ES2639579T3

ES2639579T3 - Composiciones para afectar la pérdida de peso que comprende un antagonista opioide y bupropión

Info

Publication number: ES2639579T3
Application number: ES10185782.9T
Authority: ES
Inventors: Eckard Weber; Michael Alexander Cowley
Original assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Current assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2017-10-27
Anticipated expiration: 2024-04-21
Also published as: US20220202808A1; DE602004012403T2; KR101167579B1; EP1617832B1; IL207935A0; US7462626B2; ES2760464T3; IL207936A0; US10238647B2; CN1784221A; SI2316456T1; RU2005132453A; JP2006525332A; HK1252078A1; AU2004233846A1; PT2316456T; ES2303085T3; CA2522708C; EP3281628A1; US20070275970A1

Abstract

Una composicion para uso en un metodo de afectar a la perdida de peso o tratamiento de la obesidad que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto es bupropion.

Description

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Composiciones para afectar la perdida de peso que comprende un antagonista opioide y bupropion Descripcion

Antecedentes de la invencion

Campo de la invencion

[0001] La presente invencion esta en el campo de las composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de la obesidad y para afectar la perdida de peso en los individuos.

Descripcion de la tecnica relacionada

[0002] EP0005636 se refiere a la naltrexona para inducir la anorexia. El documento WO 99/38504 se refiere a metodos de tratamiento y a composiciones farmaceuticas que emplean el compuesto (-) bupropion. El documento WO2002/024214 se refiere al uso de activadores de GLP para el tratamiento, la prevencion, el diagnostico y el pronostico de trastornos relacionados con el hueso y la nutricion.

[0003] La obesidad es un trastorno caracterizado por la acumulacion de exceso de grasa en el cuerpo. La obesidad ha sido reconocida como una de las principales causas de la enfermedad y esta emergiendo como un problema global. El aumento de los casos de complicaciones como la hipertension, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la arteriosclerosis, la dislipidemia, ciertas formas de cancer, apnea del sueno y osteoartritis se han relacionado con el aumento de casos de obesidad en la poblacion general.

[0004] La obesidad se ha definido en terminos de mdice de masa corporal (IMC). El IMC se calcula como el peso (kg)/[altura (m)]2 De acuerdo con las directrices de los Centros para el Control y la Prevencion de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) y la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) (Organizacion Mundial de la Salud. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Ginebra, Suiza: Organizacion Mundila de la Salud 1995. WHO Technical Deport Serves), para los adultos mayores de 20 anos, el IMC cae en una de estas categonas: por debajo de 18,5 se considera bajo peso, 18,5 - 24,9 se considera normal, 25,0 - 29,9 se considera sobrepeso y 30,0 y superior se considera obeso.

[0005] Antes de 1994, la obesidad se considera generalmente un problema psicologico. El descubrimiento de la hormona adipostatica leptina en 1994 (Zhang et al., "Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue", Nature 1994; 372: 425-432) dio a luz la realizacion de que, en ciertos casos, la obesidad puede tener una base bioqmmica. Un corolario de esta realizacion fue la idea de que el tratamiento de la obesidad puede lograrse mediante enfoques qmmicos. Desde entonces, una serie de tales tratamientos qmmicos han entrado en el mercado. El mas famoso de estos intentos fue la introduccion de Fen-Phen, una combinacion de fenfluramina y fentermina. Desafortunadamente, se descubrio que la fenfluramina causo complicaciones de la valvula cardiaca, lo que en algunos casos resulto en la muerte del usuario. La fenfluramina se ha retirado del mercado. Ha habido algun exito limitado con otros enfoques de terapia de combinacion, particularmente en el campo de los trastornos psicologicos de la alimentacion. Uno de tales ejemplos es Devlin et al., Int. J. Eating Disord. 28: 325-332, 2000, en el que una combinacion de fentermina y fluoxetina mostro cierta eficacia en el tratamiento de trastornos por atracon. Por supuesto, este trastorno es un problema solo para una pequena parte de la poblacion.

[0006] Ademas de esos individuos que satisfacen una definicion estricta de obesidad medica, una porcion significativa de la poblacion adulta tiene sobrepeso. Estos individuos con sobrepeso tambien se beneficianan de la disponibilidad de una composicion eficaz de perdida de peso. Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha en la tecnica de proporcionar composiciones farmaceuticas que pueden afectar la perdida de peso sin tener otros efectos secundarios adversos.

Resumen de la invencion

[0007] La invencion se define por las reivindicaciones adjuntas. La invencion comprende una composicion para usarse en un metodo para afectar la perdida de peso o tratar la obesidad que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que el primer compuesto es un antagonista opioide y el segundo compuesto es bupropion.

[0008] La invencion tambien comprende una composicion como se define en las reivindicaciones para su uso en metodos de afectar la perdida de peso, aumentando el gasto de energfa, el aumento de la saciedad en un individuo, o suprimir el apetito de un individuo, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de ese individuo con una composicion como se define en las reivindicaciones para antagonizar la actividad del receptor de opioides y potenciar la actividad a-MSH.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

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[0009] Neuronas de nucleo arqueado son conocidas por ser sensibles a una amplia gama de hormonas y nutrientes, incluyendo leptina, insulina, esteroides gonadales y glucosa. Ademas de los potenciales mecanismos de transporte, las sustancias perifericas pueden acceder a estas neuronas a traves de cuerpos celulares arqueados y proyecciones hacia la eminencia mediana, una region considerada un organo circumventricular, que carece de una barrera hematoencefalica. Cone et al., "The arcuate nucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis", Int’l Journal of Obesity (2001) 25, Suppl. 5, S63-S67.

[0010] La administracion de la leptina exogena activa una serie de neuronas diferentes en celula hipotalamica y grupos de celulas made cerebrales que llevan el receptor de leptina. Neuronas sensibles a leptina en el nucleo arqueado incluyen tanto los que contienen neuropeptido Y (NPY) como peptido relacionado con agouti (AgRP) en la parte medial del nucleo y las que contienen tanto proopiomelanocortina (POMC) como sus derivados, incluyendo hormona estimulante de a-melanocitos (a-MSH), asf como la cocama y la transcripcion relacionada con la anfetamina (CART). Saper et al., "The need to feed: Homeostatic and hedonic control of eating", Neuron, 36: 199211 (2002).

[0011] Se cree que las neuronas POMC sensibles a leptina en el nucleo arqueado causan anorexia y reduccion de peso por medio de la accion de a-MSH en receptores de melanocortina 3 y/o 4 (MC3-R, MC4-R). El nivel de expresion de MC3-R mas alta esta en el sistema hipotalamo y lfmbico, mientras que MC4-R ARNm se expresa en practicamente todas las regiones importantes del cerebro. Algunos de los efectos metabolicos resultantes de la estimulacion de MC4-R son disminucion de la ingesta de alimentos y un aumento en el gasto energetico mediante la estimulacion de la hormona liberadora de tirotropina y la activacion del sistema nervioso simpatico. La delecion dirigida del gen de MC4-R produce obesidad, hiperfagia, hiperinsulinemia, y el gasto de energfa reducido. La delecion dirigida de los resultados de MC3-R en un aumento de la adiposidad debido a una disminucion del gasto energetico. Korner et al., "The emerging science of body weight regulation and its impact on obesity treatment", J. Clin. Invertir. 111 (5): 565 - 570 (2003). Por lo tanto, el aumento de las concentraciones de a-MSH en el sistema nervioso central (SNC) incrementan su accion sobre MC3-R y/o MC4-R y dan como resultado un apetito suprimido.

[0012] Neuronas POMC tambien liberan p-endorfina cuando liberan a-MSH. p-endorfina es un agonista endogeno de los receptores p-opioides (MOP-R), que se encuentra en las neuronas POMC. La estimulacion de MOP-R disminuye la liberacion de a-MSH. Este es un mecanismo de biorretroalimentacion que en condiciones fisiologicas normales controla la concentracion de a-MSH en el SNC. Por lo tanto, el bloqueo de MOP-R por los antagonistas de opioides rompera el mecanismo de retroalimentacion, lo que resulta en la secrecion continua de a-MSH y un aumento de su concentracion en el SNC.

[0013] Una segunda poblacion de neuronas en el nucleo arqueado inhibe tonicamente las neuronas POMC. Estas neuronas que inhiben POMC secretan NPY, el neurotransmisor acido Y-aminobutmco (GABA), y AgRP. NPY y GABA inhiben neuronas POMC, a traves de receptores NPY Y1 y receptores de GABA, respectivamente. Asf, en el nucleo arqueado NPY y GABA inhiben la liberacion de a-MSH, y por lo tanto son estimuladores de la alimentacion. Se sabe que la leptina inhibe la liberacion de GABA a partir de los terminales NPY que sinapsan en neuronas POMC, mientras que la grelina, un peptido orexigenico, estimula los receptores de grelina sobre las neuronas NPY y aumentar la secrecion de NPY y gAbA en las celulas POMC, que a su vez inhibe la liberacion de a-MSH.

[0014] AgRP estimula la ingesta de alimentos en ratas a traves del antagonismo de la interaccion de a-MSH a MC4- R. La expresion del gen AgRP es suprimida por la leptina.

[0015] La serotonina, tambien conocida como 5-hidroxitriptamina o 5-HT, activa las neuronas POMC para secretar a-MSH. Sin embargo, la serotonina es extrafda y retirada de la accion de transportadores espedficos de modo que una unica molecula de serotonina tenga efectos a corto plazo. Se sabe que los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) previenen la absorcion de serotonina y aumentan sus concentraciones en el SNC. Por lo tanto, los ISRS tambien incrementan la secrecion de a-MSH y sus concentraciones en el SNC.

[0016] La dopamina tambien incrementa la actividad de las neuronas POMC para secretar a-MSH. Al igual que la serotonina, la dopamina tambien se extrae y se retira de la accion de modo que una sola molecula de dopamina tiene efecto a corto plazo. Inhibidores de la recaptacion de la dopamina, que previenen o reducen la captacion de dopamina, tambien pueden incrementar la secrecion de a-MSH y sus concentraciones en el SNC.

[0017] Por lo tanto, el aumento de la secrecion de a-MSH a traves de diversos mecanismos, tales como iones de inhibicion de la recaptacion de serotonina, se encuentran entre las estrategias que los procedimientos y composiciones farmaceuticas de la presente invencion persiguen con el fin de producir un efecto anorexfgeno bioqmmico.

[0018] La presente invencion proporciona un enfoque de terapia de combinacion de multiples facetas del problema de la perdida de peso. Se dirige no solo a moleculas individuales, mensajeros, o receptores, sino que actua en multiples puntos en las via de alimentacion y saciedad. Aspectos de la presente invencion estan dirigidos a aumentar las concentraciones de a-MSH en el SNC mediante la estimulacion de la liberacion de a-MSH, la supresion de su metabolismo, reduccion del antagonismo de su interaccion en MC3/4-R, y supresion de cualquier

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mecanismo de retroalimentacion que ralentiza o detiene su liberacion. Aspectos de la presente invencion incluyen composiciones farmaceuticas cuyos componentes consiguen uno o mas de estas funciones. Los presentes inventores han descubierto que una combinacion de dos o mas de los compuestos descritos en la presente invencion da como resultado un efecto sinergico que afecta a la perdida de peso mas rapidamente y sobre una base mas permanente.

[0019] Asf, en una primera realizacion, la presente invencion esta dirigida a una composicion como se define en las reivindicaciones para su uso en un metodo de tratamiento de la obesidad o que afectan a la perdida de peso que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto provoca agonismo incrementado de un receptor de melanocortina 3 (MC3-R) o un receptor de melanocortina 4 (MC4-R) en comparacion con condiciones fisiologicas normales.

[0020] En ciertas realizaciones, el segundo compuesto causa el incremento de la actividad de las neuronas POMC, que conduce a un mayor agonismo en MC3-R y/o MC4-R.

[0021] En ciertas realizaciones, el antagonista opioide antagoniza un receptor de p-opioides (MOP-R) en un mairnfero. El mairnfero puede seleccionarse del grupo que consiste en ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tales como monos, chimpances y simios y seres humanos.

[0022] En algunas realizaciones, el antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos.

[0023] En otras realizaciones, el antagonista opioide es un agonista opioide parcial. Los compuestos de esta clase tienen cierta actividad agonista en los receptores opioides. Sin embargo, debido a que son agonistas debiles, funcionan como antagonistas de facto. Ejemplos de agonistas opioides parciales incluyen pentacozina, buprenorfina, nalorfina, propiram y lofexidina.

[0024] El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una formulacion de un compuesto que no causa irritacion significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biologica y propiedades del compuesto. Las sales farmaceuticas pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la invencion con acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico y similares. Las sales farmaceuticas tambien pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la invencion con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinoterreo, tal como un calcio o una sal de magnesio, una sal de bases organicas tales como diciclohexilamina, N-metilo-D-glucamina, tris(hidroximetilo) metilamina, y sales de los mismos con aminoacidos tales como arginina, lisina y similares.

[0025] Un "profarmaco" se refiere a un agente que se convierte en el farmaco original in vivo. Los profarmacos son a menudo utiles porque, en algunas situaciones, pueden ser mas faciles de administrar que el farmaco original. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administracion oral mientras que los padres no lo son. El profarmaco tambien puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmaceuticas sobre el farmaco original, o puede demostrar una mayor palatabilidad o ser mas facil de formular. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco sena un compuesto de la presente invencion que se administra como un ester (el "profarmaco") para facilitar la transmision a traves de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que es metabolicamente hidrolizada al acido carboxflico, la entidad activa, una vez dentro de la celula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de un profarmaco puede ser un peptido corto (poliaminoacido) unido a un grupo acido donde el peptido se metaboliza para proporcionar el resto activo.

[0026] En ciertas realizaciones, el segundo compuesto en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion como se define en las reivindicaciones desencadena la liberacion de hormona estimulante de a-melanocitos (a- MSH). El segundo compuesto puede aumentar las concentraciones extracelulares de serotonina en el hipotalamo. En algunos aspectos descritos en este documento, el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la reabsorcion selectiva de serotonina (ISRS), un agonista de serotonina 2C, y un agonista de la serotonina 1B. En otros aspectos descritos en la presente memoria, el segundo compuesto se selecciona, por ejemplo, del grupo que consiste en fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina y sus sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables.

[0027] Los terminos "receptor de serotonina 1B", "receptor de serotonina 2C", "receptor 5-HT1B," y "receptor 5- HT2C" se refieren a receptores que se encuentran mas comunmente en los roedores. Se entiende por los expertos en la tecnica que otros mairnferos tienen receptores de serotonina en diversas neuronas que son analogas en funcion y forma a estos receptores. Los agonistas o antagonistas en estos receptores de serotonina no roedores, preferiblemente humanos, estan dentro del alcance de la presente invencion.

[0028] En ciertos aspectos descritos en este documento, el segundo compuesto suprime la expresion del gen AgRP

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o la produccion o liberacion de protema relacionada con agouti (AgRP). En algunos de estos aspectos, el segundo compuesto suprime la actividad de las neuronas que expresan AgRP.

[0029] En otros aspectos descritos en este documento, el segundo compuesto suprime la expresion del gen NPY o la produccion o liberacion de neuropeptido Y (NPY). En algunos de estos aspectos, el segundo compuesto suprime la actividad de las neuronas que expresan NPY. En otros aspectos, el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste en antagonistas de NPY, antagonistas de grelina y leptina. En ciertos otros aspectos, el segundo compuesto agoniza el receptor NPY Y2.

[0030] Otros aspectos descritos en este documento incluyen aquellos en los que se selecciona el segundo compuesto del grupo que consiste de un inhibidor de acido butmco Y-amino (GABA), un antagonista del receptor de GABA, y un antagonista de los canales GABA. Por "inhibidor GABA" se quiere decir un compuesto que reduce la produccion de GABA en las celulas, reduce la liberacion de GABA de las celulas, o reduce la actividad de GABA en sus receptores, ya sea mediante la prevencion de la union de GABA a receptores GABA o minimizando el efecto de dicha union. El inhibidor de GABA puede ser un agonista de 5-HT1b u otro agente que inhiba la actividad de las neuronas NPY/AgRP/GABA. Ademas, el inhibidor GABA puede suprimir la expresion del gen AgRP, o el inhibidor GABA puede suprimir la produccion o la liberacion de AgRP. Sin embargo, se entiende que un agonista de 5-HTlb puede inhibir la neurona NPY/AgRP/GABA (y por lo tanto activar neuronas POMC) sin actuar como un inhibidor de la via GABA.

[0031] En otros aspectos descritos en este documento el inhibidor GABA aumenta la expresion del gen de POMC. En algunos de estos aspectos, el inhibidor de GABA aumenta la produccion o liberacion de pro-opiomelanocortina (POMC). En ciertos otros de estos aspectos, el inhibidor de GABA aumenta la actividad en neuronas que expresan POMC. En algunos aspectos, el inhibidor de GABA es topiramato.

[0032] El segundo compuesto como se define en las reivindicaciones es un inhibidor de la recaptacion de dopamina. La fentermina es un ejemplo de un inhibidor de la recaptacion de dopamina. En ciertas otras realizaciones, el segundo compuesto es un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina. Ejemplos de inhibidores de la recaptacion de norepinefrina incluyen bupropion, tionisoxetina y reboxetina. El segundo compuesto puede ser un agonista de dopamina. Algunos agonistas de dopamina que estan disponibles en el mercado incluyen cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol y bromocriptina. El segundo compuesto puede ser un liberador de noradrenalina, o un inhibidor mixto de recaptacion de dopamina/norepinefrina.

[0033] En otros aspectos descritos en este documento, el segundo compuesto es un agonista de 5-HT1B, tales como sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, y elitriptan.

[0034] En aspectos adicionales descritos en este documento, el segundo compuesto es un anticonvulsivo. El anticonvulsivo puede seleccionarse entre el grupo que consiste en zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoma, fenitoma, carbamazepina, valproato, felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metuxuximida y etosuxmida.

[0035] En ciertas realizaciones, el segundo compuesto en sf mismo puede ser una combinacion de dos o mas compuestos. Por ejemplo, el segundo compuesto puede ser una combinacion de un inhibidor de la recaptacion de dopamina y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina, por ejemplo, bupropion y mazindol. Alternativamente, el segundo compuesto puede ser una combinacion de un ISRS y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina.

[0036] En ciertas realizaciones, el segundo compuesto como se define en las reivindicaciones es un activador de las neuronas POMC. Ejemplos de activadores de POMC incluyen Ptx1 y la interleuquina 1 beta, (IL-1p).

[0037] En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo de afectar a la perdida de peso, que comprende identificar un individuo que lo necesita y tratar a dicho individuo para antagonizar la actividad del receptor opioide y para mejorar la actividad de a-MSH.

[0038] En ciertas realizaciones, el individuo tiene un mdice de masa corporal (IMC) superior a 25. En otras realizaciones, el individuo tiene un IMC superior a 30. En otras realizaciones, el individuo tiene un IMC mayor que 40. Sin embargo, En algunas realizaciones, el individuo puede tener un IMC inferior a 25. En estas realizaciones, puede ser beneficioso para fines de salud o cosmeticos afectar a la perdida de peso, reduciendo asf el IMC aun mas.

[0039] En algunas realizaciones, la actividad del receptor de opioides se antagoniza mediante la administracion de un antagonista del receptor de opioides. El antagonista del receptor opioide puede ser un antagonista del receptor MOP. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de opioides se selecciona de alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales aceptables o profarmacos de los mismos farmaceuticamente.

[0040] En algunas de las realizaciones establecidas anteriormente, la actividad a-MSH se potencia administrando un

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compuesto, en el que el compuesto activa la liberacion de a-MSH o incrementa la actividad de las neuronas que expresan a-MSH. En algunos aspectos descritos en la presente memoria, el compuesto es un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS) o un agonista espedfico del receptor 5-HT. Ejemplos de ISRS incluyen fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina, y venlafaxina, y sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos.

[0041] En otros aspectos descritos en este documento, el compuesto es un inhibidor de acido butrnco Y-amino (GABA). El inhibidor de GABA puede ser un agonista del receptor 5-HT1b. El inhibidor GABA puede suprimir la expresion del gen AgRP, o puede suprimir la produccion o la liberacion de AgRP. El inhibidor de GABA puede suprimir la expresion o liberacion de NPY. En ciertos aspectos, el inhibidor de GABA suprime la actividad de las neuronas que expresan AgRP. Por ejemplo, el inhibidor de GABA puede ser topiramato, clorhidrato de acido 1-(2- ((difenilmetileno)amino)oxi)etilo)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridincarboxflico (NNC-711), o vigabatrina .

[0042] En ciertas realizaciones, la invencion expuesta anteriormente se practica con la condicion de que el individuo no sufre el smdrome de Prader-Willi o el trastorno de comer compulsivamente. Por lo tanto, algunas realizaciones de la invencion deben distinguirse de la terapia de combinacion que implica antidepresivos ISRS (por ejemplo, fluoxetina) utilizados para tratar trastornos alimentarios fisiologicos tales como trastorno por atracon o smdrome de Prader-Willi. En estas realizaciones, la poblacion diana es la poblacion de individuos que necesitan o desean perder peso, aparte de necesitar tratamiento para el smdrome de Prader-Willi o trastorno por atracon.

[0043] Los individuos que sufren de depresion pueden ganar peso como resultado de su depresion. Ademas, ciertos individuos deprimidos ganan peso como un efecto secundario de la terapia de la depresion. En ciertas realizaciones, la invencion expuesta anteriormente se practica con la condicion de que el individuo no sufre de depresion. En algunas realizaciones, el estado de sobrepeso del individuo no fue causado mediante tratamiento para la depresion.

[0044] En otras realizaciones, la invencion expuesta anteriormente se practica con la condicion de que si el receptor de opioides se antagoniza usando naltrexona, liberan a continuacion a-MSH no se estimula con fluoxetina. Sin embargo, la combinacion de naltrexona con fluoxetina puede usarse para afectar a la perdida de peso en personas que desean perder peso, o no se clasifican clmicamente como obesos. Estos individuos pueden incluir aquellos con IMC superior a 25, o aquellos individuos con IMC de menos de 25 que todavfa desean perder peso adicional. Esta combinacion particular tambien puede usarse para el tratamiento de la obesidad general. En ciertos aspectos, la persona que desea perder peso adicional no sufre de trastorno por atracon.

[0045] En algunas realizaciones, el uso de la composicion reivindicada en el metodo anterior comprende administrar al individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto potencia la actividad de a-MSH.

[0046] En algunas realizaciones, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran mas o menos simultaneamente. En otras realizaciones, el primer compuesto se administra antes del segundo compuesto. En otras realizaciones, el primer compuesto se administra despues del segundo compuesto.

[0047] En ciertas realizaciones, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran de forma individual. En otras realizaciones, el primer compuesto y el segundo compuesto estan unidos covalentemente entre sf de tal manera que forman una unica entidad qmmica. La entidad qmmica unica se digiere y se metaboliza en dos entidades qmmicas fisiologicamente activas separadas, una de las cuales es el primer compuesto y la otra es el segundo compuesto.

[0048] Las composiciones pueden ser una combinacion de los siguientes compuestos:

Un ISRS en combinacion con un inhibidor de la recaptacion de dopamina, un inhibidor de la recaptacion de dopamina/norepinefrina, un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina, un antagonista opioide, un agonista opiaceo parcial, un inhibidor de GABA, un agente de perdida de peso que actua perifericamente tal como metformina o un peptido, tal como PYY, PYY3-36, o leptina;

Serotonina en combinacion con un inhibidor de la recaptacion de dopamina, un inhibidor de la recaptacion de dopamina/norepinefrina, un antagonista opioide, un agonista opioide parcial o un inhibidor de GABA;

Un inhibidor de la recaptacion de dopamina en combinacion con un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina, un liberador de norepinefrina, un agonista de norepinefrina, un antagonista opioide, un agonista opioide parcial, un inhibidor de GABA, un compuesto de adenosina, un antagonista de receptor colinergico o un peptido tal como PYY, PYY3-36, o leptina;

Un inhibidor de la recaptacion de dopamina/norepinefrina en combinacion con un antagonista opioide, un agonista opioide parcial, un inhibidor de GABA, o un agente de perdida de peso que actua perifericamente tal como metformina;

Un agonista de la dopamina en combinacion con un antagonista de opioides, un agonista opioide parcial, un inhibidor de la GABA, o un peptido, tal como PYY, PYY3-36, o leptina.

[0049] Los ejemplos de agonistas de norepinefrina incluyen fendimetrazina y benzfetamina. Ejemplos de

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compuestos de adenosina incluyen todos los derivados de xantina, tales como adenosina, cafema, teofilina, teobromina y aminofilina. Un ejemplo de un antagonista del receptor colinergico es la nicotina.

[0050] En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo de aumentar la saciedad en un individuo que comprende identificar un individuo que lo necesita y tratar a dicho individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioides y potenciar la actividad de a- MSH.

[0051] En algunas realizaciones, el uso de la composicion reivindicada en el metodo anterior comprende la administracion al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH.

[0052] En algunas realizaciones, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultaneamente. En otras realizaciones, el primer compuesto se administra antes del segundo compuesto. En aun otras realizaciones, el primer compuesto se administra despues del segundo compuesto.

[0053] En aun otra realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo para suprimir el apetito de un individuo que comprende la identificacion de un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de ese individuo para antagonizar la actividad del receptor opioide y a mejorar la actividad de a-MSH.

[0054] En algunas realizaciones, el uso de la composicion reivindicada en el metodo anterior comprende la administracion al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto mejora la actividad a-MSH.

[0055] En algunas realizaciones, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultaneamente. En otras realizaciones, el primer compuesto se administra antes del segundo compuesto. En aun otras realizaciones, el primer compuesto se administra despues del segundo compuesto.

[0056] En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion como se define en las reivindicaciones para su uso en un metodo para aumentar el gasto de energfa en un individuo que comprende identificar un individuo que lo necesita y tratar a dicho individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioides y potenciar la actividad de a-MSH.

[0057] En algunas realizaciones, el uso de la composicion reivindicada en el metodo anterior comprende la administracion al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH.

[0058] En algunas realizaciones, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultaneamente. En otras realizaciones, el primer compuesto se administra antes del segundo compuesto. En aun otras realizaciones, el primer compuesto se administra despues del segundo compuesto.

[0059] En ciertas realizaciones descritas en este documento, se da a un individuo una composicion farmaceutica como se define en las reivindicaciones que comprende una combinacion de dos o mas compuestos para afectar a la perdida de peso. En algunas de estas realizaciones, cada compuesto es una entidad qmmica separada. Sin embargo, en otras realizaciones, los dos compuestos se unen entre sf mediante un enlace qmmico, tal como un enlace covalente, de manera que los dos compuestos diferentes formen partes separadas de la misma molecula. El enlace qmmico se selecciona de tal manera que despues de la entrada en el cuerpo, el enlace se rompe, tal como por accion enzimatica, hidrolisis acida, hidrolisis basica o similar, y luego se forman los dos compuestos separados.

[0060] En otro aspecto, la presente descripcion se refiere a rutas sinteticas para nuevas moleculas en las que un antagonista opioide esta unido por un enlazador flexible a un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS).

[0061] Los datos de estudios de relacion estructura-actividad (SAR) anteriores dentro de la familia de antagonistas p-opiaceos se pueden usar como una gma para determinar que antagonistas se usan y la posicion optima o posiciones en las moleculas antagonistas para fijar la correa de sujecion de tal manera que la potencia y la selectividad del antagonista permaneceran elevadas. De manera similar, los datos SAR dentro de la familia de iSRS pueden usarse como una gma para determinar que inhibidores se utilizan y la posicion o posiciones optimas sobre los inhibidores para unir la cadena de tal manera que la potencia y la selectividad permanezcan altas. El resto de cadena o ligador se elige de entre los de utilidad demostrada para enlazar moleculas bioactivas entre sL Se describen aqm antagonistas opioides representativos, enlazadores y moleculas de ISRS que pueden unirse entre sf en diferentes combinaciones para formar moleculas terapeuticas heterobivalentes.

[0062] Se han revisado relaciones estructura-actividad de los agonistas opioides y antagonistas. Vease, por ejemplo, Zimmerman, D.M.; Leander, J.D.J. Med. Chem. 1990, 33, 895; Portoghese, PSJ Med. Chem. 1992, 35, 1927;

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Carroll, F.I.J. Med. Chem. 2003, 46, 1. Los antagonistas de opioides, nalmefeno (1), naltrexona (2), naloxona (3) y naltrexamina (4) son estructuras de tebama derivada que comparten una plantilla de tipo opioide comun. Antagonistas opioides selectivos p-subtipo son de interes actual considerable como agentes para el tratamiento de la obesidad (Glass, M.J.; Billington, C.J.; Levine, AS Neuropeptides 1999, 33, 350) y trastornos del SNC (Reneric, JP; Bouvard, M.P. S.N.C. Drugs 1998, 10, 365).

imagen1

1 nalmefeno 2 naltrexona 3 naloxona 4 p-naltrexamina

[0063] Opiaceos sustituidos por W-Metilo y W-2-feniletilo tienden a mostrar actividad agonista de opioides, mientras que analogos sustituidos por W-alilo y W-ciclopropilmetilo tienden a mostrar actividad antagonista de opioides. Cualquier resto de enlazador W-adscrito sera mayor que metilo. Con la condicion de que el resto enlazador no imite 2-feniletilo, se espera que tales opioides enlazados se comporten como antagonistas opioides. Por lo tanto, el atomo de nitrogeno de nalmefeno y naltrexona (y naloxona) es un sitio adecuado para la union de un resto enlazador. Menos informacion SAR esta disponible con respecto a la sustitucion en otros sitios de estos opioides, sin embargo, la union de la unidad enlazadora a uno u otro de los atomos de carbono que llevan uno o mas atomos de hidrogeno sigue siendo una opcion.

[0064] Tanto nalmefeno como naltrexona son potentes antagonistas de p-opioides. La unica diferencia estructural es que el nalmefeno tiene un grupo metileno en lugar del atomo de oxfgeno en cetona naltrexona. Por lo tanto, se postula que los cambios significativos en la estructura en el lugar de oxfgeno cetona en la naltrexona no afectan significativamente a la potencia antagonista. Por lo tanto, un enlazador puede estar unido al grupo metileno en nalmefeno sin reduccion significativa en la potencia antagonista. derivados de carbonilo de la naloxona son bien conocidos e incluyen azina simetrica (= NN =), azina mixta (Schmidhammer, H.; Kaspar, F.; Marki, A.; Borsodi, A. Helv. Chim. Acta 1994, 77, 999) , hidazona (Hahn, EF; Itzhak, Y.; Nishimura, S.; Johnson, N.; Pasternak, G.W.J. Pharm Exper. Therapeutics 1985, 235, 846-50), derivados de semicarbazona y tiosemicarbazona (Kolb, V.M.; Koman, A.; Neil, A. Pharmaceutical Res. 1985, 6, 266-71). Naloxazona, la hidrazona de la naloxona, es un antagonista irreversible, selectiva y de accion larga de subclase p-1 de los receptores opioides (Pasternak, G.W.; Hahn, E.F.J. de Med Chem 1980, 23, 674-6.). Algunos de los derivados son potentes antagonistas de p-opioides, mientras que otros son potentes agonistas.

[0065] Naltrexamina ( 4 ) se ha relacionado por la union de su grupo amino primario a una amplia variedad de otras moleculas que producen, por ejemplo, una etiqueta de afinidad por el receptor opioide fluorogenico (Le Bourdonnec, B.; El Kouhen, R.; Lunzer, M.M.; Law, P.Y.; Loh, H,H.; Portoghese, P.S.; J. Med. Chem.; 2000; 43; 2489-2492), una extensa serie de agonistas y antagonistas de opioides de no equilibrio (Sayre, L.M.; Larson, D.L.; Takemori, A.E.; Portoghese, P.S.J. Med Chem 1984, 27, 1325), y una serie de antagonistas de opioides bivalentes potentes (Erez, M.; Takemori, A.E.; Portoghese, P.S.J. Med Chem 1982, 25, 847-849). En consecuencia, el grupo amino primario de naltrexamina constituye un sitio adecuado para la union de un resto enlazador.

imagen2

5 fluoxetina 6 N-metilfluoxetina paroxetina

[0066] Un SAR limitado para fluoxetina (5) ha sido publicado en el documento USP 4.214.081. W-Metilfluoxetina (6) muestra una potencia comparable y la selectividad a la de la fluoxetina hacia la inhibicion de la recaptacion de serotonina. Por lo tanto, la union de un enlazador al atomo de nitrogeno de la fluoxetina puede resultar en la retencion de la potencia y selectividad de la fluoxetina en sL Sin embargo, la presente descripcion no se limita a la serie de fluoxetina de ISRS. Se preve que una diversidad de moleculas de ISRS tales como paroxetina (Dechant, KL; Clissold, SP Drugs, 1991, 41, 225-253) o uno o el otro de los ISRS bivalentes descritos por Kozikowski et al. (Tamiz, A.P.; Zhang, J.; Zhang, M.; Wang, CZ; Johnson, K.M.; Kozikowski, A.P.J. Am Chem Soc 2000, 122, 53935394; Tamiz, AP; Bandyopadhyay, B.C.; Zhang, J.; Flippen-Anderson, J.L.; Zhang, M.; Wang, C.Z.; Johnson, K.M.; Tella, S.; Kozikowski, ApJ Med Chem 2001, 44, 1615-1622) tambien se pueden utilizar para construir moleculas terapeuticas heterobivalente de esta invencion.

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[0067] Los ejemplos de enlazadores descritos en la literatura cientifica incluyen enlazadores de metileno (CH2)n (Hussey, S.L.; Muddana, S.S.; Peterson, Br; J. Am Chem Soc 2003; 125; 3692-3693; Tamiz, A.P.; Bandyopadhyay, B.C.; Zhang, J.; Flippen-Anderson, J.L.; Zhang, M.; Wang, C. Z; Johnson, K.M.; Tellar, S.; Kozikowski, A.P.J. Med Chem 2001, 44, 1615-1622), unidades de oligo etilenoxi O(-CH2CH2O-)n utilizadas para enlazar naltrexamina a otros opioides, oligomeros de glicina de la formula - NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH- utiliza para enlazar antagonistas opioides y agonistas ((a) Portoghese, P.S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D.L.; Yim, C.B.; Sayre, L.M.;. Takemori, A.E. Life Sci 1982, 31, 1283-1286. (b) Portoghese, P.S.; Larson, D.L.; Sayre, L.M.; Yim, C.B.; Ronsisvalle,

G. ; Tam, S.W.; Takemori, A.E.J. Med Chem 1986, 29, 1855-1861), diaminas hidrofilas utilizadas para enlazar peptidos opioides (Stepinski, J.; Zajqczkowski, I.; Kazem-Bek, D.; Temeriusz, A.; Lipkowski, A.W.; Tam, S.W. Internat J. of Peptide & Protein Res 1991, 38, 588-92), espaciadores ngidos de doble cadena de ADN (Paar, J.M.; Harris, N.T.; Holowka, D.; Baird, B.J. Immunol. 2002, 169, 856-864) y el poli enlazador biodegradable (acido L-lactico) (Klok,

H. -A.; Hwang, J.J.; Iyer, S.N.; Stupp, S.I. Macromolecules 2002, 35, 746-759). La fijacion de la correa de sujecion para el antagonista puede resultar en que el antagonista logre una orientacion de union favorable. El enlazador en sf puede o puede no ser biodegradable. El enlazador puede tomar la forma de un profarmaco y ser ajustable para cinetica de liberacion optima de los farmacos unidos. El enlazador puede ser conformacionalmente flexible en toda su longitud o bien un segmento de la correa de sujecion puede estar disenada para ser restringida conformacionalmente (Portoghese, P.S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D.L.; Takemori, A.E.J. Med Chem 1986, 29, 16501653).

[0068] En el Esquema 1 a continuacion, naltrexona ( 2 ) se utiliza en la reaccion de union. Como consecuencia de la reaccion de Wittig, un doble enlace sustituye al grupo carbonilo de la naltrexona. El resultado neto es la fluoxetina vinculada con un enlazador de metileno flexible a una molecula de nalmefeno por medio del doble enlace nalmefeno.

Esquema 1

imagen3

N.iBH,

1 PPh,

MeOH

2 BuLi

5 fluoxetina

segmento de fluoxetina

PPh,

Naltrexona

enlazador

dc mcti cno

flexible segmento de nalmefeno

[0069] La aminacion reductora de la fluoxetina con un w-bromoaldehido tales como 11-bromoundecanal 6 (n = 9) da bromoamina 7 (n = 9), mejor almacenado como la sal de hidrobromuro para evitar una reaccion secundaria no deseada de macrociclizacion lenta a modo de ataque del grupo amino libre en el carbono que lleva el atomo de bromo. La reaccion de 7 con trifenilfosfina da la sal de fosfonio intermedia, que tras reaccion con butillitio genera el iluro correspondiente 8 (n = 9). Una reaccion de Wittig entre 8 y el grupo cetona de la naltrexona ( 2 ) da la molecula unida 9 que contiene una unidad de fluoxetina acoplada a lo que ahora es una unidad de nalmefeno. La mezcla esperada de isomeros cis, trans sobre el doble enlace recien introducido es separable mediante tecnicas cromatograficas estandar. Si se utiliza la fluoxetina racemica, a continuacion, una mezcla de dos diastereomeros opticamente activos de 9 sera producida debido al hecho de que un solo enantiomero 2 se uso de la naltrexona. Los qmmicos expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador (CH2)9 puede ser variado en longitud y/o contener sustituyentes comenzando con un bromoaldehfdo diferente. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. La molecula 9 es estable bajo condiciones fisiologicas. La actividad antagonista de opioide sera debida a la unidad de nalmefeno unido covalentemente y no debido a nalmefeno libre liberado como resultado de algun tipo de reaccion de escision. Del mismo modo, la actividad ISRS sera debida a la unidad de fluoxetina unida covalentemente y no debida a la fluoxetina libre liberada como resultado de algun tipo de reaccion de escision.

[0070] Una secuencia de reaccion analoga pueden usarse en la que el bromoaldetudo se deriva de un copolfmero de etileno glicol oligo como se muestra en el Esquema 2 a continuacion. Por ejemplo, tetraetilenglicol ( 10 n = 2) se convierte en el bromuro 11 (n = 2), que se oxida en condiciones Swern para aldehfdo 12 (n = 2). La sustitucion de aldehfdo 12 para aldehfdo 6 en el Esquema 1 dara una serie de moleculas irreversiblemente vinculadas en la que el ligador es mas hidrofilp que la de moleculas 9. La generacion del iluro en la serie de glicol de etileno oligo y la posterior reaccion de Wittig se lleva a cabo a temperatura reducida para evitar p-eliminacion del grupo alcoxi. Si se utiliza la fluoxetina racemica, a continuacion, una mezcla de dos diastereomeros opticamente activos de 13 sera producida debido al hecho de que un solo enantiomero 2 se uso de la naltrexona. Los qmmicos expertos en la

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tecnica reconoceran esimo en el enlazador (OCH2CH2)n se puede variar de longitud comenzando con un bromoaldetndo diferente 12. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. Molecula 13 es estable en condiciones fisiologicas.

Esquema 2

imagen4

[0071] En el Esquema 3, otro metodo de enlace a partir de tetraetilenglicol se ilustra como un ejemplo de una variedad de glicoles oligo de etileno que pueden utilizarse. La adaptacion de la qmmica de Sashiwa et al. (Sashiwa, H.; Shigemasa, Y.; Roy, R. Macromolecules 2000, 33, 6913), tetraetilenglicol se pueden convertir en acetal 14 (n = 2) y posteriormente en el aldehfdo 15. La aminacion reductora de la fluoxetina con aldehfdo 15 da el derivado de fluoxetina 16. La reduccion de la azida 16 a la amina 17 y aminacion reductiva entonces con naltrexona da molecula 18 en la que una unidad de fluoxetina esta vinculada de manera irreversible por una unidad de oligo etilenoxi flexible para p-naltrexamina (despues de la separacion de los isomeros alfa y beta). Si se utiliza la fluoxetina racemica, a continuacion, una mezcla de dos diastereomeros opticamente activos de 18 sera producida debido al hecho de que un solo enantiomero 2 se uso de la naltrexona. Los qrnmicos expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador (OCH2CH2)n se pueden variar en longitud comenzando con un etileno glicol diferente oligo 10. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. La molecula 18 debe ser estable en condiciones fisiologicas.

o

10____

n

14

Esquema 3

H

o n, fluoxetina

^ o 3 ------*

n aminacion reductora

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O N

n

XJX

—-

naltrexona

90

XT’

O OH

16 R = N-i ,17R = NH2

FaC

□

L.

n HU''-'

18

I II I

f St

fluoxetina

naltrexamina

[0072] El Esquema 4 ilustra una ruta sintetica a la fluoxetina vinculada a nalmefeno por medio del grupo N- ciclopropilo de nalmefeno. La noroximorfona protegida por t-butildimetilsililo facilmente disponible ( 19 ) se sintetiza de la morfina (Ninan, A.; Sainsbury, M. Tetrahedron 1992, 48, 6709-16), y despues se somete a una reaccion de aminacion reductora con ciclopropanocarboxaldetndo comercialmente disponible 20 ( Aldrich, en gran parte trans ), dando ester 21. Metileneacion Wittig da ester 22, que se hidroliza para dar acido 23. La activacion de acido 23 con una carbodiimida apropiada y luego N-acilacion de la fluoxetina derivada 17 (Esquema 3) da 25, cuya desproteccion con Bu4NF da la nueva molecula de 26. Los qrnmicos expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador (OCH2CH2)n se pueden variar en longitud comenzando con una diferente azida de aldehfdo 15 en la smtesis de 17. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. La molecula 26 debe ser estable en condiciones fisiologicas.

[0073] Alternativamente, el ester 22 se puede reducir a aldehfdo 24 usando DIBAL a -78°C. La aminacion reductora del aldehfdo 24 con la amina 17 da molecula 27 despues de la eliminacion del grupo protector TBDMS. Los qrnmicos

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expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador (OCH2CH2)n se pueden variar en longitud comenzando con una diferente azida aldehfdo 15 en la smtesis de 17. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. Molecula 27 debe ser estable en condiciones fisiologicas.

Esquema 4

imagen5

[0074] Si el paso de metileneacion Wittig se omite en la secuencia anterior, a continuacion, un analogo de 26, es decir, cetona 28, se forma en el que el grupo metileno de 26 se sustituye por un grupo carbonilo. El resultado es una unidad de naltrexona vinculada a una unidad de fluoxetina a traves de un enlazador hidrofilo flexible (CH2CH2O)n en forma de compuesto 28. Los qmmicos expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador (OCH2CH2)n se pueden variar en longitud comenzando con una azida aldetndo 15 diferente en la smtesis de 17. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. Molecula 28 es estable en condiciones fisiologicas.

[0075] El Esquema 5 ilustra como la fluoxetina puede estar vinculada a p-naltrexamina usando una combinacion de enlazadores, a saber, los enlazadores flexibles a base de glicina 29 explotada por Portoghese et al. y los enlazadores de glicol oligo de etileno usados en los esquemas anteriores. Asf la activacion de carboxilo de 29 con una carbodiimida adecuada seguido por monocondensacion con p-naltrexamina da amida 30. Reactivacion de 30 seguido de condensacion con la amina 17 (Esquema 3) da molecula 31. Portoghese informa que amidas simetricas se derivan de enlazador 29 y p-naltrexamina son antagonistas receptores p-opioides eficaces. Los qmmicos expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador -NH-(COCH2NH)n-iCOCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH- puede ser variado en longitud comenzando con una unidad de enlace a base de glicina 29 diferente en la smtesis de 30. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. Molecula 31 es estable en condiciones fisiologicas.

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Esquema 5

imagen6

[0076] La reaccion del bromuro de 7 (Esquema 1) con Mg en THF seco dara reactivo de Grignard 32, la reaccion de las cuales con el grupo carbonilo de naltrexona da aducto 33 despues de la separacion de los dos diastereoisomeros producidos en el centro quiral recien creado. Aducto 33 contiene un segmento fluoxetina vinculado a una unidad de W-ciclopropilmetilo-normorfina por medio de un enlazador de metileno flexible. Los qmmicos expertos en la tecnica reconoceran que el enlazador (CH2)9 puede ser variado en longitud comenzando con un bromoaldehndo diferente para la smtesis de bromuro 7. Por lo tanto, las propiedades farmacologicas se pueden optimizar. La molecula 33 es estable en condiciones fisiologicas.

Esquema 6

imagen7

imagen8

segmento de fluoxetina

enlazador de metileno

flexible segmento de

N-ciclopropilmetilo-

32

N MgBr

—pr

Naltrexona

[0077] A lo largo de los esquemas anteriores, uno debe ser capaz de emplear W-desmetilfluoxetina ( 34 ), o cualquier otro derivado de la fluoxetina, en lugar de la fluoxetina. La unidad de fluoxetina ligada resultante es identica a la de la fluoxetina en sf, excepto que el grupo metilo de la fluoxetina se sustituye por una cadena mas larga que es parte del enlazador. Cuando sea necesario debido a la utilizacion de reactivos fuertemente basicos o cuando se requiere quimioselectividad hacia un grupo amino primario en la molecula en otra parte, se puede proteger el grupo amino secundario de fluoxetina intermedia mediante el uso del grupo W-[2-(trimetilsililo)etoxi]metilo (SEM) (Zeng, Z.; Zimmerman, S.C. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5123) como se ilustra en el Esquema 7.

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Esquema 7

imagen9

[0078] En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica como se define en las reivindicaciones que comprenden una combinacion de un antagonista opioide y un compuesto que causa un agonismo incrementado de un receptor de melanocortina 3 (MC3-R) o un receptor de melanocortina 4 (MC4-R) en comparacion con las condiciones fisiologicas normales, como se ha descrito anteriormente, o que comprende una molecula unida, como se describe en el presente documento, y un vehfculo fisiologicamente aceptable, diluyente, o excipiente, o una combinacion de los mismos.

[0079] El termino "composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invencion con otros componentes qmmicos, tales como diluyentes o portadores. La composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. Existen multiples tecnicas de administrar un compuesto en la tecnica incluyendo, pero no limitado a administracion oral, por inyeccion, por aerosol, parenteral y topica. Las composiciones farmaceuticas tambien se pueden obtener por reaccion de compuestos con acidos inorganicos u organicos tales como acido clorfndrico, acido bromfndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicnico y similares.

[0080] El termino "vefnculo" define un compuesto qmmico que facilita la incorporacion de un compuesto en celulas o tejidos. Por ejemplo dimetilsulfoxido (DMSO) es un portador comunmente utilizado, ya que facilita la captacion de muchos compuestos organicos en las celulas o tejidos de un organismo.

[0081] El termino "diluyente" define compuestos qmmicos diluidos en agua que disolvera el compuesto de interes asf como estabilizar la forma biologicamente activa del compuesto. Las sales disueltas en soluciones tamponadas se usan como diluyentes en la tecnica. Una solucion tamponada de uso comun es solucion salina tamponada con fosfato porque imita las condiciones salinas de la sangre humana. Dado que las sales de tampon pueden controlar el pH de una solucion a bajas concentraciones, un diluyente tamponado rara vez modifica la actividad biologica de un compuesto.

[0082] El termino "fisiologicamente aceptable" define un portador o diluyente que no anula la actividad biologica y propiedades del compuesto.

[0083] Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un paciente

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humano per se, o en composiciones farmaceuticas donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinacion, o portadores o excipientes adecuados. Las tecnicas para la formulacion y administracion de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edicion, 1990.

[0084] Las vfas adecuadas de administracion pueden, por ejemplo, incluir la administracion oral, rectal, transmucosal, o intestinal; administracion parenteral, incluyendo administracion intramuscular, subcutanea, intravenosa, inyecciones intramedulares, asf como intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal, o intraoculares.

[0085] Alternativamente, se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistemica, por ejemplo, mediante inyeccion del compuesto directamente en el area renal o cardfaca, a menudo en una formulacion de deposito o de liberacion sostenida. Ademas, se puede administrar el farmaco en un sistema de suministro de farmaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo espedfico de tejido. Los liposomas se dirigiran a y se absorberan selectivamente por el organo.

[0086] Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden fabricarse de una manera conocida por sf misma, por ejemplo, por medio de mezclado, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o formacion de comprimidos.

[0087] Las composiciones farmaceuticas para uso de acuerdo con la presente invencion pueden formularse de manera convencional usando uno o mas vehfculos fisiologicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Cualquiera de las tecnicas bien conocidas, portadores y excipientes pueden usarse como adecuados y como se entiende en la tecnica; por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, anteriormente.

[0088] Para la inyeccion, los agentes de la invencion pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hanks, solucion de Ringer, o tampon de solucion salina fisiologica. Para administracion transmucosal, penetrantes apropiados para la barrera a permearse se utilizan en la formulacion. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la tecnica.

[0089] Para la administracion oral, los compuestos pueden formularse facilmente combinando los compuestos activos con vehfculos farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. Tales vehfculos permiten que los compuestos de la invencion se formulen como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, lfquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestion oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando uno o mas excipientes solidos con la combinacion farmaceutica de la invencion, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden anadirse agentes disgregantes, tales como la pirrolidona de polivinilo reticulado, agar, o acido algmico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.

[0090] Los nucleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este proposito, las soluciones de azucar concentradas pueden usarse, que pueden contener opcionalmente goma arabe, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos o mezclas de disolventes adecuados. Colorantes o pigmentos pueden anadirse a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

[0091] Las preparaciones farmaceuticas que pueden usarse oralmente incluyen capsulas de ajuste suave hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, pueden anadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administracion.

[0092] Para la administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

[0093] Para la administracion por inhalacion, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invencion se suministran convenientemente en forma de una presentacion de pulverizacion en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol

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presurizado la unidad de dosificacion puede determinarse proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. Las capsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon.

[0094] Los compuestos pueden formularse para administracion parenteral por inyeccion, por ejemplo, Por inyeccion de bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes.

[0095] Las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyeccion oleosas apropiadas. Disolventes o vehfculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas.

[0096] Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes del uso.

[0097] Los compuestos tambien se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.

[0098] Ademas de las formulaciones descritas previamente, los compuestos tambien pueden formularse como una preparacion de deposito. Tales formulaciones de accion prolongada pueden administrarse por implantacion (por ejemplo administracion subcutanea o intramuscular) o por inyeccion intramuscular. Asf, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales adecuados polimericos o hidrofobos (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

[0099] Un vehfculo farmaceutico para los compuestos hidrofobos de la invencion es un sistema codisolvente que comprende alcohol bendlico, un tensioactivo no polar, un polfmero organico miscible en agua, y una fase acuosa. Un sistema de co-disolvente comun usado es el sistema de codisolventes VPD, que es una solucion de 3% p/v de alcohol bendlico, 8% p/v del tensioactivo no polar Polysorbate 80TM, y 65% p/v de polietilenglicol 300, compuesto a volumen en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden variarse considerablemente sin destruir sus caractensticas de solubilidad y toxicidad. Ademas, la identidad de los componentes de co-disolvente se puede variar: por ejemplo, otros tensioactivos no polares de baja toxicidad pueden usarse en lugar de POLYSORBATE 80TM; el tamano de la fraccion de polietilenglicol puede variarse; otros polfmeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, pirrolidona de polivinilo; y otros azucares o polisacaridos pueden sustituir a la dextrosa.

[0100] Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administracion para compuestos farmaceuticos hidrofobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vedculos de suministro o portadores bien conocidos para farmacos hidrofobos. Ciertos disolventes organicos tales como dimetilsulfoxido tambien pueden emplearse, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberacion sostenida, tal como matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. Varios materiales de liberacion sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Las capsulas de liberacion sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza qrnmica, liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta mas de 100 dfas. Dependiendo de la naturaleza qrnmica y la estabilidad biologica del reactivo terapeutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilizacion de protemas.

[0101] Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmaceuticas de la invencion pueden proporcionarse como sales con contraiones farmaceuticamente compatibles. Las sales farmaceuticamente compatibles pueden formarse con muchos acidos, incluyendo pero no limitados a acido clorddrico, sulfurico, acetico, lactico, tartarico, malico, succmico, etc. Las sales tienden a ser mas solubles en disolventes acuosos u otros protonicos que son acido libre o formas de base correspondientes.

[0102] Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen composiciones en las que los ingredientes activos estan contenidos en una cantidad eficaz para conseguir su proposito previsto. Mas espedficamente, una cantidad terapeuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los smtomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que esta siendo tratado. Determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro de la capacidad de los expertos en la

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tecnica, especialmente a la luz de la descripcion detallada proporcionada en este documento.

[0103] La formulacion exacta, la via de administracion y dosificacion para las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden elegirse por el medico individual en vista de la condicion del paciente. (Vease por ejemplo, Fingl et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1). Tfpicamente, el intervalo de dosis de la composicion administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/kg de peso corporal del paciente. La dosificacion puede ser una sola o una serie de dos o mas en el curso de uno o mas dfas, como es necesario por el paciente. Tenga en cuenta que para casi todos los compuestos espedficos mencionados en la presente descripcion, se han establecido dosificaciones humanas para el tratamiento de al menos alguna condicion. Por lo tanto, en la mayona de los casos, la presente invencion usara esas mismas dosificaciones, o dosificaciones que se encuentran entre aproximadamente 0,1% y 500%, mas preferiblemente entre aproximadamente 25% y 250% de la dosificacion humana establecida. Donde no se establece una dosificacion humana, como sera el caso para compuestos farmaceuticos recien descubiertos, una dosificacion humana adecuada se puede inferir de valores de ED50 o ID50, u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, con arreglo a los estudios de toxicidad y los estudios de eficacia en animales.

[0104] Aunque la dosificacion exacta se determinara sobre una base farmaco por farmaco, en la mayona de los casos, algunas generalizaciones en cuanto a la dosificacion se pueden preparar. El regimen de dosificacion diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0,1 mg y 500 mg de cada ingrediente, preferentemente entre 1 mg y 250 mg, por ejemplo 5 a 200 mg o una dosis intravenosa, subcutanea o intramuscular de cada ingrediente entre 0,01 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 60 mg, por ejemplo 1 a 40 mg de cada ingrediente de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo calculada como la base libre, siendo la composicion administrada 1 a 4 veces por dfa. Alternativamente, las composiciones de la invencion se pueden administrar por infusion intravenosa continua, preferiblemente a una dosis de cada ingrediente de hasta 400 mg por dfa. Por lo tanto, la dosificacion diaria total mediante administracion oral de cada ingrediente estara tfpicamente en el rango de 1 a 2000 mg y la dosificacion diaria total mediante administracion parenteral estara tfpicamente en el intervalo de 0,1 a 400 mg. Adecuadamente, los compuestos se administraran durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o mas, o durante meses o anos.

[0105] La cantidad de dosificacion y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmaticos del resto activo que son suficientes para mantener los efectos moduladores, o concentracion eficaz minima (MEC). La MEC variara para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependeran de las caractensticas individuales y la via de administracion. Sin embargo, los ensayos de HPLC o bioensayos pueden utilizarse para determinar las concentraciones plasmaticas.

[0106] Los intervalos de dosificacion tambien se pueden determinar utilizando el valor MEC. Las composiciones se deben administrar usando un regimen que mantenga niveles en plasma por encima de la MEC durante el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y mas preferiblemente entre 50-90%.

[0107] En los casos de administracion local o absorcion selectiva, la concentracion local eficaz del farmaco puede no estar relacionada con la concentracion plasmatica.

[0108] La cantidad de composicion administrada dependera, por supuesto, del sujeto que esta siendo tratado, del peso del sujeto, de la gravedad de la afliccion, la manera de administracion y del juicio del medico que receta.

[0109] Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosificacion unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo lamina de metal o plastico, tal como un envase blister. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompanado por instrucciones para la administracion. El envase o dispensador tambien pueden estar acompanados con un aviso asociado con el envase en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricacion, uso, o venta de productos farmaceuticos, cuyo aviso refleja la aprobacion por la agencia de la forma del farmaco para humanos o la administracion veterinaria. Tal notificacion, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administracion de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos para los medicamentos recetados, o el prospecto del producto aprobado. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invencion formulado en un vehfculo farmaceutico compatible tambien pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado, y etiquetarse para el tratamiento de una afeccion indicada.

[0110] Se entendera por los expertos en la tecnica que numerosas y diversas modificaciones pueden hacerse sin apartarse del esprntu de la presente invencion. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las formas de la presente invencion son solo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.

Algunas realizaciones de la invencion

[0111] Algunas de las realizaciones de la presente invencion son las siguientes:

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En la primera realizacion, la invencion se refiere a una composicion tal como se define en las reivindicaciones para su uso en un metodo de afectar a la perdida de peso o tratamiento de la obesidad que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que dicho primer compuesto es un antagonista opioide y dicho segundo compuesto causa el aumento de agonismo de un receptor de melanocortina 3 (MC3-R) o un receptor de melanocortina 4 (MC4-R) en comparacion con las condiciones fisiologicas normales.

[0112] En la segunda realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, que dicho antagonista opioide antagoniza un receptor de opioides en un mairnfero.

[0113] En la tercera realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la segunda forma de realizacion, que los receptores opioides se seleccionan de dicho receptor p-opioide (MOP-R), un receptor K-opioide, receptor 6-opioide.

[0114] En la cuarta realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la segunda forma de realizacion, que dicho antagonista opioide antagoniza un receptor p-opioide (MOP-R) en un mam^era.

[0115] En la quinta realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos.

[0116] En la sexta realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho antagonista opioide es un agonista opioide parcial.

[0117] En la septima realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la sexta realizacion, en la que el agonista opioide parcial se selecciona del grupo que consiste en pentacozina, buprenorfina, nalorfina, propiram y lofexidina.

[0118] En la octava realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto desencadena la liberacion de hormona estimulante a-melanocitos (a-MSH).

[0119] En la novena realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la octava forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto aumenta las concentraciones de serotonina extracelular en el hipotalamo.

[0120] En la decima forma de realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la novena realizacion, en la que segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de reabsorcion selectiva de serotonina (ISRS), un agonista de serotonina 2C, y un agonista de la serotonina 1B.

[0121] En la undecima forma de realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la decima realizacion, en la que el segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina, y sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos.

[0122] En la duodecima realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto suprime la expresion del gen AgRP o la produccion o liberacion de protema relacionada con agouti (AgRP).

[0123] En la realizacion decimotercera, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto suprime la actividad de las neuronas que expresan AgRP.

[0124] En la decimocuarta realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto suprime la expresion del gen NPY o la produccion o liberacion de neuropeptido Y (NPY).

[0125] En la decimoquinta realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto suprime la actividad de las neuronas que expresan NPY.

[0126] En la realizacion decimosexta, la descripcion se refiere a la composicion de la primera realizacion, en la que el segundo compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en antagonistas de NPY Y1 de receptores, antagonistas de grelina, y leptina.

[0127] En la realizacion decimoseptima, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto agoniza el receptor NPY Y2.

[0128] En la realizacion decima octava, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion,

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en la que dicho segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de inhibidor de acido butmco Y-amino (GABA), un antagonista del receptor de GABA, y un antagonista de canales GABA.

[0129] En la realizacion decimonovena, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA es un agonista de 5-HT1B, que puede seleccionarse de sumatriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, y elitriptan.

[0130] En la realizacion vigesima, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA suprime la expresion del gen AgRP.

[0131] En la vigesimo primera realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA suprime la produccion o la liberacion de AgRP.

[0132] En la vigesimo segunda realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que dicho inhibidor GABA aumenta la expresion del gen POMC.

[0133] En la vigesimo tercera realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que dicho inhibidor GABA aumenta la produccion o liberacion de a-MSH de neuronas de pro-opiomelanocortina (POMC).

[0134] En la vigesimo cuarta realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que dicho inhibidor GABA aumenta la actividad de las neuronas que expresan POMC.

[0135] En la vigesimo quinta realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la decimoctava realizacion, en la que el inhibidor GABA es topiramato.

[0136] En la vigesimo sexta realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la recaptacion de la dopamina.

[0137] En la vigesimo septima realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la vigesimo sexta realizacion, en la que dicho inhibidor de la recaptacion de la dopamina es fentermina.

[0138] En la vigesimo octava realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina.

[0139] En la vigesimo novena realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la vigesimo octava realizacion, en la que dicho inhibidor de la recaptacion de norepinefrina es bupropion.

[0140] En la realizacion trigesima, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto puede ser un agonista de la dopamina.

[0141] En la trigesimo primera realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la realizacion trigesima, en la que el agonista de dopamina se selecciona del grupo que consiste de cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina.

[0142] En la trigesimo segunda realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto puede ser un liberador de norepinefrina.

[0143] En la trigesimo tercera realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la trigesimo segunda realizacion, en la que dicho disparador de norepinefrina es dietilpropion.

[0144] En la trigesimo cuarta realizacion, la invencion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto es una combinacion de un inhibidor de la recaptacion de dopamina y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina.

[0145] En la trigesimo quinta realizacion, la invencion se refiere a la composicion de los trigesimo cuarta realizacion, en la que dicho segundo compuesto es bupropion.

[0146] En la trigesimo sexta realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de realizacion, en la que dicho segundo compuesto es una combinacion de un ISRS y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina.

[0147] En la trigesimo septima realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la trigesimo sexta realizacion, en segundo compuesto se selecciona de sibutramina, venlafaxina, y duloxetina.

[0148] En la trigesimo octava realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la primera forma de

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realizacion, en la que dicho primer compuesto es naltrexona y dicho segundo compuesto es fluoxetina.

[0149] En la trigesimo novena realizacion, la descripcion se refiere a la composicion de la trigesimo octava forma de realizacion, en la que la naltrexona se encuentra en una formulacion de liberacion en el tiempo mientras que la fluoxetina es en una formulacion de liberacion inmediata.

[0150] En la cuadragesimo realizacion, la invencion se refiere a una composicion tal como se define en las reivindicaciones para su uso en un metodo de afectar a la perdida de peso, que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de ese individuo para antagonizar la actividad del receptor opioide y para mejorar la actividad a-MSH.

[0151] En la cuadragesimo primera forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la cuadragesima realizacion, en la que dicho individuo tiene un mdice de masa corporal superior a 25.

[0152] En la cuadragesimo segunda realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso de acuerdo con el metodo de la realizacion cuadragesima, en la que la actividad del receptor de opioides se antagoniza mediante la administracion de un antagonista del receptor de opioides.

[0153] En la cuadragesimo tercera realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la cuadragesimo cuarta, en el que el antagonista del receptor de opioides es un antagonista del receptor MOP.

[0154] En la cuadragesimo cuarta realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la realizacion cuadragesima, en la que el antagonista del receptor de opioide se selecciona del alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos.

[0155] En el cuadragesimo quinta realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la cuadragesimo segunda realizacion, en la que dicho antagonista del receptor opioide es un agonista opioide parcial.

[0156] En el cuadragesimo sexta forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la cuadragesimo quinta forma de realizacion, en la que el agonista opioide parcial se selecciona del grupo que consiste en pentacozina, buprenorfina, nalorfina, propiram, y lofexidina.

[0157] En el cuadragesimo septima forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la realizacion cuadragesima a traves de la cuadragesimo quinta realizacion, donde la actividad a-MSH se potencia administrando un compuesto, en el que dicho compuesto desencadena la liberacion de a-MSH o incrementa la actividad de las neuronas que expresan a-MSH.

[0158] En la cuadragesimo octava realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la cuadragesimo septima forma de realizacion, en la que dicho compuesto es un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS) o un agonista espedfico del receptor 5-HT.

[0159] En la cuadragesimo novena realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la cuadragesimo octava forma de realizacion, en la que dicho receptor de 5-HT se selecciona entre el receptor 5-HT 1B y el receptor 5-HT2C.

[0160] En la realizacion quincuagesimo, la descripcion se refiere al metodo de la cuadragesimo octava forma de realizacion, en la que dicho ISRS se selecciona de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina, y sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos.

[0161] En la quincuagesimo primera realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la cuadragesimo septima forma de realizacion, en la que dicho compuesto es un inhibidor de acido butmco Y-amino (GABA).

[0162] En la quincuagesimo segunda realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la quincuagesimo primera forma de realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA es un agonista del receptor 5-HT 1B.

[0163] En la quincuagesimo tercera realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la quincuagesimo primera forma de realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA suprime la expresion del gen AgRP.

[0164] En la quincuagesimo cuarta realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la quincuagesimo primera forma de realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA suprime la produccion o la liberacion de AgRP.

[0165] En la quincuagesimo quinta realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la quincuagesimo octava forma de realizacion, en la que dichos agonistas de 5-HT inhiben las neuronas NPY/AgRP/GABA.

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[0166] En la quincuagesimo sexta realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la quincuagesimo primera forma de realizacion, en la que dicho inhibidor de GABA suprime la actividad de las neuronas que expresan AgRP.

[0167] En la quincuagesimo septima realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la quincuagesimo primera forma de realizacion, en la que dicho inhibidor GABA es topiramato.

[0168] En la quincuagesimo octava realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la cuadragesimo septima forma de realizacion, en la que dicho compuesto puede ser un inhibidor de la recaptacion de dopamina, un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina, un agonista de dopamina, un liberador de norepinefrina, una combinacion de un inhibidor de la recaptacion de dopamina y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina, y una combinacion de un ISRS y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina.

[0169] En la quincuagesimo novena forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso de acuerdo con el metodo de la quincuagesimo octava realizacion, en la que dicho compuesto no es fentermina.

[0170] En la realizacion sexagesima, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la realizacion cuadragesima, con la condicion de que el individuo no sufre el smdrome de Prader-Willi.

[0171] En la primera realizacion sexagesimo, la invencion se refiere a la de la composicion para su uso segun el metodo de la cuadragesima realizacion, con la condicion de que si el receptor de opioides se antagoniza usando naltrexona, a continuacion, no se estimula la liberacion de a-MSH con fluoxetina.

[0172] En la sexagesimo segunda realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso de acuerdo con el metodo de la forma de realizacion cuadragesima, en la que dicha etapa de tratamiento comprende administrar a dicho individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que dicho primer compuesto es un antagonista opioide y dicho segundo compuesto potencia la actividad a-MSH.

[0173] En la sexagesimo tercera realizacion, la invencion se refiere a la composicion para uso de acuerdo con el metodo de la sexagesimo segunda realizacion, en la que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultaneamente.

[0174] En la sexagesimo cuarta realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la sexagesimo tercera forma de realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra antes de dicho segundo compuesto.

[0175] En la sexagesimo quinta realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la sexagesimo cuarta forma de realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra posteriormente a dicho segundo compuesto.

[0176] En la sexagesimo sexta realizacion, la invencion se refiere a una composicion tal como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo de aumentar la saciedad en un individuo que comprende identificar un individuo que lo necesita y tratar a dicho individuo para antagonizar la actividad del receptor de opioides y potenciar actividad a-MSH.

[0177] En la sexagesimo septima forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la sexagesimo sexta forma de realizacion, en la que dicha etapa de tratamiento comprende administrar a dicho individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que dicho primer compuesto es un antagonista opioide y dicho segundo compuesto potencia la actividad a-MSH.

[0178] En el sexagesimo octava realizacion, la invencion se refiere a la composicion para uso de acuerdo con el metodo de la sexagesimo septima realizacion, en la que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultaneamente.

[0179] En la sexagesimo novena realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la sexagesimo septima forma de realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra antes de dicho segundo compuesto.

[0180] En la realizacion septuagesima, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la sexagesimo septima realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra posteriormente a dicho segundo compuesto.

[0181] En el sexagesimo primera forma de realizacion, la invencion se refiere a una composicion tal como se define en las reivindicaciones para su uso en un metodo para aumentar el gasto de energfa en un individuo que comprende identificar un individuo que lo necesita y tratar a dicho individuo para antagonizar la actividad del receptor opioide y a mejorar actividad a-MSH.

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[0182] En la septuagesimo segunda realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la sexagesimo primera forma de realizacion, en la que dicha etapa de tratamiento comprende administrar a dicho individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que dicho primer compuesto es una antagonista opioide y dicho segundo compuesto potencia la actividad a-MSH.

[0183] En la septuagesimo tercera forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo segunda realizacion, en la que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultaneamente.

[0184] En la septuagesimo cuarta forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo segunda, en la que dicho primer compuesto se administra antes de dicho segundo compuesto.

[0185] En la septuagesimo quinta forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo segunda realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra posteriormente a dicho segundo compuesto.

[0186] En la septuagesimo sexta forma de realizacion, la invencion se refiere a una composicion tal como se define en las reivindicaciones para uso en un metodo para suprimir el apetito de un individuo que comprende la identificacion de un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de ese individuo para antagonizar la actividad del receptor opioide y a mejorar la actividad a-MSH.

[0187] En la septuagesimo septima forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo sexta forma de realizacion, en la que dicha etapa de tratamiento comprende administrar a dicho individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, en el que dicho primer compuesto es una antagonista opioide y dicho segundo compuesto mejora la actividad de a-MSH.

[0188] En la septuagesimo octava realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo septima forma de realizacion, en la que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultaneamente.

[0189] En la septuagesimo novena forma de realizacion, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo septima forma de realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra antes de dicho segundo compuesto.

[0190] En la realizacion octogesimo, la invencion se refiere a la composicion para su uso segun el metodo de la septuagesimo septima forma de realizacion, en la que dicho primer compuesto se administra posteriormente a dicho segundo compuesto.

[0191] En la octogesimo primera forma de realizacion, la descripcion se refiere a un metodo de afectar a la perdida de peso en un individuo que comprende identificar un individuo en necesidad del mismo y el tratamiento de ese individuo con una combinacion de naltrexona y fluoxetina, a condicion de que el individuo no sufre de smdrome Prader-Willi o trastorno de comer compulsivamente.

[0192] En la octogesimo segunda realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo primera forma de realizacion, en la que el individuo tiene un IMC superior a 30.

[0193] En la octogesimo tercera realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo primera forma de realizacion, en la que el individuo tiene un IMC mayor de 25.

[0194] En la octogesimo cuarta realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo primera forma de realizacion, en la que la naltrexona se encuentra en una formulacion de liberacion en el tiempo mientras que la fluoxetina es en una formulacion de liberacion inmediata.

[0195] En la octogesimo quinta realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo cuarta forma de realizacion, en la que el nivel de concentracion en plasma tanto de naltrexona como fluoxetina sigue un perfil de concentracion similar.

[0196] En la octogesimo sexta realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo cuarta forma de realizacion, en la que la naltrexona y la fluoxetina se administran sustancialmente de forma simultanea.

[0197] En la octogesimo septima realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo cuarta forma de realizacion, en la que la naltrexona se administra antes de la fluoxetina.

[0198] En la octogesimo octava realizacion, la descripcion se refiere al metodo de la octogesimo cuarta forma de realizacion, en la que la naltrexona se administra con posterioridad a la fluoxetina.

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Ejemplos

[0199] La invencion se define en las reivindicaciones. Los siguientes ejemplos no son limitantes y son meramente representativos de varios aspectos de la invencion y revelacion asociada.

Ejemplo 1: Combinacion de fluoxetina y naltrexona:

[0200] Se identifican individuos que tienen un IMC de mas de 25. Cada individuo es instruido para tomar una tableta de fluoxetina de 20 mg (PROZAC®) sobre una base diaria, ademas de un comprimido de 50 mg de naltrexona a diario.

[0201] Los individuos son supervisados por un penodo de meses. Se recomienda que la dosis se puede modificar de modo que cada individuo pierde peso a un ritmo de 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la tasa de adelgazamiento para cada individuo puede ser ajustada por el medico tratante basandose en las necesidades particulares del individuo.

[0202] Si la dosis inicial no es eficaz, entonces la dosis de fluoxetina se puede aumentar por 20 mg por dfa, aunque nunca superior a 80 mg en total por dfa. Si los resultados de dosificacion iniciales en una perdida de peso mas rapida que la velocidad anterior, la dosis de cada uno de fluoxetina o de naltrexona puede reducirse.

[0203] La fluoxetina tiene una vida media fisiologica de aproximadamente 9 horas, mientras que la naltrexona es de aproximadamente 1,5 horas. Asf, en algunos casos, es beneficioso administrar una dosis de fluoxetina por dfa conjuntamente con dos o tres o mas dosis de naltrexona durante todo el dfa. La naltrexona tambien puede estar en una formulacion de liberacion en el tiempo donde se administra la dosis una vez al dfa, pero la naltrexona entra gradualmente en la corriente de la sangre durante todo el dfa, o en el curso de un penodo de 12 horas.

Ejemplo 2: Combinacion de fluoxetina y nalmefeno:

[0204] Se identifican individuos que tienen un IMC de mas de 25. Cada individuo es instruido para tomar una tableta de fluoxetina de 20 mg (PROZAC®) sobre una base diaria. Ademas, a cada individuo se le inyecta 1 ml de una solucion de 100 |jg de nalmefeno en 1 ml de solucion salina, por via intravenosa, intramuscular, o subcutanea.

[0205] Los individuos son supervisados por un penodo de meses. Se recomienda que la dosis se puede modificar de modo que cada individuo pierde peso a un ritmo de 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la tasa de adelgazamiento para cada individuo puede ser ajustada por el medico tratante basandose en las necesidades particulares del individuo.

[0206] Si la dosis inicial no es eficaz, entonces la dosis de fluoxetina se puede aumentar por 20 mg por dfa, aunque nunca superior a 80 mg en total por dfa. Ademas, la dosis de nalmefeno se puede incrementar hasta 2 ml de una solucion de 1 mg de nalmefeno en 1 ml de solucion salina. Si los resultados de dosificacion iniciales en una perdida de peso mas rapida que la velocidad anterior, la dosis de cada uno de fluoxetina o de nalmefeno se puede reducir.

Ejemplo 3: Combinacion de fluoxetina y naloxona:

[0207] Se identifican individuos que tienen un IMC de mas de 25. Cada individuo es instruido para tomar una tableta de fluoxetina de 20 mg (PROZAC®) sobre una base diaria. Ademas, a cada individuo se le inyecta 1 ml de una solucion de 400 jg de naloxona en 1 ml de solucion salina, por via intravenosa, intramuscular, o subcutanea.

[0208] Los individuos son supervisados por un penodo de meses. Se recomienda que la dosis se puede modificar de modo que cada individuo pierde peso a un ritmo de 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la tasa de adelgazamiento para cada individuo puede ser ajustada por el medico tratante basandose en las necesidades particulares del individuo.

[0209] Si la dosis inicial no es eficaz, entonces la dosis de fluoxetina se puede aumentar por 20 mg por dfa, aunque nunca superior a 80 mg en total por dfa. Si los resultados de dosificacion iniciales en una perdida de peso mas rapida que la velocidad anterior, la dosis de cada uno de fluoxetina o de nalmefeno se puede reducir.

Ejemplo 4: Combinacion de antagonista de opioide y sibutramina:

[0210] Se identifican individuos que tienen un IMC de mas de 25. Cada individuo es instruido para tomar nalmefeno, naltrexona o naloxona en la dosificacion expuesta en los Ejemplos 1-3. Ademas, cada individuo es instruido para tomar 10 mg de sibutramina por via oral una vez al dfa.

[0211] Los individuos son supervisados por un penodo de meses. Se recomienda que la dosis se puede modificar de modo que cada individuo pierde peso a un ritmo de 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la tasa de

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adelgazamiento para cada individuo puede ser ajustada por el medico tratante basandose en las necesidades particulares del individuo.

[0212] Si la dosis inicial no es eficaz, entonces la dosis de sibutramina se puede aumentar 15 mg por dfa. No se recomiendan dosis de sibutramina en exceso de 15 mg por dfa. Si los resultados de dosificacion iniciales en una perdida de peso mas rapida que la velocidad anterior, la dosis de cada uno de sibutramina, nalmefeno, naltrexona o naloxona pueden ser reducidos.

Ejemplo 5: Combinacion de antagonista de opioide y bupropion:

[0213] Se identifican individuos que tienen un IMC de mas de 25. Cada individuo es instruido para tomar nalmefeno, naltrexona o naloxona en la dosificacion expuesta en los Ejemplos 1-3. Ademas, cada individuo se le pide que tome bupropion. La dosis normal para adultos es de 300 mg al dfa, administrados tres veces al dfa. La dosificacion debe iniciarse a 200 mg por dfa, dada como 100 mg dos veces al dfa. Sobre la base de la respuesta clmica, esta dosis se puede incrementar a 300 mg por dfa, dada como 100 mg tres veces al dfa. Ninguna dosis unica debe superar 150 mg.

[0214] Los individuos son supervisados por un penodo de meses. Se recomienda que la dosis se puede modificar de modo que cada individuo pierde peso a un ritmo de 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la tasa de adelgazamiento para cada individuo puede ser ajustada por el medico tratante basandose en las necesidades particulares del individuo.

Ejemplo 6: Combinacion de antagonista de opioide y fentermina:

[0215] Se identifican individuos que tienen un IMC de mas de 25. Cada individuo es instruido para tomar nalmefeno, naltrexona o naloxona en la dosificacion expuesta en los Ejemplos 1-3. Ademas, cada individuo es instruido para tomar 37,5 mg de fentermina por via oral una vez al dfa.

[0216] Los individuos son supervisados por un penodo de meses. Se recomienda que la dosis se puede modificar de modo que cada individuo pierde peso a un ritmo de 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, la tasa de adelgazamiento para cada individuo puede ser ajustada por el medico tratante basandose en las necesidades particulares del individuo.

Ejemplo 7: Combinaciones con naltrexona:

[0217] En un estudio multicentrico, ciego, ensayo clmico aleatorizado, controlado con placebo con 6 grupos, las combinaciones siguiente de drogas se ensayan:

• Grupo 1: Fluoxetina 60 mg po QD mas naltrexona 50 mg po QD

• Grupo 2: Fluoxetina 60 mg po QD mas N-placebo po QD

• Grupo 3: Bupropion-SR 150 mg po BID mas naltrexona 50 mg po QD

• Grupo 4: Bupropion-SR 150 mg po BID mas N-placebo po QD

• Grupo 5: P-placebo po dos veces mas naltrexona 50 mg po QD

• Grupo 6: P-placebo po dos veces mas N-placebo po QD

[0218] En cualquiera de los grupos anteriores, la dosificacion de fluoxetina puede estar en el intervalo entre 6 mg y 60 mg, por ejemplo, 6 mg, 10 mg, 12 mg, 18 mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 42 mg, 45 mg, 48 mg, 54 mg, y 60 mg. Bupropion se puede administrar en dosis en el intervalo entre 30 mg y 300 mg, por ejemplo, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, y 300 mg. La naltrexona se puede administrar en dosis en el intervalo entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, y 50 mg.

[0219] Los sujetos se evaluan como pacientes externos durante este estudio. Todos los sujetos de este ensayo reciben instruccion de dieta, consejos de modificacion de conducta y la instruccion para aumentar su actividad, un regimen de muestra para dar la perdida de peso. Los sujetos son asignados al azar a recibir farmacos del estudio en varias combinaciones.

[0220] Los sujetos de los grupos 5 y 6 cambian al tratamiento con fluoxetina mas naltrexona o bupropion SR mas naltrexona tras la semana 16 para el periodo de tratamiento de extension, que proporciona datos adicionales sobre la seguridad de las terapias de combinacion.

[0221] El punto final primario es cambio porcentual y absoluto desde la lmea base en el peso corporal a las 16 semanas. Puntos finales secundarios incluyen perdida de peso a las 24, 36, y 48 semanas, el numero y proporcion de sujetos que alcanzan al menos una perdida de peso del 5% y una perdida de peso del 10% (analisis de

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respondedor), cambios en los factores de riesgo cardiovascular asociados con la obesidad (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, trigliceridos, glucosa e insulina) y circunferencia de la cintura, y la seguridad y la tolerabilidad. Los eventos adversos, parametros de laboratorio, signos vitales, y el Hospital Anxiety and Depression (HAD) Scale se utilizan para controlar la seguridad y la tolerabilidad.

Ejemplo 8: Experimentos de dosis-respuesta:

[0222] Setenta ratones machos de cuatro semanas de edad C57/B16J- (Jackson Laboratory), 22-30 g fueron inyectados diariamente con 0,1 ml 0,9% de solucion salina (pH 7,4) durante 1 semana antes de los experimentos. Los animales se pesaron y se aleatorizaron a 1 de 7 en peso de grupos emparejados de dosis (0, 1,5, 3, 5,5, 10, 18, y 30 mg/kg; n = 10/grupo para fluoxetina; 0, 1,5, 3, 5,5, 10, 18, y 30 mg/kg; n = 3/grupo para naltrexona) el dfa antes de comenzar los experimentos. Se retiro el alimento entre 16:30-17:30 el dfa antes del experimento. Los animales recibieron un bolo de 0,3 ml (fluoxetina) o inyeccion intraperitoneal de un bolo de 0,1 ml (naltrexona) entre 9-10:30, y se proporciono alimento inmediatamente despues de la inyeccion. 3 animales/grupo recibieron inyecciones en cada dfa de prueba (es decir, 3 ejecuciones de 3/grupo; 1 ejecucion de 1/grupo). La comida se peso 1, 2, 4, 8, y 24 h despues de la inyeccion. La ingesta de alimentos acumulativa + SEM se calculo y se analizo usando Prizm. Se encontro que el SEM para estos numeros era entre 0,0041 y 0,26. Las dosis fueron transformadas por log y el ajuste a una curva sigmoidal, la ingesta de alimentos se expreso como una proporcion de la ingesta de alimentos en los animales tratados con solucion salina. De la curva, la CE50 se determino en cada punto de tiempo para cada farmaco.

[0223] Procedimientos similares a los descritos anteriormente fueron seguidos usando fluvoxamina y nalmefeno, y bupropion y naltrexona. Los resultados se exponen en la tabla siguiente.

: 1 hora 2 horas 4 horas 8 horas 24 horas

MEDIA
MEDIA
MEDIA
MEDIA
MEDIA

Salina: 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

Fluvoxamina: 0,77 0,85 0,95 0,91 0,92

Nalmefeno: 0,0083 0,11 0,57 0,81 0,98

Fluvoxamina + Nalmefeno: 0,0041 0,019 0,42 0,79 0,99

Bupropion: 0,32 0,64 0,97 0,96 0,99

Naltrexona: 0,41 0,77 0,99 1,1 0,98

Naltrexona + Bupropion: 0,042 0,34 0,89 0,97 0,95

Naltrexona: 0,30 0,56 0,83 0,98 1,01

Fluoxetina: 0,36 0,57 0,68 0,76 1,05

Naltrexona + Fluoxetina: 0,070 0,26 0,72 0,95 1,04

Ejemplo 9: Datos de electrofisiologia:

[0224] Para ensayar la hipotesis de que los farmacos activan de forma selectiva las neuronas POMC, se utilizo una cepa de ratones transgenicos que expresan la protema verde fluorescente (EGFP, Clontech), bajo el control transcripcional de secuencias genomicas de Pomc de raton que incluyen una region localizada entre -13 kb y -2 kb requeridos para la expresion neuronal de fluorescencia precisa brillante verde (509 nm) se vio en las dos regiones del SNC donde se produce POMC: el ARC y el nucleo del tracto solitario. Bajo excitacion ultravioleta (450 - 480 nm), las neuronas POMC se distinguen claramente de las neuronas fluorescentes adyacentes, no visualizadas bajo optica infrarroja.

[0225] 200 pm de rebanadas gruesas coronales se cortaron del ARC de ratones POMC-EGFP masculinos de cuatro semanas de edad. Las rebanadas se mantuvieron en solucion de Krebs (NaCl (126 mM), KCl (2,5 mM), MgCb 91,2 mM), CaCl2.2H2O (2,4 mM), NaH2PO4. H2O (1,2 mM), NaHCOa (21,4 mM), glucosa (11,1 mM)) a 35°C y se satura con 95% de O2 y 5% de CO2 durante 1 h antes de registros. Los registros se realizaron en Krebs a 35°C. Las rebanadas se visualizaron en un Axioskop FS2 plus (Zeiss) a traves de la optica infrarroja estandar y usando epifluorescencia a traves de un conjunto de filtros FITC (paso largo). Neuronas POMC-EGFP en rebanadas hipotalamicas teman un potencial de membrana en reposo de -40 a -45 mV y exhibieron los potenciales de accion espontaneos frecuentes. Registros de celulas adjuntas se hicieron desde las neuronas fluorescentes usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) y Clampex 8 (Axon Instruments). Las frecuencias potenciales de accion se determinaron usando un programa de deteccion de eventos (Mini Analysis; Synaptosoft Inc., Decatur, GA). Los farmacos se aplicaron al bano durante 3 min.

[0226] Los datos se analizaron mediante la determinacion de la tasa media de disparo para 500 seg antes de la adicion de drogas, y el analisis de tratamientos relativos a esta frecuencia (es decir, las tasas de disparo se normalizaron a la frecuencia de pre-tratamiento). La relacion de la lista para las combinaciones son la proporcion del efecto de naltrexona en combinacion con el activador POMC, con respecto a la naltrexona sola (es decir la eficacia

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adicional que confirio la naltrexona al activador POMC). Tambien figuran los efectos medios de los farmacos solos.

Fenfluramina

Fenfluramina + Naltrexona Fluoxetina

Fluoxetina + Naltrexona Dopamina

Dopamina + Naltrexona

2X incremento (n = 6) 5,2x (n = 8)

3X (n = 1)

1,2X (n = 1)

11X (n = 9)

1,5X (n = 3)

[0227] La naltrexona sola tiene un efecto potente pero variable (7X). Muchas celulas no respondieron a la naltrexona sola, pero no dio una respuesta significativa al tratamiento de combinacion. Heisler et al. (Science 297 (5581): 60911 (2002)) muestran que fenfluramina por sf sola causa un efecto del 200%.

Droga: Dosis Efecto (%) Droga Dosis Efecto (%) Proporcion

Naltrex ona: 1 pM 29650 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 15080 0,51

Naltrex ona: 1 pM 2200 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 11440 520

Naltrex ona: 1 pM 2500 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 856 0,34

Naltrex ona: 1 pM 417 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 5700 13,6 7

Naltrex ona: 1 pM 177 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 430 2,43

Naltrex ona: 1 pM 200 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 2933 14,6 7

Naltrex ona: 1 pM 700 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM

Naltrex ona: 1 pM 900 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 1831 2,03

Naltrex ona: 1 pM 2273 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM

Naltrex ona: 1 pM 300 Naltrexona + Fenfluramina 1 pM + 20 pM 920 3,07

Claims

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Reivindicaciones

1. Una composicion para uso en un metodo de afectar a la perdida de peso o tratamiento de la obesidad que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto en el que el primer compuesto es un antagonista de opioides y el segundo compuesto es bupropion.
2. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que dicho antagonista opioide antagoniza un receptor de opioides seleccionado de un antagonista de receptor p-opioide (MOP-R), un receptor K-opioide y un receptor 6-opioide.
3. La composicion para uso segun la reivindicacion 2, en el que dicho antagonista opioide es un antagonista de receptor p-opioide (MOP-R).
4. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
5. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en el que dicho antagonista opioide es naltrexona.
6. La composicion para uso segun la reivindicacion 5, en el que dicho bupropion es un bupropion de liberacion sostenida.
7. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en el que dicha composicion es una combinacion de farmacos, comprendiendo dicha combinacion de farmacos el bupropion de liberacion sostenida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis de 30 mg a 300 mg, y la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis de 5 mg a 50 mg, en el que dicho uso es el tratamiento del sobrepeso por administracion oral de dicha combinacion de farmacos.
8. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en el que dicha composicion es una combinacion de farmacos, comprendiendo dicha combinacion de farmacos el bupropion de liberacion sostenida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis de 30 mg a 300 mg, y la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una dosis de 5 mg a 50 mg, en el que dicho uso es el tratamiento de la obesidad por administracion oral de dicha combinacion de farmacos.
9. La composicion para uso segun la reivindicacion 7 o 8, en el que dicha composicion comprende el bupropion de liberacion sostenida en una dosis de 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg o 150 mg.
10. La composicion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en la que dicha composicion comprende naltrexona en una dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg.
11. La composicion para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que dicho metodo de afectar a la perdida de peso o tratamiento de la obesidad se lleva a cabo en un individuo con un mdice de masa corporal mayor de 25.
12. La composicion para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que dicho metodo se lleva a cabo de afectar a la perdida de peso o tratar la obesidad en un individuo con un mdice de masa corporal mayor de 30.