PT1575565E - Comprimido de libertação modificada de cloridrato de bupropiona - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPRIMIDO DE LIBERTAÇÃO MODIFICADA DE CLORIDRATO DE BUPROPIONA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um comprimido de libertação modificada de sais de bupropiona farmaceutica-mente aceitáveis, preferencialmente cloridrato de bupropiona .

ANTECEDENTES A bupropiona é um antidepressivo quimicamente não relacionado com tricíclicos, tetraciclicos, inibidores selectivos de reabsorção de serotonina (SSRIs), ou outros agentes antidepressivos conhecidos. 0 fármaco assemelha-se a um psicoestimulante no que diz respeito aos seus perfis neuroquimicos e comportamentais in vivo, mas não produz, de forma segura, efeitos de tipo estimulante em humanos, nas doses clinicamente prescritas. A sua estrutura assemelha-se muito à da dietilpropiona e apresenta semelhanças com as feniletilaminas. É designado por cloridrato de (±)—1—(3— clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona e pelo seu nome genérico cloridrato de anfebutamona. 0 cloridrato de bupropiona está disponível comercialmente como forma de 2 ΡΕ1575565 libertação imediata (Wellbutrin®) e como forma de libertação sustentada (Wellbutrin® SR e Zyban®). Wellbutrin® SR e Zyban® são ambos quimicamente e farmaceuticamente idênticos . 0 mecanismo neuroquimico do efeito antidepressivo da bupropiona não é ainda bem conhecido. A bupropiona não inibe a monoamina oxidase. A bupropiona afecta químicos no cérebro que os nervos usam para enviar mensagens uns aos outros. Estes mensageiros químicos são denominados neuro-transmissores. Os neurotransmissores que são libertados pelos nervos são novamente utilizados pelos nervos que os libertaram para reutilização (isto é referido como recaptação). Muitos especialistas acreditam que a depressão é causada por um desequilíbrio nas quantidades de neurotransmissores que são libertados. Acredita-se que a bupropiona funciona através da inibição da recaptação dos neurotransmissores dopamina, serotonina, e norepinefrina, uma acção que resulta num aumento da dopamina, serotonina e norepinefrina disponível para transmitir mensagens aos outros nervos. Assim, a bupropiona é única no sentido em que os seus principais efeitos são a nível da dopamina, um efeito que não é partilhado pelos SSRls (por exemplo paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®)) ou os antidepressivos tricíclicos ou TCAs (por exemplo amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), desipramina (Norpramin®)).

Wellbutrin® e Wellbutrin® SR são usados no 3 ΡΕ1575565 tratamento da depressão. Zyban® foi aprovado como ajuda para pacientes que querem deixar de fumar. Wellbutrin®, a forma de libertação imediata da bupropiona, é dosado três vezes por dia, de preferência com um intervalo de 6 ou mais horas entre cada dose. Para doentes que necessitem de mais do que 300 mg de bupropiona por dia, cada dose não deve exceder os 150 mg. Isto requer a administração dos comprimidos pelo menos 4 vezes por dia com um intervalo de pelo menos 4 horas entre cada dose. A formulação de libertação imediata resulta na libertação de mais de 75% da bupropiona para o meio de dissolução em cerca de 45 minutos, e um dos principais efeitos secundários da bupropiona tem sido a incidência de convulsões, o que em parte parece estar fortemente associado com a libertação imediata da bupropiona para o sistema. Assim, foram desenvolvidos produtos de libertação sustentada para evitar a ocorrência de convulsões. Os produtos de libertação sustentada são administrados duas vezes por dia.

Em geral, a colaboração do paciente é um problema com medicações que requerem um regime de dosagem múltipla e é especialmente problemática em doentes deprimidos. Enquanto que as formulações de libertação sustentada simplificaram os regimes de dosagem e aumentaram a adesão dos pacientes, ainda existe espaço para maior simplificação do regime de dosagem e maior adesão dos pacientes ao regime de dosagem. O desenvolvimento de uma formulação estável aprovada de bupropiona de libertação modificada uma vez por dia seria um avanço no estado da técnica. 4 ΡΕ1575565

Formas de comprimidos de libertação sustentada de bupropiona têm sido descritas no estado da técnica. A U.S. Pat. No. 4,687,660 fornece um comprimido formado por um núcleo e um revestimento, em que o núcleo contém cloridrato de bupropiona juntamente com excipiente(s) e opcionalmente um agente melhorador osmótico e em que o revestimento contém um polimero formador de filme, insolúvel em água e permeável a água (tal como acetato de celulose), um agente formador de poros (tal como lactose em pó fino e carbonato de sódio), e opcionalmente um agente melhorador de perme-ação a água (tal como o polietilenoglicol) e mais uma vez opcionalmente, um plastificante.

As U.S. Pat. Nos. 5,358,970 e 5,427,798 descrevem uma formulação de cloridrato de bupropiona de libertação sustentada baseada na tecnologia de matriz. O termo matriz refere-se a um comprimido no qual o fármaco é incorporado num excipiente que forma um núcleo não-desintegrável, denominado matriz. A difusão do fármaco ocorre através deste núcleo. Como o cloridrato de bupropiona é instável, o produto descrito nas duas patentes acima referidas requer um estabilizador para atingir estabilidade suficiente. Este estabilizador é um composto acidico, preferencialmente cloridrato de cisteina. A maior desvantagem dos sistemas de matriz é que eles apresentam geralmente um perfil de libertação de primeira ordem. Isto é, inicialmente, partículas de fármaco localizadas na superfície do comprimido serão dissolvidas e o fármaco libertado rapidamente. Depois 5 ΡΕ1575565 disso, as partículas de fármaco a distâncias sucessivamente maiores da superfície do comprimido serão dissolvidas e libertadas por difusão nos poros do exterior do comprimido. Assim, a distância de difusão do fármaco irá aumentar com o avançar do processo de libertação. É normalmente preferido a obtenção de um perfil de libertação com uma ordem zero ou próxima de zero em vez de um perfil de libertação de primeira ordem. Um sistema de libertação de ordem zero fornece uma taxa de libertação de fármaco constante ao longo de um período de tempo definido. É usado principalmente para medicamentos com meias-vidas tais que se podem obter níveis constantes dos compostos farmacológicos activos no sangue, com menos doses. A U.S. Patent No. 6,589,553 e a Publicação Internacional No. WO 02/062299 descrevem presumivelmente uma formulação em cápsula uma vez por dia, com duas populações de pastilhas, cada uma delas libertando cloridrato de bupropiona a diferente pH. Uma população de pastilhas é revestida para libertar o fármaco a pH correspondendo a cerca de 4,8 ou menos. Espera-se que a libertação do fármaco desta população de pastilhas ocorra no tracto gastrointestinal superior. A outra população de pastilhas é revestida de modo a que a libertação do fármaco ocorra a pH 7 e superior. Espera-se que a libertação de bupropiona desta população ocorra no tracto gastrointestinal inferior. Num exemplo apresentado, a biodisponibi-lidade de bupropiona relativamente a Zyban® foi de apenas 40%, em relação à razão de Cmax e apenas de 80% em relação à 6 ΡΕ1575565 razão de AUCo-inf. Num outro exemplo apresentado, a biodisponibilidade de bupropiona relativamente a Zyban® foi de apenas 48% e 59% em termos de Cmax e AUC0-inf· As referências descrevem ainda a introdução de uma terceira população de pastilhas activas não revestidas, que presumivelmente resulta numa modificação adicional e melhoria da libertação de bupropiona. Com base no perfil de concentração plasmática média-tempo apresentado nas Figuras 3 e 4 destas referências não é completamente evidente que a introdução de pastilhas activas não revestidas resultaria numa formulação de uma vez por dia bioequivalente (produto de referência é Zyban®). Adicionalmente, nenhuma das duas referências apresenta resultados de estabilidade do fármaco. A U.S. Pat. No. 6,033,686 descreve um comprimido de libertação controlada, livre de estabilizante e livre de agente formador de poros, compreendendo um núcleo consistindo essencialmente em cloridrato de bupropiona, um agente ligante e um lubrificante; e um revestimento compreendendo um polímero formador de filme, insolúvel em água e permeável a água, um plastificante e um polímero solúvel em água. O produto resultante da patente '686 é um produto administrado duas vezes por dia.

As U.S. Pat Nos 6,096,341 e 6,143,327 referem-se ambas a uma formulação de libertação retardada de cloridrato de bupropiona. A patente '341 fornece um comprimido de libertação controlada, livre de estabilizante 7 ΡΕ1575565 e livre de agente formador de poros compreendendo um núcleo consistindo essencialmente em cloridrato de bupropiona, um agente ligante e um lubrificante; e um revestimento consistindo essencialmente num polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água, um plastificante e um polímero solúvel em água. A patente '327 fornece um comprimido de libertação controlada, livre de estabilizante e livre de agente formador de poros compreendendo um núcleo consistindo essencialmente em cloridrato de bupropiona, um ligante e um lubrificante; e um revestimento de controlo de libertação consistindo essencialmente num polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água, um plastifi-cante e um polímero solúvel em água e um segundo revestimento consistindo essencialmente num polímero metacrílico e um plastificante. A formulação, tal como descrito na patente '327 não está contudo, de acordo com as indicações da FDA para a bioequivalência (ver Exemplo 8, aqui apresentado). Não existe actualmente qualquer forma de dosagem de bupropiona estável a ser administrada uma vez por dia comercialmente disponível. Assim, há necessidade de uma formulação de bupropiona bioequivalente estável administrada uma vez por dia, ou um sal desta farmaceuticamente aceitável.

DEFINIÇÕES

Formas de dosagem de libertação modificada" são 8 ΡΕ1575565 definidas pela USP como aquelas cujas caracteristicas de libertação do fármaco ao longo do tempo e/ou localização são escolhidas para atingir objectivos terapêuticos ou de conveniência não atingidos por formas convencionais. Uma forma de dosagem de libertação prolongada permite uma redução de duas vezes na frequência de dosagem ou aumento na adesão dos pacientes ou desempenho terapêutico. A USP considera que os termos libertação controlada, libertação prolongada e libertação sustentada são permutáveis com libertação alargada. Assim, os termos "libertação modificada", "libertação controlada", "libertação prolongada", "libertação alargada", e "libertação sustentada" são usados aqui como sinónimos. 0 termo "sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável" inclui sais que são fisiologicamente tolerados por um doente. Tais sais são tipicamente preparados a partir de ácidos ou bases inorgânicos e/ou ácidos ou bases orgânicos. Exemplos de tais ácidos e bases são bem conhecidos daqueles com competências normais no estado da técnica. A invenção contempla, em particular, o uso de cloridrato de bupropiona, apesar do uso de outros sais farmaceuticamente aceitáveis ser do âmbito da invenção. 0 termo "quantidade eficaz" tal como aqui usado significa "quantidade farmaceuticamente eficaz". Uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" é o valor ou a quantidade do sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, que é suficiente para produzir uma resposta biológica apreciável quando administrado a um doente. Será apreciado que a dose 9 ΡΕ1575565 terapêutica precisa dependerá da idade e condição do doente e a natureza da condição a ser tratada e será ao critério final do médico que acompanha o doente. 0 termo "barreira de humidade" tal como aqui usado siqnifica o que impede ou retarda a absorção de humidade. É conhecido que o cloridrato de bupropiona é altamente higroscópico, e, assim, é relativamente instável e susceptivel de decomposição ao longo do tempo, especialmente sob condições de elevada humidade. A proporção dos componentes da barreira de humidade e a quantidade de barreira de humidade aplicada no revestimento de controlo de libertação é tal que a barreira de humidade não cai na definição e requisito para um revestimento entérico da USP. De preferência, a barreira de humidade compreende um polímero entérico e/ou acrílico, preferencialmente um polímero acrílico, opcionalmente um plastificante e um melhorador de permeação. 0 melhorador de permeação é uma substância hidrofílica, a qual permite a entrada de água sem a disrupção física do revestimento. A barreira de humidade pode conter adicionalmente outros excipientes inertes convencionais, os quais podem melhorar o processamento da formulação de libertação modificada aqui descrita.

Tal como aqui usado, "impurezas totais" significa todos os produtos de degradação resultantes da degradação de cloridrato de bupropiona. Os "produtos de degradação" incluem os enumerados na página 281 da 26a Edição da USP e 10 ΡΕ1575565 quaisquer outros produtos que possam aparecer como picos num cromatograma durante o ensaio.

Os comprimidos de libertação modificada compreendidos na invenção são bioequivalentes a comprimidos Wellbutrin® ou Zyban®/Wellbutrin® SR. O termo "bioequi-valente" significa a ausência de uma diferença significativa na taxa e extensão às quais o ingrediente activo ou a fracção activa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas se torna disponível no local da acção do fármaco, quando administrado na mesma dose molar sob as mesmas condições num estudo desenhado de forma apropriada. Quando há uma diferença na taxa intencional (por exemplo, certas formas de dosagem de libertação alargada) , certos equivalentes ou alternativas farmacêuticas podem ser considerados bioequivalentes se não houver uma diferença significativa na extensão à qual o ingrediente activo ou fracção activa de cada produto se torna disponível no local de acção do fármaco. Isto aplica-se apenas se a diferença na taxa à qual o ingrediente activo ou fracção activa se torna disponível no local de acção do fármaco é intencional e reflecte-se na rotulagem proposta, não é essencial à obtenção das concentrações corporais eficazes em uso crónico, e é considerada medicamente insignificante para o fármaco.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um comprimido de 11 ΡΕ1575565 libertação modificada de um sal de bupropiona farmaceu-ticamente aceitável, de preferência, cloridrato de bupropiona. A vantagem dos comprimidos de libertação modificada da invenção não proporcionada pelos comprimidos Wellbutrin® ou Zyban®/Wellbutrin® SR disponíveis comercialmente no estado da técnica anterior, é que os comprimidos de libertação modificada permitem um regime de administração de uma vez por dia bioequivalente aos comprimidos do estado da técnica anterior disponíveis comercialmente, e não exibem um efeito alimentar.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um comprimido de libertação modificada, compreendendo (i) um núcleo contendo uma quantidade eficaz de um sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, e excipientes convencionais; (ii) um primeiro revestimento de controlo de libertação envolvendo o referido núcleo em que o referido revestimento de controlo de libertação compreende um polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água, um plastificante e um polímero solúvel em água e em que a proporção de polímero insolúvel em água e permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água é de 3:1:4 até 5:1:3; e (iii) uma barreira de humidade envolvendo o referido primeiro revestimento de controlo de libertação; em que a barreira de humidade compreende um polímero entérico, um plastificante e um melhorador de permeação, em que o melhorador de permeação está presente numa quantidade de 20% a 40% em peso do peso seco da barreira de humidade; em que o comprimido de libertação 12 ΡΕ1575565 modificada é bioequivalente e exibe um perfil de dissolução tal que ao fim de cerca de 2 horas, não se libertou mais do que cerca de 20% do conteúdo de bupropiona, após cerca de 4 horas, 15% a 45% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 8 horas, 40% a 90% do conteúdo de bupropiona é libertado e após cerca de 16 horas não menos do que cerca de 80% do conteúdo de bupropiona é libertado.

Numa forma de realização, a barreira de humidade não funciona como um revestimento entérico tal como definido por um teste da USP, o qual requer que quando um comprimido revestido com uma camada entérica é colocado em HC1 0,1 N durante uma hora, a quantidade total de fármaco libertado não exceda os 10% e não mais do que 75% do fármaco seja libertado em tampão a pH 6,8 durante 45 minutos.

Numa forma de realização da presente invenção, o sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável está presente em pelo menos cerca de 94% em peso do núcleo seco. De preferência, o comprimido de libertação modificada da presente invenção contém desde cerca de 50 mg até cerca de 450 mg de cloridrato de bupropiona. Mais preferencialmente, os comprimidos da invenção contêm cerca de 150 mg ou 300 mg de cloridrato de bupropiona.

Numa outra forma de realização da presente invenção, a quantidade de agente ligante presente é preferencialmente de cerca de 1% até cerca de 6% e mais prefe- 13 ΡΕ1575565 rencialmente 3% em peso do peso do núcleo seco. 0 agente ligante é preferencialmente álcool polivinílico.

Numa outra forma de realização da presente invenção, o lubrificante está presente preferencialmente em quantidade de cerca de 1% até cerca de 6% e mais preferencialmente 3% em peso do peso do núcleo seco. Os lubrificantes úteis para os comprimidos da presente invenção podem ser seleccionados do grupo consistindo em gliceril behenato, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e qualquer combinação destes. 0 lubrificante preferido é o gliceril behenato.

Numa outra forma de realização da presente invenção, o revestimento de controlo de libertação consiste essencialmente num polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água e a quantidade presente pode variar de cerca de 35% até cerca de 60% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. Preferencialmente, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água é cerca de 50% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação para a dose de 150 mg e cerca de 45% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação para a dose de 300 mg. Os polímeros formadores de filme insolúveis em água e permeáveis a água podem ser seleccionados do grupo consistindo em éteres de celulose, ésteres de celulose, álcool polivinílico e qualquer combinação destes. Os polímeros formadores de filme insolúveis em água e permeáveis a água 14 ΡΕ1575565 preferidos são as etilceluloses e podem ser seleccionados do grupo consistindo em etilcelulose de grau PR 100, etilcelulose de grau PR 20 e qualquer combinação destes. O polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água preferido é a etilcelulose de grau PR 100.

Numa outra forma de realização da presente invenção, a quantidade de plastificante está presente desde cerca de 6% até cerca de 30% e mais preferencialmente cerca de 12% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. Os plastificantes que podem ser utilizados para os comprimidos da presente invenção podem ser seleccionados do grupo consistindo em polióis, ésteres orgânicos, óleos/glicerideos e qualquer combinação destes. O plasti-ficante preferido é o polietilenoglicol 1450.

Numa outra forma de realização da presente invenção, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar de cerca de 25% até cerca de 50% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. De preferência, o polímero solúvel em água está presente numa quantidade de cerca de 43% em peso do peso do revestimento de controlo de libertação. O polímero solúvel em água pode ser seleccionado do grupo consistindo em polivinilpir-rolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e qualquer combinação destes. O polímero solúvel em água preferido é a polivinilpirrolidona.

Numa outra forma de realização da presente 15 ΡΕ1575565 invenção, a proporção de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água para o comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de 150 mg da invenção pode variar entre cerca de 3:1:4 e cerca de 5:1:3, com uma proporção preferida de 4:1:3.

Numa outra forma de realização da presente invenção, a proporção de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água para o comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de 300 mg da invenção pode variar entre cerca de 7:2:6 e cerca de 19:5:18, com uma proporção preferida de 13:4:12.

Numa outra forma de realização da invenção, o peso ganho após o revestimento do comprimido com o revestimento de controlo de libertação pode variar de 3% até cerca de 30% do peso do núcleo do comprimido seco. Para a dose de 150 mg do comprimido de libertação modificada da presente invenção, o peso ganho pode variar de cerca de 13% até cerca de 16% do peso do núcleo do comprimido seco com um ganho de peso preferido de cerca de 15% do peso do núcleo do comprimido seco. Para a dose de 300 mg do comprimido de libertação modificada da presente invenção, o peso ganho após a aplicação do revestimento de controlo de libertação pode variar de cerca de 8% até cerca de 10% do peso do núcleo do comprimido seco com um ganho de peso preferido de 9%. 16 ΡΕ1575565

Numa outra forma de realização da presente invenção, a barreira de humidade compreende um polímero entérico e/ou acrílico, um plastificante e um melhorador de per-meação e está presente numa proporção de cerca de 13:2:5. 0 polimero entérico e/ou acrílico é preferencialmente um polímero acrílico, o qual é por sua vez preferencialmente um copolímero de ácido metacrílico disponível comercialmente como Eudragit® L 30 D-55. Apesar de a quantidade de copolímero de ácido metacrílico presente poder variar de cerca de 30% até cerca de 90% em peso do peso seco da barreira de humidade, prefere-se que a quantidade de copolímero de ácido metacrílico seja de cerca de 66% do peso seco da barreira de humidade.

Numa outra forma de realização da presente invenção, o plastificante pode ser seleccionado do grupo consistindo em polióis, ésteres orgânicos, óleos/gli-cerídeos e qualquer combinação destes. O plastificante preferido para uso na barreira de humidade é uma combinação de um poliol e éster orgânico. O poliol preferido na combinação é polietilenoglicol 1450 com trietilcitrato sendo o éster orgânico preferido. A proporção do éster orgânico para o poliol é preferencialmente de 1:2. Prefere-se que o plastificante esteja presente de cerca de 1% até cerca de 30% e mais preferencialmente cerca de 10% em peso do peso seco da barreira de humidade.

Numa outra forma de realização da presente 17 ΡΕ1575565 invenção, o melhorador de permeação é uma substância hidrofilica e pode ser seleccionada do grupo consistindo em dióxido de silicone, silicone coloidal, lactose, polímeros hidrofílicos, cloreto de sódio, óxido de alumínio, óxido de alumínio coloidal, sílica, celulose microcristalina e qualquer combinação destes. 0 melhorador de permeação é preferencialmente dióxido de silicone e está presente numa quantidade de cerca de 20% até cerca de 40% e mais preferencialmente cerca de 25% do peso seco da barreira de humidade.

Numa outra forma de realização da presente invenção, a barreira de humidade é aplicada de tal forma que o peso ganho após a aplicação da barreira de humidade não é mais do que cerca de 6% e preferencialmente não é mais do que cerca de 2,5% do peso seco do comprimido para ambos os comprimidos de libertação modificada da invenção com as doses de 150 mg e 300 mg.

Numa outra forma de realização da presente invenção, o comprimido de libertação modificada da invenção fornece uma formulação estável de cloridrato de bupropiona tal que, pelo menos cerca de 95% e preferencialmente pelo menos 97,5% e até 98,5% ou até 99% do cloridrato de bupropiona permanecem estáveis após cerca de 12 meses de armazenamento a 25°C ± 2°C/60%HR ± 5%HR.

Numa outra forma de realização da presente invenção, o comprimido de libertação modificada da invenção 18 ΡΕ1575565 fornece uma formulação de cloridrato de bupropiona tal que pelo menos 95% e preferencialmente pelo menos cerca de 97, 5% e até 98,5% ou até 99% do cloridrato de bupropiona permanece estável após cerca de 18 meses de armazenamento a 25°C ± 2°C/60%HR ± 5%HR.

Numa outra forma de realização da invenção, os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada são bioequivalentes quer a comprimidos de Wellbutrin® quer a comprimidos de Zyban®/Wellbutrin® SR e não exibem um efeito alimentar.

Numa outra forma de realização da presente invenção, a barreira de humidade impede ou retarda substancialmente a absorção de humidade pelos comprimidos, aumentando assim a estabilidade do cloridrato de bupropiona.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A presente invenção será melhor entendida a partir da seguinte descrição com referências às seguintes figuras, nas quais: A FIG. IA é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução de comprimidos de libertação modificada de cloridrato de bupropiona com dosagem de 150 mg, com três taxas de libertação diferentes, de acordo com uma forma de realização da invenção. 19 ΡΕ1575565 A FIG. 1B é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução de comprimidos de libertação modificada de cloridrato de bupropiona com dosagem de 300 mg, com três taxas de libertação diferentes, de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG. 2Ά é um gráfico ilustrando a análise estatística para os Factores de Resposta Relativa (RRF), conteúdo de impurezas total corrigido nos comprimidos de libertação modificada de cloridrato de bupropiona de dosagem de 150 mg, para uma forma de realização da invenção, armazenados a 25°C ± 2°C/60%HR ± 5%HR em frascos de HDPE (40 cc, 7 unidades e 100 cc, 30 unidades). A FIG. 2B é um gráfico ilustrando a análise estatística para os Factores de Resposta Relativa (RRF), conteúdo de impurezas total corrigido nos comprimidos de libertação modificada de cloridrato de bupropiona de dosagem de 300 mg, para uma forma de realização da invenção, armazenados a 25°C ± 2°C/60%HR ± 5%HR em frascos de HDPE (40 cc, 7 unidades e 100 cc, 30 unidades). A FIG. 3A é um gráfico ilustrando a concentração plasmática média de bupropiona de um estudo de equivalência de força de dosagem, após administração de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com força de dosagem 2 x 150 mg (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.), de acordo com uma forma de realização da invenção. 20 ΡΕ1575565 A FIG. 3B é um gráfico ilustrando a concentração plasmática média de hidroxibupropiona de um estudo de equivalência de força de dosagem, após administração de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com força de dosagem 2 x 150 mg (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.), de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG 3C é um gráfico ilustrando a concentração plasmática média de treoamino álcool bupropiona de um estudo de equivalência de força de dosagem, após administração de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com força de dosagem 2 x 150 mg (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.), de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG 3D é um gráfico ilustrando a concentração plasmática média de eritroamino álcool bupropiona de um estudo de equivalência de força de dosagem, após administração de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com força de dosagem 2 x 150 mg (q.d.) e 1 x 300 mg (q.d.), de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG 4A é um gráfico ilustrando o efeito de alimentos nas concentrações plasmáticas médias de bupropiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 150 mg, de acordo com uma forma de realização da invenção. 21 ΡΕ1575565 A FIG 4B é um gráfico comparando as concentrações plasmáticas médias de bupropiona apresentadas na Fig 4A com as concentrações plasmáticas médias de bupropiona após a administração de uma dose única de 150 mg de um comprimido de Zyban® do estado da técnica. A FIG 4C é um gráfico comparando as concentrações plasmáticas médias de hidroxibupropiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 150 mg de acordo com uma forma de realização da invenção com as concentrações plasmáticas médias de hidroxibupropiona após a administração de uma dose única de 150 mg de um comprimido de Zyban® do estado da técnica. A FIG 4D é um gráfico comparando as concentrações plasmáticas médias de treoamino álcool bupropiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 150 mg de acordo com uma forma de realização da invenção com as concentrações plasmáticas médias de hidroxibupropiona após a administração de uma dose única de 150 mg de um comprimido de Zyban® do estado da técnica. A FIG 4E é um gráfico comparando as concentrações plasmáticas médias de eritroamino álcool bupropiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma 22 ΡΕ1575565 dosagem de 150 mg de acordo com uma forma de realização da invenção com as concentrações plasmáticas médias de hidro-xibupropiona após a administração de uma dose única de 150 mg de um comprimido de Zyban® do estado da técnica. A FIG. 5A é um gráfico comparando o efeito de alimentos nas concentrações plasmáticas médias de buprpiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 300 mg, de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG. 5B é um gráfico comparando o efeito de alimentos nas concentrações plasmáticas médias de hidroxi-bupropiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 300 mg, de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG. 5C é um gráfico comparando o efeito de alimentos nas concentrações plasmáticas médias de treoamino álcool bupropiona após a administração de uma dose única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 300 mg, de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG. 5D é um gráfico comparando o efeito de alimentos nas concentrações plasmáticas médias de eritro-amino álcool bupropiona após a administração de uma dose 23 ΡΕ1575565 única de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com uma dosagem de 300 mg, de acordo com uma forma de realização da invenção. A FIG. 6A é um gráfico ilustrando as concentrações médias estáveis de bupropiona no plasma sanguíneo após a administração de dosagem múltipla de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, quando administrado a um doente em jejum. A FIG. 6B é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de bupropiona no plasma sanguíneo apresentadas na Fig. 5A com as concentrações médias estáveis de bupropiona no plasma após dosagem múltipla com comprimidos de Wellbutrin® do estado da técnica em jejum. A FIG. 6C é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de hidroxibupropiona no plasma sanguíneo após a dosagem múltipla com comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, quando administrado a um doente em jejum, com as concentrações médias estáveis de hidroxibupropiona no plasma após dosagem múltipla com comprimido de Wellbutrin® do estado da técnica em jejum. A FIG. 6D é um gráfico comparando as concen- 24 ΡΕ1575565 trações médias estáveis de treoamino álcool bupropiona no plasma sanguíneo após a dosagem múltipla com comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, quando administrado a um doente em jejum, com as concentrações médias estáveis de treoamino álcool bupropiona no plasma após dosagem múltipla com comprimidos de Wellbutrin® do estado da técnica em jejum. A FIG. 6E é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de eritroamino álcool bupropiona no plasma sanguíneo após a dosagem múltipla com comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, quando administrado a um doente em jejum, com as concentrações médias estáveis de eritroamino álcool bupropiona no plasma após dosagem múltipla com comprimidos de Wellbutrin® do estado da técnica em jejum. A FIG. 7A é um gráfico ilustrando as concentrações médias estáveis de bupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, em condições de jejum. A FIG. 7B é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de bupropiona no plasma sanguíneo apresentadas na Fig. 7A com as concentrações médias 25 ΡΕ1575565 estáveis de bupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de Zyban®, de 150 mg (b.i.d) do estado da técnica em condições de jejum. A FIG. 7C é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de hidroxibupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de clori-drato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, em condições de jejum com as concentrações médias estáveis de hidroxibupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de Zyban®, de 150 mg (b.i.d) do estado da técnica em condições de jejum. A FIG. 7D é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de treoamino álcool bupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, em condições de jejum com as concentrações médias estáveis de treoamino álcool bupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de Zyban®, de 150 mg (b.i.d) do estado da técnica em condições de jejum. A FIG. 7E é um gráfico comparando as concentrações médias estáveis de eritroamino álcool bupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de 26 ΡΕ1575565 cloridrato de bupropiona de libertação modificada, administrando 300 mg uma vez por dia de acordo com uma forma de realização da invenção, em condições de jejum com as concentrações médias estáveis de eritroamino álcool bupropiona no plasma sanguíneo após dosagem múltipla com comprimidos de Zyban®, de 150 mg (b.i.d) do estado da técnica em condições de jejum.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção aqui descrita refere-se a um comprimido de libertação modificada com um núcleo compreendendo um sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável e excipientes convencionais, envolvido por um revestimento de controlo de libertação, que controla a libertação do sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, e uma barreira de humidade, que envolve o revestimento de controlo de libertação. O comprimido de libertação modificada da invenção é bioequivalente. 1. O Núcleo. O núcleo do comprimido de libertação modificada compreende uma quantidade eficaz de um sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, um agente ligante, e um lubrificante e pode conter outros excipientes inertes convencionais. A quantidade de fármaco activo presente pode variar em quantidade de cerca de 50% até cerca de 90% em peso do peso seco do comprimido, e preferencialmente de 27 ΡΕ1575565 cerca de 70% até cerca de 90% em peso do peso seco do comprimido. O sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável é preferencialmente cloridrato de bupropiona. O comprimido contém uma quantidade de cloridrato de bupropiona que pode variar de cerca de 50 mg até cerca de 450 mg. Preferencialmente, o comprimido contém 150 mg ou 300 mg de cloridrato de bupropiona. Para um comprimido com uma dose de 150 mg, o cloridrato de bupropiona é cerca de 78% em peso do peso seco do comprimido. Para a dose de 300 mg, a quantidade de cloridrato de bupropiona está presente em cerca de 83% em peso do peso seco do comprimido. Para ambos os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção de 150 mg e 300 mg, a quantidade de cloridrato de bupropiona presente é de cerca de 94% em peso do núcleo seco de cada dose.

Um ligante (às vezes também chamado adesivo) é adicionado a uma mistura de fármaco-material de enchimento para garantir que se podem formar grânulos e comprimidos com a força mecânica requerida. Os ligantes podem ser adicionados à formulação de diferentes formas: (1) como pó seco, o qual é misturado com outros ingredientes antes da aglomeração em húmido, (2) como uma solução, a qual é usada como liquido de aglomeração durante a aglomeração em húmido, e é referido como o ligante de solução, e (3) como um pó seco, o qual é misturado com os outros ingredientes antes da compactação. Nesta forma, o ligante é referido como um ligante seco. Ligantes de solução são geralmente considerados mais eficazes, e esta é por isso a forma mais 28 ΡΕ1575565 comum de incorporar um ligante em grânulos. 0 ligante aqui usado encontra-se na forma de um ligante de solução. Exemplos não limitativos de ligantes úteis para o núcleo incluem polímeros solúveis em água tais como amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulose (tal como por exemplo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC)) e álcool polivi-nílico. A quantidade de ligante presente pode variar desde cerca de 0,5% até cerca de 15% em peso do peso seco do comprimido, preferencialmente de cerca de 1% a cerca de 6% em peso do peso seco do comprimido, e mais preferencialmente cerca de 3% em peso do peso seco do comprimido. Para ambos os comprimidos com dose de 150 mg e 300 mg, a quantidade de ligante pode ser preferencialmente de cerca de 1% até cerca de 6% em peso do peso de cada núcleo seco e mais preferencialmente de cerca de 3% em peso do peso de cada núcleo seco. O ligante preferido é álcool polivi-nílico.

Lubrificantes são adicionados a formulações farmacêuticas para garantir que a formação e ejecção do comprimido podem ocorrer com baixa fricção entre o sólido e a parede do molde. Elevada fricção durante a produção do comprimido pode causar problemas sérios, incluindo qualidade do comprimido inadequada (capeamento ou mesmo fragmentação do comprimido durante a ejecção, e riscos verticais nas extremidades do comprimido) e pode até parar a produção. Assim, os lubrificantes são adicionados a quase todas as formulações de comprimidos incluindo a formulação 29 ΡΕ1575565 de comprimidos de cloridrato de bupropiona aqui descrita. Exemplos não limitativos de lubrificantes úteis para o núcleo incluem gliceril behenato, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados (tais como óleo de semente de algodão hidrogenado (Sterotex®), óleo de feijão de soja hidrogenado (Sterotex® HM) e óleo de feijão de soja e cera de castor (Sterotex® K), estearil álcool, leucina e polietilenoglicol (MW 4000 e superior). O lubrificante é preferencialmente gliceril behenato. A quantidade de lubrificante presente pode variar de cerca de 1% até cerca de 5% em peso do peso seco do comprimido, preferencialmente de cerca de 2% até cerca de 3% em peso do peso seco do comprimido, e mais preferencialmente cerca de 2,5% em peso do peso seco do comprimido. Para os comprimidos de libertação modificada da invenção de doses 150 mg e 300 mg, a quantidade de lubrificante presente é cerca de 2,5% em peso do peso seco do comprimido e preferencialmente de cerca de 1% até cerca de 6% em peso do peso do núcleo seco e mais preferencialmente cerca de 3% em peso do peso do núcleo seco para ambas as dosagens.

Nesta fase, a formulação do núcleo é uma formulação de libertação imediata, resultando em 100% de dissolução do cloridrato de bupropiona no espaço de 1 hora (resultados não apresentados). Idealmente, o núcleo contém apenas uma quantidade farmaceuticamente eficaz de sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, um ligante, preferencialmente álcool polivinilico, e um lubrificante, preferencialmente gliceril behenato. Contudo, se neces- 30 ΡΕ1575565 sário, excipientes inertes adicionais consistentes com os objectivos da invenção podem ser adicionados à formulação do núcleo. Os excipientes inertes adicionais podem ser adicionados para facilitar a preparação e/ou melhorar a aceitação pelo doente da forma de dosagem de cloridrato de bupropiona de libertação modificada final, tal como aqui descrito. Os excipientes inertes adicionais são bem conhecidos do perito da especialidade e podem ser encontrados na literatura relevante, por exemplo no Handbook of Pharmaceutical Excipients. Exemplos não limitativos de tais excipientes incluem lactose seca por atomização, sorbitol, manitol, e qualquer derivado de celulose. É preferido que os grânulos que são prensados para formar o núcleo do comprimido de libertação modificada da invenção aqui descrito, sejam fabricados pelo processo de granulação por via húmida. Essencialmente, a granulação por via húmida envolve a agitação de um pó (o fármaco activo), por convenção, na presença de um liquido (o ligante de solução) seguida de secagem. Para formar os grânulos, que serão prensados nos núcleos dos comprimidos, o cloridrato de bupropiona é inicialmente granulado, de preferência com o ligante de solução, num granulador, preferencialmente mas não necessariamente, um granulador de leito fluidizado tal como por exemplo o granulador de leito fluidizado fabricado por Glatt (Alemanha) ou Aeromatic (Suíça). O ligante, preferencialmente álcool polivinílico, é inicialmente dissolvido ou disperso num solvente adequado, de preferência água. O ligante de solução é então 31 ΡΕ1575565 pulverizado no fármaco num granulador, preferencialmente um granulador de leito fluidizado. Alternativamente, a granulação também pode ser realizada num misturador de alto cisalhamento. Se necessário, os excipientes inertes adicionais tais como por exemplo uma massa de enchimento podem ser misturados com o cloridrato de bupropiona antes do passo de granulação.

Os grânulos formados são subsequentemente secos e depois crivados antes de misturar os grânulos com o lubrificante. Preferencialmente, os grânulos secos são crivados através de uma malha de 1,4 mm. Os grânulos crivados são então misturados com o lubrificante e, se necessário, outros excipientes inertes adicionais, os quais podem melhorar o processamento dos comprimidos de libertação modificada da invenção. A mistura dos grânulos com o lubrificante e, se necessário, alguns excipientes inertes adicionais, tais como por exemplo um deslizante, pode ser realizada num misturador-V ou qualquer outro aparelho de mistura adequado. Os deslizantes melhoram a capacidade de fluidez do pó. Isto é especialmente importante durante a produção de comprimidos a elevadas velocidades de produção e durante a compactação directa. Contudo, porque o requisito para o fluxo adequado é elevado, um deslizante é frequentemente adicionado a uma granulação antes da transformação em comprimidos. Os grânulos misturados são subsequentemente prensados em comprimidos e são de agora em diante referidos como núcleos de comprimidos. Os núcleos de comprimidos podem ser obtidos 32 ΡΕ1575565 através do uso de técnicas Standard e equipamento bem conhecido do perito na especialidade. Idealmente, mas não necessariamente, os núcleos de comprimidos são obtidos por uma prensa rotativa (também referida como prensa de estações múltiplas) equipada com perfuradores adequados. 2. Revestimentos do Comprimido

Os núcleos dos comprimidos são revestidos em dois passos. 0 revestimento de controlo de libertação é aplicado directamente na superfície dos núcleos dos comprimidos e tem a função de controlar a libertação do sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável. A barreira de humidade é aplicada directamente na superfície do revestimento de controlo de libertação para impedir ou retardar a absorção de humidade. 2.1 0 Revestimento de Controlo de Libertação 0 revestimento de controlo de libertação é um revestimento semi-permeável compreendendo um polímero formador de filme, insolúvel em água e permeável a água, um plastificante e um polímero solúvel em água.

Exemplos não limitativos de polímeros formadores de filme insolúveis em água e permeáveis a água que podem ser utilizados para o revestimento de controlo de libertação incluem éteres de celulose, ésteres de celulose e álcool polivinílico. Os polímeros formadores de filme 33 ΡΕ1575565 insolúveis em água e permeáveis a água preferidos são as etilceluloses, e podem ser seleccionados do grupo consistindo em etilcelulose grau PR100, etilcelulose grau PR20 e qualquer combinação destas. A etilcelulose grau PR100 é o polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água preferido. A quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água preferido pode variar de cerca de 1% até cerca de 8% em peso do peso seco do comprimido e preferencialmente de cerca de 2% até cerca de 6% em peso do peso seco do comprimido. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 150 mg, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água pode variar entre cerca de 3% e cerca de 6% em peso do peso seco do comprimido. De preferência, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água presente é de cerca de 6,3% em peso do peso seco do comprimido. No que diz respeito ao próprio revestimento de controlo de libertação, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água pode variar entre cerca de 35% e cerca de 60% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. Preferencialmente, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água presente é de cerca de 50% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 300 mg, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água pode variar entre 34 ΡΕ1575565 cerca de 2% e cerca de 5% em peso do peso seco do comprimido. De preferência, a quantidade de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água presente é de 3,6% em peso do peso seco do comprimido. No que diz respeito ao próprio revestimento de controlo de libertação, o polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água está presente numa quantidade de cerca de 45% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. São geralmente adicionados plastificantes às formulações de revestimento em filme para modificar as propriedades físicas do polímero para fazê-lo mais usável. A quantidade e a escolha do plastificante contribuem para a rigidez do comprimido e podem até afectar as suas características de dissolução ou desintegração, assim como a sua estabilidade física e química. Uma propriedade importante dos plastificantes é a sua capacidade para tornar um revestimento elástico e flexível, diminuindo assim a fragilidade do revestimento. Exemplos não limitativos de plastificantes que podem ser utilizados para o revestimento de controlo de libertação aqui descrito incluem polióis, tais como polietilenoglicol de vários pesos moleculares, ésteres orgânicos, tais como dietil-ftalato ou trietilcitrato e óleos/glicerídeos tais como óleo de coco ou de castor fraccionado. A quantidade de plastificante para o revestimento de controlo de libertação pode variar em quantidades de cerca de 0,5% e cerca de 2% em peso do peso seco do comprimido. O plastificante 35 ΡΕ1575565 preferido é polietilenoglicol 1450. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 150 mg, a quantidade de plastificante presente no revestimento de controlo de libertação pode variar entre cerca de 1% e cerca de 1,5% em peso do peso seco do comprimido. De preferência, a quantidade de plastif icante presente é de cerca de 1,5% em peso do peso seco do comprimido. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 300 mg, a quantidade de plastificante presente no revestimento de controlo de libertação pode variar entre cerca de 0,5% e cerca de 2%. Para ambas as formas de dosagem se 150 mg e 300 mg, o plastif icante está presente preferencialmente em quantidades de cerca de 6% até cerca de 30% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação e mais preferencialmente cerca de 12% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação.

Exemplos não limitativos de polímeros solúveis em água que podem ser utilizados no revestimento de controlo de libertação incluem polivinilpirrolidona, hidroxipro-pilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. O polímero solúvel em água preferido é polivinilpirrolidona, cuja quantidade pode variar entre cerce de 1,5% e cerca de 6% em peso do peso seco do comprimido. No que diz respeito ao próprio revestimento de controlo de libertação, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar entre cerca de 25% e cerca de 55% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. Para os comprimidos 36 ΡΕ1575565 de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 150 mg, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar entre cerca de 3% e cerca de 5% em peso do peso seco do comprimido ou de cerca de 25% a cerca de 50% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 300 mg, a quantidade de polímero solúvel em água presente pode variar entre cerca de 2% e cerca de 5% em peso do peso seco do comprimido e cerca de 43% em peso do peso seco do revestimento de controlo de libertação. A proporção de polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água para a dose de 150 mg do comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção aqui descrita pode variar entre cerca de 3:1:4 e cerca de 5:1:3. A proporção preferida é de cerca de 4:1:3. Para a dose de 300 mg do comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção aqui descrita, a proporção de polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água pode variar entre cerca de 7:2:6 e cerca de 19:5:18. A proporção preferida é de 13:4:12. A preparação e aplicação do revestimento de controlo de libertação é geralmente como se segue. O polimero formador de filme insolúvel em água permeável a água, preferencialmente etilcelulose, e o plastificante, 37 ΡΕ1575565 preferencialmente polietilenoglicol 1450, são dissolvidos num solvente orgânico tal como uma mistura de álcool etílico e álcool isopropílico. O plastificante, preferencialmente polivinilpirrolidona é seguidamente adicionado até se obter uma mistura homogénea. A solução de revestimento de controlo de libertação resultante é então pulverizada nos núcleos dos comprimidos, usando um revestidor de comprimidos, um aparelho de leito fluidizado ou qualquer outro aparelho de revestimento adequado conhecido da técnica até se obter o aumento de peso desejado. Os núcleos dos comprimidos são subsequentemente secos antes da barreira de humidade ser aplicada.

Um perito na especialidade irá avaliar que controlando a permeabilidade pode-se controlar a libertação de cloridrato de bupropiona e/ou a quantidade de revestimento aplicada aos núcleos dos comprimidos. A permeabilidade do revestimento de controlo de libertação pode ser alterada variando a proporção de polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água e/ou a quantidade de revestimento aplicada ao núcleo do comprimido. Uma libertação mais prolongada é geralmente obtida com uma quantidade maior de polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água. A adição de outros excipientes ao núcleo do comprimido também pode alterar a permeabilidade do revestimento de controlo de libertação. Por exemplo, se se desejar que o núcleo do comprimido contenha ainda um agente de expansão, a quantidade de plastificante no revestimento de controlo de 38 ΡΕ1575565 libertação deve ser aumentada para tornar o revestimento mais flexível uma vez que a pressão exercida num revestimento menos flexível pelo agente expansor levaria à ruptura do revestimento. Adicionalmente, a proporção de polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água também pode ter que ser alterada dependendo se se deseja uma dissolução e/ou libertação mais rápida ou mais lenta.

Dependendo do perfil de dissolução ou libertação in vivo desejado, o peso ganho após o revestimento do núcleo do comprimido com o revestimento de controlo de libertação pode variar entre cerca de 3% e cerca de 30% do peso do núcleo do comprimido seco. Para o comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 150 mg, o ganho de peso pode variar entre cerca de 13% e cerca de 16% do peso do núcleo do comprimido seco. Preferencialmente, o ganho de peso é de cerca de 15% do peso do núcleo do comprimido seco. Para o comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 300 mg, o ganho de peso pode variar entre cerca de 8% e cerca de 10% do peso do núcleo do comprimido seco. Preferencialmente, o ganho de peso é de cerca de 9% do peso do núcleo do comprimido seco. 2.2 A Barreira de Humidade A barreira de humidade é aplicada directamente no revestimento de controlo de libertação e compreende um 39 ΡΕ1575565 polímero entérico e/ou acrílico, um melhorador de permeação e opcionalmente um plastificante. 0 polímero entérico é preferencialmente um polímero acrílico. 0 polímero acrílico é preferencialmente um copolímero de ácido metacrílico de tipo C [poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1:1] disponível comercialmente sob o nome de marca Eudragit® (por exemplo Eudragit L30 D-55). 0 copolímero de ácido metacrílico está presente numa quantidade que pode variar de cerca de 1% a cerca de 3% do peso seco do comprimido e de cerca de 55% a cerca de 70% do peso seco da barreira de humidade. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 150 mg, o copolímero de ácido metacrílico pode variar entre cerca de 2% e cerca de 3% do peso seco do comprimido. Preferencialmente, a quantidade de copolímero de ácido metacrílico presente é de cerca de 2,5% do peso seco do comprimido. No que diz respeito à própria barreira de humidade, a quantidade de polímero de ácido metacrílico presente é preferencialmente de cerca de 30% a cerca de 90% em peso do peso seco da barreira de humidade, e mais preferencialmente de cerca de 66% do peso seco da barreira de humidade. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 300 mg, o copolímero de ácido metacrílico pode variar entre cerca de 1,5% e cerca de 3% do peso seco do comprimido. Preferencialmente, a quantidade de copolímero de ácido metacrílico presente é de cerca de 2% em peso do peso seco do comprimido. No que diz respeito ao próprio revestimento, 40 ΡΕ1575565 o copolímero de ácido metacrílico está presente preferencialmente a cerca de 30% até cerca de 90% do peso seco da barreira de humidade e mais preferencialmente a cerca de 6 6% do peso seco da barreira de humidade para a dose de 300 mg dos comprimidos de libertação modificada da invenção. E conhecido da técnica que os copolímeros de ácido metacrilico têm tendência a tornar-se quebradiços e por isso necessitam de um plastificante. Exemplos não limitativos de plastificantes que podem ser utilizados para o revestimento de controlo de libertação aqui descrito incluem polióis, tais como polietilenoglicol de vários pesos moleculares, ésteres orgânicos, tais como dietil-ftalato ou trietilcitrato, e óleos/glicerideos tais como óleo de coco fraccionado ou óleo de castor. O plastificante preferido compreende a combinação de trietilcitrato e polietilenoglicol 1450. A proporção de trietilcitrato para polietilenoglicol 1450 é de cerca de 1:2. O plastificante está presente numa quantidade que pode variar entre cerca de 0,2% e cerca de 0,5% e preferencialmente entre cerca de 0,2% e cerca de 0,4% do peso seco do comprimido. O plastificante está presente a cerca de 0,35% do peso seco do comprimido para o comprimido de 150 mg e de cerca de 0,2% a cerca de 0,4% do peso seco do comprimido de 300 mg. No que diz respeito à própria barreira de humidade, o plastificante está presente preferencialmente em quantidades de cerca de 1% a cerca de 30% em peso do peso seco da barreira de humidade e mais preferencialmente cerca 41 ΡΕ1575565 de 10% do peso seco da barreira de humidade para ambas as doses de 150 mg e 300 mg do comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção. É bem conhecido do estado da técnica que dependendo da principal função pretendida, os excipientes que podem ser usados em comprimidos são subcategorizados em grupos diferentes. Contudo, um excipiente pode afectar as propriedades de um fármaco ou do comprimido como um todo numa variedade de maneiras, e muitas substâncias usadas em formulações de comprimidos podem assim ser descritas como multifuncionais. Assim, o polietilenoglicol 1450 usado na mistura do plastificante para a barreira de humidade serve não apenas para aumentar a hidrofilicidade da barreira de humidade, mas também actua como deslizante.

Em adição ao polietilenoglicol 1450, o melhorador de permeação também actua como deslizante e também aumenta a hidrofilicidade da barreira de humidade. O melhorador de permeação é uma substância hidrofílica e pode ser seleccionada do grupo consistindo em dióxido de silicone, silicone coloidal, lactose, polímeros hidrofílicos, cloreto de sódio, óxido de alumínio, óxido de alumínio coloidal, sílica, celulose microcristalina e qualquer combinação destes. O dióxido de sódio é o melhorador de permeação preferido. A quantidade de melhorador de permeação presente pode variar de cerca entre 0,5% e cerca de 1% em peso do peso seco do comprimido e é cerca de 25% em peso do peso seco da barreira de humidade. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da 42 ΡΕ1575565 invenção com dose de 150 mg, o melhorador de permeação está presente numa quantidade de cerca de 0,9% do peso seco do comprimido e de cerca de 20% a cerca de 40% e preferencialmente cerca de 25% em peso do peso seco da barreira de humidade. Para os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com dose de 300 mg, o melhorador de permeação está presente numa quantidade que pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso do peso seco do comprimido e está presente preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 40% e preferencialmente cerca de 25% em peso do peso seco da barreira de humidade. A proporção de copolimero de ácido metacrí-lico:plastificante:melhorador de permeação é preferencialmente 13:2:5.

A preparação e aplicação da barreira de humidade é geralmente realizada como se segue. O plastificante, de preferência uma combinação de polietilenoglicol 1450 e trietilcitrato é inicialmente adicionada a água e a mistura é misturada até se atingir homogeneidade. O copolimero de ácido metacrilico, preferencialmente Eudragit® L30 D-55 é depois crivado e adicionado à mistura de plastificante e misturado até se obter homogeneidade. Num recipiente separado, o melhorador de permeação, preferencialmente dióxido de silicone é dissolvido em água até se atingir uma mistura homogénea. A mistura de plastificante e copolimero metacrilico é então combinada com a solução de melhorador de permeação, e misturada até se obter homogeneidade. A 43 ΡΕ1575565 solução de barreira de humidade resultante é então vaporizada nos núcleos dos comprimidos revestidos com o revestimento de controlo de libertação, usando um revestidor de comprimidos, um aparelho de leito fluidizado ou qualquer outro aparelho de revestimento adequado conhecido da técnica, até que se obtenha o ganho de peso desejado. Os comprimidos revestidos com a barreira de humidade são subsequentemente secos antes de serem embalados. A barreira de humidade é aplicada aos núcleos dos comprimidos revestidos com o revestimento de controlo de libertação de tal forma que o ganho de peso não seja maior do que cerca de 6% e preferencialmente não mais do que cerca de 2,5% do peso seco do comprimido em ambas as doses de 150 mg e 300 mg dos comprimidos de cloridrato de bupropiona da invenção. A quantidade de barreira de humidade aplicada não torna os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada aqui descritos resistentes a fluido gástrico e não tem impacto significativo nas caracteristicas de libertação do fármaco. A barreira de humidade tal como usada aqui não funciona como revestimento entérico. Apesar de o copolimero de ácido metacrilico, Eudragit® L30 D-55, estar referido e ser usado em formulações de revestimento entérico no estado da técnica, a sua funcionalidade é dependente da quantidade do material aplicado. Tal como é conhecido do estado da técnica, um revestimento entérico é aplicado onde um fármaco pode ser destruído ou inactivado pelo suco gástrico 44 ΡΕ1575565 ou quando o fármaco pode irritar a mucosa gástrica. Para atingir os requisitos de um revestimento entérico, o teste tal como descrito pela USP (método A ou B) estipula que após 2 horas em meio acidico (HC1 0,1N), nenhum valor individual de pelo menos seis experiências exceda 10% de fármaco activo dissolvido e não menos do que 75% dissolvido após 45 minutos em pH 6,8. A barreira de humidade não preenche este requisito pelos seguintes motivos, apesar do cloridrato de bupropiona não ser negativamente afectado em meio acidico nem ser irritante para a mucosa gástrica: (1) para obter integridade entérica com um filme contendo Eudragit® L 30 D-55, um ganho de peso de cerca de 6% até cerca de 8% baseado no polímero seco por unidade de dosagem é recomendado. A quantidade de Eudragit® L 30 D-55 sólido aplicado nos núcleos dos comprimidos revestidos com revestimento de controlo de libertação não é mais do que 6% e preferencialmente não mais do que 2,5%, (2) se a integridade entérica fosse necessária, o teste de dissolução para o produto acabado (isto é, os núcleos de comprimidos revestidos com a barreira de humidade) após 2 horas não estipularia um limite não superior a 20%, e (3) testes analíticos realizados no produto final com dois revestimentos indicam que o produto não preenche todos os requisitos de teste como um produto com revestimento entérico, tal como definido pelos métodos de teste da USP. Uma vez que a barreira de humidade é aplicada directamente no revestimento de controlo de libertação, foram realizados testes para determinar se a barreira de humidade aplicada directamente nos núcleos dos comprimidos de libertação imediata funciona como um revestimento entérico. Testes 45 ΡΕ1575565 demonstram que após 1 hora mais do que 40% do cloridrato de bupropiona é libertado dos núcleos dos comprimidos em HC1 0,1 N e por isso não cai na definição da USP para um revestimento entérico (ver Exemplo 2). A funcionalidade da barreira de humidade também foi confirmada determinando o conteúdo em humidade usando o teste de Karl-Fischer (KF) em núcleos individuais de comprimidos revestidos com o revestimento de controlo de libertação e revestidos com a barreira de humidade sob condições aceleradas (40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR) numa placa de vidro aberta durante 10 dias (ver Exemplo 2). Os resultados mostram que o conteúdo de humidade para os núcleos de comprimidos revestidos com o revestimento de controlo de libertação é mais elevado do que para os núcleos dos comprimidos revestidos com a barreira de humidade. Em conjunto, estes resultados estabelecem a funcionalidade da barreira de humidade como revestimento, o qual impede ou retarda substancialmente a absorção de humidade e não como revestimento entérico tal como definido pela USP. O comprimido desta invenção fornece uma libertação prolongada de cloreto de bupropiona, apesar de não estar presente na formulação qualquer agente formador de poros. A formulação descrita anteriormente também fornece uma formulação de cloridrato de bupropiona estável de tal forma que após cerca de 2 horas não mais do que cerca de 20%, preferencialmente cerca de 2% a cerca de 18%, mais preferencialmente cerca de 4% a cerca de 8%,e mais preferencialmente cerca de 5% do conteúdo de cloridrato de bupropiona é libertado, após cerca de 4 horas, cerca de 20% 46 ΡΕ1575565 a cerca de 45%, preferencialmente cerca de 21% a cerca de 37%, mais preferencialmente cerca de 28% a cerca de 34% e mais preferencialmente cerca de 32% do conteúdo de cloridrato de bupropiona é libertado, após cerca de 8 horas, cerca de 40% a cerca de 90%, preferencialmente cerca de 60% a cerca de 85%, mais preferencialmente cerca de 68% a cerca de 74%, e mais preferencialmente cerca de 74% do conteúdo de cloridrato de bupropiona é libertado e após 16 horas não menos do que 80%, preferencialmente não menos do que cerca de 93%, mais preferencialmente não menos do que 96%, e mais preferencialmente não menos do que 99% do conteúdo de cloridrato de bupropiona é libertado. O impacto positivo na estabilidade do comprimido de cloridrato de Bupropiona de libertação modificada da formulação aqui descrita é evidente nos testes realizados para avaliar as impurezas totais presentes quer nas formas de dosagem de 150 mg ou 300 mg, ao longo de 6 meses sob condições aceleradas (40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR) assim como ao longo de 12 meses e 18 meses de estabilidade a longo prazo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR. Os testes de estabilidade demonstraram valores reduzidos (relativos a Wellbutrin® SR) de impurezas totais nos comprimidos.

Em frascos de HDPE de 40 cc, 7 unidades e de 100 cc, 30 unidades para ambas as forças de dosagem de 150 mg e 300 mg dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, por exemplo, as impurezas totais presentes não devem ser superiores a 2,5% em peso da quantidade de cloridrato de bupropiona no 47 ΡΕ1575565 comprimido, preferencialmente não mais do que cerca de 1,5%, e mais preferencialmente não mais do que cerca de 0,6% ao longo de pelo menos 12 meses de estabilidade a longo prazo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR. A 18 meses de estabilidade a longo prazo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR, as impurezas totais presentes não devem exceder cerca de 2,5% em peso da quantidade de cloridrato de bupropiona no comprimido, preferencialmente não mais do que 1,5%, e mais preferencialmente não mais do que cerca de 0,7% em peso da quantidade de cloridrato de bupropiona no comprimido. Assim, o comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de acordo com a invenção contém pelo menos cerca de 95% em peso e mais preferencialmente pelo menos 98% ou até pelo menos 99% de cloridrato de bupropiona não degradado após armazenamento durante 12 ou 18 meses de estabilidade a longo prazo, sob as condições de humidade e temperatura geralmente presentes em farmácias e armários de medicamentos, ou seja, temperatura ambiente e 35-60% de humidade. Assim, quando usado numa preparação farmacêutica, por exemplo, num comprimido, irá reter ainda pelo menos 95% da sua potência e preferencialmente pelo menos 98% ou até 99% da sua potência após um ano de armazenamento à temperatura ambiente (15 - 25°C) a 35-60% de humidade. Por exemplo, se o comprimido contém inicialmente 300 mg de cloridrato de bupropiona (quantidade rotulada) na altura da preparação, após um ano de armazenamento, pelo menos 285 mg de cloridrato de bupropiona e preferencialmente pelo menos 294 mg ou mais permanecem no comprimido. O conteúdo de humidade KF e a quantidade total de 48 ΡΕ1575565 impurezas de cloridrato de bupropiona para a força de dosagem de 150 mg da invenção, quando armazenada sob condições aceleradas ao longo de pelo menos 6 meses para os frascos de HDPE de 40 cc, 7 unidades, não deve ser mais do que cerca de 1%. A mesma configuração de frasco e comprimido para a força de dosagem de 300 mg armazenado sob as mesmas condições aceleradas deve apresentar um conteúdo de humidade KF não superior a cerca de 1% e impurezas totais não superiores a cerca de 0,6% ao longo de pelo menos 6 meses. Os comprimidos de 150 mg, armazenados na configuração de frasco de HDPE 100 cc, 30 unidades devem apresentar um conteúdo de humidade KF não superior a cerca de 1% e impurezas totais não superiores a cerca de 1,2% quando armazenados sob condições aceleradas ao longo de pelo menos 6 meses. Os comprimidos com força de dosagem de 300 mg, armazenados na mesma configuração sob as mesmas condições para o mesmo tempo, devem apresentar um conteúdo de humidade KF não superior a cerca de 1% e impurezas totais não superiores a cerca de 0,8%. Quando armazenados numa placa de vidro aberta, o conteúdo de humidade KF de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada com força de dosagem de 300 mg da invenção não deve ser superior a que cerca de 0,8% após 3 dias e preferencialmente não superior a 0,45% após 10 dias quando armazenado sob condições aceleradas. Quando armazenados em frascos de vidro bem fechados, o conteúdo de humidade KF não deve ser superior a cerca de 0,45% após 3 dias e preferencialmente não superior a cerca de 0,4% após 10 dias. 49 ΡΕ1575565

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. EXEMPLO 1 1. Formulações de Comprimidos de Libertação

Modificada

Três formulações de núcleos diferentes foram preparadas para cada um dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de 150 mg e 300 mg, tal como apresentado na Tabela 1: ΊΒΕΕΙΑ 1 Formulações do Núcleo 150 mg 300 mg Ingredientes A (mg/%)1 B (mg/%) C (mg/%) A' (mg/%) B' (mg/%) C' (mg/%) Cloridrato de bupropiona 150/81,1 150/82,4 150/79 300/79 300/87,6 300/83,5 Ligante2 5,3/2,86 5,3/2,9 5,3/2,8 10,6/2,8 10,6/3,1 10,6/2,95 Lubrificante3 4,7/2,54 4,7/2,58 4,7/2,46 9,4/2,48 9,4/2,74 9,4/2,61 Agua purificada'1 * * * * * * Peso seco total do núcleo 160/86,48 160/87,91 160/83,77 320/84,43 320/93,47 320/89,02 1 Os valores de mg/% representam a proporção dos ingredientes em relação ao peso seco do carprimido 2 ' , Álcool polivinilico 3 Gliceril tehenato (Carpritol 888 ATO) 4 Evaporada durante a secagem A água é inicialmente aquecida a 60±5°C. O ligante (álcool polivinilico) é seguidamente dissolvido na água até se obter homogeneidade e depois passado por uma malha de 0,7 mm, deixando-se arrefecer até uma temperatura não superior a cerca de 30°C. O cloridrato de bupropiona é 50 ΡΕ1575565 colocado na câmara de pulverização de um aparelho de leito fluidizado, tal como por exemplo um aparelho de leito fluidizado Glatt GPCG1. O ligante em solução (isto é, solução de álcool polivinílico é pulverizada no cloridrato de bupropiona, com os parâmetros operacionais apresentados na Tabela 2: TABELA 2

PARÂMETROS DO PROCESSO DE GRANULAÇÃO

Fluxo de ar (m3/h) 2000 - 2500 Taxa de fluxo de bomba (g/min) 150 - 250 Temperatura de entrada 50°C - 70°C Temperatura de saída 30°C - 50°C Pressão de vaporização (Bar) 3-5 Temperatura do produto 35°C - 50°C

Uma vez completado o processo de granulação, os grânulos são secos e depois arrefecidos até uma temperatura não superior a cerca de 35°C. Os grânulos de cloridrato de bupropiona são então passados através de um crivo com malha de 1,4 mm. O lubrificante (gliceril behenato) juntamente com os grânulos crivados são então misturados num Misturador-V até que a mistura esteja uniformemente misturada. A mistura resultante é prensada em núcleos de comprimidos usando uma prensa de comprimidos rotativa (Manesty Unipress) com uma dureza média de cerca de 8 Sc até cerca de 25 Sc e uma espessura média de cerca de 3,9 mm até cerca de 4,5 mm para os núcleos de comprimidos com 150 mg, e uma dureza média de cerca de 12 Sc até cerca de 33 Sc, e uma espessura média de cerca de 4,8 mm até cerca de 5,4 mm para os núcleos de 51 ΡΕ1575565 comprimidos com 300 mg. A friabilidade dos núcleos para ambas as forças de dosagem não é superior a 0,8%. Os núcleos de comprimidos são então revestidos com as formulações de revestimento de controlo de libertação apresentadas na Tabela 3:

TffiBEIA 3 PCRMJIAÇÃO DO REVESTIMENTO DE CENTRODO EE LIBERTAÇÃO Ingredientes 150 mg 300 mg A mg/%)1 B (mg/%) c (mg/%) A' (mg/%) B' (mg/%) C' (mg/%) Polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água2 10,26/5,55 5,63/3,1 12/6,28 19/5,01 6,71/1,96 13,05/3,63 Polímero solúvel em água3 5,64/3,05 7,5/4,1 9/4,7 18,06/4,77 6,37/1,86 12,4/3,45 Plastificante4 2,1/1,14 1,88/1,03 3/1,6 5,16/1,36 1,82/0,53 3,55/0,99 Álcool etíliao 95% desnaturado5 * * * * * * Álcool iscprcpílico 99%5 * * * * * * Peso seco do revestimento de ccntrolo de libertação 18/9,73 15/8,24 24/12,56 42,22/11,14 14,9/4,35 29/8,07 1 Cb valores de % representam a proporção 2 Etilcelulose 100 (Etbocel®) 3 Polivinilpirrolidona (Kòllidor® 90F) 4 Polietilenoglicol 1450 (Carbcwax) 5 Evaporado durante a secagem 1 i ! I seco do ccnprirrádo O plastificante (polietilenoglicol 1450) seguido do polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água (etilcelulose 100) é adicionado a uma parte de uma 52 ΡΕ1575565 mistura do álcool etílico desnaturado e do álcool isopropílico. Uma vez misturado, o polímero solúvel em água é gradualmente adicionado à mistura anteriormente referida para evitar partículas grandes ou aglutinação. A solução é misturada até ficar homogénea. 0 gue resta do álcool etílico desnaturado e do álcool isopropílico é então adicionado à mistura de revestimento e a mistura continua até se obter uma solução homogénea. A solução de revestimento é então passada por um Homogeneizador DeBee (bocal de tamanho 7, pressão do processo a 8500 ± 2000 psi e contrapressão a 1000 ± 250 psi). A solução de revestimento homogeneizada é então pulverizada nos núcleos dos comprimidos num revestidor de comprimidos (0'Hara 36 Side Vent) com os parâmetros de processo apresentados na Tabela 4: TABELA. 4 PARÂMETROS DO PROCESSO DE REVESTIMENTO DE CONTROLO DE LIBERTAÇÃO Parâmetros do Processo Núcleos de canpri-midos de 150 mg Núcleos de canpri-midos de 300 mg Velocidade do Tambor (rpm) 5-15 5-15 Temperatura do Ar Exausto (°C) 25 ± 40 25 ± 40 Temperatura do Ar de Entrada (°C) 300 ± 60 30 ± 60 Taxa de pulverização (g/min) 160 - 140 160 - 140 Pressão do ar de pulverização (psi) 30 - 50 30 - 50 Pressão do ar padrão (psi) 20 - 40 20 - 40 Fluxo de Ar (CEM) 800 - 1100 800 - 1100 O revestimento dos núcleos de comprimidos com a solução de revestimento de controlo de libertação é continuada até se atingir um ganho de peso de cerca de 24 mg (gama no revestimento por via húmida de cerca de 22 a cerca de 26 mg) e um ganho de peso de 29 mg (gama no revestimento 53 ΡΕ1575565 por via húmida de cerca de 27 a cerca de 31 mg) para os núcleos de comprimidos de 150 mg e 300 mg, respectivamente. Uma vez atingido o ganho de peso desejado, o revestimento é parado e os núcleos secos dos comprimidos são secos a uma temperatura de ar de entrada de cerca de 35 ± 2°C com uma velocidade do tambor ajustada para 2 rpm. Os núcleos dos comprimidos revestidos secos e arrefecidos são seguidamente revestidos com a formulação de barreira de humidade apresentada na Tabela 5: TABEIA 5 TCRMJLAÇÃO DA BARREIRA DE HUUDADE Ingredientes 150 mg 300 mg A (mg/%)1 B (mg/%) C (mg/%) A' (mg/%) B' mg/%) C' (mg/%) Ccpolímero de ácido metacrílico2 4,59/2,48 4,59/2,52 4,59/2,40 10,99/2,9 4,88/1,42 6,86/1,91 Ccnbinação Plastificante (D=0,46 (D=0,46 (D=0,46 (D=l,l (D=0,49 (D=0,69 (D4E)3 E=0,23) E=0,23) E=0,23) E=0,56) E=0,25) E=0,35) 0,69/0,38 0,69/0,38 0,69/0,36 1,66/0,44 0,74/0,21 1,04/0,29 Melhorador de permeação4 1,72/0,93 1,72/0,95 1,72/0,9 4,11/1,08 1,83/0,53 2,57/0,71 Agua purificada5 * ★ ★ ★ ★ ★ Peso seco da barreira de humidade 7/3,78 7/3,85 7/3,66 16,76/4,42 7,45/2,18 10,47/2,91 1 Ce valeres de mg/% representam a preparção dos ingredientes an relação ao peso seco do coipriímdo 2 poli(ácido metacrílico, metilmetilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 30 D-55) 3 D=polietilenoglicol 1450 (Carbowax®) E=Trietilcitrato 4 Dióxido de silicone (Syloid® 244) 5 Evaporada durante a secagem A combinação de plastificante, preferencialmente 54 ΡΕ1575565 polietilenoglicol 1450 e trietilcitrato, é inicialmente dissolvida numa parte da água purificada e misturada até se obter uma mistura homogénea. Enquanto a mistura de plasti-ficante é misturada, o copolimero de ácido metacrilico, preferencialmente Eudragit® L 30 D-55, é passado por uma tela com malha de 0,3 mm num recipiente separado. A solução de plastificante é seguidamente adicionada ao copolimero de ácido metacrilico e misturada até se obter uma solução homogénea. Enquanto o copolimero de ácido metacrilico/so-lução de plastificante estão a ser misturados, o melhorador de permeação, preferencialmente dióxido de silicone, é dissolvido na restante água e misturado com um misturador de alto cisalhamento até que a suspensão se torne homogénea. A solução de barreira de humidade final é obtida misturando a solução de melhorador de permeação com a mistura copolimero de ácido metacrilico/plastificante. A solução de barreira de humidade homogeneizada é então pulverizada nos núcleos dos comprimidos revestidos com revestimento de controlo de libertação, num tambor de revestimento com os parâmetros do processo apresentados na Tabela 6: TABELA 6 PARÂMETROS DO PROCESSO DE BARREIRA DE REVESTIMENTO Núcleos de ccmpri- Núcleos de ccmpri- Parâmetros do Processo midos 150 mg midos 300 mg Velocidade do Tambor (rpm) 5-15 5-15 Temperatura do Ar Exausto (°C) 25 - 40 25 - 40 Temperatura do Ar de Entrada (°C) 30 - 60 30 - 60 Taxa de pulverização (g/min) 160 - 140 160 - 140 Pressão do ar de pulverização (psi) 30 - 50 30 - 50 Pressão do ar padrão (psi) 20 - 40 20 - 40 Fluxo de Ar (CMF) 800 - 1100 800 - 1100 55 ΡΕ1575565 A barreira de humidade é aplicada até se atingir um ganho de peso de cerca de 7 mg (gama no revestimento de comprimidos por via húmida de cerca de 6,3 a cerca de 7,7 mg) e cerca de 10,5 mg (gama no revestimento de comprimidos por via húmida de cerca de 9,5 - 11,5 mg) para os comprimidos de libertação modificada com dose 150 mg e 300 mg, respectivamente. Uma vez atingido o ganho de peso desejado, o revestimento é parado e os comprimidos revestidos são secos com uma temperatura de ar de entrada de cerca de 35 ± 2°C com uma velocidade de tambor ajustada para cerca de 2 rpm.

Os comprimidos revestidos são finalmente impressos com marcações adequadas usando tinta preta adequada, tal como por exemplo a tinta preta Opacode® S-l-8090, usando uma impressora de comprimidos (Print International). O perfil de dissolução para cada uma das três doses de 150 mg e 300 mg foi determinado sob as seguintes condições de dissolução:

Meio: 900 mL, HC1 0,1N Método: Aparelho USP Tipo I (doses de 150 mg)/ Aparelho USP Tipo II (doses de 300 mg), a 75

rpm e 37°C

Os resultados são apresentados na Tabela 7 como a percentagem de libertação média do conteúdo de cloridrato de bupropiona total nos comprimidos revestidos: 56 ΡΕ1575565 TABELA 7 150 mg 300 mg Tempo (Horas) B c A B' C' A' 0 0 0 0 0 0 0 1 1,7 0,1 0,3 15 1 0,15 2 21,2 4,2 6,4 33 9,5 3,5 3 40,6 19,5 17, 5 48, 5 23,5 11,5 4 5 6,2 35,1 28, 7 62, 5 36,5 20 5 69,2 49 39, 7 73, 5 48 29 6 80,1 61,4 49,9 83 58, 5 38 7 88,1 72 56,7 90 67, 5 46 8 93,1 80,9 68, 7 94, 5 75, 5 54 9 95, 7 88,1 77, 6 97 82 62 10 97,1 92,6 84, 6 98 87 69,5 11 98 95,1 89, 7 99 90, 5 76,5 12 98, 7 96,7 92, 7 99, 5 93,5 82,5 13 99 97, 7 94, 6 100 95 87 14 99,4 98,6 95,9 100 96 91 15 99,6 99,2 96,6 100,5 96,5 93,5 16 9 9,9 99,6 97,2 100,5 97,5 95 17 100 99,9 9 7,6 100,5 98 96,5 100,5 99 97 101 99 97, 5 101 99 98,5 101 100 98,5 101 100 99 101 99,5 99,5 101 100 99,5 0 perfil de dissolução médio para os três comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de 150 mg e 300 mg diferentes é apresentado nas Figuras IA e 1B, respectivamente. As formulações Ce C' para as formas de dosagem de 150 mg e 300 mg foram seleccionadas para todos os testes seguintes e fabrico. 57 ΡΕ1575565 2. Estabilidade das Formulações de Comprimidos de Libertação Modificada

As formulações não contêm qualquer estabilizante. Para determinar a estabilidade do cloridrato de bupropiona na ausência de estabilizante, foram conduzidos testes de estabilidade sob condições aceleradas durante mais de 6 meses a 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR e sob condições a longo prazo por mais do que 12 e 18 meses a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR. No fim do período de tempo especificado, os comprimidos foram analisados relativamente a impurezas resultantes da degradação do cloridrato de bupropiona, por HPLC. Os produtos de degradação incluíram os referidos pela USP (26a edição, página 281) e quaisquer outros picos que apareceram no cromatograma. Os resultados da análise de estabilidade sob condições aceleradas e a longo prazo para ambas as formas de dosagem de 150 mg e 300 mg são apresentados nas Tabelas 8, 9 e 10: TABELA 8 Condições Aceleradas (40aC ± 22C/75% HR ± 5% HR) 150 mg1 300 mg1 Tarpo (meses) Humidade2 Inpurezas totais3 Humidade2 Inpurezas totais3 Humidade2 Brpuzezas totais3 Humidade2 Inpurezas totais3 1 0,67 0,63 0,93 0,63 0,7 0,5 0,57 0,63 3 0,6 0,80 0,8 0,86 0,7 0,7 0,67 0,84 6 1,0 1,09 1,0 1,22 1,0 0,98 0,9 1,20 1 Valores de impurezas e humidade são uma nédia de três lotes 2 Conteúdo de Humidade KF (%) 3 Impurezas totais derivadas da degradação do cloridrato de bupropiona ccmo % de cloridrato de bupropiona presente no princípio da análise 58 ΡΕ1575565 TABELA. 9 Estabilidade a lango prazo a 12 meses (252C ± 2SC/60% HR ± 5% HR) Limites Derivado dos Quantidade nos Aceitáveis Resultados comprimidos a 12 meses Impurezas Totais 2,5% 1,5% 0,56% TABELA 10 Estabilidade a lango prazo a 18 meses (25=C ± 22C/60% HR ± 5% HR) Limites Derivado dos Quantidade nos Aceitáveis Resultados comprimidos a 18 meses Impurezas Totais 2,5% 1,5% 0,65%

Os resultados de estabilidade a 48 meses foram avaliados por análise de expiração estatística para cada força de dosagem dos comprimidos de libertação modificada. Os gráficos de expiração são apresentados nas Figuras 2A e 2b. As especificações "derivados dos resultados" foram calculadas pela determinação do nível do limite superior do intervalo de confiança projectado para 48 meses. EXEMPLO 2 1. A Barreira de Humidade não é um Revestimento

Entérico 0 objectivo deste estudo foi mostrar que os comprimidos de libertação modificada de cloridrato de bupropiona da invenção não são revestidos entéricamente. A formulação de libertação modificada é baseada é baseada num núcleo de comprimido compreendendo cloridrato de 59 ΡΕ1575565 bupropiona, um ligante e um lubrificante. 0 núcleo do comprimido é revestido com um revestimento de controlo de libertação, o qual funciona como para controlar a libertação de cloridrato de bupropiona. Os núcleos de comprimidos com revestimento de controlo de libertação são subsequentemente revestidos com uma barreira de humidade, a qual impede ou retarda substancialmente a absorção de humidade. A libertação do fármaco foi medida espectro-fotometricamente por um procedimento de dissolução em dois passos usando as condições de dissolução de revestimento entérico do método B da USP (Basket a 75 rpm) para avaliar a integridade do comprimido. Os resultados dos testes são apresentados nas Tabelas 11 e 12:

TABELA 12

Tempo

Passo Tampão: % dissolvida dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de 300 mg (Horas) VI V2 V3 V4 V5 V6 Média DP 1 21,8 20,3 19,2 21,2 21,6 20,3 20,7 1,0 2 35,2 34,6 32,4 34,9 33,9 32,9 34,0 1,1 3 45,0 45,1 43,3 45,5 42,8 43,5 44,2 1,2 4 53,2 55,0 51,1 53,1 50,6 51,2 52,3 1,7 60 ΡΕ1575565 (continuação)

Tempo Passo Tampão: % dissolvida de libertação modificada de dos comprimidos de cloridrato de bupropiona 300 mg (Horas) VI V2 V3 V4 V5 V6 Média DP 5 59,6 64,6 57,2 59,5 58,0 57,4 59,4 2,8 6 64,7 70,7 62,2 65,1 66,7 62,7 65,3 3,1 7 69,1 75,1 66,6 69,4 71,7 67,1 69,8 3,2 8 74,4 78,1 70,1 73,0 75,8 71,8 73,9 2,9 9 78,8 80,1 73,2 75,8 77,6 75,7 76,9 2,5 10 81,6 81,5 75,5 77,7 78,6 77,8 78,8 2,4 11 83,2 82,5 77,2 79,3 79,5 79,1 80,1 2,3 12 84,1 83,1 78,0 80,6 80,0 79,9 81,0 2,3 13 84,6 83,7 78,4 81,3 80,2 80,4 81,4 2,3 14 84,9 84,0 78,6 81,5 80,2 80,8 81,7 2,4 A pH ácido (HC1 0,1 N), cerca de 7% do cloridrato de bupropiona é libertado num espaço de 2 horas; contudo, a pH 6,8 cerca de 21% do cloridrato de bupropiona é libertado num espaço de 1 hora. Assim, o comprimido de libertação modificada da invenção não preenche o requisito USP para um comprimido com revestimento entérico, isto é, após 2 horas em meio ácido (HC1 0,1 N), nenhum valor individual excedeu 10% de fármaco activo dissolvido e não menos do que 75% dissolvido após 45 minutos em tampão a pH 6,8. A funcionalidade da barreira de humidade como revestimento não-entérico foi ainda mostrada através do revestimento directo de núcleos de comprimidos de 150 mg com a barreira de humidade. A Tabela 13 mostra que os resultados de dissolução (as duas primeiras horas em meio ácido) não cumprem os requisitos USP para um comprimido com revestimento entérico. 61 ΡΕ1575565

Meio: 900 mL, HC1 0,1N

Método: Aparelho USP Tipo I a 75 rpm e 37°C TABELA. 13 Tempo (hr) % de cloridrato de bupropiona dissolvido VI V2 V3 V4 V5 V6 Média DP %DPR 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 45,6 41,7 39,8 46,5 42,4 50,1 44,3 3,8 8,5 2 75,5 73,7 69,1 76,4 71,3 84,6 75,1 5,4 7,2 3 93,9 98,4 95,1 93,4 89,4 100,9 95,2 4,0 4,2 4 99,1 99,1 102,2 102,0 99,0 102,5 100,6 1,7 1,7 5 99,5 99,1 102,2 103,5 101,7 102,5 101,4 1,8 1,7

Um teste tampão não foi realizado devido à elevada libertação no meio acídico. 2. A Barreira de Humidade Funciona para Impedir ou Retardar Substancialmente a Absorção de Humidade. A funcionalidade da barreira de humidade como revestimento que impede ou retarda substancialmente a absorção de humidade foi confirmada através do cálculo do conteúdo em humidade Karl-Fischer quer dos núcleos de comprimidos com revestimento de controlo de libertação, quer dos núcleos de comprimidos revestidos com barreira de humidade, para os núcleos de comprimidos com 300 mg. A preparação para as formulações encontra-se descrita no Exemplo 1. Os comprimidos revestidos respectivos foram colocados separadamente sob condições aceleradas (40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR) numa placa de vidro aberta durante 10 dias. Como apresentado na Tabela 14, o conteúdo em humidade 62 ΡΕ1575565 para os núcleos dos comprimidos com revestimento de controlo de libertação é mais elevado que o mesmo para os núcleos de comprimidos revestidos com barreira de humidade. TABELA 14 % de conteúdo em humidade KF Núcleos de comprimidos revestidos 0,7 com controlo de libertação Núcleos de comprimidos revestidos 0,45 com barreira de humidade

Os resultados apresentados nas Tabelas 13 e 14 demonstram que a barreira de humidade não funciona como revestimento entérico, tal como definido pela USP. Pelo contrário, estes resultados demonstram a funcionalidade da barreira de humidade como revestimento que impede ou retarda substancialmente a absorção de humidade. EXEMPLO 3 0 objectivo deste estudo foi investigar a equivalência da força de dosagem das seguintes forças dos produtos de teste de 150 mg e 300 mg de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada, em condições de jejum. Foi realizado um estudo de equivalência de força bidireccional, cruzado, aberto, de dose única, em jejum , de duas forças de comprimidos de libertação modificada de cloridrato de bupropiona (150 mg e 300 mg). Os comprimidos de libertação modificada da invenção forma administrados uma vez por dia em indivíduos femininos e masculinos normais, saudáveis e não fumadores. 63 ΡΕ1575565 0 desenho do estudo envolveu um período de 2 anos, 2 tratamentos, dose única cruzada, sob condições de jejum. Os períodos do estudo foram separados por um período de lavagem de 3 semanas. Um total de 36 indivíduos (19 masculinos, 17 femininos) participou no estudo, dos quais 35 dos indivíduos (19 masculinos, 16 femininos) completaram o estudo. Os seguintes tratamentos foram administrados aos indivíduos: A) 2 x comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção de 150 mg, q.d., administrados por via oral com 240 mL de água a temperatura ambiente a seguir a um período nocturno de jejum de pelo menos 10 horas. B) 1 x comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção de 300 mg, q.d., administrados por via oral com 240 mL de água a temperatura ambiente a seguir a um período nocturno de jejum de pelo menos 10 horas.

Os perfis gráficos da concentração plasmática média (ng/mL) de bupropiona e os seus metabolitos hidroxi-bupropiona, bupropiona, treoamino álcool bupropiona, e eritroamino álcool bupropiona ao longo de um período de tempo de 120 horas, após a administração das formas de dosagem 2 x 150 mg uma vez por dia e 1 x 300 mg uma vez por dia são apresentados nas Figuras 3A-D, respectivamente. 64 ΡΕ1575565

As Tabelas 15a-d fornecem os resultados farmaco-cinéticos médios (±BP) para a bupropiona seguidamente à administração do comprimido com força de dosagem 2 x 150 mg, administrado uma vez por dia, ou do comprimido com força de dosagem 2 x 300 mg, administrado uma vez por dia: ΊΏΕΕ1Α 15a (Buprcpiona) Parâmetro Catprimidos de cloridrato de CaiprimLdos de cloridrato de farmacocinético bcprcpiana de libertação modi- buprcpicna de libertação modi- (média tíP) ficada da invenção 2 x 150 mg ficada da invenção 1 x 300 mg (n=35) (n=35) ÃDQh; (ng.hr/mL) 1648,85 ± 475,34 1676,61 ± 474,09 (ng.hr/itiL) 1702,69 ± 489,30 1728,34 ± 478,43 Çmx (ng/iriL) 150,11 ± 37,22 146,88 ± 47,61 Tjtbx (horas) 4,99 ± 0,76 5,20 ± 0,88 Tj/2 (horas) 22,70 ± 7,42 21,84 ± 7,35 Kj. (hora-1) 0,036 ± 0,017 0,037 ± 0,018 MRT (horas) 22,28 ± 5,50 22,92 ± 5,50 T&RFTA l£b (Hidroíxibuprcpicna) Parâmetro Caiprimidos de cloridrato de Caiprimidos de cloridrato de farmacocinético btprcpicna cte libertação modi- buprcpicna de libertação modi- (média iDP) ficada da invenção 2 x 150 mg ficada da invenção 1 x 300 mg (n=35) (n=35) AUÇh- (ng.hr/mL) 22506,34 ± 9372,50 22380,32 ± 8740,47 JSX<Hn£ (ng.hr/mL) 23634,19 ± 10373,91 23498,81 ± 9584,58 0« (ng/mL) 492,97 ± 182,28 479,23 ± 172,64 Tnax (horas) 11,66 ± 5,64 14,06 ± 5,10 t1/2 (horas) 24,01 ± 4,85 24,09 ± 4,57 Ke! (hora-1) 0,030 ± 0,007 0,030 ± 0,006 MRT (horas) 39,93 ± 6,94 41,18 ± 7,07 Relação M/P 13,4886 ± 5,3391 13,2966 ± 5,0489 65 ΡΕ1575565 TABELA 15c (Treoamino buprcpiona) Parâmetro Catprimidos de cloridrato de Catprimidos de cloridrato de farmacocinético biçtccpicna de libertação modi- buprcpiona de libertação modi- (média iBP) ficada da invenção 2 x 150 mg ficada da invenção 1 x 300 mg (n=35) (n=35) AUQh· (ng.hr/mL) 7548,05 ± 3627,79 7262,88 ± 3083,24 ALX^taf (ng.hr/mL) 9428,73 ± 4982,30 9091,33 ± 3926,24 Qmx (ng/mL) 173,22 ± 60,80 162,24 ± 58,97 Τ„βχ (horas) 7,76 ± 2,65 8,47 ± 3,41 tjy2 (horas) 50,47 ± 16,76 51,51 ± 16,83 Kd (hora-1) 0,015 ± 0,005 0,015 ± 0,005 MRT (horas) 69,31 ± 22,44 71,33 ± 21,93 Relação M/P 5,4378 ± 2,1088 5,2774 ± 2,0478 ΊΆΒΕΕΑ 15d (eritroamino buprcpiona) Parâmetro Gatprimidos de cloridrato de Caiprimidos de cloridrato de farmacocinético buprcpiona de libertação modi- buprcpiona de libertação modi- (média ±DP) ficada da invenção 2 x 150 mg ficada da invenção 1 x 300 mg (n=35) (n=35) AUCó-t (ng.hr/mL) 1508,79 ± 601,87 1441,85 ± 495,53 ALX^taf (ng.hr/itiL) 1702,71 ± 777,29 1613,65 ± 623,69 Qmx (ng/mL) 28,88 ± 6,54 27,52 ± 6,67 T„bx (horas) 13,03 ± 3,48 15,24 ± 4,15 t1/2 (horas) 32,15 ± 8,65 32,12 ± 9,22 Kd (hora-1) 0,023 ± 0,007 0,023 ± 0,006 MRT (horas) 51,60 ± 12,65 52,34 ± 13,44 Relação M/P 0,9985 ± 0,3678 0,9527 ± 0,3863

Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa (2 x 150 ,g (q.d.) versus 1 x 300 mg (q.d.)) para AUCo-inf, AUCo-t e Cmax transformados usando o logaritmo natural sob condições de jejum é sumarizado na Tabela 16 para a bupropiona e os seus metabolitos: 66 ΡΕ1575565 ΊΆΒΕΕΑ 16 Parâmetro Biprqpiana Hidroxibiprcpiana Intervalo de Confiança a 90% Felação da média geanétrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Felação da média geanétrica CV intra-indivíduo AUCo_t 93,96% -102,76% 98,26% 11,07% 94,42% -106,07% 100,08% 14,37% AUCo_m 93,97% -102,88% 98,32% 11,19% 94,23% -105,81 99,85% 14,32% Qtax 97,77% -110,30% 103,84% 14,90% 97,76% -108,17% 102,84% 12,51% Parâmetro Treoamino álcool biprcpiana Eritroamõno álcool buprcpicna Intervalo Felação da CV intra- Intervalo Felação da CV intra- de Confiança a 90% média geanétrica indivíduo de Confiança a 90% média geanétrica indivíduo Auq* 96,66% -109,16% 102,72% 15,03% 96,83% -110,30% 103,34% 16,09% 94,87% -108,57 101,49% 16,66% 97,09% -110,89% 103,76% 16,42% Qibx 100,06% -114,03% 106,82% 16,16% 99,41% -111,26% 105,17% 13,91%

Os resultados mostram que quer a administração do comprimido de libertação modificada da invenção com força de dosagem de 150 mg administrando uma vez por dia dois comprimidos, quer o comprimido com força de dosagem de 300 mg, administrando uma vez por dia um comprimido, como aqui descrito e no Exemplo 1, são equivalentes entre si relativamente aos seus parâmetros farmacocinéticos para a bupropiona e os seus metabolitos. 67 ΡΕ1575565 EXEMPLO 4

Foi realizado um estudo de biodisponibilidade comparativa cruzado, aberto, de dose única, em jejum e com efeito de alimentação entre os comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de 150 mg, tal como descrito aqui e no Exemplo 1 e comprimidos de 150 mg de Zyban®, em indivíduos normais, não fumadores, do sexo masculino e feminino. Este estudo foi desenhado para avaliar a taxa e extensão da absorção de bupropiona em estado de jejum ou com alimentação, após a administração de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada na dose de 150 mg, tal como descrito no Exemplo 1. Em paralelo, também foram avaliados neste estudo, a taxa e extensão de absorção de bupropiona em estado de jejum ou com alimentação, após a administração de comprimidos de Zyban® na dose de 150 mg. O desenho do estudo seguiu um esquema cruzado de dose única em 2 períodos e 2 tratamentos, sob condições de jejum e com alimentação. Os períodos de estudo foram separados por um período de lavagem de 2 semanas. Um total de 35 indivíduos (24 masculinos, 11 femininos) participou no estudo, dos quais 32 dos indivíduos (22 masculinos, 10 femininos) completaram o estudo. Foram administrados os seguintes tratamentos aos indivíduos: A) comprimidos de cloridrato de bupropiona de 68 ΡΕ1575565 libertação modificada da invenção, com 150 mg q.d., em condições de jejum. B) comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, com 150 mg q.d., com alimentos. C) comprimidos de Zyban® com 150 mg q.d., em condições de jejum, e D) comprimidos de Zyban® com 150 mg q.d., com alimentos.

Os perfis gráficos de concentração plasmática média (ng/mL) de Bupropiona dos seus metabolitos hidroxibu-propiona, treoamino álcool de bupropiona e eritroamino álcool de bupropiona ao longo de um período de 72 horas após a administração dos comprimidos de libertação modificada da invenção, 1 x 150 mg uma vez por dia e dos comprimidos de Zyban®, 1 x 150 mg uma vez por dia são apresentados nas Figuras 4A-E. A Tabela 17 fornece os dados farmacocinéticos médios (+BP) para a bupropiona e seus metabolitos, após a administração dos comprimidos de libertação modificada da invenção, com força de dosagem de 150 mg ou os comprimidos comercialmente disponíveis no estado da técnica Zyban®, em condições de jejum e com alimentos: 69 ΡΕ1575565 TABELA. 17 Media Geométrica Média Aritmética ± DP (% CV) Parâmetro farmacocinético Coitprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 150mg (jejum) (n=32) Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção 150mg (com alimentos) (n=32) Ccnprimidos Zyban® 150mg (jejum) (n=32) Comprimidos Zyban® 150mg (ccm alimentos) (n=32) Bupropiona AUQ,_t (ng.hr/mL) 825,1787 864,56 ± 259,86 (30,06) 882,1834 918,59 ± 271,21 (29,52) 840,5866 881,48 ± 270,64 (30,70) 1002,9491 1048,50 ± 306,63 (29,24) 886,1622* 926,4870* 884,2148* 1043,8802* ADCo-inf (ng.hr/mL) 923,43 ± 263,01 966,18 ± 290,02 929,01 ± 291,01 1092,41 ± 326,05 (28,48) (30,02) (31,32) (29,85) 78,2884 73,1637 92,1115 124,3873 0™ (ng/mL) 81,78 ± 24,47 75,75 ± 19,77 96,96 ± 31,38 128,81 ± 32,03 (29,93) (26,10) (32,37) (24,87) Tnax (horas) t 5,13 ± 1,13 (22,02) 6,59 ± 2,18 (33,10) 3,04 ± 0,77 (25,41) 3,88 ± 1,01 (25,99) t1/2 (horas) t 18,17 ± 6,35* (34,97) 19,26 ± 6,77* (35,15) 19,88 ± 5,91* (29,75) 19,48 ± 5,45* (27,99) (hora-1)/ 0,044 ± 0,018* (41,996) 0,041 ± 0,017* (42,214) 0,039 ± 0,017* (42,096) 0,039 ± 0,015* (38,386) ΜΚΙ0_μ (horas) t 4,81 ± 2,38* (49,43) 5,18 ± 2,99* (57,81) 4,69 ± 2,25* (47,93) 4,34 ± 2,00* (46,08) ΡΕ1575565 70 (continuação)

Media Geométrica Media Aritmética ± DP (% CV) Parâmetro farmacocinético Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 150mg (jejum) (n=32) Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção 150mg (com alimentos) (n=32) Conprimidos Zyban® 150mg (jejum) (n=32) Conprimidos Zyban® 150mg (ccm alimentos) (n=32) Hidroxibupropiona 10745,045 10939,113 11514,933 12975,263 AUCo_t (ng.hr/mL) 12611,91 ± 12604,70 ± 12976,49 ± 14679,97 ± 8151,69 (64,63) 7739,11 (61,40) 6817,46 (52,54) 8184,51 (55,75) AUCo_m 11209,310 11383,270 11910,790 13397,186* (ng.hr/mL) 13034,17 ± 8207,41 (62,97) 13049,55 ± 7933,08 (60,79) 13344,28 ± 6863,47 (51,43) 15129,56 ± 8370,60 (55,33) 222,2716 230,4191 294,8008 301,9918 0™ (ng/mL) 245,61 ± 119,94 (48,83) 252,46 ± 112,93 (44,73) 316,89 ± 125,90 (39,73) 325,85 ± 131,69 (40,42) Ί/κ (horas) + 15,22 ± 6,14 (40,32) 15,38 ± 4,35 (28,31) 6,04 ± 1,18 (19,56) 7,19 ± 2,91 (40,49) tV2 (horas) t 25,19 ± 5,90 (23,42) 25,26 ± 5,98 (23,67) 25,37 ± 6,14 (24,21) 25,68 ± 5,70* (22,18) ΡΕ1575565 71 (continuação) Média Geométrica Media Aritmética ± DP (% CV) Parâmetro farmacocinético Coitprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 150mg (jejum) (n=32) Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção 150mg (com alimentos) (n=32) Catprimidos Zyban® 150mg (jejum) (n=32) Coitprimidos Zyban® 150mg (ccm alimentos) (n=32) (hora-1)! 0,029 ± 0,007 (25,285) 0,029 ± 0,008 (26,635) 0,029 ± 0,008 (27,142) 0,028 ± 0,006* (22,223) 5,78 ± 4,17 5,78 ± 3,20 4,84 ± 2,22 4,01 ± 1,87* ΜΚΙ0_μ (horas)t (72,15) (55,43) (45,85) (46,57) Relação M/P + 3,851 ± 1,097 4,029 ± 1,210 3,874 ± 1,214 4,556 ± 1,360 Treoamino álcool bupropiona 4223,4179 4397,5375 4376,0423 5042,7155 AUCo_t (ng.hr/mL) 4686,42 ± 2736,63 4969,37 ± 3229,17 4832,84 ± 2671,85 5478,16 ± 2694,10 (58,39) (64,98) (55,29) (49,18) 4466,6770 4702,2669 4644,3189 5346,5138 AUCo_m (ng.hr/itiL) 5006,42 ± 3088,85 5360,00 ± 3691,31 5147,80 ± 2897,63 5853,85 ± 3083,18* (61,70) (68,87) (56,29) (52,67) 81,8673 87,4966 107,2111 124,7860 Qbx (ng/mL) 88,43 ± 37,68 (42,61) 93,97 ± 36,82 (39,18) 112,12 ± 34,64 (30,90) 130,65 ± 40,68 (31,13) ΡΕ1575565 72 (continuação)

Media Geométrica Media Aritmética ± DP (% CV) Parâmetro farmacocinético Coitprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 150mg (jejum) (n=32) Coitprimidos de cloridrato de buprcpiona de libertação modificada da invenção 150mg (com alimentos) (n=32) Ccnprimidos Zyban® 150itg (jejum) (n=32) Coitprimidos Zyban© 150mg (ccm alimentos) (n=32) (horas)t 10,03 ± 3,62 (36,12) 11,94 ± 3,39 (28,39) 5,76 ± 1,02 (17,65) 5,38 ± 0,95 (17,66) t1/2 (horas) t 49,27 ± 14,83 (30,10) 50,94 ± 15,39 (30,22) 51,44 ± 14,08 (27,34) 52,82 ± 14,82* (28,05) Kgi (hora-1)/ 0,015 ± 0,005 (30,287) 0,015 ± 0,005 (30,636) 0,014 ± 0,004 (26,839) 0,014 ± 0,004* (31,030) 15,81 ± 12,98 17,89 ± 13,50 16,52 ± 12,41 18,23 ± 14,02* MRTq^ (horas) t (82,07) (75,49) (75,11) (76,92) Relação M/P t 3,851 ± 1,097 4,029 ± 1,210 3,874 ± 1,214 4,556 ± 1,360 Eritroamino álcool bupropiona 615,3554 662,8840 666,6066 766,3201 AUCVt (ng.hr/iriL) 675,24 ± 321,49 (47,61) 722,75 ± 341,87 (47,30) 716,66 ± 300,64 (41,95) 823,24 ± 320,87 (38,98) 711,3752 754,6092 750,7705 839,2428 AUCVm (ng.hr/iriL) 768,15 ± 333,66 816,35 ± 372,52 802,32 ± 315,77 893,65 ± 330,20* (43,44) (45,63) (39,36) (36,95) 73 ΡΕ1575565 (continuação) Média Geométrica Média Aritmética ± DP (% CV) Parâmetro farmacocinético Coitprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 150mg (jejum) (n=32) Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção 150mg (com alimentos) (n=32) Ccnprimidos Zyban® 150mg (jejum) (n=32) Comprimidos Zyban® 150mg (ccm alimentos) (n=32) 13,6946 14,6158 17,2653 18,1560 Qbx (ng/mL) 14,17 ± 3,85 15,04 ± 3,56 17,55 ± 3,23 18,50 ± 3,84 (27,14) (23,69) (18,39) (20,76) T„bx (horas) + 15,57 ± 4,65 (29,90) 14,88 ± 3,09 (20,74) 6,85 ± 1,92 (28,04) 7,88 ± 3,83 (48,57) t1/2 (horas) t 29,14 ± 8,77 (30,09) 30,39 ± 10,17 (33,47) 29,69 ± 9,37 (31,57) 31,38 ± 10,74* (34,23) (hora_1) + 0,026 ± 0,007 (28,240) 0,025 ± 0,008 (31,201) 0,026 ± 0,009 (34,415) 0,024 ± 0,007* (30,060) 17,10 ± 6,30 16,94 ± 9,04 15,10 ± 5,65 15,09 ± 6,62* ΜΚΙ0_μ (horas) + (36,87) (53,39) (37,44) (43,89) Relação M/P + 3,851 ± 1,097 4,029 ± 1,210 3,874 ± 1,214 4,556 ± 1,360 * π=31 t expresso ccmo média aritmética ± DP (% CV)

Os resultados da análise da biodisponibilidade relativa (comprimidos de libertação modificada da invenção em condições de jejum e de alimentação) para AUCo-inf, AUC0-t 74 ΡΕ1575565 e CmaX, transformados usando o logaritmo natural em condições de jejum e alimentação são sumarizados na Tabela 18, para a bupropiona e os seus metabolitos: TABELA 18 Bupropiona Hidroxibupropiona Parâmetro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia gearétrica CV intra-indivíduo AUCo_t 101,74% -112,23% 106,852% 11,786% 95,30% -109,76% 102,275% 16,971% AUÇ^ 100,18% -109,60% 104,788% 10,533% 95,48% -108,95% 101,993% 15,844% Çrrax 86,58% -100,13% 93,107% 17,470% 97,20% -111,36% 104,043% 16,336% Treoamino bupropiona Eritroamino bupropiona Parâmetro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geométrica CV intra-indivíduo AUQ_t 98,77% -109,74% 104,108% 12,646% 101,02% -114,99% 107,780% 15,564% AUÇi-inf 100,03% -110,79% 105,274% 12,269% 100,49% -112,09% 106,132% 13,127% Qrax 100,41% -113,77% 106,884% 14,998% 101,23% -112,49% 106,712% 12,662%

Os resultados na Tabela 18 mostram que a biodisponibilidade da bupropiona e dos seus metabolitos não é influenciada pela alimentação, isto é, os comprimidos de libertação modificada da invenção, contendo cloridrato de bupropiona, são bioequivalentes na presença ou na ausência de alimentos, como comprovado pelo facto de o intervalo de 75 ΡΕ1575565 confiança a 90% da razão das médias geométricas para as AUCo-inf (e a AUCo-t, quando apropriado) e a Cmax, em condições de jejum versus condições de alimentação se encontrar dentro dos limites de 80-125%, sugeridos pela FDA. EXEMPLO 5

Foi realizado um estudo de biodisponibilidade comparativa cruzado, aberto, de dose única, efeito de alimentação dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, de 300 mg, em indivíduos normais saudáveis, não fumadores, do sexo masculino e feminino. O estudo foi desenhado para avaliar o efeito de alimentos na taxa e extensão de absorção de comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, de 300 mg administrados uma vez por dia, em condições de dose única. O estudo seguiu um esquema cruzado de dose única, de 2 períodos, 2 tratamentos, em condições de jejum e com alimentação. Os períodos do estudo foram separados por um periodo de lavagem de 2 semanas. Um total de 36 indivíduos (26 masculinos, 10 femininos) participaram no estudo, de entre os quais 32 (23 masculinos, 9 femininos) completaram o estudo. Foi administrado aos indivíduos o seguinte: A) 1 x comprimido de libertação modificada de 300 mg após jejum de 10 horas. 76 ΡΕ1575565 Β) 1 x comprimido de libertação modificada de 300 mg após ingestão completa de um pequeno-almoço com elevado teor de gordura.

Os perfis gráficos de concentração plasmática média (ng/mL) de bupropiona e dos seus metabolitos hidroxi-bupropiona, treoamino álcool bupropiona e eritroamino álcool bupropiona, ao longo de um período de tempo de 120 horas após administração de comprimidos de libertação modificada da invenção, 1 x 300 mg, em condições de alimentação e jejum, são apresentados nas Figuras 5A-D, respectivamente. A Tabela 19 fornece os dados farmacocinéticos médios (±DP) para a bupropiona e os seus metabolitos, após a administração de comprimidos de libertação modificada da invenção, de 300 mg, em condições de jejum e de alimentação : TABELA 19 Ccnprimidos de claridrato de Ccnprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação bupropiona de libertação modificada modificada Parâmetro farmacocinético 300mg 300mg (jejum) (ccm alimentos) (n=31) (n=31) Média ± DP Média ± DP Bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 1775,45 ± 530,77 1628,38 ± 511,15 AUQ-inf (ng.hr/mL) 1832,54 ± 548,50 1678,36 ± 521,18 0™ (ng/mL) 138,36 ± 42,35 151,35 ± 48,87 Τ^χ (hora) 6,16 ± 1,84 5,16 ± 0,86 tV2 (hora) 21,76 ± 5,85 21,21 ± 6,17 (hora-1) 0,035 ± 0,011 0,036 ± 0,012 MRT (horas) 22,56 ± 4,60 21,58 ± 4,23 ΡΕ1575565 77 (continuação)

Parâmetro farmacocinético Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 300mg (jejum) (n=31) Media ± DP Comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada 300mg (com alimentos) (n=31) Media ± DP Hidroxibupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 19733,51 ± 9411,52 18938,84 ± 8387,21 ADCo-inf (ng.hr/mL) 20886,13 ± 10230,69 19852,73 ± 9049,54 Qbx (ng/mL) 449,05 ± 181,73 409,79 ± 154,84 Τ^χ (hora) 14,32 ± 3,18 13,71 ± 5,15 t1/2 (hora) 24,11 ± 5,21 23,95 ± 4,84 IÇx (hora-1) 0,030 ± 0,007 0,030 ± 0,007 MRT (horas) 42,03 ± 7,60 41,08 ± 6,13 Relação M/P 10,5919 ± 3,8325 11,3178 ± 4,6281 Treoamino álcool bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 9769,69 ± 6136,11 9032,19 ± 6595,77 Αυθο_Μ (ng.hr/mL) 13280,57 ± 9398,23 11696,29 ± 9018,00 Qbx (ng/mL) 208,39 ± 98,15 182,52 ± 99,62 (hora) 12,26 ± 3,36 9,94 ± 4,84 t1/2 (hora) 55,09 ± 17,66 55,25 ± 20,72 (hora-1) 0,014 ± 0,004 0,014 ± 0,004 MRT (horas) 79,10 ± 25,10 78,60 ± 28,28 Relação M/P 6,9435 ± 3,8129 6,6417 ± 3,4215 Eritroaniino álcool bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 1803,45 ± 693,19 1634,56 ± 741,60 AUCo_M (ng.hr/mL) 2116,01 ± 1026,23 1867,74 ± 971,96 Pbx (ng/mL) 35,80 ± 9,13 31,03 ± 9,97 T„bx (hora) 14,74 ± 2,71 14,16 ± 3,85 tV2 (hora) 35,23 ± 12,03 33,89 ± 11,02 Kei. (hora-1) 0,021 ± 0,006 0,022 ± 0,006 MRT (horas) 57,78 ± 17,49 54,75 ± 14,45 Relação M/P 1,1322 ± 0,3876 1,0947 ± 0,3952

Os resultados da análise de biodisponibilidade 78 ΡΕ1575565 relativa (jejum versus alimentação) para a AUCo-inf, AUC0-t e Cmax transformados usando o logaritmo natural, em condições de jejum e alimentação, para a bupropiona e os seus metabolitos são apresentados na Tabela 20: TABELA. 20 Bupropiona Hidroxibupropiona Parâmetro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geométrica CV intra-indivíduo AUCo_t 104,00% -116,57% 110,10% 13,21% 96,27% -111,84% 103,76% 17,36% AUÇ^ 104,18% -116,49% 110,16% 12,93% 97,03% -112,72% 104,58% 17,35% OlBX 84,49% -100,86% 92,31% 20,50% 103,44% -116,91% 109,97% 14,17% Treoamino álcool buprcpiona Eritroamino álcool bupropiona Parâmetro Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia gecmétrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia gecmétrica CV intra-indivíduo AUQ_t 104,31% -121,18% 112,42% 17,36% 104,06% -123,56% 113,39% 19,89% AUCo-inf 104,15% -125,65% 114,39% 20,59% 105,26% -126,61% 115,44% 21,39% OlBX 110,61% -124,96% 117,57% 14,12% 110,14% -126,40% 117,99% 15,94% 79 ΡΕ1575565

Os resultados da Tabela 20 mostram que a bio-disponibilidade da bupropiona e dos seus metabolitos dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, de 300 mg, não são afectados pela ingestão de alimentos, tal como comprovado pelo facto de o intervalo de confiança a 90% da razão das médias geométricas para as AUC0-inf (e a AUC0-t^ quando apropriado) e a Cmax, em condições de jejum versus condições de alimentação se encontrar dentro dos limites de 80-125%, sugeridos pela FDA. EXEMPLO 6

Foi realizado um estudo de biodisponibilidade comparativa com dois braços, cruzado, no estado de equilíbrio, de dose múltipla, aberto, em jejum de um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, de 300 mg uma vez por dia versus comprimidos Wellbutrin® de libertação imediata de 100 mg três vezes por dia em indivíduos do sexo masculino e feminino, normais, saudáveis e não fumadores. Este estudo foi desenhado para avaliar a biodisponibilidade de comprimidos de libertação modificada da invenção, de 300 mg, administrados uma vez por dia relativamente a comprimidos Wellbutrin® de libertação imediata disponíveis comercialmente no estado da técnica administrados três vezes por dia, em condições de equilíbrio e jejum. 80 ΡΕ1575565 O estudo foi desenhado como um estudo cruzado com 2 períodos, 2 tratamentos, com dose aumentada, dose múltipla, em condições de jejum com um período de lavagem de duas semanas entre os dois períodos do estudo. Um total de 40 indivíduos (27 masculinos, 13 femininos) participou no estudo, dos quais 30 indivíduos (22 masculinos, 8 femininos) completaram o estudo. Foram administradas as seguintes doses aos indivíduos: A) comprimidos de Wellbutrin® de 100 mg foram administrados por via oral à hora 0,0 (a começar às 07:00) nos dias 1, 2 e 3 (b.i.d) com 240 mL de água à temperatura ambiente a seguir a um jejum nocturno de pelo menos 10 horas. Todos os indivíduos também receberam uma segunda dose de 1 comprimido de Wellbutrin® de 100 mg à hora 12,0 com 24 0 mL de água à temperatura ambiente após jejum de pelo menos 1 hora. Nos dias 4-13, os indivíduos receberam um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, de 300 mg à hora 0,0 (a começar às 07:00) com 240 mL de água à temperatura ambiente a seguir a um jejum nocturno de pelo menos 10 horas. B) comprimidos de Wellbutrin® de 100 mg foram administrados por via oral à hora 0,0 (a começar às 07:00) nos dias 1, 2 e 3 (b.i.d) com 240 mL de água à temperatura ambiente a seguir a um jejum nocturno de pelo menos 10 horas. Todos os indivíduos também receberam uma segunda dose de Wellbutrin® de 100 mg à hora 12,0 com 240 mL de 81 ΡΕ1575565 água à temperatura ambiente após jejum de pelo menos 1 hora. Nos dias 4-13, os indivíduos receberam um comprimido de Wellbutrin® de 100 mg à hora 0,0 (a começar às 7:00) com 240 mL de água à temperatura ambiente, a seguir a um jejum nocturno de pelo menos 10 horas. Todos os indivíduos receberam uma segunda dose de 1 comprimido de Wellbutrin® de 100 mg à hora 6,0 com 240 mL de água à temperatura ambiente a seguir a um jejum de pelo menos 1 hora. Todos os indivíduos receberam também uma terceira dose de 1 comprimido de Wellbutrin® de 100 mg à hora 12,0 com 240 mL de água à temperatura ambiente, a seguir a um período de jejum de pelo menos 1 hora.

Os perfis gráficos de concentração plasmática média (ng/mL) de bupropiona e dos seus metabolitos hidroxi-bupropiona, treoamino álcool bupropiona e eritroamino álcool bupropiona, ao longo do período de estudo após a administração de 1 comprimido de libertação modificada da invenção de 300 mg, uma vez por dia e de 3 comprimidos de Wellbutrin® de 100 mg são apresentados nas Figuras 6A-E, respectivamente. A Tabela 21 fornece os dados farmacocinéticos médios (±dp) para a bupropiona, a seguir à administração do comprimido de libertação modificada da invenção de 300 mg, uma vez por dia, ou do comprimido de Wellbutrin® de 100 mg disponível comercialmente no estado da técnica: 82 ΡΕ1575565 TABELA 21 Coitprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação Coitprimidos de Wellbutrir® modificada da invenção lOOmg Parâmetro farmacocinético 300mg (n=30) (n=30) (Media ± DP) (Média ± DP) Bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 1612,04 ± 490,27 1791,98 ± 483,43 (ng/mL) 167,50 ± 46,56 175,40 ± 56,03 0^ (ng/mL) 27,64 ± 10,73 34,06 ± 12,49 Τ„βχ (horas) 4,90 ± 0,89 1,60 ± 0,58 Grau de flutuação (%) 212,56 ± 39,42 189,98 ± 38,99 Qaia (ng/mL) 67,17 ± 20,43 74,67 ± 20,14 Grau de oscilação (%) 554,59 ± 193,21 439,58 ± 141,64 Relação M/P 12,92 ± 5,31 12,61 ± 5,11 Hidroxibupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 20824,77 ± 742,56 22456,08 ± 6889,20 Qax (ng/mL) 1095,64 ± 385,06 1156,34 ± 339,34 Qmn (ng/mL) 722,23 ± 281,76 800,90 ± 262,97 (horas) 7,30 ± 2,45 2,47 ± 0,83 Grau de flutuação (%) 44,34 ± 16,57 40,78 ± 31,24 Qédia (ng/mL) 867,70 ± 309,32 935,67 ± 287,05 Grau de oscilação (%) 54,65 ± 22,48 49,19 ± 40,60 Relação M/P 7,01 ± 1,84 6,91 ± 1,81 Treoamino álcool bupropiona AUCo_t (ng.hr/itiL) 10987,88 ± 3193,09 12051,42 ± 3107,48 Qax (ng/mL) 585,36 ± 155,83 629,81 ± 138,84 Qm (ng/mL) 364,42 ± 122,60 415,71 ± 122,32 Τ^χ (horas) 7,83 ± 2,15 2,49 ± 0,81 Grau de flutuação (%) 50,47 ± 17,22 45,25 ± 21,80 Q^ia (ng/mL) 457,83 ± 133,05 502,14 ± 129,48 Grau de oscilação (%) 65,68 ± 26,11 56,34 ± 29,48 Relação M/P 1,39 ± 0,44 1,36 ± 0,43 83 ΡΕ1575565 (continuação)

Parâmetro farmacocinético Comprimidos de claridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção 30Qmg (n=30) (Media ± DP) Catprimidos de Wellbutrin® lOOmg (n=30) (Média ± DP) Eritroamino álcool bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 2145,70 ± 615,22 2353,73 ± 645,40 Pbx (ng/mL) 109,07 ± 29,98 119,37 ± 26,82 Qm (ng/mL) 76,51 ± 25,69 85,59 ± 26,63 T^x (horas) 8,37 ± 2,04 2,40 ± 0,66 Grau de flutuação (%) 38,11 ± 15,25 38,90 ± 33,91 Paia (ng/mL) 89,40 ± 25,63 98,07 ± 26,89 Grau de oscilação (%) 46,04 ± 20,70 46,18 ± 43,72 Relação M/P 1,39 ± 0,44 1,36 ± 0,43

Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa (comprimidos de libertação modificada da invenção versus Wellbutrin®) para AUC0-t e Cmax, para a bupropiona e os seus metabolitos transformados usando o logaritmo natural são apresentados na Tabela 22: TABELA. 22

Bupropiona Hidroxibuprcpiona Parâ metro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geomé- CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da média gecrré- CV intra-indivíduo trica trica AUCo-t 86,14% - 92,64% 89,33% 8,27% 87,00% - 95,42% 91,11% 10,49% Çmax 91,08% - 103,00% 96,86% 13,97% 85,98% - 99,90% 92,68% 17,04% Treoamino álcool bupropiona Eritroamino álcool bupropiona Parâ metro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geomé- CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geoné- CV intra-individuo trica trica AUCo_t 87,17% - 94,21% 90,63% 8,82% 87,32% - 94,66% 90,91% 9,16% 87,42% - 97,28% 92,22% 12,13% 84,84% - 95,89% 90,20% 13,91% 84 ΡΕ1575565

Os dados nas Tabelas 21 e 22 mostram que o comprimido de libertação modificada da invenção na dose de 300 mg administrado uma vez por dia é bioequivalente ao Wellbutrin® de libertação imediata na dose de 100 mg administrado três vezes por dia. EXEMPLO 7

Foi realizado um estudo de biodisponibilidade comparativa com dois braços, em equilíbrio, cruzado, aberto, com dose múltipla, em jejum dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção na dose de 300 mg versus o produto Zyban® disponível comercialmente no estado da técnica, na dose de 150 mg, em indivíduos normais saudáveis, não fumadores, do sexo masculino e feminino. O estudo foi desenhado para comparar a biodisponibilidade da forma de dosagem de 300 mg q.b. dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção com a dos comprimidos Zyban® disponíveis comercialmente no estado da técnica, na dose de 150 mg b.i.d. O desenho do estudo seguiu um esquema cruzado de 2 períodos, 2 tratamentos, dose múltipla em condições de jejum. Os períodos do estudo foram separados por um 85 ΡΕ1575565 intervalo de lavagem de 2 semanas. Um total de 54 indivíduos (40 masculinos, 14 femininos) participou no estudo, dos quais 49 dos indivíduos (37 masculinos, 12 femininos) completaram o estudo. Foi administrado aos indivíduos comprimidos de Zyban® de 150 mg q.d. aos dias 1- 3 do estudo. Os dias 4-17 foram seguidos por: A) comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção na dose de 300 mg q.d. B) comprimidos de Zyban® de 150 mg b.i.d.

Os perfis gráficos de concentração plasmática média (ng/mL) da bupropiona e dos seus metabolitos hidroxi-bupropiona, treoamino álcool bupropiona e eritroamino álcool bupropiona, ao longo do período de estudo após a administração de 1 comprimido de libertação modificada da invenção de 300 mg, uma vez por dia e de 2 comprimidos de

Zyban® de 150 mg (b.i.d) em condições de jejum, são apresentados nas Figuras 7A-E, respectivamente. A Tabela 23 fornece os dados farmacocinéticos médios (±DP) para a bupropiona, após a administração do comprimido de libertação modificada da invenção de dose 300 mg, uma vez por dia ou o comprimido de Zyban® disponível comercialmente no estado da técnica de dose 150 mg b.i.d.: 86 ΡΕ1575565 TABELA 23 Media Geométrica Média Aritmética (% CV) Comprimidos de cloridrato de Parâmetro farmacocinético bupropiona de libertação Comprimidos de Zybar® modificada da invenção 150mg 300mg (n=49) (n=49) AUCo_t (ng.hr/mL) 1412,4767 1464,21 (28,12) 1561,9651 1617,72 (26,94) Q™ (ng/mL) 143,9693 148,81 (26,10) 135,9517 141,65 (28,36) Qto (ng/mL) 23,1224 24,50 (35,46) 25,3277 26,85 (35,28) Tm* (horas)* 4,92 (17,03) 3,23 (31,63) Grau de flutuação (%)* 207,65 (20,47) 171,85 (19,27) Grau de oscilação (%)* 551,15 (37,98) 449,59 (26,79) Qtóia (ng/rtiL)* 61,01 (28,12) 67,41 (26,94) MRT (horas)* 9,63 (6,57) 10,23 (2,90) Hidroxibupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 19688,697 21255,88 (38,44) 21984,655 23792,58 (39,17) Qbx (ng/mL) 1035,5625 1111,28 (36,14) 1114,0976 1200,37 (38,41) Qmn (ng/mL) 669,3453 731,59 (41,72) 775,6489 847,91 (42,12) T^x (horas)* 6,61 (34,52) 4,26 (35,36) Grau de flutuação (%)* 44,42 (35,50) 36,96 (50,36) Grau de oscilação (%)* 56,77 (47,41) 46,22 (75,49) Qédia (ng/mL)* 885,66 (38,44) 991,36 (39,17) MRT (horas)* 11,43 (2,87) 11,53 (1,93) Relação M/P* 14,538 (43,310) 14,684 (43,323) ΡΕ1575565 87 (continuação) Média Geométrica Média Aritmética (% CV) Comprimidos de cloridrato de Parâmetro farmacocinético bupropiona de libertação Comprimidos de Zybar® modificada da invenção 150mg 300mg (n=49) (n=49) Treoamino álcool bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 9040,7734 9638,64 (37,34) 10398,325 11100,02 (38,42) Qbx (ng/mL) 494,6250 524,91 (37,35) 542,8864 582,74 (44,35) 0^ (ng/mL) 285,9451 311,93 (43,69) 339,2713 370,23 (45,18) (horas)* 7,74 (35,60) 4,45 (35,77) Grau de flutuação (%)* 55,31 (32,09) 47,10 (32,50) Grau de oscilação (%)* 75,80 (43,62) 61,76 (40,19) (ng/mL)* 401,61 (37,34) 462,50 (38,42) MRT (horas)* 11,63 (2,85) 11,74 (1,76) Relação M/P* 6,609 (29,472) 6,830 (26,491) Eritroamino álcool bupropiona AUCo_t (ng.hr/mL) 1784,5115 1875,33 (31,95) 2033,8788 2125,14 (30,18) Qax (ng/mL) 92,4622 97,12 (32,17) 101,5651 105,63 (28,49) Qin (ng/mL) 61,3442 65,30 (36,05) 71,6863 75,83 (34,19) Taax (horas)* 8,31 (38,42) 4,74 (42,77) Grau de flutuação (%)* 41,87 (43,18) 35,10 (37,78) Grau de oscilação (%)* 53,00 (54,46) 43,04 (50,13) Qaaia (ng/mL) * 78,14 (31,95) 88,15 (30,18) MRT (horas)* 11,73 (2,63) 11,73 (1,87) Relação M/P* 1,298 (27,168) 1,334 (25,504) * Expresso ccmo média aritmética (% CV) 88 ΡΕ1575565

Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa (comprimidos de libertação modificada da invenção versus Zyban®) para a AUCo-t, Cmax e Cmin, transformados usando o logaritmo natural, para a bupropiona e seus metabolitos são sumarizados na Tabela 24: TABELA 24 Bupropiona Hidroxibupropiona Parâmetro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geométrica CV intra-indivíduo AUCo_t 87,19% -93,93% 90,50% 10,98% 85,87% -93,26% 89,49% 12,17% OtBX 99,25% -113,46% 106,12% 19,73% 89,02% -97,00% 92,93% 12,66% Qnin 85,77% -97,00% 91,21% 18,14% 82,22% -90,34% 86,19% 13,88% Treoamino álcool bupropiona Eritroamino álcool bupropiona Parâmetro Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geométrica CV intra-indivíduo AUCo_t 83,91% -90,09% 86,94% 10, 47% 84,48% -91,09% 87, 72% 11,11% Qibx 86,76% -95,78% 91,16% 14,59% 86,95% -95,44% 91,10% 13, 73% Qnin 80,45% -88,16% 84,22% 13,49% 81,61% -89,60% 85,51% 13, 77% 89 ΡΕ1575565

Os resultados das Tabelas 23 e 24 mostram que um comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada da invenção, de dose 300 mg (q.d.) é bioequivalente ao comprimido de Zyban® de libertação sustentada, de dose 150 mg b.i.d, disponível no estado da técnica. EXEMPLO 8

Uma formulação de cloridrato de bupropiona de 150 mg e 300 mg foi preparada tal como ensinado na Patente US No. 6,143,327 e os dados dos parâmetros farmacocinéticos e a biodisponibilidade relativa foram determinados para a bioequivalência. As proporções dos componentes do núcleo, das formulações do primeiro e segundo revestimento são apresentadas na Tabela 25: TABELA 25 150 mg 300 mg NÚCLEO Ccnponentes Mg % do núcleo mg % do núcleo Cloridrato de bupropiona 150,00 93,75 300,00 93,75 Ligante 1 5,30 3,31 10,6 3,31 Lubrificante 2 4,70 2,94 9,40 2,94 Água purificada3 110,00 * 220,00 * Peso total do núcleo 160,00 100 320,00 100,00 90 ΡΕ1575565 (continuação) 150 mg 300 mg NÚCLEO Ccnponentes Mg % do núcleo mg % do núcleo PRIMEIRO REVESTIMENTO Polímero formador de filme insolúvel em água permeável a - 4 agua 10,96 60,8 14,40 60,00% Polímero solúvel em água 1 2 3 4 5 4,70 26,10 6,47 26,96 Plastificante6 2,34 13,01 3,13 13,04 Álcool etílico3 190,00 * 230,50 * Álcool isoprqpílico 99% 3 10,00 * 12,35 * Total do peso seco do primeiro revestimento 18,00 100,00 24,00 100,00 SEGUNDO REVESTIMENTO Copolímero de ácido metacrílico7 7,75 63,00 11,66 63,02 Deslizante8 2,30 18,70 3,45 18,65 Plastificante9 2,25 18,30 3,39 18,32 Água purificada3 48,00 * 72,20 * Total do peso seco do primeiro revestimento 12,30 100,00 18,50 100,00 1 Álcool polivinílico 2

Gliceril behenato (Conpritol 888 ATO) 3

Evaporado durante secagem 4

Etilcelulose 100 Premium (Ethocel®) 5

Polivinilpirrolidona (Kollidor® 90F) 6

Polietilenoglicol 1450 (Carbowax®) 7

Poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:1 (Eudragit® L 30 D-55) 8

Plastificante 9

Dióxido de silicone (Syloid® 244) 91 ΡΕ1575565

Os comprimidos foram fabricados como indicado na patente '327.

Foi conduzido um estudo piloto de três braços, dose múltipla, aberto, em jejum de biodisponibilidade comparativa dos comprimidos de cloridrato de bupropiona (2 x 150 mg q.b.) feitos de acordo com a patente '327 (a "formulação da patente 327") versus comprimidos de libertação sustentada Zyban® (1 x 150 mg b.i.d) e comprimidos Wellbutrin® (t.i.d) disponíveis comercialmente, em indivíduos voluntários normais saudáveis fumadores e não fumadores do sexo masculino. O objectivo do estudo foi avaliar a biodisponibilidade relativa do cloridrato de bupropiona de 150 mg da formulação 327 (2 x 150 mg q.d.) em relação a comprimidos de libertação sustentada Zyban® de 150 mg (1 x 150 mg b.i.d.) e comprimidos de Wellbutrin® de 100 mg (1 x 100 mg t.i.d.) em condições de dose única ou jejum em equilíbrio. A Tabela 26 mostra os perfis de tempo-concentração plasmática média (±DV) para a bupropiona (ng/mL) em condições de dose única: 92 ΡΕ1575565 TABELA 26 Tempo de amostragem (horas) Ccnprimido da patente '327 2 x 150mg (q.d.) (A) Comprimido Zyban 150mg (1 x 150mg b.i.d.) (B) Ccnprimido Wellbutrin® lOOmg (3 x lOOmg t.i.d.) (C) 0,0 11,71 ± 3,55 8,25 ± 2,74 30,01 ± 17,82 1,0 11,08 ± 2,90 53,87 ± 14,58 113,91 ± 40,96 2,0 12,95 ± 4,38 75,96 ± 13,83 104,04 ± 20,62 4,0 60,60 ± 24,59 83,71 ± 12,49 58,42 ± 12,90 5,0 1® ND 45,95 ± 10,65 6,0 86,63 ± 23,84 64,03 ± 13,95 85,54 ± 80,91 7,0 ND ND 104,45 ± 39,11 8,0 98,23 ± 31,28 41,69 ± 7,81 ND 9,0 ND ND 76,79 ± 15,73 11,0 ND ND 50,28 ± 15,09 12,0 59,47 ± 18,45 21,50 ± 4,50 110,38 ± 71,29 13,0 ND 51,03 ± 34,38 120,69 ± 32,81 14,0 ND 84,04 ± 41,74 ND 15,0 ND ND 75,30 ± 20,36 16,0 ND 86,15 ± 37,20 58,53 ± 15,44 18,0 32,46 ± 9,52 55,48 ± 13,29 ND 20,0 ND ND 33, 45 ± 7, 40 24,0 20,21 ± 5,28 27,81 ± 7,77 24,14 ± 6,03 93 ΡΕ1575565 A Tabela 27 fornece os dados farmacocinéticos médios (±DV) para a bupropiona após a administração dos comprimidos apresentada na Tabela 25: TABELA 27 Parâmetro Farmacocinético (média ±DP) Formulação 327 (n=15) Zybar® (n=15) Wellbutrin® (n=15) AUCo_24 (ng.hr/mL) 1154,65 ± 244,28 1301,05 ± 214,94 1622,89 ± 318,02 0™ (ng/itiL) 103,77 ± 28,13 112,68 ± 37,06 163,10 ± 56,84 (horas) 6,40 ± 1,88 11,07 ± 5,85 6,87 ± 5,60

Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa para a AUC0-24 (ng.hr/mL), e Cmax (ng/mL) apresentados na Tabela 21, transformados usando o algoritmo natural são sumarizados na Tabela 28: TABELA 28 Parâmetro AUCo-24 Qnax Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Formulação 327 vs. Zyban® 78% - 99% 88% 23,65% 78% - 111% 93% 31,44% Formulação 327 vs. Wellbutrin® 63% - 80% 71% 38,79% 54% - 76% 64% 52,35% A Tabela 29 mostra os perfis de tempo- concentração plasmática de equilíbrio média (±DP) para a 94 ΡΕ1575565 bupropiona (ng/mL) para a composição do comprimido na Tabela 25: TABELA 29 Tempo de amostragem Comprimido da patente'327 2 x 150mg (q.d.) Comprimido Zyban 150mg (1 x 150mg b.i.d.) Cortprimido Wellbutrir® lOOmg (3 x lOOmg t.i.d.) 0,0 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,0 11,71 ± 3,55 8,25 ± 2,74 30,01 ± 17,82 0,0 20,21 ± 5,28 27,81 ± 7,77 24,14 ± 6,03 0,0 22,22 ± 5,80 34,12 ± 8,51 27,11 ± 8,31 0,0 21,58 ± 6,21 32,70 ± 9,94 27,33 ± 8,79 0,0 23,44 ± 8,31 31,96 ± 8,83 28,71 ± 11,05 1,0 21,47 ± 7,06 64,22 ± 18,93 112,09 ± 29,65 2,0 24,37 ± 8,77 90,76 ± 18,63 116,66 ± 27,01 4,0 87,61 ± 36,30 94,97 ± 19,30 61,94 ± 16,35 5,0 ND ND 49,43 ± 13,56 6,0 101,39 ± 25,48 73,35 ± 17,94 85.34 ± 52,23 7,0 ND ND 112,05 ± 46,38 8,0 77,06 ± 16,40 52,56 ± 11,74 ND 9,0 ND ND 87,11 ± 23,77 95 ΡΕ1575565 (continuação)

Tempo de amostragem Comprimido da patente'327 2 x 150mg (q.d.) Comprimido Zyban 150mg (1 x 150mg b.i.d.) Comprimido tyfellbutrin® lOOmg (3 x lOOmg t.i.d.) 11,0 ND ND 55,49 ± 17,50 12,0 58,88 ± 16,23 31,23 ± 9,05 115,93 ± 53,59 13,0 ND 58,01 ± 21,81 117,74 ± 39,87 14,0 ND 105,36 ± 42,68 ND 15,0 ND ND 74,33 ± 17,77 16,0 ND 93,55 ± 23,49 60,45 ± 14,56 18,0 34,69 ± 8,82 65,80 ± 14,61 ND 20,0 ND ND 39,86 ± 12,55 24,0 23,30 ± 6,75 33,15 ± 9,39 29,49 ± 10,09 48,0 8,80 ± 4,20 12,02 ± 4,84 11,11 ± 4,68 72,0 4,61 ± 2,60 5,75 ± 3,06 5,59 ± 2,75 96,0 2,25 ± 1,82 3,03 ± 2,01 2,35 ± 1,45 120,0 1,01 ± 1,12 1,43 ± 1,44 1,35 ± 1,53 médios após a A Tabela 30 mostra os dados farmacocinéticos (±DP) para a bupropiona em condições de equilíbrio, administração dos comprimidos apresentados na Tabela 25: 96 ΡΕ1575565 TABELA. 30 Parâmetro Farmacocinético (nédia ±DP) Formulação 327 (n=15) Zybar® (n=15) Wellbutrin® (n=15) AUq_24 (ng.hr/mL) 1251,45 ± 257,24 1554,77 ± 293,70 1728,31 ± 374,54 Q™ (ng/mL) 112,24 ± 26,42 119,77 ± 27,76 156,19 ± 32,27 Τ^χ (horas) 5,33 ± 1,23 11,47 ± 5,04 9,00 ± 4,14

Os resultados da análise de biodisponibilidade relativa para AUC0-24 (ng.hr/mL), e Cmax (ng/mL) apresentados na Tabela 30, transformados usando o algoritmo natural são sumarizados na Tabela 31: TABELA 31 Parâmetro AUCq_24 Qtex Intervalo de Confiança a 90% Relação da nédia geométrica CV intra-indivíduo Intervalo de Confiança a 90% Relação da média geométrica CV intra-indivíduo Formulação 327 vs. Zyban® 71% - 91% 80% 20,06% 82% - 108% 94% 22,65% Formulação 327 vs. Wellbutrin® 64% - 82% 73% 20,06% 62% - 82% 72% 22,65%

Os dados de farmacocinética e biodisponibilidade relativa mostram que o intervalo de confiança a 90% da formulação como ensinado na patente '327 não se encontra 97 ΡΕ1575565 dentro dos limites de 80-125%, sugeridos pela FDA para considerar um produto bioequivalente. Assim, os resultados mostram que a formulação da patente '327 não é bioequivalente aos comprimidos de Zyban®/Wellbutrin® SR ou Wellbutrin® disponíveis comercialmente.

Lisboa, 24 de Fevereiro de 2010

Claims (24)

1. ΡΕ1575565 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido de libertação modificada compreendendo : (i) um núcleo contendo uma quantidade eficaz de um sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, e exci-pientes convencionais; (ii) um primeiro revestimento de controlo de libertação a envolver o referido núcleo, em que o referido revestimento de controlo de libertação contém um polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água, um plastificante e um polímero solúvel em água, e no qual a proporção de polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água é de 3:1:4 a 5:1:3; e (iii) uma barreira de humidade a envolver o referido primeiro revestimento de controlo de libertação, em que a barreira de humidade compreende um polímero entérico, um plastificante e um melhorador de per-meação, em que o melhorador de permeação está presente numa quantidade de 20% a 40% em peso do peso seco da barreira de humidade; em que o comprimido de libertação modificada é bio-equivalente e exibe um perfil de dissolução tal que, após cerca de 2 horas não mais do que cerca de 20% do conteúdo em bupropiona é libertado, após, após cerca de 4 horas 15% 2 ΡΕ1575565 a 45% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 8 horas 40% a 90% do conteúdo de bupropiona é libertado e após cerca de 16 horas não menos do que cerca de 80% do conteúdo de bupropiona é libertado.
2. 2. Um comprimido de libertação modificada de acordo com a reivindicação 1, em que o referido comprimido de libertação modificada é bioequivalente e em que o referido comprimido de libertação modificada, quando aplicado a um doente que necessite de tal administração no estado de jejum, fornece uma Cmax de bupropiona no plasma sanguíneo entre 3 horas e 8 horas (Tmax) após administração do comprimido de libertação modificada, preferencialmente cerca de 5 horas (Tmax) após administração do comprimido de libertação modificada.
3. 3. O comprimido de libertação modificada da reivindicação 1 ou 2, em que a referida barreira de humidade não funciona como um revestimento entérico tal como definido por um teste USP, o qual requer que quando um comprimido revestido com uma camada entérica é colocado em HC1 0,1N durante 1 hora, a quantidade total de fármaco libertado do núcleo não exceda 10%, e não menos do que 75% do fármaco seja libertado após 45 minutos em tampão com pH 6,8.
4. 4. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a aplicação da barreira de humidade ao comprimido revestido com 3 ΡΕ1575565 controlo de libertação, resulta num ganho de peso total de não mais do que cerca de 6% relativo ao peso seco do comprimido, preferencialmente não mais do que cerca de 2,5% relativo ao peso seco do comprimido. 5. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o polímero entérico é um polimero acrilico. 6. 0 comprimido de libertação modificada da reivindicação 5, em que o referido polímero acrílico é um copolimero de ácido metacrílico de tipo C. 7. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, seleccionado de um comprimido que compreende cerca de 150 mg do referido sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, e a quantidade do referido polimero entérico varia entre 1% e 3% do peso seco do comprimido e compreende 55% a 70% do peso seco da barreira de humidade, ou um comprimido que compreende cerca de 300 mg do referido sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, e a quantidade do referido polímero entérico varia entre 1,5% e 3,0% do peso seco do comprimido e compreende de 30% a 90% do peso seco da barreira de humidade.
5. 8. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o polímero é Eudragit L 30 D-55. 4 ΡΕ1575565 9. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o referido comprimido exibe um perfil de dissolução seleccionado de (a) um perfil de dissolução tal que após cerca de 2 horas, 2% a 18% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 4 horas, 21% a 37% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 8 horas, 60% a 85% do conteúdo de bupropiona é libertado e após cerca de 16 horas, não menos do que cerca de 93% do conteúdo de bupropiona é libertado, (b) um perfil de dissolução tal que após cerca de 2 horas, 4% a 8% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 4 horas, 28% a 34% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 8 horas, 68% a 74% do conteúdo de bupropiona é libertado e após cerca de 16 horas, não menos do que cerca de 96% do conteúdo de bupropiona é libertado, ou (c) um perfil de dissolução tal que após cerca de 2 horas, cerca de 5% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 4 horas, cerca de 32% do conteúdo de bupropiona é libertado, após cerca de 8 horas, cerca de 74% do conteúdo de bupropiona é libertado e após cerca de 16 horas, não menos do que cerca de 99% do conteúdo de bupropiona é libertado.
6. 10. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável é o cloridrato de bupropiona. 5 ΡΕ1575565 11. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida bupropiona está presente em pelo menos cerca de 94% em peso do núcleo. 12. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que os excipientes convencionais compreendem ainda um ligante e um lubrificante. 13. 0 comprimido de libertação modificada da reivindicação 12, em que o referido ligante está presente de 1% a 6% em peso do peso seco do núcleo, preferencialmente a cerca de 3% em peso do peso seco do núcleo. 14. 0 comprimido de libertação modificada das reivindicações 12 ou 13, em que o referido ligante é seleccionado do grupo consistindo em amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulose, álcool polivinilico e qualquer combinação destes. 15. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 12 - 14, em que o referido lubrificante está presente de 1% a 6% em peso do peso seco do núcleo, preferencialmente a cerca de 3% em peso do peso seco do núcleo. 16. 0 comprimido de libertação modificada de 6 ΡΕ1575565 qualquer uma das reivindicações 12 - 15, em que o referido lubrificante é seleccionado a partir do grupo consistindo em glicerol behenato, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e qualquer combinação destes. 17. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 16, em que o referido polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água está presente de 35% a 60% em peso do peso seco do referido revestimento de controlo de libertação, preferencialmente a cerca de 50% em peso do peso seco do referido revestimento de controlo de libertação, mais preferencialmente a cerca de 45% em peso do peso seco do comprimido.
7. 18. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1-17, em que o referido polímero formador de filme insolúvel em água permeável a água é seleccionado do grupo consistindo num éter de celulose, um éster de celulose, álcool polivinílico e qualquer combinação destes.
8. 19. O comprimido de libertação modificada da reivindicação 18, em que o referido éter de celulose é seleccionado do grupo consistindo em etilcelulose de grau PR100, etilcelulose de grau PR20 e qualquer combinação destes.
9. 20. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 19, em que o referido 7 ΡΕ1575565 plastificante está presente de 6% a 30% em peso do peso seco do referido revestimento de controlo de libertação, preferencialmente cerca de 12% em peso do peso seco do referido revestimento de controlo de libertação.
10. 21. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 20, em que o referido plastificante é seleccionado do grupo consistindo em polióis, ésteres orgânicos, óleos/glicerideos e qualquer combinação destes.
11. 22. O comprimido de libertação modificada da reivindicação 21, em que o referido poliol é polietileno-glicol 1450.
12. 23. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 22, em que o referido polímero solúvel em água está presente de 25% a 50% em peso do peso seco do referido revestimento de controlo de libertação, preferencialmente cerca de 43% em peso do peso seco do referido revestimento de controlo de libertação.
13. 24. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 23, em que o referido polímero solúvel em água é seleccionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e qualquer combinação destes.
14. 25. O comprimido de libertação modificada de 8 ΡΕ1575565 qualquer uma das reivindicações 1 - 24, em que a proporção do polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água: plastificante: polímero solúvel em água é selec-cionado das seguintes proporções: (a) cerca de 4:1:3 (b) 7:2:6 a 19:5:18, ou (c) cerca de 13:4:12. qualquer 26. 0 comprimido de libertação modificada de uma das reivindicações anteriores, em que o peso ganho após a aplicação do revestimento de controlo de libertação é seleccionado dos seguintes grupos (a) 3% a 30% do peso do peso seco do núcleo, (b) 13% a 16% do peso do peso seco do núcleo, (c) 8% a 10% do peso do peso seco do núcleo, (d) cerca de 15% do peso do peso seco do núcleo, ou (e) cerca de 9% do peso do peso seco do núcleo. qualquer 27. 0 comprimido de libertação modificada de uma das reivindicações 1 - 26, em que o referido polímero entérico está presente de 30% a 90% em peso do peso seco da barreira de humidade, preferencialmente cerca de 66% em peso do peso seco da barreira de humidade. 28. 0 comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 27, em que o referido plastif icante está presente de 1% a 30% em peso do peso 9 ΡΕ1575565 seco da barreira de humidade, preferencialmente cerca de 10% em peso do peso seco da barreira de humidade.
15. 29. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 28, em que o referido plastificante é uma combinação de um éster orgânico e poliol.
16. 30. O comprimido de libertação modificada da reivindicação 29, em que a referida combinação de plasti-ficante está presente numa proporção de 1 parte de éster orgânico para 2 partes de poliol.
17. 31. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 29 ou 30, em que o referido éster orgânico é trietilcitrato e o referido poliol é polietilenoglicol 1450.
18. 32. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1-31, em que o referido melhorador de permeação está presente a cerca de 25% em peso do peso seco da barreira de humidade.
19. 33. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 32, em que o referido melhorador de permeação é seleccionado do grupo consistindo em dióxido de silicone, silicone coloidal, lactose, polímeros hidrofílicos, cloreto de sódio, óxido de alumínio, óxido de alumínio coloidal, sílica, celulose microcris-talina e qualquer combinação destes. 10 ΡΕ1575565
20. 34. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 1 - 33, em que o referido polímero entérico, plastificante e melhorador de permeação estão presentes numa proporção de cerca de 13:2:5.
21. 35. O comprimido de libertação modificada de qualquer uma das reivindicações 10 a 34 compreendendo: (i) um núcleo contendo uma quantidade eficaz de um sal de bupropiona farmaceuticamente aceitável, e excipientes convencionais; (ii) um revestimento de controlo de libertação a envolver o referido núcleo, em que o referido revestimento de controlo de libertação contém um polímero formador de filme insolúvel em água e permeável a água, um plastificante e um polímero solúvel em água, e (iii) uma barreira de humidade a envolver o referido revestimento de controlo de libertação, em que a barreira de humidade compreende um copolímero de ácido metacrílico, polietilenoglicol 1450, trietilcitrato e dióxido de silicone, em que o copolímero de ácido metacrílico está presente a cerca de 66% em peso do peso seco da referida barreira de humidade, o referido polietilenoglicol 1450 e trietilcitrato está presente a cerca de 10% em peso do peso seco da referida barreira de humidade numa proporção de 1 parte de trietilcitrato para 2 partes de polietilenoglicol 11 ΡΕ1575565 1450, e o referido dióxido de silicone está presente a cerca de 25% em peso do peso seco da referida barreira de humidade, em que a quantidade da referida barreira de humidade aplicada não é superior a cerca de 2,5% do peso seco do comprimido, em que o comprimido de libertação modificada é bioequiva-lente e em que o referido comprimido de libertação modificada, quando aplicado a um doente que necessite de tal administração no estado de jejum, fornece uma Cmax de bupropiona no plasma sanguíneo entre 3 horas e 8 horas (Tmax) após administração do comprimido de libertação modificada, preferencialmente cerca de 5 horas (Tmax) após administração do comprimido de libertação modificada.
22. 36. O comprimido de libertação modificada de acordo com a reivindicação 35, em que o referido comprimido de libertação modificada é bioequivalente e em que o referido comprimido de libertação modificada, quando aplicado a um doente que necessite de tal administração no estado de jejum, fornece um uma Cmax de bupropiona que varia entre 60 ng/mL e 280 ng/mL no plasma sanguíneo cerca de 5 horas (Tmax) após administração do referido comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de dose 300 mg uma vez por dia ou 2 comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de dose 150 mg uma vez dia.
23. 37. O comprimido de libertação modificada de 12 ΡΕ1575565 acordo com a reivindicação 36, em que o referido comprimido de libertação modificada, quando aplicado a um doente que necessite de tal administração no estado de jejum, exibe uma AUC(o-t) para a bupropiona de 800 ng.hr/mL a 2850 ng.hr/mL após administração do referido comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de dose 300 mg uma vez por dia ou 2 comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de dose 150 mg uma vez dia, ou um comprimido de libertação modificada que quando aplicado a um doente que necessite de tal administração no estado de jejum, exibe uma AUC(0-inf) para a bupropiona de 840 ng.hr/mL a 3000 ng.hr/mL após administração do referido comprimido de cloridrato de bupropiona de libertação modificada de dose 300 mg uma vez por dia ou 2 dos comprimidos de cloridrato de bupropiona de libertação modificada referidos de dose 150 mg uma vez dia.
24. 38. O comprimido de libertação modificada de acordo com a reivindicação 36 ou 37, em que o referido comprimido de libertação modificada, quando administrado como 2 x a dose de 150 mg uma vez por dia, ou a dose de 300 mg administrada uma vez por dia a um doente que necessite de tal administração, não é alvo de efeitos dos alimentos. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2010