TW201429969A - 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 - Google Patents
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Abstract
本發明提供如本文所闡述之經取代咪唑吡啶或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。代表性化合物可用作HDM2蛋白之抑制劑。亦揭示包括該等上述化合物之醫藥組合物及使用其治療癌症之潛在方法。
Description
本發明係關於可用作人類雙微粒體基因2(「HDM2」)蛋白抑制劑、調控劑或調變劑之新穎化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物潛在治療諸如癌症、涉及異常細胞增殖之疾病及由不恰當p53含量導致之疾病等疾病的潛在治療方法。
腫瘤阻抑蛋白質p53在維持細胞中之基因組完整性方面發揮重要作用，此係藉由調控各種各樣負責DNA修復、細胞循環及生長停滯及細胞凋亡之基因之表現來達成[May等人，Oncogene 18(53)(1999)第7621-7636頁；Oren,Cell Death Differ.10(4)(2003)第431-442頁；Hall及Peters,Adv.Cancer Res.,68：(1996)第67-108頁；Hainaut等人，Nucleic Acid Res.,25：(1997)第151-157頁；Sherr,Cancer Res.,60：(2000)第3689-95頁]。因應致癌應力信號，細胞觸發p53轉錄因子以活化與調控細胞循環有關之基因，由此引發細胞凋亡或細胞循環停滯。細胞凋亡促進了所損害細胞自有機體之消除，而細胞循環停滯使得所損害細胞能夠修復基因損害[參見Ko等人，Genes & Devel.10：(1996)第1054-1072頁；Levine,Cell 88：(1997)第323-331頁]。p53之保衛功能之損失使得所損害細胞易於進展至癌症狀態。使小鼠中之p53失活總是能引起異常高之腫瘤率[Donehower等人，Nature,356：(1992)第215-221頁]。
p53轉錄因子促進諸多細胞循環調控基因(包含其自身負調控劑、編碼小鼠雙微粒體基因2(MDM2)蛋白之基因)之表現[Chene,Nature Reviews Cancer 3：(2003)第102-109頁；Momand,Gene 242(1-2)：(2000)第15-29頁；Zheleva等人，Mini.Rev.Med.Chem.3(3)：(2003)第257-270頁]。MDM2蛋白(在人類中稱為HDM2)用於以自調控方式下調p53活性[Wu等人，Genes Dev.,7：(1993)第1126-1132頁；Bairak等人，EMBO J,12：(1993)第461-468頁]。在不存在致癌應力信號下，亦即在正常細胞條件下，MDM2蛋白用於將p53活性維持於較低程度下[Wu等人，Genes Dev.,7：(1993)第1126-1132號；Barak等人，EMBO J,12：(1993)第461-468頁]。然而，因應細胞DNA損害或在細胞應力下，p53活性有所增加，從而藉由誘導細胞循環及生長停滯或細胞凋亡來幫助防止細胞之永久性損害純系之繁殖。
p53功能之調控依賴於此p53-MDM2自調控系統之兩種組份之間的適當平衡。實際上，此平衡似乎對細胞存活較為重要。存在至少三種MDM2用於下調p53活性之方式。第一，MDM2可結合至p53之N-末端轉錄活化結構域以阻斷p53-反應基因之表現[Kussie等人，Science,274：(1996)第948-953頁；Oliner等人，Nature,362：(1993)第857-860頁；Momand等人，Cell,69：(1992)第1237-1245頁]。第二，MDM2使p53自細胞核穿梭至細胞質以促進p53之蛋白降解[Roth等人，EMBO J,17：(1998)第554-564頁；Freedman等人，Mol Cell Biol,18：(1998)第7288-7293頁；Tao及Levine,Proc.Natl.Acad.Sci.96：(1999)第3077-3080頁]。最後，MDM2擁有固有E3連接酶活性以用於使泛素偶聯至p53而在泛素依賴性26S蛋白酶體路徑內降解[Honda等人，FEBS Lett,420：(1997)第25-27頁；Yasuda,Oncogene 19：(2000)第1473-1476頁]。因此，MDM2妨礙了p53轉錄因子藉由結合細胞核中之p53來促進其靶基因之表現之能力。減弱p53-MDM2自調控系統可對於細胞穩態具有
關鍵效應。相應地，已報導MDM2之過度表現與腫瘤形成之間具有一定關聯[Chene,Nature 3：(2003)第102-109頁]。在許多類型之人類腫瘤中發現野生型p53之功能失活。藉由抗MDM2療法恢復腫瘤細胞中之p53功能會減緩腫瘤增殖且代之以刺激細胞凋亡。因此並不令人吃驚地的是，當前已進行大量工作來鑑別阻礙HDM2與p53相互作用之能力之新抗癌劑[Chene,Nature 3：(2003)第102-109頁]。抗體、肽及反義寡核苷酸已顯示會破壞p53-MDM2相互作用，此將自MDM2之負控制釋放p53，從而活化p53路徑以使得生長停滯及/或細胞凋亡之正常信號發揮作用，其提供了治療癌症及特徵在於異常細胞增殖之其他疾病之潛在治療方式。[例如參見Blaydes等人，Oncogene 14：(1997)第1859-1868頁；Bottger等人，Oncogene 13(10)：(1996)第2141-2147頁]。
已闡述小分子，據稱其拮抗p53-MDM2相互作用。WO 00/15657(Zeneca限制)闡述作為MDM2與p53之間之相互作用之抑制劑的六氫吡嗪-4-苯基衍生物。Grasberger等人(J.Med.Chem.,48(2005)第909-912頁)(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C.)闡述作為活化細胞中之p53之HDM2拮抗劑之苯并二氮呯二酮的發現及共晶體結構。Galatin等人(J.Med.Chem.47(2004)第4163-4165頁)闡述p53-MDM2相互作用之非肽磺醯胺抑制劑及MDM2過度表現細胞中之p53依賴性轉錄之活化劑。
美國公開案第2004/0259867 A1號及第2004/0259884 A1號闡述順式-咪唑(Hoffmann La Roche公司)且WO2005/110996A1及WO 03/051359闡述順式-咪唑啉(Hoffmann La Roche公司)，該等化合物係作為抑制MDM2與p53樣肽之相互作用以獲得抗增殖之化合物。WO 2004/080460 A1闡述作為用於治療癌症之MDM2-p53抑制劑之經取代六氫吡啶化合物(Hoffmann La Roche公司)。EP 0947494 A1闡述苯氧
基乙酸衍生物及苯氧基甲基四唑，其用作MDM2之拮抗劑且干擾MDM2與p53之間之蛋白質-蛋白質相互作用以得到抗腫瘤性質(Hoffmann La Roche公司)。Duncan等人，J.Am.Chem.Soc.123(4)：(2001)第554-560頁闡述來自鐮刀菌屬(Fusarium Sp.)之p-53-MDM2拮抗劑氯氟新(chlorofusin)。Stoll等人，Biochemistry 40(2)(2001)第336-344頁闡述人類致癌蛋白MDM2與p53之間之拮抗相互作用之查耳酮衍生物。
需要HDM2或MDM2蛋白之有效抑制劑以治療或預防癌症、其他與細胞增殖有關之疾病狀態、與HDM2有關之疾病或由不恰當p53活性導致之疾病。本申請案揭示具有抑制或拮抗HDM2-p53及MDM2-p53相互作用及/或活化細胞中之p53蛋白之效力之化合物。
在許多實施例中，本發明提供具有HDM2或MDM2拮抗劑活性之新穎化合物、製備該等化合物之方法、包括一或多種該等化合物之醫藥組合物、製備包括一或多種該等化合物之醫藥調配物之方法、藉由投與該等化合物或醫藥組合物來治療或預防一或多種與HDM2、MDM2、p53或p53肽有關之疾病之潛在方法。
在許多實施例中，本發明提供新穎種類之經取代咪唑吡啶化合物、包括一或多種該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防與HDM2蛋白有關之疾病之潛在方法。
因此，在一態樣中，本發明提供式I化合物：
在一實施例中，本發明提供如上述式I所圖解說明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。因此，在一態樣中，本發明提供式I化合物：
其中R1係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-(CRa 2)nCOOR11、-T-NHR5、-(CRa 2)nNR5SO2R6、-(CRa 2)nSO2NR5R6、-(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2、-(CRa 2)nC(O)NRcSO2Rc、-(CRa 2)nC(O)R5、-(CRa 2)nCONR5R6、-(CRa 2)nCONR5OR6、-(CRa 2)nNR5C(O)R6、-(CRa 2)nOR5、-(CRa 2)nS(O)Rc、-(CRa 2)nS(O)2Rc及含氮5員或6員雜環、雜芳基或雜環烯基環，其中烷基及5員或6員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、-W-(CRaR9)tR7及雜環，其中W係NRc或O，其中芳基、雜芳基或雜環視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、
C1-C6烷基、-(CRa 2)zORc、-(CRa 2)zNHR8、-(CRa 2)zC(O)NRcRc、-(CRa 2)zCOOR10、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z環烯基及-(CRa 2)z雜環烯基，其中R12之烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、-(CRa 2)zCOOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R3係選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)qNRcR8、-(CRa 2)qOR8、-(CRa 2)qSR8、-(CRa 2)qC(O)R8、-(CRa 2)qS(O)R8、-(CRa 2)qS(O)2R8、-(CRa 2)qCONRcR8、-(CRa 2)qNRcC(O)R8、-T-烷基、C2-C6烯基、-T-芳基、-T-雜芳基、-T-雜環、-T-C3-C7環烷基、-T-環烯基及-T-雜環烯基，其中烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經鹵基、SRc、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)z雜環烯基、-(CRa 2)z環烯基、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代，該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環、雜環烯基及環烯基可進一步經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-SO2Rc、-
NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRa 2)m芳基、-(CRa 2)m雜芳基、-(CRa 2)m雜環、-(CRa 2)mC3-C8環烷基、-(CRa 2)m環烯基及-(CRa 2)m雜環烯基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R5獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R6獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R7係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基、雜環，其中烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環可視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基雜環、-C0-C6
烷基雜環烯基、-C0-C6烷基環烯基、-(CRa 2)zNR5R6、-(CRa 2)zNR5SO2R6、-(CRa 2)zSO2NR5R6、-(CRa 2)zC(O)R5、-(CRa 2)zC(O)OR10、-(CRa 2)zCONR5R6、-(CRa 2)zCONR5OR6、-(CRa 2)zNR5C(O)R6、-(CRa 2)zOR5、-(CRa 2)zS(O)Rc及-(CRa 2)zS(O)2Rc取代；R8獨立地選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)s-雜芳基、-(CRa 2)s-芳基、-(CRa 2)s-雜環、-(CRa 2)s-雜環烯基、-(CRa 2)s-環烯基、-(CRa 2)sC3-C7環烷基及C1-C6烷基，其中雜芳基、芳基、雜環、雜環烯基、環烯基、環烷基及烷基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、雜環、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R9獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基及雜環，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經-C0-C6烷基ORc、-C0-C6烷基N(Rc)2、COOR10、硝基、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、雜環或C(O)NHRc取代；R10獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z-雜芳基、-(CRc 2)z-芳基及-(CRc 2)z-雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R11獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8
環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、COOH、噁二唑酮、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NRcRc、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；Ra獨立地係H、C(O)NRc 2、ORc、NH2、鹵基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，該烷基或烯基視情況經OH、C1-C4烷氧基、NH2、鹵基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C2-C4烯基取代；Rc獨立地係H或視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基或C1-C3二烷基胺基取代之C1-C4烷基；T獨立地係C2-C3烯基、-C(O)-、-(CRa 2)q-、-C(=CH2)-、-(CRa 2)q-C(=CH2)-、-C(=CH2)-(CRa 2)q-、-C(=NH)-、-(CRa 2)q-C(=NH)-或-C(=NH)-(CRa 2)q-；Y係鍵、-C(O)NRc-、-NRcC(O)-或-NRc-；U係H、COOR11、OH、雜芳基或雜環；n獨立地係0、1、2或3；m獨立地係0、1或2；q獨立地係0、1、2或3；s獨立地係0、1或2；t獨立地係0、1或2；v獨立地係1、2、3或4；z獨立地係0、1、2、3或4；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式I下之下列化合物：
其中R1係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-(CRa 2)nCOOR11、-T-NHR5、-(CRa 2)nNR5SO2R6、-(CRa 2)nSO2NR5R6、-(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2、-(CRa 2)nC(O)NRcSO2Rc、-(CRa 2)nC(O)R5、-(CRa 2)nCONR5R6、-(CRa 2)nCONR5OR6、-(CRa 2)nNR5C(O)R6、-(CRa 2)nOR5、-(CRa 2)nS(O)Rc、-(CRa 2)nS(O)2Rc及含氮5員或6員雜環、雜芳基或雜環烯基環，其中烷基及5員或6員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-W-(CRaR9)tR7及雜環，其中W係NRc或O，其中芳基、雜芳基或雜環視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)zORc、-(CRa 2)zNHR8、-(CRa 2)zC(O)NRcRc、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z環烯基及-(CRa 2)z雜環烯基，其中R12之烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、-(CRa 2)zCOOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷
基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R3係選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)qNRcR8、-(CRa 2)qOR8、-(CRa 2)qSR8、-(CRa 2)qC(O)R8、-(CRa 2)qS(O)R8、-(CRa 2)qS(O)2R8、-(CRa 2)qCONRcR8、-(CRa 2)qNRcC(O)R8、-T-烷基、C2-C6烯基、-T-芳基、-T-雜芳基、-T-雜環、-T-C3-C7環烷基、-T-環烯基及-T-雜環烯基，其中烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)z雜環烯基、-(CRa 2)z環烯基、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代，該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環、雜環烯基及環烯基可進一步經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRa 2)m芳基、-(CRa 2)m雜芳基、-(CRa 2)m雜環、-(CRa 2)mC3-C8環烷基、-(CRa 2)m環烯基及-(CRa 2)m雜環烯基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、
COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R5獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R6獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R7係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基、雜環，其中烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環可視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基雜環、-C0-C6烷基雜環烯基、-C0-C6烷基環烯基、-(CRa 2)zNR5R6、-(CRa 2)zNR5SO2R6、-(CRa 2)zSO2NR5R6、-(CRa 2)zC(O)R5、-(CRa 2)zC(O)OR10、-(CRa 2)zCONR5R6、-(CRa 2)zCONR5OR6、-(CRa 2)zNR5C(O)R6、-(CRa 2)zOR5、-(CRa 2)zS(O)Rc及-(CRa 2)zS(O)2Rc取代；R8獨立地選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)s-雜芳基、-(CRa 2)s-芳
基、-(CRa 2)s-雜環、-(CRa 2)s-雜環烯基、-(CRa 2)s-環烯基、-(CRa 2)sC3-C7環烷基及C1-C6烷基，其中雜芳基、芳基、雜環、雜環烯基、環烯基、環烷基及烷基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R9獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基及雜環，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經-C0-C6烷基ORc、-C0-C6烷基N(Rc)2、COOR10、硝基、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、雜環或C(O)NHRc取代；R10獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z-雜芳基、-(CRc 2)z-芳基及-(CRc 2)z-雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R11獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、COOH、噁二唑酮、C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；
Ra獨立地係H、C(O)NRc 2、ORc、NH2、鹵基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，該烷基或烯基視情況經OH、C1-C4烷氧基、NH2、鹵基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C2-C4烯基取代；Rc獨立地係H或視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基或C1-C3二烷基胺基取代之C1-C4烷基；T獨立地係C2-C3烯基、-C(O)-、-(CRa 2)q-、-C(=CH2)-、-(CRa 2)q-C(=CH2)-、-C(=CH2)-(CRa 2)q-、-C(=NH)-、-(CRa 2)q-C(=NH)-或-C(=NH)-(CRa 2)q-；Y係鍵、-C(O)NRc-、-NRcC(O)-或-NRc-；U係H、COOR11、OH、雜芳基或雜環；n獨立地係0、1、2或3；m獨立地係0、1或2；q獨立地係0、1、2或3；s獨立地係0、1或2；t獨立地係0、1或2；v獨立地係1、2、3或4；z獨立地係0、1、2、3或4；或其醫藥上可接受之鹽。
在第一實施例中，R1係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRa 2)nCOOR11、-T-NHR5、-(CRa 2)nNR5SO2R6、-(CRa 2)nSO2NR5R6、-(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2、-(CRa 2)nC(O)R5、-(CRa 2)nCONR5R6、-(CRa 2)nCONR5OR6、-(CRa 2)nNR5C(O)R6、-(CRa 2)nOR5、-(CRa 2)nS(O)Rc、-(CRa 2)nS(O)2Rc及含氮5員雜環、雜芳基或雜環烯基環，其中烷基及5員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯
胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-W-(CRaR9)tR7及雜環，其中W係NRc或O，其中芳基、雜芳基或雜環視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)zORc、-(CRa 2)zNHR8、-(CRa 2)zC(O)NRcRc、-(CRa 2)zCOOR10、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z環烯基及-(CRa 2)z雜環烯基，其中R12之烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、-(CRa 2)zCOOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R3係選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)qNRcR8、-(CRa 2)qOR8、-(CRa 2)qSR8、-(CRa 2)qC(O)R8、-(CRa 2)qS(O)R8、-(CRa 2)qS(O)2R8、-(CRa 2)qCONRcR8、-(CRa 2)qNRcC(O)R8、-T-C1-C6烷基、C2-C6烯基、-T-芳基、-T-雜芳基、-T-雜環、-T-C3-C7環烷基、-T-環烯基及-T-雜環烯基，其中烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經鹵基、SH、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳
基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)z雜環烯基、-(CRa 2)z環烯基、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代，該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環、雜環烯基及環烯基可進一步經SH、OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRa 2)m芳基、-(CRa 2)m雜芳基、-(CRa 2)m雜環、-(CRa 2)mC3-C8環烷基、-(CRa 2)m環烯基及-(CRa 2)m雜環烯基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R5獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R6獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-
C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R7係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基、雜環，其中烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環可視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基雜環、-C0-C6烷基雜環烯基、-C0-C6烷基環烯基、-(CRa 2)zNHR5、-(CRa 2)zNR5SO2R6、-(CRa 2)zSO2NR5R6、-(CRa 2)zC(O)R5、-(CRa 2)zC(O)OR10、-(CRa 2)zCONR5R6、-(CRa 2)zCONR5OR6、-(CRa 2)zNR5C(O)R6、-(CRa 2)zOR5、-(CRa 2)zS(O)Rc及-(CRa 2)zS(O)2Rc取代；R8獨立地選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)s雜芳基、-(CRa 2)s-芳基、-(CRa 2)s-雜環、-(CRa 2)s-雜環烯基、-(CRa 2)s-環烯基、-(CRa 2)sC3-C7環烷基及C1-C6烷基，其中雜芳基、芳基、雜環、雜環烯基、環烯基、環烷基及烷基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R9獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基及雜環，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經-C0-C6烷基ORc、C0-C6烷基N(Rc)2、COOR10、硝基、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、
C1-C6烷基磺醯基、雜環或C(O)NHRc取代；R10獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z-雜芳基、-(CRc 2)z-芳基及-(CRc 2)z-雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R11獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；Ra獨立地係H、ORc、NH2、鹵基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，該烷基或烯基視情況經OH、C1-C4烷氧基、NH2、鹵基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C2-C4烯基取代；Rc獨立地係H或視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基或C1-C3二烷基胺基取代之C1-C3烷基；T獨立地係C2-C3烯基、-(CRa 2)q-、-C(=CH2)-、-(CRa 2)q-C(=CH2)-、-C(=CH2)-(CRa 2)q-、-C(=NH)-、-(CRa 2)q-C(=NH)-或-C(=NH)-(CRa 2)q-；Y係鍵、-C(O)NRc-、-NRcC(O)-或-NRc-；U係H、COOR11、OH、雜芳基或雜環；n獨立地係0、1、2或3；m獨立地係0、1或2；
q獨立地係0、1、2或3；s獨立地係0、1或2；t獨立地係0、1或2；v獨立地係1、2、3或4；z獨立地係0、1、2或3；在一實施例中，R10獨立地係視情況經OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代之C1-C6烷基。
在第二實施例中，R1係選自由以下組成之群：COOR11、-NHRc、-NRcSO2Rc、-SO2NRcRc、-C(O)Rc、-CONRcRc、-CONRcORc、-ORc及含氮5員雜環烯基或雜芳基環，其中5員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、W-(CRaR9)R7及雜環，其中W係NRc或O，其中芳基、雜芳基及雜環視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)ORc及-(CRa 2)C(O)NRcRc，其中R12之烷基可視情況經OH、CN、鹵基、鹵代C1-C6烷基或CON(Rc)2取代；R3係選自由以下組成之群：-NRcR8、-OR8、-SR8、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-CONRcR8、-NRcC(O)R8、-T-C1-C6烷基、C2-C6烯基、-T-芳基、-T-雜芳基、-T-雜環、-T-C3-C7環烷基、-T-環烯基及-T-雜環烯基，其中烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-
(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代，該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環可進一步經OH、鹵基或C2-C6烯基取代；R4係選自由以下組成之群：-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)雜芳基、-(CRa 2)雜環、-(CRa 2)C3-C8環烷基、-(CRa 2)環烯基及-(CRa 2)雜環烯基，其中芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R7係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、芳基及雜環，其中烷基、環烷基、雜芳基、芳基或雜環可視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基或-(CRa 2)zORc取代；R8獨立地選自由以下組成之群：-(CRa 2)-雜芳基、-(CRa 2)-芳基、-(CRa 2)-雜環、-(CRa 2)-雜環烯基、-(CRa 2)環烯基、-(CRa 2)環烷基及C1-C6烷基，其中雜芳基、芳基、雜環、雜環烯基、環烯基、環烷基及烷基可視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基或鹵基取代；R9係H、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C4環烷基，其中烷基或
環烷基可視情況經ORc、N(Rc)2、雜環、C(O)NHCH2CH2OH、C(O)NH2或C(O)NHC1-C3烷基取代；R11獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基，其中烷基可視情況經OH或鹵基取代；R17獨立地選自由以下組成之群：H或鹵基；Ra獨立地係H、ORc、NH2、鹵基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，該烷基或烯基視情況經OH、C1-C4烷氧基、NH2、F、CF3、C3-C6環烷基或C2-C4烯基取代；Rc獨立地係H或視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基或C1-C3二烷基胺基取代之C1-C3烷基；T獨立地係-(CRa 2)q-或-C(=CH2)-；Y係鍵、-C(O)NRc-、-NRcC(O)-或-NRc-；U係H、COOR11、OH、雜芳基或雜環；q獨立地係0或1；v獨立地係1或2；且z獨立地係0、1或2。
在第三實施例中，R1係選自由以下組成之群：COOR11、-NHRc、-NRcSO2Rc、-SO2NRcRc、-C(O)Rc、-CONRcRc、-CONRcORc、-ORc及含氮5員雜環烯基環，其中5員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及-NRc-(CRaR9)R7，其
中芳基或雜芳基視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)ORc，其中R12之烷基可視情況經OH、CN、鹵基、鹵代C1-C6烷基或CON(Rc)2取代；R3係選自由以下組成之群：-T-芳基、-T-雜芳基及-T-雜環，其中雜芳基及雜環可視情況經鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代；該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環可進一步經OH、鹵基或C2-C6烯基取代；R4係選自由以下組成之群：-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)C3-C6環烷基及-(CRa 2)C3-C6環烯基，其中芳基、環烷基及環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R7係視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基或-(CRa 2)zORc取代之C3-C6環烷基；R9係C1-C3烷基；R17係H；且所有其他取代基定義於式I下之第一實施例中。
在第四實施例中，
R1係COOH或選自由以下組成之群之含氮5員雜芳基、雜環基或雜環烯基環：四唑基、噁二唑基、噁二唑酮、二氫噁二唑基、三唑基、二氫三唑基、二氫三唑酮、吡咯啶基及咪唑基，其中含氮5員環可視情況經鹵基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、NH2、ORc、SRc、COOH或-NRcSO2Rc取代。
且所有其他取代基係如第一實施例中所定義。
在前述實施例之第五實施例中，R1係COOH或選自由以下組成之群之含氮5員雜芳基、雜環基或雜環烯基環：四唑基、噁二唑基、噁二唑酮、二氫噁二唑基、三唑基、二氫三唑基、二氫三唑酮、吡咯啶基及咪唑基，其中含氮5員環可視情況經取代鹵基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、NH2、ORc、SRc、COOH或-NRcSO2Rc。
在前述實施例之第六實施例中，
R1係COOH、、、、
其中Rd係CH3或H。
在一實施例中，R1係、、、
其中Rd係CH3或H。
在另一實施例中，R1係COOH、、或
在另一實施例中，R1係COOH、或。
在另一實施例中，R1係。
在另一實施例中，R1係。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R7係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在另一實施例中，R7係環丁基。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R2係
Re係H、-(CRa 2)zC(O)OR10、鹵基、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；K及L獨立地係CR14或N；R14獨立地係H、鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)zC(O)NRcRc、-(CRa 2)zORc、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z環烯基、-(CRa 2)z雜環烯基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基或雜環烯基可視情況經OH、CN、鹵基、鹵代C1-C3烷基或CON(Rc)2取代；且h為0或1。
在一實施例中，R2係、、、
且Rj係H或甲基，Rh係鹵基、NRcRc、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、-OC1-C3烷基OC1-C3烷基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；a為0、1或2。
在一實施例中，R2係或，且Rj係H或甲基。
在另一實施例中，R2係。
在另一實施例中，R2係。
在另一實施例中，R2係，且Re係鹵基。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R3係視情況經以下基團取代之-T-雜環：鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU；該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環可進一步經OH、鹵基或C2-C6烯基取代。
在一實施例中，R3之雜芳基或雜環基團係吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、苯基、六氫吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、嘧啶基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡唑基、萘基、二氫茚基、喹啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、呋喃基、噁二唑基、八氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環丁基、氧氮雜環庚烷基或噁唑啶基。
在前述實施例之本發明之又一態樣中，R3係；X係NR19、CR16 2、S或O；R15獨立地選自由以下組成之群：苯基、5員或6員雜環或雜芳基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、胺基、CN、OH及SH；兩個毗鄰R15形成稠合C3-C7環烷基或雜環；兩個非毗鄰R15形成C1-C3伸烷基；或兩個附接至同一碳之R15形成C3-C7環烷基或雜環，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環可視情況經選自由以下組成之群之R13取代：鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；R16獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH及SH；R19獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基；f為0、1或2；g為0、1或2；j獨立地係0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一實施例中，R15獨立地選自由以下組成之群：苯基、5員或6員雜環或雜芳基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、胺基、CN、OH及SH；兩個毗鄰R15形成稠合C3-C7
環烷基或雜環；或兩個附接至同一碳之R15形成C3-C7環烷基或雜環，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環可視情況經選自由以下組成之群之R13取代：鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；R16獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH及SH。
在另一實施例中，R15獨立地係鹵基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基或NH2。
在一實施例中，j獨立地係0、1或2。
在一實施例中，f為0或1。
在一實施例中，R3係。
在前述實施例之本發明之又一態樣中，R3係，X係CR16 2、S或O；R13、R15及R16獨立地係H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；A係苯基或5-6員雜芳基；r獨立地係0、1、2、3、4或5；且
j獨立地係0、1、2或3。
在一實施例中，R13、R15及R16獨立地係H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或NH2。
在一實施例中，r獨立地係0或1；j獨立地係0或1。
在另一實施例中，X係O。
在另一實施例中，A係苯基、吡啶基或噁二唑基。
在另一實施例中，R3係或。
在另一實施例中，R3係或。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R3係，環B係稠合C3-C7環烷基；X係CR16 2、S或O；R13、R15及R16獨立地係H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；r獨立地係0、1、2、3、4、5、6、7或8；且j獨立地係0、1、2、3或4。
在一實施例中，R13、R15及R16獨立地係H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或NH2。
在一實施例中，r獨立地係0或1；j獨立地係0或1。
在另一實施例中，X係O。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R3係，R15獨立地係鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、胺基、CN、OH或SH；f為0、1或2；j獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在一實施例中，R15獨立地係鹵基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基或NH2。
在一實施例中，j獨立地係0、1或2。
在一實施例中，f為0或1。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R3係，X係CH2或O；R18及R20獨立地係H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；且f為0、1或2。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R3係，R15獨立地係鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；
j獨立地係0、1、2、3或4。
在一實施例中，R15獨立地係鹵基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基或NH2。
在一實施例中，j獨立地係0或1。
在本發明之另一態樣中，R1係COOH、C(O)ORc、C(O)NRcRc、C(O)NRcSO2Rc、C(O)NRcSO2NRcRc、NRcSO2Rc、、、
或，其中Rd係甲基或H。
R2係、、、、、
Rj係H或甲基。
Rh獨立地係鹵基、NRcRc、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、-OC1-C3烷基OC1-C3烷基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；a為0、1或2；R3係
X係O、S、NR16、CR16 2或SO2；R15獨立地選自由以下組成之群：苯基、5員或6員雜芳基、雜環、鹵代C1-C3烷基、鹵基、鹵代C1-C3烷氧基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C3-C5環烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C(O)Rf、C(O)NRc 2及羥基C1-C3烷基；兩個非毗鄰R15形成C2-C3伸烷基橋；兩個毗鄰R15形成稠合C3-C6環烷基或4、5或6員雜環；或兩個附接至同一碳之R15形成=O、C3-C6環烷基或5員或6員雜環，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環可視情況經鹵基或C1-C3烷基取代；R16獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C3烷基、鹵基、鹵代C1-C3烷氧基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C(O)Rf、C(O)NRc 2、S(O)2Rc、C(O)ORc及羥基C1-C3烷基；Rc獨立地係H或視情況經鹵基或C1-C3烷氧基取代之C1-C3烷基；R10獨立地係視情況經鹵基取代之C1-C3烷基；Rf獨立地係H、C1-C3烷基或C3-C4環烷基，其中烷基或環烷基視情況經鹵基、C1-C3烷氧基或4-6員雜環取代；f為0、1或2；g為0或1；
j獨立地係0、1或2；或R3係NR8Rc、T-C1-C6烷基、-T-芳基、-T-雜芳基、T-雜環、T-C3-C7環烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環及環烷基可視情況經鹵基、ORc、SRc、SO2Rc、鹵代C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷氧基或C1-C3烷基取代；R8係H、C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或雜環，其中烷基、芳基或雜環視情況經C1-C3烷氧基或鹵代C1-C3烷基取代；T獨立地係-(CRa 2)-、-C(=CH2)-或-C(O)-；Ra獨立地係H、ORc、鹵基或C1-C3烷基，該烷基視情況經OH、C1-C3烷氧基、鹵基或鹵代C1-C3烷基取代；R4係或；Rb及Rs獨立地係H、鹵基、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；Rg係H、C(O)NHRc或甲基，i及1獨立地係0、1、2、3、4或5；且e為0、1或2。
在本發明之另一態樣中，
R1係COOH、C(O)NRcSO2Rc、C(O)NRcSO2NRcRc、、
或，其中Rd係甲基或H。
R2係、或；Rh獨立地係鹵基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、-OC1-C3烷基OC1-C3烷基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；a為0、1或2；R3係
X係NR16、CR16 2或SO2；R15獨立地選自由以下組成之群：苯基、5員或6員雜芳基、雜環、鹵代C1-C3烷基、鹵基、鹵代C1-C3烷氧基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C(O)Rf、C(O)NRc 2及羥基C1-C3烷基；兩個非毗鄰R15形成C2-C3伸烷基橋；兩個毗鄰R15形成稠合C3-C6環烷基或5員或6員雜環；或兩個附接至同一碳之R15形成=O、C3-C6環烷基或5員或6員雜環，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環可視情況經鹵基或C1-C3烷基取代；R16獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C3烷基、鹵基、鹵代C1-C3烷氧基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C(O)Rf、C(O)NRc 2及羥基C1-C3烷基；Rc獨立地係H或視情況經鹵基取代之C1-C3烷基；
Rf獨立地係H、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；f為0、1或2；g為0或1；j獨立地係0、1或2；或R3係NR8Rc、T-C1-C6烷基、-T-芳基、-T-雜芳基、T-雜環、T-C3-C7環烷基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環及環烷基可視情況經鹵基、ORc、SO2Rc、鹵代C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷氧基或C1-C3烷基取代；R8係H、C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或雜環，其中烷基、芳基或雜環視情況經C1-C3烷氧基或鹵代C1-C3烷基取代；T獨立地係-(CRa 2)-、-C(=CH2)-或-C(O)-；Ra獨立地係H、ORc、鹵基或C1-C3烷基，該烷基視情況經OH、C1-C3烷氧基、鹵基或鹵代C1-C3烷基取代；
R4係或；Rb及Rs獨立地係H、鹵基、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；Rg係H、C(O)NHRc或甲基；i及1獨立地係0、1、2、3、4或5；且e為0、1或2。
在一實施例中，R3係
X係NR16、CR16 2或SO2；
R15獨立地選自由以下組成之群：苯基、雜芳基(選自噁二唑、噁唑、三唑、噻唑及異噁唑)、鹵代C1-C3烷基、鹵基、鹵代C1-C3烷氧基C0-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C(O)Rf、C(O)NRc 2及羥基C1-C3烷基；兩個非毗鄰R15形成C2-C3伸烷基橋；兩個毗鄰R15形成稠合C3-C6環烷基、呋喃環或吡喃環；或兩個附接至同一碳之R15形成=O、C3-C6環烷基或5員或6員雜環，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環可視情況經鹵基或C1-C3烷基取代；
在另一實施例中，R2係。
R3係苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可視情況經鹵基、ORc、鹵代C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷氧基或C1-C3烷基取代；
在另一實施例中，R3係、、
或；R13獨立地係H或鹵基；R15獨立地係H或C1-C6烷基；R18獨立地係H或C1-C6烷基；且r獨立地係0、1或2；
在又一實施例中，R3係，R15獨立地係5員雜芳基、鹵代C1-C6烷基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C(O)N(RC)2或OH；j獨立地係0、1、2或3。
在另一實施例中，R3係或；環B係稠合C3-C6環烷基或稠合5員或6員雜環，其中O係雜原子；X係CH2、NH或O。
在另一實施例中，R3係。在一實施例中，R3係
。在另一實施例中，R3係。
在另一實施例中，R3係。
環B係稠合C3-C6環烷基或稠合5員或6員雜環，其中O係雜環中之雜原子；X係CH2或NH；R13獨立地係H、鹵代C1-C3烷基、鹵基或C1-C3烷基；
R15獨立地係H、鹵代C1-C3烷基、鹵基、OH、C(O)Rf、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或兩個來自同一碳之R15形成=o；Rf獨立地係H、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；r獨立地係0、或1；且j獨立地係0或1。
在另一實施例中，R3係。
F係O或CH2；h為0、1或2；c為0、1或2；且d為0、1或2。
在前述實施例之另一態樣中，
R1係COOH、或。
R2係，且Re係鹵基。
在前述實施例之本發明之另一態樣中，R4係-CH2-Y或-CH2(CH3)-Y，其中Y係視情況經以下基團取代之苯基或環己基：鹵代C1-C3烷基、鹵代C2-C3烯基、鹵基、C3-C4環烷基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、胺基、CN、OH或SH。
在一實施例中，R4係-CH2-Y或-CH2(CH3)-Y，其中Y係視情況經以下基團取代之苯基或環己基：CF3、CHF2、鹵基、環丙基、OCF3、
OCH3、甲基、胺基、CN、OH或SH。
在一實施例中，
R4係或；Rb係H、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；Rg係H或甲基；Rs係H或鹵基；e為0或1。
在一實施例中，
R4係；Rb獨立地係H、鹵基、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；Rg係H、C(O)NHRc或甲基；Rc獨立地係H或視情況經鹵基取代之C1-C3烷基；l為0、1、2、3、4或5；且e為0、1或2。
在另一實施例中，R4係CH2-環己基、、苄基、
、或，且Rb係H、鹵代C1-C3烷基、鹵代C2-C3烯基、鹵基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、C1-
C3烷基、C2-C3烯基、胺基、CN、OH或SH。
在另一實施例中，R4係，Rg及Rb獨立地係H或甲基。
在另一實施例中，R4係、或
。在一實施例中，R4係。在另一實施例
中，R4係。
在另一實施例中，R4係或。
在另一實施例中，R4係、或
本發明化合物之具體實例包含但不限於：(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-2-(4-異丙基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；
4-{[(1R)-1-環丁基乙基]胺基}-2-[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-{[(1R)-1-環丁基乙基]胺基}-2-(3-甲基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-{[(1R)-1-環丁基乙基]胺基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-4-(3-甲基苯基)-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(3-氯苯基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(3-氯苯基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反
式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，5-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-
3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-乙基嗎啉-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2,5-二甲基嗎啉-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(3-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；
3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[3-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(1-甲氧基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[3-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2,3-二甲基吡咯啶-1-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-環丙基吡咯啶-1-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-(2-第三丁基吡咯啶-1-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(1,1-二甲基丙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2R)-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二
唑-5(4H)-酮；或其立體異構體；或其醫藥上可接受之鹽；或其立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物之其他具體實例包含但不限於：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(反式-2-甲基-5-苯基嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-4H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-D-脯胺醯胺；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-N-甲
基-D-脯胺醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(3-乙基-5-甲基異噁唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-[(1-甲基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯啶-1-基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(反式-2,3-二甲基嗎啉-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-
酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-1(5H)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(3-甲基異噁唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-
4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-D-脯胺醯胺；(5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R)-5-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-(1-(反式-4-甲基環己基)乙基)-2-((R)-3-甲基嗎啉基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(4-甲基環己基)乙基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(1R)-1-(4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-4-羥基-2-異丙基吡咯啶-1-基)-3-((R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基)-3-((R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)-3-((R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(2R)-4-乙醯基-2-甲基六氫吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R)-4-(環丙基羰基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-{2-[(2R,6R)-4-乙醯基-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(環丙基羰基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環戊基(乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環戊基(乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基丙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-(1-丙氧基丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(苯基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)(羥基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-羥基-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-[(反式-
4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(吡啶-3-基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)羰基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(2,4-二氟苯基)-1-氟乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(2-氟苯基)乙烯基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；及3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-亞甲基丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；或其立體異構體；或其醫藥上可接受之鹽；或其立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物之其他具體實例包含但不限於：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基
(2,2,2-三氟乙基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-N-甲基-L-脯胺醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(6-氧雜-1-
氮雜螺[3.3]庚-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)(甲基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙基(2-甲氧基乙基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基乙基)(丙基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(1-吡啶-2-基乙基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-L-脯胺醯胺；3-{2-[(2S,5S)-2,5-雙(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-
噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[順式-4-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[反式-4-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[順式-4-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(4aS,7aS)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮；4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-5-乙基-1-甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-1(5H)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(4aR,8aR)-1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸苄基酯；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aR,8aR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(4aR,8aR)-6-苄基八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-4-
(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4S)-4-羥基-4-甲基-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-羥基八氫喹啉-1(2H)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(3-甲基硫代嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-
1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-乙氧基-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(4aR,7aR)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-乙基八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-5,5-二氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(反式)-3-甲基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,3R)-3-乙基-2-甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-6,6-二氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-吡啶-2-基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-4H,5H-吡喃并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-
基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-甲基六氫-4H,5H-吡喃并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫-4H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-6-氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-2H-環戊[b][1,4]氧氮呯-5(5aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2,2,3-三甲基嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-甲基八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-(苄基胺基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[苄基(甲基)胺基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-甲基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2R,3R)-2,3,6-三甲基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)(甲基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(苯基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-(1-(反式-4-甲基環己基)乙基)-2-((R)-3-甲基嗎啉基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,5-
二甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸乙酯；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-丙醯基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(環丁基羰基)-2,6-二甲基六氫
吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(2R,6R)-4-丁醯基-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸甲酯；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸1-甲基乙基酯；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基-N-丙基六氫吡嗪-1-甲醯胺；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基-N-(1-甲基乙基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；3-{2-(4-乙醯基-2,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[4-(環丙基羰基)-2,3-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(2-甲基丙醯基)六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-4-(環丙基羰基)八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(4aR,7aR)-4-乙醯基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-4-(二氟乙醯基)八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-4-(環丁基羰基)八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N,3,5-四甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-N,3,5-三甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-4-[(1-氟環丙基)羰基]-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-4-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(二氟乙醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-
基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)羰基]六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[(1-甲基環丙基)羰基]六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(氧雜環丁-3-基羰基)六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(甲氧基乙醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環丙基(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-4-甲基
環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[吡啶-2-基(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-4-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-氟-2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-
甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(甲氧基甲基)丁基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-甲基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(1-甲基乙氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(甲氧基甲基)丙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-{7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲氧基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-7-(二甲基胺基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R或S)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-N-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-N-(二甲基胺磺醯基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-6-甲醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-N-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-N,N-二甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；N-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}甲磺醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(1H-四唑-5-基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-甲基-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸乙酯；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-乙氧基乙基]-3-[(1R或S)-1-
(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-乙氧基-2-甲氧基乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R)-4-[(1-氟環丙基)羰基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-乙基環己基)甲基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-乙基環己基)甲基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(3-乙基環戊基)甲基]-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
3-{4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-氯-3-{2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪
唑并[4,5-c]吡啶-4-基}吡啶-2(1H)-酮；3-{2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-氯-3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}吡啶-2(1H)-酮；3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(噠嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(噠嗪-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基硫基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基磺醯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-
酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{1-[(甲基硫基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{1-[(甲基磺醯基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-甲基-1-[(甲基磺醯基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；6-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}吡啶-2(1H)-酮；3-{4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(1-環丁基乙氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；或其立體異構體；或其醫藥上可接受之鹽；或其立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
化學定義
如本文中所使用，「烷基」意欲包含具有指定數量之碳原子之具支鏈或直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，C1-C10(如在「C1-C10烷基」中)定義為包含在直鏈或具支鏈配置中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳之基團。舉例而言，「C1-C10烷基」具體包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
在用於片語「烷基芳基」、「烷基環烷基」及「烷基雜環基」
中時，術語「烷基」係指片段之烷基部分且並不闡述片段之雜環基部分中之原子數量。在一實施例中，若並未指定碳原子之數量，則「烷基芳基」、「烷基環烷基」及「烷基雜環基」之「烷基」係指C1-C12烷基且在另一實施例中係指C1-C6烷基。
術語「環烷基」意指具有指定數量之碳原子之單環、雙環或螺環飽和脂肪族烴基團。環烷基視情況(例如)經亞甲基、伸乙基或伸丙基橋發生橋接(亦即形成雙環部分)。環烷基可與芳基(例如苯基)稠合，且應理解，環烷基取代基經由環烷基附接。舉例而言，「環烷基」包含環丙基、甲基-環丙基、2,2-二甲基-環丁基、2-乙基-環戊基、環己基等。「環烷基」亦包含如上文所闡述之環烷基環，其中=CH2代替同一環碳原子上之兩個可用氫。
術語「環烯基」意指具有指定數量之碳原子之單環、雙環或螺環不飽和脂肪族烴基團。環烯基視情況(例如)經亞甲基、伸乙基或伸丙基橋發生橋接(亦即形成雙環部分)。環烯基可與芳基(例如苯基)稠合，且應理解，環烯基取代基經由環烯基附接。舉例而言，「環烯基」包含環戊烯基、環己烯基等。「環烯基」亦包含如上文所闡述之環烯基環，其中=CH2代替同一環碳原子上之兩個可用氫。
在一實施例中，若並未指定碳原子之數量，則「烷基」係指C1-C12烷基且在另一實施例中，「烷基」係指C1-C6烷基。在一實施例中，若並未指定碳原子之數量，則「環烷基」係指C3-C10環烷基且在另一實施例中，「環烷基」係指C3-C7環烷基。在一實施例中，若並未指定碳原子之數量，則「環烯基」係指C5-C10環烯基且在另一實施例中，「環烯基」係指C5-C7環烯基。在一實施例中，「烷基」之實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正丁基及異丁基。
術語「伸烷基」意指具有指定數量之碳原子之烴二價基團。舉例而言，「伸烷基」包含-CH2-、-CH2CH2-及諸如此類。在一實施例
中，若並未指定碳原子之數量，則「伸烷基」係指C1-C12伸烷基且在另一實施例中，「伸烷基」係指C1-C6伸烷基。
若並未指定碳原子之數量，則術語「伸烷基」係指含有2至10個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈、具支鏈或環狀非芳族烴基團。較佳地，存在一個碳-碳雙鍵，且可存在至多4個非芳族碳-碳雙鍵。因此，「C2-C6烯基」意指具有2至6個碳原子之烯基。烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基及環己烯基。烯基之直鏈、具支鏈或環狀部分可含有雙鍵且可經取代(若指示經取代烯基)。
「伸烯基」意指上文所定義烯基之二價基團。舉例而言，「伸烯基」包含-CH2-CH2-CH=CH-CH2、-CH=CH-CH2及諸如此類。
術語「炔基」係指含有2至10個碳原子及至少一個碳-碳三鍵之直鏈、具支鏈或環狀烴基團。可存在至多三個碳-碳三鍵。因此，「C2-C6炔基」意指具有2至6個碳原子之炔基。炔基包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基之直鏈、具支鏈或環狀部分可含有三鍵且可經取代(若指示經取代炔基)。
在某些情況下，可使用諸多碳(包含零)來定義取代基，例如(C0-C6)伸烷基-芳基。若芳基取為苯基，則此定義包含苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
「芳基」欲指在每一環中具有至多7個原子之任一穩定單環、雙環或三環碳環，其中至少一個環係芳族環。該等芳基單元之實例包含苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及聯苯。在芳基取代基係雙環且一個環係非芳族環之情形下，應理解，經由芳族環進行附接。
在一實施例中，「芳基」係具有6至14個碳原子之芳族環，且包含與5員或6員環烷基(例如二氫茚)稠合之碳環芳族基團。碳環芳族基團之實例包含但不限於苯基、萘基(例如1-萘基及2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基)、菲基、茀酮基(例如9-茀酮基)、二氫茚基及諸如此
類。
本文所用之術語雜芳基代表在每一環中具有至多7個原子之穩定單環、雙環或三環，其中至少一個環係芳族環且含有碳及1至4個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在另一實施例中，術語雜芳基係指具有5至14個環碳原子及一至四個選自O、N或S之雜原子之單環、雙環或三環芳族環。就下文之雜環定義而言，「雜芳基」亦理解為包含任一含氮雜芳基之N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基係雙環且一個環係非芳族或不含雜原子之情形下，在一實施例中，分別經由含有之雜原子芳族環進行附接。
此定義範圍內之雜芳基包含但不限於吖啶基、咔唑基、啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。雜芳基之其他實例包含但不限於吡啶基，例如2-吡啶基(亦稱為α-吡啶基)、3-吡啶基(亦稱為β-吡啶基)及4-吡啶基(亦稱為γ-吡啶基)；噻吩基，例如2-噻吩基及3-噻吩基；呋喃基，例如2-呋喃基及3-呋喃基；嘧啶基，例如2-嘧啶基及4-嘧啶基；咪唑基，例如2-咪唑基；吡喃基，例如2-吡喃基及3-吡喃基；吡唑基，例如4-吡唑基及5-吡唑基；噻唑基，例如2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；噁唑基，例如2-噁唑基、4-噁唑基及5-噁唑基；異噁唑基；吡咯基；噠嗪基；吡嗪基及諸如此類。
在一實施例中，「雜芳基」亦可包含「稠合多環芳族基團」，其與一或多個其他雜芳基或非芳族雜環稠合之雜芳基。實例包含喹啉基及異喹啉基，例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基及8-喹啉基、1-異喹啉基、3-喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基及8-異喹啉基；苯并呋喃
基，例如2-苯并呋喃基及3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如2,3-二氫苯并呋喃基；二苯并噻吩基；苯并噻吩基，例如2-苯并噻吩基及3-苯并噻吩基；吲哚基，例如2-吲哚基及3-吲哚基；苯并噻唑基，例如2-苯并噻唑基；苯并噁唑基，例如2-苯并噁唑基；苯并咪唑基，例如2-苯并咪唑基；異吲哚基，例如1-異吲哚基及3-異吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基、吡嗪基及諸如此類。
「雜環基」意指在每一環中包括至多7個原子或含有3至14個或5至10環原子之非芳族飽和單環、雙環、多環或螺環系統，其中該環系統中一或多個原子係除碳外之元素，例如僅氮、氧、磷或硫或其組合。在該環系統中不存在毗鄰氧及/或硫原子。較佳雜環含有約5至約6個環原子。雜環可與芳族芳基(例如苯基或雜環烯基)稠合。雜環基視情況(例如)經亞甲基、伸乙基或伸丙基橋發生橋接(亦即形成雙環部分)。雜環基根名前之前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。雜環基之氮或硫原子視情況可氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適宜單環雜環基環之非限制性實例包含六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯及諸如此類。「雜環基」亦包含如上文所闡述=O代替同一環碳原子上之兩個可用氫之雜環基環。此一部分之實例係吡咯啶酮(pyrrolidone)：
在闡述指定雜環基中所含之雜原子時，舉例而言，表達「具有一至x個選自N、O、P及S之群之雜原子」(其中x係指定整數)意指指
定雜環基中之每一雜原子獨立地選自所選指定雜原子。雜環基取代基可經由碳原子或經由雜原子進行附接。在雜環基取代基係雙環且一個環係芳族不飽和環及/或不含雜原子之情形下，在一實施例中，經由含有雜原子之非芳族飽和環進行附接。
「雜環烯基」意指在每一環中包括至多7個原子之非芳族不飽和單環、雙環、三環或螺環系統。較佳地，雜環烯基含有3至14或5至10個環原子，其中環系統中之一或多個原子係除碳外之元素，例如僅氮、氧或硫原子或其組合，且含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在該環系統中不存在毗鄰氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。雜環烯基視情況(例如)經亞甲基、伸乙基或伸丙基橋發生橋接(亦即形成雙環部分)。雜環烯基根名前之前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少氮、氧、磷或硫原子分別作為環原子存在。雜環烯基之氮或硫原子視情況可氧化成相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適宜雜環烯基之非限制性實例包含1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基及諸如此類。「雜環烯基」亦包含如上文所闡述之雜環烯基環，其中=O代替同一環碳原子上之兩個可用氫。此一部分之實例係吡咯烷酮(pyrrolidinone)：
在闡述指定雜環烯基中所含之雜原子時，舉例而言，表達「具
有一至x個選自N、O、P及S之群之雜原子」(其中x係指定整數)意指指定雜環烯基中之每一雜原子獨立地選自所選指定雜原子。在雜環烯基取代基係雙環且一個環係芳族飽和環及/或不含雜原子之情形下，在一實施例中，經由含有雜原子之非芳族不飽和環進行附接。
亦應注意，互變異構體形式(例如部分：
在本發明之某些實施例中視為等效。
「烷基芳基」係經芳基(例如苯基)取代之烷基。適宜芳基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由芳基達成。
「烷基雜芳基」係經雜芳基取代之烷基。適宜雜芳基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由雜芳基達成。
「烷基雜環基」係經雜環基取代之烷基。適宜雜環基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由雜環基達成。
「烷基雜環烯基」係經雜環烯基取代之烷基。適宜雜環烯基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由雜環
烯基達成。
「烷基環烷基」係經環烷基取代之烷基。適宜環烷基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由環烷基達成。
「芳基烷基」係經烷基取代之芳基。適宜芳基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由烷基達成。
「雜芳基烷基」係經烷基取代之雜芳基。適宜雜芳基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由烷基達成。
「雜環基烷基」係經烷基取代之雜環基。適宜雜環基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由烷基達成。
「雜環烯基烷基」係經烷基取代之雜環烯基。適宜雜環烯基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由烷基達成。
「環烷基烷基」經烷基取代之環烷基。適宜環烷基闡述於本文中且適宜烷基闡述於本文中。與母體部分之鍵結係經由烷基達成。
「芳氧基」係經由氧附接至化合物之芳基(例如苯氧基)。
本文所用之「烷氧基(alkoxy group、alkyl氧基)」係經由氧原子連結至化合物之直鏈或具支鏈C1-C12或環狀C3-C12烷基。烷氧基之實例包含但不限於甲氧基、乙氧基及丙氧基。
「芳基烷氧基(arylalkoxy group、arylalkyloxy)」係經由芳基烷基之烷基部分上之氧附接至化合物之芳基烷基(例如苯基甲氧基)。
本文所用之「芳基胺基」係經由氮附接至化合物之芳基。
本文所用之「烷基胺基」係經由氮附接至化合物之烷基。
本文所用之「二烷基胺基」係經由氮附接至化合物之兩個烷基。
如本文中所使用，「芳基烷基胺基」係經由芳基烷基之烷基部
分上之氮附接至化合物之芳基烷基。
本文所用之「烷基磺醯基」係經由磺醯基之硫附接至化合物之烷基。
本文所用之「鹵代烷基」係經鹵基取代之烷基，其經由烷基附接至化合物。
本文所用之「羥基烷基」係經羥基取代之烷基，其經由烷基附接至化合物。
在某一部分稱為「未經取代」或未稱為「經取代」或「視情況經取代」時，其意指該部分並不具有任何取代基。在某一部分稱為經取代時，其表示可取代該部分中熟習此項技術者已知可用於取代之任一部分。片語「基團視情況經取代基1等或取代基2取代；取代基選自由取代基1等及取代基2組成之群」意指該基團可視情況經一或多個取代基、一個取代基、兩個取代基、三個取代基、四個取代基或五個取代基取代。舉例而言，可取代基團可為經除氫外之基團(亦即取代基)代替之氫原子。可存在多個取代基。在存在多個取代基時，取代基可相同或不同且取代可位於任一可取代位點處。該等取代方式在業內已眾所周知。出於例示目的(其不應解釋為限制本發明範圍)，一些取代基實例係：烷基、烯基或炔基(其亦可經一或多個取代基取代)、烷氧基(其可經取代)、鹵素或鹵基(F、Cl、Br、I)、羥基、硝基、側氧基、-CN、-COH、-COOH、胺基、疊氮基、N-烷基胺基或N,N-二烷基胺基(其中烷基亦可經取代)、N-芳基胺基或N,N-二芳基胺基(其中芳基亦可經取代)、酯(-C(O)-OR，其中R可為諸如烷基、芳基等基團且其可經取代)、脲(-NHC(O)-NHR，其中R可為諸如烷基、芳基等基團且其可經取代)、胺基甲酸酯(-NHC(O)-OR，其中R可為諸如烷基、芳基等基團且其可經取代)、磺醯胺(-NHS(O)2R，其中R可為諸如烷基、芳基等基團且其可經取代)、烷基磺醯基(其可經取代)、芳基(其
可經取代)、環烷基(其可經取代)烷基芳基(其可經取代)、烷基雜環基(其可經取代)、烷基環烷基(其可經取代)及芳氧基。
亦應注意，對於本文之文字說明、反應圖、實例及表中之任何具有不飽和化合價之碳原子以及雜原子，皆假定其具有足夠氫原子數量以使化合價達到飽和。
儘管式I下取代基之符號/字母(亦即B、F、K、U、W及Y)可與化學元素之縮寫名稱相同，但應使用式I下取代基之定義。
在化合物中之官能基稱為「受保護」時，此意指該基團係呈經改質形式以避免在該化合物進行反應時於受保護位點發生不期望之副反應。適宜保護基團可為彼等熟習此項技術者及可參照標準教科書(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New York)所認知。
在任何變量(例如芳基、雜環、R2等)在任何成份或式I中出現一次以上時，其每次出現時之定義皆獨立於其在其他每個情況下出現時之定義。
如本文中所使用，除非上下文另外明確指明，否則「一(a、an)」及「該(the)」包含單數及複數個指示物。因此，舉例而言，所提及之「活性劑」或「藥理學活性劑」包含單一活性劑以及兩種或更多種不同活性劑之組合，所提及之「載劑」包含兩種或更多種載劑之混合物以及單一載劑及諸如此類。
如本文中所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包括指定量之指定成份之產品以及自指定量之指定成份之組合直接或間接產生之任何產品。
同位素
在通式I之化合物中，各原子可展現其自然同位素豐度，或可以人工方式使一或多種原子富集具有相同原子序數但原子質量或質量數
不同於在自然界中主要發現之原子質量或質量數的特定同位素。本發明意欲包含通式I化合物之所有適宜同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包含氕(1H)及氘(2H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富集氘可提供某些治療優點，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準之化合物。通式I之同位素富集化合物可在無需過多實驗之情況下藉由彼等熟習此項技術者所熟知之習用技術或者藉由類似於彼等闡述於本文反應圖及實例中者之製程使用適當同位素富集試劑及/或中間體來製備。
式(I)之某些經同位素標記之化合物(例如彼等使用3H及14C標記者)可用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。式(I)之某些經同位素標記之化合物可用於醫學成像目的。舉例而言，彼等使用正電子發射同位素(例如11C或18F)標記之化合物可應用於正電子發射斷層攝影術(PET)且彼等使用發射γ射線之同位素(例如123I)標記者可應用於單光子發射電腦化斷層攝影術(SPECT)。另外，在發生差向異構之位點處對化合物進行同位素取代可減緩或減少差向異構過程且由此在較長時間段內保留化合物之較大活性或高效形式。
立體化學
在相同構造之結構在某些原子或基團之空間配置方面有所不同時，其係立體異構體，且在分析其相互關係時應重點考慮拓撲學。若兩個立體異構體之間之關係係物體及其不可重疊鏡像之關係，則兩種結構係對映異構體，且每一結構視為具有對掌性。立體異構體亦包含非對映異構體、順-反異構體及構形異構體。非對映異構體可為對掌性或非對掌性，且彼此並非鏡像。順-反異構體之不同之處僅在於原子相對於指定平面之位置，在該等情形下該等原子係剛性結構之一部分或視為如同其係剛性結構之一部分。構形異構體係可藉由圍繞正式
單鍵旋轉來互變之異構體。該等構形異構體之實例包含具有椅式及船式構形異構體之環己烷構形、碳水化合物、具有交錯式、重疊式及間扭式構形異構體之直鏈烷烴構形等。參見J.Org.Chem.35,2849(1970)。
許多有機化合物以能夠旋轉平面偏振光之平面之光學活性形式存在。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S來表示分子之對掌性中心絕對組態。採用前綴d及l或(+)及(-)來指示化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或l意指化合物係左旋。帶有(+)或d前綴之化合物係右旋。對於給定化學結構而言，對映異構體相同，只是其彼此係不可重疊鏡像。對映異構體之混合物通常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物。許多本文所闡述化合物可具有一或多個對掌性中心且由此可以不同對映異構體形式存在。若期望，則對掌性碳可使用星號(*)來指示。在本發明之式中將至對掌性碳之鍵繪示為直線時，應理解，對掌性碳之(R)及(S)組態及由此其對映異構體及混合物涵蓋於該式內。如業內所使用，在期望指定關於對掌性碳之絕對組態時，可將至對掌性碳之一個鍵繪示為楔(至平面上方原子之鍵)且可將另一鍵繪示為短平行線之串或楔(至平面下方原子之鍵)。可使用Cahn-Inglod-Prelog系統來分配對掌性碳之(R)或(S)組態。
在本發明化合物含有一個對掌性中心時，化合物以兩種對映異構體形式存在且本發明包含對映異構體及對映異構體之混合物(例如特定50：50混合物，稱為外消旋混合物)。可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法來拆分對映異構體，例如形成可(例如)藉由結晶分離之非對映異構體鹽(參見CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation，David Kozma(CRC Press,2001))；形成可(例如)藉由結晶、氣-液或液相層析分離之非對映異構體衍生物或
複合物；使一種對映異構體與對映異構體特異性試劑進行選擇性反應，例如酶酯化；或在對掌性環境(例如在具有對掌性配體之對掌性載體(例如二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下)實施氣-液或液相層析。應瞭解，若藉由上述分離程序中之一者將期望對映異構體轉化成另一化學實體，則需要另一步驟來釋放期望之對映異構體形式。另一選擇為，可藉由不對稱合成使用光學活性劑、基質、觸媒或溶劑或藉由不對稱轉換將一種對映異構體轉化成另一對映異構體來合成特定對映異構體。
本發明化合物之對掌性碳之具體絕對組態之指示應理解為意指，化合物之所指示對映異構體形式係對映異構體過量(ee)或換言之實質上不含另一對映異構體。舉例而言，化合物之「R」形式實質上不含化合物之「S」形式且由此「S」形式對映異構體過量。反之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式且由此「R」形式對映異構體過量。本文所用之對映異構體過量係存在高於50%之特定對映異構體。在一特定實施例中，在指示具體絕對組態時，所繪示化合物之對映異構體過量係至少約90%。
在本發明化合物具有兩個或更多個對掌性碳時，其可具有兩種以上光學異構體且可以非對映異構體形式存在。舉例而言，在存在兩個對掌性碳時，化合物可具有至多4種光學異構體及2對對映異構體((S,S)/(R,R)及(R,S)/(S,R))。對映異構體對(例如(S,S)/(R,R))彼此係鏡像立體異構體。並非鏡像之立體異構體(例如(S,S)及(R,S))係非對映異構體。可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法(例如層析或結晶)來分離非對映異構體對且可如上文所闡述來分離每一對內之個別對映異構體。本發明包含該等化合物之每一非對映異構體及其混合物。
溶劑合物
本發明之一或多種化合物可以非溶劑合物以及與醫藥上可接受
之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑合物形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑合物形式二者。「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締合。該物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結(包含氫鍵結)。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物二者。適宜溶劑合物之非限制性實例包含乙醇合物、甲醇合物及諸如此類。製備溶劑合物之溶劑包含但不限於乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚、異丙苯、庚烷、乙酸異丁基酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及丙二醇。「水合物」係溶劑分子為H2O之溶劑合物。
本發明之一或多種化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備已眾所周知。因此，舉例而言，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)闡述在乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌劑氟康唑(fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及諸如此類之類似製備闡述於E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.,5(1)，第12篇(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)中。典型非限制性製程涉及在高於環境溫度下將發明性化合物溶於期望量之期望溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中並以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，然後藉由標準方法分離該等晶體。諸如I.R.光譜等分析技術展示作為溶劑合物(或水合物)之晶體中存在溶劑(或水)。
所揭示之活性化合物亦可以任一固體或液體物理形式製得。舉例而言，化合物可呈結晶形式、非晶型形式，且具有任一粒徑。另
外，化合物顆粒可為微粉化形式，或可為團聚形式、微粒粒子、粉劑、油、油性懸浮液或固體或液體物理形式之任一其他形式。
本發明化合物亦可展現多形性。本發明進一步包含本發明化合物之不同多晶形物。術語「多晶形物」係指具有特定物理性質(例如X射線繞射、IR光譜、熔點及諸如此類)之物質之特定結晶狀態。
醫藥上可接受之鹽
式I化合物可形成亦在本發明範圍內之鹽。應理解，除非另外指明，否則本文提及式I化合物包含提及其鹽。本文所用之術語「鹽」表示利用無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽以及利用無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。此外，在式I化合物含有鹼性部分(例如但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(例如但不限於羧酸)二者時，可形成兩性離子(「內鹽」)且包含在本文所用之術語「鹽」內。醫藥上可接受(亦即無毒、生理上可接受)之鹽較佳，但亦可使用其他鹽。舉例而言，可藉由使式I化合物與一定量(例如1當量)之酸或鹼在諸如可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應然後凍乾來形成式I化合物之鹽。
實例性酸加成鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate，亦稱為tosylate)及諸如此類。另外，通常視為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥上有用之鹽之酸論述於(例如)以下文獻中：P.Stahl等人，Camille G.(編輯)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson
等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其網站上)。
實例性鹼性鹽包含銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉、鋰及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)、鋅鹽、有機鹼(例如有機胺，例如N-Me-D-葡萄糖胺、膽鹼、胺丁三醇、二環己基胺、第三丁基胺)之鹽及胺基酸(例如精胺酸、離胺酸及諸如此類)之鹽。可使用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯及硫酸二丁基酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基及苯乙基之溴化物)及其他試劑。
所有該等酸式鹽及鹼式鹽意欲係本發明範圍內之醫藥上可接受之鹽。
式I化合物及其鹽、溶劑合物可以其互變異構體形式(例如醯胺或亞胺基醚)存在。本文涵蓋所有該等互變異構體形式作為本發明之一部分。
醫藥組合物
術語「醫藥組合物」亦意欲涵蓋總體組合物及個別劑量單位二者，其包括一種以上(例如兩種)醫藥活性劑(例如本發明化合物及選自本文所闡述其他藥劑列表之其他藥劑)以及任何醫藥惰性賦形劑。總體組合物及每一個別劑量單位可含有固定量之上述「一種以上醫藥活性劑」。總體組合物係尚未形成個別劑量單位之材料。闡釋性劑量單位係口服劑量單位，例如錠劑、丸劑及諸如此類。類似地，本文所闡述之藉由投與本發明醫藥組合物來治療患者之潛在方法亦意欲涵蓋投與上述總體組合物及個別劑量單位。
可藉由標準技術(例如過濾、蒸發溶劑及諸如此類)在各個反應階段分離化合物。亦可藉由標準技術(例如重結晶、蒸餾、昇華、層析、轉化成適宜衍生物)來純化產物及諸如此類。彼等熟習此項技術者已熟知該等技術。可藉由標準分析技術(例如元素分析、NMR、質譜及IR光譜)來分析本發明化合物之組成及純度且加以表徵。
在另一實施例中，本發明提供包括本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。醫藥組合物通常另外包括醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為載劑材料)。
在又一實施例中，本發明揭示製備包括該等化合物作為活性成份之醫藥組合物之方法。在本發明之醫藥組合物及方法中，通常投與活性成份與適宜載劑材料(其適宜地針對預期投與形式進行選擇，亦即口服錠劑、膠囊(固體-填充、半固體填充或液體填充)、構造用粉劑、口服凝膠、酏劑、可分散粒子、糖漿、懸浮液及諸如此類)之混合物，且與習用醫藥實踐一致。舉例而言，用於經口投與之呈錠劑或膠囊形式之活性藥物組份可與任一醫藥上可接受之口服無毒惰性載劑(例如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇(液體形式)及諸如此類)組合。另外，在期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。粉劑及錠劑可包括約5%至約95%之發明性組合物。適宜黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠)、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。該等劑型中之潤滑劑包含硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包含澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠(guar gum)及諸如此類。視需要亦可包含甜味劑及矯味劑以及防腐劑。一些上述術語(亦即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑及諸如此類)更詳細論述於下文中。
另外，可將本發明組合物調配成持續釋放形式以提供任一或多
種組份或活性成份之速率受控釋放，從而優化治療效應。用於持續釋放之適宜劑型包含含有崩解速率不同或經活性組份浸漬且定形為錠劑形式之受控釋放聚合物基質之層的分層錠劑；或含有該等經浸漬或經囊封之多孔聚合基質之膠囊。
液體形式製劑包含溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，可包含水或水-丙二醇溶液以用於非經腸注射液或可添加甜味劑及鎮靜劑以用於口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製劑亦可包含用於鼻內投與之溶液。
適於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液及呈粉劑形式之固體，其可與醫藥上可接受之載劑(例如惰性壓縮氣體(例如氮))組合。
為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯混合物(例如可可油)等低熔點蠟熔化，且藉由攪拌或類似混合使活性成份均勻分散於其中。然後將熔化之均質混合物傾倒至便利大小之模具中，使其冷卻以固化。
亦包含擬在即將使用之前轉化為用於經口或非經腸投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包含溶液、懸浮液及乳液。
亦可經皮遞送本發明化合物。經皮組合物可採用乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液形式，且可包含於業內為達成此目的所習用之基質或儲存型經皮貼劑中。
較佳地，經口投與化合物。
較佳地，醫藥製劑係單位劑型。在該形式中，製劑可細分成含有適當量活性組份之適宜大小之單位劑量，例如達成期望目的之有效量。
根據特定應用，製劑單位劑量中發明性活性組合物之量通常可在以下範圍內有所變化或加以調節：約1.0毫克至約1,000毫克、較佳地約1.0毫克至約500毫克及通常約1毫克至約250毫克。端視患者之年齡、性別、體重及所治療病狀之嚴重程度，所採用實際劑量可有所變
化。該等技術為彼等熟習此項技術者所熟知。
所採用實際劑量可端視患者需求及所治療病狀之嚴重程度而有所變化。用於特定情況之合適劑量方案之確定在業內已眾所周知。為便利起見，可視需要在一天中將總日劑量分成若干部分且逐份投與。
通常，可每天投與含有活性成份之人類口服劑型1或2次。根據臨床主治醫師之判斷來調控投與之量及頻率。通常推薦用於經口投與之日劑量方案可介於約1.0毫克/天至約1,000毫克/天之間(以單一或分開劑量)。
本發明之另一態樣係一種套組，其包括治療有效量之至少一種式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
本發明之又一態樣係一種套組，其包括一定量之至少一種式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一定量之至少一種下文所闡述之抗癌療法及/或抗癌劑，其中該等量之兩種或更多種成份得到期望治療效應。
膠囊係指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉製得之特定容器或殼體，其用於容納或含有包括活性成份之組合物。硬殼膠囊通常係由相對較高凝膠強度之骨及豬皮明膠之摻合物製得。膠囊本身可含有少量染料、敝光劑、增塑劑及防腐劑。
錠劑係指含有活性成份與適宜稀釋劑之壓縮或模製固體劑型。可藉由壓縮藉由濕式製粒、乾式製粒或藉由壓實獲得之混合物或粒子來製備錠劑。
口服凝膠係指分散或溶於親水性半固體基質中之活性成份。
構造用粉劑係指含有活性成份及適宜稀釋劑且可懸浮於水或果汁中之粉劑摻合物。
稀釋劑係指通常構成組合物或劑型之主要部分之物質。適宜稀
釋劑包含但不限於糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；來源於小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之澱粉；及纖維素，例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑之量可介於總組合物之約10重量%至約90重量%之間。
崩解劑係指添加至組合物中以幫助分解(崩解)及釋放醫藥之材料。適宜崩解劑包含但不限於改質澱粉，例如羧甲基澱粉鈉；甲基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲纖維素鈉；及海藻酸鈉。組合物中崩解劑之量可介於組合物之約2重量%至約10重量%之間。
潤滑劑係指添加至劑型中以藉由減小摩擦或磨損使得錠劑、粒子等能夠在壓縮之後自模具(mold或die)釋放之物質。適宜潤滑劑包含金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；及水溶性潤滑劑，例如高分子量聚乙二醇及d,l-白胺酸。潤滑劑通常係嚴格在壓縮之前之最後步驟中添加，此乃因其必須存在於粒子表面上及粒子表面與壓錠機之部件之間。組合物中潤滑劑之量可介於組合物之約0.2重量%至約5重量%之間。
助流劑係指防止結塊且改良粒子之流動特性從而流動較為平穩且均勻之材料。適宜助流劑包含二氧化矽及滑石粉。組合物中助流劑之量可介於總組合物之0.1重量%至約5重量%之間。
著色劑係指向組合物或劑型提供著色之賦形劑。該等賦形劑可包含吸附於適宜吸附劑(例如黏土或氧化鋁)上之食品級染料。著色劑之量可自組合物之約0.1重量%至約5重量%有所變化。
已知製備錠劑之習用方法。該等方法包含乾式方法，例如直接壓縮及壓縮藉由壓實產生之粒子或濕式方法或其他特定程序。亦熟知製備其他投與形式(例如膠囊、栓劑及諸如此類)之習用方法。
治療方法
HDM2、Hdm2、hDM2及hdm2皆係人類雙微粒體基因2蛋白之等效表達。同樣，MDM2、Mdm2、mDM2及mdm2皆係小鼠雙微粒體基
因2蛋白之等效表達。
式I化合物可為人類或小鼠雙微粒體基因2蛋白與p53蛋白之相互作用之抑制劑或拮抗劑，且其可為細胞中p53蛋白之活化劑。另外，式I化合物之藥理學性質可用於治療或預防癌症，治療或預防其他與異常細胞增殖有關之疾病狀態，且治療或預防源自細胞中p53蛋白之不恰當含量之疾病。
彼等熟習此項技術者應認識到，術語「癌症」係機體細胞變得異常且不加控制地分裂之疾病之名稱。
可藉由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包含但不限於：心臟癌：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌：支氣管癌瘤(鱗狀細胞癌瘤、未分化之小細胞癌瘤、未分化之大細胞癌瘤、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌瘤、支氣管腺癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸癌：食道癌(鱗狀細胞癌瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vip瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸癌；生殖泌尿道癌：腎癌(腺癌、威爾斯氏腫瘤(Wilm’s tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌瘤、移行細胞癌瘤、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌瘤、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝瘤(肝細胞癌瘤)、膽管細胞癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞性腺瘤、血管瘤；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴
瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統癌症：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、成視網膜細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌症：子宮癌(子宮內膜癌瘤)、宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前期子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌瘤[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類之癌瘤]、粒層泡膜細胞瘤、塞托利-雷丁氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌瘤、上皮內癌瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；乳癌；血液系統癌症：血癌(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓組織增殖性疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良症候群)、何傑金氏疾病(Hodgkin disease)、非何傑金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌：惡性黑素瘤、基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、痣(發育異常痣)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺癌：神經母細胞瘤。因此，本文所提供之術語「癌細胞」包含受上文所識別病狀中之任一者影響之細胞。
在一實施例中，可藉由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包含但不限於：肺癌、胰臟癌、結腸癌、結腸直腸癌、骨髓性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、甲狀腺癌症、脊髓發育不良症候群、膀胱癌瘤、表皮癌瘤、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌、間質源癌症、肉瘤、
畸胎癌、神經母細胞瘤、腎癌瘤、肝瘤、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及間變性甲狀腺癌瘤。
在另一實施例中，可藉由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包含但不限於：乳癌、前列腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腦癌、睪丸癌、胃癌、胰臟癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、喉癌、頭頸癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌及血液癌。
在另一實施例中，可藉由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包含乳癌、前列腺癌、結腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌及甲狀腺癌。
在另一實施例中，可藉由本發明之組合物及方法治療之癌症包含急性骨髓性白血病(AML)、脂肪肉瘤、結腸直腸癌、胃癌及黑素瘤。
在另一實施例中，可藉由本發明之組合物及方法治療之癌症包含血液惡性腫瘤，例如急性骨髓性白血病。
在另一實施例中，可藉由本發明之組合物及方法治療之癌症包含急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴瘤、肺癌、乳癌及膠質母細胞瘤。
本發明化合物亦可用於製備可用於治療癌症之醫藥。在一實施例中，本發明化合物用於癌症之潛在治療。
式I化合物可用於治療各種癌症，包含但不限於：癌瘤，包含但不限於膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、宮頸癌、胰臟癌、前列腺癌、喉癌、卵巢癌、胃癌、子宮肉瘤及甲狀腺癌；淋巴譜系之血液腫瘤，包含白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、
T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；骨髓性譜系之血液腫瘤，包含急性及慢性髓性白血病、脊髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病；間質源腫瘤，包含纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周邊神經系統之腫瘤，包含星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包含黑素瘤、皮膚(非黑素瘤)癌、間皮瘤(細胞)、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮症、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
因p53在細胞凋亡(細胞死亡)之調控中具有關鍵作用，故式I化合物可用作誘導細胞死亡之藥劑，其可用於治療特徵在於異常細胞增殖之任一疾病過程，例如各種源及組織類型之癌症、發炎、免疫學病症。
因HDM2及p53在細胞增殖之調控中具有關鍵作用，故式I化合物可用作可用於治療特徵在於異常細胞增殖之任一疾病過程之可逆細胞生長抑制劑，抑制劑可用作可用於治療特徵在於異常細胞增殖之任一疾病過程之可逆細胞生長抑制劑，該疾病過程係(例如)良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術或血管手術後再狹窄症、肥大性瘢痕形成、發炎性腸病、移植排斥、內毒素性休克及真菌感染。
式I化合物亦可用於癌症之化學預防。化學預防定義為藉由以下方式來抑制侵襲性癌症之發生：藉由阻斷已發生損傷之惡化前細胞之進展來阻斷起始誘變事件，或抑制腫瘤復發。
式I化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。
本發明之另一態樣係治療患有與HDM2有關之疾病或病狀之哺乳動物(例如人類)之潛在方法，其係藉由向哺乳動物投與治療有效量之至少一種式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物來達成。
本發明亦提供抑制有需要之患者中之一或多種HDM2蛋白之潛在方法，其包括向患者投與治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明之另一態樣係治療患者之與一或多種HDM2蛋白有關之疾病或減緩其進展之潛在方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明之另一態樣係治療患者之與不恰當p53含量有關之疾病或減緩其進展之潛在方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明之又一態樣係治療一或多種與HDM2有關之疾病之潛在方法，其包括向需要該治療之哺乳動物投與一定量之第一化合物(其係本發明化合物)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一定量之至少一種第二化合物(第二化合物係抗癌劑)，其中該等量之第一化合物及第二化合物得到治療效應。
本發明之另一態樣係治療一或多種與不恰當p53含量有關之疾病之潛在方法，其包括向需要該治療之哺乳動物投與一定量之第一化合物(其係本發明化合物)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一定量之至少一種第二化合物(第二化合物係抗癌劑)，其中該等量之第一化合物及第二化合物得到治療效應。
本發明之另一態樣係治療與HDM2蛋白有關之疾病或減緩其進展之潛在方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之醫藥組合物，
該醫藥組合物包括至少一種醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合。
本發明之另一態樣係治療患者之與不恰當p53含量有關之疾病或減緩其進展之潛在方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合。
在一實施例中，劑量為約0.001mg/kg體重/天至500mg/kg體重/天之式I化合物。在另一實施例中，劑量為約0.01mg/kg體重/天至25mg/kg體重/天之式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
「有效量」或「治療有效量」意欲闡述有效抑制上述疾病且由此產生期望治療、改善、抑制或預防效應之本發明化合物或組合物之量。
「患者」包含人類及動物二者。
「哺乳動物」意指人類及其他哺乳動物。
組合療法
本發明化合物亦可與治療劑、化學治療劑及抗癌劑組合使用。本文所揭示化合物與治療劑、化學治療劑及抗癌劑之組合屬於本發明範圍內。該等藥劑之實例可參見V.T.Devita及S.Hellman(編輯)之Cancer Principles and Practice of Oncology(第6版，2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟習此項技術者應能夠基於該等藥物之特定特性及所涉及癌症辨別出可使用何種藥劑組合。該等藥劑包含下列物質：雌激素受體調變劑、雄激素受體調變劑、類視色素受體調變劑、細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、細胞增殖
及存活信號傳導之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌鎂抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之藥劑及干擾細胞循環檢查點之藥劑。本發明化合物在與輻射療法共投與時亦可有用。本發明化合物可作為抗癌劑存在於相同劑量單位中或存在於單獨劑量單位中。
本發明之另一態樣係治療一或多種與HDM2有關之疾病之潛在方法，其包括向需要該治療之哺乳動物投與一定量之第一化合物(其係本發明化合物)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一定量之至少一種第二化合物(第二化合物係與本發明化合物不同之抗癌劑)，其中該等量之第一化合物及第二化合物得到治療效應。
適宜抗癌劑之非限制性實例包含細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、抵抗癌症及腫瘤疾病之靶向治療劑(小分子、生物試劑、siRNA及微小RNA)。
1)抗代謝物(例如胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、卡培他濱(capecitabine))；
2)烷基化劑，例如替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)，
3)DNA相互作用及DNA損害劑，例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)，
4)離子化輻照，例如放射療法，
5)拓撲異構酶II抑制劑，例如依託泊苷(etoposide)、多柔比星，
6)拓撲異構酶I抑制劑，例如伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)，
7)微管蛋相互作用劑，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、阿布拉山(Abraxane)、埃坡黴素(epothilone)，
8)驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，
9)紡錘體檢查點抑制劑，
10)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，例如奧拉帕利(olaparib)、MK-4827及維力帕利(veliparib)
11)基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
12)蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶D及組織蛋白酶K抑制劑
13)蛋白體或遍在蛋白化抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)，
14)突變體p53恢復其野生型p53活性之活化劑，
15)腺病毒-p53
16)Bcl-2抑制劑，例如ABT-263
17)熱激蛋白(HSP)調變劑，例如格爾德黴素(geldanamycin)及17-AAG
18)組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑，例如伏立諾他(vorinostat)(SAHA)，
19)性激素調變劑，a. 抗雌激素，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)，b. 選擇性雌激素受體調變劑(SERM)，例如雷洛昔芬(raloxifene)，c. 抗雄激素，例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)d. LHRH激動劑，例如亮丙立得(leuprolide)，e. 5α-還原酶抑制劑，例如非那雄胺(finasteride)，f. 細胞色素P450 C17裂解酶(CYP450c17，亦稱為17α-羥化酶/17,20裂解酶)抑制劑，例如乙酸阿比特龍(Abiraterone acetate)、VN/124-1、TAK-700 g. 芳香酶抑制劑，例如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑
(anastrozole)、依西美坦(exemestane)，
20)EGFR激酶抑制劑，例如吉非替尼(geftinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(laptinib)
21)雙重erbB1及erbB2抑制劑，例如拉帕替尼(Lapatinib)
22)多靶點激酶(絲胺酸/蘇胺酸及/或酪胺酸激酶)抑制劑，a. ABL激酶抑制劑，伊馬替尼(imatinib)及尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib)b. VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、MEK及ERK抑制劑，例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、(PLX-4032)、阿昔替尼(Axitinib)、PTK787、GSK-1120212 c. Polo樣激酶抑制劑d. Aurora激酶抑制劑e. JAK抑制劑f. c-MET激酶抑制劑g 週期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK1及CDK2抑制劑SCH 727965 h. PI3K及mTOR抑制劑，例如GDC-0941、BEZ-235、BKM-120及AZD-8055 i. 雷帕黴素(Rapamycin)及其類似物，例如坦羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(everolimus)及地弗羅莫司(deforolimus)
23)及其他抗癌(亦稱為抗腫瘤)劑，包含但不限於ara-C、亞德裏亞黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、卡鉑(Carboplatin)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、氮芥(Clormethine)、異環磷醯胺(Ifosfsmide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三伸乙基嘧胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基硫
代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟達拉濱(Fludarabine phosphate)、噴司他丁(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春瑞賓(Vinorelbine)、諾維本(Navelbine)、博來黴素(Bleomycin)、放線菌素(Dactinomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、替尼泊苷(teniposide)、阿糖胞苷、培美曲塞(pemetrexed)、伊達比星(Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin)、去氧肋間型黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、L-天門冬醯胺酶、替尼泊苷、炔雌醇(Ethinylestradiol)、已烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、甲基睪酮(Methyltestosterone)、潑尼松龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥基孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、氟他胺、乙酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑、羥基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、多洛薩芬(Drolloxafine)、六甲基蜜胺(Hexamethylmelamine)、百克沙(Bexxar)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、卟吩姆(Profimer)、噻替派(Thiotepa)、六甲嘧胺(Altretamine)、道克希爾(Doxil)、昂他可(Ontak)、狄泊特(Depocyt)、
盎司皮(Aranesp)、優保津(Neupogen)、奈拉斯塔(Neulasta)、凱望斯(Kepivance)。
24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-六氫吡啶基]-2-側氧基乙基]-六氫吡啶甲醯胺，替比伐尼(tipifarnib))
25)干擾素，例如Intron A、Peg-Intron，
26)抗erbB1抗體，例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)，
27)抗erbB2抗體，例如曲司佐單抗(trastuzumab)，
28)抗CD52抗體，例如阿來組單抗(Alemtuzumab)，
29)抗CD20抗體，例如利妥昔單抗(Rituximab)
30)抗CD33抗體，例如吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin)
31)抗VEGF抗體，例如阿伐斯丁(Avastin)，
32)TRIAL配體，例如來沙木單抗(Lexatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)及AMG-655
33)抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪(ipilimumab)
34)抵抗CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD44V6、CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、MUC1、PSMA、TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、FGF之抗體，
35)抗IGF-1R抗體，例如道爾圖單抗(dalotuzumab)(MK-0646)及羅妥木單抗(robatumumab)(SCH 717454)。
若以固定劑量調配，則該等組合產物採用在本文所闡述劑量範圍內之本發明化合物及在其劑量範圍內之另一醫藥活性劑或治療劑。在組合調配物不適當時，式I化合物亦可與已知抗癌劑或細胞毒性劑
依序投與。本發明並不限制投與順序；式I化合物可與投與已知抗癌劑或細胞毒性劑同時、在之前或在之後投與。熟習此項技術者以及主治醫師熟知該等技術。
因此，在一態樣中，本發明包含一種組合，其包括一定量之至少一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一定量之一或多種上文所列示抗癌治療劑及抗癌劑，其中該等量之化合物/治療劑得到潛在治療效應。
「雌激素受體調變劑」係指干擾或抑制雌激素與受體結合(不管何種機制)之化合物。雌激素受體調變劑之實例包含但不限於他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬(idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2、2-二甲基-1-側氧基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4’-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙及SH646。
「雄激素受體調變劑」係指干擾或抑制雄激素與受體結合(不管何種機制)之化合物。雄激素受體調變劑之實例包含非那雄胺及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑(liarozole)及乙酸阿比特龍。
「類視色素受體調變劑」係指干擾或抑制類視色素與受體結合(不管何種機制)之化合物。該等類視色素受體調變劑之實例包含貝沙羅汀(bexarotene)、維a酸(tretinoin)、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥胺酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羥基苯基)視黃醯胺及N-4-羧基苯基視黃醯胺。
「細胞毒性/細胞生長抑制劑」係指主要藉由直接干擾細胞之機能或抑制或干擾細胞有絲分裂而導致細胞死亡或抑制細胞增殖之化合物，包含烷基化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可活化化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲分裂驅動蛋白之抑制劑、組蛋白去乙醯
基酶抑制劑、涉及有絲分裂進展之激酶之抑制劑、涉及生長因子及細胞因子信號轉導路徑之激酶之抑制劑、抗代謝物、生物反應改質劑、激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗體靶向治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、泛素連接酶抑制劑及aurora激酶抑制劑。
細胞毒性/細胞生長抑制劑之實例包含但不限於鉑配位化合物、塞特那(sertenef)、惡病質素(cachectin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、他索那明(tasonermin)、氯尼達明(lonidamine)、卡鉑、六甲嘧胺、潑尼莫司汀(prednimustine)、二溴衛矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、樂鉑(lobaplatin)、沙鉑(satraplatin)、甲基絲裂黴素(profiromycin)、順鉑、伊羅夫文(irofulven)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、順式-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、苯甲基鳥嘌呤、葡磷醯胺(glufosfamide)、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-雙-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、二氮丙啶基精胺(diaziridinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基胺基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星(zorubicin)、伊達比星、柔紅黴素、比生群(bisantrene)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、伐蘆比星(valrubicin)、胺柔比星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-去胺基-3’-嗎啉基-13-去氧-10-羥基洋紅黴素、脂質體蒽環黴素(annamycin)、加蘭柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN 10755、4-去甲氧基-3-去胺基-3-氮丙啶基-4-甲基磺醯基-柔紅黴素(參見WO 00/50032)。
低氧可活化化合物之實例係替拉紮明(tirapazamine)。
蛋白酶體抑制劑之實例包含但不限於乳胞素(lactacystin)及MLN-341(維卡德(Velcade))。
一般而言，微管抑制劑/微管穩定劑之實例包含紫杉烷(taxane)。具體化合物包含紫杉醇(Taxol®)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、3’,4’-二去氫-4’-去氧-8’-去甲長春鹼、多西紫杉醇(docetaxol，Taxotere®)、根黴素(rhizoxin)、多拉司他汀(dolastatin)、羥乙磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、奧裏斯他汀(auristatin)、西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、克利特非辛(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、脫水長春花鹼(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三-丁醯胺、TDX258、埃坡黴素(例如參見美國專利第6,284,781號及第6,288,237號)及BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑之一些實例係拓撲替康、胡卡他敏(hycaptamine)、伊立替康、魯比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3’,4’-O-外-亞苄基-教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基胺基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2’-二甲基胺基-2’-去氧-依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲基胺基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲醯胺、阿蘇拉尼(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基胺基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3’,4’：6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧雜環戊二烯-6-酮、2,3-(亞甲基二氧基)-
5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6,9-雙[(2-胺基乙基)胺基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-胺基丙基胺基)-7,10-二羥基-2-(2-羥基乙基胺基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基胺基)乙基胺基]-7-甲氧基-9-側氧基-9H-噻噸-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲基胺基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲基胺基)乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮及地美司鈉(dimesna)。
有絲分裂驅動蛋白及特定而言人類有絲分裂驅動蛋白KSP之抑制劑之實例闡述於以下公開案中：WO03/039460、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776。在一實施例中，有絲分裂驅動蛋白之抑制劑包含但不限於KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑及Rab6-KIFL抑制劑。
「組蛋白去乙醯基酶抑制劑」之實例包含但不限於SAHA、TSA、奧沙伐汀(oxamflatin)、PXD101、MG98及斯克瑞泰(scriptaid)。另外提及之其他組蛋白去乙醯基酶抑制劑可參見下列原稿；Miller,T.A.等人，J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。
「涉及有絲分裂進展之激酶之抑制劑」包含但不限於aurora激酶之抑制劑、Polo樣激酶(PLK)之抑制劑(特定而言PLK-1之抑制劑)、bub-1之抑制劑及bub-R1之抑制劑。「aurora激酶抑制劑」之一實例係VX-680。
「抗增殖劑」包含反義RNA及DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及INX3001；及抗代謝物，例如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、噴司他丁
(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱(galocitabine)、十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)、水合福斯替濱鈉(fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞(raltitrexed)、帕爾曲西(paltitrexid)、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他濱(decitabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞、奈拉濱(nelzarabine)、2’-去氧-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-去氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺醯基]-N’-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四二烯醯基]甘胺醯基胺基]-L-甘油-B-L-甘露-七吡喃糖基]腺嘌呤、阿普力啶(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-胺基-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲醯基-L-麩胺酸、胺基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新(alanosine)、11-乙醯基-8-(胺甲醯氧基甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜-1,11-二氮雜四環(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、甲硫胺酸酶、2’-氰基-2’-去氧-N4-棕櫚醯基-1-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶、3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲及曲司佐單抗。
單株抗體靶向治療劑之實例包含彼等具有附接至癌細胞特異性或靶細胞特異性單株抗體之細胞毒性劑或放射性同位素之治療劑。實例包含百克沙。
「HMG-CoA還原酶抑制劑」係指3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶之抑制劑。可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包含但不限於洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR®；參見美國專利第4,231,938號、第4,294,926號及第4,319,039號)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®；參見美國專利第4,444,784號、第4,820,850號及第4,916,239號)、普伐他汀(pravastatin)(PRAVACHOL®；參見美國專利第4,346,227號、第
4,537,859號、第4,410,629號、第5,030,447號及第5,180,589號)、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOL®；參見美國專利第5,354,772號、第4,911,165號、第4,929,437號、第5,189,164號、第5,118,853號、第5,290,946號及第5,356,896號)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®；參見美國專利第5,273,995號、第4,681,893號、第5,489,691號及第5,342,952號)及西立伐他汀(cerivastatin)(亦稱為瑞伐他汀(rivastatin)及BAYCHOL®；參見美國專利第5,177,080號)。可用於本發明方法之該等及其他HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式闡述於M.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs」,Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)之第87頁及美國專利第4,782,084號及第4,885,314號中。本文所用之術語HMG-CoA還原酶抑制劑包含具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物之所有醫藥上可接受之內酯及開環酸形式(亦即其中內酯環打開以形成游離酸)以及鹽及酯形式，且由此該等鹽、酯、開環酸及內酯形式之使用屬於本發明範圍內。
「異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑」係指抑制任一種或任一組合之異戊二烯基-蛋白質轉移酶之化合物，該等異戊二烯基-蛋白質轉移酶包含法呢基-蛋白質轉移酶(FPTase)、I型尨牛兒基尨牛兒基-蛋白質轉移酶(GGPTase-I)及II型尨牛兒基尨牛兒基-蛋白質轉移酶(GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase)。
異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑之實例可參見下列公開案及專利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美國專利第5,420,245號、美國專利第5,523,430號、美國專利第5,532,359號、美國專利第5,510,510號、美國專利第5,589,485號、美國專利第5,602,098號、歐洲專利公開案0 618 221、歐洲專利公開案0 675 112、歐洲專利公開案0 604 181、歐洲專利公開案0 696 593、WO
94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利第5,661,152號、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利第5,571,792號、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436及美國專利第5,532,359號。關於異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑對血管生成之作用之實例，參見European J.of Cancer，第35卷，第9期，第1394-1401頁(1999)。
「血管生成抑制劑」係指抑制新血管形成(不管何種機制)之化合物。血管生成抑制劑之實例包含但不限於諸如酪胺酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)及Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑等酪胺酸激酶抑制劑、表皮源、纖維母細胞源或血小板源生長因子之抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、介白素-12、多硫酸戊聚糖酯(pentosan polysulfate)、環氧合酶抑制劑(包含非類固醇抗發炎劑(NSAID)(例如阿司匹林(aspirin)及布洛芬(ibuprofen))以及選擇性環氧合酶-2抑制劑(例如塞利西蔔(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)))(PNAS，第89卷，第7384頁(1992)；JNCI，第69卷，第475頁(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573頁(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68頁(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83頁(1995)；Clin,Orthop.
第313卷，第76頁(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107頁(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105頁(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625頁(1997)；Cell，第93卷，第705頁(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715頁(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116頁(1999))、類固醇抗發炎劑(例如皮質類固醇、鹽皮質激素、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍(methylpred)、倍他米松(betamethasone))、甲醯胺三唑、康布瑞塔卡汀A-4(combretastatin A-4)、角鯊胺、6-O-氯乙醯基-羰基)-煙麯黴醇(fumagillol)、沙立度胺(thalidomide)、血管抑制素、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))及VEGF之抗體(參見Nature Biotechnology，第17卷，第963-968頁(1999年10月)；Kim等人，Nature,362,841-844(1993)；WO 00/44777；及WO 00/61186)。
血管生成抑制劑之其他實例包含但不限於血管內皮抑素、吳科拉因(ukrain)、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙烷基]-1-氧雜螺[2,5]辛-6-基(氯乙醯基)胺基甲酸酯、乙醯基地那林(acetyldinanaline)、5-胺基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲醯基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、CM101、角鯊胺、康布瑞塔卡汀(combretastatin)、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸鹽、7,7-(羰基-雙[亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯基羰基亞胺基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞胺基]-雙-(1,3-萘二磺酸酯)及3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚酮(SU5416)。
可調變或抑制血管生成且亦可與本發明化合物組合使用之其他治療劑包含可調變或抑制凝聚及纖維蛋白溶解系統之藥劑(參見Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。可調變或抑制凝聚及纖維蛋白溶解路徑之該等藥劑之實例包含但不限於肝素(參見Thromb.Haemost.
80：10-23(1998))、低分子量肝素及羧肽酶U抑制劑(亦稱為活性凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制因子[TAFIa]之抑制劑)(參見Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制劑已闡述於美國專利第60/310,927號(2001年8月8日提出申請)及第60/349,925號(2002年1月18日提出申請)中。
「干擾細胞循環檢查點之藥劑」係指抑制轉導細胞循環檢查點信號之蛋白激酶並由此使癌細胞對DNA損害劑敏感之化合物。該等藥劑包含ATR、ATM、CHK11及CHK12激酶之抑制劑及cdk及cdc激酶抑制劑，且其具體實例係7-羥基星形孢菌素、夫拉平度(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)及BMS-387032。
「干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之藥劑」係指抑制RTK且由此抑制涉及腫瘤生成及腫瘤進展之機制之化合物。該等藥劑包含c-Kit、Eph、PDGF、Flt3及c-Met之抑制劑。其他藥劑包含RTK抑制劑，如由Bume-Jensen及Hunter,Nature,411：355-365,2001所闡述。
「細胞增殖及存活信號傳導路徑之抑制劑」係指抑制細胞表面受體下游信號轉導級聯之化合物。該等藥劑包含絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(包含但不限於Akt抑制劑，例如闡述於WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469中者)、Raf激酶抑制劑(例如PLX-4032)、MEK抑制劑(例如Arry-162、RO-4987655及GSK-1120212)、mTOR抑制劑(例如AZD-8055、BEZ-235及依維莫司)及PI3K抑制劑(例如GDC-0941、BKM-120)。
如上所述，與NSAID之組合涉及使用作為強效COX-2抑制劑之NSAID。出於本說明書之目的，若NSAID對COX-2抑制擁有1μM或更小之IC50(如藉由細胞或微粒體分析所量測)，則該NSAID係強效的。
本發明亦涵蓋與作為選擇性COX-2抑制劑之NSAID之組合。出於本說明書之目的，將作為COX-2之選擇性抑制劑之NSAID定義為彼等較COX-1對COX-2具有至少100倍抑制特異性之物質，該抑制特異性係藉由細胞或微粒體分析所評估COX-2之IC50與COX-1之IC50之比率所量測。該等化合物包含但不限於彼等揭示於下列專利中者：美國專利5,474,995、美國專利5,861,419、美國專利6,001,843、美國專利6,020,343、美國專利5,409,944、美國專利5,436,265、美國專利5,536,752、美國專利5,550,142、美國專利5,604,260、美國專利5,698,584、美國專利5,710,140、WO 94/15932、美國專利5,344,991、美國專利5,134,142、美國專利5,380,738、美國專利5,393,790、美國專利5,466,823、美國專利5,633,272及美國專利5,932,598。
可用於本發明治療方法之COX-2抑制劑係：3-苯基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；及5-氯-3-(4-甲基磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其醫藥上可接受之鹽。
作為COX-2特異性抑制劑闡述且由此可用於本發明之化合物包含但不限於下列：帕瑞考昔(parecoxib)、BEXTRA®及CELEBREX®或其醫藥上可接受之鹽。
如上文所使用，「整合素阻斷劑」係指選擇性地拮抗、抑制或對抗生理學配體與αvβ3整合素結合之化合物，選擇性地拮抗、抑制或對抗生理學配體與αvβ5整合素結合之化合物，拮抗、抑制或對抗生理學配體與αvβ3整合素及αvβ5整合素二者結合之化合物，及拮抗、抑制或對抗在毛細血管內皮細胞上表現之特定整合素之活性之化合物。該術語亦係指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整合素之拮
抗劑。該術語亦係指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整合素之任一組合之拮抗劑。
酪胺酸激酶抑制劑之一些具體實例包含N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲醯胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基胺基)-17-去甲氧基格爾德黴素、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3’,2’,1’-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮雜環辛-1-酮、SH268、染料木黃酮(genistein)、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基胺基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羥基苯基)胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-呔嗪胺及EMD121974。
本發明所主張化合物與PPAR-γ(亦即PPAR-伽馬)激動劑及PPAR-δ(亦即PPAR-德耳塔delta)激動劑之組合可用於治療某些惡性腫瘤。PPAR-γ及PPAR-δ係經核過氧化物酶體增殖子活化之受體γ及δ。PPAR-γ在內皮細胞上之表現及其在血管生成中之參與已報導於文獻中(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已展示PPAR-γ激動劑在活體內抑制VEGF之血管生成反應；曲格列酮(troglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)馬來酸鹽二者在小鼠中皆抑制視網膜新血管形成之發展。(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激動劑及PPAR-γ/α激動劑之實例包含但不限於噻唑啶二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮(pioglitazone))、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、
MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸及2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氫吡喃-2-甲酸。
本發明之另一實施例係本發明所揭示化合物與基因療法之組合用於潛在治療癌症之用途。關於治療癌症之基因策略之綜述，參見Hall等人(Am.J.Hum.Genet.61：785-789,1997)及Kufe等人(Cancer Medicine，第5版，第876-889頁，BC Decker,Hamilton 2000)。可使用基因療法來遞送任一腫瘤阻抑基因。該等基因之實例包含但不限於可經由重組病毒介導之基因轉移遞送之p53(例如參見美國專利第6,069,134號)、uPA/uPAR拮抗劑(「Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,」Gene Therapy,August(1998)5(8)：1105-13)及干擾素γ(J.Immunol.2000；164：217-222)。
本發明化合物亦可與固有多重藥物抗性(MDR)(特定而言與轉運蛋白之高表現程度有關之MDR)之抑制劑組合投與。該等MDR抑制劑包含p-糖蛋白(P-gp)抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853及PSC833(伐司朴達(valspodar))。
本發明化合物可結合鎮吐劑單獨或與放射療法一起採用以治療噁心或嘔吐，包含可由本發明化合物之使用引起之急性、延遲、後期及期待性嘔吐。為預防或治療嘔吐，本發明化合物可結合其他鎮吐劑使用，該等鎮吐劑尤其為神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)及紮托司瓊(zatisetron))、GABAB受體激動劑(例如巴氯芬(baclofen))、皮質類固醇(例如地卡特隆(Decadron)(地塞米松)、康寧樂(Kenalog)、艾瑞克特(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、普拉裏德
(Preferid)、比奈科藤(Benecorten)或其他(例如揭示於美國專利第2,789,118號、第2,990,401號、第3,048,581號、第3,126,375號、第3,929,768號、第3,996,359號、第3,928,326號及第3,749,712號中者))、抗多巴胺劑(例如吩噻嗪類(例如丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫利噠嗪(thioridazine)及美索達嗪(mesoridazine))、甲氧氯普胺(metoclopramide)或屈大麻酚(dronabinol))。在另一實施例中，揭示選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑及皮質類固醇之鎮吐劑之輔助治療以治療或預防可因投與本發明化合物引起之嘔吐。
結合本發明化合物使用之神經激肽-1受體拮抗劑全面地闡述於(例如)以下案件中：美國專利第5,162,339號、第5,232,929號、第5,242,930號、第5,373,003號、第5,387,595號、第5,459,270號、第5,494,926號、第5,496,833號、第5,637,699號、第5,719,147號；歐洲專利公開案第EP 0 360 390號、第0 394 989號、第0 428 434號、第0 429 366號、第0 430 771號、第0 436 334號、第0 443 132號、第0 482 539號、第0 498 069號、第0 499 313號、第0 512 901號、第0 512 902號、第0 514 273號、第0 514 274號、第0 514 275號、第0 514 276號、第0 515 681號、第0 517 589號、第0 520 555號、第0 522 808號、第0 528 495號、第0 532 456號、第0 533 280號、第0 536 817號、第0 545 478號、第0 558 156號、第0 577 394號、第0 585 913號、第0 590 152號、第0 599 538號、第0 610 793號、第0 634 402號、第0 686 629號、第0 693 489號、第0 694 535號、第0 699 655號、第0 699 674號、第0 707 006號、第0 708 101號、第0 709 375號、第0 709 376號、第0 714 891號、第0 723 959號、第0 733 632號及第0 776 893號；PCT國際專利公開案第WO 90/05525號、第90/05729號、第91/09844號、第91/18899號、第92/01688號、第
92/06079號、第92/12151號、第92/15585號、第92/17449號、第92/20661號、第92/20676號、第92/21677號、第92/22569號、第93/00330號、第93/00331號、第93/01159號、第93/01165號、第93/01169號、第93/01170號、第93/06099號、第93/09116號、第93/10073號、第93/14084號、第93/14113號、第93/18023號、第93/19064號、第93/21155號、第93/21181號、第93/23380號、第93/24465號、第94/00440號、第94/01402號、第94/02461號、第94/02595號、第94/03429號、第94/03445號、第94/04494號、第94/04496號、第94/05625號、第94/07843號、第94/08997號、第94/10165號、第94/10167號、第94/10168號、第94/10170號、第94/11368號、第94/13639號、第94/13663號、第94/14767號、第94/15903號、第94/19320號、第94/19323號、第94/20500號、第94/26735號、第94/26740號、第94/29309號、第95/02595號、第95/04040號、第95/04042號、第95/06645號、第95/07886號、第95/07908號、第95/08549號、第95/11880號、第95/14017號、第95/15311號、第95/16679號、第95/17382號、第95/18124號、第95/18129號、第95/19344號、第95/20575號、第95/21819號、第95/22525號、第95/23798號、第95/26338號、第95/28418號、第95/30674號、第95/30687號、第95/33744號、第96/05181號、第96/05193號、第96/05203號、第96/06094號、第96/07649號、第96/10562號、第96/16939號、第96/18643號、第96/20197號、第96/21661號、第96/29304號、第96/29317號、第96/29326號、第96/29328號、第96/31214號、第96/32385號、第96/37489號、第97/01553號、第97/01554號、第97/03066號、第97/08144號、第97/14671號、第97/17362號、第97/18206號、第97/19084號、第97/19942號及第97/21702號；及英國專利公開案第2 266 529號、第2
268 931號、第2 269 170號、第2 269 590號、第2 271 774號、第2 292 144號、第2 293 168號、第2 293 169號及第2 302 689號。該等化合物之製備全面地闡述於上述專利及公開案中。
在一實施例中，可結合本發明化合物使用之神經激肽-1受體拮抗劑係選自：2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-側氧基-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)嗎啉或其醫藥上可接受之鹽，其闡述於美國專利第5,719,147號中。
本發明化合物亦可與可用於治療貧血之藥劑一起投與。此一貧血治療劑係(例如)連續紅血球生成受體活化劑(例如阿法依伯汀(epoetin alfa))。
本發明化合物亦可與可用於治療嗜中性白血球減少症之藥劑一起投與。此一嗜中性白血球減少症治療劑係(例如)可調控嗜中性粒細胞之產生及功能之造血生長因子，例如人類粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF之實例包含非格司亭。
本發明化合物亦可與免疫增強藥(例如左旋咪唑、異丙肌苷(isoprinosine)及日達仙(Zadaxin))一起投與。
本發明化合物亦可與P450抑制劑組合用於治療或預防癌症，該等P450抑制劑包含：異生物質(xenobiotics)、奎尼丁(quinidine)、酪胺(tyramine)、酮康唑(ketoconazole)、睪酮、奎寧(quinine)、甲吡丙酮(methyrapone)、咖啡因(caffeine)、苯乙肼(phenelzine)、多柔比星、醋竹桃黴素(troleandomycin)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、紅黴素(erythromycin)、可卡因(cocaine)、呋拉茶鹼(furafyline)、西眯替丁(cimetidine)、右美沙芬(dextromethorphan)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、胺普那韋(amprenavir)、地爾硫卓(diltiazem)、特非那定(terfenadine)、維拉帕米(verapamil)、考的松(cortisol)、伊曲康唑(itraconazole)、米貝拉地爾(mibefradil)、萘法唑酮(nefazodone)及奈
非那韋(nelfinavir)。
本發明化合物亦可與Pgp及/或BCRP抑制劑組合用於治療或預防癌症，該等Pgp及/或BCRP抑制劑包含：環孢素A(cyclosporin A)、PSC833、GF120918、克列莫佛EL(cremophor EL)、煙麯黴毒素C(fumitremorgin C)、Ko132、Ko134、易瑞沙(Iressa)、甲磺酸伊馬替尼(Imatnib mesylate)、EKI-785、C11033、新生黴素(novobiocin)、已烯雌酚、他莫昔芬、利血平(resperpine)、VX-710、胰蛋白酶抑制素A(tryprostatin A)、類黃酮、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、奈非那韋、奧美拉唑(omeprazole)、奎尼丁、維拉帕米、特非那定、酮康唑、硝苯地平(nifidepine)、FK506、胺碘酮(amiodarone)、XR9576、茚地那韋、胺普那韋、考的松、睪酮、LY335979、OC144-093、紅黴素、長春新鹼、地高辛(digoxin)及他林洛爾(talinolol)。
本發明化合物亦可與雙膦酸鹽類(應理解為包含雙膦酸鹽類、二膦酸鹽類、雙膦酸類及二膦酸類)組合用於治療或預防癌症(包含骨癌)。雙膦酸鹽類之實例包含但不限於：依替膦酸鹽(etidronate)(Didronel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(Aredia)、阿倫膦酸鹽(alendronate)(Fosamax)、利塞膦酸鹽(risedronate)(Actonel)、唑來膦酸鹽(zoledronate)(Zometa)、伊班膦酸鹽(ibandronate)(Boniva)、英卡膦酸鹽(incadronate)或斯孟膦酸鹽(cimadronate)、氯膦酸鹽(clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽(minodronate)、奈力膦酸鹽(neridronate)、吡膦酸鹽(piridronate)及替魯膦酸鹽(tiludronate)，包含其任一及所有醫藥上可接受之鹽、衍生物、水合物及混合物。
本發明化合物亦可與芳香酶抑制劑組合用於治療或預防乳癌。芳香酶抑制劑之實例包含但不限於：阿那曲唑、來曲唑及依西美坦。
本發明化合物亦可與siRNA治療劑組合用於治療或預防癌症。
本發明化合物亦可與γ-分泌酶抑制劑及/或NOTCH信號傳導抑制
劑組合投與。該等抑制劑包含闡述於以下案件中之化合物：WO 01/90084、WO 02/30912、WO 01/70677、WO 03/013506、WO 02/36555、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039800、WO 2004/039370、WO 2005/030731、WO 2005/014553、USSN 10/957,251、WO 2004/089911、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 2004/031137、WO 2004/031139、WO 2004/031138、WO 2004/101538、WO 2004/101539及WO 02/47671(包含LY-450139)。
如在下列公開案中所揭示之Akt抑制劑(且包含本發明化合物)：WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469亦可與鉀鹽、鎂鹽、β-阻斷劑(例如阿替洛爾(atenolol))及內皮素-a(ETa)拮抗劑組合使用以達成維持心血管穩態之目標。
如在下列公開案中所揭示之Akt抑制劑(且包含本發明化合物)：WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469亦可與胰島素、胰島素促泌素、PPAR-γ激動
劑、二甲雙胍(metformin)、諸如奧曲肽(octreotide)等生長抑素受體激動劑、DPP4抑制劑、磺醯脲及α-葡糖苷酶抑制劑組合使用以達成維持葡萄糖穩態之目標。
本發明化合物亦可與PARP抑制劑：奧拉帕利、MK-4827及維力帕利組合用於治療或預防癌症。
本發明化合物亦可與下列化學治療劑組合用於治療癌症：阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis depot®)、阿地白介素(aldesleukin)(Prokine®)、阿地白介素(Proleukin®)、阿來組單抗(Campath®)、阿曲諾英(alitretinoin)(Panretin®)、別嘌呤醇(allopurinol)(Zyloprim®)、六甲嘧胺(Hexalen®)、胺磷汀(amifostine)(Ethyol®)、阿那曲唑(Arimidex®)、三氧化二砷(三氧化二砷®)、天門冬醯胺酶(Elspar®)、阿紮胞苷(azacitidine)(Vidaza®)、苯達莫司汀鹽酸鹽(bendamustine hydrochloride)(Treanda®)、貝法古自馬(bevacuzimab)(阿伐斯丁®)、貝沙羅汀膠囊(Targretin®)、貝沙羅汀凝膠(Targretin®)、博來黴素(Blenoxane®)、硼替佐米(維卡德®)、佈雷菲德菌素A(brefeldin A)、靜脈內白消安(Busulfex®)、口服白消安(Myleran®)、卡普睪酮(calusterone)(Methosarb®)、卡培他濱(Xeloda®)、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(BCNU®,BiCNU®)、卡莫司汀(Gliadel®)、卡莫司汀與聚苯丙生20(Polifeprosan 20)植入體(Gliadel Wafer®)、塞利西蔔(Celebrex®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®,2-CdA®)、氯苯吩嗪(clofarabine)(Clolar®)、環磷醯胺(Cytoxan®,Neosar®)、環磷醯胺(Cytoxan Injection®)、環磷醯胺(Cytoxan表t®)、阿糖胞苷(Cytosar-U®)、脂質體阿糖胞苷(狄泊特®)、達卡巴嗪(DTIC-Dome®)、放線菌素、放線菌素D(actinomycin D)(Cosmegen®)、達肝素鈉注射劑(dalteparin sodium injection)(Fragmin®)、達貝泊汀α
(Darbepoetin alfa)(盎司皮®)、達沙替尼(Sprycel®)、柔紅黴素脂質體(DanuoXome®)、柔紅黴素、道諾黴素(daunomycin)(柔紅黴素®)、柔紅黴素、道諾黴素(Cerubidine®)、地加瑞克(degarelix)(Firmagon®)、地尼白介素2(Denileukin diftitox)(昂他可®)、右雷佐生(Zinecard®)、右雷佐生鹽酸鹽(dexrazoxane hydrochloride)(Totect®)、代代寧B(didemnin B)、17-DMAG、多西他賽(Taxotere®)、多柔比星(Adriamycin PFS®)、多柔比星(Adriamycin®,Rubex®)、多柔比星(Adriamycin PFS Injection®)、多柔比星脂質體(道克希爾®)、丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone ®)、丙酸甲雄烷酮(Masterone Injection®)、艾庫珠單抗注射劑(eculizumab injection)(Soliris®)、愛立特氏B溶液(Elliott's B Solution)(愛立特氏B溶液®)、伊屈潑帕(eltrombopag)(Promacta®)、表柔比星(Ellence®)、阿法依伯汀(epogen®)、厄洛替尼(Tarceva®)、雌莫司汀(Emcyt®)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)(Etopophos®)、依託泊苷、VP-16(Vepesid®)、依維莫司錠劑(Afinitor®)、依西美坦(Aromasin®)、飛盧特爾(ferumoxytol)(Feraheme Injection®)、非格司亭(優保津®)、氟尿苷(動脈內)(FUDR®)、氟達拉濱(Fludara®)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil®)、氟維司群(Faslodex®)、吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙®)、格爾德黴素、吉西他濱(Gemzar®)、吉妥單抗(Mylotarg®)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)(Zoladex Implant®)、乙酸戈舍瑞林(Zoladex®)、乙酸組胺瑞林(組胺瑞林植入體®)、羥基脲(Hydrea®)、替坦異貝莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)(澤娃靈®)、伊達比星(Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(Gleevec®)、干擾素α 2a(Roferon A®)、干擾素α-2b(Intron A®)、碘苄胍(iobenguane)I 123注射劑(AdreView®)、伊立替康(Camptosar®)、伊沙匹隆
(ixabepilone)(Ixempra®)、拉帕替尼錠劑(Tykerb®)、勒鈉度胺(lenalidomide)(Revlimid®)、來曲唑(Femara®)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)(Wellcovorin®、甲醯四氫葉酸®)、乙酸亮丙立得(Leuprolide Acetate)(Eligard®)、左旋咪唑(Ergamisol®)、洛莫司汀、CCNU(CeeBU®)、雙氯乙基甲胺(meclorethamine)、氮芥(Mustargen®)、乙酸甲地孕酮(Megace®)、美法侖、L-PAM(Alkeran®)、巰基嘌呤、6-MP(Purinethol®)、美司鈉(mesna)(Mesnex®)、美司鈉(Mesnex tabs®)、胺甲喋呤(胺甲喋呤®)、甲氧沙林(methoxsalen)(Uvadex®)、8-甲氧基補骨脂素、絲裂黴素C(Mutamycin®)、米托坦(Lysodren®)、米托蒽醌(Novantrone®)、光神黴素(mitramycin)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)(Durabolin-50®)、耐拉濱(nelarabine)(Arranon®)、尼羅替尼(Tasigna®)、諾非單抗(Nofetumomab)(Verluma®)、奧法木單抗(ofatumumab)(Arzerra®)、奧普瑞白介素(Oprelvekin)(Neumega®)、奧沙利鉑(Eloxatin®)、紫杉醇(Paxene®)、紫杉醇(Taxol®)、紫杉醇蛋白質結合顆粒(Abraxane®)、帕利非明(palifermin)(凱望斯®)、帕米膦酸鹽(Aredia®)、帕尼單抗(Vectibix®)、帕唑帕尼錠劑(Votrienttm®)、培加酶(pegademase)(Adagen(Pegademase Bovine)®)、培加帕酶(pegaspargase)(Oncaspar®)、培非拉斯替(Pegfilgrastim)(奈拉斯塔®)、培美曲塞二鈉(Alimta®)、噴司他丁(Nipent®)、哌泊溴烷(Vercyte®)、普樂沙福(plerixafor)(Mozobil®)、普利黴素(plicamycin)、光輝黴素(Mithracin®)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)(Photofrin®)、普拉曲沙注射劑(pralatrexate injection)(Folotyn®)、丙卡巴肼(Matulane®)、奎納克林(quinacrine)(Atabrine®)、雷帕黴素、拉布立酶(Rasburicase)(Elitek®)、雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifene hydrochloride)(Evista®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、羅咪酯肽
(romidepsin)(Istodax®)、羅咪司亭(romiplostim)(Nplate®)、沙格莫丁(sargramostim)(Leukine®)、沙格莫丁(Prokine®)、索拉非尼(Nexavar®)、鏈脲黴素(Zanosar®)、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)(Sutent®)、滑石粉(Sclerosol®)、他莫昔芬(Nolvadex®)、替莫唑胺(Temodar®)、坦羅莫司(Torisel®)、替尼泊苷、VM-26(Vumon®)、睪內酯(Teslac®)、硫鳥嘌呤、6-TG(硫鳥嘌呤®)、硫嘌呤、噻替派(Thioplex®)、拓撲替康(Hycamtin®)、托瑞米芬(Fareston®)、托西莫單抗(Tositumomab)(百克沙®)、托西莫單抗/I-131托西莫單抗(百克沙®)、反式-視黃酸、曲司佐單抗(Herceptin®)、維a酸、ATRA(Vesanoid®)、三伸乙基嘧胺、尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard Capsules®)、伐蘆比星(Valstar®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)、長春瑞賓(Navelbine®)、伏立諾他(Zolinza®)、渥曼青黴素(wortmannin)及唑來膦酸鹽(Zometa®)。
彼等熟習此項技術者已知安全且有效投與大部分該等化學治療劑之方法。此外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於以下文獻中：「Physicians’Desk Reference」(PDR)，例如第1996版(Medical Economics公司，Montvale,NJ 07645-1742,USA)；Physician’s Desk Reference，第56版，2002(由Medical Economics公司，Montvale公開，NJ 07645-1742)；及Physician’s Desk Reference，第57版，2003(由Thompson PDR，Montvale公開，NJ 07645-1742)。
本文所揭示之本發明由下列製備及實例予以例示，該等製備及實例不應解釋為限制本揭示內容之範圍。
本發明化合物可藉由各種方法(包含標準化學法)來製備。除非另外指明，否則任一先前所定義變量可繼續具有先前所定義含義。闡釋性一般合成方法陳述於下文中，且然後在實例中製備具體式(I)化合物。
通式(I)之化合物可藉由如部分地由下列合成反應圖闡述之有機合成技術中已知之方法製得。在下文所闡述之所有反應圖中，應充分理解，若需要，則根據化學法之一般原則採用敏感或反應基團之保護基團。根據有機合成之標準方法操控保護基團(T.W.Green及P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons)。在化合物合成之便利階段使用彼等熟習此項技術者容易明瞭之方法去除該等基團。保護基團以及反應條件及反應步驟順序之選擇應與式(I)化合物之製備一致。彼等熟習此項技術者將認識到式(I)化合物中是否存在立構中心。因此，本發明包含所有可能之立體異構體且不僅包含立體異構體之混合物(例如外消旋化合物)，且亦包含個別立體異構體。在期望呈單一對映異構體形式之化合物時，其可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任一便利中間體獲得。可藉由業內已知之任一適宜方法實施最終產物、中間體或起始材料之拆分。例如參見Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)。
下列溶劑、試劑、保護基團、部分及其他指示可由其縮寫提及：Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；iPr=異丙基，Bu=丁基；t-Bu=第三丁基；Ph=苯基，且Ac=乙醯基
μl=微升
AcOH或HOAc=乙酸
ACN=乙腈
Ad=金剛烷基
APCI或APC=大氣壓化學離子化
aq=水性
BINAP=2.2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Bn=苄基
Boc或BOC=第三丁氧基羰基
Bz=苯甲醯基
Cbz=苄氧基羰基
CDI=1,1’-羰基二咪唑
DAST=二乙基胺基三氟化硫
dba=二亞苄基丙酮
DBU=1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一烯
DCM=二氯甲烷
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DIBAL或DIBALH=二異丁基氫化鋁
DIEA或Hünig鹼=N,N-二異丙基乙基胺
DMA=N,N-二甲基乙醯胺
DMF=二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
dppf=1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
DMT=二巰基三嗪
DTT=二硫蘇糖醇
EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EDTA=乙二胺四乙酸
ESI或ES=電噴射離子化
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
GST=麩胱甘肽S-轉移酶
h=小時
HMDS=1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷
HATU=六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓
HPLC=高效液相層析
HOBt=1-羥基苯并三唑
LAH=氫化鋰鋁
LDA=二異丙基醯胺鋰
LC=液相層析
LCMS=液相層析質譜
min=分鐘
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mCPBA=間氯過氧苯甲酸
Me=甲基
MeOH=甲醇
MS=質譜
MTBE=甲基第三丁基醚
NBS=N-溴琥珀醯亞胺
NMP=N-甲基吡咯啶酮
NMR=核磁共振光譜
PTLC=製備型薄層層析
rac=外消旋混合物
Rf=阻滯因子
RT或rt=室溫(環境溫度，約25℃)
sat=飽和
SFC=超臨界流體層析
TBAF=四丁基氟化銨
TBSCl=第三丁基二甲基矽烷基氯
TBS=第三丁基二甲基矽烷基
TEA=三乙胺(Et3N)
TFA=三氟乙酸
TFAA=三氟乙酸酐
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析
TMS=三甲基矽烷基
Tris=叁(羥甲基)胺基甲烷
Xantphos=4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
反應圖1
製備實例1.1 (R)-6-氯-N-(1-環丁基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
步驟1：在室溫下，將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(6.36g,26.6mmol)添加至存於DMA(30.0ml)中之4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5.0g,26.6mmol)及碳酸銫(10.40g,31.9mmol)之經攪拌溶液中且攪拌2h。添加水，且過濾固體並乾燥過夜。粗製物1H NMR展示不期望4,6-二氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：期望4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶之比率約為4：1。藉由矽膠層析(EtOAc/DCM，0%至20%)純化粗製殘餘物以提供期望4,6-二氯-3-
(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(部分1)及不期望4,6-二氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(部分2)。4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶：C14H8Cl2F3N3之MS ESI[M+H]+計算值：346，實驗值：346。
步驟2：將氟化鉀(0.940g,16.18mmol)添加至存於DMA(22.40ml)中之4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.8g,8.09mmol)之經攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌5min。添加(R)-1-環丁基乙胺鹽酸鹽(2.194g,16.18mmol)及DBU(3.66ml,24.27mmol)且將反應混合物在120℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並使用水及EtOAc稀釋。使用EtOAc(2×)萃取水層。合併有機層，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供(R)-6-氯-N-(1-環丁基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。C20H20ClF3N4之MS ESI[M+H]+計算值：409，實驗值：409。
製備實例1.2 (R)-1-環丁基乙胺鹽酸鹽
步驟1：將存於二氯甲烷(10L)中之環丁基甲醇(1000g,11.61mol)之溶液置入20-L4頸圓底燒瓶中。隨後在10-15℃下經120min分多批添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(4683g,11.04mol)。將所得溶液在室溫下攪拌2h且然後藉由添加20L冷飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷。藉由過濾去除固體並使用5L二氯甲烷洗滌。使用二氯甲烷萃取濾液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於矽膠管柱上並使用DCM：PE(2：1)洗脫。此得到100L存於二氯甲烷及石油醚中之環丁烷甲醛溶液。步驟2：將存於二氯甲烷及石油醚中之環丁烷甲醛(33L在步驟1結束時所闡述之溶液)、
(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(500g,4.13mol)及硫酸銅(2kg,13.33mol)置入50-L筒中。將所得溶液在室溫下攪拌2天。藉由過濾去除固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加於矽膠管柱上並使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脫以提供(S)-N-[(1E)-環丁基亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟3：將存於四氫呋喃(3000mL)中之(S)-N-[(1E)-環丁基亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(200g,1.07mol)之溶液置入10-L 4頸圓底燒瓶(使用氮惰性氣氛吹掃並維持)中。隨後在攪拌及-78℃下經1hr逐滴添加存於乙醚中之甲基溴化鎂(1070mL，3.00當量)。將所得溶液在-70℃下攪拌1h，在-60℃下攪拌1h，在-50℃下攪拌1h並在-40℃下攪拌2h。然後藉由添加10L飽和NH4Cl水溶液來終止反應。使用2×3L乙醚萃取所得溶液。合併有機層，使用2×3L鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。使用250mL正己烷稀釋殘餘物。收集所得固體並使用2×100mL冷正己烷洗滌以提供(S)-N-[(1R)-1-環丁基乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟4：將存於甲醇(2800mL)中之(S)-N-[(1R)-1-環丁基乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(400g,1.97mol)之溶液置入10-L 4頸圓底燒瓶中。隨後在攪拌及0℃下經60min逐滴添加HCl/對-二噁烷(5M,1.6L)。將所得溶液在室溫下攪拌60min。然後在真空下濃縮溶液。使用4L正己烷稀釋殘餘物並在室溫下攪拌30min。藉由過濾收集固體。使用1200mL CH3CN稀釋濾液並在室溫下攪拌30min。藉由過濾收集固體。在減壓下於烘箱中乾燥合併之固體以提供鹽酸鹽形式之(1R)-1-環丁基乙烷-1-胺。C6H13N之MS ESI[M+H]+計算值：100，實驗值：100。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.95(s,3H),3.11(s,1H),2.32-2.42(m,1H),1.75-2.01(m,6H),1.10(s,3H)。
實例1.1 (R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-2-(4-異丙基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸
步驟1：將含有存於DMA(400ul)中之2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(67.6mg,0.142mmol)及烯丙基氯化鈀(II)二聚體(26mg,0.071mmol)之小瓶抽真空並使用Ar(3×)再填充。將所得溶液升溫至70℃保持20分鐘。在單獨小瓶中添加氰化鋅(92mg,0.78mmol)、(R)-6-氯-N-(1-環丁基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(290mg,0.71mmol)及DMA(500uL)。使用Ar將混合物脫氣15分鐘，且將觸媒溶液添加至混合物中。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於DCM中，藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化以得到(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C21H20F3N5之MS ESI[M+H]+計算值：400，實驗值：400。
步驟2：將NBS(73.5mg,0.413mmol)添加至密封管中存於脫氣氯仿(3ml)中之(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(150mg,0.376mmol)之經攪拌室溫混合物中。將混合物加熱至45℃並在Ar下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並使用DCM稀釋。然後將混合物轉移至分液漏斗中，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化所得深橙色油狀物以提供(R)-7-溴-4-((1-環丁基乙基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C21H19BrF3N5之MS ESI[M+H]+計算值：479，實驗
值：479。
步驟3：向含有(R)-7-溴-4-((1-環丁基乙基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(65mg,0.14mmol)、甲基酸(16.3mg,0.3mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-氯仿加合物(11.1mg,0.014mmol)及磷酸鉀(87mg,0.41mmol)之小瓶中添加1,4-二噁烷(800ul)及水(200uL)。將小瓶抽真空並使用Ar(3×)再填充。將溶液在微波輻照下加熱至120℃保持10分鐘。將混合物冷卻至室溫並使用飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯驟冷。收集有機層並濃縮。將殘餘物溶於DCM中並藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化以得到(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C22H22F3N5之MS ESI[M+H]+計算值：414，實驗值：414。
步驟4：向含有乙酸鈀(II)(4.3mg,0.019mmol)及丁基二-1-金鋼烷基膦(13.9mg,0.039mmol)之小瓶中添加1,4-二噁烷(300ul)。將小瓶抽真空並使用Ar(3×)再填充。將溶液升溫至70℃保持20分鐘。在單獨小瓶中合併新戊酸(9.9mg,0.097mmol)、氟化銫(44mg,0.29mmol)、2-溴-4-異丙基吡啶(購自CombiPhos Catalysts公司)(29mg,0.15mmol)、(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(40mg,0.097mmol)及1,4-二噁烷(0.5mL)。使用Ar將混合物脫氣15分鐘，且將觸媒溶液添加至混合物中。將所得混合物在130℃下攪拌3天。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於DCM中並藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化以得到(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-2-(4-異丙基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C30H31F3N6之MS ESI[M+H]+計算值：533，實驗值：533。
步驟5：向溶於乙醇(1ml)中之(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-2-(4-
異丙基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(26mg,o.049mmol)中添加氫氧化鈉(5.0M，存於水中，1mL，5.0mmol)。將反應液加熱至110℃並攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫，濃縮，且然後使用EtOAc稀釋。使用1N HCl洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由質量觸發反相(C-18)製備型HPLC(乙腈：水：0.1% v/v三氟乙酸改質劑)純化殘餘物以提供(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-2-(4-異丙基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(呈TFA鹽形式)。C30H32F3N5O2之MS ESI[M+H]+計算值：552，實驗值：552。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.99(d,J=6.1Hz,3 H)；1.32-1.25(m,1 H)；1.35(d,J=6.9Hz,6 H)；1.50-1.42(m,1H)；1.63-1.54(m,2 H)；1.78-1.67(m,1 H)；1.92-1.85(m,1 H)；2.06-1.99(m,1 H)；2.89(s,3 H)；3.08-3.02(m,1 H)；3.81(s,1 H)；5.30(s,1 H)；6.36(d,J=17.1Hz,1 H)；6.59(d,J=16.8Hz,1 H)；7.29-7.27(m,1H)；7.33(d,J=8.0Hz,2 H)；7.68(d,J=8.0Hz,2 H)；8.33(s,1 H)；8.45(d,J=5.0Hz,1 H)。
使用類似於實例1.1(步驟1、步驟4及步驟5)中之彼等上述程序之程序來製備表1中之實例1.2、實例1.3及實例1.4。自(R)-6-氯-N-(1-環丁基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(製備實例1.1)來製備實例1.2及實例1.3。自4,6-二氯-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(製備實例2.3)來製備實例1.4。
製備實例2.1 反式-4-甲基環己烷甲醛
步驟1：向存於THF(3000mL)中且冷卻至-20℃之反式-二甲基環己烷-1,4-二甲酸酯(1000g,5mol)之溶液中添加LiAlH4(570g,15mol)。將混合物在室溫下攪拌3h，使用水(10L)驟冷，並過濾。在真空中濃縮濾液以得到白色固體形式之反式-環己烷-1,4-二基二甲醇。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 3.48-3.46(m,4 H),1.86-1.84(m,4 H),1.47-1.42(m,4 H),1.01-0.96(m,4 H)。
步驟2：在-20℃下，將4-甲苯磺醯氯(742.5g,3.75mol)添加至存於DCM(6000mL)中之反式-環己烷-1,4-二基二甲醇(500g,4.17mol)及Et3N(695g,5mol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌10h且然後使用水(10L)驟冷。分離有機層，使用DCM(2×3L)萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以得到黃色油狀物形式之反式-4-甲基苯磺酸4-(羥甲基)環己基甲酯。
步驟3：在-20℃下，將LiAlH4(153g,4mol)添加至存於THF(3000mL)中之反式-4-甲基苯磺酸4-(羥甲基)環己基甲酯(400g,1.34
mol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h。使用水(10L)驟冷並過濾。在真空中濃縮濾液以得到反式-(4-甲基環己基)甲醇。
步驟4：在0℃下，向存於DCM(1500mL)中之反式-(4-甲基環己基)甲醇(160g,1.25mol)之溶液中添加氯鉻酸吡啶鎓(405g,1.88mol)，且將混合物在室溫下攪拌2h。過濾且在真空中濃縮濾液以得到反式-4-甲基環己烷甲醛。
製備實例2.2 (3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：將存於硫酸(5L)中之2,6-二氯吡啶-4-胺(500g,3.08mol)之溶液冷卻至0℃。將硝酸(2L,15mol)緩慢逐滴添加至上述所得溶液中。起始2,6-二氯吡啶-4-胺在3hr之後耗盡。將反應混合物添加至水(20L)中，且過濾固體以得到N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝醯胺。此材料直接用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.11-7.14(m,1 H),7.09-7.09(s,1 H)。
步驟2：將存於硫酸(5L)中之N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝醯胺(610g,10.8mol)加熱至100℃並攪拌3h。將所得混合物緩慢添加至冰水(20L)中。過濾出固體以得到粗製2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 6.95(s,1 H),5.78(s,2 H)。
步驟3：向存於THF(3000mL)中且冷卻至-20℃之2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(580g,2.8mol)及二碳酸二-第三丁基酯(2431g,11.2mol)之溶液中添加LiHMDS(1M，存於THF中，11.2L，11.2mol)。將混合物在室溫下攪拌3h。使用氯化銨(6L)驟冷並使用EtOAc(2×2L)萃取。使用飽和碳酸氫鈉(1L)及鹽水洗滌有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以得到粗製(2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基甲酸
第三丁基酯。
步驟4：將存於乙醇(5L)及水(1L)中之(2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(700g,2.27mol)及鐵(1272.7g,22.7mol)之混合物在室溫下攪拌10h。過濾混合物，在真空中濃縮濾液，且使用EtOAc使粗產物結晶以得到(3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。
製備實例2.3 4,6-二氯-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步驟1：在0℃下，向存於DCM(8.0L)及乙酸(2ml)中之(3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(353g,1.27mol)及反式-4-甲基環己烷甲醛(160g,1.27mol)之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(807.7g,3.81mol)。將混合物攪拌15min，且然後升溫至室溫。將混合物在室溫下攪拌15h且然後使用水(10L)驟冷。過濾混合物，分離濾液，且在減壓下濃縮有機層以得到粗產物。藉由使用EtOAc：石油醚(0-1：10)洗脫之矽膠管柱純化粗產物以得到(2,6-二氯-3-(((反式-4-甲基環己基)甲基)胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：將存於HCl/1,4-二噁烷(4M,3.0L)中之(2,6-二氯-3-(((反式-4-甲基環己基)甲基)胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(150g,0.386mol)之溶液在45℃下攪拌15h。在減壓下濃縮混合物以得到粗製2,6-二氯-N3-((反式-4-甲基環己基)甲基)吡啶-3,4-二胺。
步驟3：將存於原甲酸三乙基酯(1.0L)及乙酸酐(1.0L)中之2,6-二氯-N3-((反式-4-甲基環己基)甲基)吡啶-3,4-二胺(126g,0.386mol)之溶液在90℃下攪拌3h。在真空中濃縮溶液，且將殘餘物溶於DCM/10%
NaOH(2.0L/1.0L)中。分離有機層並濃縮。藉由使用DCM/石油醚(1：1)洗脫之矽膠管柱純化粗產物以得到4,6-二氯-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C14H17Cl2N3之MS ESI[M+H]+計算值：298，實驗值：298。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.96(s,1 H)；7.66(m,1 H)；4.28-4.26(d,2 H)；1.85-1.79(m,1 H)；1.73-1.71(d,2 H),1.70-1.61(d,2 H),1.34-1.33(m,1 H)1.12-1.02(m,2 H),0.94-0.84(m,5 H)。
實例2.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：在室溫下，將N-溴琥珀醯亞胺(3.28g,18.4mmol)添加至存於脫氣氯仿(168mL)中之4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(製備實例2.3，5g，16.8mmol)之攪拌溶液中。將反應液在回流下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，使用二氯甲烷稀釋，並使用硫代硫酸鈉飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供2-溴-4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C14H16BrCl2N3之MS ESI[M+H]+計算值：378，實驗值：378。
另一選擇為，可如下所述來實施步驟1：將4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1g,3.35mmol)溶於THF(10mL)中。添加磷酸氫二鈉(1.43g,10.1mmol)，且將反應液在攪拌下升溫至35℃。一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.15g,4.02mmol)，且在攪拌及35℃下繼續反應。在45分鐘之後，使用EtOAc(100mL)稀釋反應液並使用NaHSO3水溶液及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至50% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供2-溴-4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
步驟2：向小瓶中添加2-溴-4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3.13g,8.30mmol)、(R)-3-苯基嗎啉(購自Beyond Pharmatech)(2.71g,16.6mmol)、氟化鉀(2.41g,41.5
mmol)、DMSO(25.5mL)及N,N-二異丙基乙基胺(7.25mL,41.5mmol)。將小瓶密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C24H28Cl2N4O之MS ESI[M+H]+計算值：459，實驗值：459。
步驟3：將4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3.44g,7.49mmol)、5-氯吡啶-3-酸(1.32g,08.39mmol)、碳酸銫(12.2g,37.4mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.1g,1.49mmol)合併於已烘乾並使用氮沖洗之小瓶中。添加二噁烷(75mL)，且將小瓶密封並加熱至90℃保持4小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C29H31Cl2N5O之MS ESI[M+H]+計算值：536，實驗值：536。
步驟4：在烘乾之氮冷卻燒瓶中合併乙酸鈀(II)(70mg,0.312mmol)及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(195mg,0.313mmol)。添加N,N-二甲基乙醯胺(18.7mL)，且使用氮(吹掃)將混合物脫氣三分鐘。添加硫酸(0.017mL)，且使用氮(吹掃)將混合物脫氣三分鐘。將燒瓶密封並加熱至80℃保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫並添加至含有6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.68g,3.14mmol)、氰化鋅(0.184g,1.57mmol)及鋅(21mg,0.32mmol)之單獨氮吹掃燒瓶中。使用氮將燒瓶吹掃5分鐘並密封且加熱至100℃保持3.5小時。將反應混合物冷
卻至室溫，過濾，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C30H31ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：527，實驗值：527。
步驟5：將羥基胺鹽酸鹽(5.4mg,0.08mmol)、碳酸氫鈉(9.9mg,0.12mmol)及水(0.12mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加至含有溶於乙醇(0.3mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(20.6mg,0.04mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C30H34ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：560，實驗值：560。
步驟6：向溶於乙腈(1mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(21mg,0.04mmol)及1,1'-羰基二咪唑(6.1mg,0.04mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.022mL,0.15mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由質量觸發反相(C-18)製備型HPLC(乙腈：水：0.1% v/v三氟乙酸改質劑)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(呈TFA鹽形式)。C31H32ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：
586，實驗值：586。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),8.88(d,J=1.6,1H),8.79(d,J=2.3,1H),8.41(t,J=2.0,1H),7.92(s,1H),7.44(d,J=7.4,2H),7.27(t,J=7.5,2H),7.20(t,J=7.2,1H),4.88-4.81(m,1H),4.05-3.74(m,5H),3.65-3.52(m,3H),1.42-1.30(m,2H),1.11-0.99(m,1H),0.87-0.77(m,1H),0.74-0.58(m,5H),0.57-0.51(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.41-0.26(m,2H)。
實例2.2 5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
步驟1：將鹽酸(3.0M，存於甲醇中，102mL，307mmol)添加至4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(4.04g,7.67mmol)中，且將混合物在75℃下攪拌3.5小時。將反應液冷卻至室溫，使用二氯甲烷稀釋，並使用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯。C31H34ClN5O3之MS ESI[M+H]+計算值：560，實驗值：560。
步驟2：將肼(9.2mL,293mmol)添加至溶於甲醇(36.6mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4.11g,7.33mmol)中，且將溶
液在室溫下攪拌30分鐘。使用二氯甲烷稀釋混合物並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯肼。C30H34ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：560，實驗值：560。
步驟3：向溶於乙腈(53.6mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯肼(4.5g,8.03mmol)及1,1'-羰基二咪唑(1.43g,8.84mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(4.8mL,32.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷，且然後0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。C31H32ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：586，實驗值：586。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.62(s,1H),8.79(d,J=8.3,2H),8.27(s,1H),7.87(s,1H),7.42(t,J=10.0,2H),7.25(t,J=7.2,2H),7.22-7.17(m,1H),4.76(s,1H),4.05-3.81(m,4H),3.80-3.69(m,1H),3.67-3.47(m,2H),3.27(s,1H),1.37(t,J=13.0,2H),1.03(寬峰，1H),0.83(寬峰，1H),0.68(d,J=6.2,4H),0.64-0.52(m,2H),0.51-0.27(m,3H)。
使用類似於實例2.1及實例2.2中之上述彼等程序之程序來製備表2中之下列化合物(除實例2.1及2.2外)。
製備實例3.1 2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈
步驟1：將4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(6.8g,22.8mmol)、5-氯吡啶-3-酸(3.95g,25.1mmol)、碳酸銫(22.3g,68.4mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.67g,2.28mmol)合併於已烘乾並使用氮沖洗之小瓶中。添加二噁烷(73mL)及水(18mL)，且密封小瓶並加熱至90℃保持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌。使用鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C19H20Cl2N4之MS ESI[M+H]+計算值：375，實驗值：375。
步驟2：將乙酸鈀(II)(438mg,1.95mmol)及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.22g,1.95mmol)置入烘乾之氮冷卻燒瓶中。添加N,N-二甲基乙醯胺(98mL)，且使用氮(吹掃)將燒瓶脫氣三分鐘。添加硫酸(0.104mL,1.95mmol)，且使用氮(吹掃)將燒瓶脫氣三分鐘。將燒瓶密封並加熱至80℃保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫並添加至含有6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(7.33g,19.5mmol)、氰化鋅(1.15g,9.77mmol)及鋅(128mg,1.95mmol)之單獨氮吹掃燒瓶中。使用氮將燒瓶吹掃5分鐘，然後密封並加熱至100℃保持3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性
梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C20H20ClN5之MS ESI[M+H]+計算值：366，實驗值：366。
步驟3：將N-溴琥珀醯亞胺(5.84g,32.8mmol)添加至存於脫氣氯仿(54.7mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(4g,10.9mmol)之攪拌室溫溶液中。將反應液在回流下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，使用二氯甲烷稀釋，並使用硫代硫酸鈉飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C20H19BrClN5之MS ESI[M+H]+計算值：444，實驗值：444。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.40(s,1H),3.86(d,J=6.1,2H),1.44(d,J=12.1,2H),1.15-1.05(寬峰，1H),1.00-0.85(寬峰，1H),0.85-0.73(m,4H),0.72(d,J=6.1,3H),0.56-0.43(m 2H)。
另一選擇為，可如下所述來實施步驟3：將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(1g,2.73mmol)溶於THF(10mL)中。添加磷酸氫二鈉(1.16g,8.20mmol)且將反應液在攪拌下升溫至35℃。一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.938g,3.28mmol)且在攪拌及35℃下繼續反應。在1小時之後，使用EtOAc(100mL)稀釋反應液並使用NaHSO3水溶液及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至75% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
製備實例3.2 (4aR,8aR)-八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸苄
基酯
步驟1：在0℃下，向存於無水DCM(8L)中之N-Boc-4-羥基六氫吡啶(2200g,10.95mol)中一次性添加三乙胺(2284mL,16.42mol)，然後在0℃下向混合物中逐滴添加MsCl(1316g,11.49mol)。將混合物在室溫下攪拌2h。向混合物中添加水(2L)且分離有機相，且然後使用1M氯化氫溶液(4L)、飽和NaHCO3溶液(4L)、鹽水(1L)洗滌有機相，並藉由無水Na2SO4乾燥。濃縮有機層以提供4-[(甲基磺醯基)氧基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：將存於THF(4.5L)中之4-[(甲基磺醯基)氧基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(312g,1.12mol)及DBU(400g,2.24mol)之溶液加熱至回流過夜。將混合物傾倒至冰-水(2L)中且然後使用EtOAc(2L)萃取。使用1M HCl溶液(4L×2)、NaHCO3水溶液(4L)洗滌合併之有機相，並藉由無水硫酸鈉乾燥。濃縮殘餘物以提供3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：在0℃下，向存於無水DCM(10L)中之3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(617g,3.37mol)之溶液中逐份添加m-CPBA(989g,5.73mol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加飽和Na2S2O3(1L)且分離有機層。使用5% K2CO3水溶液(5L×2)、鹽水(4L)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=100：1-20：1)純化殘餘物以獲得純7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯。
步驟4：在室溫下，向存於H2O(5L)中之7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(500g,2.5mol)之溶液中添加BnNH2(294g,2.75mol)。將混合物加熱至回流過夜。使用DCM(1L)萃取混合物，藉由硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以得到4-(苄基胺基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及3-(苄基胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5：在室溫下，向存於DCM(800mL)中之4-(苄基胺基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及3-(苄基胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(153g，0.42mol，粗製物)及三乙胺(126g,1.25mol)之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(33g,0.45mol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在0℃下，使用水(300mL)將混合物驟冷，並使用DCM(500mL×3)萃取。使用鹽水(1L)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以提供呈反式非對映異構體混合物形式之4-[苄基(氯乙醯基)胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其直接用於下一步驟中。
步驟6：向存於CH3CN(2L)中之反式-4-[苄基(氯乙醯基)胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(144g,376mmol)之溶液中一次性添加NaI(56.4g,376mmol)。將混合物在回流下攪拌1h且然後濃縮。將殘餘物溶於DCM(1L)中並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供反式-4-[苄基(碘乙醯基)胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟7：在0℃下，向存於THF(1500mL)中之反式-4-[苄基(碘乙醯基)胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(172g,363mmol)之溶液中逐份添加t-BuOK(48.72g,435mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物傾倒至冰-水(400mL)中並使用EtOAc(200mL×2)萃取。使用鹽水(200mL)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃
縮以得到呈反式非對映異構體混合物形式之1-苄基-2-側氧基八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟8：在0℃下，向存於無水THF(2L)中之反式-1-苄基-2-側氧基八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁基酯(126g,346mmol)之溶液中逐滴添加硼烷甲硫醚複合物(109mL,1.038mol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在室溫下向混合物中添加甲醇(300mL)並加熱至回流保持1h。使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌混合物，藉由硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以提供呈反式非對映異構體混合物形式之1-苄基八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁基酯。
步驟9：在0℃下，向存於EtOAc(500mL)中之反式-1-苄基八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁基酯(82g,246mmol)之混合物中逐滴添加存於EtOAc中之HCl(1500mL,4M)。將反應液在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物以提供呈反式非對映異構體混合物形式之1-苄基八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪。
步驟10：在0℃下，向存於DCM(1L)中之反式-1-苄基八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(79g,0.34mol)及TEA(72.1g,0.714mol)之溶液中逐滴添加TFAA(78.5g,0.37mol)。將混合物在室溫下攪拌過夜直至反應完成為止。將混合物傾倒至水中並使用DCM(500mL×3)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層並濃縮以提供呈反式非對映異構體混合物形式之1-(1-苄基八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-2,2,2-三氟乙酮，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟11：將存於MeOH(100mL)中之反式-1-(1-苄基八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-2,2,2-三氟乙酮(51.6g,0.15mol)、Pd/C(20g)及(Boc)2O(38.4g,0.176mol)之混合物在室溫及H2(20psi)下攪
拌6h。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液以得到呈反式非對映異構體混合物形式之6-(三氟乙醯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁基酯。
步驟12：在室溫下，向存於MeOH(160mL)及水(600mL)中之反式-6-(三氟乙醯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁基酯(70g,0.20mol)之溶液中一次性添加K2CO3(34.2g,0.24mol)。將混合物在室溫下攪拌2h，且然後使用DCM(200mL×5)萃取。濃縮合併之有機層以得到呈反式非對映異構體混合物形式之八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁基酯。SFC純化提供純S,S非對映異構體(4aS,8aS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁基酯(峰1)1H NMR：(CDCl3)δ 3.88-3.80(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.35-3.34(m,2H),3.29-3.27(m,2H),3.10-3.11(d,1H),2.54-2.42(m,3H),1.76(s,1H),1.70-1.60(m,1H),1.45(s,9H)LCMS(M+H)=243；及R,R非對映異構體(4aR,8aR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁基酯(峰2)1H NMR：(CDCl3)δ 3.89-3.80(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.35-3.34(m,2H),3.29-3.27(m,2H),3.10-3.11(d,1H),2.54-2.42(m,3H),1.76(s,1H),1.70-1.60(m,1H),1.44(s,9H)LCMS(M+H)=243。
步驟13：向溶於DCM(2mL)中之(4aR,8aR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁基酯(250mg,1.03mmol)中添加氯甲酸苄基酯(0.21mL,1.44mmol)。在室溫下，緩慢添加三乙胺(0.4mL,2.89mmol)並攪拌3小時。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液驟冷。使用DCM萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供(4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1,6(7H)-二甲酸6-苄基酯1-第三丁基酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.30(m,5H),5.12(s,2H),4.40-4.15(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.42-3.29(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.81-
2.48(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.58(s,2H),1.45(s,9H)。
步驟14：向溶於DCM(2.8mL)中之(4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1,6(7H)-二甲酸6-苄基酯1-第三丁基酯(388mg,1.03mmol)中添加TFA(0.57mL)。將反應液在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物以提供呈TFA鹽形式之(4aR,8aR)-八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸苄基酯。C15H20N2O3之MS ESI[M+H]+計算值：277，實驗值：277。
製備實例3.3：7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-醇
步驟1：將1H-吡咯(670.9g，10.00mol，1.00當量)、CH2Cl2(6000ml)、DMAP(61.09g，500.04mmol，0.05當量)及Et3N(1011.9g，10.00mol，1.00當量)置入20-L 3頸圓底燒瓶中。在攪拌及室溫下經30min逐滴添加存於CH2Cl2(2500mL)中之(Boc)2O(2400g，11.00mol，1.10當量)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌5hr，然後使用2×500mL HCl(3%)及2×500mL H2O洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。藉由蒸餾在減壓下(20mm Hg)純化粗產物，且在50℃下收集部分產物。此得到黃色液體形式之1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯。
步驟2：將3-溴丙炔酸甲酯(120g，736.33mmol，1.00當量)及1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯(615.61g，3.68mol，5.00當量)置入2000-mL 3頸圓底燒瓶中。將所得溶液在95℃下於油浴中攪拌30hr。冷卻反應混合物並在減壓下(20mm Hg)蒸餾。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚，1：20)純化55℃下之所收集部分以提供黃色液體形式之3-溴-7-氮雜雙環[2.2.1庚-2,5-二烯-2,7-二甲酸7-第三丁基酯2-甲基酯。
步驟3：將3-溴-7-氮雜雙環[2.2.1庚-2,5-二烯-2,7-二甲酸7-第三丁基酯2-甲基酯(70g，212.01mmol，1.00當量)、乙腈(700mL)及三乙胺(107.26g，1.06mol，5.00當量)置入2000-mL3頸圓底燒瓶(使用氮惰性氣氛吹掃並維持)中。在攪拌及室溫下經60min逐滴添加二乙胺(17.06g，233.25mmol，1.10當量)，隨後在攪拌及室溫下經30min逐滴添加HCl(700mL)。將所得溶液在室溫下攪拌4hr，然後藉由添加700mL水驟冷。使用3×700mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，乾燥，並在真空下濃縮以提供3-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2,7-二甲酸7-第三丁基酯2-甲基酯。
步驟4：將3-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2,7-二甲酸7-第三丁基酯2-甲基酯(50g，187.07mmol，1.00當量)、MeOH(500mL)及Pd/C(5g,10%)之混合物在室溫及氫氣氛下攪拌過夜。過濾反應液，且在真空下濃縮濾液以提供3-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二甲酸7-第三丁基酯2-甲基酯。
步驟5：將3-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二甲酸7-第三丁基酯2-甲基酯(121.82g，452.37mmol，1.00當量)及HCl(1200mL,10%)置入2000-mL 3頸圓底燒瓶(使用氮惰性氣氛吹掃並維持)中。將所得溶液在105℃下於油浴中攪拌3hr，然後冷卻並在真空下濃縮以提供7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮。
步驟6：將7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮(39.72g，357.39mmol，1.00當量)、DCM(400mL)、三乙胺(146.47g，1.45mol，4.05當量)及(Boc)2O(156.01g，714.82mmol，2.00當量)置入2000-mL 3頸圓底燒瓶(使用氮惰性氣氛吹掃並維持)中。將所得溶液在室溫下攪拌2h。使用1×400mL Na2CO3溶液及1×400mL H2O洗滌所得混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚，10：1)純化殘餘物以提供2-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸
第三丁基酯。
步驟7：在0℃下，向存於甲醇(4.7mL)中之2-側氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸第三丁基酯(500mg,2.37mmol)之溶液中添加硼氫化鈉(134mg,3.55mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後在室溫下攪拌16小時。使用氯化銨飽和水溶液將混合物驟冷並濃縮。使用DCM(3×)萃取所得殘餘物且藉由硫酸鈉乾燥合併之萃取物，過濾，並濃縮以提供2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸第三丁基酯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.35(寬峰，1H),4.13(s,2H),2.28-2.19(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.05(dd,J=3.4,12.7,1H)。
步驟8：向溶於DCM(5.9mL)中之2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸第三丁基酯(505mg,2.37mmol)中添加TFA(1.9mL)。將反應液在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物以得到7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-醇。
製備實例3.4：(3R,5S)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-醇
步驟1：經1小時將亞硫醯氯(270mL)逐滴添加至甲醇(1500mL)中，隨後添加(4R)-4-羥基-L-脯胺酸(150g)。將混合物在回流下攪拌36小時，且然後在減壓下濃縮。添加甲醇(1500mL)，隨後緩慢添加三乙胺(310mL)。將混合物冷卻至0℃，過濾，且濃縮濾液以提供(4R)-4-羥基-L-脯胺酸甲酯。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟2：在0℃下，向存於四氫呋喃(500mL)中之(4R)-4-羥基-L-脯胺酸甲酯(120g)之溶液中逐滴添加三乙胺(180mL)。將溶液在0℃
下攪拌15分鐘，然後在0℃下經1小時添加溶於四氫呋喃(100mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(130g)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，過濾混合物。濃縮濾液，溶於乙酸乙酯中，並使用水洗滌。使用乙酸乙酯(2×)萃取水層，且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以得到(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟3：在0℃下，向存於N,N-二甲基甲醯胺(1000mL)中之(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(970g)之溶液中添加咪唑(591g)。在溶解咪唑後，在0℃下，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(652g)。將反應液在室溫下攪拌16小時，冷卻至0℃，並使用水(2.25L)驟冷。使用乙酸乙酯(4×)萃取混合物，且使用鹽水(3×)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以得到(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟4：向三頸燒瓶中之鎂(76g)中添加乙醚以覆蓋固體。逐滴添加碘甲烷(200mL)以維持乙醚之回流，且將混合物在30℃下攪拌1小時。在0℃下，經3小時逐滴添加存於乙醚(200mL)中之(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(280g)之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，且然後將其緩慢傾倒至氯化銨飽和水溶液中。分離有機層並使用乙酸乙酯(2×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以得到(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟5：在-78℃下，向溶於甲苯(900mL)中之(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(98g)之溶液中添加三乙胺(310mL)。將混合物在-78℃下攪拌10分
鐘，且然後經1.5小時逐滴添加存於甲苯(100mL)中之亞硫醯氯(60mL)。將混合物在-78℃下攪拌2小時且然後使用飽和氯化銨驟冷。使用乙酸乙酯萃取水層，且使用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮以得到(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟6：向溶於甲醇(250mL)中之(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(丙-1-烯-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(90g)之溶液中添加拉尼鎳(Raney Nickel)(24g)。將反應混合物在氫(40atm)及60℃下攪拌3小時。過濾混合物並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，使用鹽水(2×50mL)洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以得到(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟7：在0℃下，向溶於四氫呋喃中之(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50g)之溶液中添加溶於四氫呋喃(250mL)中之四-N-丁基氟化銨(95g)。將混合物在室溫下攪拌16h且然後使用水(100mL)驟冷。使用鹽酸(6N)洗滌溶液，使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(2/1石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物以提供(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。
步驟8：向溶於二氯甲烷(5.4mL)中之(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg,2.180mmol)之溶液中添加三氟乙酸(1.8mL)。將反應液在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物以提供呈TFA鹽形式之(3R,5S)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-醇。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.91-3.62(m,1H),3.60-3.36(m,2H),2.47-2.10(m,2H),2.05-1.79(m,2H),1.07(d,J=6.6,3H),1.01(d,J=6.7,3H)。
製備實例3.5：(5S)-3-甲基-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-醇
步驟1：將溶於DCM(200mL)中之草醯氯(16mL)置入配備有攪拌器及兩個加料漏斗之三頸燒瓶中。一個漏斗含有存於DCM(100mL)中之DMSO(23mL)且另一漏斗含有存於DCM(100mL)中之(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(37g)。將燒瓶之內容物冷卻至-78℃，且逐滴添加DMSO溶液。在15分鐘之後，添加(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。將反應混合物攪拌30分鐘，且添加三乙胺(110mL)。去除冷卻浴，且在室溫下添加水(100mL)並攪拌10分鐘。分離有機層，且使用DCM(3×100mL)萃取水層。使用鹽水(3×50mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯，15/1)純化材料以提供(2S)-4-側氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。
步驟2：在-78℃下，向存於THF(10mL)中之(2S)-4-側氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg,2.2mmol)之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(1.65mL,4.95mmol)。將反應液在-78℃下攪拌2小時，然後升溫至室溫並再攪拌2小時。藉由在0℃下緩慢添加氯化銨飽和水溶液來終止反應。使用HCl(1N)酸化混合物並使用乙酸乙酯(2×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供(2S)-4-羥基-4-甲基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。
步驟3：向溶於DCM(5.5mL)中之(2S)-4-羥基-4-甲基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(532.2mg,2.18mmol)中添加TFA(1.8mL)。將混合物攪拌16小時。濃縮混合物以得到呈TFA鹽形式之(5S)-
3-甲基-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-醇。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.76(s,1H),3.49-3.34(m,2H),2.29-2.17(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.51(s,3H),1.07-0.97(m,7H)。
製備實例3.6：(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇
步驟1：將存於二氯甲烷(8000mL)中之(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(1000g，5.51mol，1.00當量)之溶液置入20000-mL 4頸圓底燒瓶中。隨後在攪拌及<20℃下逐滴添加三乙胺(1680g，16.60mol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1h。在0℃下，向此溶液中分多批添加二碳酸二-第三丁基酯(1446g，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。使用3×5000mL水、2×5000mL氯化氫(1N)、2×5000mL碳酸氫鈉(水溶液)及2×5000mL鹽水洗滌所得溶液。藉由無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。藉由自石油醚(3000mL)重結晶來純化粗產物。此得到白色固體形式之(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯。
步驟2：將存於四氫呋喃(500mL)中之LiBH4(16.2g，736.36mmol，1.50當量)之溶液置入3000-mL 4頸圓底燒瓶(使用氮惰性氣氛吹掃並維持)中。隨後在攪拌及<5℃下逐滴添加存於四氫呋喃(700mL)中之(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(120g，489.25mmol，1.00當量)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後藉由添加2000mL水來終止反應。使用2×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液。使用2×500mL鹽水洗滌合併之有機層。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。藉由自己烷重結晶來純化粗產物。此得到白色固體形式之(2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-
甲酸第三丁基酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.84(s,1H),4.64-4.66(d,1H,J=5.7Hz),4.18-4.23(m,1H),3.75(s,1H),3.36-3.45(m,2H),3.21-3.24(t,2H,J=5.1Hz),1.87-2.02(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟3：向溶於DCM(6.8mL)中之(2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(498.5mg,2.29mmol)中添加TFA(0.85mL)。將混合物攪拌16小時。濃縮混合物以得到呈TFA鹽形式之(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇。
製備實例3.7：4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶
步驟1：向存於THF(6mL)中之(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(500mg,1.79mmol)之混合物中添加碘甲烷(0.385mL)，隨後添加氫化鈉(95mg,3.94mmol)。將反應液攪拌1小時，然後使用冰驟冷並使用二乙醚稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供4-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯。C15H19NO5之MS ESI[M+H]+計算值：294，實驗值：294。
步驟2：經40-60分鐘時段在攪拌下將乙基溴化鎂(1.43mL,4.30mmol)之3M溶液添加至存於二乙醚中之4-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(420mg,1.43mmol)及異丙醇鈦(IV)(0.086mL,0.286mmol)之室溫溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，使用數滴氯化銨飽和水溶液予以處理，經由矽藻土過濾，並使用二乙醚洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供2-(1-羥基環丙基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯。C16H21NO4之
MS ESI[M+H]+計算值：292，實驗值：292。
步驟3：在0℃下，向溶於THF(3.6mL)中之2-(1-羥基環丙基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(312mg,1.07mmol)之混合物中添加碘甲烷(0.23mL,3.68mmol)，隨後添加氫化鈉(56.5mg,2.36mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用冰終止反應，並使用二乙醚稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-20%甲醇/二氯甲烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯。C17H23NO4之MS ESI[M+H]+計算值：306，實驗值：306。
步驟4：向溶於乙酸乙酯(3.1mL)中之4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(141mg,0.462mmol)中添加碳載鈀(49.1mg,0.05mmol)。經由氣囊添加氫氣且將反應液在室溫下攪拌3小時。藉由矽藻土過濾混合物並在減壓下濃縮以提供4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶。
製備實例3.8：十氫喹啉-3-醇
將3-喹啉醇(10g)溶於THF(180ml)中並藉由拉尼鎳(3.0g)使用110kg/cm2之初始壓力氫化。將反應液加熱至150℃，在此期間壓力升至120kg/cm2且維持該等條件24hr。在冷卻之後，經由矽藻土過濾溶液，且在真空中去除溶劑，從而留下10g油狀物。在靜置之後，油狀物發生固化。添加少量EtOAc，且藉由過濾去除固體並使用EtOAc洗滌以得到白色固體形式之十氫喹啉-3-醇。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.07-1.33(m,5 H),1.57-2.05(m,7 H),2.39-2.47(t,1 H),3.18-3.24(m,1 H),3.63-3.73(m,1H)
製備實例3.9：2-(1-甲氧基乙基)吡咯啶
步驟1：在0℃下，向存於DMF(12mL)中之2-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(750mg,3.48mmol)之混合物中添加碘甲烷(0.75mL,11.98mmol)，隨後添加氫化鈉(184mg,7.66mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用冰終止反應並使用二乙醚稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，且過濾並在減壓下濃縮以提供2-(1-甲氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.92-3.45(m,2H),3.45-3.23(m,4H),2.11-1.66(m,4H),1.63(s,1H),1.46(s,9H),1.04(dd,J=6.3,30.8,3H)。
步驟2：向溶於DCM(15mL)中之2-(1-甲氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(827mg,3.61mmol)中添加TFA(0.83mL)。將混合物攪拌16小時。濃縮反應液，使用DCM稀釋，並使用HCl(1N)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供2-(1-甲氧基乙基)吡咯啶。
製備實例3.10：(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶
步驟1：在0℃下，向存於THF(6.6mL)中之(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(500mg,1.97mmol)之溶液中添加碘甲烷(0.43mL,3.44mmol)，隨後添加氫化鈉(104mg,4.34mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用冰終止反應，並使用二乙醚稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯。C14H18FNO3之MS ESI[M+H]+計算值：268，實驗值：268。
步驟2：向溶於乙酸乙酯(12.9mL)中之(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(529mg,1.98mmol)中添加碳載鈀(211mg,0.2mmol)。經由氣囊添加氫氣，且將反應液在室溫下攪拌3小時。藉由矽藻土過濾混合物並在減壓下濃縮以提供(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.44-4.19(m,2H),3.29(s,3H),3.09-2.93(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.78(s,2H),1.62-1.56(m,1H),1.25(s,1H)。
製備實例3.11：(2R)-5-甲氧基-2-甲基六氫吡啶
步驟1：向存於MeOH(200mL)中之6-甲基吡啶-3-醇(20.0g,0.183mol)之溶液中添加濃HCl(15.43mL,0.1850mol)及PtO2(2.40g,0.011mol)。將所得混合物在50PSI下加熱至70℃過夜。過濾反應液以去除PtO2並濃縮成固體以提供±反式-6-甲基六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽。粗製固體未經進一步純化即使用。
步驟2：將存於CH2Cl2(150mL)中之±反式-6-甲基六氫吡啶-3-醇鹽酸鹽(14.0g,0.092mol)之混合物冷卻至0℃。緩慢添加三乙胺(51.5mL,0.369mol)。逐滴添加CbzCl(13.59mL,0.092mol)，且保持溫度低於20℃。將反應液過夜升溫至室溫。藉由添加水來終止反應並使用額外CH2Cl2進一步稀釋。分離各層且藉由MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-75%乙酸乙酯)純化粗製材料，從而提供±反式-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。
步驟3：在-78℃下，向存於CH2Cl2(250mL)中之草醯氯(13.17mL,0.150mol)之溶液中逐滴添加DMSO(14.23mL,0.201mol)。將反應液在-78℃下陳化20min，然後經10min逐滴添加±反式-5-羥基-2-甲
基六氫吡啶-2-甲酸苄基酯(25.0g,0.100mol)並再陳化10min，然後在-78℃下經5min逐滴添加三乙胺(41.9mL,0.301mol)。將反應液升溫至室溫，然後藉由添加半飽和NaHCO3水溶液及額外CH2Cl2進行驟冷。分離各層，且使用MgSO4乾燥有機物並濃縮。藉由矽膠梯度層析(存於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化粗製材料，從而提供±2-甲基-5-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。
步驟4：向THF(200mL)及MeOH(11mL)之溶液中添加LiBH4(2M,89mL,0.18mol)。觀察到少許氣體逸出及較小放熱。將反應液在室溫下陳化30min，然後冷卻至-10℃。然後逐滴添加±2-甲基-5-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(22.0g,0.089mol)，且保持溫度低於-5℃。然後將反應液在-10℃下陳化30min。藉由添加半飽和NaHCO3水溶液來終止反應，然後使用EtOAc萃取。分離各層並使用MgSO4乾燥有機物。濃縮有機物以得到粗製無色油狀物形式之粗製±-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。
步驟5：粗製±5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯之對掌性分離(SFC,IC 30×250mm,15% MeOH/CO2,70ml/min,115mg/ml，存於MeOH中)提供對映異構純材料形式之(2R,5S)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。
步驟6：將(2R,5S)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(6.8g,27.3mmol)溶於含有碎分子篩之DCM(100mL)中。添加N-甲基嗎啉N-氧化物(4.15g,35.5mmol)及過釕酸四丙銨(0.48g,1.36mmol)，且將反應液在室溫下攪拌1.5小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮。藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供(2R)-2-甲基-5-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。C14H17NO3之MS ESI[M+H]+計算值：248，實驗值：248。
步驟7：在0℃下，向存於甲醇(2.9mL)中之(2R)-2-甲基-5-側氧基
六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(365mg,1.47mmol)之溶液中添加硼氫化鈉(84mg,2.21mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後在室溫下攪拌16小時。使用氯化銨飽和水溶液將混合物驟冷並濃縮。使用DCM(3×)萃取所得殘餘物且藉由硫酸鈉乾燥合併之萃取物，過濾，並濃縮以提供(2R)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。C14H19NO3之MS ESI[M+H]+計算值：250，實驗值：250。
步驟8：在0℃下，向溶於THF(4.9mL)中之(2R)-5-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(368mg,1.47mmol)之混合物中添加碘甲烷(0.32mL,5.08mmol)，隨後添加氫化鈉(78mg,3.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使用冰終止反應，並使用二乙醚稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供(2R)-5-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。C15H21NO3之MS ESI[M+H]+計算值：264，實驗值：264。
步驟9：向溶於乙酸乙酯(6.5mL)中之(2R)-5-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(345mg,1.31mmol)中添加碳載鈀(139mg,0.13mmol)。經由氣囊添加氫氣，且將反應液在室溫下攪拌3小時。藉由矽藻土過濾混合物並在減壓下濃縮以提供(2R)-5-甲氧基-2-甲基六氫吡啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.33(s,3H),3.23-3.13(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.47-1.40(m,1H),1.39-1.28(m,2H),1.08-1.04(m,3H),0.91-0.79(m,2H)。
製備實例3.12 反式-5,5-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽
步驟1：在0℃及氮氣氛下，向存於CH2Cl2(20mL)中之環戊-2-烯酮(1.70g,20.7mmol)之經攪拌溶液中添加存於CH2Cl2(10mL)中之溴
(3.27g,20.7mmol)及存於CH2Cl2(10mL)中之Et3N(3.29g,31.1mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫並攪拌2小時。經由矽藻土過濾反應混合物，使用CH2Cl2洗滌，並在真空中濃縮濾液。在矽膠管柱上使用0至20% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供2-溴環戊-2-烯酮。
步驟2：在室溫下，向存於H2O(25mL)中之2-溴環戊-2-烯酮(1.00g,6.21mmol)之經攪拌溶液中添加四丁基溴化銨(400mg,1.24mmol)及苄基胺(790mg,7.45mmol)。將反應混合物攪拌24小時且然後使用EtOAc(100mL)萃取。分離有機層，使用鹽水洗滌，且藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用0至30% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供6-苄基-6-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮。C12H13NO之MS ESI[M+H]+計算值：188，實驗值：188。
步驟3：將6-苄基-6-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮(50mg,0.26mmol)溶於甲苯(1.0mL)中且逐滴添加DAST(215mg,1.33mmol)。然後將反應液在60℃下加熱5小時，冷卻至0℃並藉由添加NaHCO3飽和水溶液(2mL)驟冷。分離各層，且使用EtOAc(10mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用0至20% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供6-苄基-2,2-二氟-6-氮雜雙環[3.1.0]己烷。C12H13F2N之MS ESI[M+H]+計算值：210，實驗值：210。
步驟4：在室溫下，向存於CH3CN(1mL)中之6-苄基-2,2-二氟-6-氮雜雙環[3.1.0]己烷(25mg,0.11mmol)之經攪拌溶液中添加乙酸(1mL)。將反應混合物在80℃下加熱16h，冷卻至室溫並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用0至20% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供反式-乙酸2-(苄基胺基)-3,3-二氟環戊基酯。C14H17F2NO2之MS ESI[M+H]+計算值：270，實驗值：270。
步驟5：在室溫下，向存於CH3OH(2mL)中之反式-乙酸2-(苄基
胺基)-3,3-二氟環戊基酯(100mg,0.37mmol)之經攪拌溶液中添加K2CO3(52mg,0.37mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2中，使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供反式-2-(苄基胺基)-3,3-二氟環戊醇。C12H15F2NO之MS ESI[M+H]+計算值：228，實驗值：228。
步驟6：在-40℃下，將三乙胺(1.84mL,13.2mmol)添加至存於二氯甲烷(20mL)中之反式-2-(苄基胺基)-3,3-二氟環戊醇(500mg,2.2mmol)之溶液中，隨後向反應液中逐滴添加2-氯乙醯氯(547mg,4.8mmol)。將反應混合物在-40℃下攪拌3小時且然後升溫至0℃；將此溫度維持2小時。使用NaHCO3飽和水溶液將反應混合物驟冷。分離各層，並使用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供反式-2-氯乙酸2-(N-苄基-2-氯乙醯胺基)-3,3-二氟環戊基酯。C16H17Cl2F2NO3之MS ESI[M+H]+計算值：380，實驗值：380。
步驟7：在室溫下，向存於CH3OH(15mL)中之反式-2-氯乙酸2-(N-苄基-2-氯乙醯胺基)-3,3-二氟環戊基酯(480mg,1.26mmol)之經攪拌溶液中添加K2CO3(175mg,1.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時且然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2中，使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供反式-N-苄基-2-氯-N-(2,2-二氟-5-羥基環戊基)乙醯胺。C14H16ClF2NO2之MS ESI[M+H]+計算值：304，實驗值：304。
步驟8：在20℃下，向存於t-BuOH(20mL)中之反式-N-苄基-2-氯-N-(2,2-二氟-5-羥基環戊基)乙醯胺(750mg,2.46mmol)之經攪拌溶液中添加存於THF(4.93mL,4.93mmol)中之KOtBu之1M溶液。將反應混合物在20℃下攪拌2小時且然後在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶
於EtOAc(20mL)中，使用鹽水(10mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上(0至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供反式-4-苄基-5,5-二氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。C14H15F2NO2之MS ESI[M+H]+計算值：268，實驗值：268。
步驟9：在0℃下，將LiAlH4(176mg,4.63mmol)添加至存於THF(15mL)中之反式-4-苄基-5,5-二氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮(550mg,2.05mmol)之溶液中。將反應混合物在70℃下2小時且然後冷卻至室溫。緩慢添加5mL水以終止反應且然後使用EtOAc(100mL)萃取反應液。使用鹽水(50mL)洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上(0至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供反式-4-苄基-5,5-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪。C14H17F2NO之MS ESI[M+H]+計算值：254，實驗值：254。
步驟10：將反式-4-苄基-5,5-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪(350mg,1.38mmol)溶於MeOH(10mL)中。添加存於MeOH中之3M HCl(1.5mL)且將溶液攪拌1小時。蒸發溶劑並進一步使用甲苯共沸。然後將殘餘物溶於MeOH(10mL)中，且添加20% Pd(OH)2/C(20wt%，50mg)。使氫吹掃通過反應液10分鐘且在室溫及1atm氫下繼續攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應液，且濃縮濾液以提供反式-5,5-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.16(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.78-3.92(m,2H),3.65(m,1H),3.43(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),3.28-3.31(m,2H),2.15-2.55(m,2H),1.89(m,1H)。C7H11F2NO之MS ESI[M+H]+計算值：164，實驗值：164。
製備實例3.13 反式-3-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽
步驟1：將氧化環戊烯(5.0g,59.1mmol)、苄基胺(7.0g,65.3mmol)及異丙醇鈦(3.40g,12.0mmol)吸收於微波小瓶中並在150℃下微波處理3小時。然後冷卻反應混合物並使用EtOAc(100mL)稀釋。使用水洗滌有機層並藉由無水Na2SO4乾燥。在真空中蒸發溶劑並在矽膠管柱上(0至20% MeOH/CH2Cl2)純化以提供反式-2-(苄基胺基)環戊醇。C12H17NO之MS APCI[M+H]+計算值：192，實驗值：192。
步驟2：向存於THF(300mL)中且在0℃下冷卻之NaH(6.0g，60% w/w，存於油中，150mmol)之懸浮液中緩慢添加反式-2-(苄基胺基)環戊醇(9.6g,50mmol)。在0℃下攪拌15分鐘之後，緩慢添加溴乙酸乙酯(10g,60mmol)。然後使反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。向反應液中緩慢添加甲醇(5.0mL)，隨後添加NH4Cl飽和水溶液(100mL)。然後使用EtOAc(2×300mL)萃取反應混合物，且使用水(100mL)洗滌合併之有機層並藉由無水Na2SO4乾燥。在真空中蒸發溶劑，隨後在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化以提供反式-4-苄基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。C14H17NO2之MS APCI[M+H]+計算值：232，實驗值：232。
步驟3：向存於THF(200.0mL)中之反式-4-苄基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮(5.0g,21.6mmol)之-78℃溶液中添加甲基鋰(11.0mL存於二甲氧基乙烷中之3.00M溶液，33.0mmol)。將反應混合物緩慢升溫至0℃並在該溫度下攪拌2小時。在0℃下，將乙酸(2.00mL,2.00g,33.3mmol)逐滴添加至反應液中並攪拌10分鐘。然後在0℃下向反應液中添加BH3(33.0mL，存於THF中之1.0M溶液，33.0mmol)並攪拌30分鐘。在緩慢添加甲醇(5.0mL)之後，添加NH4Cl飽和水溶液(50.0mL)。然後使用EtOAc(2×200mL)萃取反應混合物，且使用水(100mL)洗滌合併之有機層並藉由無水Na2SO4乾燥。在真空中蒸發溶劑並在矽膠管柱上(0至20% EtOAc/己烷)純化以提供呈非對映異構體混合
物形式之反式-4-苄基-3-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪。
步驟4：向存於甲醇(20mL)中之反式-4-苄基-3-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪(1.0g,4.3mmol)之溶液中添加氫氧化鈀(50mg，10% w/w，存於碳上)。使用氫沖洗反應混合物且然後在氫氣氛及室溫下攪拌兩小時。將HCl水溶液(2.0mL 2.0M溶液)添加至反應液中，且經由矽藻土墊過濾反應混合物，使用MeOH沖洗。在真空中濃縮濾液以提供反式-3-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽(非對映異構體混合物)。
製備實例3.14 (2R,3R)-3-乙基-2-甲基嗎啉鹽酸鹽
步驟1：在室溫下，向存於DCM(20mL)中之(2R,3R)-3-胺基戊烷-2-醇鹽酸鹽(1.00g,7.2mmol)之溶液中逐滴添加碳酸氫鈉溶液(604mg，7.2mmol，溶於3.0mL水中)。將反應混合物攪拌1小時，且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物及氰基硼氫化鈉(600mg,10.7mmol)添加至存於DCM(20mL)中之苯甲醛(877mg,8.6mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜且然後在真空中濃縮。將30.0mL水添加至此混合物中，且使用二氯甲烷(3×10mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供(2R,3R)-3-(苄基胺基)戊烷-2-醇。C12H19NO之MS APCI[M+H]+計算值：194，實驗值：194。
步驟2：將三乙胺(0.43mL,3.4mmol)添加至存於二氯甲烷(100mL)中之(2R,3R)-3-(苄基胺基)戊烷-2-醇(220mg,1.1mmol)之-40℃溶液中，隨後逐滴添加2-氯乙醯氯(0.10mL,1.1mmol)。將反應混合物在-40℃下攪拌1小時且然後使用飽和NaHCO3溶液驟冷。分離各層，且使用二氯甲烷(3×10mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至50%
EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供N-苄基-2-氯-N-((2R,3R)-2-羥基戊烷-3-基)乙醯胺。C14H20ClNO2之MS APCI[M+H]+計算值：270，實驗值：270。
步驟3：在0℃下，將存於THF(5mL)中之N-苄基-2-氯-N-((2R,3R)-2-羥基戊烷-3-基)乙醯胺(210mg,0.7mmol)之溶液添加至存於THF(5mL)中之NaH(89mg,3.7mmol)之懸浮液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後使用飽和NH4Cl溶液驟冷。分離各層且使用EtOAc(2×10mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供(5R,6R)-4-苄基-5-乙基-6-甲基嗎啉-3-酮。C14H19NO2之MS APCI[M+H]+計算值：234，實驗值：234。
步驟4：將LiAlH4(217mg,37.95mmol)添加至存於THF(10mL)中之(5R,6R)-4-苄基-5-乙基-6-甲基嗎啉-3-酮(200mg,0.85mmol)之溶液中。將反應混合物在70℃下加熱3小時且然後冷卻至0℃。在0℃下添加硫酸鈉水溶液(15mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，且藉由過濾去除白色固體。使用EtOAc(3×15mL)萃取濾液，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供(2R,3R)-4-苄基-3-乙基-2-甲基嗎啉。C14H21NO之MS APCI[M+H]+計算值：220，實驗值：220。
步驟5：在N2下，將Pd(OH)2(15.0mg，10%，位於碳上)添加至存於MeOH(10mL)中之(2R,3R)-4-苄基-3-乙基-2-甲基嗎啉(110mg,0.50mmol)之溶液中。使氫鼓泡通過反應混合物一分鐘且然後將反應液在室溫及氫(1atm)下攪拌2小時。然後，使N2鼓泡通過反應液1分鐘。添加存於甲醇中之HCl(3M,3mL,9mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘並在真空中濃縮以提供(2R,3R)-3-乙基-2-甲基嗎啉鹽酸鹽。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.45-9.34(br s,1H),
3.84-3.91(m,1H),3.68-3.78(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.08-3.21(m,1H),2.93-3.01(m,1H),2.70-2.85(m,1H),1.45-1.81(m,2H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),0.90-1.05(m,3H)。C7H15NO之MS APCI[M+H]+計算值：130，實驗值：130。
製備實例3.15 (反式)-6,6-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪(外消旋HCl鹽)。
步驟1：在0℃下，向存於CH2Cl2(30mL)中之環戊-3-烯醇(500mg,6.0mmol)之溶液中添加咪唑(1.06g,15.6mmol)及TBDPS-Cl(2.1g,7.8mmol)。使反應液逐漸升溫至室溫並攪拌16小時。然後使用水(40mL)稀釋反應液並使用EtOAc(100mL)萃取。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用0至5% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供第三丁基(環戊-3-烯-1-基氧基)二苯基矽烷，然後溶於CH2Cl2(30mL)中。在0℃下，添加70% m-CPBA(830mg,6.9mmol)。將反應液逐漸升溫至室溫同時攪拌16小時。然後使用NaHCO3飽和水性溶液(40mL)稀釋反應液並使用CH2Cl2(100mL)萃取。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用0至20% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供(6-氧雜雙環[3.1.0]己烷-3-基氧基)(第三丁基)二苯基矽烷。
步驟2：將Ti(OiPr)4(100mg,0.35mmol)添加至存於苄基胺(1.5mL)中之(6-氧雜雙環[3.1.0]己烷-3-基氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(1.0g,3.0mmol)之溶液中。將混合物在130℃下於微波中加熱3h且然後冷
卻至室溫。向反應液中添加16mL MeOH/水(1：8)，且將混合物攪拌10分鐘。過濾出所形成之膠狀沈澱物，且將此固體溶於乙腈(30mL)中。再次過濾溶液，且將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物載於C-18管柱上並使用0-100% CH3CN/水純化以提供(反式)-2-(苄基胺基)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)環戊醇。C28H35NO2Si之MS APCI[M+H]+計算值：446，實驗值：446。步驟3：在-40℃下，將三乙胺(0.90mL,6.42mmol)添加至存於二氯甲烷(10mL)中之(反式)-2-(苄基胺基)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)環戊醇(950mg,2.1mmol)之溶液中，隨後向反應液中逐滴添加2-氯乙醯氯(264mg,2.3mmol)。將反應混合物在-40℃下攪拌1小時且使用NaHCO3飽和水溶液驟冷。分離各層且使用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至20% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供(反式)-N-苄基-N-(4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基環戊基)-2-氯乙醯胺。
步驟4：在15℃下，向存於t-BuOH(5mL)中之(反式)-N-苄基-N-(4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基環戊基)-2-氯乙醯胺(260mg,0.5mmol)之溶液中添加存於THF(10mL)中之KOtBu(0.75mL,0.75mmol)之溶液。將反應混合物在15℃下攪拌1小時且然後在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc(20mL)中，使用鹽水(10mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在C-18管柱上(0至100% CH3CN/水)純化殘餘物以提供(反式)-4-苄基-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)六氫環戊[b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮。
步驟5：將LiAlH4(176mg,4.63mmol)添加至存於THF(1.0mL)中之(反式)-4-苄基-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)六氫環戊[b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮(48mg,0.1mmol)之溶液中。將反應混合物在70℃下加熱2小時且然後冷卻至室溫。添加水以終止反應。將反應混合物在室
溫下攪拌15分鐘，且藉由過濾去除白色固體。藉由無水Na2SO4乾燥濾液，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供(反式)-4-苄基-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)八氫環戊[b][1,4]噁嗪。C30H37NO2Si之MS APCI[M+H]+計算值：472，實驗值：472。
步驟6：將(反式)-4-苄基-6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)八氫環戊[b][1,4]噁嗪(1.0g,2.1mmol)懸浮於存於MeOH中之3M HCl(8.0mL)中並在45℃下於密封管中加熱16小時。向反應液中添加固體NaHCO3直至pH為中性為止。過濾出固體且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠管柱上使用0至20% MeOH/CH2Cl2純化殘餘物以提供(反式)-4-苄基八氫環戊[b][1,4]噁嗪-6-醇，將其溶於無水CH2Cl2(20mL)中。將溶液冷卻至0℃且分多批添加戴斯-馬丁過碘烷(1.40g,3.2mmol)。經2小時將反應液升溫至10℃且然後藉由添加NaHCO3飽和水溶液及Na2S2O3溶液之混合物(1：1)驟冷。分離各層，且使用CH2Cl2(20mL)萃取水層。藉由Na2SO4亁燥合併之有機物，過濾，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用0至20% MeOH/CH2Cl2純化殘餘物以提供(反式)-4-苄基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-6(2H)-酮。C14H17NO2之MS APCI[M+H]+計算值：232，實驗值：232。
步驟7：將(反式)-4-苄基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-6(2H)-酮(150mg,0.64mmol)溶於甲苯(3.0mL)中且逐滴添加DAST(522mg,3.2mmol)。然後將反應液在90℃下加熱2小時，冷卻至0℃，並藉由添加NaHCO3飽和水溶液(2mL)驟冷。分離各層且使用CH2Cl2(10mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機物。在矽膠管柱上使用0至60% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供(反式)-4-苄基-6,6-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪，然後將其溶於MeOH(2mL)中。向上述溶液中添加存於MeOH中之3M HCl(0.3mL)且攪拌1小時。蒸發溶劑且進一步使用甲
苯將殘餘物共沸。然後將殘餘物溶於MeOH(2.0mL)中且添加Pd(OH)2/C(8.0mg)。使氫吹掃通過反應液10分鐘且然後在室溫及1atm氫下將反應液攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應液，且濃縮濾液以提供(反式)-6,6-二氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽(外消旋)。C7H11F2NO之MS APCI[M+H]+計算值：164，實驗值：164。
製備實例3.16 (反式)-6-氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪(HCl鹽)
步驟1：將(反式)-4-苄基八氫環戊[b][1,4]噁嗪-6-醇(中間體3.15，步驟6)(250mg,1.07mmol)溶於CH2Cl2(10mL)中，且逐滴添加DAST(518mg,3.2mmol)。將反應液攪拌3小時並藉由添加NaHCO3飽和水溶液(15mL)驟冷。分離各層，且使用CH2Cl2(2×20mL)萃取水層。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供較慢洗脫及較快洗脫之(反式)-4-苄基-6-氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪之非對映異構體(外消旋)。較快洗脫非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.35(m,5H),5.11(m,1H),3.80-3.89(m,2H),3.64-3.75(m,2H),3.11(d,J=13.2Hz,1H),2.63(m,1H),2.52(m,1H),2.23(m,1H),0.57-2.21(m,4H)。C14H18FNO之MS APCI[M+H]+之計算值：236，實驗值：236。較慢洗脫非對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.33(m,5H),5.09(m,1H),3.80-3.91(m,2H),3.66(m,1H),3.27(m,1H),3.20(d,J=12.8Hz,1H),2.48-3.15(m,4H),2.15(m,1H),1.88(m,1H),1.60(m,1H)。C14H18FNO之MS APCI[M+H]+計算值：236，實驗值：236。
步驟2：將(反式)-4-苄基-6-氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪(外消旋較快
洗脫非對映異構體)(200mg,0.85mmol)溶於MeOH(10mL)中。添加存於MeOH中之3M HCl i(1.5mL)，且將溶液攪拌1小時。蒸發溶劑，且進一步使用甲苯將殘餘物共沸。然後將殘餘物溶於MeOH(10mL)中，且添加20% Pd(OH)2/C(20wt%，40mg)。使氫吹掃通過反應液10分鐘，且然後在室溫及1atm氫下將反應液攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應液，且濃縮濾液以提供(反式)-6-氟八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽(外消旋，非對映異構體1)。C7H12FNO之MS ES[M+H]+計算值：146，實驗值：146。自步驟1之較慢洗脫非對映異構體實施類似程序以產生產物之第二外消旋非對映異構體。
製備中間體3.17(反式)-六氫-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪(HCl鹽，外消旋)
步驟1：將Ti(O i Pr)4(1.0mL,3.48mmol)添加至存於苄基胺(2.0mL)中之3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(1.5g,17.4mmol)之溶液中。使混合物在130℃下於微波反應器中輻照2小時。將其冷卻至室溫，且向反應液中添加50mL NH4Cl飽和水溶液及20mL EtOAc。將混合物攪拌10分鐘。藉由矽藻土床過濾所得膠狀沈澱物，且使用EtOAc(100mL)萃取濾液。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相層析在C-18管柱上(0-100% CH3CN/水)純化殘餘物以提供反式-4-(苄基胺基)四氫呋喃-3-醇。C11H15NO2之MS APCI[M+H]+計算值：194，實驗值：194。
步驟2：在-40℃下，向存於CH2Cl2(40mL)中之反式-4-(苄基胺基)四氫呋喃-3-醇(4.1g,21.2mmol)(之溶液中添加三乙胺(5.9mL,
42.4mmol)，隨後逐滴添加2-氯乙醯氯(1.6mL,21.2mmol)。將反應液在-40℃下攪拌2小時。使用NaHCO3飽和水溶液(40mL)終止反應並使用CH2Cl2(100mL)萃取。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用0至100% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供反式-N-苄基-2-氯-N-(4-羥基四氫呋喃-3-基)乙醯胺。C13H16ClNO3之MS APCI[M+H]+計算值：270，實驗值：270。
步驟3：在25℃下，向存於t-BuOH(40mL)中之反式-N-苄基-2-氯-N-(4-羥基四氫呋喃-3-基)乙醯胺(4.7g,17.4mmol)之溶液中添加KOt-Bu(1.0M，存於THF中；34.8mL，34.8mmol)溶液。將反應混合物在25℃下攪拌2小時且然後在減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於水中並使用EtOAc(100ml)萃取。使用鹽水(40mL)洗滌有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮以提供反式-4-苄基四氫-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。C13H15NO3之MS APCI[M+H]+計算值：234，實驗值：234。
步驟4：在0℃下，向存於THF(35mL)中之反式-4-苄基四氫-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.1g,13.2mmol)之溶液中添加BH3：THF(1.0M，存於THF中；39.7mL，39.7mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌16小時。使用1N NaOH水溶液終止反應(調節至pH 13)，並使用EtOAc(100mL)萃取。使用鹽水(40mL)洗滌有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮以提供反式-4-苄基六氫-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.31(m,5H),3.96(t,J=7.2Hz,1H),3.92(ddd,J=11.6,3.6,1.2Hz,1H),3.86(m,1H),3.67-3.77(m,2H),3.52-3.66(m,3H),3.45(dd,J=12.0,9.0Hz,1H),3.34(d,J=13.2Hz,1H),2.71(ddd,J=12.0,2.8,1.2Hz,1H),2.42(ddd,J=15.6,8.8,6.8Hz,1H)。C13H17NO2之MS APCI[M+
H]+計算值：220，實驗值：220。
步驟5：在室溫下，向存於MeOH(10mL)中之反式-4-苄基六氫-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪(600mg,2.73mmol)之溶液中添加Pd(OH)2/C(250mg)。使氫吹掃通過反應液10分鐘且然後在室溫及1atm氫下將反應液攪拌2小時。添加濃HCl(0.3mL)，且將溶液攪拌15分鐘。經由矽藻土過濾反應液，且蒸發溶劑以提供(反式)-六氫-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪(HCl鹽，外消旋)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.72-4.29(m,6H),3.41-3.69(m,3H),3.23-3.35(m,1H)。
製備實例3.18 (反式)-2-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪(HCl鹽)(非對映異構體混合物)
使用類似於針對製備實例3.17所闡述之化學方法來製備(反式)-2-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪(HCl鹽)(非對映異構體混合物)。在步驟1中，使用氧化環戊烯代替3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷，且在步驟2中，使用2-氯丙醯氯代替2-氯乙醯氯。
實例3.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向小瓶中添加2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環
己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，382.2mg，0.86mmol)、(S)-2-(氟甲基)吡咯啶鹽酸鹽(240mg,1.72mmol)、氟化鉀(250mg,4.30mmol)、DMSO(2.6mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.75mL,4.30mmol)。將小瓶密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C25H28ClFN6之MS ESI[M+H]+計算值：467，實驗值：467。
步驟2：將羥基胺鹽酸鹽(108mg,1.56mmol)、碳酸氫鈉(196mg,2.34mmol)及水(1.56mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加至含有溶於乙醇(3.6mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(364mg,0.78mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C25H31ClFN7O之MS ESI[M+H]+計算值：500，實驗值：500。
步驟3：向溶於乙腈(8.2mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(408mg,0.82mmol)及1,1'-羰基二咪唑(146mg,0.90mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.488mL,3.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃
縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C26H29ClFN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：526，實驗值：526。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.93(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.83(s,1H),4.67-4.42(m,3H),3.91-3.81(m,1H),3.79-3.64(m,2H),3.53-3.45(m,1H),2.20-2.12(寬峰，1H),2.06-1.98(寬峰，1H),1.94-1.78(m,2H),1.40-1.31(寬峰，2H),1.17-1.07(寬峰，1H),1.06-0.96(寬峰，1H),0.89(d,J=12.5,1H),0.67(d,J=6.4,3H),0.63-0.36(m,5H)。
實例3.2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向溶於二氯甲烷(2.4mL)中之八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽(購自Enamine)(300mg,1.83mmol)中添加氯甲酸苄基酯(0.44mL,2.57mmol)。將三乙胺(0.72mL,5.13mmol)緩慢添加至反應混合物中，且將反應液在室溫下攪拌16小時。使用碳酸氫鈉飽和水溶液將混合物驟冷並使用二氯甲烷(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物，且然後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AZ-H，21×250mm，存於CO2中之10%甲醇)純化以提供六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸苄基酯之反式立體異構體。(4aS,7aS)-六氫環戊
[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸苄基酯(較快洗脫對映異構體)：C15H19NO3之MS ESI[M+H]+計算值：262，實驗值：262；(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸苄基酯(較慢洗脫對映異構體)：C15H19NO3之MS ESI[M+H]+計算值：262，實驗值：262。
步驟2：向溶於乙酸乙酯(5mL)中之(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸苄基酯(199.5mg,0.76mmol)中添加鈀(10重量%，位於碳上，81mg，0.076mmol)。經由氣囊添加氫氣，且將反應液在氫氣氛及室溫下攪拌兩小時。藉由矽藻土過濾混合物並在減壓下濃縮以提供(4aR,7aR)-八氫環戊[b][1,4]噁嗪。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.90(d,J=11.5,1H),3.64(t,J=11.6,1H),3.17(dd,J=9.2,18.3,1H),2.96(t,J=11.9,1H),2.88(d,J=12.2,1H),2.59-2.47(m,1H),1.89(dd,J=9.1,18.4,1H),1.84-1.61(m,4H),1.57-1.44(m,1H),1.38-1.26(m,1H)。
步驟3：向小瓶中添加2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，90mg，0.202mmol)、(4aR,7aR)-八氫環戊[b][1,4]噁嗪(51.5mg,0.405mmol)、氟化鉀(58.8mg,1.01mmol)、DMSO(0.62mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18mL,1.01mmol)。將小瓶密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H31ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：491，實驗值：491。
步驟4：將羥基胺鹽酸鹽(24.3mg,0.35mmol)、碳酸氫鈉(44mg,0.52mmol)及水(0.52mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加
至含有溶於乙醇(1.2mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(85.8mg,0.175mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C27H34ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：524，實驗值：524。
步驟5：向溶於乙腈(1.1mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(86.7mg,0.165mmol)及1,1'-羰基二咪唑(29.5mg,0.18mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.099mL,0.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷，且然後0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
C28H32ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：550，實驗值：550。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),3.96(d,J=10.8,1H),3.92-3.78(m,2H),3.62(d,J=14.4,1H),3.56(d,J=12.8,1H),3.44-3.35(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.77-1.49(m,3H),1.40(d,J=12.8,1H),1.34(d,J=12.7,1H),1.19-0.95(m,2H),0.89-0.78(m,1H),0.77-0.69(m,2H),0.67(d,J=6.4,3H),0.65-0.60(m,1H),0.50(d,J=11.6,1H),0.44-0.31(m,
2H)。
實例3.3 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向小瓶中添加2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，350mg，0.79mmol)、(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(購自Sigma Aldrich)(219mg,1.57mmol)、氟化鉀(229mg,3.93mmol)、DMSO(2.4mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.69mL,3.93mmol)。將小瓶密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C25H26ClF3N6之MSESI[M+H]+計算值：503，實驗值：503。
步驟2：將羥基胺鹽酸鹽(44.5mg,0.64mmol)、碳酸氫鈉(81mg,0.96mmol)及水(0.64mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加至含有溶於乙醇(1.5mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(161mg,0.32mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡
啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C25H29ClF3N7O之MS ESI[M+H]+計算值：536，實驗值：536。
步驟3：向溶於乙腈(3.2mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(169mg,0.315mmol)及1,1'-羰基二咪唑(56.2mg,0.35mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.188mL,1.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C26H27ClF3N7O2之MS ESI[M+H]+計算值：562，實驗值：562。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),8.95(s,1H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),7.94(s,1H),5.40-5.31(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.59-3.51(m,1H),2.44-2.33(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.42-1.32(寬峰，2H),1.11-0.98(寬峰，2H),0.89(d,J=12.1,1H),0.67(d,J=6.3,3H),0.65-0.53(m,2H),0.53-0.34(m,3H)。
實例3.90 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向小瓶中添加2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(150mg,0.337mmol)、(3R,5S)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-醇(TFA鹽，164mg，0.675mmol)、氟化鉀(98mg,1.68mmol)、DMSO(1mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.589mL,3.37mmol)。將小瓶密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H33ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：493，實驗值：493。
步驟2：在0℃℃下，向存於THF(0.483mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(71.4mg,0.145mmol)之混合物中添加碘甲烷(31.1μl,0.498mmol)，隨後添加氫化鈉(7.65mg,0.319mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，使用冰驟冷，並使用二氯甲烷稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C28H35ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：507，實驗值：507。
步驟3：將羥基胺鹽酸鹽(20.2mg,0.29mmol)、碳酸氫鈉(36.6mg,0.44mmol)及水(0.436mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加至含有溶於乙醇(1mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(73.7mg,0.145mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使
用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C28H38ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：540，實驗值：540。
步驟4：向溶於乙腈(1mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(79mg,0.146mmol)及1,1'-羰基二咪唑(26.1mg,0.161mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.087mL,0.585mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷，且然後0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C29H36ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：566，實驗值：566。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.96(d,J=1.8,1H),8.78(d,J=2.4,1H),8.50(t,J=2.1,1H),7.82(s,1H),4.39-4.34(m,1H),3.98(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.77(s,2H),3.53(dd,J=5.9,15.1,1H),3.20(s,3H),2.31-2.27(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.37(d,J=10.5,2H),1.12-1.05(m,1H),1.05-0.96(m,1H),0.89(d,J=7.0,3H),0.87(s,1H),0.76(d,J=6.8,3H),0.6(d,J=6.5,3H),0.61-0.55(m,1H),0.54-0.48(m,1H),0.48-0.44(m,1H),0.40-0.34(m,2H)。
實例3.91 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-
6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
使用類似於闡述於實例3.90(步驟3及步驟4)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(步驟1中之產物，實例3.90)開始，製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C28H34ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：552，實驗值：552。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),8.92(d,J=1.8,1H),8.77(d,J=2.4,1H),8.47(t,J=2.1,1H),7.82(s,1H),4.90(d,J=2.5,1H),4.52-4.46(m,1H),4.33(s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.56(d,J=10.4,1H),3.48(dd,J=5.8,14.9,1H),2.36-2.26(m,1H),1.88-1.74(m,2H),1.36(d,J=10.5,2H),1.16-1.05(m,1H),1.05-0.95(m,1H),0.89(d,J=6.9,3H),0.86-0.79(m,1H),0.75(d,J=6.8,3H),0.66(d,J=6.5,3H),0.64-0.54(m,1H),0.53-0.49(m,1H),0.49-0.41(m,1H),0.41-0.32(m,2H)。
實例3.94 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向密封反應器皿中添加氟化銫(0.085g,0.56mmol)。將反應器皿在攪拌及高真空下加熱至150℃保持3小時。將小瓶在高真空下冷卻至環境溫度。使用氬回填反應器皿，且接下來添加存於DMSO(0.30mL)中之2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(購自Enamine)(0.019g,0.17mmol)及2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，0.025g，0.056mmol)之溶液。將反應液加熱至100℃保持12小時。冷卻反應液，使用H2O(2.0mL)稀釋並使用EtOAc(2×50mL)萃取。藉由無水MgSO4乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮以提供粗製殘餘物形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C23H24ClF3N6之MS ESI[M+H]+計算值：477，實驗值：477。
步驟2：向含有懸浮於EtOH(1.0mL)中之殘餘物4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(0.027g,0.056mmol)之反應器皿中添加羥基胺(0.10mL，50%w/w，存於H2O中)。將反應液在環境溫度下攪拌3小時。然後向反應液中添加苯(2.0mL)，且在真空中濃縮反應液以提供粗製殘餘物形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C23H27ClF3N7O之MS ESI[M+H]+計算值：510，實驗值：510。
步驟3：向含有懸浮於乙腈(1.0mL)中之殘餘物4-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲
基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(0.028g,0.056mmol)之反應器皿中添加DBU(0.025mL,0.17mmol)及1,1'-羰基二咪唑(0.020g,0.12mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌3小時。在真空中濃縮反應液並吸收於DMSO(1.0mL)中且通過注射過濾器。藉由反相製備型HPLC(0：100至95：5乙腈：水：0.1% v/v TFA改質劑)純化濾液以提供3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C24H25ClF3N7O2之MS ESI[M+H]+計算值：536，實驗值：536。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.98(s,1H),8.80(m,1H),8.52(s,1H),7.93(s,1H),4.55(m,3H),3.30(s,3H),1.38(m,2H),1.02(m,2H),0.67(d,J=6.5,3H),0.48(m,7H)。
實例3.95 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：使用類似於闡述於實例3.94(步驟1)中之程序之程序，自2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)及反式-4-胺基四氫呋喃-3-醇(購自Chembridge公司)開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C24H27ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值：467，實驗值：467。
步驟2：向含有懸浮於THF(0.5mL)中之殘餘物4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲
基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(0.010g,0.021mmol)之反應器皿中添加NaH(0.0043g，0.11mmol，存於礦物油中之60%分散液)。將反應液在環境溫度下攪拌15分鐘。然後向反應器皿中添加碘甲烷(0.025mL,0.40mmol)。將反應器皿密封並升溫至60℃保持4小時。將反應液冷卻至環境溫度並使用H2O(2.0mL)驟冷，且使用EtOAc(2×5.0mL)萃取。在真空中濃縮所收集有機物以提供粗製殘餘物形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C26H31ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值：495，實驗值：495。
步驟3：使用類似於闡述於實例3.94(步驟2)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C26H34ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：528，實驗值：528。
步驟4：使用類似於闡述於實例3.94(步驟3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽，外消旋)。C27H32ClN7O4之MS ESI[M+H]+計算值：554，實驗值：554。1H NMR(500MHz,d6-dmso)：δ 12.87(s,1 H)；8.96(s,1 H)；8.80(d,J=2.3Hz,1 H)；8.50(s,1 H)；7.93(s,1 H)；4.35(s,1 H)；4.20(s,1 H)；4.03(dd,J=9.9,6.1Hz,2 H)；3.82-3.84(m,1 H)；3.69-3.72(m,3 H)；3.63-3.65(m,2 H)；3.07(s,3 H)；1.36(d,J=12.6Hz,2H)；0.93-1.03(m,2H)；0.67(d,J=6.5
Hz,3 H)；0.54-0.61(m,5 H)；0.38-0.43(m,2 H)。
實例3.96 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：使用類似於闡述於實例3.94(步驟1)中之程序之程序，自2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)及2-乙炔基吡咯啶開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C26H27ClN6之MS ESI[M+H]+計算值：459，實驗值：459。
步驟2：使用類似於闡述於實例3.94(步驟2)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)-N-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C26H30ClN7O之MS ESI[M+H]+計算值：492，實驗值：492。
步驟3：使用類似於闡述於實例3.94(步驟3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)-N-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C27H28ClN7O2之MS
ESI[M+H]+計算值：518，實驗值：518。
步驟4：向反應器皿中添加DMSO(0.4mL)、疊氮化鈉(0.005g,0.080mmol)及碘甲烷(0.006mL,0.085mmol)。將反應器皿密封並在50℃下攪拌12小時。然後向反應液中添加3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.020g,0.039mmol)、CuI(0.004g,0.019mmol)及DIEA(0.015mL,0.086mmol)。將反應器皿密封並在50℃下進一步攪拌6小時。向反應液中添加DMSO(0.6mL)，且使溶液通過注射過濾器。藉由反相製備型HPLC(0：100 to 95：5乙腈：水：0.1% v/v TFA改質劑)純化濾液以提供3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H31ClN10O2之MS ESI[M+H]+計算值：575，實驗值：575。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.81(s,1 H)；8.85(s,1 H)；8.77(d,J=2.3Hz,1 H)；8.41(s,1 H)；7.94(s,1 H)；7.79(s,1 H)；5.50(t,J=7.1Hz,1 H)；3.94(s,3 H)；3.80-3.86(m,3 H)；3.43-3.46(m,1 H)；2.37-2.39(m,1 H)；2.12-2.18(m,2 H)；1.95-2.00(m,1 H)；1.28-1.30(m,2 H)；0.96-1.03(m,2 H)；0.66(d,J=6.5Hz,4 H)；0.41-0.44(m,3 H)；0.30-0.36(m,2 H)。
實例3.97：(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
步驟1：使用類似於闡述於實例3.94(步驟1中之程序之程序)且使用2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)及L-脯胺酸來製備(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲酸。C25H27ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值：479，實驗值：479。
步驟2：向反應器皿中添加懸浮於DMF(0.5mL)中之粗製殘餘物(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲酸(0.030g,0.063mmol)、丙基膦酸酐(0.10mL，50% w/w，存於DMF中)及N-甲基乙胺(0.0037g,0.063mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌6小時。使用H2O(2.0mL)稀釋液反應且使用EtOAc(2×5mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機物以提供粗製殘餘物形式之(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。C28H34ClN7O之MS ESI[M+H]+計算值：520，實驗值：520。
步驟3：使用類似於闡述於實例3.94(步驟2)中之程序之程序且自(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺開始，製備(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(N-羥基甲脒基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。C28H37ClN8O2之MS ESI[M+H]+計算值：553，實驗值：553。
步驟4：使用類似於闡述於實例3.94(步驟3)中之程序之程序且自(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(N-羥基甲脒基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺開始，製備(S)-1-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙
基-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺(TFA鹽)。C29H35ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：579，實驗值：579。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),8.89(m,J=7.9,1H),8.77(d,J=2.3,1H),8.46(m,1H),7.69(d,J=17.4,1H),5.14(m,1H),3.88(m,1H),3.72(m,1H),3.53(m,2H),3.27(m,1H),3.15(s,2H),2.79(s,2H),2.35(m,1H),2.06(m,1H),1.93(m,1H),1.78(m,1H),1.30(m,J=7.1,5H),1.07(m,J=7.1,3H),0.69(d,J=6.5,3H),0.55(m,5H)。
實例3.98 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2-氟苯基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向密封管中添加2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)(0.010g,0.045mmol)、2-氟苯胺(0.0050g,0.045mmol)、Cs2CO3(0.022g,0.067mmol)、氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(0.0050g,0.0056mmol)及二噁烷(0.5mL)。使用氬吹掃反應器皿，密封並在攪拌下升溫至75℃保持8小時。冷卻反應液並使用二噁烷(1.0mL)稀釋且通過注射過濾器。在真空中濃縮所收集洗脫液以提供粗製殘餘物形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2-氟苯基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C26H24ClFN6之MS ESI[M+H]+計算值：475，實驗值：475。
步驟2：使用類似於闡述於實例3.94(步驟2)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2-氟苯基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2-氟苯
基)胺基)-N-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C26H27ClFN7O之MS ESI[M+H]+計算值：508，實驗值：508。
步驟3：使用類似於闡述於實例3.94(步驟3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2-氟苯基)胺基)-N-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2-氟苯基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C27H25ClFN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：534，實驗值：534。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),9.27(s,1H),8.83(m,J=20.7,2H),8.39(s,1H),7.81(s,1H),7.65(m,1H),7.26(m,3H),3.85(s,2H),1.44(d,2H),1.07(m,2H),0.71(m,J=6.5,7H),0.54(m,2H)
實例3.120：(4aS,7aS)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮
步驟1：將[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基甲酸第三丁基酯(900mg,4.49mmol)(購自Sigma Aldrich)吸收於乙腈(13mL)中。添加碳酸鉀(932mg,6.74mmol)及氯乙酸乙酯(0.577mL,5.39mmol)，且將所得混合物加熱至55℃過夜。將所得混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc中，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物以提供N-{(1S,2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]環戊基}甘胺酸乙
酯。
步驟2：將N-{(1S,2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]環戊基}甘胺酸乙酯(910mg,3.18mmol)吸收於二噁烷(16mL)中且添加HCl(7.5mL，4M，存於二噁烷中，30.0mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物以提供N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]甘胺酸乙酯(HCl鹽)，其未經進一步純化即使用。
步驟3：將N-[(1S,2S)-2-胺基環戊基]甘胺酸乙酯(HCl鹽)(708mg,3.18mmol)溶於乙醇(16mL)中，且添加三乙胺(4.43mL,31.8mmol)。攪拌所得混合物並在85℃下加熱24小時。然後冷卻混合物並在減壓下濃縮。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，且過濾所得漿液。在減壓下濃縮濾液以提供(4aS,7aS)-八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮，其未經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.31(s,1H),3.68-3.67(m,2H),3.23-3.17(m,1H),2.86-2.81(m,1H),1.97-1.82(m,5H),1.49-1.40(m,2H)。
步驟4：向小瓶中裝填氟化鉀(163mg,2.81mmol)、2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，250mg，0.562mmol)、(4aS,7aS)-八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮(189mg,1.349mmol)、DMSO(1730μl)及DIEA(491μl,2.81mmol)。將小瓶加蓋並加熱至100℃過夜。然後將混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(存於DCM中之0-20% MeOH)純化以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-3-側氧基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H30ClN7O之MS ESI[M+H]+計算值：504，實驗值：504。
步驟5：將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-3-側氧基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡
啶-6-甲腈(282mg,0.559mmol)吸收於DMF(5595μl)中，且添加氫化鈉(22.38mg,0.559mmol)及碘甲烷(87μl,1.399mmol)。將混合物攪拌1小時，經由添加氯化銨飽和水溶液驟冷並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化所得殘餘物以提供褐色發泡體形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-4-甲基-3-側氧基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C28H32ClN7O之MS ESI[M+H]+計算值：518，實驗值：518。
步驟6：類似於實例3.1步驟2使用4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-4-甲基-3-側氧基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(185mg,0.357mmol)作為起始材料來製備4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-4-甲基-3-側氧基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C28H35ClN8O2之MS ESI[M+H]+計算值：551，實驗值：551。
步驟7：類似於實例3.1步驟3使用4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-4-甲基-3-側氧基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(197mg,0.357mmol)作為起始材料且使用存於DCM中之0-20%甲醇作為層析洗脫劑來製備(4aS,7aS)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-甲基八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮。C29H33ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：577，實驗值：577。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.49(t,J=2.0Hz,1H),8.04(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.69-3.61(m,3H),2.88(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.31-2.04(m,1H),
1.89-1.75(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.47-1.33(m,3H),1.25-1.20(m,2H),1.08-0.98(m,1H),0.85-0.82(m,1H),0.73-0.60(m,5H),0.62-0.33(m,2H)。
實例3.127及3.128：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aR,8aR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{2-[(4aR,8aR)-6-苄基八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
在0℃及氬氣氛下，向溶於DCM(3.2mL)中之(4aR,8aR)-1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸苄基酯(實例3.126，類似於實例3.1自製備實例3.1及製備實例3.2開始製得，58.7mg，0.08mmol)添加碘三甲基矽烷(60μL,0.42mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時。添加異丙醇(1.5mL)及碳酸鈉水溶液(2M,3mL)，且將雙相反應液攪拌1小時。分離有機層，且使用DCM(3×)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由質量觸發反相(C-18)製備型HPLC(乙腈：水：0.1% v/v三氟乙酸改質劑)純化殘餘物以提供呈TFA鹽形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aR,8aR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C28H33ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：565，實驗值：
565。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),8.95(s,1H),8.83(d,J=2.0,1H),8.63(s,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),4.01-3.86(m,3H),3.72-3.57(m,3H),3.54-3.48(m,2H),3.10-2.92(m,3H),2.74(s,1H),1.46-1.39(m,1H),1.37-1.29(m,2H),1.06(s,1H),0.81(s,1H),0.76-0.67(m,6H),0.53(s,1H),0.48-0.31(m,3H)。亦分離出3-{2-[(4aR,8aR)-6-苄基八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮C35H39ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：655，實驗值：655。
實例3.141 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向小瓶中添加((2S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-2-基)甲醇、HCl(0.303g,1.81mmol)、2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)(0.805g,1.810mmol)、氟化鉀(0.210g,3.62mmol)、DMSO(4ml)及DIEA(0.948ml,5.43mmol)。將反應小瓶加蓋並加熱至100℃保持8h。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C26H31ClN6O2之MS ESI[M+
H]+計算值：495，實驗值：495。
步驟2：將存於二氯甲烷(5ml)中之草醯氯(0.160ml,1.826mmol)之溶液冷卻至-78℃，且緩慢添加存於二氯甲烷(2.5ml)中之DMSO(0.259ml,3.65mmol)之溶液。將反應液升溫至-60℃。在攪拌10min之後，緩慢添加存於二氯甲烷(5ml)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(452mg,0.913mmol)之溶液。將反應液在-40℃下攪拌30min。然後添加三乙胺(0.764ml,5.48mmol)，且將反應液升溫至室溫並攪拌過夜。使用NaHCO3飽和水溶液(30mL)將反應混合物驟冷。分離二氯甲烷層。使用二氯甲烷(20mL)萃取水層。使用鹽水(50mL)洗滌合併之二氯甲烷層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由管柱層析在使用EtOAc/異己烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-甲醯基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C26H29ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值：493，實驗值：493。
步驟3：在-60℃下，向存於二氯甲烷(10ml)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-甲醯基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(360mg,0.730mmol)之溶液中逐滴添加戴克福祿(deoxofluor)(0.296ml,1.606mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下，使用5% Na2CO3水溶液(30mL)將反應混合物驟冷。分離二氯甲烷層。使用二氯甲烷(20mL)萃取水層。使用鹽水(50mL)洗滌合併之二氯甲烷層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將含有4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈之粗製殘餘物用於下一步驟中。C26H29ClF2N6O之MS ESI
[M+H]+計算值：515，實驗值：515。
步驟4及5：使用類似於闡述於實例3.1(步驟2及步驟3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C27H30ClF2N7O3之MS ESI[M+H]+計算值：574，實驗值：574。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1 H)；8.79(s,1 H)；8.50(s,1 H)；7.90(s,1 H)；6.17(t,J=56.1Hz,1 H)；4.85(brs,1 H)；4.08(s,1 H)；3.79-3.85(m,3 H)；3.52-3.60(m,1H)；3.21(s,3 H)；2.31(dd,J=13.8,7.6Hz,1 H)；2.00-2.06(m,1 H)；1.36(brs,3 H)；1.02(br s,3 H)；0.86(d,J=12.5Hz,1 H)；0.67(d,J=6.5Hz,3 H)；0.39-0.67(m,4 H)。
實例3.172 3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向存於派熱克斯耐熱玻璃管(pyrex tube)中之甲苯(5mL)中之2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)(0.5g,1.128mmol)之溶液中添加2-胺基吡啶(0.127g,1.35mmol)及BINAP(35mg,0.056mmol)，且使用氬將反應混合物脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(51mg,0.056mmol)及第三丁醇鉀(0.189g,1.69mmol)，且將管加蓋並加熱至100℃保持17h。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下去除溶劑，將殘餘物溶於乙酸
乙酯(20mL)中，使用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用40%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以得到4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C25H24ClN7之MS ES/APCI[M+H]+計算值：458，實驗值：458。
步驟2及3：使用類似於彼等闡述於實例3.1(步驟2及3)中之程序之程序，將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.81(s,1H),8.33(s,1H),8.26(d,J=4.4Hz,1H),8.20(t,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.28-7.11(m,2H),3.92(d,J=6.4Hz,2H),1.55(d,J=12.4Hz,2H),1.26-1.04(m,4H),0.97-0.84(m,2H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.71-0.55(m,2H)。C26H25ClN8O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：517，實驗值：517。
實例3.173 4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸
將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例3.172，步驟1)(60mg,0.131mmol)置入派熱克斯耐熱玻璃管中，且添加濃HCl(2mL)。將管加蓋並加熱至80℃保持2h。濃縮反應混合物且藉由反相製備型HPLC(Kromasil C18，水/乙腈+0.1% TFA)純化所獲得殘餘物以得到4-(5-氯
吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(TFA鹽)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.83(s,1H),8.82(s,1H),8.74(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.99(s,1H),7.33-7.32(m,1H),4.07(d,J=6.4Hz,2H),1.52(d,J=12.1Hz,2H),1.20-1.09(m,2H),0.94-0.80(m,4H),0.77(d,J=6.5Hz,3H),0.62-0.56(m,2H)。C25H25ClN6O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：477，實驗值：477。
實例3.174 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向存於甲苯(5mL)中之2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，500mg，1.35mmol)之溶液中添加苯胺(0.13mL,1.48mmol)及氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos預觸媒，107mg，0.135mmol)，且藉由使用氮吹掃10分鐘將反應液去氧。添加存於THF(2mL)中之第三丁醇鈉(194mg,2.02mmol)，且使用氮再次吹掃反應液5分鐘。密封反應燒瓶，且將混合物在室溫下攪拌2小時。使用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物且分離各層。使用水(2×25mL)洗滌有機層，隨後使用飽和鹽水溶液(25mL)洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮。在矽膠管柱上(30% EtOAc/石油醚)純化粗產物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(苯基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
C26H25ClN6之MS ES/APCI[M+H]+計算值：457，實驗值：457。
步驟2：將DMF(4mL)添加至含有4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(苯基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(200mg,0.438mmol)之小瓶中，隨後添加碘甲烷(68mg,0.481mmol)及碳酸鉀(121mg,0.877mmol)，且密封小瓶並加熱至60℃保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用15%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H27ClN6之MS ES/APCI[M+H]+計算值：471，實驗值：471。
步驟3及4：使用類似於彼等闡述於實例3.1(步驟2及3)中之程序之程序，將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H28ClN7O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：530，實驗值：530。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.95(s,1H),8.82(d,J=3.5Hz,2H),8.40(bs,1H),7.96(s,1H),7.35(t,J=7.1Hz,2H),7.10-7.00(m,3H),3.45(s,2H),3.35(bs,3H),1.42-1.40(m,2H),1.02-0.97(m,2H),0.85-0.83(m,2H),0.70(d,J=6.4Hz,3H),0.59-0.53(m,4H)。
實例3.175 4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸
向存於可密封管中之甲醇(2mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例3.174步驟2，160mg，0.339mmol)之溶液中添加30%氫氧化鈉溶液(4mL)。將管密封並加熱至80℃保持14小時。將反應混合物冷卻至室溫並藉由添加1.5M HCl溶液進行中和。使用乙酸乙酯(4×25mL)萃取溶液。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Kromasil C18，水/乙腈+0.1% TFA改質劑)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(TFA鹽)。C27H28ClN5O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：490，實驗值：490。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.79(bs,1H),8.78(d,J=12.8Hz,2H),8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.26(t,J=7.6Hz,2H),6.96-6.87(m,3H),3.40-3.30(m,2H),3.21(s,3H),1.46-1.42(m,2H),1.26-1.01(m,4H),0.86-0.84(m,3H),0.73-0.71(m,4H)。
如上所述或使用類似於彼等闡述上文中之程序之程序來製備表3中之化合物。在一些情形下，藉由層析在對掌性管柱上使用標準技術分離對映異構體或非對映異構體。用於置換製備實例3.1之溴化物之胺闡述於上文中，市面有售，在文獻中已知，或可使用可易於在文獻中獲得之方法製得。
反應圖6
製備實例4.1 1-(反式-4-甲基環己基)乙酮
步驟1：在室溫下，向存於DMF(1.2L)中之反式-4-甲基環己烷甲酸(100g,0.70mol)之溶液中添加HATU(294g,0.77mol)及DIPEA(273g,2.1mol)。在攪拌0.5h之後，TLC展示並無起始材料剩餘(石油醚/乙酸乙酯=5：1)。然後，緩慢添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(75.5g,0.77mol)。將混合物在室溫下攪拌3h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)展示反應完成。使用水稀釋反應液並使用乙酸乙酯萃取。使用水洗滌有機層兩次，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗製反式-N-甲氧基-N,4-二甲基環己烷甲醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：在0℃下，將MeMgBr(352mL,1.1mol,3mol/L)逐滴緩慢添加至存於THF(1.2L)中之反式-N-甲氧基-N,4-二甲基環己烷甲醯胺(130g,0.7mol)之經攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC展示並無起始材料(石油醚/乙酸乙酯=5：1)剩餘。將混合物冷卻至0-5℃，並藉由添加飽和NH4Cl(0.1L)及H2O(2L)驟冷。使用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機層並藉由Na2SO4乾
燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗製1-(反式-4-甲基環己基)乙酮，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.27-2.19(m,1H),2.10(s,3H),1.90(d,J=12.8Hz,2H),1.70(d,J=12.8Hz,2H),1.35-1.23(m,3H),0.96-0.85(m,5H)。
製備實例4.2 (3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：將2,6-二氯吡啶-4-胺(100g,0.617mol)緩慢逐份添加至濃H2SO4(415mL)中，同時使用冰浴冷卻。將混合物冷卻至0℃，且在0℃下逐滴添加硝酸(250mL)。將混合物在室溫下攪拌2h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2：1)展示反應完成。將混合物傾倒至碎冰中並攪拌30min。藉由過濾收集所得沈澱物並使用水洗滌以得到黃色固體形式之粗製N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：在室溫下，將N-(2,6-二氯吡啶-4-基)硝醯胺(205g，粗製物，0.617mol)小心添加至濃H2SO4(800mL)中。然後將反應混合物在80℃下攪拌2h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2：1)展示反應完成。將混合物冷卻至室溫並傾倒至碎冰中。將混合物冷卻至0℃並使用NaOH及NH4OH中和。藉由過濾收集所得沈澱物並使用水洗滌。將所得沈澱物溶於乙酸乙酯中，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗製2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ 7.64(s,2H),6.86(s,1H)。
步驟3：將2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(50g,0.24mol)及(Boc)2O(78.5g,0.36mol)溶於四氫呋喃(0.4L)中。然後，將混合物冷卻至-70℃。向混合物中逐滴添加存於THF中之NaHMDS(725mL,0.725mol,1mol/L)。將所得混合物在-70℃下攪拌2h。TLC(石油醚/乙酸乙
酯=5：1)展示反應完成。將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之粗製(2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ 8.27(s,1H),7.78(s,1H),1.38(s,9H)。
步驟4：在H2下，將(2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(65g,0.212mol)添加至存於乙醇(1.5L)中之拉尼鎳(12.5g)之混合物中。將混合物在50℃下攪拌3h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)展示大部分(2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯已消耗。過濾混合物，且濃縮濾液以得到粗製(3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲第三丁基酸酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ7.84(s,1H),6.85(s,1H),1.54(s,9H)。
製備實例4.3 4,6-二氯-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步驟1：將p-TsOH.H2O(3.4g,0.018mol)添加至存於甲苯(1.3L)中之(3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(85g,0.306mol)及1-(反式-4-甲基環己基)乙酮(64g,0.46mol)之混合物中。使用迪安-斯脫克分水器(Dean-Stark trap)將混合物加熱至回流保持14h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)展示約2/3之(3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)胺基甲第三丁基酸酯已消耗。在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析(石油醚)純化殘餘物以得到粗製(2,6-二氯-3-((1-(反式-4-甲基環己基)亞乙基)胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：將NaCNBH3(100g,1.59mol)添加至存於乙醇(1.2L)中之
(2,6-二氯-3-((1-(反式-4-甲基環己基)亞乙基)胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(80g,0.2mol)及乙酸(60mL)之混合物中。將混合物加熱至50℃保持4h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=8：1)展示反應完成。冷卻反應混合物，傾倒至冰水中，且然後使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到粗製(2,6-二氯-3-((1-(反式-4-甲基環己基)乙基)胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：將粗製(2,6-二氯-3-((1-(反式-4-甲基環己基)乙基)胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(70g,0.17mol)溶於存於二噁烷中之HCl溶液(550mL,4mol/L)中。將混合物加熱至50℃保持12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)展示反應完成。出現白色固體。在減壓下去除溶劑。使用甲基第三丁基醚洗滌殘餘物以得到粗製2,6-二氯-N 3-(1-(反式-4-甲基環己基)乙基)吡啶-3,4-二胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.63(s,1H),3.16-3.13(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.67(bs,2H),1.39(bs,1H),125(bs,1H),1.10-0.96(m,5H),0.89-0.81(m,5H)。
步驟4：將存於原甲酸三乙基酯(200mL,1.16mol)中之2,6-二氯-N 3-(1-(反式-4-甲基環己基)乙基)吡啶-3,4-二胺(35g,0.116mol)之懸浮液在100℃下攪拌3h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)展示反應完成。在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10：1)純化殘餘物以得到粗產物，使用石油醚/乙酸乙酯=10：1之混合物洗滌以提供4,6-二氯-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.85(s,1H),7.86(s,1H),4.98(bs,1H),1.76-1.67(m,3H),1.58-1.56(m,4H),1.23-1.20(m,2H),1.07-0.99(m,2H),0.84-0.79(m,5H)。C15H19Cl2N3之MS ESI[M+H]+計算值：312，實驗值：312。
實例4.1及實例4.2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(非對映異構體1及非對映異構體2)
步驟1：將外消旋4,6-二氯-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(製備實例4.3)(5g,16mmol)、5-氯吡啶-3-酸(2.77g,17.61mmol)、碳酸銫(15.65g,48mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(1.17g,1.6mmol)合併於已烘乾並使用氮沖洗之燒瓶中。添加二噁烷(43mL)及水(10.6mL)，且將小瓶加蓋並加熱至90℃保持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌。使用鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供外消旋6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C20H22Cl2N4之MS ESI[M+H]+計算值：389，實驗值：389。
步驟2：將乙酸鈀(II)(286mg,1.27mmol)及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(793mg,1.27mmol)置入烘乾之氮冷卻燒瓶中。添加N,N-二甲基乙醯胺(76mL)並使用氮(吹掃)脫氣三分鐘。添加硫酸(0.068mL,1.27mmol)並使用氮(吹掃)脫氣三分鐘。將燒瓶密封並加
熱至80℃保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫並添加至含有外消旋6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4.96g,12.7mmol)、氰化鋅(748mg,6.37mmol)及鋅(83mg,1.27mmol)之單獨氮吹掃燒瓶中。使用氮將燒瓶吹掃5分鐘並密封且加熱至80℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供外消旋4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C21H22ClN5之MS ESI[M+H]+計算值：380，實驗值：380。
步驟3：N-溴琥珀醯亞胺(4.07g,22.9mmol)添加至室溫溶液之外消旋4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(4.14g,7.63mmol)攪拌脫氣氯仿(38mL)。將反應液加熱至回流保持1.5小時。將混合物冷卻至室溫，使用二氯甲烷稀釋，並使用硫代硫酸鈉飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供外消旋2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。然後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak IB，21×250mm，存於CO2中之25%甲醇)純化外消旋材料以提供2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。較快洗脫對映異構體1：C21H21BrClN5之MS ESI[M+H]+計算值：458，實驗值：458。較慢洗脫對映異構體2：C21H21BrClN5之MS ESI[M+H]+計算值：458，實驗值：458。
另一選擇為，如製備實例15.1中所闡述將外消旋4-(5-氯吡啶-3-
基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(步驟2)拆分成其對映異構體並使用上述條件或使用替代條件(存於THF中之磷酸氫二鈉及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，在35℃下，闡述於實例2.1步驟1及製備實例3.1步驟3中)溴化以提供2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
步驟4：向小瓶中添加較快洗脫對映異構體1 2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(150mg,0.327mmol)、(4aR,7aR)-八氫環戊[b][1,4]噁嗪(83mg,0.654mmol)、氟化鉀(95mg,1.64mmol)、DMSO(1mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.286mL,1.64mmol)。將小瓶密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水洗滌且然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C28H33ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：505，實驗值：505。
步驟5：將羥基胺鹽酸鹽(27.2mg,0.39mmol)、碳酸氫鈉(49.4mg,0.59mmol)及水(0.392mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加至含有溶於乙醇(0.915mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(99mg,0.196mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環
戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N-羥基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C28H36ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：538，實驗值：538。
步驟6：向溶於乙腈(1.9mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N-羥基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(105mg,0.195mmol)及1,1'-羰基二咪唑(34.8mg,0.215mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.117mL,0.781mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水洗滌反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷，且然後0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C29H34ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：564，實驗值：564。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),8.92(d,J=1.7,1H),8.81(d,J=2.4,1H),8.45(t,J=2.1,1H),8.14(s,1H),4.04-3.93(m,1H),3.76(dd,J=9.8,11.8,1H),3.61(s,1H),3.45(q,J=7.8,2H),3.16-3.05(m,1H),2.74(dd,J=9.5,12.0,1H),2.11(s,1H),1.94-1.85(m,1H),1.71-1.64(m,2H),1.63-1.48(m,5H),1.31-1.16(m,2H),1.15-1.05(m,1H),0.98(寬峰，1H),0.92(d,J=6.5,1H),0.87-0.72(m,2H),0.69(d,J=6.5,3H),0.55-0.40(m,1H),0.35-0.20(m,1H),0.18-0.10(m,1H)。
使用與步驟4-6中所闡述相同之化學方法自在上述步驟3中產生之較慢洗脫對映異構體2開始來獲得非對映異構體2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1S或R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-
5(4H)-酮。C29H34ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值：564，實驗值：564。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.83(d,J=2.4,1H),8.75(d,J=1.6,1H),8.30(t,J=2.0,1H),8.13(s,1H),4.03-3.91(m,2H),3.77(dd,J=9.5,11.8,1H),3.47(dd,J=9.5,17.7,1H),3.06(dd,J=8.0,19.3,2H),2.89(dd,J=9.2,12.0,1H),1.97(s,1H),1.91-1.81(m,1H),1.70-1.43(m,6H),1.39-1.31(m 1H),1.24-1.14(m,4H),1.11-0.96(m,1H),0.92(d,J=6.5,1H),0.86-0.77(m,1H),0.74(d,J=6.5,3H),0.63-0.43(m,3H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表4中之下列化合物(除實例4.1及4.2外)。
反應圖8
製備實例5.1 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-((R)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向微波小瓶中添加(R)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(購自Astatech)(180mg,0.899mmol)、2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(200mg,0.450mmol，製備實例3.1)、氟化鉀(78mg,1.349mmol)、DMSO(1ml)及DIEA(0.236ml,1.349mmol)。將反應小瓶加蓋並加熱至100℃過夜。將混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。使用水及鹽水洗滌混合物，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由管柱層析在使用EtOAc/異己烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到(R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。C30H38ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：564，實驗值：564。
步驟2：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5)中之程序之程序且自(R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪
唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯開始，製備(R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(N'-羥基甲脒基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。C30H41ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：597，實驗值：597。
步驟3：使用類似於闡述於實例2.1(步驟6)中之程序之程序且自(R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(N'-羥基甲脒基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯開始，製備(R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。C31H39ClN8O4之MS ESI[M+H]+計算值：623，實驗值：623。
步驟4：在室溫下，將存於1,4-二噁烷中之HCl溶液(4.0M,1.0ml,4.0mmol)添加至存於1,4-二噁烷(1ml)中之(R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(164mg,0.263mmol)之經攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑以得到3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-((R)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(HCl鹽)。C26H31ClN8O2之MS ESI[M+H]+計算值：523，實驗值：523。
製備實例5.2：(4aR,7aR)-八氫-1H-環戊[b]吡嗪
經5分鐘，向存於THF(27mL)中之(4aR,7aR)-八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮(類似於實例3.120步驟1-3製得)(570mg,4.07mmol)之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加LAH(4.07mL存於THF中之2.0M溶液，8.14
mmol)。在完成添加之後，使用回流冷凝器將混合物加蓋並加熱至65℃保持14小時。然後將所得混合物冷卻至室溫並藉由添加十水硫酸鈉(1.3g)小心驟冷。經由矽藻土®過濾反應混合物，且使用乙酸乙酯洗滌濾餅。藉由硫酸鎂乾燥合併之濾液，過濾，在減壓下蒸發並在真空中乾燥以得到(4aR,7aR)-八氫-1H-環戊[b]吡嗪。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.75-2.69(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.13-2.07(m,4H),1.66-1.59(m,2H),1.57-1.51(m,2H),1.22-1.12(m,2H)。
實例5.1 3-(2-((R)-4-乙醯基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
將乙酸(6.73mg,0.112mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(29.0mg,0.224mmol)及HATU(42.6mg,0.112mmol)添加至存於DMF(1ml)中之3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-((R)-2-甲基六氫吡嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(HCl鹽，31.3mg，0.056mmol)之經攪拌、冷卻0℃溶液中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由使用乙腈/水+0.1% TFA洗脫之製備型反相HPLC(C-18)純化殘餘物以得到3-(2-((R)-4-乙醯基-2-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H33ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：565，實驗值：565。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.88(br s,1 H),8.96(d,J=1.8Hz,1 H),8.81(d,J=2.3Hz,1 H),8.50(s,1 H),7.99(d,J=1.8Hz,1 H),
4.00-3.57(m,5 H),3.53-3.16(m,4 H),2.05(d,J=22.2Hz,3 H),1.38-1.32(m,2 H),1.20-1.12(m,3 H),1.04-0.87(m,2 H),0.67-0.50(m,7 H),0.44-0.33(m,2 H)。
實例5.5 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,6R)-2,6-二甲基-4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向反應器皿中添加懸浮於DMF(1.0mL)中之3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,6R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(以與製備實例5.1相同之方式自2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)及(3R,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(購自Enamine)開始製得，0.025g，0.047mmol)。然後向反應液中添加甲磺醯氯(0.011g,0.093mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌2小時。使反應液通過注射過濾器，且藉由反相製備型HPLC(0：100至95：5乙腈：水：0.1% v/v TFA改質劑)純化濾液以提供3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,6R)-2,6-二甲基-4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H35ClN8O4S之MS ESI[M+H]+計算值：615，實驗值：615。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.94(d,J=1.7,1H),8.80(d,J=2.3,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),3.81(m,3H),3.70(m,1H),2.92(s,3H),1.36(m,3H),1.05(m,8H),0.80(m,1H),0.75(m,J=6.5,8H),0.50(m,1H),0.33(m,2H)。
實例5.6 (3R,5R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸乙酯
向反應器皿中添加乙醇(0.009g,0.195mmol)、DMSO(0.14mL)、DIEA(0.065mL,0.37mmol)及N,N'-碳酸二琥珀醯亞胺基酯(0.047g,0.18mmol)。將反應小瓶密封並在環境溫度下攪拌12小時。然後向反應液中添加3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,6R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(以與製備實例5.1相同之方式自2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)及(3R,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(購自Enamine)開始製得；0.015g，0.028mmol)及DMSO(0.14mL)。將反應小瓶密封並在環境溫度下攪拌12小時。使反應液通過注射過濾器，且藉由反相製備型HPLC(0：100至95：5乙腈：水：0.1% v/v TFA改質劑)純化濾液以提供(3R,5R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸乙酯(TFA鹽)。C30H37ClN8O4之MS ESI[M+H]+計算值：609，實驗值：609。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 12.89(s,1 H),8.96(s,1 H),8.82(s,1 H),8.49(s,1 H),8.12(s,1 H),4.03-4.10(m,2 H),3.84-3.89(m,2 H),3.71(s,4 H),3.60-3.63(m,2 H),1.37(dd,J=28.9,12.7Hz,2 H),1.19(t,J=7.1Hz,3 H),0.99-1.05(m,7 H),0.80-0.90(m,1 H),0.65-0.72(m,6 H),
0.52(d,J=12.3Hz,1 H),0.36(m,2 H)。
實例5.7 (3R,5R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺
向反應器皿中添加3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((2R,6R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(以與製備實例5.1相同之方式自2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1)及(3R,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(購自Enamine)開始製得；0.015g，0.028mmol)、DMF(0.5mL)、DIEA(0.009g,0.052mmol)及異氰酸基乙烷(0.0013mL,0.026mmol)。將反應小瓶密封並在環境溫度下攪拌2小時。使用DMSO(0.5mL)稀釋反應液並通過注射過濾器。藉由反相製備型HPLC(0：100至95：5乙腈：水/0.1% v/v TFA改質劑)純化濾液以提供(3R,5R)-4-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-乙基-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺(TFA鹽)。C30H38ClN9O3之MS ESI[M+H]+計算值：608，實驗值：608。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.96(s,1H),8.82(s,1H),8.49(d,1H),8.16(d,1H),6.58(s,1H),3.91(m,1H),3.67(m,4H),3.19(m,3H),1.38(dd,2H),1.01(m,11H),0.83(m,1H),0.67(m,7H),0.53(m,1H),0.36(m,2H)。
實例5.19：3-{2-[(4aR,7aR)-4-乙醯基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-
基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向微波小瓶中添加(4aR,7aR)-八氫-1H-環戊[b]吡嗪(製備實例5.2，295mg，2.338mmol)、2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，800mg，1.799mmol)、氟化鉀(209mg,3.60mmol)、DMSO(8ml)及DIEA(0.942ml,5.40mmol)。將反應小瓶加蓋並加熱至100℃過夜。然後將混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。使用水及鹽水洗滌溶液，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以得到粗製4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aR,7aR)-八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H32ClN7之MS ESI[M+H]+計算值：490，實驗值：490。
步驟2：將乙酸(60.7mg,1.01mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(174mg,1.348mmol)及HATU(513mg,1.348mmol)添加至存於DMSO(1.5ml)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aR,7aR)-八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(177mg,0.33mmol)中，且將混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用EtOAc稀釋反應液，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在使用EtOAc/異己烷洗脫之矽膠上純化殘餘物以得到2-[(4aR,7aR)-4-乙醯基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C29H34ClN7O之MS ESI[M+H]+計算值：532，實驗值：532。
步驟3及4：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5及6)中之程序之程序且自2-[(4aR,7aR)-4-乙醯基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備3-{2-[(4aR,7aR)-4-乙醯基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C30H35ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：591，實驗值：591。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.4Hz,1H),8.48(t,J=2.1Hz,1H),7.97(s,1H),3.90(m,2H),3.78(dd,J=14.5,9.8Hz,2H),3.52-3.61(m,4H),2.02(s,3H),1.68(m,3H),1.36(m,2H)；1.15(m,1H),1.02-1.04(m,1H),0.92-0.94(m,1H),0.66-0.67(m,7H),0.38-0.48(m,4H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表5中之下列化合物(除實例5.1、5.5、5.6、5.7及5.19外)。
反應圖9
實例6.1 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1步驟2產物)(500mg,1.367mmol)溶於THF(13.7mL)中並在氮下於燒瓶中冷卻至-78℃，然後添加存於THF之1.0M 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-化二氯化鋰鎂(3.01mL,3.01mmol)。在-78℃下攪拌45分鐘之後，添加環戊烷甲醛(321μL,3.01mmol)，且將反應液在-78℃下攪拌30分鐘，然後去除冷卻浴。在經1hr升溫至室溫之後，使用氯化銨飽和水溶液將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(己烷/0-65% EtOAc)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(環戊基(羥基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C26H30ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：464，實驗值：464。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=2.1,1H),8.74(d,J=
1.3,1H),8.27-8.24(m,1H),8.23(s,1H),4.68(d,J=9.1,1H),4.15-3.88(m,2H),2.73(dd,J=8.0,16.0,1H),1.99-1.91(m,1H),1.76-1.54(m,6H),1.50(d,J=13.3,2H),1.31-1.22(m,1H),1.19-1.09(m,1H),1.02-0.96(m,1H),0.92-0.77(m,4H),0.75(d,J=6.5,3H),0.60-0.47(m,2H)。
步驟2：將4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(環戊基(羥基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(240mg,0.517mmol)溶於THF(5.2mL)中並在氮下於燒瓶中冷卻至0℃，然後添加氫化鈉(41.4mg,1.034mmol)。在氣體逸出停止後，添加碘乙烷(0.125μL,1.552mmol)，且將反應液升溫至室溫過夜。使用氯化銨飽和水溶液將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(己烷/0-40% EtOAc)純化殘餘物以提供外消旋4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。然後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak IC，21×250mm，存於CO2中之2-丙醇+0.25%二甲基乙基胺)純化外消旋材料以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((S)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=2.3,1H),8.75(d,J=1.5,1H),8.29(t,J=2.0,1H),8.24(s,1H),4.65(d,J=8.5,1H),4.08-3.97(m,2H),3.59-3.34(m,2H),2.65-2.54(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.73-1.54(m,6H),1.49(d,J=13.2,2H),1.30-1.25(m,1H),1.17(t,J=7.0,3H),1.15-1.08(m,1H),1.01-0.95(m,1H),0.91-0.76(m,4H),0.75(d,J=6.6,3H),0.56-0.45(m,2H)。C28H34ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：492，實驗值492。
步驟3：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-N'-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。
步驟4：使用類似於闡述於實例2.1(步驟6)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-N'-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(對映異構體1)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=1.7,1H),8.77(d,J=2.3,1H),8.35-8.34(m,2H),4.68(d,J=8.3,1H),4.12-4.01(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.47-3.35(m,1H),2.63-2.54(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.76-1.52(m,6H),1.50(d,J=11.2,2H),1.36-1.25(m,1H),1.21-1.15(m,3H),1.16-1.08(m,1H),1.05-0.96(m,1H),0.95-0.77(m,4H),0.75(d,J=6.6,3H),0.55-0.44(m,2H)。C29H35ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：551，實驗值：551。
以類似方式製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((S或R)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(對映異構體2，實例6.2)。
實例6.3 5-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
使用類似於闡述於實例2.2(步驟1至步驟3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備5-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(對映異構體1)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=2.1,2H),8.30(t,J=2.1,1H),8.26(s,1H),4.69(d,J=8.2,1H),4.03(d,J=6.8,2H),3.64-3.51(m,1H),3.47-3.35(m,1H),2.64-2.47(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.75-1.53(m,6H),1.50(d,J=11.3,2H),1.36-1.28(m,1H),1.19(d,J=7.0,3H),1.17-1.09(m,1H),1.07-0.97(m,1H),0.96-0.77(m,4H),0.75(d,J=6.6,3H),0.58-0.45(m,2H)。C29H35ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：551，實驗值：551。以類似方式製備5-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((S或R)環戊基(乙氧基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(對映異構體2，實例6.4)。
實例6.13 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：使用類似於闡述於實例6.1(步驟1)中之程序之程序且自
4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(步驟2，製備實例3.1)及{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙醛開始，製備2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-羥乙基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
步驟2：使用類似於闡述於實例6.1(步驟2)中之程序之程序且自2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-羥乙基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-乙氧基乙基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
步驟3：將2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-乙氧基乙基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈溶於THF(3.9mL)中並冷卻至0℃，然後添加TBAF(1M，存於THF中，1.5mL)。在0℃下攪拌25分鐘之後，使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水洗滌，隨後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(DCM/0-10% MeOH)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C24H28ClN5O2之MS ESI[M+H]+計算值：454，實驗值：454。
步驟4：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-N'-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。
步驟5：使用類似於闡述於實例2.1(步驟6)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-N'-羥基-3-((反式-4-甲基環
己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C25H29ClN6O4之MS ESI[M+H]+計算值：513，實驗值：513。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.77(d,J=2.2,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),4.93(t,J=6.0,1H),4.08-3.90(m,4H),3.62(q,J=7.0,2H),1.51(d,J=11.8,2H),1.23(t,J=7.0,3H),1.20-1.11(m,1H),1.10-0.99(m,1H),0.99-0.91(m,1H),0.90-0.78(m,3H),0.76(d,J=6.5,3H),0.60-0.47(m,2H)。
實例6.14 3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-3-(((1r,4r)-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：使用類似於闡述於實例6.1(步驟2)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例6.13步驟3)及碘甲烷開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C25H30ClN5O2之MS ESI[M+H]+計算值：468，實驗值：468。
步驟2：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-N'-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-
咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。
步驟3：使用類似於闡述於實例2.1(步驟6)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-N'-羥基-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始，製備3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C26H31ClN6O4之MS ESI[M+H]+計算值：527，實驗值：527。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.77(d,J=2.2,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),5.06(t,J=6.0,1H),4.02(d,J=7.4,2H),3.97-3.81(m,2H),3.68-3.56(m,2H),3.37(s,3H),1.51(d,J=11.2,2H),1.21(t,J=7.0,3H),1.18-1.11(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.97-0.88(m,1H),0.88-0.78(m,3H),0.76(d,J=6.5,3H),0.58-0.47(m,2H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表6中之下列化合物(除實例6.1-6.4、6.13及6.14外)。
實例7.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(R或S)-乙氧基(苯基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：使用4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1步驟2產物)及苯甲醛以類似於
實例6.1步驟1之方式來製備4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(羥基(苯基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=2.2,1H),8.69(s,1H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),7.48(d,J=7.5,2H),7.37(t,J=7.5,2H),7.34-7.28(m,1H),6.22(s,1H),3.94(s,2H),1.40(t,J=14.0,2H),1.06-0.98(m,1H),0.83-0.77(m,1H),0.75-0.68(m,5H),0.64-0.56(m,1H),0.51-0.36(m,3H)。C27H26ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：472，實驗值：472。
步驟2：向存於NMP(3mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(羥基(苯基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(276mg,0.585mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(28.0mg,1.170mmol)及碘乙烷(142μL,1.754mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用氯化銨飽和水溶液將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(己烷/0-50% EtOAc)純化殘餘物以提供外消旋4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(苯基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。然後藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak OJ-H，21×250mm，存於CO2中之MeOH)純化外消旋材料以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R)-乙氧基(苯基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((S)-乙氧基(苯基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C29H30ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：500，實驗值：500。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=2.3,1H),8.70(d,J=1.6,1H),8.27(s,1H),8.23(t,J=2.0,1H),7.49(d,J=7.2,2H),7.38(t,J=7.3,2H),7.36-7.31(m,1H),5.94(s,1H),4.01-3.85(m,2H),3.68-3.59(m,2H),1.44-1.36(m,2H),1.27(t,J=7.0,3H),1.07-0.98(m,1H),0.89-0.78(m,1H),0.76-0.66(m,5H),
0.64-0.54(m,1H),0.54-0.46(m,1H),0.46-0.36(m,2H)。
步驟3：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5及步驟6)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((R或S)-乙氧基(苯基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(R或S)-乙氧基(苯基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(對映異構體1)。C30H31ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：559，實驗值：559。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.74(t,J=2.1,2H),8.36(s,1H),8.29(t,J=2.0,1H),7.50(d,J=7.3,2H),7.42-7.37(m,2H),7.37-7.33(m,1H),5.96(s,1H),4.04-3.88(m,2H),3.70-3.61(m,2H),1.44-1.36(m,2H),1.29(t,J=7.0,3H),1.07-0.98(m,1H),0.88-0.79(m,1H),0.78-0.65(m,5H),0.63-0.53(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.44-0.34(m,2H)。
以類似方式製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-乙氧基(苯基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例7.2，對映異構體2)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表7中之下列化合物(除實例7.1及7.2外)。
反應圖12
實例8.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)羰基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向存於二氯甲烷(4mL)中之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)(羥基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(表7中之實例7.4，150mg，0.273mmol)之室溫漿液中添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘醯基-3(1H)-酮(127mg,0.301mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，在此期間其變為均質溶液。添加硫代硫酸鈉飽和水溶液，且使用乙酸乙酯(2×)萃取所得混合物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。經由質量引導反相HPLC(乙腈/水+0.1% TFA改質劑)純化以提供白色固體形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)羰基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H24ClFN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：547，實驗值：547。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.01(s,1H),8.96(s,1H),8.89(s,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.45-7.41(m,2H),4.25(d,J=6.5Hz,2H),1.43-1.40(m,2H),1.15-1.02(m,2H),0.86-0.80(m,2H),0.73-0.65(m,5H),0.55-0.50(m,2H)。
實例8.2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：在-78℃下，向存於四氫呋喃(0.8mL)中之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)羰基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例8.1，44mg，0.08mmol)之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(0.054mL，3.0M，存於二乙醚
中，0.161mmol)。攪拌反應液並經3小時緩慢升溫至-20℃。然後經由添加氯化銨飽和水溶液來終止反應並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析(0-10%甲醇/DCM)純化所得殘餘物以提供白色固體形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(2-氟苯基)-1-羥乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C29H28ClFN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：563，實驗值：563。
步驟2：向存於二氯甲烷(1.35mL)中之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(2-氟苯基)-1-羥乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(38mg,0.067mmol)之室溫漿液中添加N,N-二乙基胺基三氟化硫(0.045mL,0.337mmol)。將混合物攪拌一小時，然後使用碳酸氫鈉飽和水溶液驟冷並使用二氯甲烷(2×)萃取。使用鹽水(1×)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物以提供白色固體形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C29H27ClF2N6O2之MS ESI[M+H]+計算值：565，實驗值：565。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.22(m,1H),3.84-3.78(m,1H),2.28(d,J=23Hz,3H),1.35-1.33(m,1H),1.28-1.18(m,2H),0.93-0.80(m,2H),0.72-0.62(m,5H),0.54-0.43(m,2H),0.33-0.23(m,2H)。
實例8.3及8.4：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-氟-1-(2-氟
苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
藉由對掌性SFC層析(Chiralpak AS-H，21×250mm，存於CO2中之25%甲醇+0.25%二甲基乙基胺改質劑，流率=70mL/min)分離3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)羰基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例(8.2)之對映異構體以提供白色固體形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(對映異構體1，實例8.3)：TR=2.58min。C29H27ClF2N6O2之MS ESI[M+H]+計算值：565，實驗值：565。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.22(m,1H),3.84-3.78(m,1H),2.28(d,J=23Hz,3H),1.35-1.33(m,1H),1.28-1.18(m,2H),0.93-0.80(m,2H),0.72-0.62(m,5H),0.54-0.43(m,2H),0.33-0.23(m,2H)。
3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反
式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(對映異構體2，實例8.4)：TR=5.48min。C29H27ClF2N6O2之MS ESI計算值：[M+H]+ 565，實驗值：565。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.22(m,1H),3.84-3.78(m,1H),2.28(d,J=23Hz,3H),1.35-1.33(m,1H),1.28-1.18(m,2H),0.93-0.80(m,2H),0.72-0.62(m,5H),0.54-0.43(m,2H),0.33-0.23(m,2H)。
實例8.6及8.7：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：在-78℃下，向存於THF(20mL)中之6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(製備實例3.1，步驟1)(1.2g,3.19mmol)之經攪拌溶液中添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中)(5.11mL,5.11mmol)，且將反應液在-78℃及氮氣氛下攪拌2小時。在-78℃下，逐滴添加溶於THF(4.0mL)中之3-氟吡啶甲醛(1.1g,9.59mmol)，且將反應液在-78℃下再攪拌2小時。使用飽和NH4Cl水溶液(50mL)終止反應並使用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。使用鹽水(20mL)
洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供{6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}(3-氟吡啶-2-基)甲醇。C25H24Cl2FN5O之MS APCI[M+H]+計算值：500，實驗值：500。
步驟2：在0℃下，向存於二氯甲烷(15mL)中之{6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}(3-氟吡啶-2-基)甲醇(807mg,1.61mmol)之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(2.7g,6.45mmoL)。然後將反應液逐漸升溫至室溫並攪拌2小時。使用二氯甲烷(15mL)稀釋反應混合物，使用飽和NaHCO3水溶液(40mL)驟冷，並使用二氯甲烷(2×30mL)萃取。使用鹽水(10mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供{6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}(3-氟吡啶-2-基)甲酮。C25H22Cl2FN5O之MS APCI[M+H]+計算值：498，實驗值：498。
步驟3：在-78℃下，向存於THF(10mL)中之{6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}(3-氟吡啶-2-基)甲酮(618mg,1.24mmol)之經攪拌溶液中添加甲基溴化鎂(3M，存於二乙醚中，0.82mL，2.46mmol)，且將反應混合物攪拌2小時。使用飽和NH4Cl水溶液(40mL)將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。使用鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供(1RS)-1-{6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-1-(3-氟吡啶-2-基)乙醇。C26H26Cl2FN5O之MS APCI[M+H]+計算值：514，實驗值：514。
步驟4：向烘乾反應小瓶中裝填(1RS)-1-{6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-1-(3-氟吡啶-2-基)乙醇(440mg，0.85mmol，1.0當量)、Zn(CN)2(45mg，0.38mmol，0.45當量)、Pd(PPh3)4(246mg，0.21mmol，0.25當量)及脫氣DMA(3.5mL)。將反應混合物再次脫氣並密封。將反應液在100℃下加熱6小時。然後將反應液冷卻至室溫並使用水(15mL)稀釋。使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合併有機層，使用鹽水(2×10mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物載於C-18管柱上並使用0-100%乙腈/水純化以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1RS)-1-(3-氟吡啶-2-基)-1-羥乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H26ClFN6O之MS APCI[M+H]+計算值：505，實驗值：505。
步驟5：在-40℃及氮氣氛下，向存於CH2Cl2(10.0mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1RS)-1-(3-氟吡啶-2-基)-1-羥乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(156mg,0.31mmol)之溶液中添加DAST(0.08mL,0.22mmol)，且將所得溶液在此溫度下攪拌1小時。然後使用NaHCO3飽和水性溶液(5mL)將反應混合物驟冷並使用CH2Cl2(2×15mL)萃取。使用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1RS)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H25ClF2N6之MS APCI[M+H]+計算值：507，實驗值：507。在對掌性pak-AD管柱上(15% IPA/庚烷)分離兩種對映異構體以提供較快洗脫對映異構體A及較慢洗脫對映異構體B。
步驟6及7：使用類似於彼等闡述於實例2.1(步驟5及6)中之條件之條件，將4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙
基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(對映異構體A)及4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(對映異構體B)轉化成3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C28H26ClF2N7O2之MS ES[M+H]+計算值：566，實驗值：566。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(br s,1H),8.75(d,J=2.4Hz,1H),8.40(d,J=4.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.33(m,1H),7.70(m,1H),7.57(m,1H),3.88-3.94(m,2H),2.37(d,J=21.6Hz,3H),1.42-1.48(m,2H),1.08(m,1H),0.82-0.95(m,2H),0.74(d,J=6.8Hz,3H),0.40-0.68(m,5H)。
實例8.14 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-氟-2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)
步驟1：將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，步驟2)(350mg,0.95mmol)溶於THF(10mL)中並冷卻至-78℃。在-78℃下，將2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中)(2.0mL,2.0mmol)緩慢添加至溶液中。將反應液在-78℃下攪拌2小時。然後，在-78℃下，將甲氧基丙酮(168mg,2.0mmol)添加至反應混合物
中。將反應液升溫至室溫並在氮氣氛下攪拌8小時。在-78℃下，使用飽和NH4Cl溶液(5mL)終止反應並使用EtOAc(2×10mL)萃取。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-羥基-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C24H28ClN5O2之MS APCI[M+H]+計算值：454，實驗值：454。
步驟2、3及4：使用類似於彼等闡述於實例8.6/8.7(步驟5)及實例2.1(步驟5及6)中之程序之程序，將4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-羥基-1-甲氧基丙烷-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-氟-2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),4.14-4.22(m,1H),3.92-3.97(m,3H),3.42(s,3H),1.85(d,J=22Hz,3H),1.52(m,2H),1.20(m,3H),0.95-0.98(m,3H),0.78(d,J=6.8Hz,3H)0.54-0.64(m,2H)。25H28ClFN6O3之MS APCI[M+H]+計算值：515，實驗值：515。
實例8.15 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)
步驟1：在0℃下，向存於二氯甲烷(20mL)中之(1RS)-1-{6-氯-4-
(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-1-(3-氟吡啶-2-基)乙醇(實例8.6/8.7步驟3；1.2g，2.33mmol)及吡啶(1.88mL,23.3mmol)之經攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.85mL,11.67mmol)，且將反應液在0℃下攪拌1h。使用飽和NaHCO3溶液終止反應並使用二氯甲烷(2×25mL)萃取。使用水(1×25mL)及鹽水(1×25mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(使用40-60% EtOAc/石油醚洗脫)純化殘餘物以提供6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C26H24Cl2FN5之MS APCI[M+H]+計算值：496，實驗值：496。
步驟2：向存於EtOAc(12mL)中之6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙烯基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(530mg,1.07mmol)之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV)(53mg)。將反應液置入H2氣氛下並攪拌3h。經由矽藻土過濾反應液，使用MeOH洗滌且濃縮濾液。藉由矽膠層析(使用38-50% EtOAc/石油醚洗脫)純化殘餘物以得到6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C26H26Cl2FN5之MS ES/APCI[M+H]+計算值：498，實驗值：498。
步驟3：向存於DMF(16mL)中之6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(400mg,0.80mmol)之經攪拌溶液中添加氰化鋅(37.7mg,0.32mmol)，且藉由使用氮吹掃10分鐘來將反應液去氧。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(65.5mg,0.08mmol)，且將反應混合物再次去氧5分鐘。將反應液在氮氣氛下加熱至140℃保持5h。然後將反應液冷卻至室溫，使用水(25mL)稀釋，並使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。使用水(1×25mL)及鹽水(1×25mL)洗滌合併之
之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(使用35% EtOAc/石油醚洗脫)純化殘餘物以得到4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H26ClFN6之MS ES/APCI[M+H]+計算值：489，實驗值：489。
步驟4及5：使用類似於彼等闡述於實例2.1(步驟5及6)中之程序之程序，將4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)。C28H27ClFN7O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：548，實驗值：548。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.50(bs,1H),8.83(d,J=2.00Hz,1H),8.80(s,1H),8.42-8.38(m,2H),8.14(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.47-7.43(m,1H),4.97-4.95(m,1H),3.81-3.57(m,2H),1.78-1.74(m,3H),1.45-1.35(m,2H),1.29-1.04(m,3H),0.89-0.84(m,2H),0.76-0.70(m,3H),0.56-0.43(m,3H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表8中之實例(除實例8.1-8.4、8.6-8.7及8.14-8.15外)。
製備實例9.1 4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼
步驟1：將存於無水正戊烷(5.0mL)中之3-甲基丁-1-炔(2g,29.3mmol)之溶液冷卻至-30℃(乾冰/乙腈)。緩慢逐滴添加三氟甲磺酸(2.2g,14.6mmol)，且將反應液在-30℃下攪拌2h。使用飽和碳酸氫鈉(5mL)將反應混合物驟冷並使用二乙醚(2×5mL)萃取。使用碳酸氫鈉溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗製三氟甲磺酸3-甲基丁-1-烯-2-基酯未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：向存於甲苯(40mL)中之三氟甲磺酸3-甲基丁-1-烯-2-基酯(2.0g,29.3mmol)之經攪拌溶液中添加苯酚鈉(3.74g,32.23mmol)
及雙(戊醯)二硼(8.18g,32.23mmol)，且使用氬將混合物脫氣10分鐘。添加三苯基膦(0.46g,1.758mmol)及PdCl2(PPh3)2(1.02g,1.45mmol)，且將反應液加熱至60℃保持12h。使用冰將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。使用碳酸氫鈉溶液(25mL)及鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用15%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以得到4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.72(d,J=3.0Hz,1H),5.60(d,J=3.0Hz,1H),2.47-2.50(m,1H),1.25-1.36(m,12H),1.06(d,J=6.8Hz,6H)。
實例9.1 3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向密封管中裝填2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1，150mg，0.337mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧硼(93mg,0.405mmol)、PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(27.5mg,0.034mmol)及磷酸鉀(215mg,1.012mmol)。將管抽真空並使用氬(3×)回填。添加完全脫氣之二噁烷(1.53mL)及水(0.153mL)。將小瓶密封並在50℃下加熱過夜。然後將混合物冷卻至室溫並經由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)直接純化以提供黃色固體形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C28H26ClN5之MS ESI[M+H]+計算值：468，實驗值：468。
步驟2：類似於實例2.1步驟5且自4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始來製備4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C28H29ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：501，實驗值：501。
步驟3：類似於實例2.1步驟6且自4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒開始來製備3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C29H27ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值：527，實驗值：527。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.98(s,1H),8.94(s,1H),8.83(s,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),7.47-7.46(m,2H),7.41-7.40(m,3H),6.40(s,1H),5.90(s,1H),3.67(d,J=6.5Hz,2H),1.33-1.30(m,2H),0.99-0.92(m,1H),0.88-0.78(m,1H),0.65-0.63(m,4H),0.62-0.58(m,1H),0.48-0.32(m,4H)。
實例9.2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
在室溫下，將3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例9.1，130mg，0.247mmol)吸收於甲醇(1.644mL)中，且添加甲醇鈉(1.2mL，25wt%，存於甲醇中，5.25mmol)。將混合物
加蓋並加熱至75℃保持24小時。將混合物冷卻至室溫，使用氯化銨飽和水溶液驟冷，並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。經由自動反相HPLC(甲醇/水+0.1% TFA改質劑)純化所得殘餘物以提供白色固體形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C30H31ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：559，實驗值：559。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),8.83(s,2H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.31-7.25(m,3H),4.80-4.75(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.90-3.80(m,3H),3.25(s,3H),1.42-1.35(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.04-0.94(m,1H),0.75-0.64(m,5H),0.40-0.29(m,4H)。
實例9.15 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：將存於乙腈(100mL)中之碘化鈉(20.07g,133.9mmol)之漿液冷卻至0℃。經5分鐘時段逐滴添加三甲基矽烷基氯(17mL,133.9mmol)，隨後添加水(1.0mL,53.56mmol)並攪拌10分鐘。在0℃下，添加丙-2-炔-1-醇(5.0g,89.3mmol)且將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1h。使用水將反應混合物驟冷並使用二乙醚(15mL)萃取。使用飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)洗滌有機層，隨後使用鹽水溶液(10mL)洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮(水浴溫度<25℃)。藉由矽膠管柱層析使用10%二乙醚/石油醚作為洗脫劑純化殘
餘物以得到2-碘丙-2-烯-1-醇。
步驟2：將存於無水二氯甲烷(500mL)中之2-碘丙-2-烯-1-醇(24g,130.4mmol)之經攪拌溶液冷卻至0℃。分多批添加咪唑(17.75g,260.9mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。在0℃下，分多批添加第三丁基二甲基矽烷基氯(29.49g,195.9mmol)，且將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3h。使用水(100mL)將反應混合物驟冷，且分離有機相。使用鹽水(100mL)洗滌有機相，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮(水浴溫度<25℃)。藉由管柱層析使用100%石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以提供第三丁基((2-碘烯丙基)氧基)二甲基矽烷。
步驟3：向存於無水甲苯(1000mL)中之第三丁基((2-碘烯丙基)氧基)二甲基矽烷(35.0g,117.4mmol)之經攪拌溶液中添加苯酚鉀(31.27g,234.8mmol)、雙(戊醯)二硼(44.7g,176.2mmol)及三苯基膦(3.07g,11.7mmol)，且使用氬將混合物脫氣15分鐘。添加PdCl2(Ph3P)(4.94g,7.06mmol)，且將混合物再次脫氣10分鐘且然後加熱至50℃保持12h。使用水(200mL)將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(500mL)萃取。使用鹽水溶液(250mL)洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用4%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以得到第三丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)烯丙基)氧基)矽烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.97(d,J=1.7Hz,1H),5.87(d,J=1.7Hz,1H),4.28(s,2H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),1.27(s,3H),1.26(s,3H),0.92(s,9H),0.15(s,6H)。
步驟4：向存於1,4-二噁烷(60mL)中之2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1；3.0g，6.93mmol)之經攪拌溶液中添加第三丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)烯丙基)氧基)矽烷(3.09g 10.39mmol)、磷酸鉀(2.94g,13.86mmol)及水(6mL)，且使用氬將混合物
脫氣15分鐘。添加PdCl2(dppf)(0.85g,1.04mmol)，且使用氬將混合物再次脫氣5分鐘。然後將反應液在100℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(20mL)驟冷，並使用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，使用鹽水(50mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用15%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以得到2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-烯-2-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C29H38ClN5OSi之MS ES/APCI[M+H]+計算值：536，實驗值：536。
步驟5及6：將存於THF(20mL)中之2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-烯-2-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(1.2g,2.24mmol)之經攪拌溶液冷卻至0℃。經5分鐘時段逐滴添加四丁基氟化銨(3.36mL，3.36mmol，存於THF中之1M溶液)，且將反應混合物升溫至室溫並攪拌1h。然後使用水(10mL)將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(15mL)萃取。分離有機層，使用鹽水溶液(10mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-羥基丙-1-烯-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(0.9g,2.14mmol)溶於無水THF(10mL)中並冷卻至0℃。分多批添加NaH(0.123g，3.12mmol，60%，存於礦物油中)並攪拌15分鐘。經5分鐘時段逐滴添加碘甲烷(0.16mL,2.57mmol)，且將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1h。使用冰將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，使用鹽水(20mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用15%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以得到4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C24H26ClN5O之
MS ES/APCI[M+H]+計算值：436，實驗值：436。
步驟7-9：使用類似於彼等闡述於實例2.1(步驟5及步驟6)及實例9.2中之程序之程序，將4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C26H31ClN6O4之MS ES/APCI[M+H]+計算值：527，實驗值：527。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.90(br s,1H),8.76(s,1H),8.65(s,1H),δ 8.49(s,1H),7.98(s,1H),3.90-3.66(m,6H),3.33(s,6H),3.25-3.11(m,1H),1.55(d,J=11.6Hz,2H),1.26-0.87(m,4H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.72-0.55(m,4H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表9中之實例(除實例9.1、9.2及9.15外)。
實例10.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(丙烷-2-基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向配備有攪拌棒之小瓶裝填二(1-金剛烷基)-正丁基膦(cataCXium A,Strem)(143.2mg,0.40mmol)及乙酸鈀(45mg,0.20
mmol)。添加二噁烷(2.5mL)，且使用N2將混合物脫氣。然後將小瓶密封並在50℃下加熱30分鐘。然後將觸媒漿液冷卻回室溫，且經由注射器將1.5mL此觸媒漿液添加至配備有攪拌棒且含有4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例3.1步驟2；100mg，0.273mmol)、2-溴-4-異丙基吡啶(109mg，0.547mmol；購自Combiphos)、氟化銫(125mg,0.82mmol)及新戊酸(36.3mg,0.355mmol)之第二小瓶中。使用N2將反應液脫氣2分鐘，且然後將小瓶密封並在110℃下加熱20小時。然後將反應液冷卻至室溫，使用己烷(2mL)及CH2Cl2(2mL)稀釋，並直接載於矽膠管柱上。使用0至75% EtOAc/己烷純化以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(丙烷-2-基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C28H29ClN6之MS ESI[M+H]+計算值=485，實驗值=485。
步驟2及3：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5及6)中之程序之程序並自4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(丙烷-2-基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(丙烷-2-基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C29H30ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值=544，實驗值=544。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ 12.95(s,1H),8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.64(d,J=5.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.50(d,J=5.4Hz,1H),4.54(bs,2H),3.05(m,1H),1.24-1.30(m,8H),0.92(m,2H),0.55-0.63(m,5H),0.36-0.45(m,4H)。
實例10.1 如上所述進行製備(表10)。
實例11.1：3-{7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例2.1步驟4；180mg，0.342mmol)吸收於THF(3415μl)中並冷卻至-78℃。添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-化二氯化鋰鎂(存於THF/甲苯中之1M溶液，683μl，0.683mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌45分鐘。然後添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(244mg,0.854mmol)。去除冷卻浴，且將溶液升溫至室溫並攪拌60分鐘。然後使用乙酸乙酯稀釋混合物並使用硫代硫酸鈉(2×)及鹽水(1×)洗滌。藉由硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物以提供白色固體形式之7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈，其經未反應起始材料污染。C30H30BrClN6O之MS ESI[M+1]+、[M+3]+計算值：605、607，實驗值：605、607。
步驟2：類似於實例2.1步驟5使用7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(140mg,0.231mmol)作為起始材料來製備7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C30H33BrClN7O2之MS ESI[M+1]+,[M+3]+計算值：638、640，實驗值：638、640。
步驟3：類似於實例2.1步驟6使用7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并
[4,5-c]吡啶-6-甲脒(148mg,0.231mmol)作為起始材料來製備3-{7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮且使用質量引導反相HPLC(乙腈/水+0.1%TFA改質劑)進行純化。然後使用乙酸乙酯稀釋期望部分，使用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。C31H31BrClN7O3之MS ESI[M+1]+、[M+3]+計算值：664、666，實驗值：664、666。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),8.89(s,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.44(s,1H),7.47(d,J=7.5H,2H),7.29-7.26(m,2H),7.23-7.20(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.96-3.86(m,3H),3.82-3.77(m,1H),3.63-3.55(m,2H).3.38-3.31(m,1H),1.39-1.34(m,2H),1.10-1.01(m,1H),0.84-0.54(m,2H),0.68(d,J=6.5Hz,3H),0.66-0.56(m,2H),0.44-0.27(m,3H)。
實例11.2：3-{7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向存於THF(7mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例3.2步驟3：250mg，0.509mmol)之-78℃溶液中添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中)(1.02mL,1.02mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌45分鐘，且然後一次性添加固體形式之六氯乙烷(301mg,1.273
mmol)。經2小時將反應液緩慢升溫至10℃且然後使用飽和NH4Cl(10mL)驟冷。添加EtOAc(75ml)，且使用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在使用0至50% EtOAc/DCM洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物以提供7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H30Cl2N6O之MS ESI[M+H]+計算值=525，實驗值=525。
步驟2：將羥基胺鹽酸鹽(8.2mg,0.118mmol)溶於水(600μL)中，且添加碳酸氫鈉(14.9mg,0.177mmol)。將溶液攪拌30分鐘，且氣體逸出。然後將溶液添加至懸浮於EtOH(1.2mL)中之7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(31mg,0.059mmol)中。將反應小瓶密封並加熱至90℃保持30分鐘。然後將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(40mL)稀釋並使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。將粗產物7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒用於步驟3中。C27H33Cl2N7O2之MS ESI[M+H]+計算值=558，實驗值=558。
步驟3：向存於乙腈(2mL)中之7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(33.3mg,0.06mmol)中添加1,1’-羰基二咪唑(19.3mg,0.119mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.036mL,0.238mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時且然後濃縮。藉由使用乙腈/水+0.1% TFA洗脫之質量觸發反相HPLC(C-18)純化殘餘物以提供3-{7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H31Cl2N7O3之MS ESI[M+H]+計算值=584，實驗值=584。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),8.92(d,J=1.2Hz,1H),8.80(d,J=2.4Hz,1H),8.46(m,1H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.77-3.86(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.39(m,1H),3.05(m,1H),2.87(m,1H),2.31(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.51-1.64(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.12(m,1H),1.04(m,1H),0.81(m,1H),0.65-0.74(m,6H),0.46(m,1H),0.30-0.42(m,2H)。
實例11.3：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：在氮氣氛下，向乾燥小瓶中裝填7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例11.2步驟1，25mg，0.048mmol)、CsF(50.6mg,0.333mmol)及DMSO(300μL)。將小瓶密封並加熱至100℃保持3小時。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(25mL)稀釋並使用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至100% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲
腈之3：1混合物。C27H30ClFN6O之MS ESI[M+H]+計算值=509，實驗值=509。C27H30Cl2N6O之MS ESI[M+H]+計算值=525，實驗值=525。
步驟2：將羥基胺鹽酸鹽(7.5mg,0.11mmol)溶於水(500μL)中，且添加碳酸氫鈉(13.5mg,0.16mmol)。將溶液攪拌30分鐘且氣體逸出。然後將溶液添加至懸浮於EtOH(1mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(27.5mg,0.05mmol)之3：1混合物中。將反應小瓶密封並加熱至55℃保持30分鐘。然後將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(40mL)稀釋並使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。將產物4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒及7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒之粗製3：1混合物用於步驟3中。C27H33ClFN7O2之MS ESI[M+H]+計算值=542，實驗值=542。C27H33Cl2N7O2之MS ESI[M+H]+計算值=558，實驗值=558。
步驟3：向存於乙腈(2mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒及7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N'-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(33mg,0.06mmol)之3：1混合物中添加1,1’-羰基二咪唑(19.7mg,0.122mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.037mL,0.244mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小
時且然後濃縮。藉由使用乙腈/水+0.1% TFA洗脫之質量觸發反相HPLC(C-18)純化殘餘物以提供純3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C28H31ClFN7O3之MS ESI[M+H]+計算值=568，實驗值=568。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=2.4Hz,1H),8.43(m,1H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.78-3.87(m,2H),3.63(dd,J=14.4,3.6Hz,1H),3.56(d,J=12.6Hz,1H),3.39(m,1H),3.04(m,1H),2.84(m,1H),2.27(m,1H),1.86(m,1H),1.69(m,1H),1.51-1.64(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.12(m,1H),1.04(m,1H),0.80(m,1H),0.63-0.74(m,6H),0.47(m,1H),0.29-0.42(m,2H)。
實例11.4：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲氧基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向小瓶中裝填7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例11.2步驟1；25mg，0.048mmol)、CsF(50.6mg,0.333mmol)及DMSO(500μL)。將小瓶密封並加熱至100℃保持6小時且然後添加水(20μL)並在100℃下繼續再加熱20小時。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(40mL)稀釋並使用水(2×10mL)及鹽水(2×10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-羥
基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈直接用於步驟2中。C27H31ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值=507，實驗值=507。
步驟2：向存於DMF(2mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(24.5mg,0.048mmol)之溶液中添加Cs2CO3(31.5mg,0.097mmol)及MeI(6μL,0.097mmol)。將反應液在室溫下攪拌15分鐘且然後使用EtOAc(40mL)稀釋並使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至100% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲氧基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C28H33ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值=521，實驗值=521。
步驟3及4：使用類似於闡述於實例11.2(步驟2及3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲氧基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲氧基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C29H34ClN7O4之MS ESI[M+H]+計算值=580，實驗值=580。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.41(s,1H),8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.75(d,J=2.4Hz,1H),8.37(m,1H),4.38(s,3H)3.93(d,J=9.6Hz,1H),3.77-3.84(m,2H),3.59(dd,J=14.4,2.4Hz,1H),3.52(d,J=12.0Hz,1H),3.38(m,1H),3.01(m,1H),2.82(m,1H),2.27(m,1H),1.85(m,1H),1.68(m,1H),1.51-1.64(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.13(m,1H),1.04(m,1H),0.80(m,1H),0.63-0.76(m,6H),0.45(m,1H),0.31-0.42(m,2H)。
實例11.5：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向存於THF(8mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例3.2步驟3；300mg，0.611mmol)之-78℃溶液中添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中)(1.22mL,1.22mmol)。將所得黃色溶液在-78℃下攪拌45分鐘，且然後一次性添加固體形式之1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(437mg,1.527mmol)。經90分鐘將反應液緩慢升溫至0℃且然後使用飽和NH4Cl(10mL)驟冷。添加EtOAc(75ml)，且使用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在使用0至50% EtOAc/DCM洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物以提供7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H30BrClN6O之MS ESI[M+H]+計算值=571，實驗值=571。
步驟2：向小瓶中裝填7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(40mg,0.07mmol)、三甲基硼環氧烷(10μL,0.07mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5mg,0.007mmol)、K3PO4(37.2mg,0.175mmol)二噁烷(0.8mL)及水(0.2mL)。使用N2吹掃混合物，密封小瓶，且將反應液在100℃下加熱90分鐘。然後將反
應液冷卻至室溫，使用EtOAc(40mL)稀釋，並使用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至100% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
C28H33ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值=505，實驗值=505。
步驟3及4：使用類似於闡述於實例11.2(步驟2及3)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C29H34ClN7O3之MS ESI[M+H]+計算值=564，實驗值=564。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.56(s,1H),8.90(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.44(s,1H),3.93(d,J=9.6Hz,1H),3.77-3.86(m,2H),3.63(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),3.52(d,J=12.0Hz,1H),3.38(m,1H),3.02(m,1H),2.83(m,1H),2.74(s,3H),2.30(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.51-1.63(m,2H),1.30-1.41(m,2H),1.12(m,1H),1.04(m,1H),0.78(m,1H),0.59-0.72(m,6H),0.49(d,J=12Hz,1H),0.28-0.38(m,2H)。
實例11.6 4-(5-氯吡啶-3-基)-7-(二甲基胺基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸
步驟1：在氮氣氛下，向乾燥小瓶中裝填7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例11.2步驟1；50mg，0.095mmol)、CsF(101mg,0.666mmol)、二甲胺(0.476mL存於THF中之2M溶液，0.952mmol)及DMSO(1mL)。將小瓶密封並加熱至100℃保持8小時。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(25mL)稀釋並使用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至100% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-7-(二甲基胺基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C29H36ClN7O之MS ESI[M+H]+計算值=534，實驗值=534。
步驟2：向存於EtOH(1mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-7-(二甲基胺基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(31.8mg,0.06mmol)之懸浮液中添加NaOH(0.2mL 5M水溶液，1mmol)。將反應液在70℃下加熱60小時且然後冷卻至室溫。添加HOAc(60μL,1mmol)，隨後添加DMSO(1.5mL)。在超音波處理並過濾以去除固體之後，藉由使用乙腈/水+0.1% TFA洗脫之質量觸發反相HPLC(C-18)純化濾液以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-7-(二甲基胺基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(TFA鹽)。C29H37ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值=553，實驗值=553。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.75-8.77(m,2H),8.27(m,1H),3.93(dd,J=12.0,1.8Hz,1H),3.75-3.81(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.38(m,1H),3.15(s,6H),3.03(m,1H),2.81(m,1H),2.26(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.51-1.63(m,2H),1.31-1.41(m,2H),1.13(m,1H),1.05(m,1H),0.83(m,1H),0.64-0.73(m,6H),0.34-0.46(m,
3H)。
如上所述來製備表11中之實例。
反應圖16
實例12.1及12.2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R或S)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S或R)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向小瓶中裝填較快洗脫對映異構體(對映異構體1)2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例4.1步驟3；150mg，0.33mmol)、磷酸鉀(208mg,0.98mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(23.9mg,0.033mmol)。將管抽真空並使用氬(3×)回填。添加完全脫氣之二噁烷(1.5mL)及水(0.15mL)，隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(0.078mL,0.392mmol)。將小瓶密封並加熱至50℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫並分配於水與乙酸乙酯之間。藉
由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-(丙-1-烯-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C24H26ClN5之MS ESI[M+H]+計算值：420，實驗值：420。
步驟2：將羥基胺鹽酸鹽(37.7mg,0.54mmol)、碳酸氫鈉(68.4mg,0.81mmol)及水(0.54mL)合併於小瓶中並攪拌15分鐘。將此溶液添加至含有溶於乙醇(1.3mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-(丙-1-烯-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(114mg,0.27mmol)之小瓶中。將混合物密封並在100℃下加熱1小時。將反應液冷卻至室溫，使用水驟冷，並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-(丙-1-烯-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒。C24H29ClN6O之MS ESI[M+H]+計算值：453，實驗值：453。
步驟3：向溶於乙腈(1.6mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-N-羥基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-(丙-1-烯-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(109mg,0.24mmol)及1,1'-羰基二咪唑(42.9mg,0.26mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.144mL,0.96mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使用水稀釋反應液並使用二氯甲烷萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-15%甲醇/二氯甲烷，線性梯度)純化殘餘物以提供3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-(丙-1-烯-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C25H27ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值：479，實驗值：479。
步驟4：在室溫下，將3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-
甲基環己基)乙基]-2-(丙-1-烯-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(107mg,0.22mmol)吸收於甲醇(1.1mL)中，且添加甲醇鈉(25wt%，存於甲醇中，1.3mL，5.58mmol)。將反應液加蓋並加熱至75℃保持三天。將混合物冷卻至室溫並使用氯化銨飽和水溶液驟冷。使用乙酸乙酯萃取混合物，且藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由質量觸發反相(C-18)製備型HPLC(乙腈：水：0.1% v/v三氟乙酸改質劑)純化殘餘物以提供呈TFA鹽形式之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2RS)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C26H31ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：511，實驗值：511。藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AD-H，21×250mm，存於CO2中之20%乙醇)分離3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2RS)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮之非對映異構體以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R或S)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S或R)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
較快洗脫非對映異構體：C26H31ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：511，實驗值：511。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.84(d,J=2.4,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),3.84(t,J=8.9,1H),3.78(dd,J=7.3,10.8,1H),3.64(dd,J=5.2,8.7,1H),3.61-3.51(m,1H),3.17(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.56(s,1H),1.53(d,J=7.1,3H),1.34(d,J=12.0,1H),1.25(d,J=6.7,3H),0.98(s,1H),0.81-0.74(m,1H),0.73(d,J=6.4,3H),0.63-0.49(m,2H),0.25-0.10(m,2H)。
較慢洗脫非對映異構體：C26H31ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值：511，實驗值：511。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),8.85(d,J=2.4,1H),8.80(d,J=1.6,1H),8.36(d,J=2.0,1H),8.21(s,1H),3.79-3.69(m,2H),3.64-3.50(m,2H),3.21(s,3H),1.79-1.68(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.51(d,J=7.1,3H),1.39(d,J=11.9,1H),1.26(d,J=6.5,3H),1.01(s,1H),0.90-0.78(m,1H),0.74(d,J=6.5,3H),0.66-0.56(m,1H),0.52-0.45(m,1H),0.38-0.29(m,1H),0.24-0.15(m,1H)。
以與實例12.1及12.2相同之方式自較慢洗脫對映異構體(對映異構體2)2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1S或R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例4.1步驟3)開始來製備實例12.3及12.4。
反應圖17
實例13.1 4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-N-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺
向存於DCM(2ml)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(實例3.55，自實例3.2步驟3使用類似於闡述於實例1.1步驟5中之程序之程序製得；93mg，0.183mmol)及甲磺醯胺(34.8mg,0.366mmol)之經攪拌混合物中添加DMAP(44.7mg,0.366mmol)及EDC(70.2mg,0.366mmol)。將反應混合物在室溫及氮下攪拌過夜。使用DCM稀釋反應混合物並使用2N HCl水溶液洗滌，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由質量觸發反相(C-18)製備型HPLC(乙腈：水：0.1% v/v三氟乙酸改質劑)純化殘餘物以提供呈TFA鹽形式之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-N-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-
甲醯胺。C28H35ClN6O4S之MS ESI[M+H]+計算值：587，實驗值：587。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,1 H)；8.82(s,1 H)；8.57(s,1 H)；8.20(s,1 H)；3.96(d,J=14.9Hz,1 H)；3.79-3.88(m,2 H)；3.53-3.61(m,2 H)；3.39-3.41(m,1 H)；3.38(s,3 H)；3.03(m,1 H)；2.81-2.87(m,1 H)；2.24-2.30(m,1 H)；1.84-1.89(m,1 H)；1.52-1.71(m,3 H)；1.34-1.43(m,2 H)；1.01-1.15(m,2 H)；0.76-0.84(m,1 H)；0.66-0.72(m,5 H)；0.59-0.61(m,1 H)；0.46-0.48(m,1 H)；0.35(q,J=12.4Hz,2 H)。
實例13.3 4-(5-氯吡啶-3-基)-N-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺
在室溫下，向存於DMF(2.0mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(實例3.22，自實例2.1步驟4使用類似於針對實例1.1步驟5所闡述之程序之程序製得；50mg，0.09mmol)之溶液中添加HATU(15mg,0.11mmol)、DIPEA(0.03mL,0.18mmol)及存於MeOH中之2.0M甲胺(0.09mL,0.18mmol)。在攪拌2小時之後，使用H2O(10mL)稀釋反應混合物，使用EtOAc萃取水層且然後使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-N-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.66(s,1H),8.17-8.19(m,2H)7.40-7.42(m,2H),7.24-7.26(m,
3H),4.66-4.69(m,1H),3.98-4.06(m,4H),3.66-3.75(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.48(s,3H),1.28-1.43(m,2H),1.10-1.19(m,1H),0.82-0.99(m,2H),0.74(d,J=6.3Hz,3H)0.61-0.65(m,3H),0.41-0.45(m,2H)。C31H35ClN6O2之MS APCI[M+H]+計算值：559，實驗值：559。
實例13.5 N-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}甲磺醯胺
步驟1：向存於DMF(6mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(實例3.22，自實例2.1步驟4使用類似於針對實例1.1步驟5所闡述之程序之程序；500mg，0.91mmol)之溶液中添加TEA(0.2mL,1.83mmol)，且藉由使用氮吹掃5分鐘來將反應液去氧。向此反應混合物中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.4mL,1.83mmol)且密封反應燒瓶。將混合物在室溫下攪拌1h且然後添加H2O(2mL)。同樣，密封反應燒瓶且將反應液在90℃下加熱1.5h。然後使用水及EtOAc稀釋反應液。分離有機層並使用水及鹽水洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(2% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物以得到4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺。C29H33ClN6O之MS ES/APCI[M+H]+計算值：517，實驗值：517。
步驟2：在0℃下，向存於二氯甲烷(2.0mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑
并[4,5-c]吡啶-6-胺(70mg,0.13mmol)之溶液中添加TEA(27mg,0.27mmol)，隨後緩慢添加甲磺醯氯(15mg,0.13mmol)。將反應液緩慢升溫至室溫並攪拌2h。然後使用CH2Cl2(70mL)及水(10mL)稀釋反應液。分離有機層，使用飽和鹽水溶液(2×20mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶於THF(1mL)、MeOH(1mL)及H2O(0.5mL)中，且然後添加LiOH(20mg,0.48mmol)。將反應液在室溫下攪拌1h。然後在減壓下濃縮反應液。藉由矽膠層析(90% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(乙腈：水：0.1% v/v三氟乙酸改質劑)進一步純化分離產物以提供N-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}甲磺醯胺(TFA鹽)。C30H35ClN6O3S之MS ES/APCI[M+H]+計算值：595，實驗值：595。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.26(bs,1H),8.77(d,J=2.0Hz,2H),8.23(t,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,2H),7.29-7.21(m,3H),6.99(s,1H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),3.92-3.88(m,4H),3.75-3.70(m,1H),3.54-3.49(m,2H),3.26(s,3H),3.25-3.20(m,1H),1.41-1.35(m,2H),1.08-1.07(m,1H),0.76-0.74(m,3H),0.70(d,J=6.8Hz,3H),0.58-0.55(m,1H),0.50-0.47(m,1H),0.40-0.27(m,2H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表13中之實例(除實例13.1、13.3及13.5外)。
實例14.1 4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(1H-四唑-5-基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向配備有攪拌棒之小瓶中裝填4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例3.3步驟1)(67mg,0.133mmol)、疊氮化鈉(87mg,1.332mmol)及氯化銨(72.0mg,1.345mmol)。添加DMF(1.3mL)，且使用N2將混合物脫氣。然後將小瓶密封並在120℃下加熱16小時。然後將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由使用乙腈/水(含有0.1% TFA)洗脫之質量觸發反相HPLC(C-18)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(1H-四唑-5-基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(TFA鹽)。C25H27ClF3N9之
MS ESI[M+H]+計算值：546，實驗值：546。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.86(d,J=1.5,1H),8.74(d,J=2.2Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),8.26(s,1H),5.36-5.27(m,1H),3.92(dd,J=9.0,14.7Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.61(dd,J=5.5,14.7Hz,1H),2.48-2.36(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.45(dd,J=1.4,11.7Hz,2H),1.23-1.13(m,1H),1.13-1.04(m,1H),1.02-0.94(m,1H),0.72(d,J=6.6Hz,3H),0.71-0.56(m,3H),0.57-0.46(m,2H)。
實例14.2 5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-甲基-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：將甲醇鈉(5.20mg,0.096mmol)添加至存於甲醇(321μL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例3.1步驟1；150mg，0.321mmol)之溶液中，且將小瓶密封並在環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應液以提供粗製甲基-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲基環己烷甲亞胺酸酯。C26H32ClFN6O之MS ESI[M+H]+計算值：499，實驗值：499。此材料未經進一步純化即用於步驟2中。
步驟2：將甲基肼(79.2μL,1.502mmol)添加至存於小瓶中之甲醇
(1503μL)中之粗製甲基-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲基環己烷甲亞胺酸酯(75mg,0.150mmol)之溶液中，且將反應液密封並在50℃下攪拌16hr。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮以提供粗製4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-N’-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺基腙。C26H34ClFN8之MS ESI[M+H]+計算值：513，實驗值：513。此材料未經進一步純化即用於步驟3中。
步驟3：將CDI(26.5mg,0.164mmol)及DBU(99μL,0.655mmol)添加至存於乙腈(1213μL)中之粗製4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-N’-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺基腙(56.0mg,0.109mmol)之溶液中，且將反應液在環境溫度下攪拌1hr。藉由使用乙腈/水(含有0.1% TFA)洗脫之質量觸發反相HPLC(C-18)純化以提供不純5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-甲基-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(TFA鹽)。藉由PTLC使用5% MeOH/DCM進一步純化以提供純5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-甲基-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=1.8Hz,1H),8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.36(t,J=2.1Hz,1H),7.92(s,1H),4.66(dd,J=3.7,9.8Hz,0.5H),4.63-4.49(m,2H),4.44(dd,J=3.1,9.5Hz,0.5H),3.86(dd,J=8.5,14.8Hz,1H),3.73-3.85(m,2H),3.53(d,J=6.1Hz,1H),3.49(s,3H),2.28-2.18(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.25-1.16(m,1H),1.15-1.01(m,1H),0.99-0.93(m,1H),
0.70(dd,J=9.1,19.3Hz,3H),0.70-0.61(m,1H),0.61-0.46(m,4H)。C27H32ClFN8O之MS ESI[M+H]+計算值：539，實驗值：539。
實例14.3 5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：肼基甲酸第三丁基酯(106mg,0.802mmol)及三乙胺(418μL,3.006mmol)添加至存於小瓶中之乙醇(100μL)中之粗製甲基-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲基環己烷甲亞胺酸酯(實例14.2步驟1；50mg，0.100mmol)之溶液中，且將反應液加蓋並在環境溫度下攪拌72hr。使用EtOAc稀釋反應液並使用水及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮以提供粗製2-((4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)(亞胺基)甲基)肼甲酸第三丁基酯。C30H40ClFN8O2之MS ESI[M+H]+計算值：599，實驗值：599。此材料未經進一步純化即用於步驟2中。
步驟2：將存於乙腈(793μL)中之粗製2-((4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)(亞胺基)甲基)肼甲酸第三丁基酯(19.0mg,0.032mmol)之溶液在80℃下攪拌72hr。藉由使用乙腈/水(含有0.1% TFA)洗
脫之質量觸發反相HPLC(C-18)純化反應液以提供5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(TFA鹽)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.72(d,J=2.3Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.96(s,1H),4.70(dd,J=3.3,9.9Hz,0.5H),4.65-4.51(m,2H),4.45(dd,J=4.1,9.9Hz,0.5H),3.90(dd,J=8.4,14.9Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.55(dd,J=6.0,14.9Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.19-2.11(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.27-1.19(m,1H),1.15-1.04(m,1H),1.04-0.97(m,1H),0.73(d,J=6.6Hz,3H),0.72-0.63(m,1H),0.63-0.50(m,4H)。C26H30ClFN8O之MS ESI[M+H]+計算值：525，實驗值：525。
實例14.5 4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯
將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例2.1步驟4；50mg，0.14mmol)溶於HCl(3M，存於MeOH中；10mL)中並在回流下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，且在真空下去除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=
2.4Hz,1H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.14(br s,1H)7.41-7.43(m,2H),7.24-7.27(m,3H),4.67-4.69(m,1H),3.98-4.06(m,4H),3.97(s,3H),3.69-3.70(m,2H),3.31-3.56(m,2H),1.28-1.43(m,2H),1.10-1.19(m,1H),0.82-0.99(m,2H),0.74(d,J=6.3Hz,3H)0.61-0.65(m,3H),0.41-0.45(m,2H)。C31H34ClN5O3之MS APCI[M+H]+計算值：560，實驗值：560。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表14中之實例(除實例14.1-14.3及14.5外)。
製備實例15.1 4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈
使用對掌性超臨界流體層析(Phenomenex，21×250mm，存於CO2中之25%甲醇)將外消旋4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1RS)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(實例4.1/4.2步驟2)分離成其對映異構體以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。較快洗脫對映異構體：C21H22ClN5之MS ESI[M+H]+計算值：380，實驗值：380。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.93(s,1H),8.84(d,J=2.2,1H),8.77(d,J=1.5,1H),8.56(s,1H),8.33(t,J=1.7,1H),3.69(m,1H),1.57-1.28(m,7H),1.11-0.97(m,1H),0.72(d,J=6.5,3H),0.70-0.46(m,5H)。較慢洗脫對映異構體：C21H22ClN5之MS ESI[M+H]+計算值：380，實驗值：380。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.93(s,1H),8.84(d,J=2.2,1H),8.77(d,J=1.5,1H),8.56(s,1H),8.33(t,J=1.7,1H),3.69(m,1H),1.58-1.28(m,7H),1.11-0.96(m,1H),0.72(d,J=6.5,3H),0.70-0.46(m,5H)。
製備實例15.2 4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-羥乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-羥乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈
將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例15.1，較慢洗脫對映異構體；400mg，1.053mmol)溶於THF(10.4mL)中並在氮下冷卻至-78℃，然後添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中，2.32mL，2.32mmol)。在-78℃下攪拌1hr之後，添加乙醛(190μL,3.37mmol)，且將反應液在-78℃下攪拌1.5hr。然後使用氯化銨飽和水溶液終止反應並使用EtOAc萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(5-75% EtOAc/DCM)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-羥乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈及4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-羥乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。較快洗脫非對映異構體：C23H26ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：424，實驗值：424。較慢洗脫非對映異構體：C23H26ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：424，實驗值：424。
實例15.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(對映異構體1)
步驟1：將4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(製備實例15.1，較慢洗脫對映異構體；580mg，1.53mmol)溶於THF(15mL)中並在氮下冷卻至-78℃。添加環丙烷甲醛(0.396mL,5.34mmol)，隨後添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中，3.05mL，3.05mmol)且在-78℃下攪拌反應液。在30分鐘之後，添加額外2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(Aldrich，1M，存於THF/甲苯中，1.5mL，1.5mmol)，且將反應液在-78℃下再攪拌30分鐘。藉由傾倒至30mL飽和NH4Cl中來終止反應。使用EtOAc(100mL)萃取混合物，且使用鹽水(25mL)洗滌有機層。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用0至100% EtOAc/DCM純化殘餘物以提供第一及第二洗脫非對映異構體。4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(R或S)-環丙基(羥基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈；非對映異構體1(較快洗脫)：C25H28ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：450，實驗值：450。4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(羥基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈；非對映異構體2(較慢洗脫)：C25H28ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：450，實驗值：450。
步驟2：將4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(羥基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(非對映異構體2(較慢洗脫)；165mg，0.367mmol)溶於THF(4mL)中並冷卻至0℃。添加NaH(60%,29.3mg,0.733mmol)，在5分鐘之後添加碘乙烷。將反應液升溫至室溫並攪拌18小時。然後使用飽和NH4Cl(5mL)將反應液驟冷並使用EtOAc(50mL)稀釋。使用水及鹽水(各15mL)洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使
用0至60% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C27H32ClN5O之MS ESI[M+H]+計算值：478，實驗值：478。
步驟3：將羥基胺鹽酸鹽(38.7mg,0.556mmol)溶於水(1.5mL)中，且添加碳酸氫鈉(70.1mg,0.835mmol)。將溶液攪拌30分鐘，且氣體逸出。然後將溶液添加至懸浮於EtOH(3mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(133mg,0.278mmol)中。將反應小瓶密封並加熱至60℃保持1小時。然後將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc(100mL)稀釋並使用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。將粗產物4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-N-羥基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒用於步驟4中。C27H35ClN6O2之MS ESI[M+H]+計算值=511，實驗值=511。
步驟4：向存於乙腈(10mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-N-羥基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(143.2mg,0.28mmol)中添加1,1’-羰基二咪唑(91mg,0.560mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.169mL,1.12mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時且然後使用EtOAc(100mL)稀釋並使用0.25M HCl(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用3：1己烷：DCM(含有2% MeOH)純化殘餘物，隨後在矽膠上使用50%至100% EtOAc/己烷進一步純化以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C28H33ClN6O3之MS ESI[M+H]+計算值=
537，實驗值=537。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.82(d,J=11.4Hz,2H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),3.78(m,2H),3.52(m,1H),0.60-1.74(m,18H),0.44-0.56(m,2H),0.24-0.39(m,2H),-0.03-0.16(m,2H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表15中之實例(除實例15.1外)。自實例15.1步驟1之較快洗脫非對映異構體(非對映異構體1)來製備實例15.2。自製備實例15.1之較快洗脫對映異構體開始來製備實例15.3及15.4。自製備實例15.1之較慢洗脫對映異構體開始來製備實例15.5-15.8。
實例16.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R)-4-[(1-氟環丙基)羰基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪
唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向微波小瓶中添加(R)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(購自Astatech)(155mg,0.776mmol)、2-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(來自實例4.1/4.2步驟3之較快洗脫對映異構體1；178mg，0.388mmol)、氟化銫(177mg,1.164mmol)、DMSO(1ml)及DIEA(0.203ml,1.164mmol)。將反應小瓶加蓋並加熱至100℃過夜。然後將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上純化殘餘物，使用EtOAc/己烷洗脫以得到(3R)-4-{4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。C31H40ClN7O2之MS ESI[M+H]+計算值：578，實驗值：578。
步驟2：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5)中之程序之程序且自(3R)-4-{4-(5-氯吡啶-3-基)-6-氰基-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯開始，製備(3R)-4-{4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(N-羥基甲脒基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。C31H43ClN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：611，實驗值：611。
步驟3：使用類似於闡述於實例2.1(步驟6)中之程序之程序且自(3R)-4-{4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(N-羥基甲脒基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲
基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯開始，製備(3R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯。C32H41ClN8O4之MS ESI[M+H]+計算值：637，實驗值：637。
步驟4：在室溫下，將存於1,4-二噁烷中之HCl(4.0M,0.718ml,2.9mmol)之溶液添加至存於1,4-二噁烷(0.736ml)中之(3R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(61mg,0.096mmol)之經攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1.75hr。在減壓下蒸發溶劑以得到3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-[(2R)-2-甲基六氫吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(HCl鹽)。C27H33ClN8O2之MS ESI[M+H]+計算值：537，實驗值：537。
步驟5：將1-氟環丙烷甲酸(購自Wuxi AppTec)(25.4mg,0.244mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(63.1mg,0.488mmol)及HATU(93.0mg,0.244mmol)添加至存於DMF(1ml)中之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-2-[(2R)-2-甲基六氫吡嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(HCl鹽)(70.0mg,0.122mmol)之0℃溶液中，且將反應液升溫至室溫並攪拌兩小時。然後使用EtOAc稀釋反應液，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由使用乙腈/水+0.1% TFA洗脫之製備型HPLC(反相，C-18)純化殘餘物以得到3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R)-4-[(1-氟環丙基)羰基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽)。C31H36ClFN8O3之MS ESI[M+H]+計算值：623，實驗值：623。1H
NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J=2.2,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),4.06-3.39(m,5H),3.00-2.83(m,1H),2.08-1.82(m,1H),1.66-0.65(m,20H),0.54-0.09(m,4H)。
如上所述來製備實例16.1。
反應圖21
製備實例17.1 (反式-4-乙基環己基)甲醇
在-60℃及氮氣氛下，將存於THF中之硼烷(1M,64.1mL,64.1mmol)逐滴添加至存於無水THF(100mL)中之反式-4-乙基環己烷甲酸(10.0g,64.1mmol)中。將反應液升溫至室溫並攪拌12h。使用飽和氯化銨溶液在0℃下終止反應，使用水(200mL)稀釋並使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。使用水(2×200mL)及鹽水(100mL)洗滌有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得(反式-4-乙基環己基)甲醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.44(d,J=6.0Hz,2 H)；1.85-1.70(dd,J=1.19,10.5Hz,4H)；1.50-1.35(m,1H)；1.30-1.10(m,4H)；0.95-0.85(m,6H)。
製備實例17.2 [反式-4-(三氟甲基)環己基]甲醇
將BH3(100mL，0.1mol，存於THF中之1.0M溶液)逐滴添加至存於無水THF(100mL)中之反式-4-(三氟甲基)環己烷甲酸(19.6g,0.1mol)之0℃溶液中。將反應液在室溫下攪拌5h，使用水驟冷，使用EtOAc萃取，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以得到[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲醇。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.48-3.47(d,2H),2.00-1.89(m,5H),1.51-1.43(m,1H),1.35-1.26(m,2H),1.05-0.96(m,2H)。
製備實例17.3 (3-乙基環戊基)甲醇(順式立體異構體及反式立體異構體之混合物)
步驟1：在-78℃下，向存於THF(70mL)中之3-乙基環戊酮(4.00g,35.7mmol)之經攪拌溶液中添加LDA(2M，存於THF中，22.8mL，46.4mmol)，且將反應液在該溫度下攪拌30分鐘。在-78℃下，添加存於THF(70mL)中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺(14.0g,39.2mmol)。將混合物升溫至室溫並在氮氣氛下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至0℃，使用氯化銨水溶液緩慢驟冷，並使用MTBE(3×30mL)萃取。使用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(10至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供三氟甲烷磺酸3-乙基環戊-1-烯-1-基酯。
步驟2：向存於甲醇(15mL)及DMF(10mL)中之三氟甲烷磺酸3-乙基環戊-1-烯-1-基酯(1.0g,4.08mmol)之經攪拌溶液中添加Pd(OAc)2
(45mg,0.20mmol)、DPPF(226mg,0.40mmol)及Et3N(2.3mL,16.3mmol)，且使用CO將混合物脫氣15分鐘。然後，將反應混合物在室溫及CO氣氛(氣囊)下攪拌16小時。將水添加至反應混合物中，且使用MTBE(3×30mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。在矽膠管柱上(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供3-乙基環戊-1-烯甲酸甲酯。
步驟3：向存於甲醇(15mL)中之3-乙基環戊-1-烯甲酸甲酯(1.60g,10.3mmol)之經攪拌溶液中添加10% Pd/C(100mg)，且使用氫將混合物吹掃10分鐘。然後將反應混合物在室溫及氫氣氛(氣囊)下攪拌16小時。然後經由矽藻土墊過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾燥以提供3-乙基環戊烷甲酸甲酯(呈順式異構體及反式異構體之混合物之形式)。
步驟4：在0℃下，向存於THF(10mL)中之3-乙基環戊烷甲酸甲酯(1.50g,9.61mmol)之經攪拌溶液中添加LAH(1M，存於THF中；9.6mL，9.6mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。使用飽和Na2SO4將反應混合物驟冷，經由矽藻土墊過濾，使用乙酸乙酯洗滌，且將濾液濃縮至乾燥以提供(3-乙基環戊基)甲醇(順式異構體及反式異構體之混合物)。
實例17.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)
步驟1：在氮氣氛下，合併4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(500
mg,2.6mmol)、PPh3(762mg,2.91mmol)及THF(20mL)並攪拌。在室溫下，添加存於THF(5mL)中之4-三氟甲基苄基醇(513mg,2.91mmol)之溶液。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(587mg,2.91mmol)。將反應液升溫至室溫並在N2下攪拌過夜。然後使用EtOAc稀釋反應液，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4下乾燥，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物溶於EtOAc(20ml)中，在室溫下添加對甲苯磺酸(500mg,2.91mmol)，且將混合物攪拌3h。藉由過濾收集所形成之沈澱物並使用EtOAc沖洗。所收集沈澱物將EtOAc(50mL)中製成漿液且與使用NaHCO3飽和水溶液(5mL)一起劇烈攪拌30min。分離有機層，且使用EtOAc萃取水層數次。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用20%至100% EtOAc/己烷純化粗產物以獲得期望異構體4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.85(s,1 H)；7.96(s,1 H)；7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),5.89(s,2 H)。C14H8Cl2F3N3之MS APCI[M+H]+計算值：346，實驗值：346。
步驟2：在室溫下，將N-溴琥珀醯亞胺(352mg,1.98mmol)添加至存於脫氣氯仿(20mL)中之4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(200mg,0.99mmol)之攪拌溶液中。將反應液在回流下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，使用二氯甲烷稀釋，並使用硫代硫酸鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供2-溴-4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C14H7BrCl2F3N3之MS APCI[M+H]+計算值：426，實驗值：426。
步驟3：向小瓶中添加2-溴-4,6-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(200mg,0.47mmol)、八氫環戊[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽(購
自Enamine)；147mg，0.9mmol)、氟化鉀(81mg,1.41mmol)、DIEA(246μL,1.41mmol)及DMSO(2mL)。將小瓶密封並加熱至90℃保持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4,6-二氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋物)。C21H19Cl2F3N4O之MS APCI[M+H]+計算值：471，實驗值：471。
步驟4：將4,6-二氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋物，180mg，0.38mmol)、5-氯吡啶-3-酸(65.7mg,0.42mmol)、碳酸銫(617mg,1.9mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(46.3mg,0.076mmol)合併於已烘乾並使用氮沖洗之小瓶中。添加二噁烷(75mL)，且將小瓶密封並加熱至90℃保持4小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)。C26H22Cl2F3N5O之MS APCI[M+H]+計算值：548，實驗值：548。
步驟5：將乙酸鈀(II)(70mg,0.312mmol)及(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(195mg,0.313mmol)置入乾燥燒瓶中。添加N,N-二甲基乙醯胺(18.7mL)且使用氮將混合物脫氣三分鐘。添加硫酸(0.015mL)，且使用氮將混合物再脫氣三分鐘。將燒瓶密封並加熱至80℃保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫並添加至含有6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋；0.5g，0.9mmol)、氰化鋅(46mg,
0.45mmol)及鋅(6mg,0.09mmol)之單獨氮吹掃燒瓶中。使用氮將燒瓶吹掃5分鐘，密封，並加熱至100℃保持2hr。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷，線性梯度)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(外消旋)。C27H22ClF3N6O之MS APCI[M+H]+計算值：539，實驗值：539。
步驟6及7：使用類似於闡述於實例2.1(步驟5及6)中之程序之程序且自4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(外消旋)開始，製備3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.65(d,J=6.0Hz,1H),7.35(d,J=8.4,2H),6.43(d,J=8.0Hz,2H),5.55(d,J=17.2Hz,1H),4.82(d,J=17.2Hz,1H),3.92-4.00(m,2H),3.46-3.51(m,2H),3.10-3.25(m,1H),3.05-3.10(m,1H),1.24-1.32(m,4H),0.86-0.91(m,2H)。C28H23ClF3N7O3之MS APCI[M+H]+計算值：598，實驗值：598。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表17中之實例(除實例17.1外)。
製備實例18.1 4,6-二氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)
使用類似於闡述於實例2.1(步驟1及2)中之程序之程序且自4,6-二氯-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(製備實例2.3)及(反式)-八氫環戊[b][1,4]噁嗪˙HCl(購自Enamine)開始，製備4,6-二氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)。
製備實例18.2 3-(三丁基錫烷基)噠嗪
將3-溴噠嗪(1.0g,6.28mmol)及六丁基二錫烷(3.6mL,6.28mmol)置入可密封管中。添加1,4-二噁烷(4mL)，且使用氮將反應混合物吹掃5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(153mg,0.018mmol)，且使用氮將混合物再次脫氣5分鐘。將管密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，使用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析使用10%EtOAc/石油醚(含有0.1% Et3N)純化殘餘物以提供3-(三丁基錫烷基)噠嗪。C16H30N2Sn之MS ES/APCI[M+H]+計算值：371，實驗值：371。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(dd,J=1.5,2.4Hz,1H),8.56(d,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=2.6Hz,1H),1.62-1.53(m,8H),1.39-1.33(m,6H),1.31-1.19(m,5H),0.95-0.90(m,8H)。
實例18.1 3-{4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)
步驟1：將4,6-二氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋，422mg，1mmol)、5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶(340mg,2mmol)及Cs2CO3(980mg,3mmol)添加至脫氣二噁烷：水(10mL：2mL)中，隨後添加[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]PdCl2(130mg,0.2mmol)。將反應液在90℃下加熱24小時。添加水及EtOAc。使用EtOAc將水層萃取數次。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有
機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供6-氯-4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)。C26H30Cl2FN5O之MS ES[M+H]+計算值：518，實驗值：518。
步驟2：向存於EtOH：水(4mL：2mL)中之二甲基胺鹽酸鹽(580mg,7.25mmol)及碳酸氫鈉(812mg,9.67mmol)之溶液中添加6-氯-4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)(125mg,0.24mmol)。將反應液加熱至90℃保持5小時。然後濃縮反應液並使用EtOAc稀釋。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至45% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供5-氯-3-{6-氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺(外消旋)。C28H36Cl2N6O之MS ES[M+H]+計算值：543，實驗值：543。
步驟3：向小瓶中裝填H2SO4(6mg,0.005mmol)及DMA(3mL)且使用N2脫氣3分鐘。添加Pd(OAc)2(13.5mg,0.005mmol)及dppf(33.4mg,0.005mmol)。將小瓶密封並在80℃下加熱30分鐘且然後冷卻至室溫。在N2氣氛下，將1mL此溶液添加至含有5-氯-3-{6-氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺(外消旋，81mg，0.14mmol)、Zn(CN)2(7.8mg,0.06mmol)及Zn(1.0mg,0.014mmol)之第二小瓶中。密封反應液並在95℃下加熱18小時。添加水(5mL)，且使用EtOAc(2×5mL)萃取水層。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊
[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(外消旋)。C29H36ClN7O之MS ES[M+H]+計算值：534，實驗值：534。
步驟4：將羥基胺鹽酸鹽(4.3mg,0.07mmol)及碳酸氫鈉(7mg,0.08mmol)溶於水(0.4mL)中並在室溫下攪拌10分鐘，從而使氣體逸出。然後將此溶液添加至存於乙醇(0.2mL)中之4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(外消旋，26mg，0.05mmol)之溶液中。將此反應混合物在90℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物並使用水(2mL)稀釋。過濾出固體以提供(粗製)4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(外消旋)。C29H39ClN8O2之MS ES[M+H]+計算值：567，實驗值：567。
步驟5：向存於乙腈(1mL)中之4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-N-羥基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(外消旋，22mg，0.075mmol)及1,1'-羰基二咪唑(12mg,0.07mmol)之溶液中添加1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(23mg,0.15mmol)。將反應液在室溫下攪拌18小時。然後使用CH2Cl2稀釋反應液並使用水洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮。在矽膠管柱上(0至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物以提供3-{4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)。NMR展示旋轉異構體之8：2混合物，1H NMR(400MHz,CD3OD)(對於主要旋轉異構體而言)δ 8.27(d,J=2.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J=2.8Hz,1H),3.76-4.04(m,
3H),3.35-3.51(m,3H),3.13(m,1H),2.98(m,1H),2.53(s,6H),2.34(m,1H),1.64-1.77(m,3H),1.44-1.56(m,3H),1.12-1.24(m,3H),0.71-0.84(m,7H),0.50-0.62(m,2H)。C30H37ClN8O3之MS ES[M+H]+計算值：593，實驗值：593。
實例18.4 3-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)
步驟1：在0℃下，將NaH(24mg,0.6mmol)添加至存於DMF(1.0mL)中之2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醇(70mg,0.4mmol)之溶液中，且將反應液在0℃下攪拌30分鐘。添加6-氯-4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋，實例18.1，步驟1；100mg，0.2mmol)之溶液，且將反應液在0℃下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4Cl水溶液來終止反應並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱上使用0至50% EtOAc/己烷純化殘餘物以提供4-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-5-氯吡啶-3-基]-6-氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)。C34H49Cl2N5O3Si之MS APCI[M+H]+計算值：674，實驗值：674。
步驟2-4：遵循類似於彼等闡述於實例18.1(步驟3-5)中之程序之程序且自4-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-5-氯吡啶-
3-基]-6-氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)開始，製備3-{4-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-5-氯吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)。
步驟5：在室溫下，將TBAF(0.1mL，1M，存於THF中，0.1mmol)添加至存於THF(1.0mL)中之3-{4-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-5-氯吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋，20mg，0.027mmol)之溶液中並攪拌16小時。濃縮反應液，且將殘餘物溶於CH2Cl2/IPA(4：1,15mL)中並使用水(10mL)洗滌兩次。分離各層，且在減壓下濃縮有機層。在矽膠管柱上使用0至10% MeOH/CH2Cl2純化殘餘物以提供3-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(br s,2H),7.26(s,1H),4.70(d,J=10.2Hz,1H),3.90(t,J=12.2Hz,2H),3.70-3.80(m,3H),3.45-3.74(m,2H),3.17-3.32(m,2H),3.10(t,J=12.4Hz,2H),2.39(m,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.45-1.62(m,6H),1.02-1.32(m,2H),0.88(m,1H),0.77(d,J=7.4Hz,3H),0.42-0.60(m,2H)。C30H36ClN7O5之MS ES[M-1]-計算值：608，實驗值：608。
實例18.9 5-氯-3-{2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}吡啶-2(1H)-酮
步驟1：將4,6-二氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋，460mg，1.08mmol)、(2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基)酸(購自Combi-Blocks公司；372mg，1.41mmol)及2M Na2CO3水溶液(5mL,10mmol)添加至經脫氣1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(159mg,0.2mmol)。將反應液在90℃下加熱6小時。添加水及EtOAc。使用EtOAc將水層萃取數次。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠管柱上(0至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供4-[2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基]-6-氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋)。C33H37Cl2N5O2之MS ES[M+H]+計算值：606，實驗值：606。
步驟2：將4-[2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基]-6-氯-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋，450mg，0.74mmol)、氰化鋅(43mg,0.37mmol)及Pd(PPh3)4(128mg,0.11mmol)置入乾燥小瓶中。向反應液中添加經脫氣DMA(4mL)，且將反應液置入Ar氣氛下，密封，並在90℃下加熱12小時。然後將反應液冷卻至室溫，且緩慢添加冷水。使用EtOAc萃取水層。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供外消旋混合物形式之4-[2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-
甲腈。在對掌性OD管柱上使用2% IPA/98%庚烷分離對映異構體。C34H37ClN6O2之MS ES[M+H]+計算值：597，實驗值：597。
步驟3及4：自較快洗脫對映異構體4-[2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈開始，使用類似於彼等闡述於實例18.1(步驟4及5)中之程序之程序來製備3-{4-[2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基]-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
步驟5：在0℃下，向存於無水CH2Cl2中之3-{4-[2-(苄基氧基)-5-氯吡啶-3-基]-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(23mg,0.03mmol)之溶液中添加Et3SiH(0.029mL,0.18mmol)及PdCl2(2mg,0.01mmol)。將反應液在0℃下攪拌0.5小時且然後濃縮。在使用40%水/60%乙腈洗脫之C-18管柱上純化殘餘物以提供5-氯-3-{2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),8.04(br s,1H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),4.01(m,1H),3.83-3.93(m,3H),3.62(m,1H),3.54(m,1H),3.38(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.28(m,1H),1.97(m,1H),1.49-1.82(m,6H),1.19-1.25(m,2H),0.91-1.00(m,2H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.57-0.74(m,3H)。C28H32ClN7O4之MS ES[M+H]+計算值：566，實驗值：566。
實例18.15 3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：將4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(實例2.1步驟2；700mg，1.52mmol)、4-(三丁基錫烷基)噠嗪(619mg,1.67mmol)及Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(68mg,0.084mmol)置入可密封管中。添加使用氮吹掃之二噁烷(8mL)。將管密封並加熱至100℃保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。在矽膠管柱上使用25-40%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以提供6-氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C28H31ClN6O之MS ES/APCI[M+H]+計算值：503，實驗值：503。
步驟2：向可密封管中添加6-氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(250mg,0.497mmol)及Zn(CN)2(46mg,0.397mmol)。添加DMF(4mL)，且使用氮將混合物吹掃5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(20.2mg,0.024mmol)，且使用氮將混合物再次脫氣5分鐘。將管密封並加熱至140℃保持2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，使用乙酸乙酯稀釋，並使用水及鹽水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上使用30-45%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑純化殘餘物以提供3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C29H31N7O之MS ES/APCI[M+H]+計算值：494，實驗值：494。
步驟3及4：使用類似於彼等闡述於實例2.1(步驟5及6)中之程序
之程序，將3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-4-(吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C30H32N8O3之MS ES/APCI[M+H]+計算值：553，實驗值：553。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.91(s,1H),9.73(s,1H),9.46(d,J=5.2Hz,1H),8.10(dd,J=2.0,5.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.31-7.21(m,3H),4.95-4.90(m,1H),4.07-3.82(m,5H),3.67-3.56(m,2H),3.40-3.30(m,1H),1.40-1.30(m,2H),1.10-1.00(m,1H),0.77-0.42(m,8H),0.37-0.34(m,2H)。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表18中之實例(除實例18.1、18.4、18.9及18.15外)。在一些情形下，使用對掌性管柱及標準分離技術分離對映異構體。
反應圖23
實例19.1 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基硫基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)
在室溫下，將3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-甲基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(以類似於實例9.1之方式合成；100mg，0.22mmol)吸收於MeOH(1.5mL)中，且添加甲硫醇鈉(376mg,5.4mmol)。密封反應液並在65℃下加熱2小時。然後使用飽和氯化銨終止反應並使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基硫基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.69-8.74(m,1H),8.57-8.62
(m,1H),8.43(s,1H),7.89-7.94(m,1H),3.71-3.93(m,2H),3.22-3.38(m,1H),3.06-3.19(m,1H),2.88-2.99(m,1H),2.07(s,3H),1.48-1.59(m,1H),1.53(d,J=6.7Hz,3H),1.22-1.38(m,2H),1.08-1.21(m,1H),0.85-1.07(m,3H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.75(m,1H),0.47-0.66(m,2H)；C25H29ClN6O2S之MS ES[M+H]+計算值：513，實驗值：513。
實例19.2 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基磺醯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)
在0℃下，向存於二氯甲烷(1.0mL)中之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基硫基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例19.1，10mg，0.02mmol)中添加m-CPBA(10mg,0.06mmol)，且在氮氣氛下將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後在室溫下攪拌14小時。使用飽和NaHCO3水溶液(2mL)終止反應並使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。使用鹽水(5mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4，乾燥，並濃縮。藉由C-18反相層析(0至100% CH3CN/H2O)純化殘餘物以提供3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基磺醯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋物)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.72-8.85(m,2H),8.24-8.35(m,2H),3.81-4.17(m,4H),3.48-3.79(m,1H),2.98(s,3H),1.99-2.14(m,1H),1.46-1.65(m,1H),1.59(d,J=6.7Hz,3H),1.02-1.37(m,3H),0.82-
1.02(m,3H),0.78(d,J=6.7Hz,3H),0.44-0.68(m,2H)；C25H29ClN6O4S之MS ES[M+H]+計算值：545，實驗值：545。
實例19.5 3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-甲基-1-[(甲基磺醯基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(外消旋)
向存於無水乙醇(0.7mL)中之3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-甲基丁-1-烯-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(以類似於實例9.1之方式合成；20mg，0.046mmol)之經攪拌溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(47mg,0.46mmol)，隨後添加乙酸(27μL,0.046mmol)。將反應混合物加熱至60℃保持12h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中並使用水及鹽水洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC(Kromasil C18，水/MeOH+0.1% TFA)純化所獲得殘餘物以得到3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-甲基-1-[(甲基磺醯基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(TFA鹽，外消旋物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.90(br s,1H),8.86(s,1H),8.85(s,1H),δ 8.43(s,1H),8.24(s,1H),4.07-3.96(m,2H),3.84-3.79(m,1H),3.67-3.64(m,2H),3.02(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.39(d,J=11.6Hz,2H),1.22-1.15(m,2H),1.04(d,J=6.7Hz,3H),0.83(d,J=6.7Hz,3H),0.70(d,J=6.5Hz,3H),0.78-0.41(m,6H)。C27H33ClN6O4S之MS ES/APCI[M+H]+計算值：573，實驗值：573。
使用類似於上述彼等程序之程序來製備表19中之實例(除實例19.1、19.2及19.5外)。
實例20.1 6-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}吡啶-2(1H)-酮
步驟1：將存於DMF(2.9mL)中之6-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(實例2.1步驟3；130mg，0.242mmol)、2-甲氧基-6-(三-正丁基錫烷基)吡啶(122mg,0.308mmol)及Pd(PPh3)4(28.0mg,0.0242mmol)之混合物脫氣並在100℃及氮氣氛下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並使用水(10mL)稀釋。使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反應混合物。使用飽和KF水溶液(10mL)、水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機層。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C35H37ClN6O2之MS ES[M+H]+計算值：609，實驗值：609。
步驟2：將存於DMA(1.0mL)中之4-(5-氯吡啶-3-基)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(63.0mg,0.104mmol)、單水合對甲苯磺酸(198mg,1.04mmol)及氯化鋰(44.1mg,1.04mmol)之混合物在100℃及氮氣氛下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫並使用水(10mL)稀釋。使用二氯甲烷(3×10mL)萃取反應混合物。使用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機層。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(0至10% CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物以提供6-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-
基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.69(br s,1H),8.71(d,J=2.4Hz,1H),8.50(m,1H),8.02(s,1H),7.86(m,1H),7.50(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),7.23-7.31(m,3H),6.79-6.86(m,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),4.66(m,1H),4.08-4.14(m,2H),3.92-4.07(m,2H),3.62-3.74(m,1H),3.36-3.54(m,3H),1.39-1.51(m,2H),1.02-1.18(m,1H),0.80-0.94(m,1H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.55-0.71(m,4H),0.36-0.52(m,2H)。C34H35ClN6O2之MS ES[M+H]+計算值：595，實驗值：595。
如上所述來製備實例20.1。
反應圖25
實例21.1 3-{4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
步驟1：向存於DMSO(5mL)中之4,6-二氯-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(實例2.1步驟2；400mg，0.87mmol)之溶液中添加環丁基甲醇(337mg,3.92mmol)、Cs2CO3(848mg,2.61mmol)及BINAP(108mg,0.17mmol)。藉由使用氮吹掃10分鐘來將反應混合物去氧且然後添加Pd2dba3(159mg,0.17mmol)。藉由使用氮吹掃來將反應液再次去氧5分鐘。密封反應燒瓶，且將混合物在100℃下加熱16h。然後冷卻反應混合物，使用水(30ml)及EtOAc(60mL)稀釋，且分離有機層。使用水(2×10mL)洗滌有機層，隨後使用飽和鹽水(2×30mL)洗滌。藉由無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上(30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物以得到6-氯-4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C29H37ClN4O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：509，實驗值：509。
步驟2：向存於DMF(1.5mL)中之6-氯-4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(120mg,0.23mmol)之溶液中添加Zn(CN)2(83mg,0.70mmol)，且藉由使用氮吹掃10分鐘來將混合物去氧。添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(57.7mg,0.07mmol)且將反應液再次去氧5分鐘。密封反應燒瓶且將混合物在140℃下加熱16h。然後將反應混合物冷卻至室溫，使用EtOAc(50mL)稀釋，且分離有機層。使用水(2×50mL)洗滌有機層，隨後使用飽和鹽水溶液(2×30mL)洗滌，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物以得到
4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。C30H37N5O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：500，實驗值：500。
步驟3及4：使用類似於彼等針對實例2.1(步驟5及6)所闡述闡述之程序，將4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈轉化成3-{4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。C31H38N6O4之MS ES/APCI[M+H]+計算值：559，實驗值：559。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.66(s,1H),7.58(s,1H),7.39-7.37(m,2H),7.24-7.15(m,3H),4.60-4.54(m,2H),4.43(dd,J=6.7,11.0Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.92-3.82(m,4H),3.45-3.35(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.12-2.09(m,2H),1.96-1.85(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.32-1.29(m,3H),1.20-1.16(m,1H),1.01-0.99(m,2H),0.84(d,J=6.5Hz,3H),0.80-0.77(m,2H)。
實例21.2 3-{4-(1-環丁基乙氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(非對映異構體混合物)
步驟1：在0℃下，向存於DMF(10mL)中之1-環丁基乙烷-1-醇(1.76g,17.60mmol)之經攪拌溶液中分多批添加60% NaH(1.4g,35.19mmol)。在攪拌20分鐘之後，經10分鐘時間段緩慢添加存於DMF(30mL)中之4,6-二氯-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并
[4,5-c]吡啶(製備實例2.3，3.5g，11.73mmol)。然後將反應液升溫至室溫並攪拌16h。在此之後，使用冰終止反應，使用水(80mL)稀釋，並使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。使用水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(使用12-15% EtOAc/石油醚洗脫)純化殘餘物以得到6-氯-4-(1-環丁基乙氧基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C20H28ClN3O之MS ES/APCI[M+H]+計算值：362，實驗值：362。
步驟2：在-78℃下，向存於THF(20mL)中之6-氯-4-(1-環丁基乙氧基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3.5g,11.73mmol)之經攪拌溶液中添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂氯化鋰複合物(1.0M，存於THF/甲苯中，29.8mL，29.84mmol)。將所得溶液攪拌2.5小時且然後在-78℃下逐滴添加存於THF(20mL)中之1,3二溴-5,5二甲基乙內醯脲(8.5g,29.84mmol)。將反應液攪拌30分鐘，然後經2小時時段緩慢升溫至室溫。在0℃下，使用飽和NH4Cl溶液(50mL)終止反應並使用EtOAc(2×20mL)萃取。使用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(使用8-10% EtOAc/石油醚洗脫)純化殘餘物以得到2-溴-6-氯-4-(1-環丁基乙氧基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。C20H27BrClN3O之MS ES/APCI[M+H]+計算值：440，實驗值：440。
步驟3：向存於微波管中之DMSO(15mL)中之2-溴-6-氯-4-(1-環丁基乙氧基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.5g,3.40mmol)之溶液中添加(R)-3-苯基嗎啉(797mg,4.77mmol)及氟化銫(3.6g,23.8mmol)。將反應液在125℃下於微波中加熱45分鐘。然後使用水(50mL)稀釋反應液並使用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。使用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，藉由無水Na2SO4乾
燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(使用8-10% EtOAc/石油醚洗脫)純化殘餘物以得到(3R)-4-(6-氯-4-(1-環丁基乙氧基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-苯基嗎啉。C30H39ClN4O2之MS ES/APCI[M+H]+計算值：523，實驗值：523。
步驟4-6：遵循類似於彼等針對實例21.1(步驟2)及實例2.1(步驟5及6)所闡述程序之程序，將(3R)-4-(6-氯-4-(1-環丁基乙氧基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-苯基嗎啉轉化成3-{4-(1-環丁基乙氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(非對映異構體混合物)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.70(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.40-7.37(m,2H),7.24-7.15(m,3H),5.72-5.65(m,1H),4.59(d,J=6.8Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.91-3.79(m,5H),3.12-3.10(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.01-1.94(m,7H),1.83-1.80(m,2H),1.28-1.24(m,4H),1.16(d,J=6.0Hz,3H),1.04-1.01(m,2H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.81-0.75(m,2H)。C32H40N6O4之MS ES/APCI[M-H]+計算值：571，實驗值：571。
如上所述來製備實例21.1及21.2。
實例2：FRET分析
方法：研發HDM2 FRET分析以評價化合物對p53蛋白結合之抑制活性。在pET32a表現載體中生成具有殘基17至125(含有p53結合表面，Science(1994)265,346-355)且具有N-末端His及硫氧還蛋白標籤之HDM2截短形式且表現於大腸桿菌(E.coli)菌株BL21(DE3)Rosetta中。使用Ni-親和層析純化蛋白質，隨後實施尺寸排除層析(使用Superdex 75 26/60管柱)。為評價對p53與HDM2之結合之抑制，使用對HDM2之p53結合袋具有較強親和力之FITC標記8聚體肽(SEQ ID NO：1：Ac-Phe-Arg-Dpr-Ac6c-(6-Br)Trp-Glu-Glu-Leu-NH2；Anal Biochem.2004 Aug 1；331(1)：138-46)。HDM2分析緩衝液含有1×磷酸鹽緩衝鹽水(Invitrogen，目錄編號：14190)、0.01% BSA(Jackson ImmunoResearch，目錄編號：001-000-162)、0.01% Tween-20。在1×分析緩衝液中，添加重組HDM2蛋白、肽及Lumi4-Tb穴狀化合物偶聯小鼠抗6xHis抗體(cisbio，目錄編號：Tb61HISTLB)且轉移至含有化合物之ProxiPlate PLUS(PerkinElmer，目錄編號：6008269)中以便最終DMSO濃度為0.1%。分析孔中試劑之最終濃度為0.5nM HDM2、0.25nM抗HIS(Tb標記)抗體及3nM肽。在室溫下於增濕室中培育兩小時，在EnVision板讀數儀上使用下列設置來讀取板：激發：UV，340nM，兩個發射濾波片：分別為520nm及495nm。使用em520/em495之
比率來計算抑制%且使用4-參數邏輯方程式獲得IC50。
IC50測定：自抑制數據且自抑制化合物之10點連續稀釋液來繪製劑量-反應曲線。針對em520/Cem495比率信號來繪製化合物濃度。為生成IC50值，將劑量-反應曲線擬合至標準S形曲線且藉由非線性回歸分析衍生IC50值。將上表中之IC50值四捨五入至最接近整數。
實例3：細胞活力分析
另外，可在HDM2蛋白下使用細胞活力分析(SJSA-1或HCT-116細胞系)來測試化合物之活性嗎，該細胞活力分析基於對所存在ATP之量化來量測使用發明性化合物處理某一時間段(例如72小時)之後培養物中之活細胞數量(細胞活力，IC50)。[來自Promega之CellTiter-Glo®發光細胞活力分析]。在SJSA-1細胞系中測定之實例化合物之IC50值介於32nM至7963nM之間。在HCT-116細胞系中測定之實例化合物之IC50值介於31nM至9866nM之間。
<110>美商默沙東藥廠
拉古 波里薩提
卡洛琳 米雪兒 卡曼羅諾
馬修 P 克里斯多夫
法蘭斯克 克撒維爾 弗德拉 里那斯
帕莎 高許
米歇爾 瑪契雅克
米雪兒 瑪堤妮茲
加葛那 潘達
麥可 哈爾 瑞特珊
加雅 普拉卡許 薩瑪拉
真奈美 靜
孫賓遠
克里斯多夫 法蘭西斯 湯普森
安納潘 東尼 庫里史瑞
B 衛斯里 特洛特
馬修 E 沃斯
楊麗萍
麥克 D 阿特曼
史蒂芬 L 柏根
羅那德 J 多爾
<120> 作為HDM2抑制劑之經取代咪唑吡啶
<130> 23402
<150> US 61/740,232
<151> 2012-12-20
<150> US 61/777,472
<151> 2013-03-12
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 經標記肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Dpr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 1-胺基-環己烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 6-BR
<400> 1
Claims (24)
- 一種化合物，其由式I代表：
- 如請求項1之化合物，其由式I代表：
- 如請求項2之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRa 2)nCOOR11、-T-NHR5、-(CRa 2)nNR5SO2R6、-(CRa 2)nSO2NR5R6、-(CRa 2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2、-(CRa 2)nC(O)R5、-(CRa 2)nCONR5R6、-(CRa 2)nCONR5OR6、-(CRa 2)nNR5C(O)R6、-(CRa 2)nOR5、-(CRa 2)nS(O)Rc、-(CRa 2)nS(O)2Rc及含氮5員雜環、雜芳基或雜環烯基環，其中該烷基及5員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-W-(CRaR9)tR7及雜環，其中W係NRc或O，其中該芳基、雜芳基或雜環視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)zORc、-(CRa 2)zNHR8、-(CRa 2)zC(O)NRcRc、-(CRa 2)zCOOR10、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z環烯基及-(CRa 2)z雜環烯基，其中R12之該烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、-(CRa 2)zCOOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、- SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R3係選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)qNRcR8、-(CRa 2)qOR8、-(CRa 2)qSR8、-(CRa 2)qC(O)R8、-(CRa 2)qS(O)R8、-(CRa 2)qS(O)2R8、-(CRa 2)qCONRcR8、-(CRa 2)qNRcC(O)R8、-T-C1-C6烷基、C2-C6烯基、-T-芳基、-T-雜芳基、-T-雜環、-T-C3-C7環烷基、-T-環烯基及-T-雜環烯基，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經鹵基、SH、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)z雜環烯基、-(CRa 2)z環烯基、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代，該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環、雜環烯基及環烯基可進一步經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR10、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRa 2)m芳基、-(CRa 2)m雜芳基、-(CRa 2)m雜環、-(CRa 2)mC3-C8環烷基、-(CRa 2)m環烯基及-(CRa 2)m雜環烯基，其中該烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝 基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R5獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中該烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R6獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基及-C0-C6烷基雜環，其中該烷基、環烷基、雜芳基、芳基及雜環可視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或COOR11取代；R7係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基、雜環，其中該烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環可視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C8環烷基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基雜環、-C0-C6烷基雜環烯基、-C0-C6烷基環烯基、-(CRa 2)zNHR5、-(CRa 2)zNR5SO2R6、-(CRa 2)zSO2NR5R6、-(CRa 2)zC(O)R5、-(CRa 2)zC(O)OR10、-(CRa 2)zCONR5R6、-(CRa 2)zCONR5OR6、-(CRa 2)zNR5C(O)R6、-(CRa 2)zOR5、-(CRa 2)zS(O)Rc及-(CRa 2)zS(O)2Rc取代； R8獨立地選自由以下組成之群：H、-(CRa 2)s-雜芳基、-(CRa 2)s-芳基、-(CRa 2)s-雜環、-(CRa 2)s-雜環烯基、-(CRa 2)s-環烯基、-(CRa 2)sC3-C7環烷基及C1-C6烷基，其中該雜芳基、芳基、雜環、雜環烯基、環烯基、環烷基及烷基可視情況經OH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R9獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜芳基及雜環，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經-C0-C6烷基ORc、C0-C6烷基N(Rc)2、COOR10、硝基、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、雜環或C(O)NHRc取代；R10獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z-雜芳基、-(CRc 2)z-芳基及-(CRc 2)z-雜環，其中該雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R11獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、-(CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中該雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；R17獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C6烷基、- (CRc 2)zC3-C8環烷基、-(CRc 2)z雜芳基、-(CRc 2)z芳基及-(CRc 2)z雜環，其中該雜芳基、芳基、雜環、環烷基及烷基可視情況經C1-C6烷基、OH、鹵基或鹵代C1-C6烷基取代；Ra獨立地係H、ORc、NH2、鹵基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，該烷基或烯基視情況經OH、C1-C4烷氧基、NH2、鹵基、鹵代C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C2-C4烯基取代；Rc獨立地係H或視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基或C1-C3二烷基胺基取代之C1-C3烷基；T獨立地係C2-C3烯基、-(CRa 2)q-、-C(=CH2)-、-(CRa 2)q-C(=CH2)-、-C(=CH2)-(CRa 2)q-、-C(=NH)-、-(CRa 2)q-C(=NH)-或-C(=NH)-(CRa 2)q-；Y係鍵、-C(O)NRc-、-NRcC(O)-或-NRc-；U係H、COOR11、OH、雜芳基或雜環；n獨立地係0、1、2或3；m獨立地係0、1或2；q獨立地係0、1、2或3；s獨立地係0、1或2；t獨立地係0、1或2；v獨立地係1、2、3或4；z獨立地係0、1、2或3；或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項3之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：COOR11、-NHRc、-NRcSO2Rc、-SO2NRcRc、-C(O)Rc、-CONRcRc、-CONRcORc、-ORc及含氮5員雜環烯基或雜芳基環，其中該5員環可視情況經ORc、SRc、 NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、W-(CRaR9)R7及雜環，其中W係NRc或O，其中該芳基、雜芳基及雜環視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)ORc及-(CRa 2)C(O)NRcRc，其中R12之該烷基可視情況經OH、CN、鹵基、鹵代C1-C6烷基或CON(Rc)2取代；R3係選自由以下組成之群：-NRcR8、-OR8、-SR8、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-CONRcR8、-NRcC(O)R8、-T-C1-C6烷基、C2-C6烯基、-T-芳基、-T-雜芳基、-T-雜環、-T-C3-C7環烷基、-T-環烯基及-T-雜環烯基，其中該烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯基可視情況經鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代，該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環可進一步經OH、鹵基或C2-C6烯基取代；R4係選自由以下組成之群：-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)雜芳基、-(CRa 2)雜環、-(CRa 2)C3-C8環烷基、-(CRa 2)環烯基及-(CRa 2)雜環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基及雜環烯 基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R7係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、芳基及雜環，其中該烷基、環烷基、雜芳基、芳基或雜環可視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基或-(CRa 2)zORc取代；R8獨立地選自由以下組成之群：-(CRa 2)-雜芳基、-(CRa 2)-芳基、-(CRa 2)-雜環、-(CRa 2)-雜環烯基、-(CRa 2)環烯基、-(CRa 2)環烷基及C1-C6烷基，其中該雜芳基、芳基、雜環、雜環烯基、環烯基、環烷基及烷基可視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基或鹵基取代；R9係H、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C4環烷基，其中該烷基或環烷基可視情況經ORc、N(Rc)2、雜環、C(O)NHCH2CH2OH、C(O)NH2或C(O)NHC1-C3烷基取代；R11獨立地選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基，其中該烷基可視情況經OH或鹵基取代；R17獨立地選自由以下組成之群：H或鹵基；Ra獨立地係H、ORc、NH2、鹵基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，該烷基或烯基視情況經OH、C1-C4烷氧基、NH2、F、CF3、C3-C6環烷基或C2-C4烯基取代；Rc獨立地係H或視情況經C2-C3烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧 基、OH、鹵基、NH2、C1-C3烷基胺基或C1-C3二烷基胺基取代之C1-C3烷基；T獨立地係-(CRa 2)q-或-C(=CH2)-；Y係鍵、-C(O)NRc-、-NRcC(O)-或-NRc-；U係H、COOR11、OH、雜芳基或雜環；q獨立地係0或1；v獨立地係1或2；且z獨立地係0、1或2。
- 如請求項3之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：COOR11、-NHRc、-NRcSO2Rc、-SO2NRcRc、-C(O)Rc、-CONRcRc、-CONRcORc、-ORc及含氮5員雜環烯基環，其中該5員環可視情況經ORc、SRc、NH2、硝基、CN、醯胺、COOR11、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R2係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及-NRc-(CRaR9)R7，其中該芳基或雜芳基視情況經選自由以下組成之群之R12取代：鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)ORc，其中R12之該烷基可視情況經OH、CN、鹵基、鹵代C1-C6烷基或CON(Rc)2取代；R3係選自由以下組成之群：-T-芳基、-T-雜芳基及-T-雜環，其中該雜芳基及雜環可視情況經鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、-(CRa 2)zCN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、- (CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU取代；該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環可進一步經OH、鹵基或C2-C6烯基取代；R4係選自由以下組成之群：-(CRa 2)芳基、-(CRa 2)C3-C6環烷基及-(CRa 2)C3-C6環烯基，其中該芳基、環烷基及環烯基可視情況經OH、SH、NH2、硝基、CN、CON(Rc)2、COOR11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C2-C6烯基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基-C(=O)O-、C1-C6烷基-C(=O)-、C2-C6炔基、鹵基、羥基烷氧基、-SO2NRcRc、-NRcSO2Rc、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基或二(C1-C6)烷基胺基取代；R7係視情況經鹵基、硝基、CN、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基或-(CRa 2)zORc取代之C3-C6環烷基；R9係C1-C3烷基；R17係H；且所有其他取代基皆係如請求項3中所定義。
- 如請求項3或4之化合物，其中R1係COOH或選自由以下組成之群之含氮5員雜芳基、雜環基或雜環烯基環：四唑基、噁二唑基、噁二唑酮、二氫噁二唑基、三唑基、二氫三唑基、二氫三唑酮、吡咯啶基及咪唑基，其中該含氮5員環可視情況經鹵基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、NH2、ORc、SRc、COOH或-NRcSO2Rc取代。
- 如請求項3或4之化合物，其中 R1係COOH、、、、、
- 如請求項3或4之化合物，其中 R1係COOH、或。
- 如請求項3之化合物，其中R2係或；Re係H、-(CRa 2)zC(O)OR10、鹵基、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；K及L獨立地係CR14或N；R14獨立地係H、鹵基、CN、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、-(CRa 2)zC(O)NRcRc、-(CRa 2)zORc、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z環烯基、-(CRa 2)z雜環烯基，其中該烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基或雜環烯基可視情況經OH、CN、鹵基、鹵代C1-C3烷基或CON(Rc)2取代；且h為0或1。
- 如請求項3或4之化合物，其中R3係視情況經以下基團取代之-T-雜環：鹵基、ORc、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CRa 2)zC(O)OR11、-(CRa 2)zC(O)R8、-(CRa 2)zOR8、-(CRa 2)zNRcR8、-(CRa 2)zS(O)2R8、-(CRa 2)zC(O)NRcR8、-(CRa 2)z芳基、-(CRa 2)z雜芳基、-(CRa 2)zC3-C8環烷基、-(CRa 2)z雜環、-(CRa 2)zSO2NRcR8或-(CRa 2)zO(CRa 2)zY(CRa 2)vU；該烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環可進一步經OH、鹵基或C2-C6烯基取代。
- 如請求項3之化合物，其中R3係X係NR19、CR16 2、S或O；R15獨立地選自由以下組成之群：苯基、5員或6員雜環或雜芳基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、胺基、CN、OH及SH；兩個毗鄰R15形成稠合C3-C7環烷基或雜環；兩個非毗鄰R15形成C1-C3伸烷基；或兩個附接至同一碳之R15形成C3-C7環烷基或雜環，其中該苯基、雜芳基、環烷基或雜環可視情況經選自由以下組成之群之R13取代：鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；R16獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2- C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH及SH；R19獨立地選自由以下組成之群：H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基及C2-C6烯基；f為0、1或2；g為0、1或2；j獨立地係0、1、2、3、4、5、6、7或8。
- 如請求項3之化合物，其中R3係，環B係稠合C3-C7環烷基；X係CR16 2、S或O；R13、R15及R16獨立地係鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；r獨立地係0、1、2、3、4、5、6、7或8；且j獨立地係0、1、2、3或4。
- 如請求項3之化合物， 其中R3係，X係CH2或O；R18及R20獨立地係H、鹵代C1-C6烷基、鹵代C2-C6烯基、鹵基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、 C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、胺基、CN、OH或SH；且f為0、1或2。
- 如請求項3或4之化合物，其中R4係-CH2-Y或-CH2(CH3)-Y，其中Y係視情況經以下基團取代之苯基或環己基：鹵代C1-C3烷基、鹵代C2-C3烯基、鹵基、C3-C4環烷基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、胺基、CN、OH或SH。
- 如請求項1之化合物，其中R1係COOH、C(O)ORc、C(O)NRcRc、C(O)NRcSO2Rc、C(O)NRcSO2NRcRc、NRcSO2Rc、、、或，其中Rd係甲基或H； R2係、、、、
- 如請求項2之化合物，其中R1係COOH、C(O)NRcSO2Rc、C(O)NRcSO2NRcRc、 、或，其中Rd係甲基或H； R2係、或；Rh獨立地係鹵基、羥基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷氧基、-OC1-C3烷基OC1-C3烷基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；a為0、1或2；R3係
- 如請求項2或16之化合物，其中 R1係COOH、或； R2係，且Re係鹵基。
- 如請求項2或16之化合物，其中 R4係；Rb獨立地係H、鹵基、鹵代C1-C3烷基或C1-C3烷基；Rg係H、C(O)NHRc或甲基；Rc獨立地係H或視情況經鹵基取代之C1-C3烷基；l為0、1、2、3、4或5；e為0、1或2。
- 如請求項3之化合物，其選自由以下組成之群：(R)-4-((1-環丁基乙基)胺基)-2-(4-異丙基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-{[(1R)-1-環丁基乙基]胺基}-2-[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-{[(1R)-1-環丁基乙基]胺基}-2-(3-甲基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-{[(1R)-1-環丁基乙基]胺基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3- 苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-4-(3-甲基苯基)-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(3-氯苯基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(3-氯苯基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}- 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2- (三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(八氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[6-(三氟甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-乙基嗎啉-4-基)-3-[(反式-4-甲基環 己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2,5-二甲基嗎啉-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(3-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[3-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(1-甲氧基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[3-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)- 酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2,3-二甲基吡咯啶-1-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-環丙基吡咯啶-1-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-(2-第三丁基吡咯啶-1-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(1,1-二甲基丙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2R)-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；及3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；或其立體異構體； 或其醫藥上可接受之鹽；或其立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項2之化合物，其選自由以下組成之群：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(反式-2-甲基-5-苯基嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-4H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-D-脯胺醯胺；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-N-甲基-D-脯胺醯胺； 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(3-乙基-5-甲基異噁唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-[(1-甲基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-[(三氟甲氧基)甲基]吡咯啶-1-基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(反式-2,3-二甲基嗎啉-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑- 5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-1(5H)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2S)-2-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(3-甲基異噁唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧 基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-D-脯胺醯胺；(5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R)-5-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-{2-[(2R)-4-乙醯基-2-甲基六氫吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R)-4-(環丙基羰基)-2-甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(2R,6R)-4-乙醯基-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(環丙基羰基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環戊基(乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環戊基(乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基乙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基丙基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-2-(1-丙氧 基丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(苯基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)(羥基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-羥基-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(吡啶-3-基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)羰基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-氟-1-(2-氟苯基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(2,4-二氟苯基)-1-氟乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-苯基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；及3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-亞甲基丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；或其立體異構體；或其醫藥上可接受之鹽；或其立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-((反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)(甲基)胺基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-N-甲基-L-脯胺醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-氟苯基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1- 基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)(甲基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙基(2-甲氧基乙基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-L-脯胺醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基乙基)(丙基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(1-吡啶-2-基乙基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-L-脯胺醯胺；3-{2-[(2S,5S)-2,5-雙(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[順式-4-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[反式-4-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[順式-4-甲氧基-2-甲基六氫吡啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(4aS,7aS)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-基]-1-甲基八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮；4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-5-乙基-1-甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-1(5H)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(4aR,8aR)-1-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸苄基酯；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(4aR,8aR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(4aR,8aR)-6-苄基八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4S)-4-羥基-4-甲基-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡咯 啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(3-羥基八氫喹啉-1(2H)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-甲氧基-2-(1-甲氧基環丙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(3-甲基硫代嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-乙氧基-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(4aR,7aR)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1-乙基八氫-2H-環戊[b]吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基乙基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-5,5-二氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(反式)-3-甲基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,3R)-3-乙基-2-甲基嗎啉-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-6,6-二氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-吡啶-2-基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-4H,5H-吡喃并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-甲基六氫-4H,5H-吡喃并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫-4H-呋喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-6-氟六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(六氫-2H-環戊[b][1,4]氧氮呯-5(5aH)-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2,2,3-三甲基嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-甲基八氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-(苄基胺基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[苄基(甲基)胺基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(2-甲基六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(2R,3R)-2,3,6-三甲基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)(甲基)胺基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(吡啶-2-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[甲基(苯基)胺基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(苯基胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-3-(1-(反式-4-甲基環己基)乙基)-2-((R)-3-甲基嗎啉基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1- 基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸乙酯；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-丙醯基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(環丁基羰基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(2R,6R)-4-丁醯基-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸甲酯； (3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸1-甲基乙基酯；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基-N-丙基六氫吡嗪-1-甲醯胺；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-3,5-二甲基-N-(1-甲基乙基)六氫吡嗪-1-甲醯胺；3-{2-(4-乙醯基-2,3-二甲基六氫吡嗪-1-基)-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[4-(環丙基羰基)-2,3-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(2-甲基丙醯基)六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-4-(環丙基羰基)八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{2-[(4aR,7aR)-4-乙醯基八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-4-(二氟乙醯基)八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-4-(環丁基羰基)八氫-1H-環戊[b]吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N,N,3,5-四甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺；(3R,5R)-4-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-乙基-N,3,5-三甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-4-[(1-氟環丙基)羰基]-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-4-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(二氟乙醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)羰基]六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[(1-甲基環丙基)羰基]六氫吡嗪-1-基}-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(氧雜環丁-3-基 羰基)六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R,6R)-4-(甲氧基乙醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-羥乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-乙氧基-2-甲氧基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[環丙基(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(乙氧基(吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-4-甲基環己基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[乙氧基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[吡啶-2-基(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-氟吡啶-4-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-氟-1-(吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1-氟-2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)- 酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(甲氧基甲基)丁基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-(1-甲基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(1-甲基乙氧基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(甲氧基甲基)丙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[4-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑- 5(4H)-酮；3-{7-溴-4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{7-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-7-氟-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲氧基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-7-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-7-(二甲基胺基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2R或S)-1-甲氧基丙烷-2-基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-N-(甲基磺醯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-N-(二甲基胺磺醯基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊 [b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-N-甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-N,N-二甲基-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺；N-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}甲磺醯胺；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(1H-四唑-5-基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-甲基-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-6-(1H-四唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸乙酯；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(S或R)-環丙基(乙氧基)甲基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1S或R)-1-乙氧基乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(1R或S)-1-乙氧基-2-甲氧基乙基]-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-{(2R)-4-[(1-氟環丙基)羰基]-2-甲基六氫吡嗪-1-基}-3-[(1R或S)-1-(反式-4-甲基環己基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-乙基環己基)甲基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-乙基環己基)甲基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(3-乙基環戊基)甲基]-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}- 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(反式)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[(4aS,7aS)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；5-氯-3-{2-[(4aR,7aR)-六氫環戊[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]-3-[(反 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2-(甲基硫基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[1-甲基-2-(甲基磺醯基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{1-[(甲基硫基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{1-[(甲基磺醯基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；3-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-{2-甲基-1-[(甲基磺醯基)甲基]丙基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；6-{4-(5-氯吡啶-3-基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}吡啶-2(1H)-酮；3-{4-(環丁基甲氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；及3-{4-(1-環丁基乙氧基)-3-[(反式-4-甲基環己基)甲基]-2-[(3R)-3-苯基嗎啉-4-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；或其立體異構體；或其醫藥上可接受之鹽；或其立體異構體之醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之至少一種如請求項1至21 中任一項之化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑之組合。
- 如請求項1至21中任一項之化合物，其用於治療癌症。
- 一種如請求項1至21中任一項之化合物之用途，其用以製造用於治療癌症之醫藥。
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