℃下，向2-(3-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮(459.5g，1.3mol，實例121步驟C)於無水MeOH(1.5L)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(14.8g，0.392mol，0.3當量)。在相同溫度下攪拌反應物30分鐘，接著用冰水淬滅。在減壓下移除甲醇。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。用乙酸乙酯(3×2L)萃取水層。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：10%至70% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標題化合物。
步驟E. (4R,5S)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)戊酸甲酯及(4S,5R)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)戊酸甲酯
在0-5℃下，向(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)-5-羥基戊酸甲酯(432g，1.22mol，實例121步驟D)及三乙胺(340mL，2.4mol，2當量)於DCM(2.4L)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(123.21mL，1.59mol，1.3當量)。在0-5℃下攪拌反應物30分鐘，接著用冰水緩慢淬滅，且用DCM(2×2L)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。
將由此獲得之粗甲磺酸酯溶解於DMF(1.5L)中，且向其中添加疊氮化鈉(300g，4.6mol，3.8當量)。加熱反應混合物至90℃(內部溫度)，維持2小時。冷卻反應混合物至周圍溫度。用水(2L)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×4L)萃取。用飽和NaCl溶液(2L)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。粗疊氮化物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟F. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
將粗(4R,5S)-5-疊氮基-4-(3-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-2-基)戊酸甲酯(463g，1.22mol，實例121步驟E)溶解於2.5L THF/水(4：1)中。在0-5℃下緩慢添加三甲基膦(1M之THF溶液，1.46L，1.46mol，1.2當量)。攪拌反應物30分鐘，接著用2.0M LiOH水溶液鹼化至pH 12。再攪拌反應混合物30分鐘，且萃取至乙酸乙酯(2×5L)中。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。
藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20-90% EtOAc/己烷，梯度溶離)純 化殘餘物，隨後自EtOAc/己烷中再結晶，得到呈立體異構體混合物形式之反-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮。藉由對掌性HPLC(流速：100ml/min，在Chiralcel® OD-H 10cm內徑×50cm,20微米管柱(Daicel Chemical Industries LTD)上，使用25%異丙醇/己烷作為溶離劑)分離個別立體異構體，得到呈白色固體狀之標題化合物(t R=17-25min，較早溶離峰)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.34Hz,1H),7.52(dd,J=2.35及8.21Hz,1H),7.20-7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.93-6.88(m,2H),6.11(s,1H),4.70(d,J=9.37Hz,1H),3.20-3.13(m,1H),2.61(q,J=5.27及8.2Hz,2H),2.26-2.04(m,2H)。質譜(ESI)m/z=321(M+1)。
步驟G. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯
向9.93g(30.9mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例121步驟F)於DMF(65mL)中之冰冷卻溶液中添加2.47g(60重量%，於礦物油中，61.8mmol)氫化鈉。在0℃下攪拌所得黃色漿液5分鐘，接著升溫至室溫且再攪拌12分鐘。再冷卻反應物至0℃，且經由注射器經10分鐘緩慢添加11.4mL(77mmol)2-溴丁酸乙酯。使所得橙色漿液升溫至室溫且攪拌4.75小時，接著用飽和氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物，且用水(2×)及飽和NaCl水溶液(1×)洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(38%至40% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物， 得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟H. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
向3.95g(10.0mmol)(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯(實例121步驟G)於乙醚(100mL)中之冰冷卻溶液中添加486mg(90%，20.1mmol)硼氫化鋰。在0℃下攪拌所得淡黃色漿液3小時，接著升溫至室溫且再攪拌3小時。再冷卻反應物至0℃，且藉由小心添加1N HCl來淬滅直至鼓泡平息為止。用EtOAc(3×)萃取混合物，且用飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(1%至7% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟I. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
向2.03g(5.2mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例121步驟H)及877mg(12.9mmol)咪唑於DMF(32mL)中之溶液中添加1.9mL(7.3mmol)氯化第三丁基二苯基矽烷。在室溫下攪拌所得淡黃色溶液4.5小時。將反應物 分配於水與EtOAc之間(2×)，接著經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至4% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟J. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
經由注射器，經2分鐘，向3.19g(5.05mmol)(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例121步驟I)及347μL(5.55mmol)碘代甲烷於無水、經脫氣THF(40mL)中之-78℃溶液中緩慢添加6.82mL(6.82mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液。使黃色溶液升溫至0℃且攪拌1.5小時，接著升溫至室溫且再攪拌15分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0-15% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(C-3差向異構體混合物)。
步驟K. (5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，經由注射器，經6分鐘，向2.95g(4.57mmol)(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例121步驟J)及7.91mL(91.0mmol)烯丙基溴於無水、經脫氣THF(22mL)中之溶液中緩慢添加68.6mL(68.6mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液。10分鐘後，使橙色溶液升溫至50℃且攪拌24小時。屆時，添加11.4mL(11.4mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液及790μL(0.79mmol)烯丙基溴。在50℃下再攪拌反應物6.25小時，接著冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液淬滅。用EtOAc(3×)萃取混合物，且經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(2%至25% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(C-3差向異構體混合物)。
步驟L. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向1.30g(1.90mmol)(5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例121步驟K)於THF(55mL)中之冰冷卻溶液中添加11.37mL(11.37mmol)1M TBAF之THF溶液。使橙色溶液升溫至室溫且攪拌3.75小時。將反應物分配於1M HCl與EtOAc之間(2×)，接著用水(2×)洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至10% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟M. (S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
向197mg(0.44mmol)(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例121步驟L)於DCM(6mL)中之溶液中添加12μL(0.66mmol)水及280mg(0.66mmol)戴斯-馬丁高碘烷。使所得淡黃色漿液升溫至室溫且攪拌50分鐘。用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物，用水稀釋，且用DCM(2×)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×)及飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0%至7% MeOH/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
步驟N. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
如實例91步驟A中所述，自(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例121步驟M)製備標題化合物。藉由矽膠急驟層析(3%至10% MeOH/DCM， 梯度溶離)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟O. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛
向42mg(0.08mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例121步驟N)於THF(6mL)及水(2mL)中之溶液中添加催化量之四氧化鋨。3分鐘後，添加87mg(0.41mmol)過碘酸鈉。在室溫下攪拌所得白色漿液4.25小時，接著經燒結漏斗過濾。在減壓下部分濃縮濾液，接著用水與飽和氯化鈉水溶液之混合物稀釋，且用乙酸乙酯(2×)萃取。依序用飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經35分鐘時段35% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟P. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向16mg(0.03mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-嗎啉基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醛(實例121步驟O)及1.0mL(9.4mmol)2-甲基-2-丁烯於t-BuOH(3mL)中之溶液中添加28mg(0.31mmol)亞氯酸鈉及4.6mg(0.03mmol)二水合磷酸二氫鈉於水(1.6mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著用1M HCl淬滅，且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經35分鐘時段35% MeCN之水溶液至60% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.69(1 H,d,J=2.4Hz),7.65(1 H,dd,J=8.3Hz,2.5Hz),7.14-7.22(2 H,m),7.01-7.08(2 H,m),6.88-6.95(1 H,m),4.85-4.90(1 H，掩蔽二重峰),3.94-4.09(4 H,m),3.42-3.53(1 H,m),3.07-3.24(2 H,m),2.88-3.01(2 H,m),2.73(1 H,d,J=13.7Hz),2.38(1 H,t,J=13.9Hz),2.10(1 H,dd,J=13.9Hz.3.5Hz),1.80-1.92(1 H,m),1.41(3 H,s),1.39-1.47(2 H,m),1.13(3 H,dd,J=6.5Hz,4.9Hz),0.93-1.05(3 H,br s)。質譜(ESI)m/z=534(M+1)。
實例122
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)六氫 吡啶-2-酮
在0℃下，向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(1.00g，3.11mmol，實例121步驟F)、3-溴戊烷(6.0ml，48.1mmol)及碘化四丁基銨(3.45g，9.34mmol)於無水DMF(5.2ml)中之經脫氣溶液中添加1.25g(31mmol)60%氫化鈉於礦物油中之分散液。加熱反應物至90℃，維持8小時。添加飽和NaHCO3水溶液/NaCl溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及飽和NaCl溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：已經NH3氣體充氣之25%至50% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例121步驟J及K中所述之程序，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例122步驟A)製備標題化合物，且其以在C-3處呈差向異構體混合物之形式獲得。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(149mg，0.335mmol，在C-3處呈立體異構體之混合物，實例122步驟B)獲得標題化合物。藉由使用SunfireTM C18 OBD管柱，10μM(30×150mm)，Waters Corp(Milford,MA)進行逆相製備型HPLC(溶離劑：50% MeCN/水(0.1% TFA)，等度溶離)來純化，得到呈較高極性主要異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.53(t,J=7.46Hz,3 H),0.93(t,J=7.46Hz,3 H),1.20-1.34(m,1 H),1.34-1.46(m,1 H),1.49(s,3 H),1.62-1.78(m,1 H),1.83(ddd,J=14.61,7.58,7.40Hz,1 H),1.99(dd,J=13.69,3.18Hz,1 H),2.22(t,J=13.57Hz,1 H),2.72(d,J=15.89Hz,1 H),2.88-2.99(m,1 H),3.35(d,J=15.89Hz,1 H),3.43(ddd,J=13.14,9.72,3.06Hz,1 H),4.50(d,J=9.78Hz,1 H),6.76(dt,J=7.58,1.22Hz,1 H),6.84(d,J=8.07Hz,1 H),6.98(t,J=1.83Hz,1 H),7.14(t,J=7.70Hz,1 H),7.53(dd,J=8.07,2.45Hz,1 H),8.60(d,J=2.20Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=463(M+1)。
實例123
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
在實例122步驟C中獲得呈較小極性次要異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.51(t,J=7.46Hz,3 H),0.94(t,J=7.46Hz,3 H),1.33-1.55(m,3 H),1.73(s,3 H),1.73-1.82(m,3 H),2.24(t,J=13.69Hz,1 H),2.49(d,J=15.16Hz,1 H),2.88(d,J=14.92Hz,1 H),3.62(ddd,J=13.88,10.21,3.55Hz,1 H),4.42(d,J=10.03Hz,1 H),6.70-6.82(m,2 H),6.96(t,J=1.83Hz,1 H),7.09-7.24(m,2 H),7.52(dd,J=8.07,2.45Hz,1 H),8.62(d,J=2.45Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=463(M+1)。
實例124
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向6.72g(20.92mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例121步驟F)於DMF(約0.5M)中之溶液中緩慢添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(2.51g，62.8mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，隨後添加1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯(7.81g，41.8mmol)。完成時，在0℃下用少量過量之乙酸(4.79mL，84mmol)淬滅反應物。用飽和NaHCO3水溶液中和反應物，且用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到微紅色油狀物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至30%乙酸乙酯/DCM，梯度溶離)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.81-1.93(m,1 H),2.00-2.11(m,1 H),2.38-2.50(m,1 H),2.50-2.61(m,1 H),3.30(dt,J=6.60,4.16Hz,1 H),3.63(s,3 H),3.74(d,J=14.43Hz,1 H),3.80(s,3 H),4.86(d,J=4.40Hz,1 H),5.23(d,J=14.43Hz,1 H),6.37(d,J=2.20Hz,1 H),6.44(dd,J=8.31,2.45Hz,1 H),6.84(d,J=7.58Hz,1 H),6.90-7.00(m,2 H),7.08(t,J=7.83Hz,1 H),7.11-7.16(m,1 H),7.18(d,J=8.31Hz,1 H),7.61(dd,J=8.31,2.45Hz,1 H),8.56(d,J=2.45Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=471(M+1)。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2- 酮
由類似於實例121步驟J及K中所述之程序，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)六氫吡啶-2-酮(實例124步驟A)製備標題化合物，且其以在C-3處呈差向異構體混合物之形式獲得。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(3.6g，6.85mmol，C-3差向異構體混合物，實例124步驟B)溶解於TFA(26.4mL，343mmol)中，且加熱反應物至70℃，維持1.5小時。接著冷卻至周圍溫度，且藉由在減壓下濃縮移除TFA。將產物與庚烷一起共沸，溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl溶液洗滌有機層。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：已經NH3充氣之35%至45% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈較高極性異構體形式且呈白色固體狀之標題化合物(於75% EtOAc/己烷中之Rf=0.44)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.67-0.84(m,1 H),1.10-1.25(m,3 H),1.60(br.s.,1 H),1.85-2.04(m,2 H),2.32-2.50(m,1 H),2.56(d,J=8.31Hz,1 H),3.19-3.33(m,1 H),4.56-4.66(m,1 H),4.99-5.14(m,2 H),5.68-5.84(m,1 H),5.89(br.s.,1 H),6.72-6.84(m,2 H),6.92-7.01(m,1 H),7.01-7.12(m,2 H),7.12-7.23(m,1 H),7.35-7.48(m,1 H),8.31-8.48(m,1 H)。質譜(ESI)m/z=375(M+1)。
步驟D. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(77mg，0.205mmol，實例124步驟C)於DMF(0.3mL)中之溶液中依序緩慢添加9.5mg(0.24mmol)60%氫化鈉於礦物油中之分散液、2-溴丁酸第三丁酯(92mg，0.410mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物隔夜，用MeOH/HOAc淬滅，用EtOAc及水稀釋，且萃取至EtOAc中。經Na2SO4乾燥有機物，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)(溶離劑：70%乙腈、水、0.1% TFA))純化，得到標題化合物，以及其立體異構體(R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯。
步驟E. (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
如實例121步驟O中所述，自(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯 苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例124步驟D)製備實例。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)(溶離劑：55%至75%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離))純化殘餘物，凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例121步驟P中所述，自(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(實例124步驟E)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.46(t,J=7.46Hz,2 H),1.09-1.28(m,2 H),1.28-1.42(m,2 H),1.42-1.46(m,2 H),1.49(s,7 H),1.71-1.90(m,3 H),1.93-2.04(m,1 H),2.12-2.29(m,2 H),2.89-2.97(m,1 H),2.99(dd,J=7.70,4.28Hz,1 H),3.01-3.09(m,1 H),3.61(ddd,J=13.02,9.84,3.55Hz,1 H),4.73(d,J=10.27Hz,1 H),6.83(d,J=7.58Hz,1 H),6.94(d,J=8.31Hz,1 H),7.03(s,1 H),7.11(t,J=7.70Hz,1 H),7.14-7.18(m,1 H),7.56(dd,J=8.31,2.45Hz,1 H),8.61(d,J=2.45Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=535(M+1)。
實例125
2-((3R,5S,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-6-(4-氯苯 基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 1-(4-氯苯基)-2-(4-氯吡啶-2-基)乙酮
在0℃下，經由滴液漏斗，向4-氯-2-甲基吡啶(23.07g，181mmol)及4-氯苯甲酸甲酯(30.8g，181mmol)於無水THF(500mL)中之溶液中緩慢添加1M LiHMDS之THF溶液(63.5g，380mmol)。完成時，用NaHCO3溶液淬滅反應物，在減壓下濃縮，且用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟B. (4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(4-氯吡啶-2-基)-5-羥基戊酸甲酯及(4S,5S)-5-(4-氯苯基)-4-(4-氯吡啶-2-基)-5-羥基戊酸甲酯
在80℃下，向1-(4-氯苯基)-2-(4-氯吡啶-2-基)乙酮(42.0g，158mmol)及DBU(28.5mL，189mmol，實例125步驟A)於二噁烷(316mL) 中之溶液中逐滴添加丙烯酸甲酯(15.73mL，174mmol)。在80℃下攪拌反應物30分鐘，屆時再添加丙烯酸甲酯(2.86mL，31mmol)。當反應完成時，將反應物冷卻至0℃。緩慢添加甲醇(500mL)，冷卻反應物至0℃，且緩慢添加NaBH4(5.97g，158mmol)。在減壓下濃縮溶液，且分配於乙酸乙酯與1N NaOH之間。在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：已經NH3充氣之EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物。
步驟C. (4S,5S)-5-疊氮基-5-(4-氯苯基)-4-(4-氯吡啶-2-基)戊酸甲酯及(4R,5R)-5-疊氮基-5-(4-氯苯基)-4-(4-氯吡啶-2-基)戊酸甲酯
如實例121步驟E中所述，在100℃下使用2.0當量NaN3，自5-(4-氯苯基)-4-(4-氯吡啶-2-基)-5-羥基戊酸甲酯(實例125步驟B)製備標題化合物混合物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：15%至45%乙酸乙酯/己烷，梯度溶離)純化殘餘物。
步驟D. (5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
如實例121步驟F中所述，自(4S,5S)-5-疊氮基-5-(4-氯苯基)-4-(4-氯吡啶-2-基)戊酸甲酯(外消旋化合物混合物)(實例125步驟C)製備標題化合物混合物。首先藉由矽膠急驟層析(溶離劑：5%至40%乙酸乙酯/DCM，梯度溶離)純化粗產物，接著藉由對掌性HPLC(250×30mm AS-H管柱，使用50g/min IPA(0.2% DEA)+50g/min CO2，於Thar 350 SFC(Thar Technologies,Pittsburg,PA)上)分離個別立體異構體，得到呈較快溶離立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.60(br.s.,3 H),2.07(dddd,J=13.60,5.84,2.93,2.81Hz,2 H),2.30-2.46(m,2 H),2.54-2.72(m,4 H),2.96(ddd,J=12.10,9.54,2.81Hz,2 H),3.50(s,1 H),4.98(d,J=10.03Hz,2 H),5.78(br.s.,2 H),6.81(d,J=1.71Hz,2 H),7.03(d,J=8.31Hz,4 H),7.09-7.17(m,2 H),7.21(d,J=8.07Hz,4 H),8.46(d,J=5.38Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=321(M+1),(t R=7.1min，於40% iPrOH/己烷中，在Chiracel OD分析型管柱上)。
步驟E. (5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)六氫吡啶-2-酮或(5R,6R)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)六氫吡啶-2-酮
使用類似於實例124步驟A中所述之程序，自(5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮或(5R,6R)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例125步驟D)及1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯製備標題化合物混合物。
步驟F. (3S,5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2- 酮
使用類似於實例121步驟J及K中所述之程序，自(5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例125步驟E)製備呈立體異構體混合物形式之標題化合物。
步驟G. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮
在類似於實例124步驟C中所述之程序中，自(5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例125步驟F)製備在C3位置處呈立體異構體混合物形式之標題化合物，隨後進行矽膠純化，但使反應物升溫至周圍溫度而非70℃且溶離劑為0%至3% MeOH/DCM。
步驟H. 2-((3S,5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯及2-((3R,5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
在周圍溫度下，向100mg(0.266mmol)(5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例125步驟G；立體異構體混合物)於無水DMF(533μL)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(15.99mg，0.400mmol)。在40℃下對混合物進行音波處理10分鐘，隨後添加2-溴丁酸第三丁酯(119mg，0.533mmol)。在周圍溫度下攪拌24小時，接著再添加2當量NaH，且攪拌隔夜。用少量10% HOAc之MeOH溶液淬滅反應物，用EtOAc及水稀釋，且萃取至EtOAc(3×)中。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經35分鐘時段55% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到4種差向異構體之混合物，包括標題化合物及其他3種差向異構體。HPLC之後，在減壓下濃縮含有產物之溶離份，且萃取至乙酸乙酯中。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮濾液。
步驟I. 2-((3R,5S,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例121步驟O及P中所述，自(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例125步驟H)製備標題化合物。藉由逆相HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)(溶離劑：55% MeCN/水(0.1% TFA))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.56(t,J=7.46Hz,3 H),1.43(s,3 H),1.45-1.57(m,11 H),2.17-2.35(m,3 H),2.78-2.92(m,2 H),3.09(dd,J=7.70,3.79Hz,1 H),3.57-3.66(m,1 H),5.00(d,J=10.51Hz,1 H),7.02(d,J=1.71Hz,1 H),7.11(d,J=7.34Hz,2 H),7.20(dd,J=5.50,1.83Hz,1 H),7.24(d,J=8.56Hz,2 H),8.41(d,J=5.38Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=535(M+1)。
實例126
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯
在0℃下，向1.3g(3.61mmol)(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例42步驟A)於DMF(14.43mL)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(0.361g，9.02mmol)。在0℃下攪拌灰色漿液30分鐘。接著添加2-溴丁酸甲酯(1.246mL，10.83mmol)。使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌1小時。用飽和NH4Cl淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用水、1M LiCl(2×)及飽和NaCl水溶液洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(80g管柱；溶離劑：10%至35% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈較小極性主要非對映異構體形式之標題化合物。
步驟B. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向710mg(1.542mmol)(S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(實例126步驟A)於Et2O(15mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(67.2mg，3.08mmol)。觀測氣體析出。在0℃下攪拌所得白色漿液60分鐘。用冰冷1M HCl淬滅混合物。觀測氣體析出。使混合物升溫至室溫，且用EtOAc萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(24g管柱；溶離劑：20%至40% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. (S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2- 側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
在周圍溫度下，向2.00g(4.63mmol)(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例126步驟B)於水(0.125g，6.94mmol)及DCM(50mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.94g，6.94mmol)。攪拌1小時(由TLC偵測無SM)後，藉由添加10mL 0.5M Na2S2O3來淬滅反應物，用DCM萃取，且用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(80g SiO2，5%至20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟D. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(甲基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向1.67g(3.88mmol)(S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例126步驟C)及乙酸(6.60mL，116mmol)於DCE(40mL)中之溶液中添加2M甲胺之THF溶液(19.40mL，38.8mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.29g，15.52mmol)。攪拌反應物2天。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物，用 EtOAc萃取，且用1N NaOH及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟E. N-(2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
在40℃下，向實例126步驟D中製得之游離胺(1.67g，3.75mmol)於DCE(15mL)中之溶液中相繼添加吡啶(6.06mL，75.0mmol)及環丙烷磺醯氯(3.85mL，37.5mmol)。在40℃下攪拌反應物14小時。彼時間之後，再添加10當量吡啶及10當量環丙烷磺醯氯。在40℃下攪拌反應物14小時。用10%檸檬酸酸化反應物，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(SiO2，25g；溶離劑：20%至40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟F. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例1步驟H中所述之程序，使N-(2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例126步驟D)轉化成酸，得到粗標題化合物。使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由用60%至80% EtOAc之己烷溶液溶離進行層析來純化，得到無色油狀物。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化此油狀物，凍乾後得到呈 白色固體狀之標題化合物(呈第二溶離峰形式，來自逆相HPLC)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.51(t,J=7.53Hz,3 H),0.96-1.11(m,2 H),1.17-1.32(m,2 H),1.61(ddd,J=14.28,7.83,3.91Hz,1 H),1.88-2.02(m,2 H),2.31-2.47(m,3 H),2.68-2.77(m,1 H),2.81(br.s.,1 H),2.86-3.10(m,2 H),2.92(s,3 H),3.23(dd,J=15.45,10.17Hz,1 H),4.67(d,J=10.56Hz,1 H),6.86(m,1 H),6.94(m,3 H),7.11-7.20(m,2 H),7.23-7.32(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=567.2(M+1)。
實例127
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向615mg(1.422mmol)(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯 基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例126步驟B)於DMF(4741μL)中之溶液中依序添加1H-咪唑(97mg，1.422mmol)、第三丁基氯二苯基矽烷(473μL，1.849mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，接著升溫至室溫。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著用飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc萃取混合物，且用水、1M LiCl及飽和NaCl水溶液洗滌有機層。經Na2SO4乾燥混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(24g管柱；溶離劑：0%至30% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(816mg，1.216mmol；實例127步驟A)於水/乙腈/CCl4(7mL/5mL/5mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(1041mg，4.87mmol)及水合氯化釕(27.4mg，0.122mmol)。在室溫下劇烈攪拌混合物3小時。用EtOAc稀釋混合物且用1M HCl酸化。添加飽和NaCl水溶液，且過濾混合物以移除乳液。分離濾液之層。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(24g管柱；溶離劑：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在室溫下，向2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(741mg，1.076mmol；實例127步驟B)於10mL 10% MeOH之DCM溶液中之溶液中添加TMS-重氮甲烷(2.0M，於乙醚中)(807μL，1.614mmol)。觀測氣體析出，且在室溫下攪拌黃色混合物45分鐘。再添加TMS-重氮甲烷(2.0M，於乙醚中)(807μL，1.614mmol)，且在室溫下攪拌反應物45分鐘。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(24g管柱；溶離劑：0%至30% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟D. 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯 *立體化學未知
在Ar下，將2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例127步驟C)與甲苯一起共沸3次，接著溶解於THF(14mL)中，且冷卻混合物至-78℃。在Ar下於-78℃下添加HMPA(236μL，1.356mmol)及LHMDS(1.0M之THF溶液)(1356μL，1.356mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘。混合物顏色變成淡黃色。接著添加碘甲烷(110μL，1.763mmol)，且使反應混合物緩慢升溫至室溫。用飽和NH4Cl淬滅混合物，且分離各層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(2×50g堆疊式VersaPak I-style,Spherical,Supelco,Bellenfonte,PA；溶離劑：20%至30% MtBE之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈較小極性主要非對映異構體形式之標題化合物。較小極性非對映異構體之滯留時間為0.871分鐘(80-100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經1分鐘)。較高極性非對映異構體之滯留時間為0.841分鐘(80%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經1分鐘)。
步驟E. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯
向2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(285 mg，0.398mmol)(來自步驟D之較小極性異構體)於THF(1988μL)中之溶液中添加TBAF(1.0M之THF溶液)(1590μL，1.590mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。用1M HCl淬滅混合物，且用EtOAc稀釋。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(11g VersaPak I-style,Spherical,Supelco,Bellenfonte,PA；溶離劑：50%至75% MtBE之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟F. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯
將含有2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(195mg，0.408mmol；實例127步驟E)及N-甲基環丙烷磺醯胺(165mg，1.223mmol)於甲苯(2038μL)中之溶液之燒瓶抽空，且用Ar(5×)回填。接著添加氰基亞甲基三丁基磷烷(321μL，1.223mmol)加熱淡橙棕色混合物至70℃，維持2小時。再添加N-甲基環丙烷磺醯胺(134mg，0.991mmol)，且加熱混合物至70℃，維持2小時。加熱混合物至回流隔夜，接著冷卻至室溫。用EtOAc及飽和NaCl水溶液稀釋混合物。分離各層。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(4g管柱；溶離劑：0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟G. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸
在室溫下，向2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(56mg，0.094mmol；實例127步驟F)於MeOH/THF/H2O(1mL/1mL/2mL)中之溶液中添加LiOH(3M，於水中)(157μL，0.470mmol)。加熱漿液至約100℃，維持3小時。冷卻混合物至室溫，用1M HCl酸化，且用EtOAc(2×)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化無色膜狀物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.50(t,J=6.65Hz,3 H),0.95-1.07(m,2 H),1.20-1.26(m,5 H),1.40(dd,J=10.96,7.24Hz,1 H),1.52-1.66(m,1 H),1.85-1.93(m,1 H),1.96-2.00(m,1 H),2.22-2.36(m,2 H),2.70-2.79(m,1 H),2.88-3.07(m,6 H),3.13(五重峰，J=7.19Hz,1 H),4.67(d,J=10.56Hz,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.94-7.01(m,3 H),7.14-7.18(m,2 H),7.25(d,J=8.41Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=603(M+23),581(M+1)。
實例128
(S)-2-((3R,5R,6S)-3-((1-H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
步驟A. (S)-2-((3R,5R,6S)-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
相繼用N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(165mg，0.86mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(117mg，0.86mmol)及NaHCO3(72.3mg，0.861mmol)處理2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-第三丁氧基-1-側氧基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(230mg，0.430mmol；實例67)於DMF(4.3mL)中之溶液。在室溫下攪拌0.5小時後，逐滴添加7M氨之甲醇溶液(6.2mL，4.30mmol)，且攪拌反應物隔夜。接著稀釋(水)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(1×飽和NaHCO3及2×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(45%至70% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟B. (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
在0℃下，用2,2,2-三氟乙酸酐(69.8μL，0.492mmol)處理(S)-2-((3R,5R,6S)-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(105mg，0.197mmol；實例128步驟A)及三乙胺(137μL，0.984mmol)於THF(3.3mL)中之溶液。在0℃下攪拌3小時後，淬滅(10%檸檬酸)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，20%至50% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟C. (S)-2-((3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯
向(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(氰基甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸第三丁酯(101mg，0.196mmol；實例128步驟B)於DMF(0.50mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(127mg，1.96mmol)及NH4Cl(105mg，1.96mmol)。在90℃下攪拌所得混合物5天。接著淬滅(10%檸檬酸水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(3×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(60%至85% AcCN/H2O，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.26(2 H,m),7.09-7.19(2 H,m),7.01(1 H,t,J=1.9Hz),6.92(2 H,d,J=8.6Hz),6.75-6.80(1 H,m),4.60(1 H,d,J=10.8Hz),3.44-3.63(2 H,m),3.27(1 H,br.s.),3.15(1 H,dd,J=8.3,3.4Hz),2.29-2.42(2 H,m),2.24(1 H,d,J=3.3Hz),1.49-1.52(8 H,m),1.34-1.40(1 H,m),1.32(3 H,s),0.55(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)558.1[M+H]+,556.2[M-H]-。
實例129
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺 醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(300mg，0.675mmol；實例91步驟C)及(4-甲氧基苯基)甲胺(131μL，1.01mmol)於DCE(4.5mL)中之溶液中分數份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(429mg，2.03mmol)。在25℃下攪拌18小時後，藉由添加冰冷飽和NaHCO3水溶液來淬滅反應物且萃取(2×DCM)。洗滌(1×飽和NaCl水溶液)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈黃色膜狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. 2,2,2-三氟乙酸(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁-1-銨
在25℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苄基胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(370mg，0.654mmol；實例129步驟A)於乙腈(8.0mL)及水(1.6mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(2.87g，5.23mmol)。在室溫下攪拌2天後，淬滅(飽和NaCl水溶液)反應物，萃取(3×EtOAc)且洗滌(1×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(35%至70% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)純化，得到呈淺黃色粉末狀之標題化合物。
步驟C. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)甲烷磺醯胺
在0℃下，將2,2,2-三氟乙酸(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁-1-銨(74mg，0.14mmol；實例129步驟B)溶解於DCM中，且添加2N氫氧化鋰(0.34mL，0.68mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液5分鐘。萃取(2×DCM)溶液，洗滌(飽和NaCl水溶液)，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到游 離胺。在0℃下，向以上所得之游離胺於DMF(0.34mL)中之溶液中相繼添加甲烷磺醯氯(53μL，0.68mmol)及吡啶(66μL，0.820mmol)。在25℃下攪拌隔夜後，酸化(10%檸檬酸)反應物，且萃取(2×EtOAc)，且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(45%至80% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)甲烷磺醯胺(34mg，0.064mmol；實例91步驟C)於水(0.55mL)、乙腈(0.37mL)及CCl4(0.37mL)之混合物中之快速攪拌溶液中添加過碘酸鈉(55mg，0.26mmol)及水合氯化釕(III)(1.5mg，6.5μmol)。劇烈攪拌20小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物且用EtOAc稀釋。藉由經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾移除不溶性物質。萃取(2×EtOAc)濾液且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(40%至70% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,d,J=8.2Hz),7.10-7.18(2 H,m),7.00-7.10(2 H,m),6.97(1 H,s),6.83(1 H,d,J=7.2Hz),4.99-5.20(1 H,m),4.87-4.97(1 H,m),4.74(1 H,d,J=10.4Hz),3.44-3.65(1 H,m),3.10-3.33(2 H,m),3.02-3.09(1 H,m),2.99(3 H,s),2.96(1 H,s),2.77(1 H,s),2.36(1 H,s),1.94-2.05(1 H,m),1.77-1.92(1 H,m),1.52-1.59(1 H,m),1.50(3 H,s),0.58(3 H,t,J=7.3Hz)；MS(ESI)541.0[M+H]+,539.0[M-H]-。
實例130
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊醛
在80℃下於真空下乾燥氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻3小時。在-78℃下，向經乾燥之氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.96g，5.71mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加0.5M KHMDS之甲苯溶液(10.2mL，5.08mmol)。溶液顏色變成血紅色。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下逐滴添加(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例91步驟C；564mg，1.27mmol)於THF(10.1mL)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(SiO2，40g，15%及20% EtOAc/己烷)純化，得到乙烯基醚(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S,E)-1-甲氧基戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2- 酮。向以上製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S,E)-1-甲氧基戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮於乙腈(7.8mL)中之溶液中添加3N鹽酸(4.4mL，13mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。接著萃取(2×EtOAc)反應物且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色膜狀之標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊醛(540mg，1.18mmol；實例130步驟A)於THF(12mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(2.52mL，3.53mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈非對映異構體混合物形式之粗標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例71步驟F中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(90mg，0.19mmol；實例130步驟B)獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.27(2 H,m),7.06-7.17(4 H,m),7.00(1 H,t,J=1.8Hz),6.81(1 H,s),4.92(1 H,d,J=10.8Hz),3.54-3.63(1 H,m),3.07(3 H,d,J=15.7Hz),2.67(1 H,d,J=15.8Hz),2.50-2.60(1 H,m),2.19(3 H,s),2.12(1 H,s),1.97-2.07(1 H,m),1.88-1.96(1 H,m),1.39(3 H,s),1.21-1.32(1 H,m),0.37(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)490.0[M+H]+,488.0[M-H]-。
實例131
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-羥基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例129步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(100mg，0.21mmol；實例130步驟B)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5- 羥基-5-甲基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(90mg，0.19mmol；實例131步驟A)於THF(1.9mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(408μL，0.571mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌4小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層並在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(12g SiO2，30%及35% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-羥基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-羥基-5-甲基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(73mg，0.15mmol；實例131步驟B)獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,d,J=7.8Hz),6.98-7.18(4 H,m),6.95(1 H,t,J=1.8Hz),6.70(1 H,d,J=7.6Hz),4.90-5.38(2 H,m),4.67-4.81(1 H,m),3.51(1 H,s),2.98-3.13(2 H,m),2.70(1 H,d,J=15.1Hz),2.19(1 H,t,J=13.8Hz),1.93(2 H,d,J=13.3Hz),1.48(4 H,s),1.16-1.28(7 H,m),0.53(3 H,br.s.)；MS(ESI) 506.0[M+H]+,504.0[M-H]-。
實例132
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,5S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,5R)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(120mg，0.254mmol；實例131步驟A)於THF(2.5mL)中之溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(113μL，0.762mmol)，且攪拌反應物5分鐘。接著在0℃下緩慢添加1M TBAF之THF溶液(381μL，0.381mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌40分鐘後，淬滅(飽和NH4Cl水溶 液)反應物，萃取(2×DCM)且洗滌(2×飽和NaHCO3及1×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，13%及24% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到較小極性異構體及較高極性異構體。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(較小極性異構體)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,d,J=8.2Hz),7.15-7.20(1 H,m),7.07-7.14(1 H,m),6.88-7.06(3 H,m),6.69(1 H,d,J=7.4Hz),5.77-5.92(1 H,m),5.09-5.23(2 H,m),4.44-4.59(1 H,m),3.13(1 H,br.s.),2.62(2 H,d,J=7.4Hz),1.84-2.05(3 H,m),1.64-1.82(2 H,m),1.33(3 H,s),1.25-1.31(5 H,m),0.72-0.94(3 H,m)；MS(ESI)542.0[M+H]+。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(較高極性異構體)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.27(2 H,m),7.14-7.20(1 H,m),7.09-7.14(1 H,m),6.90-7.08(3 H,m),6.70(1 H,d,J=7.4Hz),5.86(1 H,dd,J=17.4,9.6Hz),5.12-5.22(2 H,m),4.44-4.56(1 H,m),3.06-3.21(1 H,m),1.83-2.03(2 H,m),1.53-1.82(3 H,m),1.37-1.49(1 H,m),1.29(3 H,s),1.23(3 H,d,J=14.5Hz),0.62-0.94(3 H,m)；MS(ESI)542.0[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自步驟A中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-2-酮之較小極性異構體獲得呈 白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24-7.27(2 H,m),7.14-7.19(1 H,m),6.96-7.12(3 H,m),6.93(1 H,t,J=1.7Hz),6.68(1 H,d,J=7.6Hz),4.58-4.67(1 H,m),2.98-3.14(2 H,m),2.71-2.81(1 H,m),2.17(1 H,s),2.02(2 H,s),1.52-1.70(1 H,m),1.48(3 H,s),1.34(5 H,s),0.19-0.93(3 H,m)；MS(ESI)558.0[M+H]+,560.0[M-H]-。
實例133
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基己-3-基)六氫吡啶-2-酮之較高極性異構體(48mg，0.088mmol；實例132步驟A)獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,br.s.),6.96-7.19(4 H,m),6.93(1 H,t,J=1.8Hz),6.69(1 H,d,J=7.6Hz),4.60-4.70(1 H,m),3.01(2 H,s),2.75(1 H,d,J=15.1Hz),2.11-2.21(1 H,m),2.02(2 H,s),1.77-1.93(1 H,m),1.48(6 H,s),1.35(3 H,br.s.),0.39-0.71(3 H,m)；MS(ESI)560.0[M+H]+,558.0[M-H]-。
實例134
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(70mg，0.16mmol；實例91步驟C)及乙酸(271μL，4.73mmol)於ClCH2CH2Cl(2.6mL)中之溶液中添加2M甲胺之THF溶液(788μL，1.58mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg，0.47mmol)。在室溫下攪拌3小時後，淬滅(飽和NaHCO3水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色膜狀之粗標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基甲烷磺醯胺
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(72mg，0.16mmol；實例134步驟A)於DMF(0.40mL)中之溶液中相繼添加甲烷磺醯氯(61μL，0.79mmol)及吡啶(76μL，0.95mmol)。在25℃下攪拌隔夜後，酸化(10%檸檬酸)反應物且萃取(2×EtOAc)。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(50%至85% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)分離，得到呈淺黃色膜狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例AB步驟G中所述，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基甲烷磺醯胺(實例134步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.27(2 H,m),7.10-7.17(2 H,m),6.92-7.07(3 H,m),6.87(1 H,dd,J=6.5,1.8Hz),4.78(1 H,d,J=10.6Hz),4.12-4.27(1 H,m),2.97-3.15(2 H,m),2.84-2.90(1 H,m),2.85(3 H,s),2.84(3 H,s),2.63-2.77(2 H,m),2.43(1 H,t,J=13.9Hz),1.88-1.97(2 H,m),1.55-1.68(1 H,m),1.51(3 H,s),0.50(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)555.1[M+H]+,553.0[M-H]-。
實例135
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-環丙基-6,6,6- 三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-1-環丙基-1-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊醛(160mg，0.349mmol；實例130步驟A)於THF(3.5mL)中之溶液中添加0.5M溴化環丙基鎂之THF溶液(2.09mL，1.05mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌3.5小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-1-側氧基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向上述步驟A中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-1-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(175mg，0.350mmol)及水(9.5μL，0.52mmol)於DCM(3.9mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(222mg，0.524mmol)。在室溫下攪拌40分鐘後，淬滅(1M Na2S2O3水溶液)反應物，萃取(2×DCM)且洗滌(2×飽和NaHCO3及1×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，15%及25% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,5S)-5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,5R)-5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述步驟B中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-1-側氧基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(132mg，0.265mmol)於THF(2.6mL)中之溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(117μL，0.794mmol)，且攪拌反應物5分鐘。接著在0℃ 下緩慢添加1M氟化四丁基銨之THF溶液(397μL，0.397mmol)。接著使反應物升溫至室溫。攪拌3小時後，在0℃下再添加三甲基(三氟甲基)矽烷(234μL，1.59mmol)及1M氟化四丁基銨之THF溶液(794μL，0.794mmol)，且使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時後，淬滅(飽和NaCl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，6%及13% EtOAc/Hex)純化殘餘物，相繼得到呈較小極性異構體形式之一種標題化合物及呈較高極性異構體形式之另一種標題化合物。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(較小極性異構體)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,d,J=8.2Hz),7.15-7.20(1 H,m),7.07-7.14(1 H,m),6.88-7.06(3 H,m),6.69(1 H,d,J=7.4Hz),5.77-5.92(1 H,m),5.09-5.23(2 H,m),4.44-4.59(1 H,m),3.13(1 H,br.s.),2.62(2 H,d,J=7.4Hz),1.84-2.05(3 H,m),1.64-1.82(2 H,m),1.33(3 H,s),1.25-1.31(5 H,m),0.72-0.94(3 H,m)；MS(ESI)568.2[M+H]+。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(較高極性異構體)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.27(2 H,m),7.14-7.20(1 H,m),7.09-7.14(1 H,m),6.90-7.08(3 H,m),6.70(1 H,d,J=7.4Hz),5.86(1 H,dd,J=17.4,9.6Hz),5.12-5.22(2 H,m),4.44-4.56(1 H,m),3.06-3.21(1 H,m),1.83-2.03(2 H,m),1.53-1.82(3 H,m),1.37-1.49(1 H,m),1.29(3 H,s),1.23(3 H,d,J=14.5Hz),0.62-0.94(3 H,m)；MS(ESI)568.2[M+H]+。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-環丙 基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-環丙基-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例135步驟C，較高極性產物)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.00-7.04(2 H,m),6.91-6.96(1 H,m),6.84-6.90(1 H,m),6.67-6.84(3 H,m),6.46(1 H,d,J=7.6Hz),4.29-4.45(1 H,m),2.76-2.91(2 H,m),2.51(1 H,d,J=15.1Hz),1.84-1.96(1 H,m),1.69-1.79(1 H,m),1.48-1.67(1 H,m),1.12-1.35(6 H,m),0.62-0.81(1 H,m),0.01-0.51(8 H,m)；MS(ESI)586.2[M+H]+,584.0[M-H]-。
實例136
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-6-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-4-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己醛
由類似於實例130步驟A中所述之程序，自(S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊醛(106mg，0.231mmol；實例130步驟A)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-6-羥基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由類似於實例130步驟B中所述之程序，自(S)-4-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己醛(84mg，0.18mmol；實例136步驟A)製備呈無色膜狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6-側氧基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例129步驟C中所述之程序，自上述步驟B中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-6-羥基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮之混合物製備標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-6- 羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述步驟C中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6-側氧基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮(78mg，0.16mmol)於THF(1.6mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(344μL，0.481mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，33%及43% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-6-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-6-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例136步驟D)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,d,J=8.4Hz),7.16(1 H,dd,J=1.9,1.1Hz),7.11(1 H,d,J=7.6Hz),6.94(3 H,t,J=1.8Hz),6.70(1 H,d,J=7.6Hz),5.01-5.25(2 H,m),4.37(1 H,d,J=10.4Hz),3.06(2 H,d,J=15.3Hz),2.93-3.03(1 H,m),2.71(1 H,d,J=15.3Hz),2.20(1 H,s),2.02(1 H,s),1.78-1.97(2 H,m),1.37-1.56(7 H,m),1.22(6 H,d,J=5.5Hz),0.55(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)520.2 [M+H]+,518.0[M-H]-。
實例137
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-6,6,6-三氟-5,5-二羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊醛(100mg，0.218mmol；實例130步驟A)於THF(2.2mL)中之溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(97μL，0.66mmol)，且攪拌反應物5分鐘。接著在0℃下緩慢添加1M TBAF之THF溶液(327μL，0.327mmol)。在0℃下攪拌40分鐘後，淬滅(飽和NaCl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，13%及23% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6,6,6-三氟-5,5-二羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向上述步驟A中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(100mg，0.189mmol)於DCM(2.1mL)中之溶液中添加水(17μL，0.95mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(161mg，0.378mmol)，且攪拌所得溶液隔夜。淬滅(1M Na2S2O3水溶液)反應物，萃取(2×DCM)且洗滌(2×飽和NaHCO3及1×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈無色膜狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-6,6,6-三氟-5,5-二羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6,6,6-三氟-5,5-二羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例137步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.29(2 H,br.s.),7.06-7.20(4 H,m),6.97(1 H,s),6.76-6.82(1 H,m),4.74(1 H,d,J=10.6Hz),3.88-3.98(1 H,m),3.09-3.19(2 H,m),2.96(1 H,s),2.78(2 H,s),2.08(3 H,s),1.38(4 H,s),0.42(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)562.1[M+H]+,560.0[M-H]-。
實例138
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,6R)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,6S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6-側氧基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮(169mg，0.347mmol；實例136步驟C)於THF(3.5mL)中之溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(154μL，1.04mmol)，且攪拌反應物5分鐘。接著在0℃下緩慢添加1M TBAF之THF溶液(521μL，0.521mmol)。接著使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌1.5小時後，淬滅(水)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(水 及飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(40g SiO2，13%、23%及33% EtOAc/Hex)純化殘餘物，相繼得到呈較小極性異構體形式之一種標題化合物及呈較高極性異構體形式之另一種標題化合物。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮(較小極性異構體)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(2 H,d,J=8.2Hz),7.07-7.20(2 H,m),6.91(3 H,t,J=1.8Hz),6.65-6.74(1 H,m),5.82-5.97(1 H,m),5.13-5.24(2 H,m),4.33(1 H,d,J=10.6Hz),3.78-3.99(1 H,m),3.10-3.26(1 H,m),2.64(2 H,dd,J=7.4,4.5Hz),1.91-2.04(2 H,m),1.68-1.78(1 H,m),1.62(3 H,t,J=7.3Hz),1.33-1.46(1 H,m),1.29(4 H,s),1.25(3 H,s),0.94-1.13(1 H,m),0.84(3 H,t,J=7.3Hz)；MS(ESI)556.2[M+H]+。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮(較高極性異構體)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23(2 H,d,J=8.4Hz),7.08-7.20(2 H,m),6.89-7.01(3 H,m),6.68-6.75(1 H,m),5.84(1 H,s),5.13-5.23(2 H,m),4.28(1 H,d,J=10.4Hz),3.09-3.22(2 H,m),2.62(2 H,d,J=7.2Hz),1.90-2.05(2 H,m),1.73-1.84(2 H,m),1.53-1.66(3 H,m),1.35-1.48(1 H,m),1.31(3 H,s),1.24-1.29(4 H,m),0.66(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)556.2[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚- 3-基)六氫吡啶-2-酮(實例138步驟A，較小極性產物)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23(2 H,d,J=8.0Hz),7.14-7.19(1 H,m),7.07-7.13(1 H,m),7.01(2 H,br.s.),6.92(1 H,t,J=1.7Hz),6.69(1 H,d,J=7.6Hz),5.57-5.68(1 H,m),4.38(1 H,d,J=10.4Hz),3.52(1 H,s),3.17(1 H,br.s.),2.77-3.02(2 H,m),2.05-2.24(2 H,m),1.75(2 H,dd,J=11.8,6.6Hz),1.53-1.65(1 H,m),1.48(3 H,s),1.34-1.45(3 H,m),1.29(3 H,s),0.71(3 H,t,J=7.3Hz)；MS(ESI)574.2[M+H]+,572.0[M-H]-。
實例139
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-7,7,7-三氟-6-羥基-6-甲基庚-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例138步驟A，較高極性產物)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,s),7.16-7.21(1 H,m),7.09-7.15(1 H,m),7.01(2 H,d,J=4.1Hz),6.93(1 H,t,J=1.7Hz),6.72(1 H,d,J=7.6Hz),5.66-5.74(1 H,m),4.34(1 H,d,J=10.2Hz), 3.09-3.27(2 H,m),2.98(1 H,d,J=14.5Hz),2.74(1 H,d,J=14.5Hz),2.14-2.24(1 H,m),2.02-2.08(1 H,m),1.81(2 H,dd,J=14.3,7.2Hz),1.52-1.70(3 H,m),1.50(3 H,s),1.29-1.38(1 H,m),1.27(3 H,s),0.64(3 H,t,J=7.3Hz)；MS(ESI)574.2[M+H]+,572.0[M-H]-。
實例140
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-7-羥基-7-甲基辛-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-5-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)庚醛
由類似於實例130步驟A中所述之程序，自(S)-4-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己醛(147mg，0.311mmol；實例136步驟A)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)- 7-羥基辛-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述步驟A中製備之(S)-5-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)庚醛(138mg，0.284mmol)於THF(2.8mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(608μL，0.851mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-7-側氧基辛-3-基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例131步驟A中所述之程序，自上述步驟B中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-7-羥基辛-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(143mg，0.285mmol)製備呈白色固體狀之 標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-7-羥基-7-甲基辛-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述步驟C中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-7-側氧基辛-3-基)六氫吡啶-2-酮(122mg，0.244mmol)於THF(2.4mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(522μL，0.731mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層並在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(12g SiO2，30%及40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-7-羥基-7-甲基辛-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-7-羥基-7-甲基辛-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例140步驟D)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23(2 H,d,J=8.0Hz),7.05-7.18(2 H,m),6.92-7.05(3 H,m),6.70(1 H,d,J=7.6Hz),4.42(1 H,d,J=10.4Hz),3.05-3.18(2 H,m),3.00(1 H,d,J=15.1Hz),2.72(1 H,d,J=15.1Hz),2.11-2.26(1 H,m),1.97-2.08(1 H,m),1.79-1.92(1 H,m), 1.64-1.79(1 H,m),1.50-1.59(2 H,m),1.48(3 H,s),1.34-1.45(3 H,m),1.28-1.33(1 H,m),1.27(3 H,s),1.25(3 H,s),0.56(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)534.1[M+H]+,532.2[M-H]-。
實例141
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例134步驟B及C中所述之程序，用適量環丙基磺醯氯替代步驟B中之甲烷磺醯氯，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例134步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,br.s.),7.10-7.17(2 H,m),6.80-7.09(4 H,m),4.79(1 H,d,J=10.8Hz),4.13-4.30(1 H,m),2.99-3.12(2 H,m),2.89(4 H,s),2.64-2.81.(2 H,m),2.45(1 H,t,J=13.8Hz),2.33(1 H,s),1.88(2 H,dd,J=13.9,2.7Hz),1.54-1.66(1 H,m),1.50-1.54(3 H,m),1.22(2 H,d,J=4.5Hz),1.02(2 H,dd,J=8.0,3.9Hz),0.51(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)581.0[M+H]+,579.0[M-H]-。
實例142
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-環丙基甲基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例134步驟A-C中所述之程序，用適量環丙胺替代步驟A中之甲胺，自(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例91步驟C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.27(2 H,m),7.11-7.18(2 H,m),6.81-7.06(4 H,m),4.81(1 H,d,J=10.6Hz),4.25-4.41(1 H,m),3.08(2 H,d,J=15.5Hz),2.95(3 H,s),2.81-2.90(1 H,m),2.73-2.80(1 H,m),2.67(1 H,d,J=15.5Hz),2.52(2 H,s),1.95-2.14(1 H,m),1.77-1.88(1 H,m),1.53(4 H,s),0.70-0.92(3 H,m),0.59-0.69(1 H,m),0.50(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)581.0[M+H]+,579.0[M-H]-。
實例143
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,5S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,5R)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊醛(139mg，0.303mmol；實例130步驟A)於THF(3.0mL)中之溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(134μL，0.910mmol)，且攪拌反應物5分鐘。接著在0℃下緩慢添加1M TBAF之THF溶液(455μL，0.455mmol)。接著使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌1.5小時後，淬滅(飽和NaCl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2，6%及16% EtOAc/Hex)純化殘餘物，相繼得到呈較小極性異構體形式之一種標題化合物及呈較高極性異構體形式之另一種標題化合物。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(較小極性異構體)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15-7.26(3 H,m),7.11(1 H,t,J=7.7Hz),6.93(3 H,t,J=1.9Hz),6.68(1 H,dt,J=7.6,1.5Hz),5.83-5.95(1 H,m),5.17-5.26(2 H,m),4.38(1 H,d,J=10.4Hz),3.69-3.81(1 H,m),3.11-3.22(1 H,m),2.66(2 H,d,J=7.6Hz),1.92-2.12(3 H,m),1.72-1.89(1 H,m),1.49-1.60(1 H,m),1.25-1.37(5 H,m),1.00(1 H，無),0.92-1.07(3 H,m)；MS(ESI)528.1[M+H]+。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(較高極性異構體)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.15-7.20(1 H,m),7.11(1 H,t,J=7.8Hz),6.90-7.05(3 H,m),6.70(1 H,dt,J=7.5,1.5Hz),5.79-5.92(1 H,m),5.13-5.22(2 H,m),4.43(1 H,d,J=10.4Hz),3.90(1 H,ddd,J=11.1,6.6,2.2Hz),3.09-3.22(1 H,m),2.53-2.71(2 H,m),1.90-2.05(2 H,m),1.56-1.86(4 H,m),1.22-1.32(4 H,m),0.79(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)528.1[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S,5S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(步驟A，較小極性產物)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.06-7.27(6 H,m),6.94(1 H,t,J=1.7Hz),6.68(1 H,d,J=7.6Hz),4.58-5.15(3 H,m),4.42(2 H,d,J=10.4Hz),3.88-4.01(1 H,m),3.19-3.28(1 H,m),2.86(2 H,d,J=12.7Hz),2.03-2.24(2 H,m),1.71-1.89(1 H,m),1.54-1.66(1 H,m),1.50(3 H,s),1.26-1.40(1 H,m),0.97(3 H,br.s.)；MS(ESI)546.0[M+H]+,544.0[M-H]-。
實例144
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-6,6,6-三氟-5-羥基己-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例143步驟A；較高極性產物)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.27(2 H,m),7.08-7.20(2 H,m),6.93-7.08(3 H,m),6.70(1 H,dt,J=7.7,1.4Hz),4.49(1 H,d,J=10.4Hz),3.88-4.01(1 H,m),3.51(1 H,s),3.10-3.22(1 H,m),2.95(1 H,d,J=14.5Hz),2.75(1 H,d,J=14.5Hz),2.20(1 H,t,J=13.8Hz),1.99-2.08(1 H,m),1.95(1 H,d,J=2.3Hz),1.77(1 H,dd,J=14.3,7.2Hz),1.52-1.70(2 H,m),1.48(3 H,s),0.72(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)546.0[M+H]+,544.0[M-H]-。
實例145
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
在0℃下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(24mg，0.049mmol；實例130)於乙醚(0.40mL)及MeOH(0.10mL)中之溶液中添加硼 氫化鈉(9.26mg，0.245mmol)。接著使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小時後，淬滅(10%檸檬酸)反應物且萃取(2×EtOAc)。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(30%至70% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)純化，得到呈較高極性異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.27(2 H,m),7.07-7.19(2 H,m),6.95-7.06(3 H,m),6.71(1 H,dt,J=7.6,1.6Hz),4.57(1 H,d,J=10.2Hz),3.77-3.89(1 H,m),2.99-3.15(2 H,m),2.69(1 H,d,J=14.9Hz),2.23(1 H,t,J=13.6Hz),1.81-1.99(2 H,m),1.52-1.64(1 H,m),1.47(3 H,s),1.39(1 H,d,J=2.0Hz),1.19(3 H,d,J=6.3Hz),0.60(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)492.1[M+H]+,490.0[M-H]-。
實例146
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-5-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
自實例145進一步溶離得到呈較小極性異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.04-7.27(5 H,m),6.91-7.04(2 H,m),6.70(1 H,dt,J=7.7,1.5Hz),4.47(1 H,d,J=10.4Hz),3.75(1 H,ddd,J=12.4,6.1,0.7Hz),3.15-3.27(1 H,m),2.96(1 H,d,J=14.5Hz),2.76(1 H,d,J=14.7Hz),2.18(1 H,t,J=13.8Hz),2.02-2.09(1 H, m),1.59-1.71(2 H,m),1.50(3 H,s),1.26(1 H,dd,J=16.8,6.8Hz),1.08-1.21(2 H,m),0.99-1.07(3 H,m),0.89(3 H,br.s.)；MS(ESI)492.1[M+H]+,490.0[M-H]-。
實例147
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(104mg，0.234mmol；實例130步驟A)於ClCH2CH2Cl(3.9mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙胺(74μL，0.94mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(248mg，1.17mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，淬滅(飽和NaHCO3水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下 一步驟中。
步驟B. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺
在室溫下，向上述步驟A中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(60.9mg，0.115mmol)於DCE(770μL)中之溶液中相繼添加DMAP(70.5mg，0.577mmol)及甲烷磺醯氯(35.9μL，0.462mmol)。在室溫下攪拌3小時後，添加吡啶(46.7μL，0.577mmol)、甲烷磺醯氯(35.9μL，0.462mmol)及DCE(0.77mL)，且攪拌所得溶液15小時。
淬滅(飽和NH4Cl)反應物且萃取(3×DCM)。洗滌(水及飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(10%至90% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)分離，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甲烷磺醯胺(步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.28(2 H,m),7.11-7.20(2 H,m),6.74-7.10(4 H,m),4.65(1 H,d,J=10.8Hz),4.32-4.50(1 H,m),4.11(1 H,d,J=7.8Hz),3.48-3.65(1 H,m),2.94-3.19(6 H,m),2.79-2.92(1 H,m),2.75(1 H,d,J=14.7Hz),2.42(1 H,t,J=13.9Hz),1.85-2.12(2 H,m),1.50(4 H,s),0.48(3 H,t,J=7.4Hz)；MS(ESI)623.0[M+H]+,621.0[M-H]-。
實例148
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(76mg，0.14mmol；實例129步驟B)溶解於DCM中，鹼化(1N LiOH)，萃取(3×DCM)且洗 滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到游離胺。在室溫下，向游離胺於DCE(0.68mL)中之溶液中相繼添加吡啶(55μL，0.68mmol)及3-氯丙烷-1-磺醯氯(96mg，0.54mmol)。在室溫下攪拌反應物5小時。接著再添加吡啶(55μL，0.68mmol)及3-氯丙烷-1-磺醯氯(96mg，0.54mmol)。攪拌隔夜後，淬滅(10%檸檬酸)反應物，萃取(3×EtOAc)且洗滌(飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(10%至90% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)分離，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向上述步驟A中製備之N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-3-氯丙烷-1-磺醯胺(36.1mg，0.062mmol)於DMF(1.2mL)中之溶液中添加DBU(46.4μL，0.308mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，淬滅(10%檸檬酸)反應物，萃取(3×EtOAc)且洗滌(飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈淺棕色膜狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27(2 H,d,J=8.0Hz),7.10-7.19(2 H,m),6.97-7.10(3 H,m),6.83(1 H,d,J=7.4Hz),4.87(1 H,d,J=0.6Hz),3.33(2 H,t,J=6.6Hz),3.24(2 H,t,J=7.5Hz),3.09(2 H,d,J=15.3Hz),2.96(2 H,d,J=2.3Hz),2.74(1 H,d,J=15.3Hz),2.37-2.51(3 H,m),1.90-2.02(2 H,m),1.53(4 H,s),0.49(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)567.1[M+H]+,565.0[M-H]-。
實例149
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在N2下，於-60℃下，向乙二醯二氯(78μL，0.87mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加DMSO(93μL，1.30mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液。攪拌2分鐘後，添加實例151步驟C中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(200mg，0.434mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液，且在-60℃下攪拌所得溶液15分鐘。接著將三乙胺(305μL，2.17mmol)添加至反應溶液中。在室溫下攪拌20分鐘後，淬滅(水)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(2×飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由combi flash(SiO2，24g，20%及30% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟B. ((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基-2-甲基戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在80℃下於真空下乾燥氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻2小時。在-78℃下，向經乾燥之氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(673mg，1.96mmol)於THF(3.5mL)中之溶液中添加0.5M KHMDS之甲苯溶液(3.49mL，1.75mmol)。溶液產生血紅色。添加後，在0℃下攪拌反應物30分鐘，且在0℃下逐滴添加上述步驟B中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5- (3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(200mg，0.436mmol)於THF(3.5mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌1.5小時。接著淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由combi flash(SiO2，24g，15%及20% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟C. (2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-甲基戊醛及(2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-甲基戊醛
在室溫下，向上述步驟B中製備之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基-2-甲基戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(179mg，0.368mmol)於乙腈(3.7mL)中之溶液中添加3N鹽酸(1.5mL，4.5mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，萃取(2×EtOAc)反應物且洗滌(2×鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈立體異構體混合物(dr=7：3)形式且呈淺黃色膜狀之標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,4R)-4-甲基-5-側氧基己-3-基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S,4S)-4-甲基-5-側氧基己-3- 基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述步驟C中製備之(2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-甲基戊醛及(2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-甲基戊醛(177mg，0.375mmol)於THF(3.076ml)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(0.803ml，1.12mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到二級醇粗產物。向二級醇粗產物(183mg，0.375mmol)於DCM(4.2mL)中之溶液中相繼添加水(14μL，0.75mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(196mg，0.462mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，淬滅(1M Na2S2O3水溶液)反應物，萃取(2×DCM)且洗滌(2×飽和NaHCO3及1×鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2，13%、27%及37% EtOAc/Hex)純化殘餘物，相繼得到較小極性異構體及較高極性異構體。
較小極性異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,d,J=8.0Hz),7.03-7.17(4 H,m),6.94-6.99(1 H,m),6.81-6.87(1 H,m),5.12-5.23(2 H,m),4.58(1 H,d,J=10.8Hz),3.14(1 H,s),2.66(1 H,s),2.58(2 H,d,J=7.4Hz),2.22(3 H,s),1.81(1 H,d,J=4.3Hz), 1.75(1 H,d,J=7.2Hz),1.51-1.65(2 H,m),1.19(3 H,s),1.00(3 H,d,J=7.2Hz),0.30(3 H,t,J=7.7Hz)；MS(ESI)486.1[M+H]+。
較高極性異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.27(2 H,m),7.01-7.17(4 H,m),6.89-6.95(1 H,m),6.71(1 H,dt,J=7.5,1.3Hz),5.81-5.93(1 H,m),5.17-5.25(2 H,m),4.32(1 H,d,J=10.8Hz),3.50(1 H,br.s.),3.23-3.32(1 H,m),3.06(1 H,br.s.),2.60-2.66(2 H,m),2.13-2.20(3 H,m),1.91-2.01(2 H,m),1.64-1.70(2 H,m),1.28-1.32(3 H,m),1.13(3 H,d,J=7.0Hz),0.34(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)486.1[M+H]+。
步驟E. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述實例149步驟D中製備之較小極性異構體(96mg，0.20mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂於甲苯及THF(75：25)中之溶液(423μL，0.592mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由combi-flash(12g SiO2，30% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈單一異構體形式之標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例129步驟D中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-5-羥基-4,5-二甲基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例149步驟E)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.01-7.27(6 H,m),6.96(1 H,t,J=1.7Hz),6.70(3 H,d,J=7.6Hz),4.59(1 H,d,J=9.8Hz),3.63-3.91(1 H,m),3.14(1 H,s),2.98(1 H,d,J=14.5Hz),2.72(1 H,d,J=14.5Hz),1.98-2.21(2 H,m),1.84-1.96(1 H,m),1.56-1.69(2 H,m),1.48(3 H,s),1.15(3 H,s),1.06(3 H,s),0.75(3 H,br.s.),0.28(3 H,br.s.)；MS(ESI)520.2[M+H]+,518.2[M-H]-。
實例150
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-氰基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯
向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(1.06g，2.23mmol；實例91步驟A)及4-甲基嗎啉4-氧化物(393mg，3.35mmol)於DCM(15.800mL)中之溶液中添加聚合物1% DVB結合型氧化鋨(VIII)(56.8mg，2.234μmol)。在室溫下劇烈攪拌2天後，再添加聚合物1% DVB結合型氧化鋨(VIII)(56.8mg，2.23μmol)，且在室溫下劇烈攪拌所得溶液2天。過濾樹脂且洗滌(DCM)。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(SiO2，40g，53%及63% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。
步驟B. (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯
向上述步驟A中製備之(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(749mg，1.47mmol)於DCM(8.2mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(14.0mg，0.074mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(8.15mL，66.3mmol)。在室溫下攪拌3小時後，在減壓下濃縮反應混合物，且溶解(EtOAc及飽和NaHCO3水溶液)殘餘物並萃取(3×EtOAc)。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(SiO2，40g，27%及37% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟C. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向上述步驟B中製備之(2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(734mg，1.34mmol)於乙醚(12.2mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(58.3mg，2.68mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，淬滅(冰冷10%檸檬酸)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到 呈無色膜狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟D. (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
由類似於實例91步驟C中所述之程序，自(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例150步驟C)製備標題化合物。
步驟E. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己-2-烯腈
在0℃下，向氰基甲基膦酸二乙酯(126μL，0.799mmol)及DMPU(481μL，3.99mmol)於THF(1.33mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(24.0mg，0.599mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著用上述步驟D中製備之(2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶- 1-基)丁醛(207mg，0.399mmol)於THF(1.33mL)中之溶液處理。攪拌4小時後，淬滅(水)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2，30%至40% EtOAc/Hex，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟F. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己腈
向上述步驟E中製備之(4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己-2-烯腈(208mg，0.384mmol)於EtOH(12.8mL)中之溶液中添加10%鈀/活性碳(40.9mg，0.038mmol)。接著用氫氣(0.774mg，0.384mmol)對反應混合物進行常規氫化。在室溫下攪拌1.5小時後，使用短矽膠栓塞過濾催化劑，且洗滌(EtOAc)。在減壓下濃縮經合併之有機溶液。藉由combi flash(急驟管柱層析，Teledyne Isco,Lincoln,NE)(SiO2，24g，35%及40% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟G. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2,2-二甲基己腈
在-78℃下，向步驟F中製備之(4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)己腈(120mg，0.221mmol)於THF(1.10mL)中之溶液中添加2M二異丙基胺化鋰(552μL，1.10mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘後，添加碘甲烷(94μL，1.51mmol)，且在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物並萃取(2×EtOAc)，且洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(SiO2，30%及40% EtOAc/hex)純化，得到二甲基化產物與單甲基化產物之混合物，使其再經受以下所述之甲基化條件。
在-78℃下，向來自先前反應之粗產物於THF(1.10mL)中之溶液中添加2M二異丙基胺化鋰於庚烷/THF/乙苯中之溶液(552μL，1.10mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘後，添加碘甲烷(94μL，1.51mmol)，且在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物並萃取(2×EtOAc)，且洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC純化(60%至90% MeCN/H2O(0.1% TFA)，梯度溶離)進行純化，得到標題化合物。
步驟H. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2,2-二甲基己腈
在室溫下，向上述步驟G中製備之(4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2,2-二甲基己腈(77mg，0.135mmol)於THF(2.69mL)中之溶液中添加3N鹽酸之水溶液(1.35μL，4.04mmol)。在室溫下攪拌4小時後，稀釋(飽和NaCl水溶液)反應物且萃取(2×EtOAc)。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟I. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-5-氰基-5-甲基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自上述步驟H中製備之(4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2,2-二甲基己腈製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27(2 H,s),7.00-7.20(4 H,m),6.97(1 H,t,J=1.7Hz),6.82(1 H,dt,J=7.4,1.4Hz),4.82(1 H,d,J=10.6Hz),3.12(1 H,s),3.01(1 H,d,J=15.1Hz),2.75(3 H,d,J=15.1Hz),2.54(1 H,s),2.03-2.12(1 H,m),2.01(1 H,s),1.90(1 H,dd,J=14.0,2.6Hz),1.52(3 H,s),1.43(3 H,s),1.35-1.41(1 H,m),1.31(3 H,s),1.23(1 H,d,J=13.9Hz),0.33(3 H,t,J=7.3Hz)；MS(ESI)515.0[M+H]+,513.0[M-H]-。
實例151
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
經10分鐘時段，向1004g(1.47mol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例185步驟E)於THF(3.0L)中之溶液中添加2.50L(2.50mol)1M TBAF之THF溶液。在室溫下攪拌橙色溶液4小時。用1N HCl(3L)淬滅反應物，且用EtOAc(3×)萃取。依序用水與飽和氯化鈉水溶液之3：1混合物(4×)及飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由層析(Biotage® SnapTM管柱；Biotage,LLC,Charlotte,NC；10%至50% EtOAc/己烷，其中EtOAc含有2% MeCN，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
向428g(959mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例151步驟A)於二氯甲烷(4.55L)中之溶液中添加25.9mL(1.44mol)水。經25分鐘時段緩慢添加610g(1.44mol)戴斯-馬丁高碘烷於二氯甲烷(4.55L)中之溶液以維持內部反應溫度不超過25℃。攪拌白色漿液2.5小時，接著藉由小心地緩慢添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(5.2L)以維持內部反應溫度低於30℃來淬滅。添加水，且用二氯甲烷(3×)萃取混合物。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×)及飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到黃色油性固體。添加乙醚與DCM之混合物，且濾除沈澱固體。重複沈澱/過濾過程。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。粗產物直接用於下一步驟中。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
經30分鐘時段，向399g(899mmol)(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例151步驟B)於THF(9L)中之0℃溶液中緩慢添加1.93L(2.70mol)1.4M 溴化甲基鎂於75：25甲苯/四氫呋喃中之溶液，以維持內部反應溫度低於6℃。使黃色溶液升溫至室溫且攪拌1.5小時。屆時，冷卻反應物至0℃，且藉由小心地緩慢添加飽和氯化銨水溶液(4.6L)以維持內部反應溫度低於15℃來淬滅。使混合物升溫至室溫，添加乙酸乙酯，且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。依序用水(1×)及飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到黃色油狀物。藉由在二氧化矽上層析(Biotage® SnapTM管柱；Biotage,LLC,Charlotte,NC；5%丙酮/5% EtOAc/90%己烷漸變至5%丙酮/29% EtOAc/66%己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
在18℃下，將水合氯化釕(III)(1.404g，6.23mmol)添加至(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例151步驟C)(130.30g，283mmol)及NaIO4(61.5g)於EtOAc(630mL)、CH3CN(630mL)及水(935mL)中之溶液中。經2.5小時分五份添加剩餘NaIO4(307.5g)，同時維持溫度低於26℃。最後添加NaIO4之後15分鐘，移除冷卻浴，且在周圍溫度下攪拌反應混合物50分鐘。使用布氏漏斗(Büchner funnel)過濾褐色反應混合物，且用EtOAc(500mL)及CH3CN(500mL)洗滌。分離各層，且用EtOAc萃取水層兩次。彙集有機物，用10% NaHSO3水溶液(3×1L)、鹽水(1L)洗滌，乾燥(Na2SO4)，傾析且在真空中濃縮，得到綠色油狀物。將該物質溶解於最少量之DCM中，且使用兩個1.5kg Biotage® SnapTM管柱(Biotage,LLC,Charlotte,NC)且用10-50%(15% MeOH/丙酮)/己烷溶離來純化，得到淡粉紅色泡沫狀物(109.67g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25(2 H,d,J=8.2Hz),6.93-7.18(5 H,m),6.73-6.80(1 H,m),4.47(1 H,d,J=10.6Hz),3.28(1 H, ddd,J=13.4,10.5,3.0Hz),3.16(1 H,dd,J=7.0,5.5Hz),2.73-3.00(2 H,m),2.28-2.40(1 H,m),2.18-2.25(1 H,m),2.16(3 H,s),2.11-2.15(1 H,m),1.83(1 H,ddd,J=14.3,7.8,5.7Hz),1.47(3 H,s),0.64(3 H,t,J=7.5Hz)；MS(ESI)476.2[M+H]+。
實例152
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在-78℃下，經5分鐘時段，向3.86g(8.13mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(實例151)於THF(102mL)中之溶液中逐滴添加1M三第二丁基硼氫化鈉(N-Selectride®，Aldrich,St.Louis,MO)之THF溶液(16.26mL，16.26mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌反應物2小時，淬滅(飽和NH4Cl溶液)反應物，萃取(3×EtOAc)且洗滌(3×1N冰冷HCl水溶液及3×飽和氯化鈉水溶液)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由在Biotage Isolera急驟純化系統(Biotage,Charlotte,NC)(2×1500g管柱)上，使用10-30%(15% MeOH/丙酮)之己烷溶液梯度進行層析來純化粗物質。接著使經純化之物質自3：1己烷/丙酮(8mL/g)中再結晶，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.30(t,J=7.6Hz,3 H),1.00(d,J=6.3Hz,3 H),1.26(s,3 H),1.41-1.49(m,1 H),1.55-1.64(m,1 H), 2.04-2.15(m,2 H),2.29-2.33(m,1 H),2.48(d,J=13.7Hz,1 H),2.87(d,J=13.7Hz,1 H),3.35-3.40(m,1 H),4.01-4.06(m,1 H),4.77(d,J=10.9Hz,1 H),4.80(br.s,1 H),6.93-6.95(m,1 H),7.08-7.10(m,1 H),7.17-7.27(m,4 H),7.33(d,J=8.4Hz,2 H),12.42(br s,1H)；MS(ESI)478.2[M+H]+,476.2[M-H]-。[α]D=+110°(T=23℃,MeOH,c=0.51)。
或者，可自實例261步驟F中所製備之(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮製備標題化合物。
向10mL圓底反應燒瓶中添加(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮(750mg，1.998mmol)、(2S,3S)-3-胺基戊-2-醇鹽酸鹽(837mg，6.00mmol，參考文獻：J.Org Chem.,2003, 68(26),9948)及三乙胺(1966μl，13.99mmol)。容器配備有回流冷凝器，且加熱至85℃至95℃，維持2天。冷卻反應物至室溫，且用乙酸乙酯稀釋並用1N HCl(2×20mL)及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由使用40%至50%乙酸乙酯之己烷溶液進行管柱層析來純化，得到(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羥基丙基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.17(m,2H),7.16(m,1H),7.14-7.08(一系列多重峰，2H),6.97(m,2H),6.88(brd,J=6.9Hz,1H),5.96(d,J=8.3Hz,1H),5.65(ddt,J=17.4,10.2,7.2Hz,1H),5.07(ddJ=10.3,1.0Hz,1H),5.02(d,J=17.6,1H),4.75(t,J=4.2Hz,1H),3.79(m,1H),3.66(ddd,J=8.8,5.9,4.2Hz,1H),3.30(d,J=3.4Hz,1H),3.03(dt,J=6.9,5.4Hz,1H),2.37(dd,J=13.9,7.3Hz,1H),2.32(dd,J=14.7,5.6Hz,1H),2.12(dd,J=13.7,7.1Hz,1H),2.01(d,J=4.7Hz,1H),1.83(dd,J=14.7,7.3Hz,1H),1.58(m,1H),1.42(ddq,J=14.9,8.6,7.3Hz),1.14(s,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)ppm。LC/MS (M+H)=478.2。
向(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羥基丙基)-N-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺(127mg，0.265mmol)於甲苯(5309μl)中之溶液中添加鉬酸銨((NH4)2MoO4)(5.20mg，0.027mmol)，且在迪恩-斯達克條件下加熱至回流隔夜。冷卻反應物至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機物，過濾且濃縮。藉由使用20%至40%乙酸乙酯之己烷溶液進行管柱層析來純化，得到(1R,2R,4S)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4-((4S,5S)-4-乙基-5-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4-甲基庚-6-烯-1-醇。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.25(m,2H),7.12(m,2H),7.07(br s,1H),7.05(m,2H),6.96(br d,J=6.8Hz,1H),5.53(ddt,J=17.4,10.3,7.4Hz,1H),5.42(d,J=4.2Hz,1H),4.95(m,2H),4.66(t,J=4.9Hz,1H),3.56(dq,J=7.6,6.1Hz,1H),3.12(q,J=7.1Hz,1H),2.90(ddd,(9.5,5.1,2.3Hz,1H),2.20(m,2H),1.93(dd,J=13.7,7.8Hz,1H),1.75(dd,J=14.3,2.2Hz,1H),1.11(m,1H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),0.98(m,1H),0.97(s,3H),0.75(t,J=7.6Hz,3H)ppm。LC/MS(M+H)=460.2.
在-50℃下，向(1R,2R,4S)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-4-((4S,5S)-4-乙基-5-甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)-4-甲基庚-6-烯-1-醇(80mg，0.174mmol)於CH2Cl2(1737μl)中之溶液中依序添加2,6-二甲基吡啶(46.4μl，0.400mmol)、1M三氟甲烷磺酸酐之二氯甲烷溶液(191μl，0.191mmol)。在-50℃下攪拌反應物30分鐘，接著再用25μL 1M三氟甲烷磺酸酐之二氯甲烷溶液處理，接著用2mL飽和CuSO4處理。使反應物升溫至室溫，且用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由使用40%至80%丙酮之己烷溶液進行管柱層析來純化，得到(2S,3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲磺酸鹽。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.55-7.05(一系列多重峰，8H),5.88(ddt,J=17.3,10.0,7.8Hz,1H),5.36(dd,J=17.1,2.0Hz,1H),5.31(d,J=10.8Hz,1H),5.28(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.18(五重峰，J=6.1Hz,1H),4.10(td,J=6.6,2.7Hz,1H),3.98(ddd,J=13.7,11.2,3.4Hz,1H),2.80(ABX,JAB=13.7Hz,JAX=7.3Hz,1H),2.73(ABX JAB=13.7Hz,JBX=7.8Hz,1H),2.49(m,1H),2.41(t,J=13.7Hz,1H),2.00(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),1.55(d,J=6.1Hz,1H),1.31(s,3H),0.95(dqd,J=14.2,7.8,3.0Hz,1H),0.58(t,J=7.3Hz,1H),0.47(ddq,J=13.7,6.3,6.3Hz,1H)ppm。LC/MS(M+=442.2)。
在0℃下，向(2S,3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲磺酸鹽(60mg，0.101mmol)於1mL二氯甲烷中之溶液中添加氯化四正丁基銨(2.81mg，10.13μmol)及乙酸(116μl，2.025mmol)。向此物質中依序添加含KMnO4(32.0mg，0.203mmol)之1mL水、1mL水洗液。再添加10當量乙酸，隨後再添加含16mg KMnO4之1mL水。再次重複此過程。添加總共4當量KMnO4及40當量乙酸。
用1mL飽和Na2S2O3溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯稀釋。分離各層，且用鹽水洗滌有機相一次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗(2S,3S,5S,6R,7aR)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,7a-二甲基六氫呋喃并[2,3-b]噁唑并[3,2-a]吡啶-9(5H)-酮。將此粗殘餘物再溶解於2mL乙酸異丙酯中，且用2mL飽和NaHCO3處理並加熱至70℃。2小時後，冷卻反應物至0℃，且用10%乙酸處理至pH值約為3。用乙酸乙酯稀釋反應物且用10%乙酸溶液洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由使用10%至50%(15% MeOH/丙酮)之己烷溶液進行管柱層析來純化，得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
實例153
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-甲氧基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，向260mg(0.543mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例152)於5mL THF中之溶液中添加60%氫化鈉(217mg，5.43mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，添加碘甲烷(271μL，4.35mmol)。使反應物升溫至周圍溫度，且再攪拌3小時直至完成為止。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc(2×25mL)萃取。用飽和NaCl洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-甲氧基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在25℃下，向50mg(0.102mmol)2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例153步驟A)於0.3mL DMF中之溶液中添加60%氫化鈉(20.31mg，0.508mmol)。在25℃下攪拌20分鐘後，添加碘甲烷(25.4μL，0.406mmol)。再攪拌反應物30分鐘，且用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc(2×25mL)萃取。用飽和NaCl洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-甲氧基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-甲氧基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(34mg，0.067mmol；實例153步驟B)於THF/MeOH/H2O(1/1/1，0.48mL)中之溶液中添加2M氫氧化鋰(67μL，0.134mmol)。在室溫下攪拌4小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物並萃取(2×DCM)，且洗滌(1×飽和NaCl水溶液)經合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：70%至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.38(t,J=8.0Hz,3 H),1.05(d,J=4.0Hz,1 H),1.48(s,3 H),1.65(m,1 H),1.75(m,1 H),2.00(dd,J=12.0,4Hz,1 H),2.21(m,1 H),2.48(m,1 H),2.70(d,J=16.0Hz,1 H),3.06-3.15(m,2 H),3.41(s,3 H),3.94(m,1 H),4.63(d,J=12.0Hz,1 H),6.75(d,J=8.0Hz,1 H),6.90-7.05(m,3 H),7.05-7.15(m,2 H),7.25(d,J=8.0Hz,2 H)；MS(ESI)492.1[M+H]+。
實例154
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(71mg，0.154mmol)(實例210步驟A)於THF(2mL)中之溶液用氬氣充氣5分鐘。冷卻混合物至0℃，且以使得內部溫度不高於4℃之速率添加3.0M氯化甲基鎂之四氫呋喃溶液(0.113ml，0.339mmol)。在0℃下攪拌混合物45分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(2×4g堆疊式管柱，溶離劑：5%至15%異丙醇/己烷)純化殘餘物，得到呈較高極性非對映異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=7.63Hz,3 H),1.18(d,J=6.65Hz,3 H),1.44(s,3 H),1.63-1.77(m,1 H),1.99-2.18(m,3 H),2.61-2.71(m,1 H),2.81(d,J=14.28Hz,1 H),2.92(d,J=14.48Hz,1 H),3.24(td,J=10.22,5.77Hz,1 H),4.11-4.22(m,1 H),4.45(d,J=10.17Hz,1 H),6.74(dt,J=7.53,1.61Hz,1 H),6.93-7.05(m,3 H),7.07-7.14(m,1 H),7.15-7.20(m,1 H),7.24-7.31(m,2 H)。質譜(ESI) m/e=478.1(M+1)。
實例155
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. (R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛
由類似於實例91步驟B中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮製備標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例149步驟A中所述，自(R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例155步驟A)製備標題化合物。藉由急驟層析(SiO2，40g，10%至25% EtOAc/己烷)純化，得到在新形成之立體中心處呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(0.210g，0.456mmol；實例155步驟B)製備標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(0.150g，0.315mmol，實例155步驟C)於THF/MeOH(3/1，4mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.060g，1.574mmol)。在室溫下攪拌1小時後，用飽和NH4Cl水溶液酸化反應物，且用EtOAc萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之 有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10-90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗物質，得到兩種異構體之混合物(dr=93：7)。藉由對掌性HPLC(250×30mm CHIRALPAK® IC管柱(CHIRAL TECHNOLOGIES,INC.,West Chester,PA,USA)，使用46g/min異丙胺+(20μM NH3)+84g/min CO2，於Thar 350 SFC(Thar Technologies,Inc.,Pittsburg,PA)上)分離個別立體異構體，得到呈較快溶離立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.61(d,J=6.65Hz,3 H),0.99-1.08(t,J=7.34Hz,3 H),1.18-1.37(m,1 H),1.45-1.60(m,4 H),1.99-2.21(m,3 H),2.69(dd,J=11.15,3.72Hz,1 H),2.82-2.90(m,1 H),3.18-3.30(m,1 H),3.69-3.79(m,1 H),4.34(d,J=10.56Hz,1 H),6.71(d,J=7.63Hz,1 H),6.88-7.04(m,2 H),7.04-7.20(m,3 H),7.20-7.32(m,2 H)。MS(ESI)478.0[M+H]+。
進一步溶離得到實例156。
實例156
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3R)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
實例155步驟D；由對掌性HPLC而得之較慢溶離異構體。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.81(d,J=6.46Hz,3 H),1.01(t,J=7.43Hz,3 H),1.47(s,3 H),1.64(m,1 H),1.82-1.95(m,1 H), 2.13-2.25(m,2 H),2.73-2.84(m,2 H),2.93(d,J=14.87Hz,1 H),3.37(m,1 H),3.93(m,1 H),4.45(d,J=10.56Hz,1 H),6.72(d,J=7.43Hz,1 H),6.96(m,1 H),7.02-7.17(m,4 H),7.21(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=478.0(M+1)。
實例157
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(0.100g，0.218mmol；實例149步驟B)於THF(4mL)中之溶液中添加1.4M溴化甲基鎂之甲苯溶液(0.104g，0.873mmol)。使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌4小時後，再添加1當量MeMgBr，且再攪拌2小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物，且用EtOAc萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。使粗物質吸附至矽膠栓塞 上且藉由以40% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-2-甲基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例157步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.37(t,J=7.63Hz,3 H)1.10(s,3 H)1.35(s,3 H)1.50(s,3 H)1.68(ddd,J=15.21,7.78,4.01Hz,1 H)2.10-2.31(m,3 H)2.44-2.55(m,1 H)2.78-2.95(m,2 H)3.24-3.37(m,1 H)4.40(d,J=10.56Hz,1 H)6.73(dt,J=7.53,1.52Hz,1 H)6.95(m,1 H)7.01-7.21(m,4 H)7.21-7.38(m,2 H)。MS(ESI)492.2[M+H]+。
實例158
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4S)-4-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S,4R)-4-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-4-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例149步驟A中所述，自(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例91步驟C)及溴化乙基鎂製備標題化合物。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-4-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例71步驟F中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-4-羥基己-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例158步驟A)製備標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4-羥基己-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-4-側氧基己-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(0.038g，0.077mmol；實例158步驟B)於THF及甲醇之混合物(4：1，5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(9mg，0.24mmol)。接著使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌1.5小時後，再添加2當量硼氫化鈉，且再攪拌0.5小時。酸化 (10%檸檬酸)反應物且萃取(2×EtOAc)。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗物質，凍乾後得到呈第一溶離溶離份形式且呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=7.53Hz,3 H)0.91(t,J=7.34Hz,3 H)1.38(m,1 H)1.44(s,3 H)1.54(m,1 H)1.72(m,1 H)2.00-2.25(m,3 H)2.73-2.79(m,1 H)2.82(d,J=14.48Hz,1 H)2.92(d,J=14.48Hz,1 H)3.26(m,1 H)3.87-3.93(m,1 H)4.43(d,J=10.17Hz,1 H)6.75(dt,J=7.53,1.52Hz,1 H)6.95-7.07(m,3 H)7.12(t,J=7.73Hz,1 H)7.17(m,1 H)7.25-7.35(m,2 H)。MS(ESI)492.2[M+H]+。
實例159
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，向50mg(0.112mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯 基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B)於0.5mL THF中之溶液中添加60%氫化鈉(8.96mg，0.244mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(14.01μL，0.244mmol)。使反應物升溫至25℃，且再攪拌2小時直至完成為止。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc(2×25mL)萃取。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-甲氧基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例159步驟A)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(MeCN之水溶液(含0.1% TFA)，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.50(t,J=8.0Hz,3 H),1.42(s,3 H),1.50(m,1 H),1.93(m,1 H),2.02(dd,J=12.0,4.0Hz,1 H),2.18(dd,J=12.0,12.0Hz,1 H),2.71(d,J=16.0Hz,1 H),3.05(d,J=12.0Hz,1 H),2.90-3.10(m,2 H),3.31(dd,J=8.0,4.0Hz,1 H),3.38(s,3 H),3.93(t,J=12.0Hz,1 H),4.61(d,J=8.0Hz,1 H),6.78(d,J=8.0Hz,1 H),7.01(d,J=8.0Hz,2 H),7.05(s,1 H),7.12(t,J=8.0Hz,1 H),7.17(d,J=8.0Hz,1 H),7.26(d,J=8.0Hz,2 H)；MS(ESI)478.0[M+H]+。
實例160
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-甲基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-甲基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
在0℃下，用1M氟化四丁基銨之THF溶液(196μL，0.196mmol)處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(30mg，0.065mmol；實例149步驟B)及三甲基(三氟甲基)矽烷(48.5μL，0.327mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。攪拌2小時後，用EtOAc萃取反應混合物。用水及飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：10%至20% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈主要產物形式之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-甲基戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-1,1,1-三氟-2-羥基-2-甲基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例160步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.33(t,J=8.0Hz,3 H),1.47(s,3 H),1.52(s,3 H),1.70(m,1 H),2.10-2.25(m,3 H),2.89(d,J=8.0Hz,2 H),2.95(t,J=8.0,1 H),3.43(m,1H),4.40(d,J=12.0Hz,1 H),6.75(d,J=8.0Hz,1 H),6.95(m,1 H),7.08-7.20(m,3 H),7.26-7.40(m,3 H)；MS(ESI)545.2[M+H]+。
實例161
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺
相繼用HBTU(0.072g，0.189mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.036g，0.189mmol)及碳酸氫鈉(0.016g，0.189mmol)處理2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(0.055g，0.095mmol；實例141)於DMF(2.0mL)中之溶液。攪拌0.5小時。逐滴添加7.0M氨之甲醇溶液(0.135mL，0.946mmol)。在室溫下攪拌18小時後，用水稀釋反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(1×飽和NaHCO3及2×飽和NaCl水溶液)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.52(t,J=7.53Hz,3 H)0.97-1.07(m,2 H)1.18-1.25(m,2 H)1.47(s,3 H)1.59-1.62(m,1 H)1.84- 2.06(m,2 H)2.33(ddd,J=8.02,4.79,3.23Hz,1 H)2.43(t,J=13.8Hz,1 H)2.65-2.80(m,2 H)2.81-2.95(m,5 H)3.17(ddd,J=13.74,10.91,2.93Hz,1 H)4.80(d,J=10.76Hz,1 H)6.78(br.s.,1 H)6.86-6.90(m,1 H)6.97-7.01(m,1 H)7.10-7.15(m,2 H)7.24(d,J=7.82Hz,4 H)7.42(br.s.,1 H)；質譜(ESI)m/z=580.2(M+1)。
實例162
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺
相繼用甲烷磺醯胺(0.029g，0.310mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.050g，0.387mmol)及1,1'-羰基二咪唑(0.050g，0.310mmol)處理2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(0.045g，0.077mmol)(實例141)於THF(2.0mL)中之溶液。加熱混合物至回流，維持48小時，用飽和NH4Cl溶液淬滅，且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.52(t,J=7.53Hz,3 H)0.96-1.08(m,2 H)1.15-1.28(m,2 H)1.50(s,3 H)1.61(ddd,J=14.33,7.68,3.62Hz,1 H)1.92(dd,J=13.69,2.93Hz,1 H)1.96-2.10(m,1 H)2.34 (tt,J=8.02,4.79Hz,1 H)2.49(t,J=13.89Hz,1 H)2.65(d,J=14.87Hz,1 H)2.73(dd,J=14.48,2.35Hz,1 H)2.87(s,3 H)2.98-3.08(m,2 H)3.32(s,3 H)4.79(d,J=10.56Hz,1 H)6.84-6.90(m,1 H)6.94-7.07(m,1 H)7.08-7.16(m,2 H)7.19-7.32(m,4 H)。
除非另有註釋，否則藉由使用以下一般程序，使用適當胺，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例141)製備實例163-170。
將2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(0.020g，0.034mmol；實例141)、相應胺(1.2當量)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.3當量)及六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(1.05當量)於2ml DCM中之混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除溶劑，且藉由逆相HPLC(40-90%水/乙腈梯度(含0.1% TFA))純化殘餘物。接著收集所要溶離份且濃縮，得到純產物。
實例163
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ ppm 0.54(t,J=7.63Hz,3 H),1.00-1.19(m,4 H),1.39(s,3 H),1.65-2.13(m,5 H),2.25-2.36(m,1H),2.48-2.61(m,2 H),2.81-2.95(m,6 H),3.25-3.43(m,3 H),3.61(t,J=6.26Hz,1 H),4.13-4.26(br,1H),4.44(s,1 H),4.82(d,J=10.76Hz,1 H),6.97-7.07(m,2 H),7.11-7.22(m,4 H),7.27-7.347(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=638.2(M+1)。
實例164
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ ppm 0.51(t,J=7.53Hz,3 H),0.95-1.15(m,4H),1.38(s,3H),1.60-1.74(m,1 H),1.79-1.92(m,1 H),2.02-2.11(m,1 H),2.22-2.33(m,1 H),2.49-2.58(m,2H),2.78-2.93(m,6 H),3.37-3.39(m,2 H),3.53-3.64(m,2 H),4.10-4.24(m,1 H),4.39-4.49(m,1 H),4.79(d,J=10.76Hz,1H),6.95-7.05(m,2 H),7.10- 7.21(m,4 H),7.24-7.32(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=624.4(M+1)。
實例165
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-羥基乙醯胺
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ ppm 0.53(t,J=7.53Hz,3 H),1.00-1.16(m,4 H),1.38(s,3 H),1.70(ddd,J=14.23,7.78,4.21Hz,1 H),1.88(ddd,J=14.28,8.51,7.34Hz,1 H),2.09-2.16(m,1 H),2.17-2.22(m,1H),2.24-2.39(m,2 H),2.52-2.60(m,1 H),2.77-2.88(m,2 H),2.92(s,3 H),3.37-3.44(m,1 H),4.20(br 1 H),4.82(d,J=10.76Hz,1 H),7.01-7.09(m,2 H),7.13-7.22(m,4 H),7.30(d,J=8.02Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=618(M+1)。
實例166
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-甲氧基乙醯胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.50(t,J=7.53Hz,3 H),0.96-1.07(m,2 H),1.17-1.28(m,2 H),1.43(s,3 H),1.55-1.65(m,1 H),1.87-2.00(m,1H),2.07-2.13(dd,J=13.79,2.64Hz,1 H),2.28-2.42(m,2 H),2.63-2.77(m,3 H),2.88(br,4 H),3.26(ddd,J=13.89,10.66,3.03Hz,1 H),3.82(s,3 H),4.25(br,1 H),4.77(d,J=10.76Hz,1 H),6.88-6.92(m,1 H),6.99-7.05(m,2 H),7.10-7.14(m,2 H),7.18-7.30(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=632(M+1)。
實例167
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-((R)-2,3-二羥基丙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.51(t,J=6.6Hz,3 H),1.01(t, J=8.3Hz,2H),1.21(br.s.,2H),1.40-1.48(m,3 H),1.58(dd,J=7.8,3.9Hz,1 H),1.81-1.99(m,2 H),2.28-2.36(m,1 H),2.37-2.49(m,1 H),2.52-2.64(m,1 H,),2.67-2.77(m,1 H),2.84(br.s.,2 H),2.88(s,4 H),2.90-3.05(m,7 H),3.11-3.23(m,2 H),3.47(br.s.,2 H),3.55-3.72(m,2 H),3.89(br.s.,1H),4.25(br.s.,1 H),4.76(d,J=10.3Hz,1 H),6.85-6.92(m,1 H)6.98(br.s.,2 H),7.00-7.06(m,1 H),7.13(br.s.,3 H),7.20-7.26(m,2 H)。
實例168
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-((S)-2,3-二羥基丙基)乙醯胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.43-0.58(m,3 H),1.01(t,J=7.6Hz,2 H),1.16-1.24(m,2 H),1.41-1.45(m,1 H),1.45-1.49(m,2 H),1.49(s,1 H),1.54-1.66(m,1 H),1.79-1.95(m,2 H),2.28-2.36(m,1 H),2.38-2.49(m,1 H),2.55(d,J=13.7Hz,1 H),2.72(s,5 H),2.74(s,4 H,),2.84(d,J=13.2Hz,2 H),2.88(s,3 H),3.11-3.25(m,2 H),3.28-3.39(m,1 H),3.51-3.59(m,1 H),3.59-3.76(m,2 H),3.92(br.s.,1 H),4.18-4.31(m,1 H),4.70-4.81(m,1 H),6.90(d,J=5.1Hz,1 H),6.92-7.01(m,2 H),7.10-7.16(m,2 H),7.20-7.26(m,2 H)。
實例169
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-氰基乙醯胺
攪拌2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(0.030g，0.052mmol；實例141)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(10.64mg，0.052mmol)及N-羥基丁二醯亞胺(5.94mg，0.052mmol)於3mL THF 中之混合物，同時用冰浴冷卻3小時。過濾反應混合物，且在冰浴溫度下將濾液逐滴添加至氰胺一鈉(10.90mg，0.170mmol)於2mL水中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(40%至90%水/乙腈梯度(含0.1% TFA))純化殘餘物。接著收集所要溶離份且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.52(t,J=7.6Hz,3 H),0.98-1.10(m,2 H),1.,17-1.30(m,2 H),1.49-1.53(m,3 H),1.54-1.61(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),2.35(tt,J=8.0,4.7Hz,1 H),2.56(t,J=13.8Hz,1 H),2.60-2.66(m,1 H),2.71-2.77(m,1 H),2.80-2.87(m,1 H),2.87-2.91(m,3 H),2.91-3.01(m,1 H),3.18(d,J=16.1Hz,1 H),4.19-4.32(m,1 H),4.79(d,J=10.8Hz,1 H),6.84(dt,J=7.1,1.6Hz,1 H),6.92-6.96(m,1 H),7.11-7.18(m,2 H),11.77(br.s.,1 H)。
實例170
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ ppm 0.52(t,J=7.53Hz,3 H),1.01-1.21(m,4 H),1.47(s,3 H)1.62-1.85(m,2 H),1.90(dd,J=13.50,3.13Hz,1H),2.42(t,J=13.69Hz,1 H),2.51-2.62(m,2 H),2.80-2.91(m,3 H,2.93(s,3 H),3.03(s,6 H),3.38-3.50(m,2 H),3.29-3.39(m,2H),3.84(ddd,J=15.01,7.38,4.79Hz,1 H),4.21(dd,J=13.89,10.56Hz,1 H),4.80(d,J=10.76Hz,1 H),7.00-7.12(m,2 H)7.15-7.25(m,4 H)7.33(d,J=6.85Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=651.2(M+1)。
實例171
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-N-(3,4-二羥基丁 基)乙醯胺
向N-(丁-3-烯基)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺(0.030g，0.047mmol；實例170)於1mL THF/H2O(4：1)中之溶液中依序添加氧化鋨(VIII)(0.030mL，2.363μmol)、4-甲基嗎啉-4-氧化物(8.31mg，0.071mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。移除溶劑，且藉由逆相HPLC(40%至90%水/乙腈梯度(含0.1% TFA))純化殘餘物。接著收集所要溶離份且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.51(t,3 H),1.00(t,J=7.24Hz,2 H),1.21(d,J=4.11Hz,2 H),1.42(br.s.,3 H),1.61(br.s.,2 H),1.75-2.10(m,2 H)2.26-2.44(m,2 H)2.52-2.80(m,7 H)2.88(s,3 H),3.21(br.s.,2 H),3.45-3.85(m,4 H),4.23(br.s.,1 H),4.76(d,J=10.56Hz,1 H),6.90(br.s.,1 H),6.95-7.04(m,2 H),7.07-7.15(m,3 H)7.23(d,J=7.04Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=668(M+1)。
實例172
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例129中所述之程序，使用等效量之環丙烷磺醯氯替代步驟C中之甲烷磺醯氯來製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，凍乾所收集之溶離份後得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.54(t,J=7.53Hz,3 H)0.92-1.08(m,2 H)1.08-1.23(m,2 H)1.39-1.64(m,4 H)1.77-1.92(m,1 H)1.96-2.07(m,1 H)2.28-2.49(m,2 H)2.77(d,J=14.28Hz,1 H)2.92(d,J=14.09Hz,1 H)3.01-3.28(m,3 H)3.61(m,1 H)4.76(d,J=10.56Hz,1 H)6.78-6.90(m,1 H)6.90-7.18(m,5 H)7.23(m,2 H)。
實例173
(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1- (N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(0.055g，0.095mmol；實例141)於1mL Me-OH及4mL苯中之溶液中添加2.0M(三甲基矽烷基)重氮甲烷之乙醚溶液(0.095mL，0.189mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，接著濃縮。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗物質，凍乾所彙集並收集之溶離份後得到呈白色粉末狀之標題化合物。
步驟B. (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯
在-78℃下，向來自上述步驟A之2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6- (4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.040g，0.067mmol)及HMPA(0.012mL，0.067mmol)於無水THF(1mL)中之溶液中添加2.0M LDA之THF溶液(0.037mL，0.074mmol)。在-78℃下攪拌0.5小時。接著添加碘甲烷(0.057mL，0.913mmol)。攪拌1小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且用EtOAc萃取。彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀物。此油狀物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C. S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸
向來自上述步驟B之(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸甲酯(0.041g，0.067mmol)於MeOH/THF/H2O(1mL/1mL/2mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(8.02mg，0.335mmol)。加熱混合物至60℃，維持14小時。用1N HCl酸化反應混合物，且用EtOAc(×2)萃取。彙集有機物，用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到無色膜狀物。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗物質，得到呈第一溶離峰形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.52(t,J=7.53Hz,3 H)0.97-1.06(m,2 H)1.20-1.26(m,2 H)1.41(s,3 H)1.43-1.51(m,3 H)1.57-1.70(m,1 H)1.88-2.04(m,2 H)2.26-2.38(m,2 H)2.78-2.97(m,5 H)3.13(q,J=7.11Hz,1 H)3.32(ddd,J=13.55,10.51,3.13Hz,1 H)4.86(d,J=10.56Hz,1 H)6.88-7.03(m,3 H)7.10-7.16(m,2 H)7.24(m,3 H)。
實例174
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-(環丙烷磺醯胺基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. N-((2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊-2-基)環丙烷磺醯胺及N-((2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊-2-基)環丙烷磺醯胺
在室溫下，於氬氣氛圍下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(0.053g，0.115mmol；立體異構體混合物；實例149步驟A)及環丙烷磺醯胺(0.042g，0.345mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加氰基亞甲基三正丁基磷烷(0.093mL，0.345mmol)，接著在110℃下攪拌該溶液2天。接著淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(3×EtOAc)，且洗滌(2×水及1×飽和NaCl水溶液)經合併之萃取物。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在 減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗物質，得到呈兩個獨立溶離份形式之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-(環丙烷磺醯胺基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-3-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊-2-基)環丙烷磺醯胺(實例174步驟A，較快溶離異構體)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.67(t,J=7.43Hz,3 H)0.92-1.04(m,2 H)1.04-1.19(m,2 H)1.22(d,J=6.85Hz,3 H)1.50(s,3 H)1.79-1.93(m,1 H)1.96-2.09(m,2 H)2.28-2.42(m,2 H)2.77(d,J=13.89Hz,1 H)2.92-2.96(m,2 H)3.14-3.31(m,1 H)4.54(d,J=10.37Hz,1 H)6.80(m,1 H)6.91-7.19(m,5 H)7.21-7.27(m,2 H)。
實例175
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-(環丙烷磺醯胺基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((3S)-3-((3S,5R,6S)-3- 烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)戊-2-基)環丙烷磺醯胺(實例174步驟A，較慢溶離異構體)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.45-0.53(m,3 H)0.97-1.12(m,2 H)1.18(m,1 H)1.23-1.32(m,5 H)1.52(s,3 H)1.70(m,1 H)1.92(m,2 H)2.40-2.54(m,2 H)2.74(d,J=15.06Hz,1 H)3.02(d,J=15.06Hz,1 H)3.14(m,1 H)4.85(d,J=10.56Hz,1 H)6.84(m,1 H)6.99(m,1 H)7.08-7.17(m,2 H)7.25(m,4 H)。
實例176
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((3S)-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例174中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(立體異構體混合物；實例149步驟A)及丙烷-2-磺醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.47(t,J=7.83Hz,3 H)1.20(d,J=6.85Hz,3 H)1.41(dd,J=14.87,6.85Hz,6 H)1.51-1.60(s,3 H)1.60-1.73(m,1 H)1.80-2.00(m,2 H)2.50(t,J=13.89Hz,1 H)2.72-2.81(d,J=14.67Hz,1 H)2.97(d,J=14.67Hz,1 H)3.07-3.23(m,2 H)4.85(d,J=10.96Hz,1 H)6.87(m,1 H)6.97-7.07(m,1 H)7.07-7.19 (m,2 H)7.19-7.33(m,4 H)。
實例177
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸
向2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(200mg，0.42mmol；實例91步驟A)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(506mg，12.65mmol)之水(5mL)，且在回流下加熱反應物約12小時。此時間之後，冷卻反應物至室溫，且分配於EtOAc(80mL)與1.0M HCl(20mL)之間。用EtOAc(30mL)萃取經分離之水層，且經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中蒸發濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=460.0(M+1)。
步驟B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3- 甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(環丙基磺醯基)丁醯胺
向2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸(140mg，0.304mmol；實例177步驟A)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中添加六氟磷酸(V)溴三吡咯啶-1-基鏻(354mg，0.76mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.61mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。此時間之後，將反應物分配於EtOAc(60mL)與1.0M LiCl水溶液(20mL)之間。經MgSO4乾燥經分離之有機層，過濾且在真空中蒸發。管柱層析(SiO2，己烷：EtOAc，1：0至1：1)得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=563.0(M+1)。
步驟C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(環丙基磺醯基)-N-甲基丁醯胺
在室溫下，向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(環丙基磺醯基)丁醯胺(8mg， 0.014mmol；實例177步驟B)於DMF(1.0mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.9mg，0.021mmol)及碘甲烷(1.1μL，0.017mmol)。攪拌反應物1小時。此時間之後，再添加碘甲烷(1.1μL，0.017mmol)及碳酸鉀(2.9mg，0.021mmol)，且在室溫下攪拌反應物60小時。此時間之後，將反應物分配於EtOAc(20mL)與1.0M LiCl(5mL)之間。用1.0M LiCl(5mL)洗滌經分離之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到標題化合物。
質譜(ESI)m/z=577.0(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(環丙基磺醯基)-N-甲基丁醯胺(實例177步驟C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30(2 H,d,J=8.4Hz),7.15-7.25(4 H,m),6.94(2 H,d,J=7.6Hz),4.79-4.93(2 H,m),3.31(3 H,s),3.08-3.17(1 H,m),2.92(1 H,d,J=15.1Hz),2.70(1 H,d,J=14.7Hz),2.08-2.19(2 H,m),1.72(2 H,t,J=7.5Hz),0.92-1.39(8 H,m),0.84-0.91(3 H,m)。質譜(ESI)m/z=595.0(M+1)。
實例178
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(新戊基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸
在0℃下，向2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸(110mg，0.24mmol；實例177步驟A或實例1步驟F)及DIEA(0.050ml，0.287mmol)於無水DMF(1195μL)中之經攪拌溶液中添加HATU(109mg，0.287mmol)。在0℃下攪拌反應物5分鐘，隨後添加2當量新戊胺(55.9μL，0.478mmol；TCI America)。在0℃下攪拌反應溶液10分鐘直至由LCMS指示完成為止，接著過濾。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經35分鐘時段70%至100% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化溶液，得到呈差向異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(新戊基胺基)-1-側氧基丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基- 5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-新戊基丁醯胺(88mg，0.166mmol)(實例178步驟A)獲得標題化合物，隨後藉由使用Sunfire C18 OBD管柱，10μM(30×150mm)，Waters Corp(Milford,MA)進行逆相HPLC(溶離劑：55% MeCN/水(0.1% TFA)，等度溶離)來純化殘餘物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.79(t,J=7.46Hz,3 H),0.93(s,9 H),1.26(s,2 H),1.43(s,3 H),1.78(雙五重峰，J=14.38,7.29,7.29,7.29,7.29Hz,1 H),2.08-2.23(m,3 H),2.81(dd,J=13.20,5.14Hz,1 H),2.88(s,2 H),3.09(dd,J=13.20,6.60Hz,1 H),3.17(ddd,J=12.78,9.72,3.67Hz,1 H),3.92(t,J=7.34Hz,1 H),4.63(d,J=9.78Hz,1 H),6.75(d,J=7.58Hz,1 H),6.94-7.00(m,3 H),7.10(t,J=7.70Hz,2 H),7.13-7.24(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=547(M+1)。
實例179
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)丁醯胺
在0℃下，向2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)丁醯胺(實例177步驟A)及5當量2-胺基-2-甲基丙-1-醇(80μL，0.836mmol；Sigma-Aldrich)於DMF(1672μL)中之溶液中添加1.2當量HATU(76mg，0.201mmol)。攪拌反應溶液1小時，屆時由LCMS判斷反應完成。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3(20mL)、1N HCl及水洗滌。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液，得到呈澄清溶液(存在殘餘DMF)形式之粗物質。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)丁醯胺(89mg，0.167mmol；實例179步驟A：差向異構體混合物)於DCM(1674μL)中之冷(- 78℃)溶液中逐滴添加3當量三氟化二乙基胺基硫(26.5μL，0.201mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物20分鐘。接著以一份添加無水K2CO3(1.5當量)，且使混合物升溫至周圍溫度。將反應物傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，且用EtOAc(×2)萃取兩相混合物。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.76(t,J=7.46Hz,3 H),1.08(s,3 H),1.15(s,3 H),1.24(s,3 H),1.67(s,1 H),1.82(dt,J=14.43,7.21Hz,1 H),1.89-1.96(m,1 H),2.00-2.11(m,1 H),2.21(dt,J=14.31,7.27Hz,1 H),2.61(d,J=7.58Hz,2 H),3.21(ddd,J=13.14,10.09,3.18Hz,1 H),3.64(d,J=7.83Hz,1 H),3.90(d,J=7.83Hz,1 H),4.12(t,J=6.85Hz,1 H),4.54(d,J=10.27Hz,1 H),5.16(s,1 H),5.18(d,J=3.18Hz,1 H),5.81-5.93(m,1 H),6.75(d,J=7.58Hz,1 H),7.00(s,3 H),7.10(t,J=7.70Hz,1 H),7.15(d,J=8.07Hz,1 H),7.20(d,J=8.31Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=513(M+1)。
進一步溶離得到另一差向異構體：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(t,J=7.46Hz,3 H),1.19(s,3 H),1.27(s,3 H),1.30(s,3 H),1.65(br.s.,1 H),1.86-2.06(m,4 H),2.60(qd,J=14.06,7.70Hz,2 H),3.20(ddd,J=13.27,10.09,3.30Hz,1 H),3.79-3.89(m,2 H),3.89-3.95(m,1 H),4.49(d,J=10.03Hz,1 H),5.15(s,1 H),5.18(d,J=3.91Hz,1 H),5.82-5.95(m,1 H),6.72(d,J=7.58Hz,1 H),6.97(t,J=1.83Hz,1 H),7.08-7.13(m,1 H),7.13-7.23(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=513(M+1)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4,4-二 甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(53mg，0.103mmol；實例179步驟B)獲得標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.74(t,J=7.46Hz,3 H)1.08(s,3 H)1.14(s,3 H)1.41(s,3 H)1.74(dt,J=14.31,7.03Hz,1 H)2.04-2.12(m,1 H)2.12-2.30(m,2 H)2.76(d,J=14.43Hz,1 H)2.88(d,J=14.18Hz,1 H)3.24(ddd,J=12.59,9.66,3.18Hz,1 H)3.66(d,J=8.07Hz,1 H)3.88(d,J=8.07Hz,1 H)4.16(t,J=6.72Hz,1 H)4.60(d,J=9.78Hz,1 H)6.78(d,J=7.58Hz,1 H)6.99-7.06(m,2 H)7.10(t,J=7.82Hz,2 H)7.14-7.18(m,1 H)7.22(d,J=8.31Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=531(M+1)。
實例180
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺
由類似於實例28步驟C中所述之程序，藉由使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例147步驟A)乙醯化來獲得標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(實例180步驟A)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.52(t,J=8.0Hz,3 H),1.50(s,3 H),1.61(m,1 H),1.87(m,1 H),1.90-2.40(m,3 H),2.27(s,3 H),2.77(d,J=16.0Hz,1 H),3.00(d,J=16.0Hz,1 H),3.10-3.30(m,2 H),3.43(m,1H),3.85-4.05(m,3 H),4.40(d,J=8.0Hz,1 H),6.71(d,J=8.0Hz,1 H),6.92(s,1 H),7.01(m,2 H),7.05-7.20(m,2 H),7.25(d,J=8.0Hz,2 H)。
實例181
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
將202.6mg(0.454mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B)及2-甲基丙烷-2-磺醯胺(130mg，0.948mmol，Oakwood)溶解於無水甲苯(4.5mL)中。經由注射器將421mg氰基亞甲基三丁基磷烷轉移至反應容器中。首次添加之後2分鐘，再添加約30mg磷烷試劑。在34-41℃之間於預熱油浴中攪拌反應混合物。由LCMS監測反應。2小時15分鐘後再添加133mg第三丁基磺醯胺，在35℃下加熱反應混合物隔夜。
第二天，在26小時15分鐘總反應時間之後，再添加133mg第三丁基磺醯胺。30分鐘後，再添加421mg氰基亞甲基三丁基磷烷。在35℃至40℃之間繼續加熱隔夜。
第三天，由LCMS指示反應似乎完成。53小時總反應時間之後， 將混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨之間。用EtOAc反萃取水相2次，用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中將濾液濃縮成殘餘物，在24g二氧化矽管柱上，以0%至30% EtOAc之己烷溶液梯度溶離對該殘餘物進行層析。合併含有所要產物之溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物，將其在高真空下乾燥。MS(ESI)m/z=565[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(100mg，0.177mmol；實例181步驟A)轉移至含攪拌棒之圓底燒瓶中，隨後轉移四氯化碳(1.100mL)、乙腈(1.1mL)及水(1.6mL)。接著向燒瓶中饋入過碘酸鈉(190mg，0.888mmol)及水合氯化釕(III)(6mg，0.023mmol)，且在周圍溫度下劇烈攪拌所得紅棕色懸浮液。18小時反應時間之後，再添加200mg過碘酸鈉以及另一份2mg水合氯化釕(III)。在周圍溫度下繼續攪拌。4小時後，藉由添加1.3M HCl水溶液來淬滅反應物，且用乙酸乙酯稀釋。過濾所得混合物。將飽和NaCl水溶液添加至水相中以促進相分離。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。在SunfireTM逆相製備型HPLC管柱(Waters,Milford,MA)上，經35分鐘時程以50%至95% MeCN之水溶液(兩種溶劑中均含0.1% TFA)之梯度溶離對所得殘餘物進行層析。合併由HPLC而得之含有高純度之所要產物的溶離份，在旋轉式蒸發器上汽提出揮發物且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 0.46(t,J=7.58Hz,3 H),1.30-1.42(m,9 H),1.45(s,3 H),1.52-1.66(m,1 H),1.75-1.89(m,1 H),1.96- 2.10(m,1 H),2.33-2.49(m,1 H),2.64(d,J=13.45Hz,1 H),2.72-2.83(m,1 H),2.88-2.97(m,1 H),2.97-3.07(m,1 H),3.32-3.40(m,1 H),3.86-4.05(m,1 H),4.94-5.05(m,1 H),6.79-7.45(m,8 H)。MS(ESI)m/z=583[M+H]+。
實例182
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,2-二甲基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N,2-二甲基丙烷-2-磺醯胺
將N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(100mg，0.177mmol；實例181步驟A)溶解於DMF(2.5mL)中，且以單份添加氫化鈉(60%分散液，於礦物油中，19mg，0.45mmol)。25分鐘後，在 冰水浴中冷卻此混合物至0℃，且由注射器逐滴添加碘甲烷(0.04mL，0.643mmol)。使混合物逐漸升溫至周圍溫度，逐漸變成淺黃色懸浮液。2小時後，極小心地添加水(2mL)。將所得混合物分配於乙酸乙酯與飽和NH4Cl水溶液之間。反萃取(2×)水相，且用飽和NaCl水溶液(2×)洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中將濾液濃縮成油性殘餘物，在12g二氧化矽管柱上，以0%至35% EtOAc之己烷溶液梯度溶離對該殘餘物進行層析。彙集含有磺醯胺產物之溶離份且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z=579[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,2-二甲基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例181步驟B中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N,2-二甲基丙烷-2-磺醯胺(實例182步驟A)製備化合物。將所獲得之粗物質溶解於甲醇中，過濾且藉由在SunfireTM逆相製備型HPLC管柱(Waters,Milford,MA)上，以50%至100% MeCN之水溶液(兩種溶劑中均含0.1% TFA)之梯度溶離進行逆相HPLC來純化。移除揮發物，且用最少MeCN再溶解懸浮液，冷凍且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 0.51(t,J=7.21Hz,3 H),1.32-1.48(m,12 H),1.58-1.71(m,1 H),1.78-1.92(m,1 H),1.94-2.06(m,1 H),2.43(t,J=13.69Hz,1 H),2.63(d,J=13.20Hz,1 H),2.71-2.88(m,2 H),2.88-3.01(m,4 H),3.28(d,J=2.93Hz,0 H),3.32-3.35(m,1 H),4.40(br.s.,1 H),4.79(d,J=10.76Hz,1 H),6.96-7.09(m,3 H),7.10-7.40(m,5 H)。MS(ESI)m/z=597[M+H]+。
實例183
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(1-甲基 乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)丙烷-2-磺醯胺
如實例181步驟A中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B)及丙烷-2-磺醯胺製備標題化合物。MS(ESI)m/z=551[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(1-甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例181步驟B中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)丙烷-2-磺醯胺(實例183步驟A)獲得標題化合物。藉由在SunfireTM逆相製備型HPLC管柱(Waters,Milford,MA)上，以50%至100% MeCN之水溶液(兩種溶劑中均含0.1% TFA)之梯度溶離進行逆相 HPLC來純化殘餘物。合併層析溶離份且在真空中濃縮。藉由添加最少MeCN使所得懸浮液呈均質，冷凍且凍乾，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 0.45(t,J=7.58Hz,3 H),1.35(dd,J=8.56,6.85Hz,6 H),1.41(br.s.,3 H),1.51-1.64(m,1 H),1.83(ddd,J=14.43,8.56,7.34Hz,1 H),2.05(dd,J=13.69,2.93Hz,1 H),2.39(t,J=13.69Hz,1 H),2.64(d,J=13.45Hz,1 H),2.80(t,J=9.29Hz,1 H),2.87-3.04(m,2 H),3.23(dt,J=13.51,6.82Hz,1 H),3.33-3.40(m,1 H),3.85(dd,J=14.06,10.15Hz,1 H),4.96(d,J=11.00Hz,1 H),6.36-7.71(m,8 H)。MS(ESI)m/z=569[M+H]+。
實例184
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-乙基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酶
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-乙基丙烷-2-磺醯胺
由類似於實例182步驟A中所述之程序，用碘乙烷替代碘甲烷， 自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)丙烷-2-磺醯胺(實例183步驟A)製備標題化合物。MS(ESI)m/z=579[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-乙基丙-2-基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-乙基丙烷-2-磺醯胺(實例184步驟A)製備標題化合物。在SunfireTM C18逆相製備型HPLC管柱(Waters,Milford,MA)上，以50%至100% MeCN之水溶液(兩種溶劑中均含0.1% TFA)之梯度溶離對殘餘物進行層析。合併由HPLC而得之含有高純度產物之溶離份，且在旋轉式蒸發器上汽提出揮發物。將懸浮液再溶解於最少MeCN中，冷凍且凍乾隔夜，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 0.52(t,J=7.21Hz,3 H),1.09-1.20(m,3 H),1.30(d,J=6.85Hz,3 H),1.38(d,J=6.85Hz,3 H),1.43(s,3 H),1.56-1.69(m,1 H),1.82-1.97(m,1 H),2.01(dd,J=13.69,2.93Hz,1 H),2.41(t,J=13.69Hz,1 H),2.64(d,J=13.20Hz,1 H),2.82(br.s.,1 H),2.88-3.02(m,2 H),3.15-3.25(m,1 H),3.28(d,J=3.18Hz,1 H),3.33-3.36(m,1 H),3.40-3.55(m,1 H),4.29(d,J=6.36Hz,1 H),4.84(br.d,J=1.00Hz,1 H),6.81-7.55(m,8 H)。MS(ESI)m/z=597[M+H]+。
實例185
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯
經45分鐘時段，向33.8g(60%，於礦物油中，845mmol)氫化鈉於2-甲基四氫呋喃(550mL)中之50℃溶液中添加240g(750mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E)於2-甲基四氫呋喃(550mL)中之溶液。在50℃下再過1.25小時後，經20分鐘時段添加105mL(912mmol)2-溴丁酸甲酯。在50℃下攪拌所得漿液3.5小時，接著冷卻至室溫，且用飽和NH4Cl水溶液淬滅。添加水以溶解沈澱物，且用乙酸乙酯(4×)萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(Biotage® SnapTM管柱(Biotage,LLC,Charlotte,NC)，0%至35% EtOAc/DCM，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色油性固體狀之標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
向48.5g(115mmol)(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁酸甲酯(實例185步驟A)於乙醚(850mL)中之冰冷卻溶液中添加5.96g(90%，246mmol)硼氫化鋰。在0℃下攪拌所得淡黃色溶液3小時，接著添加MeOH(2.5mL)及更多乙醚(100mL)。添加MeOH時觀測氣體析出。40分鐘後，藉由小心添加1N HCl來淬滅反應物直至鼓泡平息為止。用EtOAc(2×)萃取混合物，且用飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟C. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
向44.7g(114mmol)(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例185步驟B)及19.4g(285mmol)咪唑於DMF(350mL)中之溶液中添加39.4mL(154mmol)氯化第三丁基二苯基矽烷。在室溫下攪拌無色溶液17小時。將反應物分配於水與乙醚之間(3×)，接著用飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(Biotage® SnapTM管柱 (Biotage,LLC,Charlotte,NC)，0%至60% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟D. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
經20分鐘，向98.2g(156mmol)(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例185步驟C)及10.0mL(160mmol)碘代甲烷於無水、經脫氣THF(400mL)中之-78℃溶液中緩慢添加200mL(200mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰於THF中之經脫氣溶液。在-78℃下攪拌橙色溶液1.5小時，接著升溫至0℃且再攪拌1.5小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(Biotage® SnapTM管柱；Biotage,LLC,Charlotte,NC；5-55% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物。
步驟E. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
經由套管，向37.3mL(266mmol)二異丙胺於無水、經脫氣THF(150mL)中之-78℃溶液中緩慢添加100mL(250mmol)2.5M正丁基鋰於己烷中之經脫氣溶液。在-78℃下攪拌淡黃色溶液15分鐘，接著升溫至0℃且再攪拌5分鐘。經由套管，經15分鐘時段，向冰冷卻之LDA溶液中添加85.7g(133mmol)(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例185步驟D)於無水、經脫氣THF(210mL)中之溶液。在0℃下攪拌暗橙色溶液30分鐘，接著經由注射器快速添加34.5mL(399mmol)烯丙基溴。20秒後，移除冰浴，且將反應物置於室溫水浴中並再攪拌15分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用EtOAc(3×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(Biotage® SnapTM管柱；Biotage,LLC,Charlotte,NC；6-14% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例185步驟E)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.30(t,J=7.53Hz,3 H)1.17(s,9 H)1.34-1.48(m,1 H)1.53(s,3 H)1.74-1.88(m,1 H)1.93-2.03(m,1 H)2.29(t,J=13.69Hz,1 H)2.69(d,J=15.85Hz,1 H)2.81-2.93 (m,1 H)2.98-3.08(m,1 H)3.12(d,J=15.65Hz,1 H)3.52(dd,J=10.66,4.21Hz,1 H)4.32(t,J=10.27Hz,1 H)4.71(d,J=10.76Hz,1 H)6.56-6.66(m,1 H)6.91-6.97(m,1 H)7.02-7.09(m,1 H)7.12-7.18(m,1 H)7.20-7.30(m,4 H)7.33-7.51(m,6 H)7.64(td,J=7.83,1.57Hz,4 H)。
步驟G. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向370g(0.53mmol)2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例185步驟F)於THF(15mL)中之冰冷卻溶液中添加2.60mL(2.60mmol)1 M TBAF之THF溶液。使黃色溶液升溫至室溫且攪拌5小時。此時間之後，添加2.60mL(2.60mmol)1M TBAF之THF溶液，且再攪拌反應物20小時。將反應物分配於1N HCl與EtOAc之間(4×)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.23-7.28(2 H,m),7.15-7.20(1 H,m),7.07-7.14(1 H,m),6.98-7.06(3 H,m),6.74(1 H,d,J=7.1Hz),4.55(1 H,ddJ=9.8Hz,2.9Hz),3.71-3.79(1 H,m),3.58-3.66(1 H,m),3.19-3.28(1 H,m),3.07-3.16(1 H,m),2.96-3.03(1 H,m),2.75(1 H,dd,J=14.9Hz,2.9Hz),2.16-2.25(1 H,m),2.03-2.10(1 H,m),1.87-1.98(1 H,m),1.46(3 H,s),1.41-1.54(m,1 H),0.63(3 H,dd,J=7.3Hz,3.3Hz)。質譜(ESI)m/z=464.1(M+1)。
實例186
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)- 1-(三氟甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例185)於MeOH(2mL)及苯(8mL)中之溶液與2.0M(三甲基矽烷基)重氮甲烷之乙醚溶液(2.02mL，4.04mmol)在室溫下一起攪拌0.5小時。彼時間之後，濃縮混合物，得到粗甲酯，在室溫下用TBAF之THF溶液處理30小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=478(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(三氟甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
在氬氣下，向反應小瓶中饋入含2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.048g，0.1mmol；實例186步驟A)、2-(三丁基亞磷烷基)乙 腈(0.036g，0.15mmol)及三氟甲烷磺醯胺(0.022g，0.15mmol)之甲苯(0.5mL)。密封反應小瓶中之反應混合物，且在110℃下攪拌1小時。矽膠管柱層析得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(三氟甲基磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯與未知雜質之混合物。在室溫下，用含LiOH(1N溶液，於水中，0.3mL)之乙醇(0.5mL)水解此混合物3小時。HPLC純化(C18管柱，用10%至95% CH3CN之水溶液(含0.1% TFA)溶離)，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.26(2 H,br.s.),7.15-7.20(1 H,m),7.12(1 H,t,J=7.8Hz),7.05(1 H,d,J=9.3Hz),6.95(1 H,t,J=1.7Hz),6.75(1 H,d,J=7.6Hz),6.49(1 H,br.s.),4.53(1 H,d,J=10.3Hz),3.13-3.27(3 H,m),2.80-2.93(3 H,m),2.24(1 H,t,J=13.8Hz),2.10(1 H,dd,J=14.1,3.1Hz),1.83(1 H,br.s.),1.55-1.66(1 H,m),1.49(3 H,s),0.71(3 H,br.s.)。質譜(ESI)m/z=595(M+1)。
除非另有註釋，否則由類似於實例186步驟B中所述之程序，用適當試劑替代三氟甲烷磺醯胺，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例186步驟A)製備實例187-195。
實例187
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-氯苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77(2 H,m,J=8.6Hz),7.48-7.54(2 H,m),7.23(2 H,d,J=8.1Hz),7.11-7.19(2 H,m),7.05(2 H,d, J=5.9Hz),6.98(1 H,s),6.86(1 H,d,J=7.3Hz),5.31(2 H,br.s.),5.26(3 H,br.s.),4.78(1 H,d,J=10.3Hz),3.43(1 H,br.s.),3.17(2 H,ddd,J=13.5,10.7,2.9Hz),2.97(1 H,d,J=14.4Hz),2.79(1 H,d,J=14.4Hz),2.74(1 H,d,J=13.7Hz),2.38(1 H,t,J=13.8Hz),2.05(1 H,dd,J=13.9,2.9Hz),1.80(1 H,dt,J=14.6,7.5Hz),1.52(3 H,s),1.43-1.50(1 H,m),0.51(3 H,t,J=7.1Hz)。質譜(ESI)m/z=637(M+1)。
實例188
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(4-甲基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.72(2 H,m,J=8.3Hz),7.33(2 H,m,J=8.1Hz),7.23(2 H,d,J=8.1Hz),7.11-7.19(2 H,m),7.05(2 H,d,J=6.6Hz),6.96-6.99(1 H,m),6.85-6.91(1 H,m),4.95(1 H,br.s.),4.83(1 H,d,J=10.5Hz),3.49(1 H,br.s.),3.14(2 H,ddd,J=13.4,10.6,2.8Hz),3.02(1 H,d,J=14.9Hz),2.70-2.81(2 H,m),2.45(3 H,s),2.36-2.44(1 H,m),2.01(1 H,dd,J=13.9,2.9Hz),1.81(1 H,dd,J=15.3,7.5Hz),1.53(3 H,s),1.47(1 H,ddd,J=14.2,7.6,4.3Hz),0.47(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=617(M+1)。
實例189
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-氯苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77(2 H,m,J=8.6Hz),7.48-7.54(2 H,m),7.23(2 H,d,J=8.1Hz),7.11-7.19(2 H,m),7.05(2 H,d,J=5.9Hz),6.98(1 H,s),6.86(1 H,d,J=7.3Hz),5.31(2 H,br.s.),5.26(3 H,br.s.),4.78(1 H,d,J=10.3Hz),3.43(1 H,br.s.),3.17(2 H,ddd,J=13.5,10.7,2.9Hz),2.97(1 H,d,J=14.4Hz),2.79(1 H,d,J=14.4Hz),2.74(1 H,d,J=13.7Hz),2.38(1 H,t,J=13.8Hz),2.05(1 H,dd, J=13.9,2.9Hz),1.80(1 H,dt,J=14.6,7.5Hz),1.52(3 H,s),1.43-1.50(1 H,m),0.51(3 H,t,J=7.1Hz)。質譜(ESI)m/z=651(M+1)。
實例190
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(2-甲基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.89(1 H,d,J=7.8Hz),7.46-7.52(1 H,m),7.31-7.38(2 H,m),7.23(2 H,d,J=7.8Hz),7.12-7.18(2 H,m),7.06(2 H,br.s.),6.99(1 H,s),6.88(1 H,d,J=7.1Hz),5.16(1 H,br.s.),4.85(1 H,d,J=10.5Hz),4.46(3 H,br.s.),3.44(1 H,br.s.),3.11-3.22(2 H,m),2.99(1 H,d,J=14.9Hz),2.73-2.84(2 H,m),2.67(3 H,s),2.36-2.47(1 H,m),2.04(1 H,dd,J=13.9,2.9Hz),1.80(1 H,dt,J=14.7,7.7Hz),1.53(3 H,s),1.45(1 H,ddd,J=14.1,7.6,4.4Hz),0.46(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=617(M+1)。
實例191
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(2 H,d,J=8.8Hz),7.24(2 H,d,J=7.8Hz),7.11-7.19(2 H,m),7.04(1 H,br.s.),7.01(1 H,s),6.98(2 H,d,J=4.4Hz),6.88(1 H,d,J=6.8Hz),4.92(1 H,br.s.),4.83(1 H,d,J=10.5Hz),4.03(3 H,br.s.),3.89(3 H,s),3.49(1 H,br.s.),3.14(2 H,t,J=10.8Hz),3.02(1 H,d,J=14.9Hz),2.69-2.80(2 H,m),2.42(1 H,t,J=13.8Hz),1.97-2.05(1 H,m),1.82(1 H,dt,J=14.6,7.5Hz),1.53(3 H,s),1.41-1.50(1 H,m),0.47(3 H,t,J=7.3Hz)。質譜(ESI)m/z=633(M+1)。
實例192
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(苯基磺醯胺 基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.84(2 H,d,J=7.3Hz),7.62(1 H,t,J=7.3Hz),7.55(2 H,t,J=7.7Hz),7.24(2 H,d,J=8.1Hz),7.12-7.19(2 H,m),7.05(2 H,d,J=6.6Hz),6.98(1 H,s),6.87(1 H,d,J=6.8Hz),5.03(1 H,br.s.),4.82(1 H,d,J=10.5Hz),4.01(2 H,br.s.),3.49(1 H,br.s.),3.09-3.21(2 H,m),3.02(1 H,d,J=14.9Hz),2.77(2 H,d,J=14.7Hz),2.41(1 H,t,J=13.8Hz),2.02(1 H,dd,J=13.9,2.7Hz),1.82(1 H,dt,J=14.9,7.6Hz),1.53(3 H,s),1.48(1 H,ddd,J=14.2,7.7,4.5Hz),0.49(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=603(M+1)。
實例193
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(2 H,d,J=7.8Hz),7.10-7.17(2 H,m),7.03(1 H,s),7.06(1 H,s),6.95-6.97(1 H,m),6.84-6.89(1 H,m),4.88(2 H,br.s.),4.81(2 H,d,J=10.5Hz),4.71(1 H,br.s.),3.71(1 H,br.s.),3.03-3.18(3 H,m),2.96-3.02(1 H,m),2.76(1 H,d,J=14.7Hz),2.40(1 H,t,J=13.8Hz),1.98(1 H,dd,J=13.9,2.9Hz),1.88(1 H,dt,J=15.0,7.5Hz),1.52(3 H,s),1.50(3 H,s),1.45-1.49(1 H,m),1.33-1.43(2 H,m),0.77-0.86(2 H,m),0.52(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=581(M+1)。
實例194
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.91(1 H,d,J=7.6Hz),7.66- 7.72(1 H,m),7.60-7.65(1 H,m),7.43(1 H,d,J=7.6Hz),7.25(1 H,br.s.),7.06-7.11(1 H,m),6.95-7.06(3 H,m),6.87(1 H,s),6.71(1 H,d,J=7.6Hz),4.86(1 H,d,J=10.3Hz),4.36-4.47(2 H,m),4.20(1 H,dd,J=14.2,10.5Hz),4.03(5 H,br.s.),3.24(1 H,dd,J=14.7,3.4Hz),3.01-3.15(3 H,m),2.74(1 H,d,J=14.9Hz),2.32(1 H,t,J=13.8Hz),1.95-2.07(1 H,m),1.90(1 H,dd,J=13.8,2.8Hz),1.53(1 H,ddd,J=10.7,7.4,3.9Hz),1.49(3 H,s),0.53(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=615(M+1)。
實例195
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3,3-二甲基-1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.88(1 H,d,J=7.6Hz),7.68-7.74(1 H,m),7.58-7.64(1 H,m),7.45(1 H,d,J=7.8Hz),7.25(1 H,br.s.),7.02-7.12(3 H,m),6.99(1 H,t,J=7.8Hz),6.94(1 H,s),6.75(1 H,d,J=7.6Hz),5.02(1 H,d,J=10.0Hz),4.24(1 H,dd,J=14.8,10.6Hz),3.15(2 H,d,J=13.0Hz),3.03-3.13(3 H,m),2.92(8 H,br.s.),2.71(1 H,d,J=15.4Hz),2.36(1 H,t,J=13.6Hz),2.06-2.19(1 H,m),1.90(1 H,dd,J=13.8,3.1Hz),1.57(3 H,s),1.48-1.52(4 H,m),1.47(3 H,s),0.51(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=643(M+1)。
實例196
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-3-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸，呈2,2,2-三氟乙酸鹽形式
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在氬氣下，將2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(282mg，0.589mmol；實例186步驟A)、2-(三丁基亞磷烷基)乙腈(171mg，0.707mmol)及亞胺基二碳酸二第三丁酯(256mg，1.179mmol)於甲苯(3mL)中之溶液在110℃下攪拌2小時。矽膠急驟管柱純化(0%至60% EtOAc之己烷溶液)得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=677(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將上述步驟A中製備之2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(167mg，0.246mmol)於二噁烷中之溶液與HCl(4M，0.6mL)一起在室溫下攪拌2小時。矽膠層析(0%至20% MeOH/DCM)得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=477(M+1)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-3-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
將2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(13mg，0.027mmol；實例196步驟A)及吡啶-3-磺醯氯(4.84mg，0.027mmol)於吡啶(0.3mL)中之溶液在110℃下攪拌4小時。矽膠層析(0%至60% EtOAc之己烷溶液)得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-3-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯。在室溫下，用含LiOH(1N溶液，於水中，0.3mL)之乙醇(0.5mL)水解此物質3小時。HPLC純化(C18管柱，用10%至95% CH3CN之水溶液(含0.1% TFA)溶離)得到標題化合物與2,2,2-三氟乙酸之1：1複合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 9.29(1 H,br.s.),8.90(1 H,d,J=4.4Hz),8.32(1 H,d,J=8.1Hz),7.66-7.76(1 H,m),7.15(1 H,d,J=8.1Hz),7.10(1 H,t,J=7.8Hz),7.02(2 H,s),7.06(1 H,s),6.94(1 H,s),6.74(1 H,d,J=7.3Hz),4.60(1 H,d,J=9.0Hz),3.18(1 H,ddd,J=13.4,10.4,2.8Hz),2.86(4 H,br.s.),2.27-2.35(3 H,m),2.03(2 H,dd,J=14.1,3.1Hz),1.66(1 H,br.s.),1.54-1.64(1 H,m),1.48(3 H,s),0.72(3 H,br.s.)。質譜(ESI)m/z=604(M+1)。
由類似於實例196步驟C中所述之程序，用適當試劑替代吡啶-3-磺醯氯，自2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-胺基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例196步驟B)亦製 備實例197-199。
實例197
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(4-氰基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.95(2 H,m,J=8.6Hz),7.81-7.87(2 H,m),7.22(2 H,d,J=8.1Hz),7.16-7.20(1 H,m),7.11-7.16(1 H,m),7.06(1 H,s),6.98(1 H,t,J=1.7Hz),6.80(1 H,d,J=7.6Hz),5.41(1 H,br.s.),4.68(1 H,d,J=10.0Hz),3.38(1 H,br.s.),3.17(1 H,ddd,J=13.5,10.5,2.7Hz),2.98(1 H,d,J=14.7Hz),2.78(1 H,d,J=14.7Hz),2.69-2.76(1 H,m),2.35(1 H,t,J=13.8Hz),2.00-2.08(2 H,m),1.55(1 H,d,J=7.6Hz),1.52(4 H,s),0.59(3 H,br.s.)。質譜(ESI)m/z=628(M+1)。
實例198
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-氰基苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.15(1 H,t,J=1.5Hz),8.07(1 H,d,J=7.8Hz),7.89(1 H,dt,J=7.8,1.2Hz),7.70(1 H,t,J=7.9Hz),7.20(2 H,d,J=7.8Hz),7.17(1 H,dt,J=8.3,1.5Hz),7.13(1 H,t,J=7.7Hz),7.06(1 H,s),6.97(1 H,s),6.80(1 H,d,J=7.3Hz),5.49(1 H,br.s.),4.68(1 H,d,J=10.0Hz),3.40(1 H,br.s.),3.27(1 H,br.s.),3.17(1 H,ddd,J=13.4,10.5,2.9Hz),2.97(1 H,d,J=14.9Hz),2.80(1 H,d,J=14.7Hz),2.76(1 H,br.s.),2.35(1 H,t,J=13.7Hz),2.04(1 H,dd,J=13.9,2.9Hz),1.56(1 H,d,J=7.1Hz),1.52(3 H,s),0.61(3 H,br.s.)。質譜(ESI)m/z=628(M+1)。
實例199
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-磺醯胺基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸。化合物以2,2,2-三氟乙酸鹽形式獲得。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.73(1 H,d,J=4.2Hz),7.93-8.04(2 H,m),7.53-7.60(1 H,m),7.18-7.24(2 H,m),7.11-7.18(2 H,m),7.00-7.09(2 H,m),6.98(1 H,s),6.87(1 H,d,J=6.8Hz),5.54(1 H,br.s.),4.82(1 H,d,J=10.5Hz),3.51(1 H,br.s.),3.22(1 H,br.s.),3.10-3.18(1 H,m),3.03(1 H,d,J=14.9Hz),2.94(1 H,dt,J=14.0,4.1Hz),2.75(1 H,d,J=14.9Hz),2.44(1 H,t,J=13.7Hz),1.99(4 H,dd,J=14.1,2.8Hz),1.78-1.83(3 H,m),1.54(3 H,s),1.43-1.53(2 H,m),0.51(3 H,t,J=7.3Hz)。質譜(ESI)m/z=604(M+1)。
實例200
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,1-二甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(21.7mg，0.036mmol；實例193)、2-(三丁基亞磷烷基)乙腈(8.8mg，0.036mmol)及1滴MeOH於甲苯(0.5mL)中之溶液在110℃下攪拌1小時。矽膠急驟管柱純化(0%至60% EtOAc之己烷溶液)得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N,1-二甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯。在室溫下，用含LiOH(1N溶液，於水中，0.3mL)之乙醇(0.5mL)水解此物質3小時。HPLC純化(C18管柱，用10%至95% CH3CN之水溶液(含0.1% TFA)溶離)得到標題化合物。
1H 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.26(2 H,br.s.),7.13(2 H,d,J=3.7Hz),6.94(2 H,br.s.),6.88(1 H,br.s.),4.80(1 H,d,J=9.5Hz),4.36(1 H,br.s.),2.96-3.12(3 H,m),2.86-2.93(4 H,m),2.79(3 H,d,J=14.2Hz),2.69(3 H,d,J=15.4Hz),2.41-2.64(15 H,m),1.96(1 H,dd,J=14.4,7.3Hz),1.84(1 H,d,J=13.7Hz),1.55-1.64(2 H,m),1.53(3 H,br.s.),1.38-1.48(6 H,m),0.81(2 H,br.s.),0.51(3 H,t,J=6.2Hz)。質譜(ESI)m/z=595(M+1)。
實例201
3-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸或3- ((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(20.00g，51.0mmol；實例185步驟B)及N-甲基環丙烷磺醯胺(10.34g，76mmol)於100mL甲苯中之混合物中添加氰基亞甲基三丁基磷烷(20.51mL，76mmol)。加熱所得混合物至130℃，維持12小時，接著冷卻至室溫且直接加載至矽膠管柱上以用0%至10% MeOH之DCM溶液溶離來純化，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=509(M+1)。
步驟B. N-((2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-6- 側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
使用類似於實例185步驟D中所述之程序，自N-((S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例201步驟A)獲得呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。質譜(ESI)m/z=523(M+1)。
步驟C. N-((S)-2-((5R,6S)-3-(丁-3-烯基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(異構體1)
在-15℃下，向N-((2S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-6-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(2618mg，5.0mmol；實例201步驟B)於經脫氣THF(10mL)中之溶液中添加二異丙基胺化鋰(5.00mL，10.00mmol)。在-15℃下攪拌30分鐘後，冷卻反應混合物至-74℃。緩慢添加4-溴丁-1-烯(1.066mL，10.50mmol)。 在-74℃下攪拌反應混合物3小時，隨後升溫至室溫，接著在室溫下攪拌66小時。過濾且藉由HPLC(C18管柱，用10%至95% CH3CN之水溶液(含0.1% TFA)溶離)純化，得到呈第一溶離異構體形式之標題化合物。其立體異構體以較晚溶離異構體形式獲得。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(2 H,d,J=7.6Hz),7.10-7.17(2 H,m),6.96(2 H,s),6.90-6.95(1 H,m),5.90(1 H,ddt,J=17.0,10.3,6.4,6.4Hz),5.10(1 H,dd,J=17.1,1.5Hz),5.03(1 H,dd,J=10.0,1.5Hz),4.77(1 H,d,J=10.5Hz),4.24(1 H,br.s.),3.07(1 H,ddd,J=13.7,10.6,3.1Hz),2.90(3 H,s),2.74-2.87(2 H,m),2.24-2.37(2 H,m),2.11-2.21(2 H,m),2.00(1 H,ddd,J=13.6,10.1,6.6Hz),1.78-1.93(3 H,m),1.60-1.70(1 H,m),1.58(2 H,br.s.),1.28-1.32(3 H,m),1.22(2 H,d,J=3.2Hz),0.95-1.04(2 H,m),0.53(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=577(M+1)。
步驟D. 3-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸或3-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((5R,6S)-3-(丁-3-烯基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(異構體1，604mg，1.046mmol；實例201步驟C)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23(2 H,d,J=7.4Hz),7.11-7.17(3 H,m),6.98(2 H,m),6.89-6.94(1 H,m),4.75(1 H,d,J=11.3Hz),4.24(1 H,br.s.),3.17(1 H,ddd,J=13.8,10.8,3.1Hz),2.89(3 H,s),2.63-2.82(3 H,m),2.55(1 H,dd,J=8.5,6.2Hz),2.39-2.52(2 H,m),2.27-2.39(2 H,m),1.82-1.94(2 H,m),1.73(1 H,dd,J=13.7,3.1Hz), 1.48-1.65(2 H,m),1.28-1.33(4 H,m),1.17-1.25(2 H,m),0.95-1.04(2H,m),0.46-0.55(3 H,m)。質譜(ESI)m/z=595(M+1)。
實例202
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮
在氬氣下，向(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(764mg，1.211mmol；實例185步驟C)於THF(6mL)中之-78℃溶液中添加1.0M二異丙基胺化鋰之THF溶液(1.211mL，1.211mmol)。使混合物升溫至0℃，維持30分鐘。冷卻混合物至-78℃，且添加碘乙烷(0.117mL，1.454mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：5%至25%乙酸乙酯/ 己烷)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟B. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
將(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(421mg，0.639mmol；實例202步驟A)與甲苯一起共沸(3×)。添加THF(1.6mL)。將混合物用氬氣充氣5分鐘，接著冷卻至0℃。逐滴添加1.0M二異丙基胺化鋰之THF溶液(1.246mL，1.246mmol)。25分鐘後，逐滴添加烯丙基溴(0.166mL，1.917mmol)。20分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。將殘餘物溶解於THF(3mL)中，且添加1.0M氟化四丁基銨之THF溶液(2.335mL，2.335mmol)。攪拌隔夜後，將混合物分配於5% HCl水溶液與乙酸乙酯之間。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈較高極性主要非對映異構體形式之標題化合物。
步驟C. N-((2S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
將(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(147mg，0.319mmol；實例202步驟B)及N-甲基環丙烷磺醯胺(129mg，0.958mmol)溶解於甲苯(2mL)中。抽空混合物且用氬氣(5×)回填。添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.251mL，0.958mmol)。抽空混合物且用氬氣(5×)回填。在70℃下加熱混合物2小時。將混合物加載至矽膠上且用5%至75%乙酸乙酯/己烷溶離產物，得到標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((2S)-2-((5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例202步驟C)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.54(t,J=7.53Hz,3 H)0.85-1.10(m,7 H)1.15-1.23(m,2 H)1.51-1.65(m,1 H)1.84-2.04(m,4 H)2.15-2.25(m,1 H)2.25-2.38(m,2 H)2.69-2.82(m,1 H)2.87(s,3 H)2.93-3.10(m,2 H)4.76(d,J=10.37Hz,1 H)6.84(d,J=6.65Hz,1 H)6.91-6.97(m,1 H)7.08-7.17(m,2 H)7.20-7.29(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=595.2(M+1)。
實例203
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-羥基六氫吡啶-2-酮
將(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(1.100g，1.744mmol；實例185步驟C)溶解於THF(8.72mL)中，且用氬氣充氣5分鐘。冷卻混合物至-78℃，且逐滴添加1.0M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(2.093mL，2.093mmol)。30分鐘後，逐滴添加過氧雙(三甲基矽烷)(0.413mL，1.918mmol)。1小時後，移除冷卻浴。攪拌隔夜後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH(14mL)中，且添加對甲苯磺酸吡啶(131mg，0.523mmol)。1小時後，用飽和NaHCO3水溶液鹼化混合物。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟層析(40g管柱，溶離劑：5%至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化 合物。
步驟B. (5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基六氫吡啶-2-酮
向(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-羥基六氫吡啶-2-酮(476mg，0.736mmol；實例203步驟A)於THF(7.360mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(58.9mg，1.472mmol)。30分鐘後，添加碘甲烷(0.092mL，1.472mmol)。5分鐘後，移除冷卻浴。2小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到標題化合物。
步驟C. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基六氫吡啶-2-酮
將(5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3- 氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基六氫吡啶-2-酮(495mg，0.749mmol；實例203步驟B)於THF(7.49mL)中之溶液用氬氣充氣5分鐘，且冷卻至0℃。逐滴添加1.0M二異丙基胺化鋰之THF溶液(1.461mL，1.461mmol)。內部溫度不高於2℃。30分鐘後，添加烯丙基溴(0.194mL，2.247mmol)。用室溫水浴替換冷卻浴。70分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(40g管柱，溶離劑：5%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈較高極性非對映異構體形式之標題化合物。
步驟D. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲氧基六氫吡啶-2-酮
向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基六氫吡啶-2-酮(260mg，0.371mmol；實例203步驟C)於THF(1mL)中之溶液中添加1.0M氟化四丁基銨之THF溶液(1.484mL，1.484mmol)。攪拌隔夜後，將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。添加飽和NH4Cl水溶液以打碎乳液。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟層析(12g管柱，溶離劑：35%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟E. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲氧基六氫吡啶-2-酮(124mg，0.268mmol；實例203步驟D)於甲苯(1.3mL)中之溶液中添加N-甲基環丙烷磺醯胺(109mg，0.804mmol)。抽空混合物且用氬氣(5×)回填。添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.211mL，0.804mmol)。抽空混合物且用氬氣(5×)回填。在70℃油浴中加熱混合物12小時，接著冷卻至室溫，且在室溫下攪拌2天。將混合物加載至矽膠上，且用20-60%乙酸乙酯/己烷溶離產物。藉由矽膠急驟層析(12g管柱，溶離劑：10%至60%乙酸乙酯/己烷)再次純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟F. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲氧基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例203步驟E)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.59(t,J=7.53Hz,3 H)1.02-1.05(m,2 H)1.16-1.27(m,2 H)1.59-1.77(m,1 H)1.85-1.99(m,2 H)2.22-2.40(m,1 H)2.75(d,J=13.30Hz,1 H)2.84-2.98(m,6 H)3.03-3.16(m,2 H)3.26(d,J=15.65Hz,1 H)3.52(s,3 H)4.99(d,J=10.76Hz,1 H)6.91-6.97(m,2 H)7.02(s,1 H)7.10-7.20(m,2 H)7.22-7.31(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=597.1(M+1)。
實例204
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6-甲基-4-側氧基庚-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在N2下，於0℃下，向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(1.755mmol)(實例91步驟C)於THF(5mL)中之溶液中添加2M溴化異丁基鎂(878μL，1.742mmol)。使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌2小時後，用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物，且用EtOAc萃取。洗滌(飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：15%至35% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-6-甲基-4-側氧基庚-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向120mg(0.239mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4-羥基-6-甲基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例204步驟A)於1.5mL水、1.0mL乙腈及1.0mL CCl4之混合物中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(204mg，0.995mmol)、水合氯化釕(III)(5.38mg，0.024mmol)。劇烈攪拌2小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物，且用EtOAc稀釋。經Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾反應混合物，且用EtOAc萃取濾液。用飽和NaCl溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：10%至20% iPrOH/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.64(t,J=8.0Hz,3 H),0.89(d,J=8.0Hz,3 H),0.92(d,J=8.0Hz,3 H),1.21(m,1 H),1.39(s,3H),1.82(m,1 H),210-2.45(m,7 H),2.87(dd,J=16.0,12Hz,2 H),3.09(t,J=8.0Hz,1 H),3.26(m,1 H),4.44(d,J=8.0Hz,1 H),6.76(d,J=8.0Hz,1 H),6.90-7.02(m,3 H),7.08(t,J=8.0Hz,1 H),7.12(d,J=8.0Hz,1 H),7.23(d,J=8.0Hz,2 H)；MS(ESI)531.1[M+H]+。
實例205
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 乙基磺醯基甲基膦酸二乙酯
在0℃下，向乙基硫甲基膦酸二乙酯(Aldrich,St.Louis,MO)(0.912mL，4.71mmol)於二氯甲烷(47.1mL)中之經攪拌溶液中添加間氯過氧苯甲酸(2.63g，15.2mmol)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。在真空中移除反應溶劑，用乙醚稀釋粗物質，接著用飽和碳酸氫鈉(3×)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
步驟B. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S,E)-1-(乙基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，向乙基磺醯基甲基膦酸二乙酯(153mg，0.625mmol；實例202步驟A)於THF(2.60mL)中之經攪拌溶液中添加丁基鋰(177μL，0.443mmol)。30分鐘後，添加(2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(135mg，0.260mmol；實例150步驟D)於THF(0.50mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物15分鐘，接著在25℃下攪拌3小時。將反應物分配於飽和氯化銨與EtOAc之間(2×)，接著經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠 急驟層析(4g管柱，溶離劑：0%至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
步驟C. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在25℃下，向(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S,E)-1-(乙基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(65.0mg，0.107mmol；實例205步驟B)於1,2-二氯乙烷(1.07mL)中之溶液中添加卡賓氏催化劑(7.74mg，9.61μmol)。用氫氣吹掃反應系統(氫化罐)3次，用3447.38千帕下之氫氣加壓，且在25℃下攪拌反應物24小時。經矽藻土過濾反應混合物，用DCM洗滌且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在25℃下，向(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(70.0mg，0.115mmol；實例202步驟C)於THF(1.15mL)中之經攪拌溶液中添加瓊斯試劑(氧化鉻(VI))之溶液(138μL，0.172mmol)，且攪拌反應混合物1小時。將反應混合物分配於水與EtOAc之間(2×)，接著經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓 下濃縮濾液。藉由逆相高壓液相層析(Eclipse管柱(Agilient Technologies,Santa Clara,CA)，溶離劑：30-75%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.58(t,J=7.34Hz,3 H),1.43(t,J=7.46Hz,3 H),1.49(s,3 H),1.51-1.57(m,1 H),1.86(dt,J=14.55,7.40Hz,1 H),1.98(dd,J=12.84,5.75Hz,1 H),2.04(dd,J=13.94,2.45Hz,1 H),2.16-2.23(m,2 H),2.76(d,J=15.16Hz,1 H),2.97-3.04(m,5 H),3.11-3.20(m,1 H),3.24-3.38(m,1 H),4.58(d,J=10.51Hz,1 H),6.75(d,J=7.58Hz,1 H),6.95(s,1 H),7.05(d,J=4.89Hz,2 H),7.09-7.14(m,1 H),7.14-7.18(m,1 H),7.23-7.27(m,2 H)；MS(ESI)554.2[M+H]+。
實例206
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 硫乙酸S-(二異丙氧基磷醯基)甲酯
向溴甲基膦酸二異丙酯(5.00g，19.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15.4mL)中之經攪拌溶液中依序添加硫乙酸鉀(3.75g，32.8mmol)、 碘化四丁基銨(0.36g，0.97mmol)。在85℃下攪拌反應混合物2.5小時。冷卻反應混合物，且分配於水與EtOAc之間(3×)，且分離各層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(24g管柱，溶離劑：0%至90% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
步驟B. 異丙基硫甲基膦酸二異丙酯
在0℃下，向硫乙酸S-(二異丙氧基磷醯基)甲酯(1.00g，3.93mmol；實例206步驟A)於甲醇(39.3mL)中之經攪拌溶液中依序添加甲醇鈉(7.87mL，3.93mmol)、2-溴丙烷(0.44mL，4.72mmol)。在25℃下攪拌反應物16小時。在真空中移除反應溶劑，且將粗物質分配於水與EtOAc之間(2×)，且分離各層。用EtOAc萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(40g管柱，溶離劑：0%至75% DCM/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
步驟C. 異丙基磺醯基甲基膦酸二異丙酯
由實例205步驟A中所述之程序使異丙基硫甲基膦酸二異丙酯轉化成標題化合物，且分離出灰白色固體。
步驟D. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S,E)-1-(異丙基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-3- 甲基六氫吡啶-2-酮
如實例205步驟B中所述，使(2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例150步驟D)轉化成標題化合物，且分離出灰白色固體。
步驟E. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例205步驟C中所述，使(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S,E)-1-(異丙基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮轉化成標題化合物，且分離出灰白色固體。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
如實例205步驟D中所述，使(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮轉化成標題化合物，且分離出灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.55(t,J=6.55Hz,3 H),1.43(d,J=6.26Hz,6 H),1.49(br.s.,3 H),1.81-1.96(m,1 H),1.98-2.10(m,2 H),2.14-2.25(m,1 H),2.27-2.41(m,1 H),2.77(d,J=15.85Hz,2 H),2.95-3.07(m,3 H),3.09-3.19(m,2 H),3.19-3.31(m,1 H),4.65(d,J=10.56Hz,1 H),6.75(d,J=7.24Hz,1 H),6.96(s,1 H),7.01-7.10(m,2 H),7.12(d,J=7.63Hz,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.23-7.27(m,2 H)；MS(ESI)568.2[M+H]+。
實例207
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基甲基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
依實例205中所述之順序，使(2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例150步驟D)與(環丙基甲基磺醯基)甲基膦酸二異丙酯(以類似於實例206步驟A及B之程序，製備成灰白色固體)轉化成標題化合物。標題化合物為灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.39-0.48(m,2 H),0.56(t,J=7.10 Hz,3 H),0.74-0.86(m,2 H),1.13-1.25(m,1 H),1.48(br.s.,3 H),1.51-1.59(m,1 H),1.79-1.94(m,1 H),1.97-2.11(m,2 H),2.13-2.24(m,1 H),2.24-2.42(m,1 H),2.78(d,J=14.87Hz,1 H),2.92(d,J=5.28Hz,2 H),2.97-3.11(m,3 H),3.16(t,J=11.54Hz,1 H),3.21-3.33(m,1 H),4.62(d,J=10.37Hz,1 H),6.75(d,J=7.04Hz,1 H),6.96(br.s.,1 H),7.01-7.20(m,4 H),7.21-7.27(m,2 H)；MS(ESI)580.2[M+H]+。
實例208
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在25℃下，向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯 基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(84mg，0.189mmol；實例91步驟C)、4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽(127mg，0.756mmol)及乙酸(3滴)於DCE/MeOH(3/1，4.0mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg，0.945mmol)。在25℃下攪拌18小時後，藉由添加冰冷飽和NaHCO3水溶液來淬滅反應物，且用DCM萃取。洗滌(1×飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(乙腈之水溶液(含0.1% TFA)，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例208步驟A)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=8.0Hz,3 H),1.52(s,3 H),1.65(m,1 H),1.90-2.28(m,5 H),2.58(m,2 H),2.75(d,J=12.0Hz,1 H),3.02(d,J=12.0Hz,1 H),3.08(m,3 H),3.47(m,2 H),3.99(m,1 H),4.37(d,J=12.0Hz,1 H),6.72(d,J=8.0Hz,1 H),6.89-7.00(m,3 H),71.0(t,J=8.0Hz,1 H),7.16(m,1 H),7.26(d,J=4.0Hz,2 H)；MS(ESI)531.1[M+H]+。
實例209
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸-三氟乙酸鹽
步驟A. (3S,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丁-2-基)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(100mg，0.224mmol；實例91步驟C)於DCE(2mL)中之溶液中添加(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(Butora,G.；Goble,S.；Pastemak,A.；Yang,L.；Zhou,C.；Moyes,C.，美國專利公開案第2008/0081803號)(50mg，0.504mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95mg，0.448mmol)及乙酸(1.2μL，0.022mmol)。攪拌隔夜後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：1%至5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸-三氟乙酸鹽
向(3S,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丁-2-基)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(87mg，0.17mmol；實例209步驟A)於THF(0.8mL)、水(0.4mL)及第三丁醇(0.4mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉N-氧化物(29mg，0.25mmol)及5滴4% OsO4水溶液。18小時後，添加瓊斯試劑(0.20mL)。24小時後，將50mL水添加至混合物中，接著用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.17(m,3 H)1.30-1.53(m,5 H)1.75-1.95(m,1 H)2.03-2.17(m,2 H)2.18-2.32(m,2 H)2.37-2.54(m,1 H)2.59-2.79(m,2 H)2.80-2.94(m,1 H)3.17-3.32(m,1 H)3.73-3.93(m,2 H)3.95-4.14(m,1 H)4.40-4.55(m,2 H)4.56-4.65(m,1 H)4.90-5.23(m,1 H)6.58-6.73(m,1 H)6.93-7.02(m,1 H)7.04-7.09(m,1 H)7.14(d,J=7.43Hz,2 H)7.23-7.36(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=545.2(M+1)。
實例210
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((R)-3-甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((2S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
向乙二醯氯(0.166mL，0.332mmol)於二氯甲烷(2mL)中之-78℃溶液中逐滴添加二甲亞碸(0.047mL，0.663mmol)。10分鐘後，逐滴添加含2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(140mg，0.301mmol；實例185)之二氯甲烷(2mL)。15分鐘後，逐滴添加三乙胺(0.210mL，1.507mmol)。使混合物升溫至0℃，維持10分鐘，接著用10%檸檬酸水溶液淬滅。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷(2×)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-1-(3-甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(960mg，2.076mmol；實 例210步驟A)於1,2-二氯乙烷(15mL)中之溶液中添加3-甲基嗎啉(Enamine Ltd,Kiev,UkrainE)(0.471mL，4.15mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(880mg，4.15mmol)。攪拌隔夜後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物。用二氯甲烷(2×)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：1%至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈主要非對映異構體形式之標題化合物。3-嗎啉立體中心之立體化學未知。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.50(t,J=7.53Hz,3 H)1.02(d,J=6.26Hz,3 H)1.46(s,3 H)1.54-1.68(m,1 H)1.85-1.98(m,2 H)2.01-2.06(m,1 H)2.15-2.28(m,2 H)2.58-2.89(m,4 H)2.97-3.13(m,2 H)3.26-3.37(m,1 H)3.55-3.71(m,2 H)3.77-3.85(m,1 H)3.90(d,J=10.96Hz,1 H)4.78(d,J=10.17Hz,1 H)6.77(dt,J=7.48,1.54Hz,1 H)6.82-6.96(m,2 H)6.97-7.02(m,1 H)7.08-7.30(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=547.2(M+1)。
實例211
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((N-硫代嗎啉基)-1,1-二氧化物)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(0.101g，0.219mmol；實例210步驟A)於1,2-二氯乙烷(3mL)中之溶液中添加硫代嗎啉1,1-二氧 化物(0.128g，0.947mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093g，0.438mmol)及2滴乙酸。攪拌2天後，用水淬滅混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化無色膜狀物。將含有產物之溶離份轉移至分液漏斗中，且添加飽和NaHCO3水溶液及二氯甲烷。用二氯甲烷反萃取水層。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.66(t,J=7.14Hz,3 H)1.46(s,4 H)1.53-1.64(m,1 H)1.78-1.91(m,1 H)1.99-2.26(m,5 H)2.77(d,J=15.06Hz,1 H)2.91-3.17(m,9 H)4.41(d,J=9.98Hz,1 H)6.73(d,J=7.43Hz,1 H)6.90-6.91(m 1 H)7.09-7.22(m,2 H)7.23-7.30(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=581.2(M+1)。
實例212
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(99mg，0.215mmol；實例210步驟A)於1,2-二氯乙烷(3mL)中之溶液中依序添加3,3-二氟氮雜環 丁烷鹽酸鹽(55.7mg，0.430mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(91mg，0.430mmol)。攪拌隔夜後，用水淬滅混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物。將含有產物之溶離份轉移至分液漏斗中，且添加飽和NaHCO3水溶液及二氯甲烷。用二氯甲烷反萃取水層。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 0.48(t,J=7.53Hz,3 H)1.32(s,3 H)1.46-1.62(m,1 H)1.68-1.82(m,1 H)1.90-1.98(m,2 H)2.01-2.05(m 1 H)2.13-2.23(m,1 H)2.40(dd,J=12.42,4.99Hz,1 H)2.67-2.78(m,1 H)2.82-2.92(m,1 H)3.16-3.29(m,1 H)3.43-3.70(m,4 H)4.55(d,J=10.37Hz,1 H)6.96(td,J=4.35,1.66Hz,1 H)7.03-7.10(m,1 H)7.12-7.21(m,4 H)7.23-7.31(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=539.0(M+1)。
實例213
2-((3R,5R,6S)-1-((2S)-1-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1- ((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(99mg，0.215mmol；實例210步驟A)於DCE(3mL)中之溶液中添加48.7mg(0.43mmol)8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(Connolly,T.；Considine,J.；Ding,Z.；Forsatz,B.；Jennings,M.；MacEwan,M.；McCoy,K.；Place,D.；Sharma,A.；Sutherland,K.Organic Process Research & Development. 2010,14(2),459-465。注意：參考文獻係針對鹽酸鹽)。依序添加三乙醯氧基硼氫化鈉(91mg，0.430mmol)、乙酸(1.2μL，0.022mmol)。攪拌隔夜後，將混合物分配於5% HCl水溶液與乙酸乙酯之間。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：0-100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物。將含有產物之溶離份轉移至分液漏斗中，且添加飽和NaHCO3水溶液及二氯甲烷。用二氯甲烷反萃取水層。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.37-0.53(m,3 H)1.48-1.58(m,4 H)1.83-2.15(m,7 H)2.18-2.31(m,2 H)2.50(s,2 H)2.60(d,J=10.76Hz,1 H)2.70(d,J=15.65Hz,1 H)2.96-3.17(m,4 H)4.29-4.42(m,2 H)4.55(d,J=10.56Hz,1 H)6.65(dt,J=7.68,1.44Hz,1 H)6.94-7.02(m,1 H)7.06-7.13(m,1 H)7.14-7.21(m,1 H)7.21-7.33(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=559.2(M+1)。
實例214
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(70mg，0.151mmol；實例210步驟A)於DCE(3mL)中之溶液中添加45.9mg(0.303mmol)3,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(Cottle,D.；Jeltsch,A.；Stoudt,T.；Walters,D.Journal of Organic Chemistry. 1946,11(3),286-91；注意：參考文獻係針對游離鹼)及三乙醯氧基硼氫化鈉(64.2mg，0.303mmol)。攪拌隔夜後，用飽和NH4Cl水溶液稀釋混合物。用DCM(2×)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠製備型薄層層析(溶離劑：50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。彙集含有產物之溶離份，濃縮且藉由矽膠製備型薄層層析(溶離劑：10% MeOH/DCM)再純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.47-0.51(m 3 H)0.92-1.07(m,6 H)1.26(s,3 H)1.44-1.48(m 6 H)1.83-1.98(m,2 H)1.99-2.08(m,1 H)2.14-2.52(m,3 H)3.34-3.37(m 1 H)3.42-3.52(m,1 H)3.57-3.69(m,1 H)3.87(d,J=10.96Hz,1 H)4.86(d,J=11.15Hz,1 H)6.77(d,J=7.43Hz,1 H)6.94-7.05(m,1 H)7.08-7.30(m,6 H)。質譜(ESI)m/z=561.3(M+1)。
實例215
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(70mg，0.151mmol；實例210步驟A)於DCE(3mL)中之溶液中添加53.8mg(0.303mmol)3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(美國專利申請公開案第2007/0275930號)及三乙醯氧基硼氫化鈉(64.2mg，0.303mmol)。攪拌18小時後，將混合物分配於水與DCM之間。用DCM洗滌水層。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠製備型薄層層析(溶離劑：50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH)δ ppm 0.51(t,J=7.43Hz,3 H)1.36(s,3 H)1.50-1.66(m,1 H)1.71-1.86(m,1 H)2.09-2.26(m,2 H)2.38(dd,J=12.52,3.91Hz,1 H)2.52-2.64(m,1 H)2.75(br.s.,1 H)2.93(d,J=14.87Hz,1 H)3.11-3.27(m,2 H)3.28-3.43(m,3 H)3.66-3.79(m,2 H)4.62(d,J=10.56Hz,1 H)6.86-6.98(m,1 H)7.03(s,1 H)7.09-7.22(m,4 H)7.27(d,J=7.24Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=587.2(M+1)。
實例216
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸-銨鹽
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(201mg，0.434mmol；實例210步驟A)於DCE(3mL)中之溶液中依序添加甲胺鹽酸鹽(117mg，1.736mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(184mg，0.868mmol)。4小時後，用甲醇及DCM稀釋混合物，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20-100%乙酸乙酯/己烷，繼之以6：1：0.1 DCM：MeOH：NH4OH)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向氧雜環丁烷-3-酮(17.78mg，0.247mmol)於DCE(3mL)中之溶液中添加步驟A中獲得之2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸銨鹽(61mg，0.123mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，0.370 mmol)及3滴AcOH。45分鐘後，添加3ml MeOH及氧雜環丁烷-3-酮(12mg，0.17mmol)。攪拌隔夜後，添加氧雜環丁烷-3-酮(12mg，0.17mol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg，0.32mmol)。24小時後，用甲醇稀釋混合物且蒸發至矽膠上。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至100%[6：1：0.1 DCM/MeOH/NH4OH]之DCM溶液)純化固體。彙集含有產物之溶離份，濃縮且藉由矽膠製備型薄層層析(溶離劑：10% MeOH/DCM)再純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.51(t,J=7.53Hz,3 H)0.78-0.93(m,1 H)1.14-1.32(m,3 H)1.87-1.95(m 1 H)2.04(d,J=13.30Hz,1 H)2.12(s,3 H)2.19-2.38(m,2 H)2.71(d,J=15.65Hz,1 H)2.99-3.15(m,3 H)3.44-3.60(m,1 H)4.44-4.81(m,6 H)6.81(d,J=7.24Hz,1 H)6.94-7.04(m,2 H)7.09-7.21(m,2 H)7.23-7.31(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=533.2(M+1)。
實例217
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((2-羥基乙基)胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-((2-羥基乙基)胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將含(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(180mg，0.405mmol；實例91步驟C)之ClCH2CH2Cl(1mL)與三乙醯氧基硼氫化鈉(172mg，0.81mmol)、乙醇胺(0.04mL，0.73mmol)及乙酸(0.06mL，1.013mmol)一起在周圍溫度下攪拌18小時，屆時由LC-MS分析指示存在所要產物。將混合物分配於飽和NaHCO3與CH2Cl2之間。濃縮有機層，且藉由層析(矽膠，己烷/EtOAc，繼之以EtOAc/MeOH，直至15%)純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構體之1：1混合物形式的標題化合物。MS(ESI)m/z=489(M+1)。
步驟B. 3-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)噁唑啶-2-酮及3-((R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)噁唑啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((2-羥 基乙基)胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-((2-羥基乙基)胺基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮之混合物(60mg，0.123mmol；實例217步驟A)與1,1'-羰基二咪唑(99mg，0.61mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(37mg，0.245mmol)於1,4二噁烷(1mL)中混合。在油浴中加熱混合物至100℃，維持18小時。使混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc稀釋且用水洗滌三次。接著經包含矽膠及Na2SO4之襯墊過濾粗產物，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z=515(M+1)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-1-(5-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自實例217步驟B中獲得之混合物製備標題化合物。分離兩種非對映異構體之混合物，接著藉由對掌性分離(250×30mm Chiralpak® IC管柱(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)，使用32g/min MeOH(20mM NH3))進一步純化，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ ppm 0.57(t,3H),1.50(s,3H),1.70(m,1H),1.90(m,1H),2.00(m,1H),2.25(t,1H),2.78(br,1H),2.98(br,1H),3.13(m,3H),3.62(m,2H),3.85(br,1H),4.40(m,3H),6.67(m,1H),6.93(s,1H),6.99(br,2H),7.14(m,2H),7.24(m,2 H)。MS(ESI)m/z=533(M+1)。
實例218
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在烘乾之三頸圓底燒瓶中，將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(60mg，0.134mmol；實例91步驟C)與三苯基膦(42mg，0.161mmol)、2-羥基吡啶(14.1mg，0.148mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.029mL，0.148mmol)於甲苯中混合。在氮氣下，於周圍溫度下攪拌混合物18小時。蒸發溶劑。接著藉由層析(矽膠，己烷/EtOAc，1：0至2：3)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
向裝有(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(35mg，0.067mmol；實例218步驟A)之25mL圓底燒瓶中添加THF、水(直至反應物變混濁且在緩緩攪拌下保持混濁為止)及tBuOH(直至混濁反應物變半透明為止)。依序添加單水合4-甲基嗎啉4-氧化物(13.6mg，0.10mmol)、4重量%四氧化 鋨之水溶液(0.016mL，0.067mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物16小時以完全形成二醇。在周圍溫度下向所得混合物中添加瓊斯試劑(70μL)，且繼續攪拌18小時。用水淬滅反應物，用EtOAc稀釋，且再用EtOAc(3×8mL)萃取。用水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化淡綠色殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 0.53(t,3H),1.43(s,3H),1.68(m,1H),1.85(t,1H),2.03(m,2H),2.65(m,1H),2.91(m,1H),3.30(m,2H),3.72(m,1H),4.25(m,1H),4.42(m,1H),6.71(m,4H),7.70(m,4H),7.26(m,2H),7.51(m,1H),7.77(m,1H)。質譜(ESI)m/z=541(M+1)。
實例219
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
使用針對實例218所述之程序，藉由在步驟A中使用2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶及三正丁基膦、偶氮二甲酸二六氫吡啶來製備2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(2-側氧基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ ppm 0.54(t,3H),1.42(s,3H),1.60(m,1H),1.78(m,1H),2.01(m,2H),2.77-2.93(m,2H),3.13(m,1H), 3.42(m,1H),3.81(m,1H),4.32(m,2H),6,50(m,1H),6.71(m,1H),6.77(m,1H),6.91(br,2H),7.03(m,1H),7.11(m,1H),7.23(m,2H),7.69(m,2H)。質譜(ESI)m/z=609(M+1)。
實例220
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(吡啶-3-基氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
如針對實例218所述，使用3-羥基吡啶替代2-羥基吡啶來製備(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(吡啶-2-基氧基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(10mg)。
1H NMR(MeOH-d4,500MHz)δ ppm 0.62(m,3H),1.27(s,3H),1.70(m,1H),1.97(m,1H),2.18(m,2H),2.59(m,1H),2.96(m,1H),3.44(m,2H),4.11(m,1H),4.58(m,1H),4.70(m,1H),6.97(m,1H),7.06(m,1H),7.15-7.28(m,6H),7.81(m,1H),7.98(m,1H),8.37(m,1H),8.56(s,1H)。質譜(ESI)m/z=541(M+1)。
實例221
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1) *立體化學未確定
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((3S)-7-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-羥基庚-3-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在1.8mmol規模上，根據Minguez等人，Biorg.Med.Chem 11,3335,2003，以於THF(約3mL)中之灰色溶液形式製備自(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷而得之格林納試劑。在周圍溫度下，將約1.5mL格林納試劑緩慢添加至(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(100mg，0.22mmol；實例91步驟C)於THF(1mL)中之溶液中。2小時後，在乙酸乙酯中稀釋反應物，且依序用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由用乙酸乙酯/己烷溶離進行二氧化矽層析來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)代表性信號：主要非對映異構體δ ppm 1.17(s,3H),4.25(d J=10.6Hz,1H)。
次要非對映異構體δ ppm 1.21(s,3H),4.37(d,J=10.6Hz,1H)。
質譜(ESI)m/z=618.4(M+1)。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4,7-二羥基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在周圍溫度下，用氟化四丁基銨(0.62mL，1M之THF溶液，0.62mmol)處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((3S)-7-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-4-羥基庚-3-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(127mg，0.21mmol；實例221步驟A)於THF(1.5mL)中之溶液，持續1.5小時。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/己烷溶離進行二氧化矽層析來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)代表性信號：主要非對映異構體δ ppm 1.15(s,3H),4.26(d J=10.6Hz,1H)。
次要非對映異構體δ ppm 1.20(s,3H),4.31(d,J=10.6Hz,1H)。
質譜(ESI)m/z=504.3(M+1)。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮
在周圍溫度下，用(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.033ml，0.22mmol)處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4,7-二羥基庚-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(55mg，0.11mmol；實例 221步驟B)及三苯基膦(57.2mg，0.22mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液，持續2小時。藉由用乙酸乙酯/己烷溶離進行二氧化矽層析來純化，得到呈主要非對映異構體形式且呈第一溶離化合物形式之一種標題化合物，隨後得到次要非對映異構體。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(主要非對映異構體；第一溶離化合物)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.65(t,J=7.43Hz,3H)1.20(s,3H)1.51-1.58(m,3H),1.71(m,3H),1.83-1.97(m,4H),2.54-2.57(dd,J=7.53,3.62Hz,2H),3.08-3.14(ddd,J=13.01,10.47,3.72Hz,1H),3.53-3.58(m,2H),3.73-3.77(m,1H),4.30(d,J=10.56Hz,1H),5.08(s,1H),5.11(d,J=4Hz,1H),5.74-5.84(m,1H),6.62-6.64(d,J=8Hz,1H),6.86(s,3H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.04-7.09(s,1H),7.15(d,J=4Hz,2H)。質譜(ESI)m/z=486.3(M+1)。
(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(次要非對映異構體；第二溶離化合物)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.47(t,J=7.53Hz,3H),1.10-1.21(m,4H),1.36-1.46(m,1H),1.51(s,1H),1.73-2.06(m,5H),2.45-2.59(m,3H),3.07-3.14(ddd,J=13.60,10.56,3.23Hz,1 H)3.70-3.80(m,2 H)4.37(d,J=0.59Hz,1 H)4.69(d,J=10.76Hz,1 H)5.14-5.23(m,2H)5.75-5.85(m,J=17.17,9.83,7.43,7.43Hz,1H)6.68(dt,J=7.38,1.59Hz,1H)6.90-6.94(m,3H)7.04(m,2H),7.12(d,J=8Hz,2H)。質譜(ESI)m/z=486.3(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(主要非對映異構體；第一溶離化合物；實例121步驟C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.61(t,J=7.63Hz,3 H)1.34(s,3 H)1.46-1.56(m,2 H)1.72(s,br,3 H)1.82-1.89(m,2 H)2.00-2.14(m,2 H)2.61(d,J=13.89Hz,2 H)2.76-2.84(m,2 H)3.20(dd,J=13.30,7.24Hz,2 H)3.29(br.s.,1 H)3.73(td,J=7.87,5.18Hz,1 H)4.34(d,J=10.37Hz,1 H)6.68(dd,J=7.43,1.56Hz,1 H)6.87(s,1 H)7.00-7.15(m,4 H)7.14(dd,J=8.12,0.5Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=504.3(M+1)。
實例222
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(次要非對映異構體；第二溶離化合物；實例121步驟C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.46(t,J=7.63Hz,3 H)1.15- 1.26(m,3 H)1.36(s,br.3H),1.46-1.50(m,1H),1.79-1.85(m,4H),2.05-2.09(dd,J=12,4Hz,1H),2.17(t,J=12Hz,1H),2.51(s,br,1H),2.66(d,J=12Hz,1 H),2.77(d,J=12Hz,1 H),3.76(m,2 H),4.68(d,J=8nHz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.92-7.03(m,3H),7.06(d,J=2.2Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H)。質譜(ESI)m/z=504.3(M+１)。
實例223
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(5-側氧基四氫呋喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
使用實例221之氧化程序，但使用較大過量之過碘酸鈉(7當量)且反應較長時段(18小時)來製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.7(s,be,3H),1.42(s,br,3H),1.68-1.75(m,1H),1.96(m,1H),2.21-2.24(m,3H),2.33(m,1H),2.49-2.67(m,3H),2.97(d,J=12Hz,1H),3.37(m,2H),3.51(m,1H),4.60(d,J=8Hz,1H),6.96(m,1H),7.10(s,1H)7.13-7.19(m,2H),7.31(s,br,4H)。質譜(ESI)m/z=518.2(M+1)。
實例224
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((3S)-8-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-羥基辛-3-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由類似於實例221步驟A中所述之程序，在製備格林納試劑期間用(4-氯丁氧基)(第三丁基)二甲基矽烷替代(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷來製備呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
質譜(ESI)m/z=632.2(M+1)。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4,8-二羥基辛-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由使用類似於實例221步驟B中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((3S)-8-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-羥基辛-3-基)-5-(3- 氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例224步驟B)獲得標題化合物。由NMR觀測非對映異構體比率為約2：1。
1H NMR(400MHz,d 4-甲醇)代表性信號：主要非對映異構體δ ppm 0.45(t,J=7.6Hz,3H),4.76(d,J=12Hz,1H)。
次要非對映異構體δ ppm 0.54(t,J=7.6Hz,3H),4.53(d,J=12Hz,1H)。
m/z=518.2(M+1)。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮
在周圍溫度下，用(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.02ml，0.12mmol)處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-4,8-二羥基辛-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(31mg，0.060mmol；非對映異構體混合物；實例224步驟B)及三苯基膦(31.4mg，0.12mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液，持續2小時。藉由用乙酸乙酯/己烷溶離進行二氧化矽層析來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz,d4-甲醇)代表性信號：主要非對映異構體δ ppm 0.46(t,J=8Hz,3H),4.75(d,J=12Hz,1H)。
次要非對映異構體δ ppm 0.55(t,J=8Hz,3H),4.53(d,J=12Hz,1H)。
質譜(ESI)m/z=500.2(M+1)。
步驟D. (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮
在周圍溫度下，用4-甲基嗎啉N-氧化物(2.45mg，0.021mmol)及2.5%四氧化鋨之t-BuOH溶液(2μL，0.15μmol)處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(3mg，5.99μmol；實例224步驟C)於THF(37.5μL)、H2O(25μL)及第三丁醇(21μL)中之溶液，持續18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。濃縮後，非對映異構體混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。質譜(ESI)m/z=534.1(M+1)。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙醛
用過碘酸鈉(3.60mg，0.02mmol)處理(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(3mg，5.61μmol；實例224步驟D)於水(20.0μL)及THF(40.0μL)中之溶液。沈澱物形成後，添加甲醇(40μL)以形成乳液，在周圍溫度下攪拌該乳液1小時。用飽和NaCl水溶液稀釋反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮濾液，得到兩種非對映異構體之混合物，其用於下一步驟中。質譜(ESI)m/z=502.1(M+1)。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
在周圍溫度下，用亞氯酸鈉(2.16mg，0.024mmol)處理2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙醛(3mg，5.97μmoL；立體異構體混合物，實例224步驟E)於含1.25M磷酸二氫鉀之水(0.050mL)、第三丁醇(0.050mL)及含2.0M 2-甲基丁-2-烯之THF(0.15mL，0.30mmol)之溶液中之溶液，持續3小時。用1M硫代硫酸鈉溶液(0.03mL)淬滅反應物。10分鐘後，用1M硫酸氫鉀溶液(0.03mL)酸化混合物，且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化，得到呈第一溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-D4)δ ppm 0.51(t,J=8Hz,3H),1.03(m,1H),1.32(s,br,1H),1.39(s,3H),1.50(m,2H),1.67(m,1H),1.85(m,1H),1.96(m,3H),2.19-2.22(m,2H),2.60(d,J=12Hz,1H),2.99(d,J=12Hz,1H),3.16(m,1H),3.44(m,1H),3.51(m.1H),3.85(m,1H),4.57(d,J=12hZ,1H),6.97-6.99(m,1H),7.06(s,br,1H),7.15- 7.21(m,3H),7.29-7.31(d,J=8Hz,2H)。質譜(ESI)m/z=518.2(M+1)。
進一步溶離得到呈第二溶離異構體形式之實例225。
實例225
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((1S)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 0.39(t,J=8Hz,3H),1.00-1.07(m,1H),1.18-1.20(m,1H),1.32(s,br,1H),1.37(s,br,3H),1.50-1.68(m,4H),1.86(m,2H),2.15-2.19(m,2H),2.58(d,J=16Hz,1H),2.96(d,J=16Hz,1H),3.41(m,1H),3.52(m,1H),3.89-3.94(m,1H),4.11(m,1H),3.71(d,J=8HZ,1H),6.94(m,1H),7.03(s,br,1H),7.14-7.20(m,4H),7.28-7.30(d,J=8HZ,2H)。質譜(ESI)m/z=518.2(M+1)。
實例226
2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
步驟A. 1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-醇
經15分鐘，向1,3-苯并噻唑-2-甲醛(0.96g，5.88mmol)於THF(15.0mL)中之溶液中緩慢添加溴化乙基鎂(1.0M溶液，於THF中，12.0mL，12.0mmol，2當量)(觀測到放熱)。在室溫下攪拌所得暗紅色溶液55分鐘，接著用飽和氯化銨水溶液(4mL)淬滅。接著在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc之己烷溶液梯度)純化，得到呈紅色油狀之標題化合物。
步驟B. 2-(1-溴丙基)苯并[d]噻唑
向891.4mg(4.61mmol)1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-醇(實例1步驟A)於THF(12.0mL)中之0℃溶液中依序添加三苯基膦(1.8g，6.86mmol，1.5當量)、四溴化碳(2.22g，6.69mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得混合物35分鐘，接著升溫至室溫隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc之己烷溶液梯度)純化，得到呈暗色油狀之標題化合物。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5- (3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，經1分鐘，向氫化鈉(60%分散液，於油中，100.0mg，2.500mmol，3.1當量)於DMF(1mL)中之懸浮液中添加300mg(0.801mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)於DMF(1mL)中之溶液。5分鐘後，逐滴添加576.7mg(2.25mmol，2.8當量)2-(1-溴丙基)苯并[d]噻唑(實例226步驟B)於DMF(1mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫隔夜。用水淬滅反應物，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)，0.1% TFA之CH3CN/H2O溶液，梯度70%至90%，經25分鐘)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物混合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體1)
向97.5mg(0.177mmol)(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例 226步驟C)於乙腈(1mL)、水(1.5mL)及四氯化碳(1mL)中之溶液中依序添加過碘酸鈉(154.2mg，0.721mmol，4.1當量)、水合氯化釕(III)(11.0mg，0.049mmol，0.27當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.75小時，接著通過0.45μm過濾器以移除殘餘固體，接著在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)，0.1% TFA之CH3CN/H2O溶液，梯度40%至80%，經25分鐘)純化，得到呈第一溶離異構體形式且呈白色固體狀之一種標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.05(t,J=7.46Hz,3 H)1.55(s,3 H)2.10-2.32(m,3 H)2.41-2.54(m,1 H)2.87-2.98(m,2 H)3.16-3.25(m,1 H)4.62(d,J=10.27Hz,1 H)4.81(dd,J=8.56,6.85Hz,1 H)6.71(d,J=7.58Hz,1 H)6.80(d,J=8.07Hz,2 H)6.88(d,J=8.31Hz,2 H)6.96(s,1 H)7.03-7.10(m,1 H)7.16(dd,J=7.95,0.86Hz,1 H)7.42-7.47(m,1 H)7.48-7.54(m,1 H)7.85(t,J=8.19Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=567(M+1)。
實例227
2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(異構體2)
如實例226步驟D中所述，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例226步驟C)製備呈第二溶離異構體形式之一種標題化合物(異構體2)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.77(t,J=7.34Hz,3 H)1.39(s,3 H)2.03-2.16(m,2 H)2.16-2.24(m,1 H)2.58(dt,J=14.61,7.49Hz,1 H)2.82-2.98(m,2 H)3.20-3.29(m,1 H)4.75-4.84(m,2 H)6.75(d,J=7.58Hz,1 H)6.94(s,1 H)7.00(d,J=8.31Hz,2 H)7.05-7.11(m,3 H)7.13-7.17(m,1 H)7.44-7.49(m,1 H)7.53(t,J=7.46Hz,1 H)7.87(d,J=8.07Hz,1 H)8.01(d,J=8.07Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=567(M+1)。
如實例226中所述，用等效量之適當烷基鹵化物替代實例226步驟C中之2-(1-溴丙基)苯并[d]噻唑，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)亦製備實例228至240。如個別實例中所述製備所需烷基鹵化物(試劑)。
實例228
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.74(t,J=7.43Hz,3 H)1.33(s,3 H)1.90-2.11(m,2 H)2.14-2.29(m,5 H)2.90(q,J=7.24Hz,2 H)3.37-3.47(m,1 H)4.47(t,J=7.14Hz,1 H)4.60(d,J=10.37Hz,1 H)5.70(s,1 H)6.80(dt,J=7.48,1.54Hz,1 H)6.90-7.02(m,3 H)7.04-7.19(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=515(M+1)。
合成5-(1-溴丙基)-3-甲基異噁唑：
步驟A. 1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙-1-醇
在-78℃下，向3-甲基異噁唑-5-甲醛(0.801g，7.21mmol)於10mL THF中之溶液中緩慢添加溴化乙基鎂(3.60mL，10.81mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用 乙醚(3×80mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發濾液，得到粗產物。藉由用10%至60% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化粗產物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=142.2(M+1)。
步驟B. 5-(1-溴丙基)-3-甲基異噁唑
向1-(3-甲基異噁唑-5-基)丙-1-醇(0.589g，4.17mmol)於15mL THF中之溶液中添加CBr4(1.730g，5.22mmol)及三苯基膦(1.423g，5.42mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。濾出固體且用THF洗滌。濃縮濾液且藉由用5%至30% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化殘餘物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=204.2(M+1)。
實例229
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.77(t,J=7.43Hz,3 H)1.30(s,3 H)1.99-2.13(m,2 H)2.15-2.37(m,2 H)2.70-2.90(m,2 H)3.20(ddd,J=12.96,9.73,3.33Hz,1 H)4.56(t,J=7.24Hz,1 H)4.84(d,J=9.98Hz,1 H)6.82(dt,J=7.43,1.56Hz,1 H)6.88(d,J=8.22Hz,2 H)6.99-7.24(m,7 H)7.47(t,J=7.73Hz,1 H)。質譜(ESI)m/z=545(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)-6-氯吡啶：
步驟A. 1-(6-氯吡啶-2-基)丙-1-醇
在-78℃下，向6-氯吡啶甲醛(1.00g，7.06mmol)於20mL THF中 之溶液中緩慢添加3.0M溴化乙基鎂之乙醚溶液(3.53mL，10.60mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物，且用乙醚(3×100mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且蒸發，得到粗產物。藉由用10%至60% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化粗產物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=172(M+1)。
步驟B. 2-(1-溴丙基)-6-氯吡啶
將1-(6-氯吡啶-2-基)丙-1-醇(0.497g，2.90mmol)、CBr4(1.2g，3.62mmol)及三苯基膦(0.987g，3.76mmol)於25mL THF中之混合物在室溫下攪拌2小時。濾出固體且用THF洗滌。濃縮濾液且藉由用10%至50% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化殘餘物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=236(M+1)。
實例230
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.75(t,J=7.43Hz,3H),1.21-1.31(m,3H),1.93-2.10(m,2H),2.10-2.23(m,1H),2.50(dt,J=14.77,7.48Hz,1H),2.75(d,J=13.89Hz,1H),2.97(d,J=14.28Hz,1H),3.09-3.25(m,1H),4.65(dd,J=8.22,6.06Hz,1H),4.95(d,J=9.00Hz,1H),6.80(d,J=7.63Hz,1H),6.89(d,J=8.22Hz,2H),7.02-7.21(m,6H),7.34(d,J=7.83Hz,1H),7.54(td,J=7.68,1.66Hz,1H),8.42(d,J=4.30Hz,1H)。質譜(ESI)m/z=511.1(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)吡啶：
在室溫下，向2-丙基吡啶(2.5g，20.63mmol，購自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)及(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(1.253g，7.63mmol，購自Sigma-Aldrich)於CCl4(60mL)中之混合物中添加n-溴代丁二醯亞胺(1.93mL，22.7mmol，購自Sigma-Aldrich)。在室溫下於螢光燈下攪拌混合物12小時。藉由經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾混合物來移出沈澱物，將其用CCl4(10mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=199.9及201.9(M+1)。
實例231
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-2-基)丁基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)丁基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(m,3H),1.41-1.71(m,5H),2.03(br.s.,1H),2.18(d,J=13.69Hz,1H),2.30(t,J=13.69Hz,1H),2.44-2.74(m,2H),3.08(d,J=15.26Hz,1H),3.47(t,J=10.56Hz,1H),4.31(br.s.,1H),4.59(d,J=10.37Hz,1H),6.77(d,J=6.46Hz,1H),6.89-7.20(m,8H),7.79(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),8.72-9.01(m,1H),11.51(br.s.,1H)。質譜(ESI)m/z=525.1(M+1)。
合成2-(1-溴丁基)-6-氯吡啶：
步驟A. 1-(吡啶-2-基)丁-1-醇
在-78℃下，於N2下，經10分鐘，向2-溴吡啶(1.1g，6.96mmol，購自Sigma-Aldrich)於乙醚(8mL)中之溶液中添加丁基鋰(3.1mL×2.5M)。在-78℃下攪拌反應溶液1.0小時。經10分鐘，向混合物中逐滴添加丁醛(0.602g，8.35mmol，購自Sigma-Aldrich)。在-78℃下攪拌15分鐘後，使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(10mL)中，用水(15mL)稀釋，且用EtOAc(20mL×3)萃取。合併有機層，用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除有機溶劑後，藉由用20-80% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=152.1(M+1)。
步驟B. 2-(1-溴丁基)吡啶
在0℃下，於N2氛圍下，向1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(0.35g，2.3mmol；實例231步驟A)及三苯基膦(1.1g，4.2mmol)於THF(15mL)中之混合物中添加CBr4(1.2g，3.5mmol)。在0℃下攪拌混合物2分鐘，接著升溫至室溫且攪拌25分鐘。經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)濾出沈澱物，用冷THF(10mL)洗滌固體。在減壓下濃縮濾液。藉由用0-5-15% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=214.0及 216.0(M+1)。
實例232
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.45--0.34(m,1H)，-0.06(dq,J=9.19,4.63Hz,1H),0.16-0.39(m,2H),0.46(dd,J=7.43,5.28Hz,1H),1.16-1.31(m,3H),1.63(dt,J=13.60,6.90Hz,1H),2.00-2.17(m,2H),2.50-2.65(m,1H),2.77(br.s.,1H),2.88(d,J=9.59Hz,1H),3.19(t,J=8.80Hz,1H),4.84(br.s.,1H),4.97(d,J=9.19Hz,1H),6.78(d,J=7.43Hz,1H),6.93(d,J=7.83Hz,2H),7.00-7.17(m,7H),7.34(d,J=7.43Hz,1H),7.48-7.57(m,1H),8.34-8.56(m,1H)。質譜(ESI)m/z=537.2(M+1)。
合成2-(1-溴-2-環丙基乙基)吡啶：
步驟A. 2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙醇
在0℃下，於N2下，經15分鐘，向2-環丙基乙醛(1.00g，11.89mmol，購自Beta Pharma,Inc.,Branford,CT)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加溴化2-吡啶基鎂(47.6mL×0.25M，購自Rieke Metals,Inc.,Lincoln,NE)。在0℃下攪拌混合物，30分鐘後升溫至室溫，且在室溫下攪拌3.5小時。向反應混合物中依序添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)、水(15mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之 有機層。移除有機溶劑後，藉由用40-70% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=164.1(M+1)。
步驟B. 2-(1-溴-2-環丙基乙基)吡啶
使用類似於實例231步驟B中所述之程序，自2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙醇(實例232步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=226.0及228.0(M+1)。
實例233
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-3-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-3-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97-1.10(d,J=8.6Hz,3H),1.44(s,3H),1.95-2.09(m,1H),2.09-2.23(m,2H),2.28(s,1H),2.62(d,J=13.89Hz,1H),2.87(d,J=13.89Hz,1H),3.33(ddd,J=13.40,10.47,3.13Hz,1H),4.37(d,J=10.37Hz,1H),5.93(t,J=7.92Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),6.62-6.79(m,3H),6.83-6.90(m,1H),6.91-7.00(m,1H),7.00-7.07(m,1H),7.07-7.15(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.26(dd,J=8.02,5.67Hz,1H),7.36(d,J=8.02Hz,1H),8.35(d,J=5.48Hz,1H),8.80(s,1 H)。質譜(ESI)m/z=511.1(M+1)。
合成3-(1-溴丙基)吡啶：
步驟A. 1-(吡啶-3-基)丙-1-醇
在室溫下，於N2氛圍下，向1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(2.46g，18.20mmol，購自Lancaster Synthesis Ltd.)於MeOH(15mL)中之溶液中添加硼氫化鈉粉末(0.690g，18.20mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，向反應溶液中添加水(20ml)。攪拌所得混合物4分鐘，用EtOAc(20mL×3)萃取。合併有機層，用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經MgSO4乾燥。移除溶劑，得到呈白色固體狀之粗標題化合物。質譜(ESI)m/z=138.0(M+1)。
步驟B. 3-(1-溴丙基)吡啶
遵循實例231步驟B中所述之程序，自1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(實例233步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=199.9及201.9(M+1)。
實例234
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡嗪-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡嗪-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95(t,J=7.14Hz,3H),1.39(s,3H),1.94-2.24(m,4H),2.71(s,2H),3.39-3.54(m,1H),4.46(d,J=9.98Hz,1H),5.71(t,J=7.43Hz,1H),6.61(d,J=7.82Hz,1H),6.77(br.s.,4H),6.86-7.00(m,2H),7.04(d,J=8.80Hz,1H),8.03-8.16(m, 1H),8.25(br.s.,1H),8.34(s,1H)。質譜(ESI)m/z=512.1(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)吡嗪：
遵循類似於實例230中所述之程序，自2-丙基吡嗪(購自Matrix Scientific)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=200.8及202.9(M+1)。
實例235
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(嘧啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(嘧啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.78(t,J=7.43Hz,3H),1.34(s,3H),1.90-2.07(m,1H),2.08-2.19(m,1H),2.20-2.34(m,1H),2.52(dt,J=14.33,7.21Hz,1H),2.80(br.s.,1H),2.93(qd,J=7.27,2.05Hz,1H),3.29-3.49(m,1H),4.50(br.s.,1H),4.80(d,J=10.17Hz,1H),6.79(d,J=7.63Hz,1H),6.90-7.19(m,8H),8.60(d,J=4.69Hz,2H)。質譜(ESI)m/z=512.2(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)嘧啶：
步驟A. 2-丙基嘧啶
在N2氛圍下，經5分鐘，向三苯基膦(2.290g，8.73mmol)、乙醯基丙酮酸鎳(II)(0.464mL，2.62mmol)及2-氯嘧啶(5.00g，43.7 mmol，購自Sigma-Aldrich)於THF(45mL)中之0℃溶液中添加氯化丙基鎂(21.83mL，43.7mmol)。使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中依序添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)、水(12mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟B. 2-(1-溴丙基)嘧啶
遵循類似於實例230中所述之程序，自2-丙基嘧啶(實例235步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=201.0及203.0(M+1)。
實例236
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(6-甲基吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-(6-甲基吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(br.s.,3H),1.39(s,3H),1.90-2.06(m,1H),2.11(d,J=12.72Hz,1H),2.16-2.37(m,2H),2.68(d,J=15.06Hz,1H),2.89(s,3H),3.03(d,J=15.06Hz,1H),3.34(t,J=10.76Hz,1H),4.78(d,J=9.59Hz,1H),5.61(br.s.,1H),6.76(d,J=7.04Hz,1H),6.96(br.s.,6H),6.99-7.20(m,2H),7.50(d,J=7.43Hz,1H),7.90(t,J=7.63Hz,1H),8.60(br.s.,1 H)。質譜(ESI)m/z=525.1(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)-6-甲基吡啶：
步驟A. 1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-醇
使用類似於上文針對合成2-環丙基-1-(吡啶-2-基)乙醇(實例232步驟A)所述之程序，自6-甲基-2-吡啶甲醛(購自Tokyo Chemical Industry Co.Ltd.)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=151.4(M+1)。
步驟B. 2-(1-溴丙基)-6-甲基吡啶
遵循類似於實例231步驟B中所述之程序，自1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-醇(實例236步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=214.0及216.0(M+1)。
實例237
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(吡啶-4-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(吡啶-4-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(t,J=7.14Hz,3H),1.48-1.54(m,3H),1.94-2.09(m,1H),2.09-2.32(m,2H),2.64(d,J=16.24Hz,1H),2.96-3.11(m,1H),3.26(d,J=16.24Hz,1H),3.52-3.69(m,1H),4.39(d,J=10.37Hz,1H),6.02(br.s.,1H),6.61(d,J=7.63Hz,3H),6.77(br.s.,2H),6.89-7.09(m,5H),7.13(d,J=7.43Hz,1H),8.33(br.s.,1H)。質譜(ESI)m/z=511.1(M+1)。
合成4-(1-溴丙基)吡啶：
步驟A. 1-(吡啶-4-基)丙-1-醇
遵循類似於針對合成1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(實例233步驟A)所述之程序，自1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(購自Waterstone Technology)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=138.0(M+1)。
步驟B. 4-(1-溴丙基)吡啶
遵循類似於實例231步驟B中所述之程序，自1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(實例237步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=199.9及201.9(M+1)。
實例238
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.75(t,J=7.43Hz,3H),1.21-1.30(m,3H),1.98-2.19(m,2H),2.29(t,J=13.50Hz,1H),2.47(dt,J=14.62,7.46Hz,1H),2.78(d,J=14.87Hz,1H),2.98(d,J=14.87Hz,1H),3.14-3.28(m,1H),4.23-4.33(m,1H),5.05(d,J=9.98Hz,1H),6.84(d,J=7.24Hz,1H),6.91-7.06(m,3H),7.10-7.22(m,4H),7.54(d, J=7.63Hz,2H),7.80(t,J=7.83Hz,1H)。質譜(ESI)m/z=579.0(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)-6-(三氟甲基)吡啶：
步驟A. 1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇
遵循如上文針對合成1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(實例231步驟A)所述之程序，自2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(購自Oakwood Products Inc.,West Columbia,South Carolina)及丙醛製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=206.1(M+1)。
步驟B. 2-(1-溴丙基)-6-(三氟甲基)吡啶
遵循類似於針對合成2-(1-溴丁基)吡啶(實例231步驟B)所述之程序，自1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-醇(實例238步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=268.0(M+1)及269.9(M+1)。
實例239
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(6-溴吡啶-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(6-溴吡啶-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.66(t,J=7.43Hz,3H),1.23(s,3H),1.90-2.10(m,2H),2.15-2.34(m,2H),2.69-2.88(m,2H),3.05- 3.22(m,1H),4.29(t,J=7.04Hz,1H),4.84(d,J=9.78Hz,1H),6.77(d,J=7.43Hz,1H),6.85(d,J=8.02Hz,2H),6.97(s,1H),6.99-7.14(m,4H),7.16-7.27(m,2H),7.29-7.40(m,1H),8.16(br.s.,1H)。質譜(ESI)m/z=589.0,591.0,593.0(M+1)。
合成2-溴-6-(1-溴丙基)吡啶：
步驟A. 1-(6-溴吡啶-2-基)丙-1-醇
遵循類似於上文針對合成1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(實例231步驟A)所述之程序，自2,6-二溴吡啶(購自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)及丙醛製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=219.9及217.9(M+1)。
步驟B. 2-溴-6-(1-溴丙基)吡啶
遵循如上文針對合成2-(1-溴丁基)吡啶(實例231步驟B)所述之程序，自1-(6-溴吡啶-2-基)丙-1-醇(實例239步驟A)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=277.7,279.7及281.7(M+1)。
實例240
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(噻唑-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-1-(噻唑-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.66(t,J=7.43Hz,3H),1.19- 1.41(m,3H),1.90-2.06(m,1H),2.06-2.25(m,2H),2.54(dt,J=15.11,7.60Hz,1H),2.77-2.98(m,2H),3.14-3.37(m,1H),4.57(dd,J=8.41,4.70Hz,1H),4.85(d,J=9.78Hz,1H),6.79(d,J=7.43Hz,1H),6.95(s,1H),6.99-7.24(m,6H),7.40(d,J=3.33Hz,1H),7.83(d,J=3.13Hz,1H),8.60(br.s.,1H)。質譜(ESI)m/z=517.0(M+1)。
合成2-(1-溴丙基)噻唑：
遵循類似於上文針對合成2-(1-溴丙基)吡啶(實例230)所述之程序，自2-丙基噻唑(購自Waterstone Technologies,Inc.,Carmel,IN)製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=205.8及207.8(M+1)。
實例241
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 6-丙基吡啶甲酸乙酯
將6-溴吡啶甲酸乙酯(8g，34.8mmol，購自AK Scientific,Inc.,Union City,CA)於THF(200mL)中之溶液在0℃下用N2充氣20分鐘。在N2氛圍下，向混合物中添加Pd(PPh3)4(3.21g，2.78mmol)，且經30分鐘逐滴添加溴化丙基鋅溶液(100mL，0.5M，於THF溶液，50.0mmol)。自冰浴移除混合物，且加熱至回流，維持18小時。彼時間之後，冷卻溶液至室溫，傾倒至飽和NH4Cl水溶液(18mL)中，用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水及飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除有機溶劑後，藉由用0%至50% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=194.0(M+1)。
步驟B. 6-(1-溴丙基)吡啶甲酸乙酯
遵循類似於針對合成2-(1-溴丙基)吡啶(實例230)所述之程序，自實例241步驟A製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=272.0及274.0(M+1)。
步驟C. 6-((R)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)吡啶甲酸乙酯及6-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)吡啶甲酸乙酯
遵循類似於實例226步驟C中所述之程序，自6-(1-溴丙基)吡啶甲酸乙酯(實例241步驟B)製備呈混合物形式之標題化合物。質譜(ESI)m/z=566.2(M+1)。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在N2下，向6-((R)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)吡啶甲酸乙酯及6-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)吡啶甲酸乙酯(160mg，0.283mmol，實例241步驟C)於THF(3mL)中之0℃溶液中添加CH3MgBr(3.0M溶液，於乙醚中，0.377mL，1.132mmol)。自冰浴移除混合物，且在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中再添加CH3MgBr(3.0M溶液，於乙醚中，0.24mL，0.78mmol)。在室溫下攪拌2.0小時後，向反應混合物中添加飽 和NH4Cl水溶液(3mL)及水(4mL)。用EtOAc(3×8mL)萃取混合物。用水、飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且經Na2SO4乾燥。在減壓下移除有機溶劑後，藉由用20-80% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之標題化合物。質譜(ESI)m/z=551.1(M+1)。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
遵循類似於上述實例230步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮之混合物(實例241步驟D)製備標題化合物。如所述純化粗混合物，得到呈單一異構體形式且呈白色固體狀之一種標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.08-1.17(m,3H),1.32-1.50(m,9H),1.87-1.97(m,1H),1.97-2.08(m,1H),2.08-2.18(m,1H),2.27-2.48(m,1H),2.70(br.s.,2H),3.23(br.s.,1H),4.63-4.74(m,2H),6.76(m,3H),6.84(br.s.,1H),6.93(d,J=5.87Hz,2H),6.99-7.11(m,3H),7.13-7.24(m,2H),7.48(br.s.,1H)。質譜(ESI)m/z=569.1(M+1)。
實例242
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向((3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-(1-(6-溴吡啶-2-基)丙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮混合物(165mg，0.288mmol；實例239)於DMF(3mL)中之室溫溶液中添加三環己基膦(11.32mg，0.04mmol)、磷酸鉀(214mg，1.009mmol)、環丙基酸(49.5mg，0.577mmol)及乙醯氧基鈀(4.53mg，0.020mmol)。將混合物用N2充氣5分鐘，接著加熱至80℃，維持5小時。冷卻所得溶液至室溫，用水(6mL)稀釋，且用EtOAc(8mL×2)萃取。合併有機層，用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經MgSO4乾燥。在減壓下移除有機溶劑後，藉由用0%至70% EtOAc/己烷進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到呈無色糊漿狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
遵循類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(1-(6-環丙基吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例242步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.08(m,3H),1.08-1.23(m,2H),1.36-1.44(m,3H),1.44-1.54(m,1H),1.54-1.66(m,1H),1.99-2.29(m,4H),2.49-2.60(m,1H),2.72(d,J=15.26Hz,1H),3.04(d,J=15.26Hz,1H),3.30-3.43(m,1H),4.71(d,J=10.17Hz,1H),5.52(br.s.,1H),6.74(d,J=7.63Hz,2H),6.90-7.01(m,5H),7.01-7.08(m,1H),7.10(d,J=8.02Hz,2H),7.75(t,J=8.02Hz,1H)。質譜(ESI)m/z=551.2(M+1)。
實例243
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸，2,2,2-三氟乙酸鹽(1：1)或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((R)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸，2,2,2-三氟乙酸鹽(1：1)
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1- (吡啶-2-基甲基)六氫吡啶-2-酮
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(2.246g，6mmol；實例71D)於DMF(25mL)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(0.504g，12.60mmol)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。在0℃下，向此物質中添加2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.593g，6.30mmol)。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，且用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至100% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=465(M+1)。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮或(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮
在N2下，於-78℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)六氫吡啶-2-酮(660mg，1.418mmol；實例243步驟A)於無抑制劑THF(7mL)中之溶液中添加二異丙基胺化鋰(1.418mL，2.84mmol)，且攪拌混合物30分鐘。添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(744mg，3.55mmol；Sigma,St.Louis,MO)，且在-78℃下攪拌橙色反應物1小時。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。用0.2mL MeOH淬滅混合物，過濾，濃縮且藉由HPLC(C18管柱，用10-95% CH3CN之水溶液(含0.1% TFA)溶離)純化殘餘物，得到呈較慢溶離非對映異構體形式之標題化合物。質譜(ESI)m/z=547(M+1)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸/2,2,2-三氟乙酸(1：1)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮(61.2mg，0.112mmol；實例243步驟B)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.96(1 H,d,J=4.7Hz),8.09(1 H,t,J=7.8Hz),7.86(1 H,d,J=8.2Hz),7.56-7.68(1 H,m),7.22(4 H,s),7.08-7.17(3 H,m),6.94(1 H,s),6.90(1 H,d,J=6.7Hz),5.27- 5.38(1 H,m),4.95(1 H,d,J=6.5Hz),3.63(1 H,dt,J=16.1,9.8Hz),3.28-3.40(1 H,m),2.88(1 H,d,J=15.1Hz),2.74(1 H,d,J=15.1Hz),2.59-2.71(1 H,m),2.12-2.25(1 H,m),1.98-2.09(1 H,m),1.15(3 H,s)。質譜(ESI)m/z=565(M+1)。
實例244
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸，呈2,2,2-三氟乙酸(1：1)鹽形式
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在N2下，於-78℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)六氫吡啶-2-酮(705mg，1.515mmol；實例71步驟D)於無抑制劑THF(7mL)中之溶液中添加二異丙基胺化鋰(1.515mL，3.03mmol)，且攪拌混合物30分鐘。添加1,1-二氟- 2-碘乙烷(727mg，3.79mmol；Oakwood)，且在-78℃下攪拌橙色反應混合物1小時。使反應物升溫至室溫隔夜，且用0.2mL MeOH淬滅，過濾並濃縮。藉由HPLC(C18管柱，用10-95% CH3CN之水溶液(含0.1% TFA)溶離)純化殘餘物，得到(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(HPLC滯留時間7.38分鐘，Agilent Eclipse Plus C18管柱，0.1% TFA之CH3CN/H2O溶液，梯度70%-90%，經25分鐘)及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(HPLC滯留時間7.94分鐘，Agilent Eclipse Plus C18管柱(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)，0.1% TFA之CH3CN/H2O溶液，梯度70%-90%，經25分鐘)。質譜(ESI)m/z=529(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-3,3,3-三氟-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-3-基)乙酸/2,2,2-三氟乙酸(1：1)
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-3,3-二氟-1-(吡啶-2-基)丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(50mg，0.095mmol；實例244步驟A)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.03(1 H,d,J=4.3Hz),8.17(1 H,t,J=7.8Hz),7.79(1 H,d,J=8.2Hz),7.72(1 H,t,J=6.3Hz), 7.18-7.25(4 H,m),7.08-7.16(2 H,m),6.95(1 H,s),6.88-6.93(1 H,m),5.44(1 H,br.s.),5.31(2 H,d,J=10.4Hz),5.21(6 H,br.s.),5.10(2 H,br.s.),3.30-3.42(1 H,m),3.18(1 H,br.s.),2.90(1 H,d,J=15.1Hz),2.72(1 H,d,J=15.1Hz),2.44(1 H,d,J=16.4Hz),2.27(1 H,t,J=13.8Hz),1.98-2.08(1 H,m),1.21(3 H,s)。質譜(ESI)m/z=547(M+1)。
實例245
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：2-(1-溴-2-甲基丙基)吡啶
遵循類似於實例230中所述之程序，自2-異丁基吡啶(5.17g，38.2mmol；Alfa Aesar,Ward Hill,MA)製備標題化合物。冷卻反應混合物至室溫，且在用DCM充分洗滌濾餅下過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由以0%至25% EtOAc之己烷溶液梯度進行矽膠層析來純化。濃縮含有所要產物之溶離份，得到標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮或(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)六氫吡啶-2-酮
根據類似於實例226步驟C中所述之程序，組合2-(1-溴-2-甲基丙基)吡啶(實例245步驟A)與(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)，分離後得到呈較少量非對映異構體形式之標題化合物。MS(ESI)507[M+H]+。
步驟C.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例71步驟F中所述之程序，藉由處理實例245步驟B之化合物獲得標題化合物。
1H NMR(500MHz，二氯甲烷-d2)δ 0.87(d,J=6.11Hz,3 H),1.18(br.s.,3 H),1.33-1.47(m,3 H),1.96-2.10(m,1 H),2.10-2.27(m,1 H),2.70-2.88(m,3 H),3.19-3.30(m,1 H),4.66(d,J=9.54Hz,1 H),6.73(d,J=7.58Hz,1 H),6.84(br.s.,2 H),6.97(br.s.,3 H),7.05-7.23(m,3 H),7.55(t,J=6.60Hz,1 H),7.82(t,J=8.31Hz,1 H),8.79(d,J=4.89Hz,1 H)。MS(ESI)525[M+H]+。
實例246
(3R,5R,6S)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
如實例86中所述，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-(戊-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸(實例71)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.49(t,J=7.53Hz,3 H)0.97(t,J=7.43Hz,3 H)1.33(s,3 H)1.37-1.58(m,2 H)1.84-2.05(m,2 H)2.17-2.35(m,2 H)2.77(dt,J=9.00,4.50Hz,1 H)3.05-3.21(m,1 H)3.42-3.64(m,2 H)4.36(d,J=10.37Hz,1 H)6.71(d,J=7.63Hz,1 H)6.82(d,J=7.63Hz,2 H)6.98(t,J=1.66Hz,1 H)7.06-7.25(m,4 H)。質譜(ESI)m/z 486.3[M+H]+。
實例247
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((R)-2,3-二羥基丙基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯 基)-6-(4-氯苯基)-3-((S)-2,3-二羥基丙基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在氮氣氛圍下，於-8℃(內部溫度)下，經2分鐘，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(185mg，0.40mmol；實例149步驟B)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加L-Selectride®(Aldrich,St.Louis,MO)(0.48mL，0.48mmol，1M溶液，於THF中)(內部溫度達到-5℃)。10分鐘後，用MeOH(0.1mL)淬滅反應物，且用含Oxone®(2KHSO5 ．KHSO4 ．K2SO4，DuPont,Wilmington,DE)(992mg，1.61mmol)之水(30mL)處理，接著在室溫下攪拌2小時。此時間之後，將反應物分配於EtOAc(50mL)與Na2S2O3(30mL，飽和水溶液)之間。用鹽水(20mL)洗滌經分離之有機層，接著經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=460.0(M+1)。
步驟B：(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((R)-2,3-二羥基 丙基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((S)-2,3-二羥基丙基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(75mg，0.163mmol，實例247步驟A)於t-BuOH(2mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉4-氧化物(76mg，0.652mmol)及四氧化鋨(2.1mg，8.14μmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。此時間之後，將反應物分配於EtOAc(100mL)與Na2S2O3(40mL，飽和水溶液)之間。用NaHCO3(40mL，飽和水溶液)洗滌經分離之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由逆相HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段20% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化所得殘餘物，得到呈非對映異構體之可分離混合物形式的標題化合物。
第一溶離異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.96-7.28(8 H,m),6.73(1 H,dt,J=7.6,1.6Hz),4.39(1 H,d,J=10.6Hz),3.96-4.06(1 H,m),3.71(1 H,dd,J=11.0,3.5Hz),3.56(1 H,dd,J=11.1,7.3Hz),3.26-3.38(1 H,m),1.78-2.15(6 H,m),1.44(3 H,s),1.19-1.39(4 H,m),0.50-0.67(3 H,m)。質譜(ESI)m/z=494.0(M+1)。
第二溶離異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.96-7.28(8 H,m),6.70(1 H,dd,J=6.2,1.5Hz),4.38(1 H,d,J=10.4Hz),4.31(1 H,br.s.),3.66-3.76(1 H,m),3.53-3.63(1 H,m),3.22-3.33(1 H,m),1.80-2.32(4 H,m),1.45(3 H,s),1.16-1.45(6H,m),0.40-0.55(3H,br.s.)。質譜(ESI)m/z=494.0(M+1)。
實例248
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)- 3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸
步驟A. (3S,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸甲酯
將(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(1.3g，2.016mmol；實例185步驟D)於無抑制劑THF(10mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣30分鐘。在-78℃下，經由套管，經5分鐘，將反應物轉移至新製備之LDA溶液中(LDA溶液係藉由在氬氣氛圍下經1分鐘用丁基鋰(2.02mL，5.04mmol，2.5M，於己烷中)處理含N,N-二異丙胺(0.72mL，5.04mmol)之無抑制劑THF(2mL)且在-15℃下攪拌混合物30分鐘來製備)。攪拌所得反應混合物，同時經30分鐘升溫至0℃。冷卻反應物至-78℃，且經2分鐘用氯甲酸甲酯(0.47mL，6.05mmol)逐滴處理。在-78℃下攪拌反應物2小時30分鐘，接著用30mL飽和NH4Cl水溶液淬滅，且升溫至室溫。將混合物分配於乙酸乙酯(150mL)與水(50mL)之間。經MgSO4乾燥經分離之有機層，過濾且在真空中蒸發。管柱層析(SiO2，己烷：EtOAc，1：0至4：1)得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=702.1 (M+1)。
步驟B. (3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在氮氣氛圍下，於0℃下，向(3S,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-甲酸甲酯(450mg，0.640mmol；實例248步驟A)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三乙基硼氫化鋰(1.60mL，1.60mmol，1M溶液，於THF中)。在0℃下攪拌反應物1小時，接著用甲醇(0.2mL)淬滅，且用含Oxone®(2KHSO5 ．KHSO4 ．K2SO4，DuPont,Wilmington,DE)(1.18g，1.92mmol)之水(50mL)處理。攪拌混合物1小時，接著用乙酸乙酯(100mL)萃取。用Na2S2O3(50mL，飽和水溶液)洗滌經分離之有機層，接著經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。管柱層析(SiO2，己烷：EtOAc，1：0至7：3)得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=674.2(M+1)。
步驟C. (3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-甲醛
在0℃下，向(3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(210mg，0.311mmol；實例248步驟B)於CH2Cl2(8mL)中之經攪拌溶液中以一份添加NaHCO3(131mg，1.56mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(158mg，0.373mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。用CH2Cl2(30mL)稀釋反應物，且在室溫下用Na2S2O3(15mL，飽和水溶液)及NaHCO3(15mL，飽和水溶液)處理2小時。用CH2Cl2(2×50mL)萃取經分離之水層，且經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在真空中蒸發，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=672.2(M+1)。
步驟D. (E)-3-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
在氮氣氛圍下，於0℃下，經30秒，向THF(4mL)及氫化鈉(16mg，0.40mmol，60%分散液，於油中)之經攪拌溶液中逐滴添加膦醯基乙酸三甲酯(61μL，0.43mmol)。使混合物升溫至室溫，維持30分鐘。添加(3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-甲醛(205mg，0.305mmol；實例248步驟C)於THF(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應物分配於EtOAc(80mL)與水(40mL)之間。經MgSO4乾燥經分離之有機層，過濾且在真空中蒸發。管柱層析(SiO2，己烷：EtOAc，1：0至8：2)得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=728.2 (M+1)。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯
在氬氣氛圍下，經1分鐘，向氫化鈉(12mg，0.30mmol，60%分散液，於油中)於THF(1.0mL)中之經攪拌溶液中逐份添加三甲基氧化鋶碘(72mg，0.33mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。經1分鐘，逐滴添加(E)-3-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(120mg，0.165mmol；實例248步驟D)於DMSO(1.0mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物隔夜。此時間之後，藉由在氮氣氛圍下使三甲基氧化鋶碘(140mg)懸浮於DMSO(0.5mL)中且用NaH(24mg，60%分散液，於油中)處理混合物並攪拌30分鐘來合成更多亞烷基硫(sulfur ylide)。接著將亞烷基硫添加至反應物中，且在室溫下攪拌混合物16小時。此時間之後，藉由在氮氣氛圍下使三甲基氧化鋶碘(140mg)懸浮於DMSO(0.5mL)中且用NaH(24mg，60%分散液，於油中)處理混合物並攪拌30分鐘來合成更多亞烷基硫。接著將亞烷基硫添加至反應物中，且在室溫下攪拌混合物16小時。將反應物分配於乙酸乙酯(70mL)與NH4Cl(30mL，飽和水溶液)之間。經MgSO4乾燥經分離之有機層，過濾且在真空中蒸發。藉由逆相HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱，經40分鐘時段40% MeCN之水溶液至100% MeCN之水溶 液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化，得到呈第一溶離及主要非對映異構體形式之標題化合物。環丙烷處之立體化學為單一、但未指定非對映異構體。質譜(ESI)m/z=742.2(M+1)。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸
向來自實例248步驟E之酯(10mg，0.013mmol)於THF(1.0mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鈉(404μL，0.404mmol，1M水溶液)。在室溫下攪拌反應物24小時。此時間之後，將反應物分配於EtOAc(30mL)與1.0M HCl(5mL)之間。經MgSO4乾燥經分離之有機層，過濾且在真空中蒸發，得到呈單一非對映異構體形式之標題化合物。質譜(ESI)m/z=728.2(M+1)。
步驟G. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸
向來自實例248步驟F之酸(10mg，0.014mmol)於THF(0.2mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF(0.1mL，1.0M溶液，於THF中)。30分鐘後，再添加TBAF(0.1mL，1.0M溶液，於THF中)，且在室溫下攪拌反應物3小時。此時間之後，將反應物分配於EtOAc(30mL)與1M HCl水溶液(5mL)之間。經MgSO4乾燥經分離之有機層，過濾且在真空中蒸發。藉由逆相HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱，經30分鐘時段20% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中 兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化所得殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ ppm 7.29-7.34(2 H,m),7.06-7.21(5 H,m),6.87-6.98(1 H,m),4.70(1 H,d,J=11.0Hz),4.06(1 H,dd,J=11.1,9.3Hz),3.45-3.56(2 H,m),2.89(1 H,dt,J=8.9,4.5Hz),2.48(1 H,t,J=13.5Hz),1.92-2.04(1 H,m),1.78-1.88(1 H,m),1.61-1.72(1 H,m),1.43-1.53(2 H,m),1.22-1.36(6 H,m),0.41-0.52(3 H,m)。質譜(ESI)m/z=490.0(M+1)。
實例249
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁氧基)-1-環丙基-2-側氧基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-溴-2-環丙基乙酸乙酯
在25℃下，向2-環丙基乙酸(24.7g，247mmol)於無水DCE(250mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(22mL，302mmol)，持續5分鐘。回流2小時後，冷卻反應物至室溫，在25℃下相繼添加N-溴代丁二醯亞胺(53.6g，301mmol)及溴化氫(48%水溶液)(0.195mL，1.727mmol)。加熱所得混合物至回流，維持96小時。冷卻反應混合物至室溫後，添加絕對EtOH(200mL)，且在室溫下攪拌所得暗棕色溶液1小 時。在減壓(35℃，4.0千帕)下濃縮反應混合物，且使殘餘物懸浮於四氯化碳(300mL)中，且通過玻璃過濾器。在減壓(35℃，4.0千帕)下濃縮濾液。藉由層析(矽膠，330g×2，5%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，且在減壓(35℃，4.0千帕)下濃縮所要經合併之溶離份，得到呈淺黃色液體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.20-4.32(2 H,m),3.59(1 H,d,J=10.4Hz),1.53-1.66(1 H,m),1.29-1.36(3 H,m),0.76-0.93(2 H,m),0.51-0.61(1 H,m),0.40-0.47(1 H,m)。
步驟B. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸乙酯
在0℃下，向(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-六氫吡啶-2-酮(8.01g，25mmol；實例1步驟E)於DMF(60mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(2.0g，50mmol)，且在相同溫度下攪拌由此獲得之混合物30分鐘。向混合物中逐滴添加含2-溴-2-環丙基乙酸乙酯(12.18g，50mmol)之DMF(10mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時，接著用飽和氯化銨溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯稀釋。用10%檸檬酸水溶液、5% NaHCO3水溶液、水、飽和NaCl水溶液洗滌有機層，接著經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且藉由用20%至50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行矽膠層析來純化殘餘物，得到呈第一溶離非對映異構體形式且呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.34(m,1H),0.23(m,1H), 0.38(m,1H),0.62(m,1H),1.26(t,J=8Hz,3H),1.39(m,1H),2.13(m,2H),2.63(m,2H),3.09(m,1H),3.20(d,J=12Hz,1H),4.07(m,2H),4.81(d,J=8Hz,1H),6.90(dt,J=7.1,1.7Hz,1H),7.11-7.19(m,5H),7.28(m,2H)。質譜(ESI)m/z=446.2(M+1)。
步驟C. (S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸乙酯(500mg，1.12mmol)(實例249步驟B)於THF/MeOH/H2O(5/5/5，15mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.68mL，3.36mmol)，接著加熱反應物至60℃。在60℃下攪拌1.5小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且萃取(2×DCM)。洗滌(1×飽和NaCl水溶液)經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液並在減壓下濃縮。
將以上合成之粗酸(450mg，1.076mmol)溶解於DCM(10mL)中，且在-78℃下依序添加硫酸(115μL，2.151mmol)、2-甲基丙-1-烯(1.207g，21.51mmol)。密封反應容器，且使混合物緩慢升溫至周圍溫度。劇烈攪拌4天後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟D. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸第三丁酯
在-78℃下，將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰溶液(1M之THF溶液，0.165mL，0.165mmol)逐滴添加至(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸第三丁酯(實例249步驟C，71mg，0.15mmol)及烯丙基溴(15.54μL，0.165mmol)於0.5mL THF中之溶液中。使反應物升溫至周圍溫度。攪拌2小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥，接著過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由用乙酸乙酯/己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-環丙基乙醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例71步驟F之程序，自(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸第三丁酯(實例249步驟D)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.08(m,1 H),0.49(m,1 H),0.58(m,1 H),0.66(m,1 H),1.02(m,1 H),1.44(s,9 H),1.99(m,1 H),2.19(m,1 H),2.58(dd,J=16.0,4.0Hz,1 H),2.66(m,1 H),2.93(dd,J=12.0,12.0HZ,1 H),3.20(s,1 H),3.34(d,J=12HZ,1 H),5.37(s,1 H),7.14(m,1 H),7.25-7.33(m,3 H),7.37-7.45(m,4 H)。質譜(ESI)m/z=532.2(M+1)。
實例250
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸乙酯
使用如實例9步驟A中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例71步驟D)與2-溴-2-環丙基乙酸乙酯(實例249步驟A)偶合，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
使用實例71步驟F中所述之氧化程序，自非對映異構性2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸乙酯(實例250步驟A)獲得標題化合物。藉由對掌性HPLC(150×30mm CHIRALPAK® IC管柱(CHIRAL TECHNOLOGIES,INC.,West Chester,PA,USA)，使用20% IPA(0.1% DEA)/CO2，50mL/min，於Thar 350 SFC(Thar Technologies,Inc.,Pittsburg,PA)上)分離個別立體異構體，得到呈較快溶離立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.49--0.40(m,1 H)0.12-0.21(m,1 H)0.36-0.46(m,1 H)0.64(m,1 H)1.28(t,J=7.14Hz,3 H)1.37(s,3 H)1.40-1.56(m,1 H)2.14-2.27(m,2 H)2.83(d,J=14.48Hz,1 H)2.95(d,J=14.48Hz,1 H)3.02(d,J=9.78Hz,1 H)3.22-3.36(m,1 H)4.06-4.22(m,2 H)4.75(d,J=9.39Hz,1 H)6.81(m,1 H)7.00-7.21(m,5 H)7.21-7.35(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=518.0(M+1)。
實例251
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)六氫吡啶-2-酮
將硼氫化鋰(2M，於THF中，15.46mL，30.9mmol)添加至(S)-2-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-6-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙酸乙酯(實例249步驟B，2.3g，5.15mmol)於乙醚(40mL)中之0℃溶液中。在周圍溫度下攪拌20小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且萃取至EtOAc中。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.00(m,1H),0.23(m,1H),0.48-0.57(m,2H),0.85(m,1H),1.99(m,1H),2.07(m,1H),2.61(m,2H),2.64(m,1H),3.22(dd,J=11.2,9.8Hz,1H),3.42(td,J=10.1,4.3Hz,1H),3.60(m,1H),4.93(d,J=6.5Hz,1H),6.89(m,1H),7.09(m,4H),7.18(m,2H),7.27(m,1H)。質譜(ESI)m/z=404.0(M+1)。
步驟B. (5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例185步驟C中所述之程序，使實例251步驟A之產物轉化成標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.70(m,1H),-0.40(m,1H),0.02(m,1H),0.13(m,1H),0.91(s,9H),1.09(m,1H),1.92-1.91(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.78(s,br,1H),2.80(m,1H),3.31(m,1H),3.98(m,1H),4.62(d,J=7.8Hz,1H),6.60(m,1H),6.82-6.91(m,4H),6.91-7.03(m,3H),7.18-7.26(6H),7.37-7.45(m,4H)。質譜(ESI)m/z=642.3(M+1)。
步驟C. (5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由實例185步驟D之方法，使(5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例251步驟B，7.9g，12.29mmol)轉化成標題化合物(非對映異構體混合物)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.15(m,1H),0.00(m,1H),0.41-0.52(m,2H),1.26(s,9H),1.41(m,1H),1.62(d,J=7.2Hz,3H),2.09(m,1H),2.30(m,1H),2.87(m,1H),3.28(m,2H),3.68(m,1H),4.23(m,1H),5.11(d,J=6.1Hz,1H),7.16-7.34(m,4H),7.37-7.46(m,4H),7.51-7.65(m,6H),7.74-7.78(m,4H)。
步驟D. (5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由針對實例185步驟E所述之程序，使(5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(5.02g，7.64mmol，實例251步驟C)轉化成標題化合物。處理後，未純化之產物按所獲得之原樣使用。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
根據實例185步驟F之程序，處理(5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例251步驟D，106mg，0.15mmol)，得到2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙 基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。質譜(ESI)m/z=714.3(M+1)。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將氟化四丁基銨溶液(1.0M之THF溶液，0.453mL，0.453mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例251步驟E，108mg，0.151mmol)於THF(4ml)中之溶液中，且在周圍溫度下攪拌反應物20小時。由LC-MS分析顯示反應不完全，故再添加0.225ml氟化四丁基銨溶液，且再攪拌反應物26小時。在乙酸乙酯中稀釋混合物，接著用水及飽和NaCl水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由RP-HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱，經30分鐘時段10% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化，得到呈固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.30(s,m,1H),0.00(s,m,1H),0.37(m,2H),0.79(m,1H),1.22(s,3H),2.00(m,2H),2.52(d,J=14.1Hz,1H),2.70(d,J=13.9Hz,1H),3.00(m,2H),3.20(s,br,3H),3.29(m,1H),4.65(d,J=10.oHz,1H),6.61(m,1H),6.84(s,br,2H),6.97(m,3H),7.04(m,2H)。質譜(ESI)m/z=476.2(M+1)。
實例252
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將氟化四丁基銨於THF中之溶液(1M，2.10mL，2.10mmol)添加至非對映異構體(5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例251步驟D，488mg，0.700mmol)於THF(10ml)中之溶液中。在周圍溫度下攪拌反應物2小時。在乙酸乙酯中稀釋混合物，且用水及飽和NaCl水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層。用乙酸乙酯/己烷溶離進行矽膠層析，得到呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
質譜(ESI)m/z=458.0(M+1)。
步驟B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙醛
由實例91步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A，80mg，0.17mmol)轉化成呈白色泡沫狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=456.1(M+1)。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由實例149步驟A之程序，用溴化乙基鎂替代溴化甲基鎂，使(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙醛(實例252步驟B，90mg，0.20mmol)轉化成標題化合物，其在層析後以第二溶離非對映異構體形式獲得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.43(m,1H),-0.16(m,1H),0.32(m,1H),0.51(m,1H),0.78(t,J=.3Hz,3H),1.18(s,3H),1.21-1.35(m,1H),2.54(m,2H),1.57(s,br,1H),1.87-2.0(m,2H),2.21(s,br,1H),2.50-2.62(m,2H),3.22(ddd,J=12.8,10.2,4.0Hz,1H),3.68(s,br,1H),4.34(d,J=10.0Hz,1H),5.12(s,1H),5.14(d,J=8Hz,1H),5.79(m,1H),6.65(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),6.87-6.91(m,3H),7.01-7.07(m,2H),7.16-7.18(m,2H)。質譜(ESI)m/z=486.3(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環 丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丁基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例71步驟F中所述之方法，藉由處理實例252步驟C之化合物來獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.16(s,br,1H),0.26(s,br,1H),0.55(s,br,1H),0.67(s,br,1H),0.86(m,3H),1.32(m,4H),1.41(s,3H),1.68(m,1H),1.92(m,2H),2.64(d,J=12Hz,1H),2.99(d,J=12Hz,1H),3.51(m,1H),4.97(m,1H),6.97(m,1H),7.06(m,1H),7.17(m,4H),7.28(m,2H)。質譜(ESI)m/z=504.1(M+1)。
實例253
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙 基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮
使用針對實例185步驟D所述之程序，用碘代乙烷替代碘代甲烷，使(5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例251步驟B，2.6g，4.05mmol)轉化成呈泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.39(m,1H),-0.22(m,1H),0.20-0.24(m,1H),0.35-0.38(m,1H),1.03-1.19(m,14),1.26(t,J=4Hz,1H),1.78-1.84(m,1H),1.94-1.99(m,1H),2.13-2.19(m,2H),2.46-2.51(m,1H),3.24-3.26(m,1H),3.52-3.53(m,1H),5.0(d,J=8Hz,1H),7.06(m,1H),7.17-7.24(m,5H),7.30-7.32(m,2H),7.37-7.50(m,6H),7.58-7.62(m,4H)。質譜(ESI)m/z=670.2(M+1)。
步驟B. (5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮
使用針對實例185步驟E所述之程序，使(5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟A，1.6g，2.38mmol)轉化成標題化合 物，其未經進一步純化即使用。
步驟C. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮
使用類似於實例202步驟A之程序製備標題化合物。在用乙酸乙酯/己烷溶離進行矽膠層析後，其以第二溶離非對映異構體形式分離。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.48(m,1H),-0.01(m,1H),0.40(m,1H),0.48(m,1H),0.97-1.01(m,3H),1.37(m,1H),1.49-1.58(m,1H),1.75-1.78(d,J=12Hz,1H),1.97(m,1H),2.38(t,J=16Hz,1H),2.65(m,2H),2.76(m,1H),3.94(t,J=12Hz,1H),4.79(d,J=12Hz,1H),5.20-5.28(m,2H),5.94-6.03(m,1H),6.96(s,br,1H),7.09(s,2H),3.01(s,br,3H),7.29(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=472.1(M+1)。
步驟D. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
由實例202步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟C，125mg，0.265mmol)轉化成標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.46(s,br,1H),-0.24(s,br,1H),0.48(s,br,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.99(m,6H),1.71-1.79(m,2H),1.88(m,1H),2.35(t,J=16Hz,1H),2.51(s,br,1H),2.69(m,2H),3.43(m,2H),4.89(m,1H),5.17-5.28(m,2H),5.94-6.05(m,1H),7.0(m,1H),7.05(m,1H),7.17-7.19(m,4H),7.30(m,2H)。質譜(ESI)m/z=589.2(M+1)。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例253步驟D)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.71(s,br,1H),-0.29(s,br,1H),0.31-0.41(d,br,2H),0.88(m,6H),1.10(s,br,2H),1.19(m,2H),1.82-1.87(m,2H),2.20-2.27(m,2H),2.69-2.73(d,J=16Hz,1H),2.82(s,br,4H),2.97-3.03(m,3H),4.72(d,J=12Hz,1H),6.77(m,1H),6.88(s,br,2H),7.06(m,3H),7.16(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=607.2(M+1)。
實例254
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丙烷磺醯胺
由實例202步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟C)與環丙烷磺醯胺偶合，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.28(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.36(d,br,2H),0.66(m,7H),0.89(m,2H),1.50(m,1H),1.53(dd,J=13.7,3.1Hz,1H),1.98(t,J=13.7Hz,1H),2.15(m,1H),2.35(m,1H),2.44(m,1H),2.71(s,br,1H),2.85(m,1H),2.97(ddd,J=13.6,10.6,3.0Hz,1H),3.13(s,br,1H),4.54(d,J=10.4Hz,1H),4.91-4.96(m,2H),5.63-5.73(m,1H),6.49(dt,J=7.5,1.5Hz,1H),6.72(t,J=1.9Hz,2H),6.85-6.91(m,3H),6.94(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=575.2(M+1)。
步驟B. N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3- 二羥基丙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丙烷磺醯胺
依序用4-甲基嗎啉N-氧化物(57.0mg，0.486mmol)、2.5%四氧化鋨之第三丁醇溶液(45.6μL，3.47μmol)處理N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丙烷磺醯胺(實例254步驟A，80mg，0.139mmol)於THF(375μL)、水(250μL)及第三丁醇(208μL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌16小時後，用乙酸乙酯稀釋混合物，且用水及飽和NaCl水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(85mg)，且直接用於下一步驟中。質譜(ESI)m/z=609.1(M+1)。
步驟C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丙烷磺醯胺
將過碘酸鈉(89mg，0.418mmol)添加至N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丙烷磺醯胺(實例254步驟B，85mg，0.14mmol)於水(0.5mL)及THF(1mL)中之澄清溶液中。數分鐘後，形成固體。添加甲醇(1ml)，且攪拌所得乳液30分鐘。用飽和NaCl水溶液稀釋反應物，且用乙酸乙酯萃取兩次。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(94mg)，其未經純化即用於下一步驟中。質譜(ESI)m/z=577.0(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，將亞氯酸鈉(58.9mg，0.651mmol)於含0.25×1.25M磷酸二氫鉀之水(1mL)中之溶液添加至N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丙烷磺醯胺(實例254步驟C，94mg，0.163mmol)於含1.25M磷酸二氫鉀之水(1mL)+第三丁醇(1mL)+2M 2-甲基丁-2-烯之THF溶液(4.07mL，8.14mmol)中之澄清溶液中。在周圍溫度下攪拌4小時後，用0.6mL 1M硫代硫酸鈉溶液淬滅反應物。在周圍溫度下攪拌10分鐘後，用1.2mL 1M硫酸氫鉀酸化混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。藉由逆相HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱，經30分鐘時段20% MeCN之水溶液至80% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.00(s,br,1H),0.30(s,br,1H),0.64(d,br,2H),0.96(m,7H),1.12(m,3H),1.75-1.82(m,1H),1.92(dd,J=13.8,3.03Hz,1H),2.02(m,1H),2.34(t,J=13.8Hz,1H),2.47(m,1H),2.84(s,br,3H),3.05(dd,J=13.0,5.18Hz,1H),3.24(ddd, J=13.5,10.3,2.74Hz,1H),3.53(s,br,1H),4.84(d,J=10.4Hz,1H),6.78(dt,J=7.63,1.37Hz,1 H)7.02(t,J=1.86Hz,2 H)7.10-7.20(m,5 H)。質譜(ESI)m/z=593.0(M+1)。
實例255
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)乙烷磺醯胺
根據實例202步驟D之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟C)與乙基磺醯胺偶合，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.29(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.37(d,br,2H),0.69(t,J=7.3Hz,3H),1.14(t,J=8Hz,3H),1.30(m,1H),1.56(dd,J=13.7,3.1Hz,1H),1.69(m,1H),2.01(t,J=13.7Hz, 1H),2.38-2.40(m,1H),2.44-2.48(m,1H),2.77(m,4H),2.99-3.12(m,2H),4.58(d,J=10.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.98(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),5.43(s,br,1H),5.67-5.76(m,1H),6.54(dt,J=7.4,1.6Hz,1H),6.75(s,br,2H),63.87-6.93(m,3H),6.94(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=563.2(M+1)。
步驟B. N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)乙烷磺醯胺
使用類似於實例254步驟B中所述之程序製備呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)乙烷磺醯胺
使用類似於針對實例254步驟C所述之程序製備標題化合物。質譜(ESI)m/z=565.2(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
使用類似於針對實例254步驟D所述之程序獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.51(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.39(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.97(t,J=7.4Hz,4H),1.32(t,J=7.4Hz,5H),1.74-1.81(m,1H),1.93-2.02(m,2H),2.37(t,J=12Hz,1H),2.64(d,J=13.7Hz,1H),2.91(d,J=13.5Hz,1H),3.04(m,3H),3.40(m,1H),4.90(d,J=10.8Hz,1H),6.99(m,1H),7.05(m,2H),7.14-7.19(m,5H)。質譜(ESI)m/z=581.2(M+1)。
實例256
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
使用類似於針對實例202步驟D所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.71(s,br,1H),-0.31(s,br,1H),0.31(s,br,1H),0.40(s,br,1H),1.01(m,2H),1.25(m,3H),1.29(s,3H),1.59(s,br,1H),1.85-1.89(dd,J=13.6,3.4Hz,2H),2.22(m,1H),2.35(s,br,1H),2.67(d,J=8Hz,2H),2.94(s,3H),3.11(m,1H),3.19(m,1H),4.78(d,J=8Hz,1H),5.19(m,2H),5.25(s,1H),5.85-5.95(m,1H),6.93(m,2H),7.06(m,2H),7.14(m,2H),7.23(m,2H)。質譜(ESI)m/z=575.2(M+1)。
步驟B. N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
使用類似於實例254步驟B中所述之程序製備呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。質譜(ESI)m/z=609.1(M+1)。
步驟C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
使用類似於針對實例254步驟C所述之程序製備標題化合物。質 譜(ESI)m/z=577.2(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
使用類似於針對實例254步驟D所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.71(s,br,1H),-0.28(s,br,1H),0.29(s,br,1H),0.40(s,br,1H),1.06(d,br,4H),1.44(s,3H),1.73(s,br,1H),2.08(m,1H),2.20(s,br,1H),2.35(t,J=8Hz,1H),2.57(s,br,1H),2.70(d,J=12Hz,1H),2.94(s,3H),2.99(d,J=12Hz,1H),3.07(m,1H),3.42(m,1H),4.40(s,br,1H),4.82(d,J=8Hz,1H),7.02-7.05(m,3H),7.11(m,3H),7.31(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=593.2(M+1)。
實例257
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由用乙酸乙酯/己烷溶離進行矽膠層析來純化由實例251步驟D 之方法自(5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(4.34g，6.61mmol)製備之非對映異構體混合物。合併含有所要差向異構體之溶離份且濃縮，得到呈白色泡沫狀之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮，重3.01g(產率65%)。MS(ESI)m/z=696[M+H]+。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(亦參見實例252步驟A)
根據實例252步驟A之程序，處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例257步驟A，3.00g，4.31mmol)，得到呈白色泡沫狀之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(1.905g，97%)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 0.00-0.15(m,1 H),0.18-0.35(m,1 H),0.44-0.69(m,2 H),0.75-0.87(m,1 H),1.28(s,3 H),1.87-2.03(m,2 H),2.48-2.72(m,2 H),3.01-3.22(m,2 H),3.41(td,J=10.33,4.52Hz,1 H),3.60(dd,J=11.00,4.40Hz,1 H),4.86(d,J=10.03Hz,1 H),5.06-5.24(m,2 H),5.74-5.97(m,1 H),6.74(d,J=7.58Hz,1 H),6.86-7.10(m,3 H),7.10-7.26(m,4 H)。MS(ESI)m/z=458[M+H]+。
步驟C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙醛(亦參見實例252步驟B)
由實例91步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例257步驟B，1.01g，2.2mmol)轉化成呈白色泡沫狀之標題化合物(866mg，86%)。MS(ESI)m/z=456[M+H]+。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由實例149步驟A之程序，用溴化甲基鎂處理(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙醛(實例257步驟C,866mg，1.897mmol)，得到呈白色泡沫狀之非對映異構性醇(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。MS(ESI)m/z=472[M+H]+。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基- 2-側氧基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
根據實例71步驟F中所述之程序，處理(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例257步驟D，809mg，1.71mmol)，在SFC純化後得到呈白色固體狀之2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-側氧基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸。
1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δ -0.70--0.47(m,1 H),0.10(dq,J=9.78,5.05Hz,1 H),0.31-0.48(m,1 H),0.63(tt,J=8.59,5.35Hz,1 H),1.34(s,3 H),1.47-1.58(m,1 H),2.15-2.35(m,6 H),2.65(d,J=13.69Hz,1 H),2.79(d,J=10.03Hz,1 H),2.98(d,J=13.69Hz,1 H),3.48-3.57(m,1 H),4.65(d,J=10.51Hz,1 H),6.94-7.01(m,1 H),7.08(s,1 H),7.11-7.54(m,6 H)。MS(ESI)m/z=488[M+H]+。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2R)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，用硼氫化鈉還原2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-側氧基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙 酸之甲醇溶液，得到比率約為2：1之非對映異構性醇混合物。藉由以異丙醇之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析來純化殘餘物。濃縮含有主要異構體之溶離份，接著自乙腈/水中凍乾，得到呈鬆散白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.29(br s,1 H),0.20(br s,1 H),0.46(br s,1 H),0.60(br s,1 H),1.19(br s,3 H),1.24-1.35(m,1 H),1.39(s,3 H),2.10-2.29(m,2 H),2.63(d,J=13.69Hz,1 H),2.82(br s,1 H),2.98(d,J=13.94Hz,1 H),3.40-3.50(m,1 H),3.57(br s,1 H),4.82(d,J=11.00Hz,1 H),6.61-7.64(m,8 H)。MS(ESI)m/z=490[M+H]+。
實例258
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-2-羥基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在-78℃下，經5分鐘時程，將L-Selectride®(Aldrich,St.Louis,MO)(1M之THF溶液，5.0ml，5.00mmol)逐滴添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-側氧基丙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例257步驟E，1.035g，2.12mmol)於THF(35ml)中之溶液中。90分鐘後，使混合物升溫至0℃，且藉由添加飽和氯化銨來小心淬滅。用乙酸乙酯萃取水相三次。用1M HCl、水、飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，藉由以異丙醇之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析來純化殘餘物。濃縮含有主要異構體之溶離份，接著自乙腈/水中凍乾， 得到呈白色粉末狀之標題化合物。類似於實例152指定立體化學。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ -0.69(br s,1 H),-0.35(br s,1 H),0.17(br s,1 H),0.36(br s,1 H),1.07(br s,1 H),1.27(s,4 H),1.98-2.23(m,2 H),2.53-2.58(m,1 H),2.93(d,J=13.94Hz,1 H),3.36-3.49(m,1 H),3.74-4.44(m,1 H),4.46-5.11(m,2 H),6.60-7.59(m,8 H)。MS(ESI)m/z=490[M+H]+。
實例259
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)丙烷-2-磺醯胺
由實例202步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A，59.3mg，0.129mmol)與異丙基磺醯胺(48.7mg， 0.395mmol)偶合，形成標題化合物，在矽膠層析後以灰白色固體狀分離。MS(ESI)m/z=563[M+H]+。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)丙烷-2-磺醯胺(實例259步驟A)獲得標題化合物。藉由用60%至95% MeCN之水溶液(兩種溶劑中均含0.1% TFA)溶離進行逆相HPLC來純化產物。合併高純度溶離份，汽提出揮發物，且冷凍並凍乾所得溶液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm -0.98--0.71(m,1 H)-0.38--0.16(m,1 H)0.12-0.29(m,1 H)0.30-0.44(m,1 H)1.31-1.39(m,6 H)1.41(s,3 H)1.52-1.64(m,1 H)2.08(dd,J=13.69,3.18Hz,1 H)2.26(br.s,1 H)2.40(t,J=13.69Hz,1 H)2.70(d,J=13.45Hz,1 H)3.00(d,J=13.20Hz,1 H)3.09(dd,J=13.69,3.42Hz,1 H)3.25(dt,J=13.51,6.82Hz,1 H)3.33-3.34(m,1 H)3.41(ddd,J=13.75,10.82,3.06Hz,1 H)3.96(br s,1 H)4.94(d,J=11.00Hz,1 H)6.98-7.18(m,5 H)7.27(br s,3 H)。MS(ESI)m/z=581[M+H]+。
實例260
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-環丙基-2-(甲基胺基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙醛(實例252步驟B，554mg，1.21mmol)溶解於10mL無水甲苯中，且在真空中汽提至乾燥兩次以實現共沸移除痕量水分。在高真空下移除殘餘溶劑後，將醛溶解於二氯乙烷(12mL)中。將甲胺(2.0M，於THF中，6.1mL，12.20mmol)及乙酸(2mL，35.0mmol)添加至溶液中，在周圍溫度下攪拌約30分鐘。以一份添加固體狀之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.12g，5.28mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。HPLC分析顯示已發生差向異構化，得到兩種體非對映異構體。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。將胺非對映異構體萃取至二氯甲烷中。用水洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。濃縮後，所得殘餘物再溶解於乙酸乙酯中時形成稍混濁溶液，且因此經硫酸鎂再乾燥。濃縮得到呈微黃色-白色泡沫狀之非對映異構體混合物(577mg)。藉由SFC層析(250×30mm Chiralpak® IC管柱(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)，使用42g/min IPA及[20mM NH3]及78g/min CO2)分離兩種差向異構性產物。濃縮時，獲得第一溶離差向異構體(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基胺基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。濃縮含有第二溶離組分之溶離份，得到標題化合物。MS(ESI)m/z=471[M+H]+。
步驟B：N-((R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-環丙基-2-(甲基胺基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例260步驟A，168mg，0.356mmol)於3mL無水甲苯中之溶液轉移至烘乾之10mL圓底燒瓶中，且在旋轉式蒸發器上將溶液汽提至乾燥。重複此過程兩次以實現共沸移除痕量水分。將環丙烷磺醯氯及吡啶添加至燒瓶中。由LC-MS監測反應之完成情況。最後，經4天時程添加5×(0.15ml磺醯氯及0.15mL吡啶)。當固體開始出現時，添加二氯甲烷。用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(10%)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯洗滌水相兩次。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，藉由以乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析來純化黃色殘餘油狀物。合併含有標題化合物之溶離份且濃縮，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。MS(ESI)m/z=575[M+H]+。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-1-環丙基-2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((R)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2- 環丙基乙基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例260步驟B，153mg，0.265mmol)獲得標題化合物。藉由在SunfireTM C18管柱(Waters,Milford,MA)上，以50%至100% MeCN之水溶液(兩種溶劑中均含0.1% TFA)之梯度溶離進行逆相HPLC來純化化合物，接著藉由SFC層析(250×30mm Lux2®管柱(Phenomenex,Torrance,CA 90501,USA)，使用32g/min甲醇[20mM NH3]+48g/min CO2，於Thar 80 SFC(Thar Technologies,Pittsburg,PA)上。出口壓力=100巴；溫度=23℃；波長=220nm。使用95mg/15mL之0.8mL注射液[6.3mg/mL樣品之甲醇溶液，亦即5.1毫克/注射]。過柱時間=6分鐘，循環時間=3.5分鐘)進一步純化。濃縮彙集之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 0.14(d,J=3.91Hz,2 H),0.51(t,J=5.26Hz,2 H),0.93-1.11(m,2 H),1.14-1.23(m,1 H),1.25-1.28(m,1 H),1.46(br s,3 H),1.52-1.76(m,2 H),1.87-2.00(m,1 H),2.20-2.39(m,2 H),2.72(d,J=15.41Hz,4 H),2.92-3.07(m,3 H),3.13(d,J=15.41Hz,1 H),3.98(dd,J=13.82,11.13Hz,1 H),4.93(br s,1 H),6.90(d,J=5.87Hz,1 H),7.00(s,1 H),7.05-7.26(m,6 H)。MS(ESI)m/z=593[M+H]+。
實例261
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基-4-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊酸甲酯
在氮氣氛圍下，將甲基丙烯酸甲酯(82mL，773mmol)添加至2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮(195.2g，736mmol；實例1步驟A)於無水THF(1.5L)中之溶液中。接著製備第三丁醇鉀(8.26g，73.6mmol)於無水THF(340mL)中之懸浮液(進行音波處理以打碎固體)，且經套管加入含有2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮之溶液中。冷卻溶液至約16℃，且在周圍溫度下攪拌橙色溶液2.5天(2天後，TLC顯示起始物質不存在)。在真空下濃縮混合物。用乙酸乙酯(900mL)稀釋殘餘紅棕色油狀物，且依序用水(4×190mL)及飽和NaCl水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈非對映異構體之外消旋混合物形式的標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88(m,4H),7.39(m,2H),7.27-7.12(一系列多重峰，4H),4.62(dd,J=9.0,5.6Hz,0.5H),4.59(dd,J=9.3,5.4Hz,0.5H),3.69(s,1.5H),3.60(s,1.5 H),2.46(m,1H),2.33(m,1H),2.08(ddd,J=13.9,9.3,5.4Hz,0.5 H),1.97(ddd,J=13.7,9.0,4.4Hz,0.5H),1.23(d,J=6.9Hz,1.5 H),1.16(d,J=7.1Hz,1.5H)ppm。
步驟B：(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯、(4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯之外消旋混合物
在N2氛圍下，將無水甲醇(600mL)置於配備有攪拌棒及溫度探針之3L三頸圓底燒瓶中，且冷卻至約-20℃。以每份5g添加硼氫化鈉(26.2g，693mmol)。經由加料漏斗，將4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊酸甲酯(253g，693mmol；實例261步驟A)於甲醇(600mL)中之溶液逐滴添加至反應物中，同時維持溫度介於-27℃至-30℃之間。在-30℃下攪拌微紅色溶液30分鐘，接著升溫至-15℃。由TLC監測反應之完成情況。藉由經加料漏斗緩慢添加水(68.6mL，3.8mol)來淬滅反應物。使混合物升溫至周圍溫度。在真空下移除溶劑。在乙酸乙酯(1.2L)中稀釋殘餘微黃色油狀物，且用水(400mL)洗滌。用飽和NaCl水溶液(2×300mL)洗滌有機層，形成乳液。等待大部分乳液分離之後，經硫酸鎂乾燥有機層。經濾紙過濾溶液且在真空下濃縮，得到非對映異構體之外消旋混合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.33(m,2H),7.27-7.17(一系列多重峰，5H),7.04(m,1H),5.43(d,J=4.4Hz,0.5H),5.37(d,J=4.6Hz,0.5H),4.77(t,J=5.4Hz,0.5H),4.71(dd,J=6.6,4.9Hz,0.5H),5.33(s,1.5H),3.46(s,1.5 H),2.87(dt,J=10.2,4.7Hz,0.5H),2.75(ddd,J=11.2,6.6,4.9Hz,0.5H),2.04(m,1.5 H),1.71(m,1H),1.46(m,0.5H),0.97(d,J=6.6Hz,1.5H),0.94(d,J=7.1Hz,1.5H)ppm。TLC(20% EtOAc/己烷)Rf=0.34。
步驟C. (4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸及(4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸
藉由升溫至40℃來製備(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥 基-2-甲基戊酸甲酯及(4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯之外消旋混合物(245.7g，669mmol；實例261步驟B)於THF(1.17L)中之溶液。冷卻燒瓶至約14℃(內部溫度)。將水合氫氧化鋰(42.1g，1.0mol)於水(585mL)中之溶液小心添加至THF溶液中。在周圍溫度下攪拌混合物，且由LC/MS監測起始物質之不存在(約2.5小時)。完成時，再冷卻溶液至約14℃之溫度。緩慢添加2N HCl(526mL)。分配各層，且用乙酸乙酯(1×500mL，繼之以1×250mL)洗滌水層(pH值約為2)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層且濃縮，獲得264g(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸及(4S,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸之外消旋混合物。含有一些殘餘溶劑之粗物質按原樣用於後續轉化中。產物(在溶劑校正後估算為227g)為2位非對映異構體之約1：1混合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31(m,2H),7.25(m,3H),7.17(m,2H),7.05(m,1H)4.74(m,1H),2.99(ddd,J=11.2,1.7,3.7Hz,0.5H),2.90(ddd,J=11.5,7.3,4.6Hz,1H),2.15(m,1.5 H),1.85(m,0.5 H),1.67(ddd,J=14.3,11.5,3.4Hz,0.5H),1.52(m,0.5 H),1.08(d,J=7.1Hz,1.5 H),1.05(d,J=6.9Hz,1.5H)ppm。
或者，可自外消旋4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊酸甲酯製備呈甲基非對映異構體之混合物形式的(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸。
在三頸燒瓶中，向外消旋4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊酸甲酯(500g，1.37mol，1當量)於無水2-丙醇(2.5L)中之溶液中饋入KOtBu(46.1g，0.41mol，0.3當量)，且攪拌30分鐘直至形成澄清黃色溶液為止。接著用二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)(5g，4.1mmol，0.003當量，Strem Chemicals inc.,Newburyport,MA)於 無水甲苯(250mL)中之溶液處理該溶液，且在室溫下攪拌2小時(注意：大部分甲酯轉化成異丙基)。將溶液轉移至兩個帕爾震盪器(Parr shaker)中，密封且用氫氣淨化3次。在室溫下於414千帕氫壓下震盪反應物。18小時後，用飽和NH4Cl淬滅反應物，濃縮且用EtOAc(2L×2)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物且濃縮成棕色油狀物，且按原樣用於下一步驟中。
將粗中間物(542g，1.37mol)溶解於THF(3L)及MeOH(1L)中，且向其中饋入2M LiOH(1L)。在室溫下旋轉溶液隔夜，濃縮以移除大部分THF及MeOH，且用1L 2M HCl淬滅。相分離之後，用EtOAc(1L×2)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。此產物(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羥基-2-甲基戊酸(呈甲基非對映異構體之混合物形式)以粗物質用於下一步驟。
步驟D. (5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮及(5S,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮
在迪恩-斯達克條件下，於甲苯(1.07L)中，用4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS，4.84g，19.28mmol)於氮氣氛圍下使羥基酸非對映異構體之混合物(227g，643mmol；實例261步驟C)內酯化。劇烈回流2小時後，冷卻溶液至周圍溫度且轉移至分液漏斗中。用乙酸乙酯沖洗燒瓶殘餘物。相繼用水(1×250mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×250mL)及飽和NaCl水溶液(1×250mL)洗滌經合併之有機相。用硫酸鎂乾燥後，在減 壓下濃縮，得到呈淡棕色固體狀之非對映異構體性內酯混合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.24-6.95(一系列多重峰，6H),6.91(d,J=7.6Hz,0.5H),6.82(m,1.5H),6.73(d,J=7.6Hz,0.5H),5.77(d,J=3.9Hz,0.5H),5.69(d,J=4.6Hz,0.5H),3.67(dt,J=7.6,4.2Hz,0.5H),3.55(td,J=7.8,4.6Hz,0.5H),2.97(m,0.5 H),2.81(雙五重峰，J=14.4,7.1Hz,0.5 H),2.56(dt,16.1,8.0Hz,0.5H),2.32(dt,J=13.7,6.9Hz,0.5H),2.07(ddd,J=13.2,8.6,4.4Hz,0.5H),1.85(ddd,J=14.2,12.7,7.6hz,0.5H),1.41(d,J=7.1Hz,1.5H),1.39(d,J=6.9Hz,1.5H)ppm。
步驟E：(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮及(3R,5S,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮
在氮氣氛圍下，於配備有克萊森接頭(Claisen adapter)、500mL滴液漏斗及內部溫度探針之單頸圓底燒瓶中製備來自先前步驟之外消旋內酯(實例261步驟D，190.28g，568mmol)於THF(946mL)中之溶液。冷卻溶液至-35℃之溫度。經由加料漏斗添加烯丙基溴(120mL，1.42mol)，同時在添加期間維持溫度低於-30℃。將LHMDS溶液(1M之THF溶液，738mL，738mmol)逐滴添加至反應物中，同時維持溫度低於-30℃。經1小時時段，使反應物緩慢升溫至-5℃。再冷卻溶液至約-20℃，且在約5℃下經由套管添加至氯化銨於水中之溶液中。分離各層後，用乙酸乙酯萃取水層兩次。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮，得到219g淡黃色固 體。在周圍溫度下，用己烷(2L)使固體漿化2小時。接著藉由過濾收集固體，用己烷(2×100mL)沖洗且乾燥，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.24(m,1H),7.20-7.15(m,3H),6.91(t,J=1.7Hz,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.59(m,2H),5.84(ddt,J=17.6,10.3,7.6Hz,1H),5.71(d,J=5.4Hz,1H),5.21-5.13(m,2H),3.81(dt,J=12.0,4.2Hz,1H),2.62(ABX JAB=14.0,JAX=7.8Hz,1H),2.52(ABX,JAB=13.9,JAX=7.3Hz,1H),1.98(dd,J=14.0,12.0Hz,1H),1.91(ddd,J=14.0,3.7,1.2Hz,1H),1.42(s,3H)ppm。
步驟F：分離(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮及(3R,5S,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮
(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮及(3R,5S,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮之外消旋混合物可使用如下對掌性超臨界流體層析(SFC)來分離：使用250×30mm Lux2®管柱(Phenomenex,Torrance,CA 90501,USA)，使用20g/min甲醇(20mM NH3)+60g/min CO2，於Thar 80 SFC上。出口壓力=100巴；溫度=23℃；波長=220nm。使用5.0g/80mL之0.3mL注射液(62.5mg/mL樣品之甲醇/二氯甲烷(75：5)溶液，亦即18.75毫克/注射。過柱時間=8分鐘，循環時間=3分鐘。
所收集之第一峰指定為(3R,5S,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮。所收集之第二峰確定為(3S,5R,6R)- 3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮，隨後由針對實例261步驟G及H所述之程序，用(S)-2-胺基-1-丁醇進行化學衍生處理且轉化成與實例91步驟B中所製備者相同之化合物。經分離對映異構體之NMR與上文所述外消旋物之光譜一致。
或者，可自外消旋4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊酸甲酯製備(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮。
在三頸燒瓶中，向外消旋4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊酸甲酯(500g，1.37mol，1當量)於無水2-丙醇(2.5L)中之溶液中饋入KOtBu(46.1g，0.41mol，0.3當量)，且攪拌30分鐘直至形成澄清黃色溶液為止。接著用二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)(5g，4.1mmol，0.003當量，Strem Chemicals inc.,Newburyport,MA)於無水甲苯(250mL)中之溶液處理該溶液，且在室溫下攪拌2小時(注意：大部分甲酯轉化成異丙基)。將溶液轉移至兩個帕爾震盪器中，密封且用氫氣淨化3次。在室溫下於414千帕氫壓下震盪反應物。18小時後，用飽和NH4Cl淬滅反應物，濃縮且用EtOAc(2L×2)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物且濃縮成棕色油狀物，且按原樣用於下一步驟中。
將粗中間物(542g，1.37mol)溶解於THF(3L)及MeOH(1L)中，且向其中饋入2M LiOH(1L)。在室溫下旋轉溶液隔夜，濃縮以移除大部分THF及MeOH，且用1L 2M HCl淬滅。相分離之後，用EtOAc(1L×2)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。
步驟G：(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺
將(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(550mg，5.33mmol)及(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮(實例261步驟H，第二化合物，500mg，1.332mmol)之混合物加熱至100℃，維持24小時。冷卻至室溫後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且依序用1N HCl(5mL)、飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌3次。經MgSO4乾燥有機相，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.21(m,2H),7.10(m,2H),7.06(br s,1H),6.99(m,2H),6.86(br d,J=8.8Hz,1H),6.84(br d,J=7.1Hz,1H),5.53(dddd,J=16.9,10.3,8.1,6.6Hz,1H),5.46(d,J=4.4Hz,1H),4.90(m,2H),4.78(t,J=4.2Hz,1H),4.56(t,J=5.1Hz,1H),3.56(m,1H),3.37(m,2H),2.87(dt,J=7.8,4.2Hz,1H),2.29(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.14(dd,J=14.4,7.8Hz,1H),1.97(dd,J=14.4,3.9Hz,1H),1.88(dd,J=13.9,8.1Hz,1H),1.76(八重峰，J=6.4Hz,1H),0.97(s,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
步驟H. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺(實例261步驟G)於無水苯中之溶液轉移至預稱重且經烘乾之50mL圓底燒瓶中，且汽提至乾燥。再進行兩次苯/水之共沸蒸餾，且在高真空下乾燥殘餘物2小時，其後稱重為550mg。將烘乾之攪拌棒添加至燒瓶中。密封容器，且用氮氣淨化，接著依序添加無水二氯甲烷(23mL)、三乙胺(1.3mL，9.33mmol)。冷卻所得經攪拌溶液至0℃。由微量注射器逐滴添加甲烷磺醯氯(0.270mL，3.49mmol)。1小時後，藉由添加HCl(1.2M，12mL)來淬滅反應物，且在乙酸乙酯中稀釋。用1.2M HCl(30mL)、飽和碳酸氫鈉(2×25mL)及飽和NaCl水溶液洗滌有機層。經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮後，獲得呈灰白色泡沫狀之中間物(0.64g)。將1,8-雙(二甲基胺基)萘(314mg，1.465mmol)及水(0.104mL，5.75mmol)添加至中間物中，隨後添加二噁烷(23mL)。在氮氣下於110℃下加熱混合物隔夜。冷卻後，將混合物溶解於乙酸乙酯中，且用飽和氯化銨溶液洗滌。用乙酸乙酯反萃取水相。用飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由用乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行二氧化矽層析來純化殘餘物。合併主要含有所要產物之層析溶離份。藉由在40g二氧化矽管柱上，以0%至50%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行層析來再純化產物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 0.73(d,J=6.46Hz,3 H),0.83(d,J=6.65Hz,3 H),1.28(s,3 H),1.91-2.00(m,1 H),2.00-2.10(m,1 H),2.26-2.45(m,1 H),2.56-2.74(m,2 H),3.16(br.s.,1 H),3.26(ddd,J=13.50,10.47,3.42Hz,1 H),3.43(br.s.,1 H),3.76(dd,J=11.25,3.42Hz,1 H),4.49(d,J=10.56Hz,1 H),5.18(s,1 H),5.21(d,J=6.46Hz,1 H),5.87(ddt,J=16.95,9.85,7.53Hz,1 H),6.72(表觀二重峰，J=7.63Hz,1 H),6.95(t,J=1.66Hz,1 H),6.97-7.17(m,4 H),7.23(d,J=8.41 Hz,2 H)。MS(ESI)m/z=460[M+H]+。
步驟I. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-3-甲基丁醛
將固體狀之戴斯-馬丁高碘烷(938mg，2.212mmol)添加至(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例261步驟H，365.4mg，0.794mmol)於二氯甲烷(8mL)及水(0.04mL，2.220mmol)中之溶液中。在周圍溫度下劇烈攪拌所得懸浮液1.5小時。用硫代硫酸鈉溶液(1M水溶液，6mL)淬滅反應物。再添加硫代硫酸鈉溶液(1M水溶液，6mL)，且攪拌直至白堊色懸浮液變成稍混濁兩相混合物為止。分離水相，且用二氯甲烷反萃取。用硫代硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥且濃縮後，在矽膠上以0%至30%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化殘餘物。彙集含有所要產物之溶離份，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。MS(ESI)m/z=458[M+H]+。
步驟J. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-4-甲基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在0℃下，於氮氣下，經注射器，將溴化甲基鎂(1.4mL，1.960 mmol，1.4M，於1：3 THF：甲苯中)添加至預乾燥(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-3-甲基丁醛(實例261步驟I，286mg，0.624mmol)於THF(6.5mL)中之溶液中。移除冰浴。2小時後，再冷卻溶液至0℃，且藉由小心添加飽和氯化銨溶液來淬滅。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以0%至40%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析來純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且再純化，得到呈非對映異構性醇之混合物形式且呈白色泡沫狀之標題化合物。MS(ESI)m/z=474[M+H]+。
步驟K. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-4-側氧基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例257步驟E中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-羥基-4-甲基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例261步驟J，244mg，0.51mmol)轉化，在以乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行矽膠層析後獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS(ESI)490[M+H]+。
步驟L. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基-4-甲基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例258中所述之程序，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-甲基-4-側氧基戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例261步驟K，79.9mg，0.16mmol)獲得標題化合物。處理後，藉由在24g二氧化矽管柱上，以10%至20%異丙醇之己 烷溶液梯度溶離進行層析來純化該物質。合併最純溶離份，濃縮，再溶解於1：1 MeCN/水中，通過泊爾微過濾器(pall microfilter)，冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例152指定立體化學。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 0.62(d,J=7.04Hz,3 H),0.67(d,J=6.65Hz,3 H),1.26(d,J=6.46Hz,3 H),1.42(s,3 H),2.13-2.29(m,3 H),2.49(t,J=7.14Hz,1 H),2.62(d,J=13.69Hz,1 H),3.01(d,J=13.69Hz,1 H),3.57(td,J=10.81,6.16Hz,1 H),4.23(t,J=6.65Hz,1 H),4.70(d,J=10.95Hz,1 H),6.65-7.51(m,8 H)。MS(ESI)m/z=492[M+H]+。
實例262
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 氯化(1S,2R)-4-羧基-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-1-銨
使(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例1步驟E，29g，91mmol)於5M鹽酸(91mL，453mmol)中之懸浮液回流。2 小時後，TLC指示起始物質完全消耗，得到開環產物(用75%乙酸乙酯之己烷溶液溶離；Rf起始物質=0.5，Rf產物=0.0)。將反應內含物與甲苯(4×100mL)一起共蒸餾，接著乾燥。使固體懸浮於乙醚(100mL)中，過濾且用乙醚(100mL)洗滌。在高真空下乾燥白色結晶固體，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.31-7.39(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.10-7.23(m,3H),6.90-7.01(m,1H),4.65(d,J=10.03Hz,1H),3.27(dt,J=3.67,10.51Hz,1H),2.25-2.36(m,1H),1.95-2.10(m,1H),1.77-1.94(m,2H)。
步驟B. (4R,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-(環丙基(吡啶-2-基)甲基胺基)戊酸
將環丙基(吡啶-2-基)甲酮(0.393g，2.67mmol)[Meijer,Louis H.P.等人，Tetrahedron,40,5185(1984)]與純的四異丙氧基鈦(0.782mL，2.67mmol)混合，且在室溫下攪拌20分鐘。添加固體狀之氯化(1S,2R)-4-羧基-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)丁-1-銨(0.500g，1.334mmol；實例262步驟A)，且攪拌隔夜。添加甲醇(13mL)，隨後小心添加硼氫化鈉(0.151g，4.00mmol)。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。用HCl(1N水溶液)淬滅反應物，用二氯甲烷萃取，且用飽和NaCl水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-環丙基(吡啶-2- 基)甲基)六氫吡啶-2-酮或(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
在4Å分子篩(15片)存在下，將來自實例162步驟B之粗產物溶解於二氯乙烷(13mL)中，且在回流下加熱隔夜。經Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾反應物，用二氯甲烷沖洗，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化殘餘物，得到呈第一溶離非對映異構體形式之標題化合物。
步驟D. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，將LHMDS溶液(1M之THF溶液，0.585mL，0.585mmol)添加至來自實例262步驟C之化合物(0.220g，0.487mmol)及碘甲烷(0.040mL，0.634mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中。使反應物升溫至周圍溫度，接著淬滅(飽和NH4Cl水溶液)，萃取(2×EtOAc)且洗滌 (飽和NaCl水溶液)。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由層析(SiO2，40g，用20%至60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
步驟E. (5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮或(5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將LHMDS溶液(1.0M之THF溶液，0.838mL，0.838mmol)添加至來自實例262步驟D之非對映異構體混合物(0.130g，0.279mmol)及烯丙基溴(0.095mL，1.117mmol)於THF(2.80mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，接著加熱至50℃，維持3小時。用飽和NH4Cl溶液稀釋溶液，萃取(2×乙酸乙酯)且洗滌(飽和NaCl水溶液)。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由層析(SiO2，40g，以0%至35% EtOAc之己烷溶液梯度溶離)純化，得到呈非對映異構體混合物形式且呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((R)-環丙基(吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-2-側 氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，處理實例262步驟E之化合物(90mg，0.178mmol)。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：10%至90%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)分離非對映異構體，得到呈第一溶離非對映異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.09(br s,1 H)0.28-0.34(m,1 H)0.77-0.95(m,2 H)1.37(s,3 H)1.51-1.66(m,1 H)2.13(dd,J=14.09,3.13Hz,1 H)2.28(t,J=13.69Hz,1 H)2.79(d,J=15.06Hz,1 H)2.98(d,J=15.06Hz,1 H)3.29-3.41(m,1 H)4.83(d,J=9.98Hz,1 H)5.08(d,J=10.37Hz,1 H)6.80(d,J=7.63Hz,1 H)6.96(m,5 H)7.04-7.17(m,2 H)7.63(d,J=8.22Hz,1 H)7.72(t,J=6.65Hz,1 H)8.07(t,J=7.24Hz,1 H)9.06(d,J=4.89Hz,1 H)。MS(ESI)m/z=523.2(M+1)。
實例263
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(1450mg，2.08mmol；實例251步驟D)於水(11mL)、乙腈(7.2mL)及CCl4(7.2mL)之混合物中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(1780mg，8.32mmol)、水合氯化釕(III)(47mg，0.21mmol)。劇烈攪拌16小時後，再添加水(5.4mL)、乙腈(3.6mL)及CCl4(3.6mL)，且向所得澄清暗色溶液中再添加過碘酸鈉(890mg，4.16mmol)及水合氯化釕(III)(24mg，0.10mmol)。再劇烈攪拌4小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物且稀釋(EtOAc)。經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾反應混合物，且萃取(2×EtOAc)濾液。洗滌(鹽水)經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(80g SiO2，30%、40%及50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，向2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(1400mg，1.96mmol；實例263步驟A)於MeOH(3.1mL)及苯(12.5mL)之混合物中之溶液中逐滴添加2.0M(三甲基矽烷基)重氮甲烷之己烷溶液(1.96mL，3.92mmol)。在0℃下攪拌1小時後，在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠層析(40g SiO2，10%及20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，向2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(578mg，0.793mmol；實例263步驟B)於THF(3.2mL)中之溶液中添加1M TBAF之THF溶液(2.38mL，2.38mmol)，且使反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌6小時後，淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(40g SiO2，10%及50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.184mmol；實例263步驟C)及氰基亞甲基三丁基磷烷(177μL，0.734mmol)於甲苯(0.92mL)中之溶液中添加噻吩-2-磺醯胺(90mg，0.55mmol)，且在35℃下攪拌所得溶液隔夜。淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2，35% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(30mg，0.048mmol；實例263步驟D)於水(0.16mL)、MeOH(0.16mL)及THF(0.16mL)之混合物中之溶液中添加2M LiOH水溶液(48μL，0.095mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液5小時。淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，50%至100% EtOAc之己烷溶液及30% iPrOH/DCM之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.66(2 H,m),6.95-7.25 (8 H,m),6.81(1 H,d,J=7.4Hz),5.66(1 H,br,s),4.87(1 H,d,J=10.0Hz),3.05-3.26(3 H,m),2.87-3.02(2 H,m),2.78-2.84(1 H,m),2.18-2.32(1 H,m),2.04-2.15(1 H,m),1.47(3 H,s),1.06-1.18(1 H,m),0.41-0.57(2 H,m)，-0.02-0.10(1 H,m)，-0.35--0.20(1 H,m)；MS(ESI)621.0[M+H]+。
實例264
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(噻吩-2-磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(31mg，0.049mmol；實例263)於DMF(0.25mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液，於礦物油中；6mg，0.15mmol)，且攪拌溶液10分鐘。接著添加碘甲烷(28mg，0.20mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液5小時。淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到標題化合物與甲酯之混合物。
在室溫下，向此粗混合物於水(0.16mL)、MeOH(0.16mL)及THF(0.16mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(2.4mg，0.098mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc) 且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(4g SiO2，50%及90% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.50-7.68(2 H,m),7.23-7.27(2 H,m),7.12-7.22(4 H,m),6.88-7.02(3 H,m),4.86(1 H,d,J=10.0Hz),2.98-3.24(2 H,m),2.70-2.96(3 H,m),2.80(3 H,s),2.35-2.50(2 H,m),1.96-2.04(1 H,m),1.54(3 H,br,s),1.29-1.39(1 H,m),0.15-0.50(2 H,m),-0.41--0.15(1 H,m),-0.95--0.65(1 H,m)；MS(ESI)635.0[M+H]+。
實例265
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(5-氯噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例263步驟D及E中所述之程序，用適量5-氯噻吩-2-磺醯胺替代步驟D中之噻吩-2-磺醯胺，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例263步驟C)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(1 H,d,J=4.1Hz),6.97-7.25(7 H,m),6.94(1 H,d,J=4.1Hz),6.78(1 H,d,J=7.4Hz),5.82(1 H,br,s),4.86(1 H,d,J=10.0Hz),2.87-3.20(5 H,m),2.78-2.85(1 H, m),2.19-2.27(1 H,m),2.07-2.16(1 H,m),1.46(3 H,s),1.01-1.13(1 H,m),0.50-0.60(2 H,m),0.06-0.17(1 H,m),-0.25--0.10(1 H,m)；MS(ESI)655.0[M+H]+,652.9[M-H]-。
實例266
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(5-氯-N-甲基噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例264中所述之程序，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(5-氯噻吩-2-磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例265)之甲酯前驅物製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.28-7.40(2 H,m),6.83-7.18(8 H,m),4.75-4.88(1 H,m),3.00-3.21(2 H,m),2.74-2.86(2 H,m),2.81(3H,s),2.25-2.54(2 H,m),1.95-2.05(1 H,m),1.57-1.84(2 H,m),1.53(3 H,br,s),0.18-0.55(2 H,m),-0.46--0.15(1 H,m),-0.95--0.65(1 H,m)；MS(ESI)m/z=669.0[M+H]+,667.0[M-H]-。
實例267
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)-2-甲基丙-2-基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
由類似於實例127步驟F中所述之程序，總共反應21小時，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(300mg，0.654mmol；實例252步驟A)及2-甲基丙烷-2-磺醯胺(189mg，1.37mmol)獲得標題化合物。藉由矽膠層析(40g SiO2，30%及50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。
步驟B. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(二氟甲基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
向N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(88mg，0.152mmol；實例267步驟A)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(24mg，0.61mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。接著使氯二氟甲烷鼓泡通入反應物中，維持10分鐘，同時劇烈攪拌反應物且攪拌所得反應物2小時。淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，20%及30% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)-2-甲基丙-2-基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(二氟甲基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(57mg，0.091mmol；實例267步驟B)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；50%至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.08-7.27(4 H,m),6.93-7.00(2 H,m),6.65-6.87(2 H,m),5.50(1 H,br,s),4.55-4.70(2 H,m),3.55- 3.68(1 H,m),3.09-3.18(2 H,m),2.79(1 H,d,J=15.1Hz),2.35-2.69(2 H,m),1.74-1.94(2 H,m),1.53(3 H,s),1.47(9 H,s.),0.36-0.49(1 H,m),0.23-0.35(1 H,m),-0.34--0.15(1 H,m),-0.87--0.71(1 H,m)；MS(ESI)m/z=645.0[M+H]+,643.0[M-H]-。
由類似於實例267中所述之程序，用適量表中所列試劑替代步驟A中之2-甲基丙烷-2-磺醯胺，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A)亦製備實例268及269。
實例268
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -0.78(br.s.,1 H)-0.22(br.s.,1 H)0.31(br.s.,1 H)0.42(br.s.,1 H)1.38-1.49(m,3 H)1.52(s,3 H)1.57-2.11(br.s.,2 H)2.40-2.52(m,2 H)2.78(d,J=15.41Hz,1 H)3.08-3.27(m,4 H)3.42-4.02(br.s.,2 H)4.57-4.74(m,2 H)6.80(d, J=7.34Hz,1 H)6.95(s,1 H)7.08-7.18(m,2 H)7.27(m,4 H)；質譜(ESI)m/z=617(M+1)。
實例269
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(二氟甲基)環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -0.79(br.s.,1 H)-0.23(br.s.,1 H)0.31(br.s.,1 H)0.42(br.s.,1 H)1.12-1.36(m,3 H)1.51(s,3 H)1.59-1.95(m,5 H)2.44(br.s.,2 H)2.77(d,J=15.41Hz,1 H)3.04-3.26(m,2 H)3.53(m,1 H)4.48-4.70(m,2 H)6.79(d,J=7.34Hz,1 H)6.93(s,1 H)7.07-7.18(m,2 H)7.27(m,4 H)；質譜(ESI)m/z=629(M+1)。
實例270
1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸
步驟A. (S)-2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-3-羥基丙酸甲酯
在-15℃下，向二異丙胺(249μL，1.75mmol)於THF(1.2mL)中之溶液中緩慢添加1.6M n-BuLi之己烷溶液(984μL，1.57mmol)。30分鐘後，將2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(255mg，0.35mmol；實例263步驟B)於THF(1.2mL)中之溶液逐滴添加至LDA溶液中，且在-15℃下攪拌所得溶液30分鐘(溶液變成亮黃色)。接著，在-15℃下將N2硫中之甲醛置於反應表面上5分鐘(甲醛係藉由用空氣加熱槍使三聚甲醛(105mg，3.50mmol)裂解而產生)。在-15℃下攪拌30分鐘後，使反應物升溫至室溫且攪拌4小時。淬滅(冰冷飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水×3)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2，20%及50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
在0℃下，向(S)-2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-3-羥基丙酸甲酯(132mg，0.173mmol；實例270步驟A)及三乙胺(97μL，0.69mmol)於DCM(2.2mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(27μL，0.35mmol)於DCM(2.2mL)中之溶液。接著使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。淬滅(水)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到粗甲磺醯化化合物(S)-2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)-3-(甲基磺醯氧基)丙酸甲酯。
向以上所得之粗甲磺醯化化合物於DCM(2.2mL)中之溶液中添加DBU(78μL，0.52mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。淬滅(冰冷飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，10%及20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟C. 1-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯
向三甲基氧化鋶碘(39mg，0.18mmol)於DMSO(0.71mL)中之懸浮液中添加60%氫化鈉於礦物油中之懸浮液(7.1mg，0.18mmol)。攪 拌15分鐘後，添加2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(66mg，0.089mmol；實例270步驟B)於DMSO(0.71mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物3小時。淬滅(冰冷飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水×3)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(4g SiO2，10%及20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟D. 1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯
向1-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(53mg，0.070mmol；實例270步驟C)於THF(0.70mL)中之溶液中添加1M TBAF之THF溶液(0.21mL，0.21mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。淬滅(飽和NH4Cl)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(4g SiO2，10%、45%及55% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
步驟E. 1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯
由類似於實例202步驟C中所述之程序，自1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(35mg，0.068mmol；實例270步驟D)及環丙烷磺醯胺(25mg，0.20mmol)製備標題化合物。藉由矽膠層析(4g SiO2，45%及60% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淺黃色之標題化合物。
步驟F. 1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸
由類似於實例263步驟E中所述之程序，自1-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丙烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(27mg，0.043mmol；實例270步驟E)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；45%至70% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.03-7.26(6 H,m),6.92-6.96(1 H,m),6.79(1 H,d,J=7.0Hz),4.79(1 H,d,J=10.6Hz),3.37-3.48(1 H,m),3.12-3.20(1 H,m),2.78(1 H,dd,J=14.0,2.2Hz),2.37-2.45(1 H,m),2.15-2.25(1 H,m),1.80-1.88(1 H,m),1.38-1.50(2 H,m),1.45(3 H,s),1.10-1.31(7 H,m),0.93-1.01(2 H,m),0.35-0.54(2 H,m),-0.09-0.12(1 H,m),-0.72--0.23(1 H,m)；MS(ESI)m/z=605.0[M+H]+, 603.1[M-H]-。
實例271(中間物)
A：N-(2-氟苯基)乙烷磺醯胺
在室溫下，向乙烷磺醯氯(0.368ml，3.89mmol)於DCM(1ml)及吡啶(1ml)中之溶液中添加2-氟苯胺(0.360ml，3.89mmol)，且在50℃下攪拌反應物5小時。接著在室溫下攪拌反應物隔夜。用EtOAc稀釋反應物，且用H2O及飽和NaCl溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(t,J=8Hz,3 H),3.15(q,J=8Hz,2 H),6.48(s,br,1 H),7.17(m,3 H),7.64(m,1 H)。
以類似方式製備以下物質：
B：N-(苯基)乙烷磺醯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.38(t,J=8Hz,3H),3.14-3.20(q,J=8Hz,2H),7.15-7.17(m,1H),7.29-7.36(m,4H)。
C：N-(3-氟苯基)乙烷磺醯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(t,J=8Hz,3H),3.17-3.23(q,J=8Hz,2H),6.78(s,br,1H),6.89(m,1H),6.99(m,1H),7.04(m,1H),7.77(m,1H)。
D：N-(吡啶-3-基)甲烷磺醯胺：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.05(s,3H),7.43-7.46(dd,J=4,8Hz,1H),7.78-7.81(dd,J=2,4Hz,1H),8.33(d,J=4Hz,1H),8.45(s,1H)。質譜(ESI)m/z=173.2(M+1)。
E：N-(苯基)環丙烷磺醯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96-1.00(m,2H),1.18-1.22(m,2H),2.48-2.55(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.28-7.30(m,2H),7.37-7.39(m,2H)。
F：丙烷-1-磺醯胺[CAS編號24243-71-8]
在冰浴上，使無水氨流鼓泡通入丙烷-1-磺醯氯(7.3g，51.2mmol)於無水THF(100ml)中之溶液中。繼續鼓泡1小時，在此期間沈澱出許多白色固體。接著在室溫下攪拌反應物2天。用EtOAc稀釋反應混合物，用H2O及飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮。使用矽膠急驟層析(用0%至35% EtOAc/己烷溶離)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0g，47.6%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.10(t,J=8Hz,3H),1.91(m,2H),3.11(m,2H),4.94(s,2H)。
G：環丁烷磺醯胺[CAS編號445305-91-9]
在0℃下，使無水氨流持續30分鐘鼓泡通過環丁烷磺醯氯(5g，32.3mmol；Hande Sciences)於無水THF(100mL)中之經攪拌溶液，從而形成白色沈澱物。使懸浮液升溫至周圍溫度且攪拌隔夜。過濾混合物，且用乙酸乙酯充分洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，再溶解於約150mL EtOAc中，且用鹽水洗滌3次。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空中濃縮，得到白色部分結晶殘餘物，將其用己烷濕磨且在高真空下乾燥，得到呈鬆散白色固體狀之環丁烷磺醯胺，1.8g(產率41%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.96-2.10(m,2 H),2.30-2.43(m,2 H),2.43-2.59(m,2 H),3.72-4.01(m,1 H),4.70(br.s.,2 H)。
實例272
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(2-氟苯基)乙烷磺醯胺
在室溫下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A，70mg，0.153mmol)及N-(2-氟苯基)乙烷磺醯胺(93mg，0.458mmol)於甲苯(1ml)中之混合物中添加氰基亞甲基三正丁基磷烷(0.111ml，0.458mmol)，且用N2吹掃混合物約20分鐘。密封反應物，且加熱至70℃隔夜。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至35% EtOAc/己烷)純化反應混合物，得到呈固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm -1.25(s,br,1 H),-0.64(s,br,1 H),0.00(s,br,1 H),0.16(s,br,1 H),0.73(m,1 H),0.92(s,3 H),1.19(m,4 H),1.48(m,1 H),1.66(m,1 H),2.00(m,2 H),2.24(m,1 H),2.52(m,1 H),2.97(m,2 H),3.71(s,br,1 H),4.56(d,J=12Hz,1 H),5.01(m,1 H),5.05(s,1 H),5.73(m,1 H),6.83-6.91(m,3 H),7.03- 7.16(m,7 H),7.28(m,1 H),7.45(m,1 H)。
質譜(ESI)m/z=643.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(2-氟苯基)乙烷磺醯胺(實例272步驟A，72mg，0.112mmol)於THF(0.600ml)、水(0.396ml)及BuOH(0.3ml)中之溶液中依序添加4-甲基嗎啉4-氧化物(45.9mg，0.392mmol)、氧化鋨(VIII)(0.037ml，2.80μmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加過碘酸鈉(71.8mg，0.336mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。向此反應物中添加1.25M KH2PO4(0.80ml)、1M 2-甲基丁-2-烯之THF溶液(2.24ml，4.47mmol)及亞氯酸鈉(50.6mg，0.56mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。反應結束時，添加0.8ml 1M NaS2O3水溶液，且在室溫下攪拌反應物10分鐘，隨後添加0.8ml 1M KHSO4水溶液。
接著用EtOAc稀釋反應物，且用H2O及飽和NaCl洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由逆相製備型HPLC(溶離劑：40-85%乙腈之水溶液(含0.1% TFA)梯度，在GeminiTM Prep C18 5μm管柱(Phenomenex,Torrance,CA)上)純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )ppm -1.28(s,br,1H),-0.63(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.17(s,br,1H),1.07(s,3H),1.20(t,J=4Hz,3H),1.51-1.55(m,1H),1.91-1.95(dd,J=4Hz,16Hz,1H),2.05(s,br,1H),2.11(t,J=12Hz,1H),2.49-2.53(d,J=16Hz,1H),2.79-2.83(d,J=16Hz,1H),2.98(s,br,2H),3.27(m,1H),3.71(s,br,1H),4.62(s,br,2H),6.87(d,J=8Hz,2H),6.92(s,1H),7.03-7.18(m,7H),7.29(m, 1H),7.49(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=661.2(M+1)。
以類似於實例272之方式製備實例273-289。使用實例252步驟A之相應磺醯胺及醇，在步驟A中形成烯丙基磺醯胺且在步驟B中轉化成相應羧酸。
實例273
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -1.20(s,br,1H),-0.63(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.13(s,br,1H),0.88(s,3H),1.48(m,1H),1.64(d,J=12Hz,1H),1.94-1.99(s,2H),2.19(d,J=8Hz,2H),2.72(s,3H),2.99(m,1H),3.54(s,br,1H),4.50(d,J=8Hz,1H),4.59(s,br,1H),4.96-5.01(m,2H),5.65(m,1H),6.70(s,br,2H),6.80(s,br,2H),6.96-7.08(m,6H),7.19(m,1H),7.27(m,1H)。
質譜(ESI)m/z=629.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙 基-2-(N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.27(s,br,1H),-0.58(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.18(s,br,1H),1.03(s,3H),1.07-1.04(m,1H),1.50(m,1H),1.90-1.94(dd,J=4,12Hz,1H),2.08(t,J=16Hz,1H),2.47(d,J=16Hz,1H),2.78(d,J=16Hz,1H),2.81(s,3H),3.26(m,1H),3.67(s,br,1H),4.57(d,J=12Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,2H),6.90(s,1H),7.03(m,4H),7.16(m,2H),7.29(m,1H),7.31(m,1H)。
質譜(ESI)m/z=647.0(M+1)。
實例274
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-苯基環丙烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.24(s,br,1H),-0.56(s, br,1H),0.00(s,br,1H)0.20(s,br,1H),0.69-0.78(m,4H),0.92(s,br,3H),1.55(s,br,1H),1.62-1.66(dd,J=4,12Hz,1H),1.93-2.00(m,2H),2.36-2.45(m,2H),2.51-2.57(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.81(s,br,1H),4.42-4.45(d,br,J=12Hz,1H),4.76(s,br,1H),5.00-5.05(t,J=8Hz,1H),5.09(s,1H),5.70-5.79(m,1H),6.79(m,2H),6.92(s,1H),7.04(m,4H),7.18-7.30(m,2H),7.72(m,2H),7.44(d,J=8Hz)。
質譜(ESI)m/z=637.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基環丙烷磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.28(s,br,1H),-0.54(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.20(s,br,1H),0.70-0.78(m,5H),1.06(s,3H),1.53(s,br,1H),1.91-2.07(m,3H),2.37(s,br,1H),2.48(d,J=12Hz,1H),2.78(d,J=12Hz,1H),3.24(m,1H),3.80(s,br,1H),4.43(d,J=12Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,2H),6.92(s,1H),7.05(m,4H),7.22(t,J=8Hz,2H),7.33(t,J=8Hz,2H),7.44(d,J=8Hz,2H)。
質譜(ESI)m/z=655.2(M+1)。
實例275
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-苯基乙烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.23(s,br,1H),-0.56(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.19(s,br,1H),0.92(s,3H),1.13(t,J=8Hz,3H),1.55(s,br,2H),1.63(dd,J=4,8Hz,1H),1.96(m,2H),2.45(m,1H),2.53(m,1H),2.90(m,2H),3.17(m,1H),3.79(s,br,1H),4.42(d,J=12Hz,1H),4.81(s,br,1H),5.00(m,1H),5.09(s,1H),5.72(m,1H),6.79(m,2H),6.94(s,1H),7.02(m,4H),7.19(m,2H),7.32(t,J=8Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,2H)。
質譜(ESI)m/z=625.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -1.26(s,br,1H),-0.55(s,br,1H),0.19(s,br,1H),1.06(s,3H),1.13(t,J=8Hz,3H),1.51(s,br,1H),1.88(dd,J=4,8Hz,1H),2.00(s,br,1H),2.03(t,J=12Hz,1H),2.48(d,J=12Hz,1H),2.78(d,J=12Hz,1H),2.90(m,2H),3.23(m,1H),3.77(d,J=12Hz,1H),4.46(d,J=8Hz,1H),4.76(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=643.2(M+1)。
實例276
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)乙烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.06(s,br,1H),-0.98(m,1H),-0.02(m,1H),0.14(m,1H),1.08(s,3H),1.14(t,J=4Hz,3H),1.39(m,1H),1.59(dd,J=4,12Hz,1H),2.05(m,1H),2.10(t,J=16Hz,1H),2.42(m,1H),2.50(m,1H),2.89(m,3H),3.12(m,1H),3.74(m,1H),4.68(d,J=12Hz,1H),4.96-5.06(m,2H),5.71(m,1H),6.79(m,2H),6.87(s,1H),6.93(m,3H),7.06(m,2H)。
質譜(ESI)m/z=549.0(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.06(s,br,1H),-0.47(m,1H),-0.02(m,1H),0.14(m,1H),1.13(t,J=8Hz,3H),1.22(s,3H),1.06(s,br,1H),1.89(dd,J=4,12Hz,1H),2.08(s,1H),2.15(t,J=16Hz,1H),2.46(d,J=12Hz,1H),2.80(d,J=12Hz,1H),3.07(m,3H),3.19(m,1H),3.65(m,1H),4.69(d,J=8Hz,1H),6.81(m,2H),6.92(s,1H),6.87(m,3H),7.05(s,br,2H)。
質譜(ESI)m/z=567.0(M+1)。
實例277
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(3-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(3-氟苯基)乙烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.20(s,br,1H),-0.56(s, br,1H),0.00(s,br,1H),0.19(s,br,1H),0.89(s,3H),1.08(m,3H),1.53(s,br,1H),1.62(dd,J=4,12Hz,1H),1.90(t,J=12Hz,1H),1.95(m,1H),2.38(m,1H),2.52(m,1H),2.86-2.96(m,2H),3.11-3.17(m,1H),3.76(d,J=12Hz,1H),4.77(s,br,1H),5.00(t,J=8Hz,1H),5.06(s,1H),5.72(m,1H),6.77(m,2H),6.89(m,3H),7.00(m,4H),7.28(m,3H)。
質譜(ESI)m/z=643.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(3-氟苯基)乙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -1.06(s,br,1H),-0.39(s,br,1H),0.16(1H),0.35(s,br,1H),1.21(s,br,3H),1.28(t,J=4Hz,3H),1.67(s,br,1H),2.04-2.18(m,3H),2.63(d,J=12Hz,1H),2.93(d,J=12Hz,1H),3.09(s,br,2H),3.39(m,1H),3.92(m,1H),3.92(s,br,1H),4.56(s,br,1H),6.96(m,2H),7.06(m,3H),7.17(m,4H),7.45(m,3H)。
質譜(ESI)m/z=661.2(M+1)。
實例278
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(N-(2-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(2-氰基苯基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.22(s,br,1H),-0.47(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.19(s,br,1H),0.91(s,br,1H),1.45(m,1H),1.67(d,J=12Hz,1H),1.97(m,1H),2.10(s,br,1H),2.42(m,1H),2.52(m,1H),2.87(s,3H),3.15-3.18(m,2H),3.91(s,br,1H),4.47(s,br,1H),4.99(m,1H),5.07(s,1H),5.71(m,1H),6.79(s,br,2H),6.89(s,1H),6.96(s,br,3H),7.05(s,br,2H),7.40(m,1H),7.62(m,2H),7.72(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=636.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(N-(2-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.12(s,br,1H),-0.31(s,br,1H),0.15(s,br,1H),0.35(s,br,1H),1.20(s,3H),1.29(m,1H),1.62(s,br,1H),2.06(d,1H),2.24(t,J=12Hz,1H),2.27(s,br,1H),2.60(d,J=12Hz,1H),2.93(d,J=12Hz,1H),3.02(s,3H),3.41(m,1H),4.01(s,br,1H),4.68(s,br,1H),6.98(d,J=8Hz,2H),7.06(s,1H),7.12(m,3H),7.21(s,br,2H),7.57(m,1H),7.79(m,2H),7.88(s, br,1H)。
質譜(ESI)m/z=654.0(M+1)。
實例279
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(丙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)丙烷-1-磺醯胺
粗產物直接用於步驟B中。
質譜(ESI)m/z=563.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(丙基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.85(s,br,1H),-0.25(s,br,1H),0.22(s,br,1H),0.35(m,1H),1.08(t,J=4Hz,3H),1.43(s, 3H),1.55(s,br,1H),1.84(m,2H),2.10(dd,J=4,8Hz,1H),2.30(s,br,1H),2.36(t,J=12Hz,1H),2.67(d,J=16Hz,1H),2.98(d,J=16Hz,1H),3.05(m,3H),3.41(m,1H),3.88(m,1H),4.92(d,J=8Hz,1H),7.02(m,2H),7.08(s,1H),7.14(m,3H),7.26(s,br,2H)。
質譜(ESI)m/z=581.2(M+1)。
實例280
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-苯基甲烷磺醯胺
質譜(ESI)m/z=611.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙 酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.26(s,br,1H),-0.51(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.20(s,br,1H),1.03(s,3H),1.54(s,br,1H),1.80-2.04(m,3H),2.47(d,J=16Hz,1H),2.73(s,3H),2.78(d,J=16Hz,1H),3.18(m,1H),3.75(s,br,1H),4.42(s,J=12Hz,1H),6.81(m,2H),6.91(s,1H),7.04(m,4H),7.24(m,2H),7.35(m,2H),7.43(m,2H)。
質譜(ESI)m/z=629.0(M+1)。
實例281
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(N-(3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(3-氰基苯基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm -1.17(s,br,1H),-0.59(s, br,1H),0.00(s,br,1H),0.12(s,br,1H),0.74(s,3H),1.36(m,1H),1.44-1.60(m,2H),1.68(t,J=12Hz,1H),2.36(d,J=8Hz,2H),2.60(s,3H),2.95(m,1H),4.33(s,br,1H),4.70(s,br,1H),4.92(s,1H),4.95(d,J=4Hz,1H),5.58(m,1H),6.62(s,br,2H),6.69(s,br,2H),6.95(m,4H),7.33-7.40(m,2H),7.50(s,1H),7.54(s,1H)。
質譜(ESI)m/z=636.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(N-(3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.21(s,br,1H),-0.55(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.18(s,br,1H),0.95(s,3H),1.45(s,br,1H),1.89(d,J=8Hz,2H),1.99(s,br,1H),2.42(d,J=12Hz,1H),2.72(s,3H),2.75(d,J=12Hz,1H),3.19(m,1H),3.73(s,br,1H),4.37(s,br,1H),6.80(s,3H),6.96-7.05(m,5H),7.45-7.49(m,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),7.70(s,br,1H),7.77(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=654.1(M+1)。
實例282
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯 基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.18(s,br,1H),-0.57(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.17(s,br,1H),0.78(s,3H),1.45(s,br,1H),1.60(m,1H),1.86(m,1H),2.00(s,br,1H),2.38(m,1H),2.47(m,1H),2.74(s,3H),3.14(m,2H),3.76(s,br,1H),4.41(s,br,1H),4.95-5.00(m,2H),5.67(m,1H),6.78-6.82(m,3H),6.97-7.04(m,5H),7.36(m,1H),7.84(s,br,1H),8.31(m,11H),8.60(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=612.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.19(s,br,1H),-0.55(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),0.95(m,4H),1.34(s,br,1H),1.90(m,2H),2.42(d,J=12Hz,1H),2.72(s,J=12Hz,1H),2.75(s,3H),3.20(s,br,1H),3.38(s,br,1H),4.43(s,br,2H),6.83(m,3H),6.98(m,5H),7.52(s,br,1H),8.04(s,br,1H),8.39(s1H),.68(s,1H)。
質譜(ESI)m/z=630.1(M+1)。
實例283
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N- (噻吩-2-基甲基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm(代表性信號)5.30-5.35(m,1H),5.40(s,1H),6.06(m,1H)。質譜(ESI)m/z=631.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(噻吩-2-基甲基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.12(s,br,1H),-0.59(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.14(s,br,1H),1.21(s,3H),1.49(s,br,1H),1.80(d,J=12Hz,1H),1.94(s,br,1H),2.19(t,J=12Hz,1H),2.47(d,J=12Hz,1H),2.58(s,3H),2.73(d,J=12Hz,1H),3.01(s,br,1H),3.14 (m,1H),2.47(s,br,1H),4.53-4.47(m,3H),6.76(m,3H),6.85(s,2H),6.95-7.02(m,5H),7.11(d,J=4Hz,1H)。
質譜(ESI)m/z=649.0(M+1)。
實例284
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(3-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(3-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.07(s,br,1H),-0.43(s,br,1H),0.13(s,br,1H),0.28(s,br,1H),1.25(s,3H),1.68(s,br,2H),1.90(s,br,1H),2.37(s,br,1H),2.62(m,2H),2.83(s,3H),3.19(m,2H),3.78(s,3H),4.21(s,2H),4.50(s,br,2H),5.14-5.22(m,2H),5.87 (m,1H),6.82-6.93(m,3H),6.94(m,4H),7.17-7.27(m,5H)。
質譜(ESI)m/z=655.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(3-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.23(s,br,1H),-0.55(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),1.28(s,3H),1.81(m,2H),2.31(m,1H),2.54(d,J=12Hz,1H),2.77(m,4H),3.10(s,br,1H),3.16(m,1H),3.59(s,5H),3.98(s,br,1H),4.45(s,br,2H),6.73-6.78(m,3H),6.85(m,2H),6.94(s,1H),7.06(m,5H)。
質譜(ESI)m/z=673.0(M+1)。
實例285
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-1-苯基甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm -0.36(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.48(s,br,2H),1.28(s,br,1H),1.32(s,3H),2.00(m,1H),2.16(m,2H),2.72(m,2H),2.89(s,br,2H),3.23(m,1H),3.26(s,1H),4.84(d,J=12Hz,1H),5.11(s,br,1H),5.26(s,1H),5.29(d,J=4Hz,1H),5.93(m,1H),6.89(d,J8 Hz,1H),7.05(s,1H),7.10(s,br,1H),7.22(m,2H),7.29(d,J=4Hz,2H),7.48(m,5H)。
質譜(ESI)m/z=611.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm -0.92(s,br,1H),-0.35(s,br,1H),0.15(s,br,1H),0.29(m,1H),1.42(s,3H),1.48(s,1H),2.05(dd,J=4,12Hz,1H),2.20(s,1H),2.33(t,J=16Hz,1H),2.65(d,J=12Hz,1H),2.84(dd,J=4,12Hz,1H),2.96(d,J=12Hz,1H),3.38(m,1H),3.72(m,1H),4.37(s,2H),4.97(m,1H),7.01(d,J=4Hz,2H),7.06(s,1H),7.13(m,3H),7.24(s,br,2H),7.38-7.46(m,5H)。
質譜(ESI)m/z=629.2(M+1)。
實例286
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-2-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯 基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.08(s,br,1H),-0.49(s,br,1H),0.02(s,br,1H),0.12(s,br,1H),1.09(s,3H),1.36(s,br,1H),1.63(dd,J=4,12Hz,1H),1.93(s,br,1H),2.08(t,J=12Hz,1H),2.43(m,1H),2.53(m,1H),2.83(m,1H),3.66(m,1H),4.36(s,2H),4.39(s,br,1H),4.64(m,1H),4.98-5.07(m,2H),5.72(m,1H),6.79(m,2H),6.87(s,1H),6.94(m,3H),7.10(s,br,2H),7.24(m,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.70(m,1H),8.40(m,1H)。
質譜(ESI)m/z=612.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-2-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.07(s,br,1H),-0.47(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.16(s,br,1H),1.20(s,3H),1.35(s,br,1H),1.87(dd,J=4,8Hz,1H),2.10(m,2H),2.45(d,J=12Hz,1H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.84(m,1H),3.59(m,1H),4.43(s,2H),4.61(m,1H),6.76(m,2H),6.84(s,1H),6.91(m,3H),7.05(s,br,2H),7.45(m,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.92(t,J=8Hz,1H),8.47(m,1H)。
質譜(ESI)m/z=630.1(M+1)。
實例287
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-3-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.06(s,br,1H),-0.48(s,br,1H),0.02(s,br,1H),0.15(s,br,1H),1.08(s,3H),1.37(s,br,1H),1.61(dd,J=4,8Hz,1H),1.99(s,br,1H),2.08(t,J=16Hz,1H),2.43(m,1H),2.50(m,1H),2.78(m,1H),3.14(m,1H),3.69(s,br,1H),4.26(s,2H),4.63(m,1H),4.97-5.05(m,2H),5.71(m,1H),6.78(m,2H),6.86(s,1H),6.93(m,3H),7.10(s,br,2H),7.28(m,1H),7.75(m,1H),8.36(m,1H),8.41(s,1H)。
質譜(ESI)m/z=612.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙 基-2-(吡啶-3-基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.59(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.61(s,br,1H),1.65(s,3H),1.81(s,br,1H),2.33(m,1H),2.55(m,2H),2.91(d,J=12Hz,1H),3.21(d,J=12Hz,1H),3.32(m,1H),4.13(s,br,1H),4.86(s,2H),5.07(m,1H),7.21(m,2H),7.30(s,1H),7.36(m,3H),7.49(s,2H),8.15(m,1H),8.69(m,1H),9.02(m,1H),9.10(s,1H)。
質譜(ESI)m/z=630.1(M+1)。
實例288
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-(吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.75(s,br,1H),0.00(s,br, 1H),0.45(s,br,1H),0.60(s,br,1H),1.52(s,3H),1.94-2.03(m,3H),2.83-2.95(m,2H),3.08(s,3H),3.12(s,br,1H),3.48(m,1H),3.87(s,br,1H),4.78(s,br,1H),4.94(s,br,1H),5.39-5.50(m,2H),6.11(m,1H),6.83(s,br,1H),6.94(s,br,1H),7.14(m,1H),7.32(m,3H),7.39(s,br,1H),7.50(s,br,2H),7.85(m,1H),7.99(m,1H),8.14(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=612.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-(吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.75(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.60(s,br,1H),1.68(s,3H),2.02(s,br,2H),2.30(m,1H),2.94(d,J=12Hz,1H),3.11(s,3H),3.19(d,J=12Hz,1H),3.19(s,br,1H),3.62(m,1H),3.99(s,br,1H),4.79(s,br,1H),4.93(s,br,1H),6.92(s,br,2H),7.00(s,br,1H),7.15(s,br,1H),7.35(m,2H),7.51(s,br,3H),7.87(s,br,1H),8.03(d,J=4Hz,1H),8.15(s,br,1H)。
質譜(ESI)m/z=630.1(M+1)。
實例289
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)甲烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.87(s,br,1H),-0.24(m,1H),0.22(m,1H),0.38(m,1H),0.90(m,1H),1.28(s,3H),1.58(m,2H),1.84(dd,J=4,12Hz,1H),2.13(m,1H),2.27(t,J=16Hz,1H),2.63(dd,J=8,16Hz,1H),2.70(dd,J=8,16Hz,1H),2.97(s,3H),3.13(m,1H),3.90(m,1H),2.42(s,br,1H),5.17-5.27(m,2H),5.92(m,1H),6.98(m,2H),7.06(s,1H),7.14(m,3H),7.27(m,2H)。
質譜(ESI)m/z=535.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -1.07(s,br,1H),-0.45(s,br,1H),0.01(s,br,1H),0.13(m,br,1H),1.21(s,3H),1.33(s,br,1H),1.89(dd,J=4,12Hz,1H),2.11(t,J=12Hz,1H),2.15(s,br,1H),2.45(d,J=16Hz,1H),2.75(s,3H),2.76(d,J=16Hz,1H),2.89(m,1H),3.18(m,1H),3.62(m,1H),4.67(d,1H),6.79(m,2H),6.85(s,1H),6.93(m,3H),7.04(s,br,2H)。
質譜(ESI)m/z=553.2(M+1)。
實例290
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-乙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-乙基甲烷磺醯胺
在室溫下，向N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)甲烷磺醯胺(實例289步驟A，86mg，0.161mmol)於DMF(1.5ml)中之溶液中添加氫化鈉(16.06mg，0.401mmol)，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。向此反應物中添加碘乙烷(0.058mL，0.723mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。用EtOAc稀釋反應物，用水及飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮。粗物質用於下一反應。
質譜(ESI)m/z=563.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-乙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
使用類似於針對實例272步驟B所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.67(s,br,1H),-0.27(s, br,1H),0.30(s,br,1H),0.40(s,br,1H),1.18(t,J=8Hz,3H),1.41(s,3H),1.71(s,br,1H),2.07(dd,J=4,12Hz,1H),2.24(s,br,1H),2.36(t,J=12Hz,1H),2.68(d,J=16Hz,1H),2.92(s,3H),2.96(d,J=16Hz,1H),3.25(s,br,1H),3.27(m,1H),3.37(m,2H),4.28(s,br,1H),4.81(s,br,1H),6.98(m,2H),7.04(s,1H),7.14(m,3H),7.27(s,br,2H)。
質譜(ESI)m/z=581.2(M+1)。
實例291
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-異丙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)-N-異丙基甲烷磺醯胺
使用類似於針對實例290步驟A所述之程序製備此化合物。
質譜(ESI)m/z=577.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-異丙基甲基磺醯胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基) 乙酸
使用類似於針對實例272步驟B所述之程序製備此化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.43(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.51(s,br,1H),0.62(s,br,1H),1.36(s,br,3H),1.45(s,br,3H),1.62(s,br,3H),1.97(s,br,1H),2.24(d,br,1H),2.54(d,br,2H),2.90(d,J=12Hz,1H),3.12(s,br,3H),3.16(d,J=12Hz,1H),3.42(s,br,1H),3.59(m,1H),4.17(s,br,1H),4.42(s,br,1H),7.19(m,2H),7.24(s,1H),7.38(m,3H),7.47(s,br,2H)。
質譜(ESI)m/z=595.2(M+1)。
使用類似於針對實例272所述之程序，以(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟C)為起始物來製備實例292-294。
實例292
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)丙烷-2-磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.32(s,br,1H),0.01(s,br,1H),0.36(d,br,2H),0.71(t,J=8Hz,3H),0.78(m,1H),1.17(m,6H),1.32(m,1H),1.58(dd,J=4,12,Hz,1H),1.70-1.79(m,1H),2.03(t,J=12Hz,1H),2.37(dd,J=4,12Hz,1H),2.47(dd,J=4,12Hz,1H),2.86(s,br,1H),2.93(m,1H),3.02(m,2H),4.59(d,J=12Hz,1H),4.98(s,1H),5.00(d,J=8Hz,1H),5.27(s,1H),5.72(m,1H),6.56(d,J=8Hz,2H),6.77(s,1H),6.89-6.97(m,3H),6.98(s,br,2H)。
質譜(ESI)m/z=577.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(1-甲基乙基磺醯胺基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm -0.47(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.41(s,br,1H),0.48(s,br,1H),0.97(t,J=8Hz,3H),1.32(m,7H),1.80(m,1H),1.94(m,2H),2.38(t,J=12Hz,3H),2.64(d,J=16Hz,1H),2.70(s,br,1H),2.91(d,J=16Hz,1H),3.01(s,br,1H),3.19(m,1H),3.40(m,1H),3.53(s,br,1H),4.94(s,br,1H),7.00(m,2H),7.06(s,1H),7.17(m,3H),7.25(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=595.2(M+1)。
實例293
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丁烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環丁烷磺醯胺
質譜(ESI)m/z=589.2(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丁烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.48(s,br,1H),-0.01(s,br,1H),0.40(s,br,1H),0.48(s,br,1H),0.97(t,J=8Hz,3H),1.33(s,br,1H),1.81(m,1H),1.94-2.05(m,4H),2.34(m,2H),2.37(m,3H),2.64(d,J=12Hz,1H),2.72(s,br,1H),2.91(d,J=12Hz,1H),3.00(s,br,1H),3.39(m,2H),3.90(m,1H),4.92(s,br,1H),6.99(m,2H),7.05(s,br,1H),7.15(m,3H),7.25(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=607.0(M+1)。
實例294
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-2-環丙基乙基)環戊烷磺醯胺
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm -0.32(s,br,1H),0.00(s,br,1H),0.36(s,br,1H),0.38(s,br,1H),0.71(t,J=8Hz,3H),0.78(m,1H),1.33(m,1H),1.44(m,2H),1.58(m,3H),1.80(m,6H),2.03(t,J=12Hz,1H),2.36(dd,J=8Hz,16,1H),2.46(dd,J=8,16Hz,1H),2.85(s,br,2H),3.01(m,2H),3.24(m,1H),4.59(d,J=12Hz,1H),4.97(s,1H),5.00(d,J=4Hz,1H),5.32(s,br,1H),5.72(m,1H),6.56(s,1H),6.58(s,1H),6.77(s,1H),6.91(m,3H),6.98(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=603.3(M+1)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊 烷磺醯胺基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d 1 )δ ppm -0.47(s,br,1H),0.01(s,br,1H),0.41(s,br,1H),0.48(s,br,1H),0.96(t,J=12Hz,3H),1.42(s,br,1H),1.65(m,2H),1.71(m,3H),1.96(m,6H),2.37(t,J=12Hz,1H),2.64(d,J=16Hz,1H),2.71(s,br,1H),2.91(d,J=16Hz,1H),2.97(s,br,1H),3.40(m,1H),3.54(m,2H),4.93(s,br,1H),7.00(s,1H),7.01(s,1H),7.05(s,1H),7.14(m,3H),7.25(s,br,2H)。質譜(ESI)m/z=621.1(M+1)。
實例295
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-3-甲基丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
使用實例272步驟A中所述之一般程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例261步驟H，109mg，0.237mmol)及N-甲基環丙烷磺醯胺(WO 2005/108358，120mg，0.888mmol)製備標題化合物，且藉由用乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行二氧化矽層析來純化。獲得呈米色泡沫狀之產物(113.5mg，83%)。LCMS(ESI)：m/z=577.2(M+H)。
步驟B：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-3-甲基丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例295步驟A，112.5mg，0.195mmol)、過碘酸鈉(170mg，0.795mmol)及水合氯化釕(III)(6mg，0.023mmol)於乙腈(1.0mL)、四氯化碳(1.0mL)及水(1.5mL)中之混合物在周圍溫度下劇烈攪拌隔夜。用檸檬酸水溶液(10重量%)酸化反應混合物，在乙酸乙酯中稀釋，且經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾。將濾液分配於2M HCl水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮成殘餘物，藉由以50%至100%乙腈之水溶液(兩種溶劑中均含0.1%三氟乙酸)之梯度溶離進行製備型HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱，30×150mm，Waters,Milford,MA)來純化。使含有產物之層析溶離份汽提出揮發物，再溶解於最小體積之乙腈及水中，冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之產物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.63(d,J=6.60Hz,3 H),0.69(s,3 H),0.95-1.22(m,4 H),1.40(s,3 H),2.07(dd,J=13.7,3.2Hz,1 H),2.23(雙五重峰，J=9.5,6.7Hz,1 H),2.38(t,J=13.7Hz,1 H),2.51- 2.60(m,1 H),2.60-2.71(m,2 H),2.87-2.96(m,4 H),3.01(d,J=13.5Hz,1 H),3.48(ddd,J=13.8,11.0,3.1Hz,1 H),4.13-4.40(m,1 H),4.97(d,J=11.0Hz,1 H),6.98-7.06(m,2 H),7.07-7.16(m,2 H),7.29(br s,4 H)。LCMS(ESI)：m/z=595.2(M+H)。
實例296
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-3-甲基丁基)環丙烷磺醯胺
根據實例272步驟A中所述之程序，使用環丙烷磺醯胺(101mg，0.834mmol)製備標題化合物，且藉由以乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析來純化。獲得呈固體狀之產物。LCMS(ESI)：m/z=563.2(M+H)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙烷 磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例295步驟B中所述之一般程序製備標題化合物。獲得呈灰白色粉末狀之產物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.59(d,J=6.9Hz,3 H),0.63(d,J=6.4Hz,3 H),0.95-1.10(m,3 H),1.10-1.18(m,1 H),1.42(s,3 H),2.09(dd,J=13.7,3.2Hz,1 H),2.14-2.24(m,1 H),2.38(t,J=13.7Hz,1 H),2.52-2.61(m,1 H),2.62-2.80(m,2 H),3.01(d,J=13.5Hz,1 H),3.21(dd,J=14.1,2.1Hz,1 H),3.51(ddd,J=13.6,11.2,3.1Hz,1 H),3.83(br s,1 H),5.07(d,J=11.25Hz,1 H),7.04(d,J=7.34Hz,1 H),7.07-7.63(m,7 H)。LCMS(ESI)：m/z=581.2(M+H)。
實例297
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-3-甲基丁基)乙烷磺醯胺
由實例295步驟A中所述之一般程序，自乙烷磺醯胺(76mg， 0.696mmol；Allichem)製備標題化合物，且藉由以乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析來純化。獲得產物，產率89%。LCMS(ESI)m/z=551.2(M+H)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
使用實例295步驟B中所述之程序製備標題化合物，獲得白色固體(產率56%)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.59(d,J=6.9Hz,3 H),0.62(d,J=6.6Hz,3 H),1.36(t,J=7.5Hz,3 H),1.42(s,3 H),2.09(d,J=10.5Hz,1 H),2.14-2.23(m,1 H),2.34-2.47(m,1 H),2.64(s,0 H),2.70(br.s.,1 H),3.02(d,J=13.2Hz,1 H),3.06-3.20(m,3 H),3.53(ddd,J=13.8,11.1,3.1Hz,1 H),3.79(br.s.,1 H),5.10(d,J=11.0Hz,1 H),7.03-7.08(m,1 H),7.09-7.17(m,3 H),7.17-7.87(m,4 H)。LCMS(ESI)：m/z=569.2(M+H)。
實例298
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)環丁烷磺醯胺
使用實例272步驟A中所述之一般程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B，250mg，0.560mmol)及環丁烷磺醯胺(實例271G，256mg，1.894mmol)製備標題化合物，但使用在40℃下加熱之油浴。藉由以EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析來純化粗產物。獲得呈白色粉末狀之產物(220mg，70%)。LCMS(ESI)：m/z=563.2(M+H)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例295步驟B中所述之一般程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)環丁烷磺醯胺(實例298步驟A，50mg，0.089mmol)製備標題化合物。藉由以50%至95%乙腈之水溶液(兩種溶劑中均含0.1%三氟乙酸)之梯度溶離進行製備型HPLC層析(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱，30×150mm，Waters,Milford,MA)來純化粗產物，得到白色粉末。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.44(t,J=7.6Hz,3 H),1.42(s,3 H),1.50-1.63(m,1 H),1.73-1.88(m,1 H),1.94-2.14(m,3 H),2.20-2.53(m,5 H),2.62(s,1 H),2.80(t,J=9.2Hz,1 H),2.87-3.01(m,2 H),3.32-3.39(m,1 H),3.80(dd,J=13.9,10.0Hz,1 H),3.92(五重峰，J=8.25Hz,1 H),4.93(d,J=11.00Hz,1 H),7.03(d,J=7.3Hz,1 H), 7.08(s,1 H),7.11-7.22(m,4 H),7.26(d,J=7.6Hz,2 H)。LCMS(ESI)：m/z=581.2(M+H)。
實例299
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-乙基環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-乙基環丁烷磺醯胺
由實例290步驟A之方法，用碘代乙烷處理N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)環丁烷磺醯胺(實例298步驟A)，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。LCMS(ESI)m/z=591.2(M+H)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-乙基環丁烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由實例295步驟B中所述之一般程序，自N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3- 烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-乙基環丁烷磺醯胺(實例299步驟A)製備標題化合物，且獲得鬆散白色固體。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.50(t,J=7.21Hz,3 H),1.05-1.13(m,3 H),1.43(s,3 H),1.54-1.67(m,1 H),1.88(雙五重峰，J=15.2,7.5Hz,1 H),1.93-2.12(m,3 H),2.22-2.36(m,2 H),2.37-2.59(m,3 H),2.64(d,J=13.20Hz,1 H),2.70-2.99(m,3 H),3.17(dq,J=14.6,7.2Hz,1 H),3.33-3.43(m,1 H),3.96(五重峰，J=8.4Hz,1 H),4.06-4.33(m,1 H),4.83(m,1 H),7.02(d,J=7.1Hz,1 H),7.05(s,1 H),7.08-7.21(m,3 H),7.27(br.s.,3 H)。LCMS(ESI)：m/z=609.2(M+H)。
實例300
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(苯基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(苯硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(180mg，0.403mmol；實例91步驟B)於2mL甲苯中之溶液中添加氰基亞甲基三丁基磷烷(324μL，1.21mmol)及苯硫醇(121μL，1.21mmol)。加熱混合物至110℃，維持2小時。冷卻反應物，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)，萃取(2×EtOAc)，且用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(4g SiO2，10%、20%、40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(苯基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(苯硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例300步驟A)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；MeCN之水溶液(含0.1% TFA)，梯度溶離)純化粗產物，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.37(t,J=8Hz,3 H),1.46(m,1 H),1.58(s,3 H),1.94(dd,J=12,4Hz,1 H),2.08(m,1 H),2.50(t,J=16Hz,1 H),2.79(d,J=16Hz,1 H),2.88(dd,J=16Hz,1 H),3.05(d,J=16Hz,1 H),3.15(m,1 H),3.41(m,1 H),4.24(dd,J=16,12Hz,1 H),5.04(d,J=8.0Hz,1 H),6.88(d,J=8.0Hz,1 H),6.99(s,1 H),7.14(m,4 H),7.27(m,2 H),7.61(m,2 H),7.71(m,1 H),7.93(d,J=8Hz,2 H)；質譜(ESI)588.1[M+H]+。
實例301
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(((三甲基矽烷基)甲基)硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例300步驟A中所述之程序，用適量(三甲基矽烷基)甲硫醇替代苯硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(((三甲基矽烷基)甲基)硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(60mg，0.118mmol，實例301步驟A)溶解於1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol)中。在周圍溫度下攪拌所得溶液16小時。 彼時間之後，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠層析(4g SiO2，10%、20%、40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例301步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.42(t,J=8.0Hz,3 H),1.45(m,1 H),1.48(s,3 H),1.90(d,J=12Hz,1 H),2.14(m,1 H),2.37(t,J=16.0Hz,1 H),2.76(d,J=16Hz,1 H),2.90(d,J=12Hz,1 H),2.97(m,1 H),2.99(s,3 H),3.13(m,1 H),3.37(m,1 H),4.24(m,1 H),4.90(d,J=8.0Hz,1 H),6.84(d,J=8.0Hz,1 H),6.95(s,1 H),7.12(m,4 H),7.27(m,2 H)；質譜(ESI)526.0[M+H]+。
由類似於實例300中所述之程序，用適量硫醇替代苯硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例91步驟B)亦製備實例302至311。所需硫醇市售可得，如下表中所述來製備，或由以下一般程序自相應醇製備。
一般硫醇程序
將甲烷磺醯氯(1當量)逐滴添加至相應醇及三乙胺(1當量)於二氯甲烷中之0.5M溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著用水分配反應物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將此物質溶解於DMF中，得到0.5M甲磺酸酯溶液。向此溶液中添加氫硫化鈉(1.2當量)。在45℃下攪拌所得混合物隔夜。接著用乙醚/水分配混合物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮濾液。由此獲得之粗硫醇未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例302
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-(丙基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.27(2 H,m),7.01-7.21(4 H,m),6.93-7.00(1 H,m),6.84(1 H,dt,J=7.1,1.6Hz),4.93(1 H,d,J=10.8Hz),4.05-4.20(1 H,m),3.33(1 H,t,J=10.1Hz),3.12(1 H,ddd,J=13.7,10.9,2.6Hz),2.95-3.04(3 H,m),2.71-2.85(2 H,m),2.38(1 H,t,J=13.8Hz),2.14(1 H,ddd,J=14.3,9.9,7.3Hz),1.86-1.98(3 H,m),1.49(3 H,s),1.39-1.48(1 H,m),1.13(3 H,t,J=7.5Hz),0.41(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)554.2[M+H]+。
實例303
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丁基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27-7.24(2 H,m),7.02-7.20(4 H,m),6.93-7.00(1 H,m),6.84(1 H,dt,J=7.2,1.5Hz),4.93(1 H,d,J=10.6Hz),4.15(1 H,t,J=12.2Hz),3.33(1 H,t,J=9.5Hz),3.13(1 H,ddd,J=13.6,10.9,2.6Hz),2.84-3.03(3 H,m),2.66-2.83(2 H,m),2.33-2.47(2 H,m),2.12(1 H,ddd,J=14.3,9.9,7.3Hz),1.90(1 H,dd,J=13.7,2.7Hz),1.48(3 H,s),1.40-1.47(1 H,m),1.17(3 H,d,J=6.8Hz),1.15(3 H,d,J=6.8Hz)0.41(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)568.2[M+H]+。
實例304
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((環丙基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.27(2 H,m),7.00-7.22(4 H,m),6.94-6.98(1 H,m),6.85(1 H,dt,J=7.1,1.5Hz),4.95(1 H,d,J=10.8Hz),4.17(1 H,t,J=12.1Hz),3.35(1 H,t,J=9.7Hz),3.13(1 H, ddd,J=13.6,10.9,2.7Hz),2.83-3.07(4 H,m),2.77(1 H,d,J=14.9Hz),2.39(1 H,t,J=13.8Hz),2.07-2.22(1 H,m),1.91(1 H,dd,J=13.9,2.7Hz),1.48(3 H,s),1.40-1.47(1 H,m),1.12-1.25(1 H,m),0.75-0.85(2 H,m),0.37-0.48(5 H,m)；質譜(ESI)566.2[M+H]+。
實例305
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((環丁基甲基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.27(2 H,m),6.99-7.20(4 H,m),6.93-6.98(1 H,m),6.84(1 H,dt,J=7.2,1.4Hz),4.91(1 H,d,J=10.8Hz),4.09(1 H,t,J=12.2Hz),3.31(1 H,t,J=10.1Hz),3.05-3.18(3 H,m),2.84-3.02(2 H,m),2.67-2.82(2 H,m),2.36(1 H,t,J=13.8Hz),2.20-2.31(2 H,m),2.01-2.18(2 H,m),1.82-1.97(4 H,m),1.47(3 H,s),1.38-1.46(1 H,m),0.40(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)580.2[M+H]+。
實例306
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環戊基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.40(t,J=8.0Hz,3 H),1.46(m,1 H),1.49(s,3 H),1.70(m,2 H),1.80-1.95(m,3 H),2.09(m,5 H),2.40(t,J=12Hz,1 H),2.76(d,J=16.0Hz,2 H),3.00(d,J=16Hz,1 H),3.12(m,1 H),3.36(m,2 H),4.10(t,J=12Hz,1 H),4.97(d,J=8.0Hz,1 H),6.85(d,J=8.0Hz,1 H),6.96(s,1 H),7.12(m,4 H),7.25(m,2 H)；質譜(ESI)580.1[M+H]+。
實例307
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.39(t,J=7.63Hz,3 H)1.34-1.43(m,3 H)1.46-1.63(m,1 H)2.02-2.10(m,2 H)2.29(t,J=13.69Hz,1 H)2.61(d,J=13.69Hz,1 H)2.95(d,J=13.69Hz,1 H)2.98-3.07(m,1 H)3.41(ddd,J=13.60,10.96,2.84Hz,1 H)3.94-4.20(m,1 H)4.55-4.76(m,1 H)4.87-4.93(m,4 H)4.94-5.01(m,2 H)6.97(dt,J=6.65,1.76Hz,1 H)7.00-7.07(m,1 H)7.07-7.22(m,3 H)7.28(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=568(M+1)。
實例308
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm -1.06(br s,1 H)-0.21(br s,1 H)0.23(br s,1 H)0.37(br s,1 H)1.22-1.30(m,3 H)1.38-1.45(m,3 H)1.70-1.77(m,3 H)1.99-2.09(m,1 H)2.31(t,J=13.69Hz,1 H)2.65-2.73(m,1 H)2.95-3.03(m,1 H)3.39-3.49(m,1 H)3.59-3.66(m,1 H)3.66-3.73(m,1 H)4.07-4.16(m,2 H)4.40-4.45(m,2 H)4.80(d,J=6.11Hz,2 H)4.91(d,J=10.76Hz,2 H)6.94-7.00(m,1 H)7.06(s,1 H)7.08-7.22(m,3 H)7.32(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=608(M+1)。
實例309
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.41(t,J=7.53Hz,3 H)1.26(t,J=7.14Hz,2 H)1.39(s,3 H)1.87(dd,J=12.52,4.50Hz,2 H)2.04-2.16(m,4 H)2.28(t,J=13.69Hz,1 H)2.61(d,J=13.69Hz,1 H)2.96(d,J=13.69Hz,1 H)3.34-3.58(m,4 H)3.98-4.26(m,4 H)4.98(d,J=10.96Hz,1 H)6.97(dt,J=6.55,1.81Hz,1 H)7.04(s,1 H)7.09-7.22 (m,3 H)7.30(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=596(M+1)。
實例310
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.38(t,J=7.43Hz,3 H)1.17-1.27(m,2 H)1.38(s,3 H)1.44(s,6 H)1.46-1.56(m,1 H)2.01-2.12(m,2 H)2.26(t,J=13.69Hz,1 H)2.50-2.66(m,1 H)2.94(d,J=13.50Hz,1 H)3.33-3.46(m,3 H)4.19(dd,J=13.99,11.05Hz,1 H)4.97(d,J=10.76Hz,1 H)6.85-6.99(m,1 H)7.03(s,1 H)7.08-7.18(m,3 H)7.26(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=584(M+1)。
實例311
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((R)-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((S)-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5mm管柱；Phenomenex,Torrance,CA)(50%至85% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，27分鐘方法)純化粗產物，得到呈較快溶離異構體形式之標題化合物(tR=9.43min)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(d,J=7.43Hz,2H),7.04-7.15(m,3H),6.96(s,1H),6.85(td,J=1.83,6.70Hz,1H),4.96(d,J=10.56Hz,1H),4.15(ddd,J=3.13,10.81,13.45Hz,1H),3.29(t,J=10.17Hz,1H),3.14(ddd,J=2.93,10.86,13.60Hz,1H),2.7-2.93(m,2H),2.62-2.74(m,2H),2.38(t,J=13.79Hz,1H),2.02-2.20(m,2H),1.85(dd,J=2.84,13.79Hz,1H),1.54-1.66(m,1H),1.37-1.53(m,7H),1.08(dt,J=3.33,7.43Hz,3H),0.41(t,J=7.53Hz,3H)。質譜(ESI) m/z=668.2[M]+。
實例312
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((R)-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((S)-第二丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5mm管柱；Phenomenex,Torrance,CA)(50%至85% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化粗產物，得到呈較慢溶離異構體形式之標題化合物(tR=10.2min)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.97(t,J=2.74Hz,1H),7.24(d,J=7.43Hz,2H),7.04-7.15(m,3H),6.96(s,1H),6.85(td,J=1.83,6.70Hz,1H),4.96(d,J=10.56Hz,1H),4.15(ddd,J=3.13,10.81,13.45Hz,1H),3.29(t,J=10.17Hz,1H),3.14(ddd,J=2.93,10.86,13.60Hz,1H),2.77-2.93(m,2H),2.62-2.74(m,2H),2.38(t,J=13.79Hz,1H),2.02-2.20(m,2H),1.85(dd,J=2.84,13.79Hz,1H),1.54-1.66(m,1H),1.37-1.53(m,7H),1.08(dt,J=3.33,7.43Hz,3H),0.41(t,J=7.53Hz,3H)；質譜(ESI)m/z=668.2[M]+。
由類似於實例300中所述之程序，用適量硫醇替代苯硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A)製備實例313至323。
實例313
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.08(br.s,1 H)-0.30(br.s,1 H)0.21-0.29(m,1 H)0.33-0.42(m,1 H)1.51(s,3 H)1.65-1.77(m, 2 H)1.80-1.92(m,4 H)2.10(m,4 H)2.48(t,J=13.79Hz,1 H)2.75(m,2 H)2.89(dd,J=13.60,2.25Hz,1 H)3.09-3.18(m,2 H)3.38(五重峰，J=8.02Hz,1 H)4.33(m 1 H)4.92(d,J=10.56Hz,1 H)6.84-6.90(m,1 H)6.95(s,1 H)7.07-7.17(m,2 H)7.37(m,4 H)；質譜(ESI)m/z=592(M+1)。
實例314
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm -1.06(br s,1 H)-0.21(br s,1 H)0.23(br s,1 H)0.37(br s,1 H)1.22-1.30(m,3 H)1.38-1.45(m,3 H)1.70-1.77(m,3 H)1.99-2.09(m,1 H)2.31(t,J=13.69Hz,1 H)2.65-2.73(m,1 H)2.95-3.03(m,1 H)3.39-3.49(m,1 H)3.59-3.66(m,1 H)3.66-3.73(m,1 H)4.07-4.16(m,2 H)4.40-4.45(m,2 H)4.80(d,J=6.11Hz,2 H)4.91(d,J=10.76Hz,2 H)6.94-7.00(m,1 H)7.06(s,1 H)7.08-7.22(m,3 H)7.32(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=608(M+1)。
實例315
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.12--1.02(m,1 H)-0.33(m,1 H)0.19-0.27(m,1 H)0.29-0.35(m,1 H)1.60(s,3 H)1.77-1.89(m,1 H)1.92(dd,J=13.69,2.93Hz,1 H)2.57(t,J=13.94Hz,1 H)2.81(d,J=15.16Hz,2 H)3.00(dd,J=13.94,2.45Hz,1 H)3.08-3.25(m,2 H)4.47(t,J=12.35Hz,1 H)5.01(d,J=10.51Hz,1 H)6.90(dt,J=7.03,1.62Hz,1 H)6.96-7.02(m,1 H)7.07-7.19(m,2 H)7.20-7.30(m,4 H)7.56-7.67(m,2 H)7.67-7.77(m,1 H)7.87-7.98(m,2 H)；質譜(ESI) m/z=600(M+1)。
實例316
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(鄰甲苯基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.00(1 H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.51-7.64(1 H,m),7.34-7.48(3 H,m),7.22-7.34(2 H,m),7.06-7.18(3 H,m),6.98-7.04(1 H,m),6.86-6.96(1 H,m),5.02(1 H,d,J=10.8Hz),4.60(1 H,t,J=12.4Hz),3.20(1 H,ddd,J=13.7,10.8,2.7Hz),3.09(1 H,d,J=14.9Hz),2.99(1 H,dd,J=14.0,2.2Hz),2.77-2.87(2 H,m),2.71(3 H,s),2.53(1 H,t,J=13.8Hz),1.94(1 H,dd,J=13.8,2.8Hz),1.78-1.86(1 H,m),1.56(3 H,s),0.17-0.40(2 H,m),-0.40--0.30(1 H,m),-1.12--1.00(1 H,m)；質譜(ESI)614.2[M+H]+。
實例317
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((2-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.08(br s,1 H)-0.27(m,1 H)0.20-0.29(m,1 H)0.31-0.40(m,1 H)1.58(s,3 H)1.82-1.96(m,2 H)2.53(t,J=13.82Hz,1 H)2.77-2.90(m,2 H)3.11-3.22(m,2 H)3.37(dd,J=13.94,2.45Hz,1 H)4.76(t,J=12.23Hz,1 H)4.97(d,J=10.51Hz,1 H)6.89(d,J=7.09Hz,1 H)7.00(s,1 H)7.09-7.19(m,2 H)7.27-7.35(m,4 H)7.49-7.57(m,1 H)7.57-7.68(m,2 H)8.15(dd,J=7.83,1.47Hz,1 H)；質譜(ESI)m/z=636(M+1)。
實例318
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((4-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -0.38--0.22(m,1 H)0.26(br s,1 H)0.33(dd,J=8.93,4.52Hz,2 H)1.59(s,3 H)1.83(br s,1 H)1.96(dd,J=13.82,2.81Hz,1 H)2.55(t,J=13.94Hz,1 H)2.84(d,J=15.16Hz,2 H)2.98(dd,J=13.94,2.45Hz,1 H)3.11(d,J=14.92Hz,1 H)3.22(ddd,J=13.69,10.76,2.93Hz,1 H)4.99(d,J=10.51Hz,1 H)6.88-6.96(m,1 H)6.98-7.03(m,1 H)7.09-7.21(m,2 H)7.29(m,4 H)7.56-7.66(m,2 H)7.83-7.94(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=636(M+1)。
實例319
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.05(br s,1 H)-0.33(br s,1 H)0.17-0.38(m,2 H)1.59(s,3 H)1.76-1.88(m,1 H)1.93(dd,J=13.82,2.81Hz,1 H)2.55(t,J=13.82Hz,1 H)2.82(m,2 H)2.98(dd,J=13.94,2.45Hz,1 H)3.06-3.28(m,2 H)4.48(t,J=12.10Hz,1 H)4.99(d,J=10.51Hz,1 H)6.89(dt,J=7.09,1.59Hz,1 H)6.95-7.04(m,1 H)7.06-7.21(m,2 H)7.21-7.40(m,6 H)7.86-8.01(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=618(M+1)。
實例320
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡啶-4-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.01(br s,1 H)-0.30(br s,1 H)0.28(br s,1 H)0.30-0.46(m,1 H)1.58(s,3 H)1.83(br s,1 H)1.96(dd,J=13.94,2.93Hz,1 H)2.52(t,J=13.94Hz,1 H)2.83(m,2 H)3.00(dd,J=13.94,2.45Hz,1 H)3.11(d,J=15.16Hz,1 H)3.21(ddd,J=13.69,10.64,2.81Hz,1 H)4.55(br s,1 H)4.94(d,J=10.51Hz,1 H)6.88(d,J=7.09Hz,1 H)6.99(s,1 H)7.08-7.20(m,2 H)7.20-7.39(m,4 H)7.77-7.83(m,2 H)8.92-8.99(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=601 (M+1)。
實例321
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.05(br s,1H),-0.29(br s,1H),0.25(br s,1H),0.29-0.44(m,1H),1.56(s,3H),1.84(br s,1H),1.89-2.03(m,1H),2.50(t,J=13.89Hz,1H),2.82(d,J=14.87Hz,2H),3.08(d,J=14.67Hz,1H),3.15-3.26(m,1H),3.31(d,J=13.69Hz,1H),4.75(br s,1H),4.96(d,J=10.56Hz,1H),6.89(d,J=6.85Hz,1H),7.00(s,1H),7.08-7.18(m,3H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.31(m,1H),7.33(dd,J=7.92,2.25Hz,2H),8.17(dd,J=8.80,5.87Hz,1H)；質譜(ESI)m/z=652.0及653.9(M+1)。
實例322
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((環丙基甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.06(m,1H),-0.27(m,1 H),0.39(m,1 H),0.43(m,3 H),0.80(m,2 H),1.18(m,1 H),1.52(s,3 H),1.85(d,J=12Hz,1 H),1.95(m,1H),2.44(t,J=12Hz,1 H),2.76(d,J=16Hz,2 H),2.90(m,1 H),3.02(m,2 H),3.14(m,2 H),4.39(m,1 H),4.92(d,J=12Hz,1 H),6.86(d,J=8.0Hz,1 H),6.96(s,1 H),7.13(m,3 H),7.27(m,3 H)；質譜(ESI)m/z=578.0[M+H]+。
實例323
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08-7.17(2 H,m),6.95(1 H,s),6.83(1 H,d,J=7.3Hz),4.79(1 H,d,J=10.5Hz),3.80-3.93(2 H,m), 3.11-3.23(2 H,m),3.04(1 H,d,J=14.7Hz),2.82(2 H,d,J=14.7Hz),2.37(1 H,t,J=13.7Hz),1.94(1 H,d,J=13.0Hz),1.49(3 H,s),0.43(1 H,br.s.),0.31(1 H,br.s.),-0.24(1 H,br.s.),-1.03(1 H,br.s.)；質譜(ESI)m/z=606(M+1)。
實例324
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((三氟甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((三氟甲基)硫基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將((三氟甲基)硫基)銅(41.3mg，0.251mmol，TCI America,Portland,OR)、2-(三丁基亞磷烷基)乙腈(194mg，0.803mmol)及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(115mg，0.251mmol，實例252步驟A)之混合物在110℃下攪拌3小時。添加數滴4N HCl之二噁烷溶液，且攪拌混合物30分鐘。添加甲苯(0.15ml)，且在110℃下繼續攪拌20小時。HPLC純化(GeminiTM Prep C18 5μm管柱；Phenomenex,Torrance, CA；10%至95% MeCN之水溶液(含0.1% TFA)之梯度溶離)，得到標題化合物。
質譜(ESI)m/z=542(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((三氟甲基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((三氟甲基)硫基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例324步驟A)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；10%至95% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化粗產物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.10-7.17(3 H,m),6.93(1 H,s),6.82-6.86(1 H,m),4.70(1 H,d,J=10.5Hz),3.17-3.26(2 H,m),3.02(1 H,d,J=14.7Hz),2.85(1 H,d,J=14.9Hz),2.77(1 H,br.s.),2.35(1 H,t,J=13.9Hz),1.99(2 H,dd,J=13.9,2.9Hz),1.51(3 H,s),1.26(1 H,s),0.41-0.50(1 H,m),0.31(1 H,br.s.),-0.23(1 H,br.s.),-1.01(1 H,br.s.)；質譜(ESI)m/z=592(M+1)。
由類似於實例300中所述之程序，用適量硫醇替代苯硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟C)製備實例325至335。
實例325
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(苯基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.01(br.m.,1 H)-0.32(br.m.,1 H)0.19-0.37(m,2 H)1.06(t,J=7.46Hz,3 H)1.87(m,2 H)2.02- 2.17(m,2 H)2.54(t,J=13.82Hz,1 H)2.83(m,2 H)3.03(d,J=12.96Hz,1 H)3.07-3.23(m,2 H)4.38(br s,1 H)5.03(d,J=10.51Hz,1 H)6.91(d,J=7.09Hz,1 H)6.98-7.04(m,1 H)7.08-7.20(m,3 H)7.48(m,3H)7.56-7.67(m,2 H)7.67-7.78(m,1 H)7.84-7.99(m,2 H)；
質譜(ESI)m/z=614(M+1)。
實例326
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((2-氯苯基)磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.01(br.m.,1 H)-0.26(br.m.,1 H)0.28(br.m.,1 H)0.31-0.44(m,1 H)1.02(t,J=7.46Hz,3 H)1.88(m,2 H)2.02-2.16(m,2 H)2.48(t,J=13.82Hz,1 H)2.83(d,J=15.65Hz,1 H)2.90(br s,1 H)3.07-3.23(m,2 H)3.42(dd,J=14.06,2.08Hz,1 H)4.64(br s,1 H)4.98(d,J=10.51Hz,1 H)6.89(d,J=7.09Hz,1 H)6.97-7.04(m,1 H)7.09-7.22(m,3 H)7.33-7.48(m,3 H)7.48-7.56(m,1 H)7.56-7.67(m,2 H)8.14(dd,J=7.95,1.59Hz,1 H)；質譜(ESI)m/z=648(M+1)。
實例327
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((2-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.00(br s,1H),-0.26(br s,1H),0.19-0.45(m,2H),1.02(t,J=7.43Hz,3H),1.87(dd,J=13.69,2.93Hz,2H),1.97-2.20(m,2H),2.49(t,J=13.79Hz,1H),2.83(d,J=15.26Hz,2H),3.08(d,J=15.26Hz,1H),3.19(ddd,J=13.55,10.71,2.74Hz,1H),3.30(d,J=13.89Hz,1H),4.57(br s,1H),4.95(d,J=10.76Hz,1H),6.89(d,J=6.85Hz,1H),7.02(s,1H),7.08-7.23(m,3H),7.23-7.35(m,3H),7.35-7.52(m,2H),7.67-7.81(m,1H),7.91-8.05(m, 1H)；質譜(ESI)m/z=632.0(M+1)。
實例328
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((3-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.97(br s,1H),-0.31(br s,1H),0.18-0.48(m,2H),1.05(t,J=7.43Hz,3H),1.88(dd,J=13.79,2.84Hz,2H),1.96-2.21(m,2H),2.51(t,J=13.79Hz,1H),2.84(d,J=15.06Hz,2H),2.95-3.13(m,2H),3.13-3.31(m,1H),4.41(br s,1H),5.00(d,J=10.56Hz,1H),5.72(br s,2H),6.91(d,J=6.85Hz,1H),7.01-7.04(m,2H),7.09-7.18(m,3H),7.36-7.45(m,2H),7.57-7.66(m,3H),7.70(d,J=7.83Hz,1H)；質譜(ESI)m/z=632.0(M+1)。
實例329
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.97(br s,1H),-0.31(br s,1H),0.32(d,J=4.89Hz,2H),1.05(t,J=7.53Hz,3H),1.26(s,1H),1.88(dd,J=13.69,2.93Hz,2H),1.97-2.21(m,2H),2.52(t,J=13.79Hz,1H),2.83(d,J=15.26Hz,1H),2.92-3.13(m,2H),3.13-3.30(m,1H),4.38(br s,2H),5.01(d,J=10.56Hz,1H),6.91(d,J=6.65Hz,2H),7.01(s,2H),7.07-7.22(m,3H),7.28-7.37(m,3H),7.83-8.03(m,2H)；質譜(ESI)m/e=632.0(M+1)。
實例330
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.71(s,br,1H),0.00(br s,1H),0.51(br s,1H),0.60(br s,1H),1.19(t,J=8Hz,3H),1.32(t,J=8 Hz,3H),1.93-2.14(m,5H),2.24(m,1H),2.61(t,J=12Hz,1H),2.87(d,J=12Hz,1H),2.97(br s,1H),3.13(d,J=12Hz,1H),3.32(m,3H),3.69(m,1H),4.45(s,br,1H),5.16(d,J=12Hz,1H),7.20-7.21(d,J=4Hz,2H),7.28(s,1H),7.36(m,3H),7.51(br s,2H)；質譜(ESI)m/z=580.2(M+1)。
實例331
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.73(s,br,1H),0.00(br s,1H),0.51(br s,1H),0.60(br s,1H),1.17-1.23(m,6H),1.70-1.76(m,2H),2.01(m,4H),2.13(d,J=8Hz,1H),2.24(m,1H),2.61(t,J=12Hz,1H),2.87(d,J=16Hz,1H),2.98(br s,1H),4.14(d,J=16Hz,1H),3.31-3.42(m,3H),3.69(m,1H),4.48(br s,1H),5.17(d,J=16Hz,1H),7.20(m,2H),7.28(s,1H),7.36(m,3H),7.50(br s,2H)；質譜(ESI)m/z=594.2(M+1)。
實例332
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(異戊基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.73(br s,1H),0.00(br s,1H),0.50(br s,1H),0.60(br s,1H),1.17-1.20(m,9H),1.92(m,5H),2.10(dd,J=4,12Hz,1H),2.24(m,1H),2.61(t,J=12Hz,1H),2.87(d,J=12Hz,1H),2.97(br s,1H),3.13(d,J=12Hz,1H),3.37(m,3H),3.69(m,1H),4.46(br s,1H),5.16(d,J=12Hz,1H),7.20(m,2H),7.27(s,1H),7.36(m,3H),7.50(br s,2H)；質譜(ESI)m/z=608.2(M+1)。
實例333
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環戊基磺醯 基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.94(br s,1H),-0.23(br s,1H),0.30(br s,1H),0.39(br s,1H),0.99(t,J=4Hz,3H),1.73-1.83(m,6H),1.87(m,1H),2.05(m,5H),2.42(t,J=12Hz,1H),2.68(d,J=12Hz,1H),2.78(br s,1H),2.94(d,J=12Hz,1H),3.48(br s,1H),3.50(m,1H),3.61(m,1H),4.27(br s,1H),4.98(d,J=12Hz,1H),7.02(d,J=8Hz,2H),7.08(s,1H),7.17(m,3H),7.31(br s,2H)；質譜(ESI)m/z=606.2(M+1)。
實例334
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環己基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.97(s,br,1H),-0.25(br s,1H),0.29(s,1H),0.39(s,1H),0.99(t,J=8Hz,3H),1.24-1.52(m,6H),1.75-1.78(m,2H),1.91-1.96(m,3H),2.05(m,1H),2.18(s,br,2H),2.39-2.46(t,J=12Hz,1H),2.68-2.71(d,J=12Hz,1H),2.78(br s,1H),2.94-2.98(d,J=12Hz,1H),3.08(m,2H),3.48-3.53(m,1H),4.27(s,br,1H),4.99(d,J=12Hz,1H),7.01(d,J=8Hz,2H),7.08(s,1H),7.16-7.21(m,3H),7.31(s,br,2H)；質譜(ESI)m/z=620.2(M+1)。
實例335
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm -0.71(s,br,1H),0.00m(s,br,1H),0.47(s,br,1H),0.55(s,br,1H),1.14(t,J=8Hz,3H),1.92-1.94(m,2H),2.08(dd,J=4,12Hz,1H),2.18(m,1H),2.55(t,J=12Hz,1H),2.86(d,J=16Hz,1H),3.03(s,br,1H),3.12(d,J=16Hz,1H),3.43(s,br,1H),3.48(s,3H),3.63(m,1H),4.41(s,br,1H),5.09(d,J=12Hz, 1H),7.14(m,2H),7.30(s,1H),7.32(m,3H),7.46(s,br,2H)；質譜(ESI)m/z=552.2(M+1)。
由類似於實例300中所述之程序，用指定試劑替代苯硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例261步驟H)製備實例336至339。
實例336
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.52(s,3 H),0.67(s,3 H),1.35(br s,3 H),2.07(dd,J=13.7,2.9Hz,1 H),2.19(dq,J=14.4,7Hz,1 H),2.27(t,J=13.7Hz,1 H),2.61(d,J=13.5Hz,1 H),2.99(d,J=13.5Hz,1 H),3.26-3.30(m,1 H),3.41(dd,J=13.8,1.6Hz,1 H),3.58(ddd,J=13.7,11,2.9Hz,1 H),4.24(dd,J=13.9,10.5Hz,1 H),4.36-4.60(m,2 H),4.99-5.07(m,1 H),6.95-7.01(m,1 H),7.01-7.05(m,1 H),7.08-7.16(m,3 H),7.17-8.26(m,3 H)；質譜(ESI)m/z=608(M+H)。
實例337
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.51(d,J=6.9Hz,3 H),0.65(d,J=6.6Hz,3 H),1.37(s,3 H),1.45(s,9 H),2.01-2.10(m,1 H),2.11-2.25(m,1 H),2.30(t,J=13.7Hz,1 H),2.61(d,J=13.5Hz,1 H),2.99(d,J=13.7Hz,1 H),3.10(dd,J=13.7,1.71Hz,1 H),3.25-3.29(m,1 H),3.57(ddd,J=13.6,11.1,2.9Hz,1 H),3.96(dd,J=13.8,10.4Hz,1 H),5.15(d,J=11.3Hz,1 H),6.98-7.03(m,1 H),7.04-7.17(m,3 H),7.18-8.01(m,3 H)；質譜(ESI)m/z=582.2(M+H)。
實例338
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.50(d,J=6.9Hz,3 H),0.67(d,J=6.6Hz,3 H),1.37(s,3 H),2.05(dd,J=13.8,3.1Hz,1 H),2.18(dq,J=14.2,6.9Hz,1 H),2.29(t,J=13.6Hz,1 H),2.62(d,J=13.5Hz,1 H),2.99(d,J=13.5Hz,1 H),3.09(br s,3 H),3.20-3.29(m,1 H),3.32-3.35(m,1 H),3.56(ddd,J=13.8,10.9,2.9Hz,1 H),4.07(dd,J=13.9,10.5Hz,1 H),5.09(d,J=11Hz,1 H),6.98(dt,J=7.2,1.4Hz,1 H),7.03-7.08(m,1 H),7.08-7.16(m,2 H),7.29(br s,4 H)；質譜(ESI)m/z=540.2(M+H)。
實例339
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽
由實例361步驟A之方法，使用(S)-2-胺基丁醇替代L-纈胺醇，獲得呈第一溶離非對映異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95(1 H,br.s),7.34-7.60(2 H,m),7.18-7.34(4 H,m),7.13(1 H,dt,J=7.5,1.3Hz),5.88(1 H,m),5.37(1 H,dd,J=16.8,1.6Hz),5.28(1 H,dd,J=10.0,2.0Hz),5.16(1 H,d,J=10.8Hz),5.06(1 H,t,J=9.8Hz),4.78(1 H,dd,J=9.5,7.1Hz),4.45(1 H,m,J=2.7Hz),3.88-3.98(1 H,m),2.66-2.85(2 H,m),2.33(1 H,t,J=13.4Hz),1.99(1 H,dd,J=13.7,3.4Hz),1.32(3 H,s),0.94(1 H,m),0.59(3 H,t,J=7.2Hz),0.41-0.53(1 H,m)；質譜(ESI)m/z=428.2(M+)。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙硫基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽(86mg，0.15mmol；實例339步驟A)於DMF(0.74ml)中之溶液中添加乙硫醇鈉(38mg，0.45mmol)。在25℃下攪拌1.5小時後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(2×鹽水)。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g SiO2，10%及20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙硫基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(60mg，0.12mmol；實例339步驟B)於水(0.66mL)、乙腈(0.44mL)及CCl4(0.44mL)之混合物中之快速攪拌溶液中依序添加過碘酸鈉(157mg，0.734mmol)、水合氯化釕(III)(2.8mg，0.012mmol)。劇烈攪拌5小時後，酸化(10%檸檬酸)反應物且稀釋(EtOAc)。經Celite®襯墊(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾反應混合物，且萃取(2×EtOAc)濾液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱，Phenomenex,Torrance,CA；40%至60% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24-7.26(2 H,m),7.01-7.20(4 H,m),6.93-6.98(1 H,m),6.85(1 H,d,J=7.0Hz),4.94(1 H,d, J=10.6Hz),4.15(1 H,t,J=12.1Hz),3.24-3.37(1 H,m),2.92-3.18(4 H,m),2.71-2.82(2 H,m),2.38(1 H,t,J=13.8Hz),2.06-2.21(1 H,m),1.92(1 H,dd,J=13.7,2.7Hz),1.48(3 H,s),1.42-1.46(1 H,m)1.44(3 H,t,J=7.5Hz),0.41(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)m/z=540.1[M+H]。
實例340
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在25℃下，向(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽(75mg，0.130mmol；實例339步驟A)於乙腈(1.3mL)中之溶液中添加環丙烷亞磺酸鈉鹽(50mg，0.39mmol)。在90℃下攪拌1天後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，萃取(2×EtOAc)，且用鹽水(2×)洗滌經合 併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g SiO2，35%及45% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例339步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例340步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.26(2 H,m),6.99-7.19(4 H,m),6.91-6.97(1 H,m),6.76-6.89(1 H,m),4.91(1 H,d,J=10.8Hz),4.21(1 H,dd,J=13.5,11.3Hz),3.31(1 H,t,J=10.3Hz),3.12(1 H,ddd,J=13.6,10.9,2.6Hz),2.88-3.02(2 H,m),2.76(1 H,d,J=14.9Hz),2.31-2.49(2 H,m),2.06-2.24(1 H,m),1.90(1 H,dd,J=13.7,2.7Hz),1.40-1.56(1 H,m),1.47(3 H,s),1.23-1.36(2 H,m),1.01-1.16(2 H,m),0.42(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)552.2[M+H]+。
由類似於實例339或實例340中所述之程序，在步驟B中使用等效量之適當試劑，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽(實例339步驟A)製備實例340及341。
實例341
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.26(2 H,br s),7.02-7.21(4 H,m),6.92-6.94(1 H,s),6.85(1 H,d,J=7.0Hz),4.97(1 H,d,J=10.8Hz),4.10(1 H,t,J=11.7Hz),3.27-3.42(1 H,m),2.98-3.16(3 H,m),2.70-2.78(2 H,m),2.40(1 H,t,J=13.9Hz),2.08-2.26(1 H,m),1.86-1.93(1 H,s),1.49(3 H,s),1.43(3 H,d,J=6.8Hz),1.43(3 H,d,J=6.8Hz),1.40-1.50(1 H,m)0.41(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)m/z=554.2[M+H]+。
實例342
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.26(2 H,m),7.01-7.20(4 H,m),6.92-6.94(1 H,m),6.85(1 H,d,J=7.1Hz),4.99(1 H,d,J=10.8Hz),4.04(1 H,dd,J=13.2,11.2Hz),3.33(1 H,t,J=10.4Hz),3.03-3.15(2 H,m),2.80(1 H,dd,J=13.2,2.0Hz),2.72(1 H,d,J=15.4Hz),2.43(1 H,t,J=13.8Hz),2.08-2.23(1 H,m),1.86(1 H,dd,J=13.7, 2.4Hz),1.50(3 H,s),1.46-1.49(1 H,m),1.44(9 H,s),0.41(3 H,t,J=7.6Hz)；質譜(ESI)568.2[M+H]+。
實例343
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.27(2 H,m),7.00-7.21(4 H,m),6.93-6.97(1 H,s),6.86(1 H,d,J=7.1Hz),4.97(1 H,d,J=10.8Hz),3.98(1 H,t,J=12.2Hz),3.76(1 H，五重峰，J=8.3Hz),3.31(1 H,t,J=9.9Hz),3.12(1 H,ddd,J=13.6,10.9,2.7Hz),2.99(1 H,d,J=14.9Hz),2.75(1 H,d,J=14.9Hz),2.50-2.69(3 H,m),2.27-2.46(3 H,m),2.04-2.19(3 H,m),1.91(1 H,dd,J=13.7,2.7Hz),1.48-1.52(3 H,m),1.41-1.47(1 H,m),0.40(3 H,t,J=7.6Hz)；質譜(ESI)566.2[M+H]+。
合成環丁烷亞磺酸鈉鹽
該試劑係由類似於WO 2007/14011及WO 2010/39982中所述之程序製備。在25℃下，向鎂(306mg，12.6mmol)於乙醚(7.4mL)中之懸浮液中分數小份添加溴環丁烷(1.00g，7.41mmol)於乙醚(7.4mL)中之溶液。初始放熱已停止後，進一步加熱混合物至回流，維持1小時。接著將懸浮液以小份添加至硫醯二氯(3.00g，22.2mmol)於DCM(12mL)中之冰冷溶液中。使懸浮液升溫至室溫，且在減壓下移除揮發物。在真空下乾燥殘餘物，接著用己烷(80mL)萃取。過濾己烷懸浮液，且用己烷洗滌濾餅。乾燥(Na2SO4)經合併之濾液且在減壓下濃縮，得到粗環丁烷磺醯氯。將粗環丁烷磺醯氯(1.15g，7.44 mmol)添加至亞硫酸鈉(2.16g，17.1mmol)於水(9.7ml)及碳酸鈉(1.42g，13.4mmol)中之懸浮液中。加熱所得溶液至回流，維持1小時。冷卻反應物且凍乾以移除水。將乙醇(50mL)添加至殘餘物中，且在回流下加熱所得混合物2小時。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到粗標題化合物，其按原樣用於下一步驟中。
實例344
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3,8-二乙基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(300mg，0.652mmol)(實例202步驟B)於DCM(6mL)中之溶液中相繼添加三乙胺(270μl，1.955mmol)及甲烷磺酸酐(170mg，0.977mmol)。使反應物升溫至室溫。在室溫下攪拌2小時後，用10%檸檬酸水溶液淬滅反應物，用DCM萃 取，且用水洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(乙硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例339步驟B中所述之程序，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3,8-二乙基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例344步驟A)製備標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例339步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(乙硫基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例344步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.41(t,J=8.0Hz,3 H),0.97(t,J=8.0Hz,3 H),1.44(s,3 H),1.50(m,1 H),1.86(dd,J=12,4Hz,1 H),1.97(m,2 H),2.15(m,1 H),2.36(t,J=12Hz,1 H),2.79(m,1 H),2.81(d,J=16Hz,1 H),2.92(d,J=16.0Hz,1 H),3.04(m,2 H),3.16(m,1 H),3.19(m,1 H),4.11(m,1 H),4.97(d,J=12Hz,1 H),6.86(d,J=8.0Hz,1 H),6.97(s,1 H),7.13(m,3 H),7.38(m,3 H)；質譜(ESI)m/z=554.0[M+H]+。
由類似於實例339或實例340中所述之程序，在步驟B中使用等效量之適當試劑，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)- 3,8-二乙基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例344步驟A)製備實例345至347。
實例345
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.40(t,J=8.0Hz,3 H),0.97(t,J=8.0Hz,3 H),1.43(d,J=4Hz,6 H),1.50(m,1 H),1.86(dd,J=12,4 Hz,1 H),1.98(m,2 H),2.19(m,1 H),2.37(t,J=12Hz,1 H),2.73(d,J=12Hz,1 H),2.79(d,J=12.0Hz,1 H),2.97(d,J=12Hz,1 H),3.10(m,2 H),3.37(m,1 H),4.09(m,1 H),4.99(d,J=12Hz,1 H),6.86(d,J=8.0Hz,1 H),6.98(s,1 H),7.12(m,4 H),7.27(m,2 H)；質譜(ESI) m/z=568.0[M+H]+。
實例346
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.39(t,J=8.0Hz,3 H),0.97(t,J=8.0Hz,3 H),1.43(s,9 H),1.50(m,1 H),1.85(dd,J=12,4Hz,1 H),1.97(m,2 H),2.15(m,1 H),2.38(t,J=12Hz,1 H),2.80(d,J=16Hz,1 H),2.96(d,J=16.0Hz,1 H),3.14(m,2 H),3.35(m,1 H),4.01(m,1 H),5.02(d,J=8Hz,1 H),6.87(d,J=8.0Hz,1 H),6.98(s,1 H),7.13(m,4 H),7.38(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=582.1[M+H]+。
實例347
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丁基磺醯基)丁-2-基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.39(t,J=8.0Hz,3 H),0.98(t,J=8.0Hz,3 H),1.50(m,1 H),1.84-2.45(m,6 H),2.38(m,3 H),2.62(m,3 H),2.80(d,J=16Hz,1 H),2.94(d,J=16.0Hz,1 H),3.15(d,J=12Hz,1 H),3.34(m,1 H),3.76(m,1 H),3.94(m,1 H),5.00(d,J=12Hz,1 H),6.87(d,J=8.0Hz,1 H),6.98(s,1 H),7.13(m,3 H),7.28(m,3 H)；質譜(ESI)580.0[M+H]+。
實例348
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.42(t,J=8.0Hz,3 H),0.97(t,J=8.0Hz,3 H),1.10(m,2 H),1.26(m,2 H),1.52(m,1 H),1.83(dd,J=16,4Hz,1 H),1.96(m,2 H),2.14(m,1 H),2.34(d,J=16.0Hz,1 H),2.42(m,1 H),2.79(d,J=12Hz,1 H),2.95(m,1 H),2.98(d,J=16Hz, 1 H),3.12(m,1 H),3.34(m,1 H),4.15(m,1 H),5.00(d,J=12Hz,1 H),6.84(d,J=8.0Hz,1 H),6.96(s,1 H),7.12(m,4 H),7.27(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=566.0[M+H]+。
實例349
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽
由類似於實例344步驟A中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙硫基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例339中所述，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例349步驟A)及乙硫醇鈉製備標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例339步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙硫基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例349步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.26(3 H,m),7.07-7.17(3 H,m),6.95-6.98(1 H,m),6.82-6.88(1 H,m),4.90(1 H,d,J=10.6Hz),4.25-4.46(1 H,m),3.11-3.24(1 H,m),2.99-3.09(3 H,m),2.92(1 H,d,J=12.1Hz),2.80(1 H,d,J=14.7Hz),2.64-2.77(1 H,m),2.42(1 H,t,J=13.8Hz),1.91(1 H,dd,J=13.9,2.5Hz),1.83(1 H,br.s.),1.49(3 H,s),1.44(3 H,t,J=7.5Hz),0.32-0.42(1 H,m),0.18-0.27(1 H,m),,-0.35--0.24(1 H,m),-1.15--0.95(1 H,m)；質譜(ESI)552.2[M+H]+。
由類似於實例339或實例340中所述之程序，在步驟B中使用等效量之適當試劑，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例349步驟A)製備實例350至356。
實例350
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(異丙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.26(3 H,m),7.04-7.20(3 H,m),6.93-6.97(1 H,m),6.84-6.88(1 H,m),4.93(1 H,d,J=10.8Hz),4.34(1 H,br.s.),3.05-3.18(3 H,m),2.86(1 H,d,J=13.3Hz),2.77(2 H,d,J=15.3Hz),2.46(1 H,t,J=13.8Hz),1.86(2 H,dd,J=13.5,2.5Hz),1.51(3 H,s),1.44(6 H,d,J=6.8Hz),0.31-0.44(1 H,m),0.18-2.80(1 H,m),-0.35--0.23(1 H,m),-1.15--1.02(1 H,br.s.)；質譜(ESI)566.2[M+H]+。
實例351
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.26(3 H,m),7.03-7.17(3 H,m),6.93-6.97(1 H,m),6.82-6.92(1 H,m),4.95(1 H,d,J=10.6Hz),4.30(1 H,t,J=12.0Hz),3.14(1 H,ddd,J=13.6,10.8,2.6Hz),3.07(1 H,d,J=15.1Hz),2.92(1 H,d,J=11.9Hz),2.79(1 H,d,J=15.1Hz),2.72(1 H,t,J=9.6Hz),2.45(1 H,t,J=13.8Hz),1.88(2 H,dd,J=13.6,2.4Hz),1.50(3 H,s),1.44(9 H,s),0.30-0.44(1 H,m),0.17-0.30(1 H,m),-0.37--0.26(1 H,m),-1.15--1.05(1 H,m)；質譜(ESI)580.2[M+H]+。
實例352
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-2-(環丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.27(3 H,m),7.07-7.15(3 H,m),6.94-6.98(1 H,m),6.84-6.93(1 H,m),4.93(1 H,d,J=10.6Hz),4.23(1 H,t,J=11.3Hz),3.77(1 H，五重峰，J=8.3Hz),3.12-3.22(1 H,m),3.08(1 H,d,J=15.1Hz),2.70-2.83(3 H,m),2.53-2.69(2 H,m),2.47(1 H,t,J=13.8Hz),2.27-2.40(2 H,m),2.04-2.19(2 H,m),1.73-1.97(2 H,m),1.51(3 H,s),0.30-0.41(1 H,m),0.20-0.30(1 H,m),-0.35--0.25(1 H,m),-1.12--0.95(1 H,m)；質譜(ESI)578.1[M+H]+。
實例353
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(環丙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.18-7.26(3 H,m),7.06-7.15 (3 H,m),6.92-6.97(1 H,m),6.82-6.88(1 H,m),4.87(1 H,d,J=10.6Hz),4.44(1 H,br.s.),3.11-3.23(1 H,m),3.01-3.10(2 H,m),2.78(1 H,d,J=15.1Hz),2.73(1 H,br.s.),2.35-2.47(2 H,m),1.88(1 H,dd,J=13.8,2.6Hz),1.76-1.85(1 H,m),1.49(3 H,s),1.24-1.35(2 H,m),1.03-1.16(2 H,m),0.32-0.44(1 H,m),0.20-0.30(1 H,m),-0.33--0.21(1 H,m),-1.02--0.98(1 H,br.s.)；質譜(ESI)564.1[M+H]+。
實例354
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(甲基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.03(br s,1 H)-0.26(br s,1 H)0.27(br s,1 H)0.33-0.49(m,1 H)1.51(s,3 H)1.71-1.97(m,2 H)2.43(t,J=13.79Hz,1 H)2.78(m,2 H)3.00(s,3 H)3.01-3.24(m,3 H)4.44(br s,1 H)4.87(d,J=10.56Hz,1 H)6.81-6.92(m,1 H)6.96(s,1 H)7.07-7.20(m,2 H)7.27(m,4 H)；質譜(ESI)m/z=540(M+1)。
實例355
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(第三戊基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.11(br s,1H),-0.31(br s,1H),0.23(br s,1H),0.36(br s,1H),1.04(t,J=7.53Hz,3H),1.28-1.44(m,6H),1.50(s,3H),1.73-1.95(m,4H),2.48(t,J=13.89Hz,1H),2.76(d,J=15.26Hz,2H),2.91(d,J=13.11Hz,1H),3.04-3.23(m,2H),4.28(t,J=11.15Hz,1H),4.90-5.07(m,1H),6.84-6.93(m,1H),6.94-7.03(m,1H),7.05-7.37(br s,6H)；質譜(ESI)m/z=594.0(M+1)。
實例356
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.06(br s,1H),-0.29(br s,1H),0.15-0.28(m,1H),0.28-0.44(m,1H),1.37(s,1H),1.54(s,3H),1.77-1.95(m,2H),2.48(t,J=13.79Hz,1H),2.67-2.85(m,1H),3.07(d,J=14.87Hz,1H),3.13-3.32(m,2H),4.65(br s,1H),4.92(d,J=10.56Hz,1H),6.81-6.94(m,2H),6.94-7.21(m,8H),7.99(td,J=8.31,6.06Hz,1H)；MS(ESI)m/e=636.0(M+1)。
實例357
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-乙基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽
由類似於實例344步驟A中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例253步驟C)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1- 環丙基-2-(乙硫基)乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮
由實例339中所述之方法，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-乙基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例357步驟A)及乙硫醇鈉製備標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例339步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙硫基)乙基)-3-乙基六氫吡啶-2-酮(實例357步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -0.99(br s,1 H)-0.25(br s,1 H)0.30(br s,1 H)0.40(br s,1 H)0.98(t,J=7.46Hz,3 H)1.44(t,J=7.58Hz,3 H)1.83(m,2 H)1.92-2.09(m,2 H)2.41(t,J=13.69Hz,1 H)2.71-2.88(m,2 H)2.94(d,J=13.45Hz,1 H)3.00-3.20(m,4 H)4.30(br.s,,1 H)4.92(d,J=10.76Hz,1 H)6.81-6.87(m,1 H)6.97(m,1 H)7.08-7.26(m,3 H)7.30-7.50(m,4H)；質譜(ESI)m/z=566(M+1)。
由類似於實例339或實例340中所述之程序，在步驟B中使用等效量之適當試劑，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-乙基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例357步驟A)製備實例358至360。
實例358
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(異丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.01(br s,1H),-0.27(br s,1H),0.29(br s,1H),0.39(br s,1H),0.98(t,J=7.53Hz,3H),1.33-1.52(m,6H),1.71-1.94(m,2H),2.01(q,J=7.43Hz,2H),2.42(t,J=13.79Hz,1H),2.70-2.95(m,3H),2.99-3.24(m,3H),4.28(br s,1H),4.95(d,J=10.56Hz,1H),6.83-6.94(m,2H),6.94-7.05(m,2H),7.05-7.21(m,4H)；MS(ESI)m/z=580.0及581.9(M+1)。
實例359
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(第三丁基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm -1.05(br s,1 H)-0.29(br s,1 H)0.27(br s,1 H)0.34-0.42(m,1 H)0.98(t,J=7.46Hz,3 H)1.44(s,9 H)1.81(dd,J=13.69,2.93Hz,1 H)1.87-2.11(m,3 H)2.43(t,J=13.82 Hz,1 H)2.79(d,J=15.89Hz,2 H)2.95(d,J=13.20Hz,1 H)3.04-3.19(m,2 H)4.21(m,1 H)4.97(d,J=10.76Hz,1 H)6.75-6.92(m,2 H)6.92-7.01(m,1 H)7.06-7.17(m,3 H)7.43(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=594(M+1)。
實例360
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(環丙基磺醯基)乙基)-3-乙基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，氯仿-d)8 ppm -0.99(br s,1 H)-0.25(br s,1 H)0.29(br s,1 H)0.36-0.45(m,1 H)0.97(t,J=7.46Hz,3 H)1.07-1.16(m,2 H)1.21-1.34(m,2 H)1.82(dd,J=13.69,2.93Hz,1 H)1.86-1.92(m,1 H)1.92-2.14(m,2 H)2.36-2.46(m,2 H)2.80(d,J=15.65Hz,1 H)3.03-3.16(m,3 H)4.34(m,1H)4.90(d,J=10.51Hz,1 H)6.80-6.89(m,1 H)6.92-6.99(m,1 H)7.06-7.17(m,3 H)7.35-7.45(m,3 H)；質譜(ESI)m/z=578(M+1)。
實例361
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽
使用設定於135℃之油浴，將L-纈胺醇(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(3.64g)、外消旋(3S/R,5R/S,6R/S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮(3.17g；實例261步驟E)及第三丁醇鋰(0.025g)以熔融物形式加熱17小時。冷卻後，將玻璃狀固體溶解於二氯甲烷中。依序用飽和氯化銨溶液、1N氫氧化鈉溶液及鹽水洗滌有機層。經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到3.88g非對映異構體混合物。
將一份2.61g(總份之67%)以上獲得之約1：1混合物溶解於甲苯中，且蒸發至乾燥三次以移除殘餘水分。添加二氯甲烷(55ml)及2,6-二甲基吡啶(3.3ml，28.5mmol)，且在乾冰/乙腈浴中冷卻所得經攪拌溶液至-50℃。經10分鐘時程添加三氟甲烷磺酸酐(2.4ml，14.27mmol)，使得內部溫度決不超過-45℃。40分鐘後，藉由添加2M HCl來淬滅反應物。使混合物升溫至室溫，在二氯甲烷中稀釋，用2N HCl、水且最後用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾且濃縮成黃色泡沫狀物，重約2.6g。藉由使用120g管柱，以20%至100%丙酮之己烷溶液梯度溶離進行中壓液相層析來純化一部分此物質(1.92g，74%)。濃縮含有較快溶離(較小極性)非對映異構體之溶離份，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.62(d,J=2.4Hz,3 H),0.64-0.74(m,4 H),1.51(s,3 H),2.04(dd,J=14.1,3.5Hz,1 H),2.54-2.79(m,3 H),3.58(ddd,J=13.7,10.8,3.5Hz,1 H),4.59(dd,J=10.2,4.7Hz,1 H),4.67(dd,J=9.2,4.9Hz,1 H),5.23-5.45(m,3 H),5.71(d, J=11Hz,1 H),5.83(ddt,J=17,9.9,7.4Hz,1 H),7.06(t,J=1.8Hz,1 H),7.11-7.16(m,1 H),7.19(t,J=7.7Hz,1 H),7.23-7.32(m,3 H),7.39(br s,2 H)；質譜(ESI)m/z=442.2(M+)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例339中所述之程序，在步驟B中使用等效量之乙硫醇，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽(實例361步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.51(d,J=7.1Hz,3 H),0.66(d,J=6.6Hz,3 H),1.37(s,3 H),1.41(t,J=7.5Hz,3 H),2.05(dd,J=13.7,2.9Hz,1 H),2.18(dq,J=14.2,6.9Hz,1 H),2.31(t,J=13.7Hz,1 H),2.62(d,J=13.7Hz,1 H),3.00(d,J=13.7Hz,1 H),3.14-3.24(m,3 H),3.25-3.30(m,1 H),3.57(ddd,J=13.8,10.9,2.9Hz,1 H),4.02(dd,J=13.9,10.5Hz,1 H),5.12(d,J=11Hz,1 H),7.00(dt,J=7.3,1.5Hz,1 H),7.04-8.17(m,7 H)；質譜(ESI)m/z=554.2(M+1)。
實例362
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例339中所述之程序，在步驟B中使用等量之丙-2-硫 醇，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽(實例361步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.50(d,J=6.9Hz,3 H),0.65(d,J=6.6Hz,3 H),1.37(s,3 H),1.41(d,J=6.9Hz,6 H),2.05(dd,J=13.6,2.8Hz,1 H),2.18(dq,J=14,6.9Hz,1 H),2.31(t,J=13.7Hz,1 H),2.61(d,J=13.5Hz,1 H),2.99(d,J=13.7Hz,1 H),3.11(d,J=13.7Hz,1 H),3.25-3.29(m,1 H),3.32-3.37(m,1 H),3.49-3.65(m,1 H),4.01(dd,J=13.7,10.5Hz,1 H),5.13(d,J=11Hz,1 H),6.93-7.03(m,1 H),7.03-8.23(m,7 H)；質譜(ESI)m/z=568.0(M+1)。
實例363
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺
在反應燒瓶中組合(S)-第三白胺醇(0.937g，7.99mmol)與(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮(1g，2.66mmol；實例261步驟F)，且加熱至100℃。2天後，冷卻反應混合物至室溫，且溶解於乙酸乙酯中。用3×10mL 1N HCl及1×10mL鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.21-7.10(一系列多重峰，5H),7.07(t,J=1.7Hz,1H),6.97(m,2H),6.87(br d,J=7.6Hz,1H),5.91(br d,J=8.3Hz,1H),5.65(ddt,J=17.4,10.3,7.3Hz,1H),5.05(dd,J=10.5,2.0Hz,1H),4.77(d,J=4.9Hz,1H),3.77(m,2H),3.42(m,1H),3.02(dt,J=7.6,5.4Hz,1H),2.42(dd,J=13.9,7.1Hz,1H),2.23(dd,J=14.7,5.6Hz,1H),2.05(ddJ=13.7,7.6Hz,1H),1.87(dd,J=14.4,7.6Hz,1H),1.17(s,3H),0.92(s,9H)；質譜(ESI)m/z=492.2(M+1)。
步驟B. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-3-(第三丁基)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲磺酸鹽
在-50℃下，向(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺(實例363步驟A，950mg，1.929mmol)於DCM(19mL)中之溶液中依序添加2,6-二甲基吡啶(896μl，7.72mmol)、三氟甲烷磺酸酐溶液(1M DCM，4.34mL，4.34mmol)。由LC/MS監測反應進程。依序再饋入450μL(2 當量)2,6-二甲基吡啶、1.12當量三氟甲磺酸酐(2.16mmol，2.16mL 1M溶液，於二氯甲烷中)。使反應物升溫至0℃，接著傾倒至飽和CuSO4水溶液中。向混合物中添加100mL乙酸乙酯。分離各層，且用飽和CuSO4水溶液洗滌有機相。濃縮經合併之有機層且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：20%至50%丙酮之己烷溶液)純化，得到標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.80-7.42(一系列多重峰，3H),7.38-7.28(一系列多重峰，4H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),5.85(ddt,J=17.2,10.0,7.3Hz,1H),5.61(d,J=7.1Hz,1H),5.37(dd,J=16.9,1.7Hz,1H),5.22(dd,J=10.0,7.0Hz,1H),5.17(t,J=9.7Hz,1H),4.61(dd,J=9.3,6.9Hz,1H),3,92(ddd,J=9.8,7.6,4.2Hz,1H),2.71(m,2H),2.23(dd,J=14.2,9.5Hz,1H),2.10(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),1.08(s,3H),0.62(s,9H)；質譜(ESI)m/z=474.2(M+)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例340中所述之程序，在步驟B中使用等效量之甲烷亞磺酸鈉，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-3-(第三丁基)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲磺酸鹽(實例363步驟B)製備標題化合物。
實例364
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例340中所述之程序，在步驟B中使用等效量之乙烷亞磺酸鈉，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-3-(第三丁基)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲磺酸鹽(實例363步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.13-7.60(m,4 H),7.04-7.12(m,2 H),6.94-7.00(m,2 H),5.90(ddt,J=17.2,9.8,7.5Hz,1 H),5.17-5.29(m,2 H),5.12(d,J=11.0Hz,1 H),4.27(dd,J=13.2,11.2Hz,1 H),3.56(dd,J=11.0,2.2Hz,1 H),3.45(ddd,J=13.8,10.9,3.2Hz,1 H),3.03-3.14(m,2 H),2.78(dd,J=13.2,2.2Hz,1 H),2.67(ABX,JAB=13.7Hz,JAX=8.1Hz,1H),2.61(ABX JAB=13.7Hz,JBX=6.8Hz,1H)(m,2 H),2.27(t,J=13.7Hz,1 H),1.81(dd,J=13.6,3.3Hz,1 H),1.47(t,J=7.5Hz,3 H),1.25(s,3 H),0.71(s,9 H)；質譜(ESI)m/z=550.2(M+1)。
實例365
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-3-(第三丁基)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯 基)-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓三氟甲烷磺酸鹽(290mg，0.478mmol；實例363步驟B)於1,2-二氯乙烷(4.78mL)中之溶液中添加5mL飽和NaHCO3水溶液。加熱反應混合物至50℃，維持3天。將反應混合物傾倒至分液漏斗中，且用二氯甲烷萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由在4g矽膠管柱上，使用25-35%乙酸乙酯之己烷溶液進行管柱層析來純化，得到標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.50-7.05(一系列多重峰，7H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),5.87(dddd,J=16.9,10.0,8.3,6.6Hz,1H),5.26(br d,J=16.6Hz,1H),5.14(dd,J=10.0,2.2Hz,1H),4.76(d,J=11.0Hz,1H),3.97(td,J=10.3,6.8Hz,1H),2.51(m,2H),2.76(dd,J=9.5,4.4Hz),2.65(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),2.50(m，由溶劑遮蔽)，2.07(t,J=13.5Hz,1H),1.75(dd,J=13.2,3.0Hz,1H),1.12(s,3H),0.63(s,9H)；質譜(ESI)m/z=474.2(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例300中所述之程序，用適量丙-2-硫醇替代苯硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例365步驟A)製備標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.36(s,1H),7.81(br s,1H),7.48(br s,1H),7.25(br s,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.15(ddd,J=7.8.2.0,0.7Hz,1H),7.04(t,J=1.7Hz,1H),7.00(br d,J=7.8Hz,1H),5.05(d,J=11.2Hz,1H),3.90(dd,J=13.7,11.0,2.6Hz,1H),3.70(ddd,J=13.7,11.0,2.6Hz,1H),3.45(m,2H),3.12(dd,J=13.4,2.0,1H),2.97(d,J=13.9Hz,1H),2.52(m，由溶劑遮蔽)，2.14(t,J=13.2Hz, 1H),2.03(dd,J=13.4Hz,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.31(d,J=6.6Hz,3H),1.23(s,3H),0.62(s,9H)；質譜(ESI)m/z=582.2(M+1)。
實例366
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(戊-3-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-巰基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
向(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-環丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(370mg；實例349步驟A)於DMF(1.6mL)中之溶液中添加氫硫化鈉(105mg，1.88mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，淬滅(飽和NH4Cl水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)，且用鹽水(3×)洗滌經合併之有機物。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2，10%至40% EtOAc之己烷溶液之梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1- 環丙基-2-(戊-3-基硫基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在25℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-巰基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(49mg，0.10mmol；實例366步驟A)及3-溴戊烷(51μl，0.41mmol)於DMF(0.52mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(17mg，0.41mmol)。在25℃下攪拌反應物1小時，接著加熱至60℃。在60℃下攪拌隔夜後，淬滅(10%檸檬酸水溶液)反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(3×鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(4g SiO2，9%及18% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(戊-3-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(戊-3-基硫基)乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例366步驟B)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.34(3 H,m),7.06-7.16(3 H,m),6.93-6.98(1 H,s),6.83-6.90(1 H,m),4.93(1 H,d,J=10.6Hz),4.35(1 H,br,s),3.05-3.20(2 H,m),2.65-2.92(4 H,m),2.46(1 H,t,J=13.8Hz),1.92-2.11(2 H,m),1.75-1.91(4 H,m),1.50(3 H,s),1.06-1.19(6 H,m),0.32-0.42(1 H,m),0.18-0.28(1 H,m),-0.35--0.25(1 H,m),-1.12--1.02(1 H,m)；質譜(ESI)m/z=594.2[M+H]+。
實例367
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((S)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((R)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；較高極性異構體
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙硫基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
由類似於實例300步驟A中所述之程序，使用適量丙硫醇且總共反應3小時，自2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例186步驟A，187mg，0.391mmol)及丙-2-硫醇(119mg，1.56mmol)獲得上述化合物。藉由矽膠層析(12g，SiO2，5%至20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.05-7.18(m,2H),7.02(t,J=1.7Hz,2H),6.79(td,J=1.4,7.4Hz,1H),4.66 (d,J=10.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.41(dd,J=11,12.7Hz,1H),3.16(ddd,J=3.1,10.6,13.6Hz,1H),2.82-2.94(m,2H),2.67-2.79(m,2H),2.57(dd,J=4.1,12.9Hz,1H),2.16-2.27(m,1H),1.97-2.12(m,2H),1.57(ddd,J=3.8,7.8,14.Hz,1H),1.41(d,J=6.9Hz,3H),1.29-1.34(m,5H),0.49(d,J=15.3Hz,3H)；質譜(ESI)m/z=558.1[M-H]-,560.1[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((S)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯及2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((R)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，將3-氯過氧苯甲酸(45.4mg，0.203mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙硫基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(136mg，0.253mmol；實例367步驟A)於DCM(3mL)中之溶液中。在0℃下1小時後，由LCMS監測反應(MS(ESI)552.2[M+H]+,554.0[M-H]-)，顯示60%轉化。此時，再添加0.2當量3-氯過氧苯甲酸。2小時後再監測反應，顯示85%轉化，且此時用飽和NaHCO3水溶液淬滅。用EtOAc萃取溶液，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(12g，SiO2，10-60% EtOAc/己烷，50分鐘)純化殘餘物，得到呈非對映異構體之2：1混合物形式且呈淺黃色油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.29(m,4H),7.20-7.26(m,2H),7.19-7.20(m,1H),7.04-7.20(m,6H),6.95-7.02(m,2H),6.82-6.95(m,2H),4.75-4.90(m,1H),3.62-3.74(m,5H),3.37-3.48(m,1H),3.07-3.32(m,3H),2.59-2.95(m,6H),1.93-2.33(m,5H),1.47-1.74(m,3H),1.22-1.42(m,17H),0.79-0.95(m,2H),0.37-0.56(m,4H)；質譜(ESI)m/z=552.2[M-H]-,554.0[M+H]+。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((S)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((R)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；較高極性異構體
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((S)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯及2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((R)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.181mmol，呈異構體之2：1混合物形式；實例267步驟B)於MeOH/THF/H2O(1mL/2mL/1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(43.3mg，1.810mmol)。攪拌反應混合物18小時。此時段之後，用1N HCl酸化反應混合物，且用EtOAc(3×10mL)萃取。彙集有機物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5mm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；25%至55% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA，30分鐘方法)純化粗物質，得到呈較高極性異構體形式之一種標題化合物(tR=21.45min)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.00-7.17(m,4H),6.80-6.98(m,2H),4.80(d,J=10.8Hz,1H),3.53-3.73(m,1H),3.11-3.30(m,2H),2.68-3.00(m,4H),1.97-2.29(m,3H),1.40-1.54 (m,4H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),1.28(d,J=6.9Hz,3H),0.41(t,J=7.5Hz,3H)；質譜(ESI)538.2[M-H]-,540.2[M+H]+。
自實例367進一步溶離得到較小極性異構體：
實例368
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((S)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-((R)-異丙基亞磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
較小極性異構體(tR=21.45min)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.27(m,2H),7.10(td,J=7.9,15.7Hz,4H),6.96(s,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1H),4.75(s,1H),3.07-3.54(m,3H),2.70-3.01(m,3H),2.58(d,J=10.4Hz,1H),2.27-2.40(m,1H),2.01-2.17(m,1H),1.95(dd,J=2.6,13.8Hz,1H),1.55-1.69(m,1H),1.46(s,3H),1.23-1.35(m,6H),0.52(d,J=14.3Hz,3H)；質譜(ESI)m/z=538.2[M-H]-,540.2[M+H]+。
實例369
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2R,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓4-甲基苯磺酸鹽
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(2.25g，4.89mmol；實例151步驟C)於甲苯(65mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(930mg，4.89mmol)。使用迪恩-斯達克阱加熱至回流，維持2.5小時後，在減壓下濃縮反應物，得到呈淺黃色粉末狀之標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2R,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)六氫吡啶-2-酮
將反應物置於高壓反應容器中。在25℃下，向(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓4-甲基苯磺酸鹽(0.200g，0.325mmol；實例370步驟A)於乙腈(2ml)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(0.166g，1.627mmol)。接著加熱反應物至110℃，維持24小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，萃取(2×EtOAc)且洗滌(2×鹽水)。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(40g SiO2，梯度溶離，20%至40% EtOAc之己烷溶液)純化，得到呈兩種立體異構體之混合物形式的標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2R,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例71步驟F中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2R,3S)-2-(甲基磺醯基)戊-3-基)六氫吡啶-2-酮之混合物(實例370步驟B)獲得標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：40%至60%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗產物，得到呈第一溶離異構體形式且呈單一立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.46(t,J=7.5Hz,3 H)1.55(s,3 H)1.60(d,J=7.2Hz,3 H)1.78-1.81(m,1 H)1.84-1.93(m,1 H)2.29-2.43(m,2 H)2.72(d,J=15.5Hz,1 H)2.93(s,3 H)2.97-3.09(m,2 H)3.14(m,1 H)3.53(m,1 H)5.00(d,J=10.6Hz,1 H)6.82(m,1 H)6.92-6.97(m,1 H)7.07-7.18(m,2 H),7.27(m,4 H)；質譜(ESI)m/z=540 (M+1)。
實例370
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；第一溶離異構體
由類似於實例369中所述之程序，用乙烷亞磺酸鈉替代步驟B中之甲烷亞磺酸鈉，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓4-甲基苯磺酸鹽(實例369步驟A)製備標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 5mm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：40%至60%乙腈、水、0.1% TFA，梯度溶離)純化粗產物，得到呈第一溶離異構體形式且呈單一立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.45(t,J=7.53Hz,3 H)1.41(t,J=7.53Hz,3 H)1.48-1.62(m,6 H)1.69-1.92(m,2 H)2.29-2.43(m,2 H)2.70(d,J=15.45Hz,1 H)2.92-3.19(m,5 H)3.49-3.56(m,1 H)5.02(d,J=10.56Hz,1 H)6.84(dt,J=6.99,1.88Hz,1 H)6.95(t,J=1.96Hz,1 H)7.08-7.19(m,3 H)7.25(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=554(M+1)。
進一步溶離得到：
實例371
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-(乙基磺醯基)戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸；第二溶離異構體
在實例370中獲得呈第二溶離異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.20(t,J=7.63Hz,3 H)1.12-1.30(m,3 H)1.30-1.45(m,6 H)1.45-1.60(m,1 H)1.71-1.80(m,1 H)1.85-1.98(m,1 H)2.40(t,J=13.79Hz,1 H)2.63(d,J=15.26Hz,1 H)2.86-3.09(m,5 H)4.05-4.19(m,1 H)4.93(d,J=10.76Hz,1 H)6.78(dt,J=6.90,1.93Hz,1 H)6.89(t,J=1.96Hz,1 H)6.95-7.11(m,4 H)7.11-7.25(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=554(M+1)。
實例372
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(苄硫基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(214.4mg，0.448mmol；實例186步驟A)於甲苯(2.0mL)中之溶液中依序添加苄硫醇(0.106mL，0.90mmol)、氰基亞甲基三丁基磷烷(0.235mL，0.896mmol；TCI)。在100℃下加熱溶液3.75小時，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12g SiO2，0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟B. (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁烷-1-磺酸
向2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(苄硫基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.31g，2.24mmol；實例372步驟A)於乙酸(9.5ml)及水(1.0ml)中之溶液中添加過氧化氫(31.3%溶液，於水中，0.23ml，2.35mmol)。在室溫下攪拌所得溶液 3小時，接著使氯氣鼓泡通入反應物中，持續1分鐘。在室溫下攪拌1小時後，在真空中濃縮反應物，接著添加數毫升無水苯，且在減壓下於旋轉式蒸發器上移除溶劑。重複此程序數次，得到呈黃色固體狀之標題化合物。此粗物質未經純化即直接用於下一步驟中。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
向(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁烷-1-磺酸(189.8mg，0.35mmol；實例372步驟B)於二氯甲烷(5.0mL)中之溶液中依序添加乙二醯氯(0.061mL，0.70mmol)、DMF(2滴)。在室溫下攪拌反應物3.5小時，接著在真空中濃縮。將磺醯氯中間物溶解於二氯甲烷(5.0mL)中，接著用3-氧雜環丁胺(50.0mg，0.684mmol；Pharmablock R & D Co.Ltd.,Nanjing,China)及N,N-二異丙基乙胺(0.122mL，0.699mmol)處理。在室溫下攪拌16小時後，用甲醇(2.0mL)淬滅反應物，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4g SiO2，0%-50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(41.1mg，0.069mmol；實例372步驟C)於THF(2.0ml)及MeOH(1.0ml)中之溶液中添加1N氫氧化鋰(3.0ml，3.0mmol)。在室溫下攪拌懸浮液15小時，接著使用1N HCl酸化至pH 4，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4g SiO2，5%至25% 1：6.5 MeOH/丙酮混合物之己烷溶液梯度)純化殘餘物，得到標題化合物。藉由逆相製備型HPLC(Eclipse Plus C18，30×250mm，5μm管柱；Agilent,Santa Clara,CA)(溶離劑：0.1% TFA之乙腈/水溶液，梯度30%至60%，經25分鐘)進一步純化該物質，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.39(t,J=7.5Hz,3 H)1.38(s,3 H)1.45-1.56(m,1 H)1.91-2.01(m,1 H)2.02-2.08(m,1 H)2.26(t,J=13.7Hz,1 H)2.59(d,J=13.7Hz,1 H)2.88-2.99(m,2 H)3.07-3.19(m,1 H)3.34-3.41(m,2 H)3.91-4.01(m,1 H)4.55-4.66(m,3 H)6.91-6.97(m,1 H)7.02(s,1 H)7.10-7.19(m,3 H)7.28(br s,3 H)；質譜(ESI)m/z=583.2[M+H]+。
由類似於實例372中所述之程序，用適當試劑替代步驟B中之3-氧雜環丁胺，自(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁烷-1-磺酸(實例372步驟B)製備實例373及374。
實例373
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.42(t,J=7.58Hz,3 H)1.25(s,2 H)1.34(s,3 H)1.39(s,3 H)1.53(ddd,J=14.24,7.76,3.18Hz,1 H)1.97-2.08(m,2 H)2.16(s,1 H)2.18(s,1 H)2.29(t,J=13.69Hz,1 H)2.57-2.64(m,1 H)2.95(d,J=13.45Hz,1 H)3.00-3.06(m,1 H)3.19(br s,1 H)3.35-3.42(m,1 H)4.04(t,J=12.35Hz,1 H)4.37(d,J=6.11Hz,1 H)4.54(d,J=6.11Hz,1 H)4.91(d,J=10.76Hz,1 H)6.96(d,J=7.34Hz,1 H)7.03(s,1 H)7.11-7.20(m,3 H)7.28(br s,3 H)；質譜(ESI)611.2[M+H]+。
實例374
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.41(t,J=7.58Hz,3 H)1.38(s,3 H)1.46-1.59(m,1 H)2.01-2.08(m,2 H)2.28(t,J=13.69Hz,1 H)2.60(d,J=13.69Hz,1 H)2.94(d,J=13.69Hz,1 H)3.03(d,J=12.47Hz,1 H)3.10-3.25(m,3 H)3.34-3.42(m,2 H)3.95-4.07(m,1 H)4.42-4.51(m,2 H)4.76-4.82(m,2 H)4.88-4.91(m,1 H)6.95(dt,J=7.03, 1.62Hz,1 H)7.00-7.04(m,1 H)7.09-7.18(m,3 H)7.28(br s,3 H)；質譜(ESI)597.1[M+H]+。
實例375
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(N-(第三丁基)胺磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(苄硫基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(1.35g，2.94mmol；實例252步驟A)、苄硫醇(0.691ml，5.89mmol)及2-(三丁基亞磷烷基)於乙腈(1.579ml，5.89mmol)中之混合物加熱至100℃，維持2小時。冷卻反應混合物至室溫，且用80mL EtOAc萃取。用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌經合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由用 0%至50% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化粗產物，得到標題化合物。
質譜(ESI)m/z=564.1(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(N-(第三丁基)胺磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(苄硫基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(0.075g，0.133mmol；實例375步驟A)於5mL MeCN/HOAc/H2O(40：1.5：1)之混合物中之溶液中逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.052g，0.266mmol)(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)。在0℃-5℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下，將此溶液添加至第三丁胺(97mg，140μL，5.0當量)及DIEA(5.0當量)於2mL DCM中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物3小時。在減壓下移除溶劑，且藉由用30%至80% EtOAc/己烷溶離進行矽膠層析來純化殘餘物，得到相應磺醯胺。由類似於實例71步驟F中所述之程序，使此磺醯胺轉化成標題化合物。藉由逆相HPLC(40%至90%乙腈之水溶液梯度(含0.1% TFA))純化粗產物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.09(br s,1 H),-0.26(br s,1 H),0.19-0.50(m,2 H),1.42(s,9 H),1.54(s,3 H),1.88(d,J=13.30Hz,2 H),2.48(d,J=12.32Hz,1 H),2.76(d,J=15.26Hz,1 H),2.97-3.26(m,3 H),4.14-4.52(m,2 H),4.82(d,J=10.76Hz,1 H),6.86(d,J=5.87Hz,1 H),6.97(s,1 H),7.06-7.22(m,3 H),7.29(br s,3 H)。質譜(ESI)m/z=595.2(M+1)。
由類似於實例375中所述之程序，用適當試劑替代步驟B中之第三丁胺，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(苄硫基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例375步驟A)製備實 例376至382。
實例376
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-甲基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.13--0.88(m,1 H),-0.23(br s,1 H),0.23-0.50(m,2 H),1.51(s,3 H),1.70-1.89(m,1 H),2.10-2.16(m,1 H),2.21-2.32(m,1 H),2.40-2.51(m,1 H),2.78(d,J=15.26Hz,1 H),2.84(d,J=3.52Hz,3 H),2.93-3.06(m,1 H),3.07-3.23(m,2 H),3.52-3.67(m,1 H),4.82(d,J=10.37Hz,1 H),6.83(d,J=7.24Hz,1 H),6.96(s,1 H),7.12-7.15(m,3 H),7.19-7.27(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=553.0.(M+1)。
實例377
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.07(br s,1 H),-0.28(br s,1 H),0.18-0.44(m,2 H),1.53(s,3 H),1.87(dd,J=13.79,2.84Hz,2H),2.50(t,J=13.79Hz,1 H),2.60(br s,1H),2.73-2.84(m,2 H),2.90(s,6 H),3.07-3.19(m,2 H),4.19(t,J=12.42Hz,1 H),4.83(d,J=10.56Hz,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.95(s,1 H),7.07-7.16(m,3 H),7.27(br s,3 H)。質譜(ESI)m/z=567.0(M+1)。
實例378
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(N-異丙基胺磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.08(br s,1 H),-0.27(br s,1 H),0.19-0.49(m,2 H),1.22-1.33(m,6 H),1.50(s,3 H),1.67-1.99(m,2 H),2.44(br s,1 H),2.58(br s,1 H),2.77(d,J=14.87Hz,1 H),2.98(d,J=10.76Hz,1 H),3.02-3.25(m,2 H),3.64(d,J=6.26Hz,1 H),4.10-4.46(m,1 H),4.81(d,J=10.56Hz,1 H),6.84(d,J=6.46Hz,1 H),6.95(s,1 H),7.06-7.16(m,3 H),7.27(br s,3 H)。質譜(ESI)m/z=581.2(M+1)。
實例379
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N-嗎啉基)磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.06(br s,1 H),-0.29(br s,1 H),0.19-0.44(m,2 H),1.50(s,3 H),1.79-1.94(m,2 H),2.47(t,J=13.89Hz,1 H),2.60(br s,1 H),2.79(d,J=15.06Hz,2 H),3.08(d,J=15.06Hz,1 H),3.11-3.20(m,1 H),3.24-3.30(m,4 H),3.77-3.83(m,4 H),4.22(t,J=12.52Hz,1 H),4.82(d,J=10.76Hz,1 H),6.86(d,J=7.04Hz,1 H),6.95(s,1 H),7.06-7.16(m,3 H),7.21-7.33(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=609.2(M+1)。
實例380
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(六氫吡啶-1-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.09(br s,1 H),-0.30(br s,1 H),0.20-0.43(m,2 H),1.53(s,3 H),1.56-1.62(m,2 H),1.63-1.96(m,5 H),2.00-2.13(m,1 H),2.52(t,J=13.79Hz,1 H),2.60(br s,1 H),2.71-2.81(m,2 H),3.07-3.20(m,2 H),3.24(t,J=5.28Hz,4 H),4.13(d,J=13.11Hz,1 H),4.85(d,J=10.76Hz,1 H),6.86(d,J=7.04Hz,1 H),6.94(s,1 H),7.07-7.18(m,3 H),7.23-7.38(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=607.2(M+1)。
實例381
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(吡咯啶-1-基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.08(br s,1 H),-0.28(br s,1 H),0.17-0.42(m,2 H),1.52(s,3 H),1.81(br s,1 H),1.88(dd,J=13.79,2.84Hz,1 H),1.94-2.01(m,4 H),2.50(t,J=13.79Hz,1 H),2.62(br s,1 H),2.78(d,J=15.06Hz,1 H),2.86(d,J=12.13Hz,1 H),3.05-3.20(m,2 H),3.28-3.45(m,4 H),4.24(br s,1 H),4.84(d,J=10.56Hz,1 H),6.89(d,J=6.65Hz,1 H),6.98(s,1 H),7.07-7.19(m, 3 H),7.21-7.37(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=593.0(M+1)。
實例382
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-1-環丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -1.07(br s,1 H),-0.28(br s,1 H),0.18-0.44(m,2 H),1.51(s,3 H),1.80(br s,1 H),1.90(dd,J=13.79,2.84Hz,1 H),2.31(五重峰，J=7.68Hz,2 H),2.45(t,J=13.79Hz,1 H),2.60(br s,1 H),2.74-2.82(m,1 H),2.94(d,J=13.69Hz,1 H),3.07(d,J=14.87Hz,1 H),3.16(ddd,J=13.74,10.71,2.74Hz,1 H),3.94-4.06(m,4 H),4.27(br s,1 H),4.82(d,J=10.56Hz,1 H),6.81-6.88(m,1 H),6.97(m,1 H),7.07-7.17(m,3 H),7.24-7.28(m,3 H)。質譜(ESI)m/z=579.0(M+1)。
實例383
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-環丙基-2-[(二甲基胺磺醯基)胺基]乙基]-3-甲基-3-(丙-2-烯-1-基)六氫吡啶-2-酮
遵循類似於實例202步驟C中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A)及N,N-二甲基磺醯胺(TCI America,Portland,OR)製備標題化合物。
質譜(ESI)m/z=561.5(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
遵循類似於實例226步驟D中所述之程序，自(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-環丙基-2-[(二甲基胺磺醯基)胺基]乙基]-3-甲基-3-(丙-2-烯-1-基)六氫吡啶-2-酮(實例383步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.34(br s,1H),0.02-0.19(m,1H),0.42-0.60(m,2H),1.14(br s,1H),1.40-1.52(m,4H),2.00-2.14(m,1H),2.18-2.38(m,1H),2.79(s,6H),2.80-2.83(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.00-3.12(m,1H),3.12-3.29(m,2H),3.79(br s,1H),4.89(d,J=10.2Hz,1H),6.82(d,J=7.4Hz,1H),6.94-7.02(m,1H),7.03-7.21(m,4H),7.24-7.28(m,2H)；質譜(ESI)m/z=582.0(M+1)。
實例384
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶- 3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-環丙基-2-[(二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基]乙基]-3-甲基-3-(丙-2-烯-1-基)六氫吡啶-2-酮
遵循類似於實例264中所述之程序，自(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-環丙基-2-[(二甲基胺磺醯基)胺基]乙基]-3-甲基-3-(丙-2-烯-1-基)六氫吡啶-2-酮(實例383步驟A)製備標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
遵循類似於實例226步驟D中所述之程序，自(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-環丙基-2-[(二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基]乙基]-3-甲基-3-(丙-2-烯-1-基)六氫吡啶-2-酮(實例384步驟A)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.76(br s,1H),-0.34(br s,1H),0.32(br s,1H),0.42(br s,1H),1.43-1.61(m,3H),1.62-1.84(m,1H),1.94(d,J=13.3Hz,2H),2.21(d,J=12.9Hz,1H),2.44(br s,1H),2.73-2.90(m,9H),3.03-3.21(m,3H),4.65(br s,6H),4.81(d,J=10.2Hz,2H),6.83-6.96(m,2H),7.00(s,2H),7.08-7.18(m,3H),7.25(br s,1H)；質譜(ESI)m/z=596.0(M+1)。
遵循類似於實例202步驟C及D中所述之程序，用適當試劑替代步驟B中之N-甲基環丙烷磺醯胺，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例252步驟A)製備實例385至389。
實例385
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(3-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.24(br s,1H),0.58(br s,2H),1.12-1.36(m,1H),1.36-1.55(m,3H),1.99-2.11(m,1H),2.11-2.26(m,1H),2.71(d,J=15.1Hz,1H),3.01-3.08(m,4H),3.08-3.23(m,2H),3.53(br s,1H),3.78-4.01(m,3H),4.63(br s,1H),5.58(br s,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.92-7.02(m,1H),7.06-7.22(m,3H),7.24-7.32(m,3H)；質譜(ESI)m/z=572.0(M+1)。
實例386
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(3,4,4-三甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.23(br s,1H),0.56(br s,2H),1.32-1.55(m,10H),2.02(dd,J=13.9,2.7Hz,1H),2.15-2.32(m,1H),2.72(d,J=15.1Hz,1H),2.84-2.96(m,4H),3.04-3.25(m,3H),3.55(br s,1H),3.87-4.10(br s,1H),4.87(br s,1H),6.66(d,J=7.0Hz,1H),6.99 (s,1H),7.08(t,J=7.8Hz,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.287.32(m,2H)；質譜(ESI)m/z=600.0(M+1)。
實例387
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(4,4-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.18(br s,1H),0.56(br s,2H),1.37-1.52(m,11H),2.05(dd,J=13.89,2.93Hz,1H),2.20(t,J=13.40Hz,1H),2.74(d,J=14.9Hz,1H),3.05(d,J=14.9Hz,1H),3.18(ddd,J=12.819.9,3.1Hz,1H),3.53(br s,1H),3.99(br s,1H),4.67(br s,1H),5.31(s,1H),5.44-5.73(m,5H),6.27(br s,1H),6.68(d,J=7.4Hz,1H),6.99(s,1H),7.05-7.13(m,2H),7.13-7.21(m,2H),7.22(br s,1H)；質譜(ESI)m/z=586.0(M+1)。
實例388
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(3-異丙基-2,2-二氧離子基-4-側氧基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.11(br s,1H),0.45(br s,2H),1.22-1.34(m,1H),1.43-1.66(m,9H),1.95-2.14(m,1H),2.21(t,J=13.60Hz,1H),2.83(d,J=14.7Hz,1H),3.07(d,J=14.5Hz,1H),3.14-3.28(m,1H),3.51(s,3H),3.69(br s,1H),4.79(br s,1H),4.95-5.12(m,1H),6.78(d,J=7.43Hz,1H),6.93(br s,1H),7.01(br s,1H),7.04-7.20(m,3H),7.28-7.31(m,3H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.59-7.70(m,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H)；質譜(ESI)m/z=698.0(M+1)。
實例389
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(2-側 氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.29--0.06(m,1H),0.41(br s,2H),1.32-1.43(m,3H),1.43-1.60(m,2H),1.64-1.94(m,3H),2.75(d,J=14.1Hz,1H),2.97(d,J=14.1Hz,1H),3.11(br s,1H),3.51-3.72(m,1H),3.74(m,1H),4.34(s,1H),6.45(br s,1H),6.63(br s,1H),6.75(br s,1H),7.01(d,J=6.5Hz,2H),7.11(d,J=7.6Hz,2H),7.15-7.27(m,4H),9.55(br s,1H)；質譜(ESI)m/z=592.0(M+1)。
實例390
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
根據實例1步驟A-E中所述之程序，使用2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸製備標題化合物。藉由對掌性HPLC(流速：400mL/min，在Varian SD-2 prep HPLC系統(Wakefield,RI)及具有10cm內徑且用2.0kg Chiralcel® OD CSP(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)裝填至約35 cm長度之MODCOL彈簧負載管柱(來自Grace(Hesperia,CA))上，使用25%異丙醇/甲醇作為溶離劑)分離個別對映異構體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。[α]D=+152°(T=23℃,c=1.0,CHCl3)。
步驟B. (4R,5S)-5-胺基-4-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸鹽酸鹽
將(5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(5.00g，14.78mmol；實例390步驟A)於5M HCl(15mL)中之懸浮液加熱至回流，維持7小時。冷卻反應混合物至室溫，且用甲苯稀釋。在真空中移除溶劑，且藉由與甲苯一起共沸蒸餾四次來移除任何剩餘水，得到白色固體(5.81g)。
步驟C. (5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.796g，8.48mmol)添加至(4R,5S)-5-胺基-4-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸鹽酸鹽(2.56g，6.52mmol；實例390步驟B)及丙酮(0.491mL，6.68mmol)於無水DMF(6.52mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。依序 添加二氯乙烷(25mL)、3Å分子篩。加熱反應混合物至70℃，維持22小時，過濾且在真空中濃縮。藉由使用220g管柱且用30%至100% EtOAc/己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈白色固體狀之所要產物。
步驟D. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由使氬氣鼓泡通過(5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基六氫吡啶-2-酮(0.50g，1.32mmol；實例390步驟C)於無水THF(3mL)中之溶液15分鐘而使該溶液脫氣。將LHMDS(1M之THF溶液，藉由使氬氣鼓泡通過溶液15分鐘而脫氣)(1.64mL，1.64mmol)逐滴添加至-15℃下之內醯胺溶液中，同時保持溫度低於-8℃。在-15℃下15分鐘後，添加碘甲烷(0.085mL，1.354mmol)。35分鐘後，將新製備之含LDA(3.29mmol)之THF(1mL)添加至反應混合物中。30分鐘後，冷卻反應混合物至-78℃，且緩慢添加烯丙基溴(0.398mL，4.60mmol)，同時保持溫度處於或低於-68℃。反應混合物隨著冷浴升溫而升溫。16小時後，反應混合物溫度為18℃。用MeOH(0.5mL)淬滅反應物，用10mL50%鹽水/水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，傾析且在真空中濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：5-15% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物。
步驟E. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在0℃下，將高錳酸鉀(0.341g，2.155mmol)於水(2mL)中之溶液添加至(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮(0.312g，0.718mmol；實例390步驟D)及水合氯化四丁基銨(0.021g，0.072mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。5分鐘後，自冰浴移出反應混合物，且在室溫下攪拌。在室溫下2小時後，用亞硫酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。過濾此溶液，接著用DCM萃取三次。彙集經合併之有機物，用50mL 10%亞硫酸氫鈉、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到黃色油狀物。藉由使用24g管柱且用0%至50% IPA/己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到含有所要產物及雜質之溶離份。靜置隔夜時，所要產物結晶成無色稜晶且藉由真空過濾收集，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.25(d,J=6.8Hz,3 H),1.26(d,J=6.8Hz,3 H),1.40(s,3 H),2.00(dd,J=3.4及13.9Hz,1 H),2.09(dd,J=11.9及13.7Hz,1 H),2.67(d,J=15.4Hz,1 H),3.02(dt,J=3.2及9.3Hz,1 H),3.03(d,J=15.4Hz,1 H),3.41(m,1 H),4.41(d,J=9.0Hz,1 H),6.70-6.73(m,1 H),6.95-6.99(m,3 H),7.06(dd,J=2.5及6.9Hz,1 H),7.28(d,J=9.5Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=452.2[M+H]+。
實例391
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮
根據實例1步驟A-E中所述之程序，使用2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸製備標題化合物。藉由對掌性HPLC(150×50mm Chiralpak® AD-H管柱(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)，使用50g/min甲醇+(20mM NH3)+130g/min CO2，於Thar 350 SFC(Thar Technologies,Inc.,Pittsburg,PA)上)分離個別對映異構體。[α]D=+114°(T=23℃,c=4.0,CHCl3)。
步驟B. (4R,5S)-5-胺基-4-(3-氯-5-氟苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸鹽酸鹽
使用實例390步驟B中所述之程序，自(5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例391步驟A)製備標題化合物。
步驟C. (5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基六氫吡啶-2-酮
使用實例390步驟C中所述之程序，自(4R,5S)-5-胺基-4-(3-氯-5-氟苯基)-5-(4-氯苯基)戊酸鹽酸鹽(實例391步驟B)製備標題化合物。
步驟D. (3S,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將(5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基六氫吡啶-2-酮(0.400g，1.052mmol；實例391步驟C)之溶液溶解於苯中，且在真空下移除溶劑三次。將所得油狀物溶解於無水2-甲基四氫呋喃(2mL)中，且藉由使氬氣鼓泡通過溶液15分鐘而脫氣，同時冷卻至-15℃。添加LHMDS(1.0M之THF溶液)(1.315ml，1.315mmol)，且溶液變成黃色。10分鐘後，逐滴添加碘甲烷(0.069ml，1.104mmol)，同時保持溫度低於-10℃。40分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物，且升溫至室溫。分離各層，且用EtOAc萃取水層兩次。彙集有機物，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，傾析且在真空中濃縮，得到橙色油狀物。藉由使用24g管柱且用10%至30% EtOAc/己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈無色糊漿狀之(3S,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮與(3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮之96：4混合物。
步驟E. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮
藉由使氬氣鼓泡通過(3S,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮(0.320g，0.812mmol；實例391步驟D)於無水2-甲基四氫呋喃(1.5mL)中之溶液15分鐘而使該溶液脫氣，接著冷卻至-15℃。緩慢添加新製備之含LDA(1.22mmol)之2-甲基四氫呋喃(1.5mL)，同時保持溫度處於或低於-14℃。在-15℃下30分鐘後，冷卻反應混合物至-74℃，且緩慢添加烯丙基溴(0.176ml，2.029mmol)，同時保持溫度低於-70℃。2小時後，再添加烯丙基溴(0.176ml，2.029mmol)，且使反應混合物升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且彙集有機物，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，傾析且在真空下濃縮，得到淺黃色油狀物。藉由使用24g管柱且用0%至50%丙酮/己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮與(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮之3.3：1混合物形式的無色油狀物。
步驟F. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，將水合氯化釕(III)(2.19mg，9.72μmol)添加至(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮及(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯 基)-1-異丙基-3-甲基六氫吡啶-2-酮(0.192g，0.442mmol；實例391步驟E)及NaIO4(97mg)於EtOAc(1mL)、ACN(1mL)及水(2mL)中之溶液中。3分鐘後，添加NaIO4(97mg)。分別在3分鐘及6分鐘後，添加剩餘兩份NaIO4(各97mg)。30分鐘後，過濾反應混合物，且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次，且彙集有機物，用10% NaHSO3水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，傾析且在真空中濃縮，得到褐色油狀物。藉由使用24g管柱且用5%至30%(15% MeOH/丙酮)/己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸與2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸之3.3：1混合物(170mg，85%)。藉由對掌性HPLC(2×(250mm×30mm)Chiralpak® AD-H管柱(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)，使用20g/min甲醇+(20mM NH3)+80g/min CO2，於Thar 350 SFC(Thar Technologies,Inc.,Pittsburg,PA)上)分離個別異構體，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.26(d,J=6.9Hz,3 H),1.27(d,J=6.7Hz,3 H),1.38(s,3 H),1.99-2.11(m,2 H),2.65(d,J=15.7Hz,1 H),3.02(d,J=15.7Hz,1 H),3.30(dt,J=2.2及8.8Hz,1 H),3.46(m,1 H),4.48(d,J=8.8Hz,1 H),6.57(dt,J=1.8及9.2Hz,1 H),6.79(s,1 H),6.97(dt,J=2.2及8.4Hz,1 H),6.99(d,J=8.4Hz,2 H),7.30(d,J=8.6Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=452.2[M+H]+。
實例392
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在實例391步驟F中自HPLC管柱進一步溶離得到標題化合物(14.8mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.22(d,J=6.9Hz,3 H),1.27(d,J=7.0Hz,3 H),1.58(s,3 H),1.72(dd,J=3.1及13.3Hz,1 H),2.32(t,J=13.5Hz,1 H),2.65-2.75(m,2 H),3.13(dt,J=2.9及10.6Hz,1 H),3.26(m,1 H),4.33(d,J=10.4Hz,1 H),6.53(d,J=9.0Hz,1 H),6.74(s,1 H),6.91-6.97(m,3 H),7.27(d,J=8.6Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=452.2[M+H]+。
實例393
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
如實例185步驟E中所述，用實例1步驟A中之2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸替代2-(3-氯苯基)乙酸來製備製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(2.15g，3.06mmol；實例393步驟A)於THF(30.6ml)中之溶液中添加TBAF(1.0M之THF溶液)(6.12ml，6.12mmol)。在室溫下攪拌淡黃色混合物隔夜。用水及EtOAc稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(40g管柱；溶離劑：0%至50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)乙烷磺醯胺
由實例202步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮 (100mg，0.215mmol；實例393步驟B)與乙烷磺醯胺(70.5mg，0.646mmol)偶合，形成標題化合物，在矽膠層析(4g管柱；溶離劑0%至50% EtOAC/己烷)後以灰白色固體狀分離。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)乙烷磺醯胺(實例393步驟C，120mg，0.216mmol)於EtOAc：MeCN：水(1.450mL)(2/2/3)中之溶液中緩慢添加過碘酸鈉(185mg，0.864mmol)。接著添加水合氯化釕(1.071mg，4.75μmol)。在室溫下劇烈攪拌混合物2小時。接著過濾混合物，且用EtOAc洗滌固體。用EtOAc萃取濾液2次。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(管柱：GeminiTM Prep C18 5μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.53(t,J=7.6Hz,3 H)1.40(t,J=7.3Hz,3 H)1.46-1.56(m,4 H)1.80-1.94(m,1 H)1.96-2.00(m,2 H)2.36(t,J=13.9Hz,1 H)2.77(d,J=14.9Hz,1 H)2.97(d,J=14.9Hz,1 H)3.02-3.21(m,5 H)4.61(br s,1 H)4.81(d,J=10.6Hz,1 H)6.62-6.69(m,1 H)6.79(t,J=1.8Hz,1 H)6.90(dt,J=8.3,2.1Hz,1 H)7.07(br s,2 H)7.24-7.30(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=573(M+1)。
實例394
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基乙基磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例393步驟D，26.6mg，0.046mmol)於DMF(464μl)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(5.57mg，0.139mmol)。在室溫下攪拌灰色漿液30分鐘，接著添加碘甲烷(5.80μl，0.093mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用1M HCl淬滅混合物，且用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層2次。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(管柱：GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.50(t,J=7.5Hz,3 H)1.38(t,J=7.4Hz,3 H)1.52(s,3 H)1.57-1.63(m,1 H)1.85-2.00(m,2 H)2.46(t,J=13.9Hz,1 H)2.66-2.89(m,6 H)2.94-3.16(m,4 H)4.31(dd,J=13.7,10.8Hz,1 H)4.81(d,J=10.8Hz,1 H)6.59(br s,1 H)6.69(dt,J=9.1,2.1Hz,1 H)6.80(t,J=1.8Hz,1 H)6.91(dt,J=8.3,2.0Hz,1 H)7.01(br s,1 H)7.29(br s,2 H)；質譜(ESI)m/z=587(M+1)。
實例395
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯-5-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽
由類似於實例344步驟A中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例393步驟B)製備標題化合物。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
向(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯-5-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例395步驟A，100mg，0.184mmol)於MeCN(1.8mL)中之溶液中添加甲 烷亞磺酸鈉鹽(56.5mg，0.553mmol)。加熱混合物至114℃。加熱24小時後，冷卻混合物至室溫且攪拌2天。將混合物分配於EtOAc與NH4Cl水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：20%至60% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-(甲基磺醯基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例395步驟B，58mg，0.110mmol)於乙腈(1.0mL)、EtOAc(1.0mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加水合氯化釕(III)(0.55mg，2.42μmol)及過碘酸鈉(144mg，0.672mmol)。2小時後，將混合物分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠製備型薄層層析(溶離劑：10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.43(t,J=7.5Hz,3 H)1.48(s,3 H)1.64(br s,1 H)1.91(dd,J=13.7,2.4Hz,1 H)2.06-2.22(m,1 H)2.33(t,J=13.8Hz,1 H)2.76(d,J=15.1Hz,1 H)2.90(d,J=12.1Hz,1 H)2.94-3.03(m,4 H)3.13(t,J=11Hz,1 H)3.33(t,J=9.7Hz,1 H)4.22(t,J=12.3Hz,1 H)4.88(d,J=10.8Hz,1 H)6.61(d,J=9.2Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.89(dt,J=8.3,1.9Hz,1 H)7.12(br s,2 H)7.21-7.35(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=544.0(M+1)。
由類似於實例339或實例395中所述之程序，在步驟B中使用等效量之適當試劑，自(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯-5-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例395步驟A)製備實例396至398。由類似於實例300中所述之程序，在步驟A中使用等效量之適當硫醇，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3- 氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例393步驟B)製備實例399。
實例396
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.42(t,J=7.5Hz,3 H)1.45(t,J=7.5Hz,3 H)1.49(s,3 H)1.65(br s,1 H)1.90(dd,J=13.7,2.4Hz,1 H)2.06-2.21(m,1 H)2.35(t,J=13.8Hz,1 H)2.73-2.82(m,2 H)2.98(d,J=15.1Hz,1 H)3.01-3.08(m,2 H)3.13(t,J=11.0Hz,1 H)3.34(t,J=10.2Hz,1 H)4.13(t,J=12.1Hz,1 H)4.92(d,J=10.8Hz,1 H)6.62(d,J=9.2Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.89(dt,J=8.4,2.0Hz,1 H)7.12(br s,2 H)7.21-7.34(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=558.0(M+1)。
實例397
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.43(t,J=7.6Hz,3 H)1.05-1.15(m,2 H)1.25-1.33(m,2 H)1.38-1.54(m,4 H)1.90(dd,J=13.8,2.8Hz,1 H)2.07-2.21(m,1 H)2.34(t,J=13.8Hz,1 H)2.42(tt,J=8.0,4.8Hz,1 H)2.76(d,J=15.1Hz,1 H)2.88-3.01(m,2 H)3.13(ddd,J=13.4,10.8,2.5Hz,1 H)3.31(t,J=10.4Hz,1 H)4.20(dd,J=13.5,11.2Hz,1 H)4.90(d,J=10.8Hz,1 H)6.61(dt,J=9.0,2.0Hz,1 H)6.74(s,1 H)6.88(dt,J=8.4,2.1Hz,1 H)7.11(br s,2 H)7.21-7.34(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=570.0(M+1)。
實例398
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
藉由SFC 20mL/min；30×250mm Chiralpak® IC管柱(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA,USA)，使用甲醇(20mM NH3)/CO2作為溶離劑，於Thor SFC(Thor Technologies,Inc.Pittsburg,PA)上純化粗產物，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.41(t,J=7.5Hz,3 H)1.38-1.68(m,13 H)1.88(dd,J=13.7,2.5Hz,1 H)2.06-2.26(m,1 H)2.38(t,J=13.8Hz,1 H)2.73(d,J=15.5Hz,1 H)2.80(d,J=13.5Hz,1 H)3.01(d,J=15.3Hz,1 H)3.11(t,J=11.8Hz,1 H)3.33(t,J=10.4Hz,1 H)4.03(dd,J=13.0,11.3Hz,1 H)4.97(d,J=10.8Hz,1 H)6.63(d,J=9.2Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.89(d,J=8.4Hz,1 H)7.14(br s,2 H)7.25-7.36(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=586.0(M+1)。
實例399
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺 醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
藉由矽膠製備型薄層層析(溶離劑：10% MeOH/DCM)純化粗產物，隨後藉由逆相製備型HPLC(管柱：GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA；溶離劑：0%至100% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.41(t,J=7.5Hz,3 H)1.34-1.55(m,10 H)1.88(dd,J=13.8,2.6Hz,1 H)2.07-2.24(m,1 H)2.38(t,J=13.8Hz,1 H)2.68-2.81(m,2 H)3.01(d,J=15.5Hz,1 H)3.06-3.18(m,2 H)3.35(t,J=10.2Hz,1 H)4.08(dd,J=13.1,11.5Hz,1 H)4.95(d,J=10.8Hz,1 H)6.63(d,J=9.0Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.89(dt,J=8.2,2.0Hz,1 H)7.14(br s,2 H)7.24-7.37(m,2 H)。質譜(ESI)m/z=572.0(M+1)。
實例400
2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 1-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)乙酮
在氬氣氛圍下，將1-(4-氯苯基)乙酮(17.22ml，133mmol)添加至 3-溴-5-氯吡啶(24.3g，126mmol)及2-甲基丙-2-醇鈉(30.3g，316mmol)於THF(158ml)中之冰冷溶液中。接著添加(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.731g，1.263mmol)及二乙醯氧基鈀(0.283g，1.263mmol)，且加熱溶液至70℃，維持1.5小時。冷卻溶液至室溫，且依序用冰、2N HCl(95mL)、EtOAc(300ml)稀釋。分配各層，且用EtOAc(2×100ml)洗滌水層。用鹽水洗滌有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使所獲得之殘餘物富集於矽膠管柱上。合併含有產物之溶離份且濃縮。向所獲得之殘餘物中添加130ml Et2O，且在水浴中加熱懸浮液至回流。接著在冰浴中冷卻懸浮液。藉由過濾收集固體，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(1 H,d,J=2.4Hz),8.43(1 H,d,J=1.7Hz),8.05-8.11(2 H,m),7.85(1 H,t,J=2.1Hz),7.63-7.68(2 H,m),4.55(2 H,s)。
步驟B. 5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-側氧基戊酸1-甲酯
由類似於實例261步驟A中所述之程序，自1-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)乙酮(實例400步驟A，25.3g，95mmol)獲得標題化合物。外消旋產物為非對映異構體之1：1混合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57(1 H,d,J=2.0Hz),8.54(1 H,d,J=1.7Hz),8.50(2 H,dd,J=4.4,2.4Hz),8.05-8.09(4 H,m),7.90(2 H,t,J=2.1Hz),7.57-7.64(4 H,m),4.93-5.04(2 H,m),3.54(3 H,s),3.45(3 H,s),2.34-2.42(1 H,m),2.24-2.33(2 H,m),2.19(1 H, dt,J=13.7,6.8Hz),2.05-2.13(1 H,m),1.88-1.96(1 H,m),1.13(3 H,d,J=7.1Hz),1.08(3 H,d,J=7.1Hz)；質譜(ESI)m/z=366.1[M+H]+。
步驟C. (4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯與(4S,5S)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯之外消旋混合物
由類似於實例261步驟B中所述之程序，使5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-側氧基戊酸1-甲酯(實例400步驟B，31g，85mmol)轉化成標題化合物。產物為2位非對映異構體之1：1混合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(2 H,s),8.13(2 H,d,J=11.7Hz),7.59(2 H,dt,J=6.8,2.0Hz),7.24-7.30(4 H,m),7.03-7.10(4 H,m),4.88(1 H,d,J=5.6Hz),4.84(1 H,d,J=5.6Hz),3.64(3 H,s),3.56(3 H,s),2.91(2 H,tt,J=10.7,5.3Hz),2.22-2.29(1 H,m),2.13-2.22(4 H,m),2.00-2.10(1 H,m),1.72-1.87(2 H,m),1.11(3 H,d,J=7.1Hz),1.09(3 H,d,J=6.8Hz)；質譜(ESI)m/z=368.0[M+H]+。
步驟D. (4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸及(4S,5S)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸
由實例261步驟C中所述之程序，使(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯與(4S,5S)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡 啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸甲酯之外消旋混合物(實例400步驟C，16.5g，43.4mmol)轉化成標題化合物。質譜(ESI)m/z=354.1[M+H]+。
步驟E. (5R,6R)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮及(5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮
由實例261步驟D中所述之程序，使(4R,5R)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸與(4S,5S)-5-(4-氯苯基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-羥基-2-甲基戊酸之非對映異構體混合物(實例400步驟D，15.39g，43.4mmol)轉化成標題化合物。產物為2位非對映異構體之3：2混合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.42(0.6 H,d,J=2.4Hz),8.37(1 H,d,J=2.2Hz),8.22(0.6 H,d,J=2.0Hz),7.91(1 H,d,J=2.0Hz),7.35(0.6 H,t,J=2.1Hz),7.23-7.27(1.3 H,m),7.16-7.23(3 H,m),7.08(1.3 H,d,J=8.6Hz),6.90(2 H,d,J=8.6Hz),5.80(0.6 H,d,J=3.9Hz),5.74(1 H,d,J=4.4Hz),3.67-3.73(0.6 H,m),3.60(1 H,ddd,J=9.3,6.4,4.6Hz),2.96-3.10(1 H,m),2.74-2.84(0.6 H,m),2.69(1 H,ddd,J=14.4,9.0,8.1Hz),2.30-2.39(0.6 H,m),2.18(0.6 H,ddd,J=13.8,9.2,4.4Hz),1.76-1.86(1 H,m),1.44(1.8 H,d,J=7.1Hz),1.42(3 H,d,J=6.6Hz)。
步驟F. (3S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲 基四氫-2H-哌喃-2-酮及(3R,5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮
由實例261步驟E中所述之程序，使(5R,6R)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮與(5S,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮之非對映異構體混合物(實例400步驟E，12.2g，36.28mmol)轉化成標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.44(1 H,d,J=2.2Hz),8.11(1 H,d,J=2.0Hz),7.18-7.24(2 H,m),7.07(1 H,t,J=2.1Hz),6.62-6.67(2 H,m),5.82(1 H,ddt,J=17.1,9.9,7.4Hz),5.71(1 H,d,J=5.1Hz),5.13-5.23(2 H,m),3.85(1 H,dt,J=11.7,4.7Hz),2.48-2.66(2 H,m),1.93-2.07(2 H,m),1.42(3 H,s)。
步驟G. (S)-2-((2R,3R)-3-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺及(R)-2-((2S,3S)-3-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺
由實例261步驟G中所述之程序，使(3S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(4-氯 苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮與(3R,5S,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-2-酮之外消旋混合物(實例400步驟F，12.4g，33.0mmol)轉化成標題化合物。
質譜(ESI)m/z=465.2[M+H]+。
步驟H. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在DCM(68ml)及三乙胺(13.3ml，95mmol)中組合(S)-2-((2R,3R)-3-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺與(R)-2-((2S,3S)-3-(4-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-3-羥基丙基)-N-((S)-1-羥基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯醯胺之非對映異構體混合物(實例400步驟G，6.34g)。在冰浴中冷卻後，添加三甲胺鹽酸鹽(1.953g，20.43mmol)。緩慢添加固體狀之4-甲基苯磺酸酐(17.78g，54.5mmol)，同時保持溫度低於10℃。使微棕色溶液緩慢升溫至室溫，接著攪拌隔夜。次日，再添加三甲胺鹽酸鹽(0.271mg，2.91mmol)，且再攪拌溶液一天。用冰水淬滅反應物。分配各層，且用DCM洗滌水層。經MgSO4乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到棕色油狀物。將該油狀物溶解於MeCN(100ml)中，接著加熱至60℃，維持4小時。濃縮溶液，且將殘餘物溶解於100ml DCM中。向此物質中添加100ml飽和NaHCO3，且在室溫下攪拌兩相溶液5天。分配溶液，且用DCM洗滌水層。經MgSO4乾燥有機物，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化產物，得到呈第二溶離非對映異構體形式之 (3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.40(1 H,d,J=2.0Hz),7.91(1 H,d,J=1.5Hz),7.35(1 H,t,J=1.8Hz),7.26(1 H,br s),7.00(2 H,br d,J=6.8Hz),5.78-5.94(1 H,m),5.15-5.24(2 H,m),4.45(1 H,d,J=10.3Hz),3.59-3.73(2 H,m),3.13-3.27(3 H,m),2.62(2 H,d,J=7.6Hz),2.02-2.11(1 H,m),1.85-2.00(2 H,m),1.40-1.52(1 H,m),1.30(3 H,s),0.66(3 H,t,J=7.5Hz)。質譜(ESI)m/z=447.2[M+H]+。
步驟I. (3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-5-(4-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-3-基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽
由類似於實例344步驟A中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例400步驟H)製備標題化合物。
質譜(ESI)m/z=429.2[M]+。
步驟J. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由類似於實例340中所述之程序，使用環丙烷亞磺酸鈉鹽(Oakwood Products,West Columbia,SC)，使(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-5-(4-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-3-基)-3-乙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓甲烷磺酸鹽(實例400步驟I，0.188g，0.358mmol)轉化成標題化合物。
MS(ESI)m/z=535.1[M+H]+。
步驟K. 2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例400步驟J，0.06g，0.112mmol)於DCM(2.241ml)中之溶液中添加乙酸(0.160ml，2.80mmol)及水合氯化四丁基銨(3.32mg，0.011mmol)。在冰浴中冷卻溶液。製備高錳酸鉀(0.053g，0.336mmol)於1ml水中之溶液，且逐滴添加至上述溶液中(用1ml水沖洗)。在冰浴中攪拌紫色溶液30分鐘，接著升溫至室溫且靜置隔夜。次日，添加亞硫酸氫鈉溶液(10%於水中)。用30% H2SO4之水溶液將水層之pH值調整至2。分配各層，接著依序用DCM、10% iPrOH/DCM洗滌水層。在真空下濃縮經合併之有機物。藉由矽膠層析純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.38(1 H,d,J=2.2Hz),8.00(1 H,d,J=1.7Hz),7.67(1 H,t,J=2.0Hz),7.26(2 H,br s，與溶劑重疊)，7.17(2 H,br s),4.99(1 H,d,J=11.0Hz),4.28(1 H,dd,J=13.4,11.2Hz),3.51(1 H,ddd,J=13.6,11.1,2.4Hz),3.30(1 H,t,J=10.0Hz),2.89-2.97(2 H,m),2.78(1 H,d,J=13.7Hz),2.38-2.46(1 H,m),2.19-2.26(1 H,m),2.03-2.14(1 H,m),1.85-1.93(1 H,m),1.46-1.53(1 H,m),1.44(3 H,s),1.27(2 H,m,J=5.6Hz),1.07-1.11(2 H,m),0.43(3 H,t,J=7.6Hz)。質譜(ESI)m/z=553.0[M+H]+。
實例401
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁硫基)丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
由實例339步驟B中所述之程序，使用等效之2-甲基丙硫醇，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例400步驟H，0.2g，0.447mmol)轉化成呈透明膜狀之標題化合物(0.145g，62%)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.40(1 H,d,J=2.2Hz),7.98(1 H,d,J=1.7Hz),7.41(1 H,t,J=2.1Hz),7.24(2 H,br d,J=8.3Hz),6.99(2 H,br d,J=6.6Hz),5.87(1 H,m),5.13-5.23(2 H,m),4.65(1 H,d,J=10.8Hz),3.51(1 H,t,J=11.4Hz),3.19(1 H,ddd,J=13.7,10.8,2.9Hz),2.63-2.74(1 H,m),2.53-2.62(3 H,m),2.16(1 H,t,J=13.6Hz),2.08(1 H,m,J=14.2,8.8,7.3Hz),1.88(1 H,dd,J=13.4,3.2Hz),1.51- 1.60(1 H,m),1.36(9 H,br s),1.31(3 H,br s),0.49(3 H,t,J=7.6Hz)。質譜(ESI)m/z=519.2[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基磺醯基)丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在冰浴中冷卻(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁硫基)丁-2-基)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例401步驟A，0.147g，0.283mmol)與乙酸(0.972mL，16.98mmol)及水合氯化四丁基銨(8.37mg，0.028mmol)於4ml DCM中之溶液。添加高錳酸鉀(0.268g，1.698mmol)於3mL水中之溶液。在用冰浴冷卻下攪拌紫色溶液，且經2小時升溫至室溫。添加NaS2O3水溶液以及額外之DCM。經濾紙過濾溶液後，分配濾液，接著用DCM洗滌水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機物且濃縮。藉由矽膠層析，隨後以經25分鐘20% MeCN/H2O/0.1% TFA至80% MeCN/H2O/0.1% TFA之梯度溶離進行製備型HPLC(Agilent管柱，EXTEND C18 PrepHT，5μM，30×250mm)來純化產物。合併含有產物之溶離份，在丙酮/乾冰浴中冷凍，且在凍乾器上移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.38(1 H,br s),8.42(1 H,d,J=2.2Hz),8.02(1 H,d,J=1.7Hz),7.57(1 H,t,J=2.0Hz),7.11-7.47(4 H,m),4.83(1 H,d,J=11.0Hz),3.84(1 H,dd,J=13.0,10.5Hz),3.47-3.57(1 H,m),3.13(1 H,br s),3.05(1 H,d,J=12.5Hz),2.91(1 H,d,J=13.9Hz),2.13-2.23(1 H,m),2.03-2.13(2 H,m),1.81-1.97(1 H,m),1.43-1.53(1 H,m),1.33(9 H,s),1.26(3 H,s),0.33(3 H,t,J=7.6Hz)。質譜(ESI)m/z=569.2[M+H]+。
實例402
2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)環丙烷磺醯胺
由類似於實例272步驟A中所述之程序，使用環丙烷磺醯胺，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例400步驟H，0.076g，0.170mmol)轉化成標題化合物。
MS(ESI)m/z=550.2[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-(環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例400步驟K中所述之程序，使N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)環丙烷磺醯胺(實例402步驟A，0.073g，0.133mmol)轉化成標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.46(1 H,d,J=1.7Hz),8.17(1 H,br s),7.75(1 H,s),7.25(2 H,br s，與溶劑重疊)，7.02-7.18(2 H,m),5.08(1 H,br s),4.92(1 H,d,J=11.0Hz),3.78(1 H,br s),3.46-3.56(1 H,m),3.14(1 H,dt,J=14.2,4.5Hz),3.02(1 H,br s),2.77-2.95(2 H,m),2.43-2.50(1 H,m),2.36(1 H,t,J=13.8Hz),2.00(1 H,dd,J=13.7,2.7Hz),1.79-1.89(1 H,m),1.50-1.59(1 H,m),1.48(3 H,s),1.15-1.20(2 H,m),0.98-1.05(2 H,m),0.51(3 H,t,J=7.6Hz)。質譜(ESI)m/z=568.2[M+H]+。
實例403
2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A：N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
由類似於實例272步驟A中所述之程序，使用N-甲基環丙烷磺醯胺，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例400步驟H，0.1g，0.224mmol)轉化成標題化合物。
MS(ESI)m/z=564.2[M+H]+。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例400步驟K中所述之程序，使N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯苯基)-5-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例403步驟A，0.090g，0.159mmol)轉化成標題化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d 6 )δ ppm 8.38(1 H,d,J=1.7Hz),8.11(1 H,s),7.68(1 H,t,J=2.0Hz),7.21-7.43(4 H,m),4.92(1 H,d,J=10.8Hz),4.02-4.21(1 H,m),3.57(1 H,ddd,J=13.8,10.9,2.9Hz),2.99(1 H,d,J=14.2Hz),2.91-2.96(5 H,m),2.76(1 H,d,J=14.2Hz),2.53-2.62(1 H,m),2.39(1 H,t,J=13.7Hz),2.19(1 H,dd,J=13.4,2.9Hz),1.75-1.86(1 H,m),1.66-1.74(1 H,m),1.42(3 H,s),0.96-1.12(4 H,m),0.52(3 H,t,J=7.6Hz)。質譜(ESI)m/z=582.0[M+H]+。
實例404
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-(乙硫基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在旋轉式蒸發器上，將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例121步驟L，100mg，0.224mmol)於苯中共沸三次。將殘餘物溶解於甲苯中，且轉移至反應容器中。用氬氣吹掃容器。依序添加乙硫醇(33.1μl，0.447mmol)、氰基亞甲基三丁基磷烷(216μl，0.894mmol)。密封容器，且加熱溶液至100℃，維持4小時。用DCM(10ml)稀釋反應混合物，且添加Si-順丁烯二醯亞胺(Silicycle，2.1g；0.66mmol/g；40-63微米)以清除過量硫醇。攪拌約1小時後，過濾混合物，且用DCM沖洗矽膠。在旋轉式蒸發器上濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中，且直接加載至乾燥12g包金Redisep®管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)上。以0%至5% MeOH：DCM之梯度對管柱溶離。合併含有所要產物之溶離份且濃縮，得到呈無色膜狀之標題化合物。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-(乙基磺醯基)丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例395步驟C中所述之程序，使(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(5-氯吡啶-2-基)-1-((S)-1-(乙硫基)丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例404步驟A)轉化成標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.65(d,J=2.3Hz,1 H),7.48 (dd,J=2.4,8.1Hz,1 H),7.16-7.07(m,2 H),6.98(s,1 H),6.92-6.86(m,2 H),5.00(d,J=10.2Hz,1 H),4.25-4.16(m,1 H),3.57-3.46(m,1 H),3.26(br s,1 H),3.15(d,J=15.3Hz,1 H),3.10-3.01(m,2 H),2.91(d,J=15.5Hz,1 H),2.80(d,J=11.7Hz,1 H),2.36(t,J=13.9Hz,1 H),2.04-1.90(m,2 H),1.50-1.40(m,7 H),0.38(t,J=7.0Hz,3 H)；質譜(ESI)m/z=541.2[M+H]+。
實例405
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽
步驟A. (S)-2-((S)-1-羥基丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(R)-2-((S)-1-羥基丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(S)-2-((R)-1-羥基丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(R)-2-((R)-1-羥基丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(外消旋)-2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.996g，4.63mmol)(Tyger Scientific Inc.,Ewing,NJ,USA)於THF(25mL)中之 溶液中逐滴添加3.0M溴化乙基鎂之乙醚溶液(1.851mL，5.55mmol)。4小時後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物之混合物。
步驟B. (S)-2-((S)-1-(((4-溴苯基)磺醯基)氧基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(R)-2-((S)-1-(((4-溴苯基)磺醯基)氧基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(S)-2-((R)-1-(((4-溴苯基)磺醯基)氧基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(R)-2-((R)-1-(((4-溴苯基)磺醯基)氧基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向來自實例405步驟A之非對映異構體混合物(509mg，2.075mmol)於DCM(6.9mL)中之溶液中添加DMAP(558mg，4.56mmol)及4-溴苯磺醯氯(795mg，3.11mmol)。攪拌18小時後，將混合物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(40g管柱，溶離劑：5%至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物之混合物。
步驟C. (S)-2-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(R)-2-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(S)-2-((R)-1-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(R)-2-((R)-1-((3S,5R,6S)-3-烯 丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將非對映異構性溴苯磺酸酯(實例404步驟B，124mg，0.267mmol)溶解於甲苯中，且在真空中濃縮兩次。依序添加二噁烷(1mL)、第三丁醇鈉(25.7mg，0.267mmol)。在85℃下加熱混合物2天。將混合物分配於EtOAc與稀NH4Cl水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(4g管柱，溶離劑：5%至35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物之混合物。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽
將實例404步驟C中獲得之非對映異構體混合物(100mg，0.166mmol)溶解於THF(1mL)中。添加水(約0.5mL)直至溶液變混濁。添加t-BuOH直至溶液變澄清。依序添加NMO(29.2mg，0.249mmol)、4%四氧化鋨水溶液(5.28μl，0.831μmol)。攪拌18小時後，再添加3滴4% OsO4水溶液。攪拌4小時後，添加0.20mL瓊斯試劑。2天後，將混合物分配於NaHCO3水溶液與DCM之間。用DCM及EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。將混合物於DCM(3mL)及TFA(1mL，12.98mmol)中攪拌25分鐘且濃縮。藉 由逆相製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 5μm管柱；Phenomonex,Torrance,CA；溶離劑：30%至50% MeCN+0.1% TFA之水溶液+0.1% TFA，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物之四種可能非對映異構體中之三者。此等非對映異構體之第一溶離物為實例405：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.33(t,J=7.5Hz,3 H)1.30-1.42(m,1 H)1.47(s,3 H)1.68-1.82(m,1 H)1.82-1.91(m,1 H)2.19-2.26(m,2 H)2.56-2.64(m,3 H)2.68-2.87(m,1 H)3.03(d,J=12.3Hz,1 H)3.07-3.33(m,2 H)3.54-3.76(m,1 H)3.76-3.99(m,1 H)4.25-4.36(m,1 H)4.51(d,J=10.6Hz,1 H)4.57-4.71(m,1 H)6.70(d,J=7.8Hz,1 H)7.00(t,J=1.9Hz,1 H)7.14(tJ=7.6Hz,1 H)7.21(d,J=8.0Hz,1 H)7.28-7.32(m,4 H)8.13(br s,1 H)11.54(br s,1 H)。質譜(ESI)m/z=519.1(M+1)。
實例406
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽
在實例405步驟D中進一步溶離HPLC管柱，得到呈第二溶離異構體形式之一種標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93-1.11(m,3 H)1.39-1.58(m,3 H)1.62-1.78(m,1 H)1.79-1.92(m,1 H)1.93-2.02(m,1 H)2.16-2.29(m,1 H)2.55-2.70(m,2 H)2.73-3.00(m,2 H)3.03-3.24(m,2 H)3.26-3.44(m,2 H)3.45-3.54(m,1 H)3.60-3.67(m,1 H)3.75-3.97(m,1 H)4.30-4.47(m,2 H)6.73(d,J=7.4Hz,1 H)6.98(br s,1 H)7.11(t,J=8.0Hz,1 H)7.17(d,J=8.0Hz,1 H)7.23-7.33(m,4 H)8.99(br s,1 H)9.96(br s,1 H)。質譜(ESI)m/z=519.1(M+1)。
實例407
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((R)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((R)-1-((S)-嗎啉-2-基)丙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽
在實例405中進一步溶離HPLC管柱，得到呈第三溶離異構體形式之另一種(相對於實例406)標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(t,J=7.5Hz,3 H)1.47(s,3 H)1.83-1.93(m,1 H)1.98-2.09(m,2 H)2.15-2.32(m,2 H)2.59-2.64(m,1 H)2.66-2.72(m,2 H)2.73-2.85(m,2 H)3.23(d,J=13.3Hz,1 H)3.43(t,J=12.2Hz,1 H)3.66(t,J=11.7Hz,1 H)3.77-3.92(m,2 H)4.34(t,J=8.1Hz 1 H)4.41(d,J=10.6Hz,1 H)6.73(d,J=7.6Hz 1 H)6.96 (br s,1 H)7.08(t,J=8.0Hz,1 H)7.13(d,J=8.0Hz,1 H)7.25-7.42(m,4 H)9.16(br s,1 H)9.43(br s,1 H)。質譜(ESI)m/z=519.1(M+1)。
實例408
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮
由類似於實例69步驟A中所述之程序，自(3R,5R,6S)-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例127步驟A)及1-((2-碘乙氧基)甲基)-4-甲氧基苯[J. Am.Chem.Soc.,124,8206-8219,(2002)]獲得標題化合物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑：0%至20% EtOAc/己烷，梯度溶離，經30分鐘)純化殘餘物，得到呈C3差向異構體混合物形式之所要產物。
質譜(ESI)m/z=834.4(M+1)及856.4(M+Na)。
步驟B. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮
在室溫下，向(3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮與(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮之混合物(19.23g，23.03mmol；實例408步驟A)於THF(92ml)中之溶液中緩慢添加TBAF溶液(1.0M之THF溶液，34.5ml，34.5mmol)。由LCMS監測反應，且當判斷完成時，在減壓下濃縮(不加熱)，接著於400mL EtOAc中稀釋。添加HCl(1N，150ml)。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用水洗滌經合併之有機物數次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(溶離劑：10%至20% EtOAc/己烷，梯度溶離，經30分鐘)純化，得到呈透明無色泡沫狀之標題化合物以及其C3差向異構體。藉由對掌性HPLC(流速：120ml/min，每次注射1g，在Chiralcel® OD-H 5cm內徑×50cm,20μm管柱上；Daicel Chemical Industries LTD，使用6%異丙 醇/己烷作為溶離劑)分離個別立體異構體，得到呈第一溶離異構體(tR=11-23min)形式且呈透明黏性油狀之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.61(t,J=7.5Hz,3 H)1.33(ddd,J=13.9,7.8,5.8Hz,1 H)1.79(dd,J=13.7,2.9Hz,1 H)1.94(dt,J=14.8,7.5Hz,1 H)2.02(s,1 H)2.11-2.21(m,3 H)2.26(t,J=13.6Hz,1 H)2.77(dd,J=13.3,6Hz,1 H)3.12(br s,1 H)3.22(ddd,J=13.5,10.6,2.8Hz,1 H)3.58(d,J=3.7Hz,2 H)3.70(t,J=6.4Hz,2 H)3.81(s,3 H)4.35(d,J=10.5Hz,1 H)4.37-4.50(m,2 H)5.12-5.22(m,2 H)5.75-5.86(m,1 H)6.64(d,J=7.8Hz,1 H)6.85(m,2 H)6.92(s,2 H)7.06(t,J=7.8Hz,1 H)7.10-7.19(m,3 H)7.21(m,J=8.6Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=596.2(M+H)及618.2(M+Na)。
步驟C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苄氧基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
由類似於實例201步驟A中所述之程序，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄氧基)乙基)六氫吡啶-2-酮(實例408步驟B)及N-甲基環丙烷磺醯胺製備標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(br s,3 H)0.87-0.99(m, 2 H)1.19(td,J=5.4,1.6Hz,1 H)1.48-1.65(m,4 H)1.75(dd,J=13.7,3.2Hz,1 H)1.85(雙五重峰，J=14.7,7.5Hz,1 H)2.02(s,1 H)2.06-2.11(m,1 H)2.16-2.30(m,3 H)2.52(br s,2 H)2.87(s,1 H)2.89(s,3 H)3.20(ddd,J=13.6,10.7,3.1Hz,1 H)3.71(t,J=7Hz,2 H)3.81(s,3 H)4.41-4.50(m,2 H)4.66(br s,1 H)5.04-5.12(m,2 H)5.76-5.88(m,1 H)6.83(d,J=6.9Hz,1 H)6.85-6.90(m,2 H)6.91(s,1 H)7.08-7.20(m,4 H)7.25(s,1 H)。質譜(ESI)m/z=713.2(M+1)及735.2(M+Na)。
步驟D. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
向3.09g(4.33mmol)N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苄氧基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟C)於DCM(82mL)與水(4.56mL)[18：1]之混合物中之溶液中依序添加2,6-二第三丁基吡啶(2.93mL，12.99mmol)、DDQ(3.93g，17.32mmol)。在周圍溫度下劇烈攪拌反應混合物15分鐘。用150mL飽和NaHCO3/鹽水溶液稀釋反應混合物，且依序萃取至600mL乙酸乙酯、200mL EtOAc(×2)中(藉由過濾移除沈澱物)。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且蒸發濾液。藉由矽膠層析(溶離劑：50-100% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈泡沫狀之所要產物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.54(br s,3 H)0.92-1.06(m,2 H)1.20(dd,J=4.8,2.1Hz,2 H)1.27(t,J=7.2Hz,1 H)1.53-1.66(m,1 H)1.66-1.76(m,2 H)1.95(dt,J=14.9,7.6Hz,1 H)2.23-2.39(m,3 H)2.59(br s,1 H)2.87(s,1 H)2.90(s,3 H)3.17(ddd,J=13.8,10.6,3.1Hz,1 H)3.77(dt,J=12.0,4.6Hz,1 H)4.10-4.20(m,1 H)4.71(br s,1 H)5.07-5.21(m,2 H)5.65-5.80(m,1 H)6.90(br s,1 H)6.96(s,1 H)7.11-7.16(m,2 H)7.22(br s,1 H)7.26(br s,2 H)。質譜(ESI)m/z=593.2(M+1)及615.2(M+Na)。
步驟E. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
在0℃下，經注射器，向2.52g(4.25mmol)N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟D)、DMAP(0.026g，0.212mmol)及咪唑(0.723g，10.61mmol)於DCM(16.98mL)中之溶液中緩慢添加TIPS-Cl(1.17mL，5.52mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物，同時添加試劑，直至由LCMS及TLC判斷反應完成為止。藉由添加6mL MeOH來淬滅反應混合，接著用DCM(70ml×2)萃取。用水(30mL)、飽和NH4Cl水溶液(20mL)洗滌經合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(溶離劑：0%至40% EtOAc/DCM，梯度溶離)純化，得到呈透明無色油狀之標題化合物。
質譜(ESI)m/z=749.4(M+1)。
步驟F. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
由類似於實例91步驟E中所述之程序，處理N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟E)。藉由矽膠層析(12g SiO2，溶離劑：0%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈透明油狀之標題化合物。
質譜(ESI)m/z=751.2(M+1)。
步驟G. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
根據類似於實例91步驟F中所述之程序，組合N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-3-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟F)與嗎啉。藉由矽膠層析(溶離劑：50%至100% EtOAc/DCM，梯度溶離，經15分鐘)純化，得到呈透明無色玻璃狀之標題化合物。
質譜(ESI)m/z=822.4(M+1)。
步驟H. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
根據類似於實例69步驟D中所述之程序，處理N-((S)-2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟G)，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.53(t,J=7.6Hz,3 H)1.02-1.06(m,1 H)1.06-1.14(m,1 H)1.14-1.22(m,1 H)1.22-1.31(m,1 H)1.49(d,J=7.1Hz,1 H)1.64(ddd,J=14.2,7.8,3.7Hz,3 H)1.77-1.98(m,4 H)1.98-2.02(m,1 H)2.02-2.06(m,3 H)2.25-2.43(m,4 H)2.44-2.50(m,1 H)2.61(dd,J=13.8,1.8Hz,1 H)2.79-2.89(m,3 H)2.89-3.06(m,2 H)3.12-3.26(m,1 H)3.39-3.50(m,2 H)3.50-3.56(m,1 H) 3.61(d,J=12.7Hz,1 H)3.75-3.90(m,1 H)3.92-4.09(m,3 H)4.14-4.38(m,2 H)4.48(br s,1 H)4.68(d,J=10.5Hz,1 H)6.82-6.93(m,1 H)6.98(s,2 H)7.08-7.21(m,2 H)12.31(br s,1 H)。
質譜(ESI)m/z=666.2(M+1)。
步驟I. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
根據類似於實例69步驟E中所述之程序，處理N-((S)-2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟H)。反應(使用4當量瓊斯試劑)在0℃下於2分鐘以內歸於完成，此後用MeOH(10當量)淬滅且於EtOAc中稀釋。將溶液自不溶性物質傾析，用NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.49(t,J=7.5Hz,3 H)0.96-1.16(m,3 H)1.17-1.28(m,1 H)1.56-1.67(m,1 H)1.85(dt,J=15.2,7.7Hz,1 H)2.00(dd,J=13.6,3.1Hz,1 H)2.06-2.16(m,1 H)2.22-2.41(m,3 H)2.57-2.66(m,1 H)2.71(br s,1 H)2.85(s,3 H)2.87-2.96(m,3 H)2.99(br s,1 H)3.03(br s,1 H)3.16-3.27(m,1 H)3.34(br s,1 H)3.52-3.66(m,2 H)3.70(d,J=12Hz,1 H)3.79-3.96(m,2 H)4.03(d,J=11Hz,2 H)4.38(br s,1 H)4.68(d,J=10.5Hz,1 H)6.84-6.94(m,2 H)6.98(s,2 H)7.10-7.17(m,2 H)7.22-7.27(m,1 H)8.42(br s,3 H)11.01(br s,1 H)。質譜(ESI)m/z=680.2(M+1)。
由類似於實例408中所述之程序，用適當胺替代步驟G中之嗎啉，自N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-3-(2-(三異丙基矽烷氧基)乙基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例408步驟F)製備實例409-411。
實例409
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))乙基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.51(t,J=7.5Hz,3 H)1.00-1.07(m,1 H)1.07-1.19(m,2 H)1.21-1.30(m,2 H)1.54-1.68(m,1 H)1.79-1.91(m,1 H)1.95(dd,J=13.7,2.7Hz,1 H)2.26(t,J=13.5Hz,2 H)2.29-2.39(m,2 H)2.61(d,J=13Hz,1 H)2.73(br s,1 H)2.79(d,J=13.7Hz,1 H)2.84(s,3 H)2.88-2.96(m,1 H)3.20(ddd,J=13.4, 10.7,3.1Hz,1 H)3.52(br s,3 H)3.57(d,J=8.3Hz,3 H)3.86(br s,4 H)4.43(t,J=12.1Hz,1 H)4.70(d,J=10.8Hz,1 H)6.87(d,J=7.1Hz,1 H)6.99(s,3 H)7.12-7.21(m,2 H)7.27(br s,1 H)。質譜(ESI)m/z=728.2(M+1)。
實例410
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)六氫吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.52(t,J=7.6Hz,3 H)0.98-1.21(m,4 H)1.69(ddd,J=14.2,7.6,4.9Hz,1 H)1.77-1.92(m,1 H)1.92-2.10(m,3 H)2.10-2.24(m,3 H)2.27-2.42(m,2 H)2.54-2.62(m,1 H)2.76(dd,J=14.2,2Hz,1 H)2.79-2.87(m,1 H)2.88(s,3 H)2.91-3.03(m,1 H)3.12(dtd,J=11.3,8.0,3.2Hz,2 H)3.33-3.46(m,2 H)3.63(ddd,J=12.9,8.9,7.1Hz,1 H)3.66-3.77(m,2 H)4.39(t,J=10.9Hz,1 H)4.81(d,J=11Hz,1 H)6.94-7.02(m,1 H)7.08(s,1 H)7.12-7.24(m,3 H)7.32(d,J=7.8Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=728.2(M+1)。
實例411
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.52(t,J=7.6Hz,3 H)0.98-1.21(m,4 H)1.69(ddd,J=14.3,7.7,4.2Hz,1 H)1.76-1.93(m,1 H)1.98(dd,J=13.7,3.2Hz,1 H)2.12(ddd,J=14.5,7.6,5Hz,1 H)2.29-2.44(m,2 H)2.55-2.66(m,1 H)2.76(dd,J=14.2,2Hz,1 H)2.80-2.88(m,1 H)2.88-3.06(m,11 H)3.24-3.37(m,2 H)3.42(ddd,J=13.6,10.8,3.1Hz,1 H)3.61(dt,J=13.3,7.8Hz,1 H)4.42(t,J=11.3Hz,1 H)4.81 (d,J=11Hz,1 H)6.93-7.04(m,1 H)7.09(s,1 H)7.12-7.26(m,3 H)7.32(d,J=7.6Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=638.2(M+1)。
實例412
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽
將HATU(119mg，0.313mmol)添加至83mg(0.522mmol)2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸三氟乙酸鹽(實例408步驟I)及TEA(72.8μL，0.522mmol)於DMF(2.09mL)中之溶液中。在周圍溫度下攪拌混合物3分鐘，接著添加NH3溶液(7M，於MeOH中，0.45mL，3.13mmol)。起始物質在數分鐘內消耗。在減壓下濃縮混合物，且藉由逆相製備型HPLC(Sunfire Prep C18 OBD 10μm管柱(Waters,Milford,MA)，經30分鐘時段40% MeCN之水溶液至75% MeCN之水溶液之梯度溶離，其中兩種溶劑均含有0.1% TFA)純化。添加數滴HCl，隨後凍乾，由此產生呈鹽酸鹽形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.55(t,J=7.6Hz,3 H)0.98-1.09(m,2 H)1.09-1.24(m,2 H)1.61-1.78(m,1 H)1.83-1.99(m,1 H)2.08-2.17(m,1 H)2.33(t,J=13.7Hz,1 H)2.46(ddd,J=15,8.1,7.2Hz, 1 H)2.56-2.64(m,1 H)2.73-2.83(m,2 H)2.83-2.93(m,4 H)2.99(d,J=14.4Hz,1 H)3.11(td,J=12.1,3.4Hz,1 H)3.16-3.27(m,1 H)3.36-3.51(m,2 H)3.51-3.67(m,2 H)3.67-3.73(m,1 H)3.74-3.88(m,2 H)4.13(t,J=9.8Hz,2 H)4.39(t,J=12.4Hz,1 H)4.81(d,J=11Hz,1 H)6.89-7.05(m,1 H)7.08(s,1 H)7.11-7.27(m,3 H)7.34(d,J=7.1Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=679.2(M+1)。
實例413
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽
根據類似於實例412中所述之程序，處理2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(2-(1,1-二氧離子基(N-硫代嗎啉基))乙基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例409)，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.53(t,J=7.6Hz,3 H)0.98-1.07(m,2 H)1.07-1.16(m,1 H)1.20(td,J=8.6,4.4Hz,1 H)1.70(ddd,J=14.2,7.8,3.9Hz,1 H)1.91(dt,J=15,7.6Hz,1 H)2.01(dd,J=13.5,2.9Hz,1 H)2.12(dt,J=14.8,5.3Hz,1 H)2.32(t,J=13.7Hz,1 H)2.39-2.51(m,1 H)2.59(dt,J=12.6,6.4Hz,1 H)2.75-2.87(m,3 H)2.89(s,3 H)2.98(d,J=14.7Hz,1 H)3.37-3.49(m,1 H)3.50-3.65(m, 5 H)3.65-3.75(m,1 H)3.95(br s,4 H)4.38(t,J=12Hz,1 H)4.79(d,J=10.8Hz,1 H)7.01(dd,J=6.5,2.1Hz,1 H)7.07(s,1 H)7.10-7.26(m,3 H)7.32(d,J=7.1Hz,2 H)。質譜(ESI)m/z=727.2(M+1)。
實例414
(1R,3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸及(3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸
步驟A. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M溶液，於甲苯中，4.76mL，4.76mmol)添加至(5R,6S)-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)六氫吡啶-2-酮(實例185步驟C，2.0g，3.17mmol)及3-溴丙烯(0.274mL，3.17mmol)於THF中之溶 液中。使反應物升溫至0℃且攪拌2小時。再冷卻至-78℃後，依序添加LDA溶液(7.93mmol，於THF中)、2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.842mL，4.76mmol)。使反應物升溫至50℃且攪拌1.5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用HCl(1N)洗滌。用飽和NaCl洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮。藉由以0%至20% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈第一溶離非對映異構體形式之(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮及呈第二非對映異構體形式且呈油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.07-0.05(m,9 H)0.37(t,J=7.6Hz,3 H)0.91-1.05(m,3 H)1.28-1.46(m,2 H)1.79(dd,J=13.6,2.8Hz,1 H)1.86(ddd,J=14.1,9.3,7.2Hz,1 H)2.35(dd,J=13.8,7.9Hz,1 H)2.49-2.65(m,2 H)2.68-2.83(m,1 H)3.02-3.17(m,2 H)3.39-3.53(m,2 H)3.59(td,J=10,7.0Hz,2 H)3.84(d,J=7.8Hz,1 H)4.08(t,J=10Hz,1 H)4.42(d,J=10.6Hz,1 H)5.03-5.19(m,2 H)5.76-5.95(m,1 H)6.66(d,J=7.6Hz,1 H)6.92(t,J=1.8Hz,2 H)6.97-7.10(m,3 H)7.15(d,J=7.4Hz,2 H)。
步驟B. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮
將1M TBAF之THF溶液(2.15mL，2.15mmol)添加至(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁-2-基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮(實例414步驟A；860mg，1.074mmol)於THF中之溶液中。加熱反應物至回流，維持3小時。冷卻後，用EtOAc稀釋反應物，且用HCl(1N，於水中)洗滌。用飽和NaCl洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且濃縮，得到呈玻璃狀之粗物質，藉由用20% EtOAc之己烷溶液溶離進行二氧化矽層析來純化，得到呈固體狀之標題化合物。
步驟C. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丁基)環丙烷磺醯胺
由類似於實例201步驟A中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮(實例414步驟B)及N-甲基環丙烷磺醯胺製備標題化合物。藉由經RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)(12g)，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化產物，得到呈油狀之標題化合物。
質譜(ESI)m/z=665.2(M+1)。
步驟D. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯 基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺
在室溫下，將N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丁基)環丙烷磺醯胺(實例414步驟C，1.5g，2.253mmol)於THF中之溶液用氫化鈉(60%分散液，於礦物油中，6.76mmol)及碘甲烷(0.280ml，4.51mmol)處理3小時。用HCl(1N)淬滅反應混合物，且用DCM稀釋。用飽和NaCl洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到呈油狀之粗物質。藉由經RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)(4g)，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化產物，得到呈油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm -0.06-0.03(m,9 H)0.54(t,J=6.9Hz,3 H)0.80-1.03(m,5 H)1.13(d,J=8.8Hz,1 H)1.14-1.23(m,2 H)1.56-1.65(m,2 H)1.75-1.93(m,2 H)2.28(t,J=4.5Hz,1 H)2.51(t,J=13.8Hz,1 H)2.60(d,J=7.4Hz,2 H)3.01(s,3 H)3.20(ddd,J=13.9,10.8,3.1Hz,1 H)3.31-3.40(m,1 H)3.40-3.49(m,1 H)3.49-3.60(m,1 H)3.79(d,J=8.6Hz,1 H)4.71(d,J=10.8Hz,1 H)5.11-5.24(m,2 H)5.83-6.00(m,1 H)6.84-6.91(m,1 H)6.94(s,1 H)7.01(d,J=7.8Hz,2 H)7.07-7.16(m,2 H)7.21(d,J=8.2Hz,2 H)。
步驟E. 甲烷磺酸((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲酯
將N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(實例414步驟D，1.85g，2.72mmol)於DCM中之溶液用三氟化硼(合二乙醚，經純化，經再蒸餾，0.672ml，5.44mmol)處理2小時。用DCM稀釋反應混合物，且用飽和NaCl洗滌。經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之粗物質。藉由在RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)(12g)上，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化產物，得到呈油狀之中間物N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(1.55g，2.67mmol，產率98%)，其直接用於下一反應中。
將甲烷磺醯氯(0.200ml，2.59mmol)添加至N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁基)-N-甲基環丙烷磺醯胺(1.0g，1.725mmol)及三乙胺(0.480ml，3.45mmol)於DCM中之溶液中。攪拌反應物2小時。用DCM稀釋反應混合物，且用HCl(1N)及飽和NaCl洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到呈油狀之粗物質。藉由經RediSep®預裝填 矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)(12g)，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化產物，得到呈油狀之標題化合物。質譜(ESI)m/z=657.2(M+1)。
步驟F. 甲烷磺酸((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-3-基)甲酯
在-78℃下，使臭氧鼓泡通過甲烷磺酸((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)甲酯(實例414步驟E，1.12g，1.703mmol)於10% MeOH-DCM中之溶液，直至顯現藍色為止。用氮氣淨化反應物，隨後添加甲硫醚(1.251ml，17.03mmol)。使反應物升溫至室溫。藉由在RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)(12g)上，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化粗物質，得到呈油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.35-0.59(m,3 H)0.95(dt,J=5.0,2.5Hz,2 H)1.05-1.17(m,2 H)1.43-1.69(m,1 H)1.69-1.90(m,2 H)2.04-2.18(m,1 H)2.17-2.32(m,2 H)2.32-2.53(m,1 H)2.58-2.94(m,5 H)2.94-3.11(m,4 H)3.49(s,1 H)3.53-3.72(m,2 H)4.34-4.82(m,3 H)5.02-5.52(m,1 H)7.01-7.15(m,2 H)7.15-7.23(m,2 H),9.89(s,1H)。
步驟G：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將甲烷磺酸((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-2-側氧基-3-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-3-基)甲酯(實例414步驟F，1.0g，1.516mmol)於MeOH中之溶液用過硫酸氫鉀(Oxone)(0.932g，1.516mmol)處理經週末。用DCM及水稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之粗物質。藉由經RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)(12g)，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化產物，得到呈油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.46-0.63(m,5 H)1.01(dd,J=7.7,2.3Hz,4 H)1.15-1.26(m,4 H)1.79-1.98(m,2 H)2.05(dd,J=13.9,3.1Hz,1 H)2.19(dd,J=13.5,5.1Hz,1 H)2.28-2.40(m,2 H)2.47-2.61(m,1 H)2.76-2.91(m,5 H)2.91-3.02(m,6 H)3.03-3.12(m,5 H)3.12-3.26(m,2 H)3.42(d,J=0.8Hz,2 H)3.75(s,3 H)4.05-4.28(m,1 H)4.50-4.62(m,2 H)4.64-4.75(m,2 H)4.81(d,J=10.6Hz,1 H)6.87-7.01(m,3 H)7.01-7.12(m,2 H)7.13-7.21(m,3 H)7.27(d,J=7.6Hz,2 H)。
步驟H. (1S,3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲 基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸甲酯及(1R,3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸甲酯
在0℃下，經10分鐘，將雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1.0M，於甲苯中，290μl，0.290mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例414步驟G，200mg，0.290mmol)於THF中之溶液中。用1N HCl淬滅反應混合物，且用DCM萃取。用飽和Na2CO3水溶液洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮，得到呈白色玻璃狀之粗物質。藉由在Redi-Sep預裝填矽膠管柱(4g)上，以0%至80% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行層析來純化產物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.40(t,J=7.5Hz,3 H)0.69-0.86(m,3 H)0.86-0.95(m,2 H)1.01-1.14(m,3 H)1.14-1.23(m,2 H)1.25(dd,J=6.5,4.3Hz,2 H)1.43(br.s.,3 H)1.77(dt,J=14.7,7.4Hz,1 H)1.89-2.02(m,2 H)2.14-2.26(m,2 H)2.51(t,J=11.7Hz,1 H)2.70-2.82(m,2 H)2.84(s,3 H)3.57-3.73(m,3 H)4.67(d,J=9.6Hz,1 H)6.74-6.88(m,2 H)6.98(d,J=8.0Hz,2 H)7.06(d,J=5.1Hz,2 H)7.17(s,2 H)。質譜(ESI)m/z=593.2(M+H+)。
步驟I：(1R,3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲 基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸及(1S,3S,6S,7R)-7-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-5-((S)-1-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)丁-2-基)-4-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸
在室溫下，用NaOH(3N，於MeOH中)處理來自實例414步驟H之非對映異構性酯之混合物隔夜。用1N HCl(1N)酸化反應混合物，且萃取至DCM中。用飽和NaCl洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥。藉由以40% EtOAc之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析來純化產物，得到呈非對映異構體混合物形式且呈白色玻璃狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.39(t,J=7.5Hz,3 H)0.81(s,1 H)0.89-1.02(m,2 H)1.16-1.21(m,2 H)1.21-1.30(m,1 H)1.37(dd,J=9.2,5.7Hz,1 H)1.47(ddd,J=14.5,7.6,4.1Hz,1 H)1.84(ddd,J=14.5,8.7,7.3Hz,1 H)1.95-2.05(m,1 H)2.18(dd,J=7.0,5.7Hz,1 H)2.22-2.32(m,1 H)2.66-2.85(m,3 H)2.87(s,3 H)3.11(ddd,J=13.1,10.4,2.9Hz,1 H)3.42(s,1 H)4.05(d,J=7.0Hz,1 H)4.71(d,J=10.4Hz,1 H)6.74(dt,J=6.9,1.6Hz,1 H)6.82-6.95(m,3 H)6.98-7.11(m,2 H)7.18(d,J=8.4Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=579.1(M+H+)。
實例415
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例186步驟A，360mg，0.752mmol)於DCM(3.76mL)中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(383mg，0.903mmol)，且在室溫下攪拌反應物20分鐘。此時間之後，用Na2S2O3(30mL，飽和水溶液)及DCM(40mL)處理反應物，且在室溫下攪拌10分鐘。分離有機層，且用Na2S2O3(20mL，飽和水溶液)及NaHCO3(20mL，飽和水溶液)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z=476.0(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-戊-1-烯-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
在0℃下，經5分鐘，將特貝試劑(Tebbe reagent)(雙(環戊二烯基)-μ-氯(二甲基鋁)-μ-亞甲基鈦，0.5M溶液，於甲苯中，1.7mL，0.85mmol)逐滴添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-1-側氧基丁-2-基)六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例415步驟A，360mg，0.756mmol)於甲苯(4.7mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下 攪拌反應物20分鐘，且在室溫下攪拌30分鐘。再冷卻反應物至0℃，且再添加一份特貝試劑(0.5M溶液，於甲苯中，1mL，0.5mmol)。使反應物升溫至室溫，維持20分鐘。再冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO3水溶液(40mL)及EtOAc(100mL)處理。用EtOAc(2×60mL)萃取經分離之水層，且用鹽水(80ml)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。矽膠管柱層析(24g，SiO2，溶離劑：己烷：EtOAc，1：0至3：1，梯度溶離)得到標題化合物。
MS(ESI)m/z=474.0(M+1)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基-1-((S)-戊-1-烯-3-基)六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例415步驟B，85mg，0.18mmol)於THF(1mL)、第三丁醇(1mL)及水(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉4-氧化物(63.0mg，0.54mmol)及OsO4(1.1mg，4.5μmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用EtOAc(40mL)及Na2S2O3(20mL，飽和水溶液)稀釋反應物。用EtOAc(20mL)萃取經分離之水層，且用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈非對映異構體之5：1混合物形式的標題化合物。
質譜(ESI)m/e=508.0(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
將LiOH之水溶液(1M，502μl，0.502mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例415步驟C；85mg，0.167mmol)於EtOH(1.67mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應物4小時。此時間之後，用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應物，且用EtOAc(40mL)處理。用EtOAc(2×20mL)萃取經分離之水層，且經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC(GeminiTM Prep C18 10μm管柱；Phenomenex,Torrance,CA，使用25%至75%乙腈之水溶液(含0.1% TFA)作為溶離劑)純化產物，得到呈次要非對映異構體形式且呈第一溶離組分形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.26(4 H,br s),7.11-7.17(2 H,m),7.07(1 H,s),6.93-6.98(1 H,m),4.75(1 H,d,J=10.8Hz),3.78(1H,br s),3.56-3.66(2 H,m),3.43(1 H,td,J=11.3,4.8Hz),2.92-3.01(2 H,m),2.60(1 H,d,J=13.7Hz),2.14-2.22(2 H,m),1.94-2.05(1 H,m),1.72(1 H,ddd,J=14.6,7.6,5.2Hz),1.38(3H,s),0.51(3 H,t,J=7.5Hz)；質譜(ESI)m/z=494.0(M+1)。
實例416
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2R,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-1,2-二羥基戊-3-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在實例415步驟D中所述之純化過程中，分離出呈主要非對映異構體形式且呈第二溶離組分形式之另一種標題化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.18-7.25(3 H,br s),7.05-7.17(4 H,m),6.88-6.98(1 H,m),4.83(1 H,d,J=10.8Hz),3.96(1 H,br s),3.59(1 H,dd,J=11.2,5.4Hz),3.51(1 H,dd,J=11.2,5.1Hz),3.39-3.46(1 H,m),2.81-2.99(2 H,m),2.61(1 H,d,J=13.7Hz),2.12-2.27(2 H,m),1.84-1.96(1 H,m),1.60(1 H,ddd,J=14.2,7.8,4.6Hz),1.41(3 H,m),0.43(3 H,t,J=7.3Hz)；質譜(ESI)m/z=494.0(M+1)。
實例417
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1R,2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在室溫下，經由注射器，經1分鐘時段，將溴化環丙基鎂(0.5M溶液，於THF中，2.0mL，1.013mmol)逐滴添加至(S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)丁醛(實例91步驟C，150mg，0.338mmol)於THF(1.7mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著用NH4Cl(30mL，飽和水溶液)淬滅，且用EtOAc(50mL)稀釋。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析(24g SiO2，己烷：EtOAc，1：0至4：1)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。
MS(ESI)m/z=486.2(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例417步驟A；60mg，0.123mmol)於EtOAc(1mL)、乙腈(1mL)及水(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加水合氯化釕(2.8mg，0.012mmol)及偏過碘酸鈉(6.83μl， 0.123mmol)(經5分鐘逐份添加)。在室溫下攪拌反應物20分鐘，接著分配於EtOAc(60mL)與水(20mL)之間。用EtOAc(2×20mL)萃取經分離之水層，且經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析(12g，SiO2，己烷/IPA，1：0至9：1)純化，得到標題化合物。
MS(ESI)m/z=502.1(M+1)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1S,2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸或2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((1R,2S)-1-環丙基-1-羥基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在-78℃下，向2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-l-環丙基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例417步驟B，33mg，0.066mmol)於THF(657μl)中之經攪拌溶液中逐滴添加鋰硼化物(L-selectride)溶液(144μl，0.144mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著升溫至室溫，維持30分鐘。此時間之後，用過硫酸氫鉀(121mg，0.197mmol)於水(3mL)中之溶液淬滅反應物。用EtOAc(30mL)稀釋反應物，且用EtOAc(2×10mL)萃取經分離之水層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。管柱層析(4g，SiO2，己烷：IPA，1：0至4：1)得到呈單一立體異構體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.95-7.27(7 H,m),6.72(1 H,dt,J=7.6,1.6Hz),4.58-4.70(1 H,m),3.07-3.34(1 H,m),2.80-2.93(2 H,m),2.09-2.25(4 H,m),1.47(3H,s),0.28-1.47(10 H,m)；質譜(ESI)m/z=504.0(M+1)。
實例418
2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基-2-側氧 基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. (S)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-酮及(R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-酮
向KOH(57.1g，1.02mol)於水(113mL)中之溶液中添加氯化N-苄基-N,N-二乙基乙銨(1.289g，5.66mmol)。依序添加2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮(實例1步驟A)(30g，113mmol)於甲苯(113mL)中之溶液、3-溴丙-1-烯(10.77mL，124mmol)。在周圍溫度下劇烈攪拌所得兩相21小時，接著分離。依序用檸檬酸水溶液、鹽水洗滌有機層，接著經無水MgSO4乾燥且濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.49-2.67(m,1 H)2.86-3.04(m,1 H)4.57(t,J=7.3Hz,1 H)4.95-5.15(m,2 H)5.75(ddt,J=17.1,10.2,6.9Hz,1 H)7.14-7.35(m,4 H)7.36-7.47(m,2 H)7.83-7.98(m,2 H)。
步驟B. (R)-N-((R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-酮(實例418步驟A,48g，157mmol)、工業級乙醇鈦(IV)(65.9mL，315mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(Combi-Blocks,San Diego,California，33.1g，267mmol)溶解於400mL THF中。在攪拌下於回流下加熱混合物18小時。冷卻反應物且傾倒至鹽水中。在用乙酸乙酯沖洗下，藉由過濾移除所得白色固體。將乙酸乙酯添加至兩相濾液中，且分離各層。用鹽水洗滌有機層，接著經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由三次層析(330g RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)，用己烷：乙酸乙酯溶離，95：5至85：5)純化粗產物，得到在矽膠TLC上於己烷/乙酸乙酯中第二個溶離之標題化合物、在矽膠TLC上於己烷/乙酸乙酯中第三個溶離之非對映異構體(R)-N-((S)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，及在矽膠TLC上於己烷/乙酸乙酯中第一個溶離之一些起始酮。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.28(s,9 H)2.58-2.75(m,1 H)2.85-3.02(m,1 H)3.80-4.12(m,1 H)5.01-5.16(m,2 H)5.76(ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1 H)6.94-7.11(m,2 H)7.11-7.20(m,1 H)7.20-7.38(m,5 H)。
步驟C. (R)-N-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)己-5-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(R)-N-((R)-2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)戊-4-亞烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例418步驟B，9.97g，24.41mmol)於THF(98ml)中之溶液冷卻至-78℃。經6分鐘時段添加甲基鋰(1.6M，於乙醚中，16.78ml，26.9mmol)。自冷浴移出反應物，且用500mL乙醚稀釋並用150mL飽和氯化銨水溶液淬滅。分離有機層，且用鹽水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥且濃縮，得到無色油狀物。使粗物質吸附至矽膠栓塞上且藉由經(3×80g)RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE)，用30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離進行層析來純化。合併含有在矽膠TLC上於己烷/乙酸乙酯中作為底部點溶離之所要產物的溶離份，且在減壓下濃縮，得到呈玻璃狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(s,9 H)1.80(s,3 H)2.23(td,J=13.3,7.5Hz,1 H)2.62-2.76(m,1 H)3.30(d,J=3.3Hz,1 H)4.81(d,J=10.4Hz,1 H)4.85-4.97(m,1 H)5.10(s,1 H)5.31-5.52(m,1 H)6.79(d,J=7.2Hz,1 H)6.97(s,1 H)7.05-7.23(m,4 H)7.28(d,J=8.8Hz,2 H)。
步驟D. (2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)己-5-烯-2-胺
將(R)-N-((2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)己-5-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例418步驟C，5.96g，14.04mmol)於THF(56.2 ml)中之溶液用鹽酸之水溶液(36-38重量%，6.40ml，211mmol)處理3小時。用300mL乙醚稀釋反應物，且用飽和NaHCO3水溶液使酸性水層呈鹼性。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，得到呈無色玻璃狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.29(s,3 H)1.46(br s,2 H)2.09-2.25(m,1 H)2.41(ddd,J=13.6,12.7,6.9Hz,1 H)2.99(dd,J=11.9,3.3Hz,1 H)4.71-4.88(m,2 H)5.39(ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1 H)6.99-7.13(m,1 H)7.17-7.31(m,3 H)7.31-7.38(m,2 H)7.38-7.48(m,2 H)。
步驟E. (2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-N-異丙基己-5-烯-2-胺
將(2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)己-5-烯-2-胺(實例418步驟D)(270mg，0.843mmol)、乙酸(0.243mL，4.22mmol)、丙酮(3.10mL，42.2mmol)及氰基硼氫化鈉(0.442mL，8.43mmol)於甲醇(4mL)中之混合物加熱至65℃隔夜。16小時後，再添加10當量氰基硼氫化鈉，且繼續再加熱5小時，接著平衡至室溫且在減壓下濃縮。將濃縮物分配於氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，得到黃色油狀物。使粗產物吸附至二氧化矽上，且藉由以30%至100%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行層析(24g RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE))來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈無色玻璃狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95(d,J=6.1Hz,3 H)1.09(d,J=6.1Hz,3 H)1.38(br s,1 H)1.51(s,3 H)2.32-2.50(m,1 H)2.59-2.81(m,3 H)4.78-4.86(m,1 H)4.86-4.98(m,1 H)5.46(ddt,J=17,10.2,6.7Hz,1 H)6.78(d,J=7.6Hz,1 H)6.96(t,J=1.8Hz,1 H)7.03-7.11(m,1 H)7.11-7.21(m,3 H)7.21-7.29(m,2 H)。
步驟F. (4R,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-(異丙基胺基)己-1-醇
向經冰水浴冷卻之(2S,3R)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-N-異丙基己-5-烯-2-胺(實例418步驟E，160mg，0.442mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加甲硼烷-四氫呋喃複合物(1.0M之THF溶液，2.21mL，2.21mmol)。90分鐘後，再添加5當量甲硼烷-THF，且移除冷浴。30分鐘後，在冰水浴中冷卻反應物，且藉由依序添加0.5mL水、4N氫氧化鈉水溶液(1.1mL，4.42mmol)及過氧化氫水溶液(30%(w/w)，0.45mL，4.42mmol)來淬滅。在0-5℃下快速攪拌兩相混合物15分鐘，接著分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鎂乾燥且濃縮，得到無色油狀物。藉由以50%至100%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析(24g RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE))來分離產物，得到呈無色油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.91(d,J=6.3Hz,3 H)1.06(d,J=6.3Hz,3 H)1.13-1.37(m,2 H)1.48(s,3 H)1.56-1.86(m,3 H)1.89-2.04(m,1 H)2.50-2.75(m,2 H)3.52(t,J=6.4Hz,2 H)6.76(d, J=7.6Hz,1 H)6.89-6.98(m,1 H)7.01-7.08(m,1 H)7.08-7.17(m,3 H)7.17-7.26(m,2 H)。
步驟G. (4R,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-(異丙基胺基)己酸
在周圍溫度下，經3分鐘，向(4R,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-(異丙基胺基)己-1-醇(實例418步驟F，185mg，0.486mmol)於濕乙腈(0.75%水，v/v)(3mL)中之溶液中添加過碘酸溶液(0.44M，於乙腈(0.75%水，v/v)中，2.76mL，1.216mmol)與三氧化鉻(2.43mg，0.024mmol)。攪拌反應物15分鐘。向反應物中添加0.6g磷酸氫二鈉於10mL水中之溶液。用甲苯萃取水性混合物。依序用水/鹽水、0.2g亞硫酸氫鈉於5mL水中之溶液洗滌有機層。接著經無水硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到玉色泡沫狀固體。藉由以50-100%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析(24g RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE))來分離產物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.16(d,J=6.7Hz,4 H)1.32(d,J=6.7Hz,4 H)1.43(s,3 H)1.76-1.88(m,1 H)2.22-2.38(m,1 H)2.55-2.67(m,2 H)2.79(五重峰，J=6.65Hz,1 H)3.11(dd,J=13.1,2.4Hz,1 H)6.21(d,J=7.8Hz,1 H)6.49(s,1 H)6.91(dd,J=7.9,7.9Hz,1 H)6.96-7.17(m,3 H)7.23(d,J=8.2Hz,2 H)。
步驟H. (5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮
將乙二醯氯(約0.38M，於苯中，0.617mL，0.234mmol)添加至(4R,5S)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-(異丙基胺基)己酸(實例418步驟G，84mg，0.213mmol)於苯(3mL)中之室溫溶液中，隨後添加1滴DMF。在室溫下攪拌反應溶液25分鐘，接著加熱至80℃。3.5小時後，自熱移開反應物，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯稀釋有機相。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鎂乾燥且濃縮，得到紅橙色油狀物。藉由以20-40%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行二氧化矽層析(12g RediSep Rf筒)來分離產物，得到呈淺黃色膜狀之標題化合物。[α]D=+89.33°(T=24.0℃；c=1,CHCl3)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.25(d,J=6.7Hz,3 H)1.41(d,J=6.7Hz,3 H)1.52(s,3 H)1.84-1.98(m,1 H)2.30-2.50(m,1 H)2.64-2.75(m,2 H)2.88(五重峰，J=6.7Hz,1 H)3.20(dd,J=13.2,2.5Hz,1 H)6.31(d,J=7.6Hz,1 H)6.58(dd,J=1.8,1.8Hz,1 H)7.00(dd,J=7.9,7.9Hz,1 H)7.05-7.27(m,3 H)7.27-7.42(m,2 H)；質譜(ESI)m/z=376.1[M+H]+。
步驟I. (3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮
經1分鐘時段，將第二丁基鋰(0.8N，於環己烷中，0.274mL，0.219mmol)添加至經丙酮-乾冰浴冷卻之(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮(實例418步驟H，75mg，0.199mmol)於THF(6mL)中之經脫氣(在室溫下使氬氣鼓泡通過溶液10分鐘)溶液中。移除冷浴，且使反應物經15分鐘平衡至室溫。在室溫下攪拌反應物30分鐘。在室溫下，經1分鐘添加烯丙基溴(1M之THF溶液，0.219mL，0.219mmol)。2小時後，藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅反應物。用乙酸乙酯稀釋有機層且分離。再用乙酸乙酯萃取水層。接著經無水硫酸鎂乾燥經合併之有機層且濃縮，得到微橙色玻璃狀物。藉由以20%至80%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離進行矽膠層析(12g RediSep®預裝填矽膠管柱(Teledyne Isco,Lincoln,NE))來分離非對映異構性產物，得到25mg在矽膠TLC板上呈第一個溶離之產物形式的(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮(Rf=0.52，於3：1己烷：乙酸乙酯溶離劑中)及25mg在矽膠TLC板上呈第二個溶離之產物形式的(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮(Rf=0.28，於3：1己烷：乙酸乙酯溶離劑中)。
非對映異構體1：(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.17(d,J=6.7Hz,3 H)1.31(d,J=6.7Hz,3 H)1.41(s,3 H)1.84(ddd,J=13.3,5.8,2.5Hz,1 H)2.03-2.21(m,1 H)2.41-2.54(m,1 H)2.54-2.69(m,2 H)2.78(五重峰， J=6.7Hz,1 H)3.18(dd,J=13.4,2.3Hz,1 H)4.92-5.18(m,2 H)5.56-5.84(m,1 H)6.20(d,J=7.8Hz,1 H)6.50(s,1 H)6.90(dd,J=7.8,7.8Hz,1 H)7.00-7.08(m,1 H)7.08-7.37(m,4 H)；MS(ESI)416.2[M+H]+。
非對映異構體2：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.16(d,J=6.7Hz,3 H)1.35(d,J=6.7Hz,3 H)1.43(s,3 H)1.75-1.80(m,1 H)2.25-2.48(m,2 H)2.56-2.68(m,1 H)2.69-2.89(m,2 H)3.23(dd,J=13.6,2.6Hz,1 H)4.91-5.06(m,2 H)5.76(dddd,J=17.6,9.5,8.3,5.9Hz,1 H)6.25(d,J=7.8Hz,1 H)6.51(dd,J=1.8,1.8Hz,1 H)6.87-6.97(m,1 H)6.97-7.12(m,3 H)7.19-7.32(m,2 H)；MS(ESI)416.2[M+H]+。
步驟J. 2-((3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例1步驟H中所述之程序，自(3R,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮(實例418步驟I，非對映異構體1)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.16(d,J=6.7Hz,3 H)1.33(d,J=6.7Hz,3 H)1.46(s,3 H)1.87-2.01(m,1 H)2.27(q,J=13Hz,1 H)2.62(dd,J=15.8,3.2Hz,1 H)2.76-3.06(m,3 H)3.24(dd,J=13.3,2.2Hz,1 H)6.19(d,J=7.8Hz,1 H)6.40-6.52(m,1 H)6.92(dd,J=7.9,7.9Hz,1 H)7.07(ddd,J=8.0,2,0.98Hz,1 H)7.10-7.40(m,4 H)；MS(ESI)432.0[M-H]-。
實例419
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例1步驟H中所述之程序，自(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丙基-6-甲基六氫吡啶-2-酮(實例418步驟I，非對映異構體2)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.18(d,J=6.7Hz,3 H)1.34(d,J=6.7Hz,3 H)1.47(s,3 H)1.75(d,J=13.9Hz,1 H)2.46-2.65(m,2 H)2.92(五重峰，J=6.7Hz,1 H)2.99-3.22(m,3 H)6.26(d,J=7.8Hz,1 H)6.51(s,1 H)6.94(dd,J=7.9,7.9Hz,1 H)6.98-7.12(m,3 H)7.28(d,J=8.6Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=432.0[M-H]-。
實例420
(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
步驟A：(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮
根據實例174步驟A之程序，利用丙烷磺醯胺(propanesulfatam)(J. Org.Chem.,1963,28 3537，4.63g，38.2mmol)及(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羥基丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例185步驟B，6.0g，15.29mmol)製備此化合物。使標題化合物自乙酸乙酯及己烷中結晶。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.10-7.20(m,2H),6.99-7.09(m,3H),6.86(d,J=7.1Hz,1H),4.74(d,J=9.3Hz,1H),3.36-3.46(m,1H),2.96-3.33(m,5H),2.93(ddd,J=3.2,9.3,12Hz,1H),2.63-2.71(m,2H),2.32-2.50(m,2H),2.12-2.26(m,1H),1.97-2.04(m,1H),1.91(雙五重峰，J=7.5,14.8Hz,1H),1.44-1.61(m,1H),0.53(t,J=7.5Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=495.1(M+1)。
步驟B. 2-(碘甲基)-6-甲氧基吡啶
向碘(1.094g，4.31mmol)及咪唑(0.294g，4.31mmol)於二氯甲烷(10.27ml)中之0℃溶液中逐份添加三苯基膦(1.131g，4.31mmol)。攪拌20分鐘後，將(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(Adesis,New Castle,DE，0.5g，3.59mmol)添加至溶液中。在0℃下攪拌反應物1小時，用水(50mL)淬滅，且萃取至Et2O中。經MgSO4乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。矽膠層析(梯度溶離，1%至5% Et2O之戊烷溶液)得到2-(碘甲基)-6-甲氧基吡啶。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ ppm 7.49(dd,J=7.3,8.3Hz,1H),6.96(d,J=7.1Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),4.44(s,2H),3.94(s,3H)。質譜(ESI)m/z=249.9(M+1)。
步驟C. (3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，向(5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)六氫吡啶-2-酮(實例420步驟A，0.7g，1.413mmol)於THF(5.65ml)中之溶液中逐滴添加第二丁基鋰(1.4M，於環己烷中，1.06ml，1.483mmol)。使反應物升溫至-10℃。約5分鐘後，使溶液返回至-78℃浴中。將2-(碘甲基)-6-甲氧基吡啶(實例420步驟B，0.387g，1.554mmol)於THF(1mL)中之溶液逐滴添加至經冷卻之反應混合物中。使反應物升溫至室溫，且攪拌1小時。將反應內含物傾倒至飽和碳酸氫鈉中，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。矽膠層析(階段梯度溶離，5%至50%乙醚之二氯甲烷溶液)得到呈較高極性非對映異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.09-7.18(m,3H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.92-6.99(m,1H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.87(d,J=7.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.36-3.46(m,2H),2.99-3.32(m,7H),2.26-2.50(m,2H),2.03-2.15(m,1H),1.90-2.03(m,2H),1.43-1.73(m,2H),0.56(t,J=7.6Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=616.1(M+1)。
實例421
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
自實例420步驟C中所述之純化，分離出呈較小極性非對映異構 體形式之(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=8.31Hz,2H),7.10-7.17(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.98-7.03(m,3H),6.79(d,J=7.1Hz,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),4.68(d,J=10.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(dd,J=3.8,14.1Hz,1H),3.30(t,J=6.7Hz,2H),3.09-3.26(m,4H),3.00-3.08(m,J=14.4Hz,1H),2.95(ddd,J=3.2,10.2,13.0Hz,2H),2.68(dd,J=10.0,14.2Hz,1H),2.30-2.53(m,2H),2.10(q,J=12.9Hz,1H),1.85-2.01(m,2H),1.57-1.63(m,J=2.2,7.1Hz,1H),0.53(t,J=7.6Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=616.1(M+1)。
實例422
(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
向含實例420步驟C之產物(0.05g，0.081mmol)之氯仿(1.622ml)中添加碘三甲基矽烷(0.046ml，0.324mmol)。使反應物升溫至50℃。4小時後，用飽和碳酸氫鈉(10mL)淬滅反應物，且用二氯甲烷(2×15mL)及5% MeOH之CH2Cl2溶液(1×15mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。矽膠層析(0.5%至7.5% MeOH之二氯甲烷溶液)得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.36(dd,J=6.7,9.2Hz,2H),7.28(br s,1H),7.26(s,1H),7.12-7.20(m,J=7.1Hz,3H),7.05(d,J=7.1Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),6.46(d,J=9.1Hz,1H),6.03(d,J=6.6Hz,1H),5.01(d,J=4.9Hz,1H),3.64-4.03(m,1H),3.40-3.57(m,1H),2.85-3.34(m,8H),2.74(五重峰，J=6.4Hz,1H),2.25-2.50(m,2H),1.91-2.17(m,J=6.8Hz,3H),1.39-1.55(m,1H),0.61(t,J=7.5Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=602.2(M+1)。
實例423
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮
遵循實例422之程序，使用實例421之產物，獲得(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(dd,J=6.6,9.3Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),7.07-7.11(m,1H),7.00-7.06(m,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J=8.07Hz,2H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.36(d,J=9.1Hz,1H),5.87(d,J=6.6Hz,1H),4.65(d,J=10.5Hz,1H),3.29(td,J=6.7,9.60Hz,1H),3.18(td,J=6.7,9.6Hz,1H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),2.87-3.04(m,3H),2.76-2.86(m,1H),2.71(dd,J=2.7,14.4Hz,1H),2.32(五重峰，J=7.0Hz,2H),2.17(q,J=13Hz,1H),1.84-1.99(m,2H),1.37-1.58(m,2H),0.43(t,J=7.6Hz,3H)。
實例424
(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
在-78℃下，將第二丁基鋰(1.4M，於環己烷中，0.59ml，0.824mmol)添加至(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-2-酮(實例420步驟C，0.484g，0.785mmol)於THF(3.92ml)中之溶液中。15分鐘後，添加碘甲烷(0.098ml，1.57mmol)，且使反應物升溫至室溫。將反應內含物傾倒至飽和碳酸氫鈉(20mL)中，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。矽膠層析(10%階段梯度溶離，30%至90% EtOAc之己烷溶液)得到呈第一溶離非對映異構體形式之標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),6.92-7.15(m,5H),6.88(d,J=7.1Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),4.64(d,J=10.5Hz,1H),3.04-3.25(m,7H),2.98(d,J=14.7Hz,2H),2.69(t,J=13.8Hz,1H),2.21-2.44(m,2H),1.89(td,J=7.4,14.6Hz,1H),1.75(dd,J=2.8,13.6Hz,1H),0.50(t,J=7.6Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=630.2(M+1)。
實例425
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基 異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
標題化合物為自實例424中所述之純化而得之第二溶離非對映異構體。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.03-7.13(m,2H),6.87-7.03(m,3H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=7.3Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),4.72(d,J=10.8Hz,1H),3.86-4.00(m,1H),3.69(s,3H),3.43(d,J=12.7Hz,1H),3.26-3.39(m,2H),3.14-3.26(m,3H),2.96-3.05(m,2H),2.91(br.s.,1H),2.31-2.51(m,2H),2.14-2.23(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.95(雙五重峰，J=7.6,14.8Hz,1H),1.39-1.64(m,2H),1.29(s,3H),0.51(t,J=7.6Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=630.2(M+1)。
實例426
(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
遵循實例422之程序，使用實例424之產物，獲得(3S,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.33(dd,J=6.7,9.2Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.08-7.19(m,2H),6.87-7.05(m,4H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.49(d,J=9.1Hz,1H),5.95(d,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J=10.3Hz,1H),3.75-4.14(m,1H),3.30-3.42(m,1H),3.10-3.28(m,4H),2.68-3.09(m,J=4.2Hz,4H),2.26-2.50(m,3H),1.89-2.06(m,1H),1.53-1.70(m,J=3.2,13.2Hz,2H),1.49(s,3H),0.52(t,J=7.5Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=616.1(M+1)。
實例427
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
遵循實例422之程序，使用實例425之產物，獲得(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)丁-2-基)-3-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.36-7.44(m,1H),7.10-7.23(m,2H),6.77-7.07(m,5H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=9.1Hz,1H),6.11(d,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J=10.5Hz,1H),3.93(dd,J=9.8,13.9Hz,1H),3.29(t,J=6.6Hz,2H),3.20(dt,J=0.9,7.5Hz,2H),3.15 (d,J=13.9Hz,1H),2.75-2.99(m,4H),2.32-2.48(m,1H),2.24(t,J=13.8Hz,1H),1.98-2.10(m,1H),1.88-1.96(m,J=2.9Hz,1H),1.44-1.59(m,1H),1.39(s,3H),0.48(t,J=7.6Hz,3H)。質譜(ESI)m/z=616.1(M+1)。
實例428
(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-(3-羥基-2-側氧基丙基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將乙二醯氯(0.063ml，0.715mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-環丙基-2-(乙基磺醯基)乙基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸(實例349，0.316g，0.572mmol)於二氯甲烷(1.9ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物3小時。在真空中移除溶劑。向固體添加參(三甲基矽烷氧基)乙烯(0.42ml，1.26mmol)，且在90℃下攪拌反應物。2小時後，冷卻反應物，向其中饋入THF(1mL)及HCl(1.4M，0.982ml，1.375mmol)，且回流30分鐘。冷卻後，將反應物傾倒至水(20mL)中，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，且在真空中濃縮。矽膠層析(階段梯度溶離，含1%至5% 2M氨之MeOH之二氯甲烷溶液)得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.11-7.30(m,3H),6.96-7.10(m,3H),6.89(s,1H),6.70-6.85(m,1H),4.82(d,J=10.8Hz,1H),4.13-4.45(m,J=1.7Hz,3H),3.15(ddd,J=2.9,10.6,13.6Hz,1H),2.74-3.10(m, 6H),2.60(br s,1H),2.28(t,J=13.8Hz,1H),1.96(dd,J=3.1,13.8Hz,1H),1.77(br s,1H),1.27-1.42(m,6H),0.10-0.41(m,2H),-0.33(br s,1H),-1.01(br s,1H)。質譜(ESI)m/z=566.2(M+1)。
實例429
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二乙基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
步驟A. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將過碘酸鈉(21.03g，98mmol)緩慢添加至含有水合氯化釕(III)(0.277g，1.229mmol)及(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(4.6g，12.29mmol；實例71步驟D)於乙腈(35.1mL)、乙酸乙酯(35.1mL)及水(52.7mL)中之溶液中，同時維持溫度低於20℃。接著在室溫下攪拌所得混合物2小時。隨後過濾反應物且濃縮，且藉由將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中來進一步處理。用水及鹽水洗滌有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。隨後，將殘餘物溶解於少量乙醚與甲醇(1：1)之混合物中，且添加2M(三甲基矽烷 基)重氮甲烷之乙醚溶液(12.29ml，24.58mmol)。接著在周圍溫度下攪拌此溶液隔夜。濃縮溶液，且在矽膠上(溶離劑：0%至100%己烷/乙酸乙酯，梯度溶離)純化所得殘餘物，得到標題化合物。質譜(ESI)m/z=406(M+1)。
步驟B. 2-((3R,5R,6S)-1-胺基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將60%氫化鈉於礦物油中之懸浮液(0.953g，23.82mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例429步驟A，4.84g，11.9mmol)於DMF(25mL)中之溶液中。在23℃下攪拌所得混合物15分鐘。在室溫下添加O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(4.74g，23.82mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，接著用MeOH(1mL)淬滅。在減壓下移除過量溶劑，且藉由二氧化矽層析(溶離劑：0%至5% MeOH之DCM溶液；階式梯度)純化殘餘物，得到標題化合物。
質譜(ESI)m/z=421(M+1),443(M+23)。
步驟C. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二乙基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯
將碘代乙烷(67.1μL，0.831mmol)添加至2-((3R,5R,6S)-1-胺基- 5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例429步驟B，35mg，0.083mmol)及DIEA(145μL，0.831mmol)於DMF中之溶液中。在80℃下攪拌所得混合物12小時。濃縮混合物，且藉由逆相HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱；Waters,Milford,MA；40-90%水/乙腈梯度(含0.1% TFA))純化。彙集所要溶離份且濃縮，得到標題化合物。
質譜(ESI)m/z=477(M+1)。
步驟D. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二乙基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
在室溫下，將2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二乙基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例429步驟C)於水/甲醇(1：1)中之溶液用氫氧化鋰(1N，5當量)處理15小時。濃縮混合物，且藉由逆相HPLC(SunfireTM Prep C18 OBD 10μm管柱；Waters,Milford,MA；40-90%水/乙腈梯度(含0.1% TFA))純化。接著彙集所要溶離份且濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 0.222(t,J=7Hz,3 H)1.179(t,J=7Hz,3 H)1.389(s,3 H)2.143(dd,J=14,3.5Hz,1H)2.200(t,J=13.5Hz,1H)2.570(d,J=13.5Hz,1H)2.713(m,1 H)2.967(d,J=13.5Hz,1 H)3.116(m,1 H)3.251(m,1 H)3.519(ddd,J=13,11,3.5Hz,1 H)4.598(d,J=11Hz,1 H)6.972(d,J=7Hz,1 H)7.070(m,1 H)7.099-7.16(m,2 H)7.229(m,4 H)；質譜(ESI)m/z=463(M+1),485(M+23)。
實例430
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-(二甲基胺基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸
由類似於實例429中所述之程序，使用碘代甲烷替代步驟C中之碘代乙烷，處理2-((3R,5R,6S)-1-胺基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-側氧基六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(實例429步驟C)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 1.356(s,3 H)2.088(dd,J=14,3.5Hz,1H)2.166(t,J=13.5Hz,1H)2.599(br s,6H)2.601(d,J=13.5,1H)(m,7 H)2.933(d,J=13.5Hz,1 H)3.429(ddd,J=13,10.5,3.5Hz,1 H)4.672(d,J=10.5Hz,1 H)6.965(m,1 H)7.10-7.16(m,5 H)7.206(d,J=8.5Hz,2 H)；質譜(ESI)m/z=435(M+1)。
實例431
(2S,3S,5S,6R,7aR,10aS)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,7a-二甲基六氫呋喃并[2,3-b]噁唑并[3,2-a]吡啶-9(5H)-酮
步驟A：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮
將L-SelectrideTM(1M之THF溶液，5.24ml，5.24mmol)添加至(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((S)-2-側氧基戊-3-基)六氫吡啶-2-酮(實例149步驟A，2g，4.36mmol)於THF(29.1ml)中之-10℃溶液中，同時小心維持溫度低於-7℃。攪拌反應物40分鐘，接著淬滅至OxoneTM(10.73g，17.45mmol)於60mL水中之水溶液中。注意，在添加期間溫度驟升至40℃。使用水/冰浴冷卻反應物至室溫，且在室溫下攪拌1小時，接著用乙酸乙酯稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機物，且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥粗物質隔夜。藉由使用10-20%丙酮之己烷溶液進行管柱層析來純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.27(m,2 H),7.16(ddd,J=8,2,1.2Hz,1 H),7.10(t,J=7.7Hz,1 H),6.95-7.07(m,2 H),6.93(t,J=1.8Hz,1 H),6.70(dt,J=7.5,1.2Hz,1 H),5.80-5.92(m,1 H),5.13-5.25(m,2 H),4.66(br s,1 H),4.37(d,J=10.6Hz,1 H),3.52-4.11(m,1 H),3.20(ddd,J=13.4,10.5,3.2Hz,1 H),2.61(d,J=7.4Hz,3 H),2.11-2.30(m,1 H),2.06(t,J=13.7Hz,1 H),1.95(dd,J=13.7,3.3Hz,1 H),1.32-1.42(m,1 H),1.22(d,J=6.3Hz,3 H),0.59(br s,3 H)。LC/MS(M+H)m/z=460.2。
步驟B：(2S,3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓4-甲基苯磺酸鹽
在迪恩-斯達克條件下，將(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S,3S)-2-羥基戊-3-基)-3-甲基六氫吡啶-2-酮(實例431步驟A，600mg，1.303mmol)於甲苯(43mL)中之溶液用對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS，327mg，1.30mmol)處理1小時。當由NMR監測指示約95%至97%完成時，再用3%(10mg)PPTS處理反應物，且返回至回流狀態，維持30分鐘。在高真空下濃縮反應混合物，且按原樣用於後續反應。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.15-7.10(一系列多重峰，12H),5.89(ddt,J=17.4,10.3,7.3,Hz,1 H),5.38(d,J=11.0Hz,1 H),5.36(dd,J=16.9,1.7Hz,1 H),5.27(dd,J=10.1,2.1Hz,1 H),5.17(五重峰，J=6.3Hz,1 H),4.12(td,J=6.5,2.6Hz,1 H),3.97(ddd,J=13.7,11.0,3.4Hz,1 H),2.81(ABX,JAB=13.7Hz,JAX=7.1Hz,1H),2.72(ABX,JAB=13.7Hz,JBX=7.8Hz,1H),2.43(t,J=13.2Hz,1 H),2.29(s,3 H),1.99(dd,J=13.3,3.3Hz,1 H),1.57(d,J=6.1Hz,3 H),1.32(s,3 H),0.95(dqd,J=14.7,7.3,3.4Hz,1 H),0.58(t,J=7.2Hz,3 H),0.45(雙五重峰，J=14.7,7.2,Hz,1 H)。LC/MS m/z=442.2(M+)。
步驟C：(2S,3S,5S,6R,7aR,10aS)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,7a-二甲基六氫呋喃并[2,3-b]噁唑并[3,2-a]吡啶-9(5H)-酮
在0℃下，藉由依序添加KMnO4(797mg，5.04mmol)於水(12mL)中之溶液、水洗液(12mL)來處理(2S,3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-乙基-2,8-二甲基-2,3,5,6,7,8-六氫噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓4-甲基苯磺酸鹽(實例431步驟B，775mg，1.261mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液與乙酸(2.89mL，50.4mmol)及氯化四正丁基銨(35.0mg，0.126mmol)。
在0℃下20分鐘後，藉由添加15mL飽和Na2S2O3來淬滅反應物。用150mL乙酸乙酯稀釋反應物，且分離各層。用水及鹽水洗滌有機 相，經MgSO4乾燥，經Celite®(J.T.Baker,Phillipsberg,NJ，矽藻土)過濾，且濃縮。將樣品置於高真空下隔夜，得到混有乙酸(約4當量)之產物。使用60-80%乙酸乙酯之己烷溶液純化等分試樣，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.18-7.26(m,5 H),7.07-7.16(m,2 H),7.05(dt,J=7.0,1.7Hz,1 H),3.92(五重峰，J=6.1Hz,1 H),3.84(d,J=10.8Hz,1 H),3.48(d,J=17.4Hz,1 H),3.34-3.42(m,1 H),2.52-2.56(m,1 H),2.34(d,J=17.6Hz,1 H),1.92(ABX,JAB=13.9Hz,JAX=13.2Hz,1 H),1.82(ABX,J AB =13.9Hz,JBX=2.9Hz,1 H),1.43(d,J=6.3Hz,3 H),1.22(s,5 H),0.41(t,J=7.5Hz,3 H)。LC/MS(M+H)m/z=460.2。
本發明之化合物在以下檢測法中顯示抑制HDM2與p53之間的相互作用。
均相時差式螢光檢測法(HTRF1檢測法)
活體外HTRF檢測法之標準檢測條件由以下組成：50μL總反應體積，在黑色384孔Costar聚丙烯板中，於1X PBS緩衝液(pH 7.4)、1mM DTT、0.1% BSA、2.5nM GST-hMDM2(aa 1-188)、5nM生物素基化之p53(aa 1-83)、1.8nM SA-XLent(Cisbio；Bedford,MA)、0.6nM抗GST穴狀化合物單株抗體(Cisbio；Bedford,MA)及200mM KF中。人類MDM2之胺基酸殘基1-188係在大腸桿菌中呈胺基端麩胱甘肽-S-轉移酶(GST)融合蛋白質(GST-hMDM2)表現。人類p53之殘基1-83係在大腸桿菌中呈胺基端AviTagTM-TrxA-6xHis融合蛋白質(生物素基化之p53)表現。各蛋白質係藉由親和層析自細胞團中純化。
特定言之，在室溫下，將10μL GST-hMDM2與10μL經稀釋化合物(多種濃度，經連續稀釋)一起在10% DMSO中培育20分鐘。將20μL生物素基化之p53添加至GST-hMDM2+化合物混合物中，接著在室溫 下培育60分鐘。將10μL由SA-XLent、抗GST穴狀化合物抗體及KF組成之偵測緩衝液添加至GST-hMDM2、生物素基化之p53及化合物之反應中，且在室溫下靜置達到平衡，維持4小時以上。反應中DMSO之最終濃度為2%。在微定量板式多標記讀取器上量測時差式螢光讀數。相對於洛林素-3(nutlin-3)計算抑制百分比。
由於HDM2抑制劑之效能增強，發展出一種改良之HTRF檢測法(HTRF2檢測法)。所有檢測條件均保持與上文所述相同，但試劑濃度之改變如下：0.2nM GST-hMDM2(1-188)、0.5nM生物素基化之p53(1-83)、0.18nM SA-XLent及100mM KF。
結果提供於下表中。
本發明之化合物顯示活化週期素依賴性激酶抑制劑p21WAF1/CIP1。
p21 TaqMan®檢測
抑制hMDM2與p53之間的相互作用會經由穩定及積聚p53而活化p53路徑。p53活化許多基因之轉錄，其中之一為p21WAF1/CIP1。為檢測hMDM2抑制劑之效能，使用定量逆轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR或TaqMan®)來量測相對於經二甲亞碸(DMSO)處理之對照細胞，在經化合物處理之細胞中p21轉錄物之含量。
第1天，將SJSA-1細胞於100μl生長培養基(RPMI 1640、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、1X青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸(PSQ)及10%胎牛血清(所有試劑皆來自Invitrogen；Carlsbad,CA))中以3×104個細胞/孔之密度塗於96孔細胞培養板中。在37℃及5% CO2下培養細胞隔夜。
第2天，於DMSO(Sigma-Aldrich；St.Louis,MO)中連續稀釋hMDM2抑制劑。將5μl各化合物稀釋液添加至245μl含有10% FBS之經過濾檢測培養基(RPMI 1640、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉及1X PSQ)中。或者，亦在10%人類血清或10%小鼠血清存在下或在不存在任何血清下進行檢測。自塗板之SJSA-1細胞移除生長培養基，且用100微升/孔檢測培養基替換。接著，將100μl含有經稀釋抑制劑之培養基添加至各孔中，最終體積達200μl。化合物劑量滴定產生處於0.049μM-50μM範圍內之最終濃度(加上DMSO對照)。在抑制劑存在下於37℃及5% CO2下培育細胞7小時。在培育時段結束時，自細胞移除培養基，且將該等板儲存於-80℃下。
第3天，使用Qiagen BioRobot Universal工作站，遵循製造商(Qiagen；Valencia,CA)之RNeasy 96 BioRobot 8000套組方案，自經抑制劑處理及經DMSO處理之SJSA-1細胞中純化總RNA，但存在以下不同之處：方案始於RLT溶解緩衝液添加時，省略DNase處理，省略Top Elute流體添加，且最終溶離體積變為120μl。在BioRobot Universal完成RNA提取程序之後，對含有各孔總RNA的收集板進行簡單離心，以在管底部收集溶離液。
為量測所存在之p21轉錄物的含量，使用qRT-PCR。在工業級重複試樣中，由經抑制劑處理或經DMSO處理之各孔的總RNA來檢測p21與管家基因3-磷酸甘油醛去氫酶(GAPDH)兩者之含量。各qRT-PCR檢測孔均含有來自TaqMan®一步式RT-PCR母體混合試劑套組(Invitrogen)之以下組分：10μl 2X TaqMan® Universal PCR母體混合物、0.5μl 40X MultiscribeTM逆轉錄酶/RNase抑制劑混合物、1μl p21 20X TaqMan®基因表現檢測(Invitrogen)或1μl GAPDH 20X TaqMan®基因表現檢測(Invitrogen)，加上5μl總RNA及3.5μl DEPC-H2O(EMD Chemicals；Gibbstown,NJ)。在Applied Biosystems Prism 7900HT儀器上，使用相對定量(δ-δ Ct)方法來檢測qRT-PCR反應，該方法使用以下循環條件：在48℃下30分鐘，隨後在95℃下10分鐘，接著進行40個95℃下15秒及60℃下1分鐘之循環。採用Applied Biosystems SDS2.2軟 體，使用GAPDH作為內源對照及經DMSO處理之樣品作為校準物來分析資料。SDS2.2軟體計算經處理各樣品之p21含量相對於DMSO對照之相對定量(RQ)或增加倍數。參考化合物之擬合曲線之最大值定義為最大(100%)p21誘導倍數。將所測試之各抑制劑劑量下之p21誘導倍數轉換成代表最大值百分比之值。使用XLFit軟體(ID Business Solutions,Alameda,CA)產生劑量-反應曲線來計算所測試之各抑制劑的IC50轉變值。

Claims (24)

  1. 一種醫藥組合物，其包含具有下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，其中該醫藥組合物係呈固體劑型。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該固體劑型為膠囊、錠劑、散劑或顆粒。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該固體劑型為錠劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該固體劑型係供經口投與。
  5. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之癌症的藥物，其中該藥物係呈固體劑型。
  6. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之淋巴系造血性腫瘤的藥物。
  7. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之軟組織肉瘤的藥物。
  8. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之乳癌的藥物。
  9. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之神經膠母細胞瘤的藥物。
  10. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之急性骨髓性白血病(AML)的藥物。
  11. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其係用於製造供治療需要治療之個體之黑素瘤的藥物。
  12. 如請求項5至11中任一項之用途，其中該癌症係鑑別為p53野生型(p53WT)。
  13. 一種化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  14. 一種化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  15. 一種化合物，其中該化合物係具有下式之化合物： 其中R'''為氫、甲基或異丙基。
  16. 如請求項15之化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  17. 如請求項15或16之化合物，其中R'''為氫。
  18. 如請求項15或16之化合物，其中R'''為甲基。
  19. 如請求項15或16之化合物，其中R'''為異丙基。
  20. 一種化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  21. 如請求項20之化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  22. 一種化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
  24. 一種化合物，其中該化合物係具有下式之化合物：
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