KR101087464B1

KR101087464B1 - 부프로피온 히드로클로라이드의 개질 방출형 정제

Info

Publication number: KR101087464B1
Application number: KR1020067002659A
Authority: KR
Inventors: 워너 오베레거; 오크포 에라디리; 팡 조우; 폴 마에즈
Original assignee: 밸리언트 인터내셔널(바베이도스) 에스알엘
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2011-11-25
Anticipated expiration: 2023-08-08
Also published as: CA2524300C; AU2003264002A1; AP2005003463A0; CY1109955T1; US20050238718A1; EA200600206A1; ATE454138T1; IS7930A; US7537784B2; WO2005016318A1; HRP20050625B1; AU2003264002B2; JP2007521231A; EP1575565A1; AP1899A; BR0318456A; TNSN06016A1; RS20060132A; CA2524300A1; MEP3608A

Abstract

본 발명은 (i) 유효량의 부프로피온 히드로클로라이드, 결합제 및 윤활제를 포함하는 코어; (ii) 상기 코어를 둘러싸고 있는 제어 방출 코트; 및 (iii) 상기 제어 방출 코트를 둘러싸고 있는 수분 방벽을 포함하며, 웰부트린® 또는 지반®/웰부트린® SR 정제와 생물학적으로 동등한 부프로피온 히드로클로라이드의 개질 방출형 정제에 관한 것이다.

부프로피온 히드로클로라이드, 개질 방출형 정제, 코어, 제어 방출 코트, 수분 방벽

Description

부프로피온 히드로클로라이드의 개질 방출형 정제 {Modified-Release Tablet of Bupropion Hydrochloride}

본 발명은 부프로피온의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 부프로피온 히드로클로라이드의 개질 방출형 정제에 관한 것이다.

부프로피온은 트리시클릭계, 테트라시클릭계, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 또는 다른 공지된 항우울제와 화학적으로 관련되지 않은 항우울제이다. 이 약물은 생체내에서의 그의 신경화학적 프로파일 및 행동 프로파일의 관점에서 정신의학적 자극제와 유사하지만, 임상적으로 처방되는 투여량으로는 인간에게서 자극제-유사 효과를 유의하게 생성하지는 않는다. 그의 구조는 디에틸프로피온의 구조와 매우 유사하고, 이는 페닐에틸아민과 관련된다. 이것은 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로판온 히드로클로라이드로서 명명되고, 이것의 일반명은 암페부타몬 히드로클로라이드로서 명명된다. 부프로피온 히드로클로라이드는 속방형 형태 (웰부트린(Wellbutrin)®) 및 서방형 형태 (웰부트린® SR 및 지반®(Zyban)®)로서 시판 구입가능하다. 웰부트린® SR 및 지반®은 둘다 화학적으로 및 약물학적으로 동일하다.

부프로피온의 항우울제 효과에 대한 신경화학적 메커니즘은 아직 공지되어 있지 않다. 부프로피온은 모노아민 옥시다제를 억제하지 않는다. 부프로피온은 두뇌에서 신경이 서로 메시지를 보내는 데 사용하는 화학물질에 영향을 미친다. 이러한 화학물질 전달자를 신경전달물질이라 칭한다. 신경에 의해 방출되는 신경전달물질은, 재사용을 위해 이들을 방출시키는 신경에 의해 다시 흡수된다 (이를 재흡수라 칭함). 많은 숙련자는 우울증이 방출되된 신경전달물질 양의 불균형으로 인한 것이라 여긴다. 부프로피온은 신경전달물질인 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 억제함으로써 작용하고, 이러한 작용은 보다 많은 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린이 다른 신경에 메세지를 전달하는 것이 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 부프로피온은 그의 주요 효과가 도파민에 대한 것이고, 그 효과가 SSRI (예를 들어, 파록세틴 (팍실(Paxil)®), 풀루옥세틴 (프로작(Prozac)®), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)®)) 또는 트리시클릭 항우울제 또는 TCA (예를 들어, 아미트리프틸린 (엘라빌(Elavil)®), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil)®), 데시프라민 (노르프라민(Norpramin)®))에 의해 공유되지 않는 것이라는 점에서 유일한 것이다.

웰부트린® 및 웰부트린® SR은 우울증의 치료에 사용된다. 지반®은 금연하기를 원하는 환자들에게 보조제로서 승인된 바 있다. 웰부트린®, 즉 부프로피온의 속방형 제제는, 바람직하게는 투여 간격을 6 시간 이상으로 하여 하루에 3 회 투여된다. 하루에 부프로피온 300 mg 이상을 요구하는 환자의 경우, 각 투여량은 150 mg을 넘지 않아야 한다. 이것은 투여 간격을 4 시간 이상으로 하여 정제를 하루에 4 회 이상 투여할 필요가 있다. 속방형 제제는 약 45 분 내에 용해 매질 내 로 75％ 초과의 부로피온을 방출시키고, 부프로피온의 주요 부작용 중 하나는 경련발작이 발생한다는 것이며, 이는 부분적으로 부프로피온을 계내로 신속하게 방출하는 것과 강하게 연관된 것으로 나타난다. 따라서, 서방형 제품이 이러한 경련발작을 피하기 위해 개발되었다. 서방형 제품은 하루에 2회 투여된다.

일반적으로, 환자 수용상태는 다중 투여 섭생을 요구하는 투약의 경우 문제가 되고, 특히 우울증에 걸린 개체에서 문제가 된다. 서방형 제제는 투여 섭생을 단순화하고 환자 수용상태를 개선하지만, 투여 섭생을 더 단순화하고 투여 섭생에 대한 환자의 준수를 더 개선해야 하는 여지가 아직 남아 있다. 공인된 안정한 일일 1회 개질 방출형 부프로피온 제제의 개발이 당업계에서 진행되고 있다.

부프로피온의 서방형 정제 형태가 종래 기술에 기재된 바 있다. 미국 특허 제4,687,660호에는 코어 및 코팅으로 형성된 정제가 개시되어 있고, 여기서 코어는 부프로피온 히드로클로라이드를 부형제(들) 및 임의로 삼투성 증진제와 함께 포함하고, 코팅은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트), 공극 형성제 (예를 들어, 미세한 락토스 및 탄산나트륨), 및 임의로는 소위 투수성 증진제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 및 다시 임의로는 가소제를 포함한다.

미국 특허 제5,358,970호 및 동 제5,427,798호에는 매트릭스 기술을 기초로 하는 부프로피온 히드로클로라이드의 서방형 제제가 기재되어 있다. 용어 매트릭스란, 약물이 매트릭스라고 불리는 비-붕해성 코어를 형성하는 부형제 내에 봉입된 정제를 나타낸다. 약물 확산은 이러한 코어를 통해 발생한다. 부프로피온 히드로 클로라이드가 불안정하기 때문에, 상기 두 특허에 기재된 제품은 충분한 안정성을 달성하기 위해 안정화제를 요구한다. 이 안정화제는 산성 화합물, 바람직하게는 시스테인 히드로클로라이드이다. 매트릭스계의 주요 단점은 일반적으로 이들이 1차 방출 프로파일을 나타낸다는 점이다. 즉, 처음에는 정제의 표면에 위치한 약물 입자가 용해될 것이고, 약물이 빠르게 방출될 것이다. 이후, 정제의 표면으로부터 연속적으로 떨어진 거리의 약물 입자가 용해되어 공극에서의 확산에 의해 정제의 외부로 방출될 것이다. 따라서, 약물의 확산 거리는 방출 과정의 진행으로써 증가될 것이다. 1차 방출 프로파일보다는 0차 또는 0차에 가까운 방출 프로파일을 얻는 것이 일반적으로 바람직하다. 0차 방출계는 소정의 시간 기간에 걸쳐 일정한 약물 방출 속도를 제공한다. 이는 짧은 반감기를 갖는 약물에 대해 일차적으로 사용되어 더 많은 투여량을 사용하여 활성 약물 화합물을 일정 혈액 수준으로 유지할 수 있다.

미국 특허 제6,589,553호 및 국제 공개 WO 02/062299호는 상이한 pH에서 부프로피온 히드로클로라이드를 각각 방출하는 2개의 코팅된 펠렛 집단을 갖는 일일 1회 캡슐 제제를 기재하는 것을 목적으로 한다. 하나의 펠렛 집단은 약 4.8 이하에 상응하는 pH에서 약물을 방출하도록 코팅된다. 이러한 펠렛 집단으로부터의 약물 방출은 상부 GI관에서 이루어질 것으로 예상된다. 다른 펠렛 집단은 7 이상의 pH에서 약물을 방출하도록 코팅된다. 이러한 집단으로부터의 부프로피온 방출은 하부 GI관에서 이루어질 것으로 예상된다. 한 예에서, 지반®에 대한 부프로피온 의 상대 생체이용률은 C_max 비율의 관점에서 단 40％였고, AUC_0-inf 비율의 관점에서 단 80％였다. 또다른 예에서, 지반®에 대한 부프로피온의 상대 생체이용률은 C_max 및 AUC_0-inf의 관점에서 단 48％ 및 59％였다. 상기 문헌은 또한 비코팅된 활성 펠렛의 제3 집단의 도입을 기재하고 있으며, 이는 부프로피온 방출을 추가로 개질 및 개선하는 것을 목적으로 한다. 이를 문헌의 도 3 및 4에 나타낸 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 참조하면, 비코팅된 활성 펠렛의 도입이 일일 1회의 생물학적으로 동등한 제제를 생성한다는 것은 명백하지 않다 (기준 제품은 지반®임). 또한, 두 문헌 중 어느 하나도 임의의 약물 안정성 데이타를 나타내지 않는다.

미국 특허 제6,033,686호는 부프로피온 히드로클로라이드, 결합제 및 윤활제를 필수 성분으로 하는 코어; 및 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체를 포함한 코팅을 포함하는, 안정화제 및 공극 형성제 무함유 제어 방출형 정제를 기재하고 있다. 특허 '686로부터의 제품은 일일 2회 제품이다.

미국 특허 제6,096,341호 및 동 제6,143,327은 둘다 부프로피온 히드로클로라이드의 지연 방출형 제제에 관한 것이다. 특허 '341은 부프로피온 히드로클로라이드, 결합제 및 윤활제를 필수 성분으로 하는 코어; 및 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체를 필수 성분으로 하는 코팅을 포함하는, 안정화제 및 공극 형성제 무함유 제어 방출형 정제를 제공한다. 특허 '327은 부프로피온 히드로클로라이드, 결합제 및 윤활제를 필수 성분으로 하는 코어; 및 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체를 필수 성분으로 하는 제어 방 출 코트; 및 메타크릴계 중합체 및 가소제를 필수 성분으로 하는 제2 코트를 포함하는, 안정화제 및 공극 형성제 무함유 제어 방출형 정제를 제공한다. 그러나, 특허 '327에 기재된 바와 같은 제제는 생물학적동등성에 대한 FDA 지침에 부합하지 않는다 (본원 실시예 8 참조).

현재, 어떠한 안정한 일일 1회 부프로피온 투여 형태도 시판 승인되어 있지 않다. 따라서, 부프로피온 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생물학적으로 동등한 안정한 일일 1회성 제제에 대한 필요가 있다.

<정의>

"개질 방출형 투여 형태"는 시간 과정 및(또는) 위치에서의 그의 약물 방출 특징이 통상적인 형태에 의해 제공되지 않는 치료적 또는 편의적 목적을 달성하기 위해 선택되는 것으로서 미국약전 (USP)에 의해 정의된다. 지속 방출형 투여 형태는 투여 빈도를 2배 감소시키거나 환자 수용상태 또는 치료 성능을 증가시킨다. USP에서는 용어 "제어 방출형", "지연 방출형" 및 "서방형"이 "지속 방출형"과 교환가능한 것으로 고려한다. 따라서, 용어 "개질 방출형", "제어 방출형", "지연 방출형", "지속 방출형" 및 "서방형"은 본원에서 교환가능하게 사용된다.

용어 "부프로피온의 제약상 허용되는 염"에는 환자에게 생리학적으로 내성이 있는 염이 포함된다. 이러한 염은 전형적으로 무기 산 또는 염기 및(또는) 유기 산 또는 염기로부터 제조된다. 이러한 산 및 염기의 예는 당업자들에게 공지되어 있다. 본 발명은 특히 부프로피온 히드로클로라이드의 사용을 예상하지만, 다른 제약상 허용되는 염의 사용도 본 발명의 범주내에 있다. 본원에 사용되는 용어 " 유효량"이란 "제약상 유효량"을 의미한다. "제약상 유효량"이란 환자에게 투여되었을 때 적절한 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 부프로피온의 제약상 허용되는 염의 양 또는 정량을 의미한다. 정확한 치료 투여량은 환자의 연령 및 상태 및 치료하고자 하는 상태의 성질에 따라 달라지고, 수행 치료자의 최종 판단으로 달라질 것이 인정될 것이다.

본원에 사용되는 용어 "수분 방벽"은 수분 흡수를 지연시키거나 저지하는 것이다. 부프로피온 히드로클로라이드는 고도로 흡습성이고, 그 자체로 특히 고습 조건 하에서 시간에 따른 분해에 비교적 불안정하고 민감한 것으로 공지되어 있다. 제어 방출 코트 상에 도포되는 수분 방벽의 성분 비율 및 수분 방벽의 양은 장용 코트에 대한 USP 정의 및 요건 내에 포함되지 않는다. 바람직하게는, 수분 방벽은 장용 및(또는) 아크릴계 중합체, 바람직하게는 아크릴계 중합체, 임의로는 가소제 및 투과 증진제로 이루어져 있다. 투과 증진제는 친수성 성분이며, 이는 코팅의 물리적 분열 없이 물이 도입되게 한다. 수분 방벽은 추가로 다른 종래 불활성 부형제를 함유할 수 있고, 이는 본원에서 개질 방출형 제제의 가공을 개선할 수 있다.

본원에서 사용되는 "총 불순물"이란 부프로피온 히드로클로라이드의 분해로부터 생성된 모든 분해 생성물을 의미한다. 분해 생성물에는 USP의 26판 281면에 열거된 것들 및 분석 동안의 크로마토그램 상의 피크로서 나타낼 수 있는 임의의 다른 분해 생성물이 포함된다.

본 발명의 개질 방출형 정제는 웰부트린® 또는 지반®/웰부트린® SR 정제 와 생물학적으로 동등하다. 용어 "생물학적으로 동등"이란 제약학적 등가물 또는 제약학적 대체물 중의 활성 성분 또는 활성 잔기가 적절하게 고안된 연구에서 유사한 조건하에 동일 몰 투여량으로 투여되는 경우 약물 작용 부위에서 사용가능하도록 하는 속도 및 범위에 대해 유의한 차이가 없음을 의미한다. 속도에 있어서 의도적인 차이가 있는 경우 (예를 들어, 특정 지속 방출형 투여 형태), 특정 제약학적 등가물 또는 대체물은 각각의 제품으로부터의 활성 성 또는 잔기가 약물 작용의 부위에서 사용가능한 범위에 대하여 유의한 차이가 없는 경우 생물학적으로 동등한 것으로 간주할 수 있다. 활성 성분 또는 잔기가 약물 작용 부위에서 사용가능해지는 속도차가 의도된 것이라면, 목적하는 표지를 반영하는 경우에만 적용되지만, 만성 사용시 유효한 신체 약물 농도를 달성하기 위해 필수적이지는 않고 약물에 대해 의약적으로 유의하지 않은 것으로 여겨진다.

<발명의 요약>

본 발명은 부프로피온의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 부프로피온 히드로클로라이드의 개질 방출형 정제에 관한 것이다. 종래 기술에서 시판 구입가능한 웰부트린® 또는 지반®/웰부트린® SR 정제에 의해 제공되지 않는 본 발명의 개질 방출형 정제의 이점은 개질 방출형 정제가 일일 1회 투여 섭생에 대해 허용되고, 시판 구입가능한 종래 기술의 정제와 생물학적으로 동등하고, 식효를 나타내지 않는 다는 점이다.

본 발명의 한 측면에 따라서, (i) 유효량의 부프로피온의 제약상 허용되는 염, 결합제, 윤활제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 둘러싸고 있는 제어 방 출 코트; 및 (iii) 상기 제어 방출 코트를 둘러싸고 있는 수분 방벽을 포함하는 개질 방출형 정제가 제공되며; 여기서 개질 방출형 정제는 생물학적으로 동등하고, 약 2 시간 후에 약 20％ 이하, 바람직하게는 약 2 내지 약 18％, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8％, 가장 바람직하게는 약 5％의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하고, 약 4 시간 후에 약 15 내지 약 45％, 바람직하게는 약 21 내지 약 37％, 보다 바람직하게는 약 28 내지 약 34％, 가장 바람직하게는 약 32％의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하고, 약 8 시간 후에 약 40 내지 약 90％, 바람직하게는 약 60 내지 약 85％, 보다 바람직하게는 약 68 내지 약 74％, 가장 바람직하게는 약 74％의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하고, 약 16 시간 후에 약 80％ 이상, 바람직하게는 약 93％ 이상, 보다 바람직하게는 약 96％ 이상, 가장 바람직하게는 약 99％ 이상의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하는 용해 프로파일을 나타낸다.

한 실시양태에서, 수분 방벽은 USP 시험에 의해 정의된 바와 같이 0.1N HCl 중에 1시간 동안 두었을 때 장용성 층 코팅 정제용으로 요구되는 장용 코트로서 기능하지 않고, 총 약물 방출량은 10％ 이하이고, 약물의 75％ 이상은 pH 6.8 완충액 중 45 분에서 방출된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 부프로피온의 제약상 허용되는 염은 코어 건량의 약 94 중량％ 이상으로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 개질 방출형 정제는 부프로피온 히드로클로라이드 약 50 mg 내지 약 450 mg을 함유한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 정제는 부프로피온 히드로클로라이드 약 150 mg 또는 300 mg 을 함유한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 결합제의 양은 바람직하게는 코어 건량의 약 1 내지 약 6 중량％, 보다 바람직하게는 약 3 중량％로 존재한다. 결합제는 바람직하게는 폴리비닐 알콜이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 윤활제는 바람직하게는 코어 건량의 약 1 내지 약 6 중량％, 보다 바람직하게는 약 3 중량％로 존재한다. 본 발명의 정제용으로 유용한 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물성유 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 윤활제는 글리세릴 베헤네이트이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 제어 방출 코트는 수불용성 투수성 필름 형성 중합체를 필수 성분으로 하고, 그 존재량은 제어 방출 코트 건량의 약 35 내지 약 60 중량％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 150 mg 투여량에 대해 제어 방출 코트 건량의 약 50 중량％의 양으로 존재하고, 300 mg 투여량에 대해 제어 방출 코트 건량의 약 45 중량％의 양으로 존재한다. 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 폴리비닐 알콜 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 에틸 셀룰로스이고, 에틸 셀룰로스 등급 PR 100, 에틸 셀룰로스 등급 PR 20 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 에틸 셀룰로스 등급 PR 100이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 가소제의 양은 제어 방출 코트 건량의 약 6 내지 약 30％, 보다 바람직하게는 약 12 중량％로 존재한다. 본 발명의 정제용으로 유용한 가소제는 폴리올, 유기 에스테르, 오일/글리세리드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 1450이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 수용성 중합체의 존재량은 제어 방출 코트 건량의 약 25 내지 약 50 중량％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 수용성 중합체는 제어 방출 코트의 약 43 중량％로 존재한다. 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 150 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율은 약 3:1:4 내지 약 5:1:3으로 다양할 수 있고, 바람직한 비율은 4:1:3이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율은 약 7:2:6 내지 약 19:5:18으로 다양할 수 있고, 바람직한 비율은 13:4:12이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 제어 방출 코트를 갖는 정제 코어를 코팅한 후에 얻어진 중량은 정제 코어 건량의 3 내지 약 30％로 다양할 수 있다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 정제에 대하여, 얻어진 중량은 정제 코어 건량의 약 13 내지 약 16％로 다양할 수 있고, 바람직한 중량 증가는 건조 정제 코어 건량의 약 15％이다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 정제에 대하여, 제어 방출 코트의 도포 후에 얻어진 중량이 정제 코어 건량의 약 8 내지 약 10％로 다양할 수 있고, 9％의 중량 증가가 바람직하다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 수분 방벽은 장용 및(또는) 아크릴계 중합체, 가소제 및 투과 증진제를 포함하고, 약 13:2:5의 비율로 존재한다. 장용 및(또는) 아크릴계 중합체는 바람직하게는 아크릴계 중합체이며, 이는 다시 바람직하게는 에우드라짓® L30 D-55로서 시판 구입가능한 메타크릴산 공중합체이다. 메타크릴산 공중합체의 존재량은 수분 방벽 건량의 약 30 내지 약 90 중량％로 다양할 수 있지만, 메타크릴산 공중합체의 양은 수분 방벽 건량의 약 66％로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 가소제는 폴리올, 유기 에스테르, 오일/글리세리드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 수분 방벽 중 사용되는 바람직한 가소제는 폴리올과 유기 에스테르의 조합물이다. 조합물에 바람직한 폴리올은 바람직한 유기 에스테르인 트리에틸 시트레이트를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 1450이다. 유기 에스테르 대 폴리올의 비율은 바람직하게는 1:2이다. 가소제는 수분 방벽 건량의 약 1 내지 약 30 중량％, 보다 바람직하게는 약 10 중량％로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 투과 증진제는 친수성 물질이고, 이산화규소, 콜로이드성 규소, 락토스, 친수성 중합체, 염화나트륨, 산화알루미늄, 콜로이드성 산화알루미늄, 실리카, 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 투과 증진제는 바람직하게는 이산화규소이고, 수분 방벽 건량의 약 20 내지 약 40 중량％, 보다 바람직하게는 약 25 중량％로 존재한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 수분 방벽은 수분 방벽을 도포한 후 얻어진 중량이 본 발명의 150 mg 및 300 mg 투여량의 개질 방출형 정제 둘다에 대해 정제 건량의 약 6％ 이하, 바람직하게는 약 2.5％ 이하이도록 도포된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 개질 방출형 정제는 약 95％ 이상, 바람직하게는 약 97.5％ 이상, 심지어 98.5％ 또는 99％의 부프로피온 히드로클로라이드가 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서 약 12 개월 저장 후에 안정하게 남아있는 안정한 부프로피온 히드로클로라이드 제제를 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 개질 방출형 정제는 약 95％ 이상, 바람직하게는 약 97.5％ 이상, 심지어 98.5％ 또는 99％의 부프로피온 히드로클로라이드가 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서 약 18 개월 저장 후에 안정하게 남아있는 안정한 부프로피온 히드로클로라이드 제제를 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제는 웰부트린® 또는 지반®/웰부트린® SR 정제와 생물학적으로 동등하고, 식효를 나타내지 않는다.

본 발명의 또다른 측면에서, 수분 방벽은 실질적으로 정제 내로의 수분 흡수를 지연 또는 저지시키고, 이에 따라 부프로피온 히드로클로라이드의 안정성을 증가시킨다.

본 발명은 하기 도면을 참고로 하는 하기 상세 설명으로 추가 이해될 것이다.

도 1A는 본 발명의 실시양태에 따라 3개의 상이한 방출 속도를 갖는 150 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제의 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.

도 1B는 본 발명의 실시양태에 따라 3개의 상이한 방출 속도를 갖는 300 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제의 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.

도 2A는 HDPE 병 (7ct, 40cc 및 30ct, 100cc) 중의 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH로 저장된 본 발명의 실시양태에 따른 150 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제에서 상대적 반응 인자(Relative Response Factor)(RRF)로 보정된 총 불순물 함량에 대한 통계 분석을 도시하는 그래프이다.

도 2B는 HDPE 병 (7ct, 40cc 및 30ct, 100cc) 중의 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH로 저장된 본 발명의 실시양태에 따른 300 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제에서 상대적 반응 인자 (RRF)로 보정된 총 불순물 함량에 대한 통계 분석을 도시하는 그래프이다.

도 3A는 본 발명의 실시양태에 따른 2 x 150 mg (일일 1회: q.d.) 및 1 x 300 mg (일일 1회) 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 투여 후에 투여 용량 등가 연구의 평균 혈장 부프로피온 농도를 도시하는 그래프이다.

도 3B는 본 발명의 실시양태에 따른 2 x 150 mg (일일 1회) 및 1 x 300 mg (일일 1회) 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 투여 후에 투여 용량 등가 연구의 평균 혈장 히드록시부프로피온 농도를 도시하는 그래프이다.

도 3C는 본 발명의 실시양태에 따른 2 x 150 mg (일일 1회) 및 1 x 300 mg (일일 1회) 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 투여 후에 투여 용량 등가 연구의 평균 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도를 도시하는 그래프이다.

도 3D는 본 발명의 실시양태에 따른 2 x 150 mg (일일 1회) 및 1 x 300 mg (일일 1회) 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 투여 후의 투여 용량 등가 연구의 평균 혈장 부프로피온 에리트로아미노 알콜 농도를 도시하는 그래프이다.

도 4A는 본 발명의 실시양태에 따른 150 mg 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 단일 투여량 투여 후에 평균 혈장 부프로피온 농도에 대한 식효를 도시하는 그래프이다.

도 4B는 표 4A에 나타낸 평균 혈장 부프로피온 농도를 종래 기술의 150 mg 지반® 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 4C는 본 발명의 실시양태에 따른 150 mg 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 히드록시부프로피온 농도를 종래 기술의 150 mg 지반® 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 히드록시부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 4D는 본 발명의 실시양태에 따른 150 mg 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도를 종래 기술의 150 mg 지반® 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 히드록시부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 4E는 본 발명의 실시양태에 따른 150 mg 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 부프로피온 에리트로아미노 알콜 농도를 종래 기술의 150 mg 지반® 정제의 단일 투여량 투여 후의 평균 혈장 히드록시부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 5A는 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 단일 300 mg 투여량 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 평균 혈장 부프로피온 농도에 대한 식효를 비교한 그래프이다.

도 5B는 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 단일 300 mg 투여량 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 평균 혈장 히드록시부프로피온 농도에 대한 식효를 비교한 그래프이다.

도 5C는 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 단일 300 mg 투여량 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 평균 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도에 대한 식효를 비교한 그래프이다.

도 5D는 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 단일 300 mg 투여량 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 평균 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도에 대한 식효를 비교한 그래프이다.

도 6A는 단식 상태의 환자에게 투여하는 경우 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후에 평균 정상 상태의 혈액 혈장 부프로피온 농도를 도시하는 그래프이다.

도 6B는 단식 상태에서 종래 기술의 웰부트린® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈장 부프로피온 농도를 도 5A에서 나타낸 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 6C는 단식 상태에서 환자에게 투여하는 경우 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 히드록시부프로피온 농도를 단식 상태에서 종래 기술의 웰부트린® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈장 히드록시부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 6D는 단식 상태에서 환자에게 투여하는 경우 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도를 단식 상태에서 종 래 기술의 웰부트린® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도와 비교한 그래프이다.

도 6E는 단식 상태에서 환자에게 투여하는 경우 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 에리트로아미노 알콜 농도를 단식 상태에서 종래 기술의 웰부트린® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈장 부프로피온 에리트로아미노 알콜 농도와 비교한 그래프이다.

도 7A는 단식 상태 하에 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후에 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 농도를 도시하는 그래프이다.

도 7B는 도 7A에 나타낸 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 농도를 단식 조건 하에 종래 기술의 150 mg (일일 2회: b.i.d.) 지반® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 7C는 단식 조건 하에 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 히드록시부프로피온 농도를 단식 조건 하에 종래 기술의 150 mg (일일 2회) 지반® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 히드록시부프로피온 농도와 비교한 그래프이다.

도 7D는 단식 조건 하에 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도를 단식 조건 하에 종래 기술의 150 mg (일일 2회) 지반® 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 트레오아미노 알콜 농도와 비교한 그래프이다.

도 7E는 단식 조건 하에 본 발명의 실시양태에 따른 일일 1회 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 다중 투여 후의 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 에리트로아미노 알콜 농도를 단식 조건 하에 종래 기술의 150 mg (일일 2회) 지반® 정제의 다중 투여 후에 평균 정상 상태 혈액 혈장 부프로피온 에리트로아미노 알콜 농도와 비교한 그래프이다.

본원에 기재된 발명은 부프로피온의 제약상 허용되는 염의 방출을 제어하는 제어 방출 코트에 의해 둘러싸인, 부프로피온의 제약상 허용되는 염 및 통상의 부형제를 포함하는 코어, 및 제어 방출 코트를 둘러싸고 있는 수분 방벽을 갖는 개질 방출형 정제에 관한 것이다. 본 발명의 개질 방출형 정제는 생물학적으로 동등하다.

1. 코어

개질 방출형 정제의 코어는 유효량의 부프로피온의 제약상 허용되는 염, 결합제 및 윤활제를 포함하고, 다른 종래 불활성 부형제를 함유할 수 있다. 존재하는 활성 약물의 양은 정제 건량의 약 50 내지 약 90 중량％, 바람직하게는 정제 건량의 약 70 내지 약 90 중량％으로 다양할 수 있다. 부프로피온의 제약상 허용되는 염은 바람직하게는 부프로피온 히드로클로라이드이다. 정제는 약 50 mg 내지 약 450 mg으로 다양할 수 있는 양의 부프로피온 히드로클로라이드를 함유한다. 바람직하게는, 정제는 150 mg 또는 300 mg의 부프로피온 히드로클로라이드를 포함한다. 150 mg 투여량의 정제에 대하여, 부프로피온 히드로클로라이드는 정제 건량의 약 78 중량％이다. 300 mg 투여량에 대하여, 부프로피온 히드로클로라이드의 양은 정제 건량의 약 83 중량％로 존재한다. 본 발명의 150 mg 및 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제 둘다에 대해, 부프로피온 히드로클로라이드의 양은 각각의 투여량에 대해 건조 코어의 약 94 중량％로 존재한다.

결합제 (종종 접착제로도 불림)는 약물-충전제 혼합물에 부가되어 과립제 및 정제가 요구되는 기계적 강도로 형성될 수 있음을 확실하게 한다. 결합제는 (1) 습식 응집 전에 다른 성분과 혼합되는 건조 분말로서, (2) 습식 응집 동안 응집 액체로서 사용되고 용액 결합제로서 나타내는 용액으로서, 및 (3) 압밀 전에 다른 성분과 혼합되는 건조 분말로서의 상이한 방식으로 제제에 가해질 수 있다. 본 발명의 형태에서, 결합제는 건조 결합제를 나타낸다. 용액 결합제는 일반적으로 가장 효과적인 것으로 여겨지고, 따라서 이것은 결합제를 과립 내로 혼입시키는 가장 일반적인 방법이다. 본원에서 사용되는 결합제는 용액 결합제 형태이다. 코어에 유용한 결합제로는 수용성 중합체, 예를 들어 개질 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체 (예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)와 같은 유도체) 및 폴리비닐 알콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 결합제의 존재량은 정제 건량의 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 정제 건량의 약 1 내지 약 6 중량％, 가장 바람직하게는 정제 건량의 약 3 중량％로 다양할 수 있다. 150 mg 및 300 mg 투여량 정제 둘다에 대해, 결합제는 바람직하게는 각 코어 건량의 약 1 내지 약 6 중량％, 보다 바람직하게는 각 코어 건량의 약 3 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 결합제는 폴리비닐 알콜이다.

윤활제는 제약 제제에 가해져 정제 형성 및 배출 시 고체와 금형의 벽 간에 낮은 마찰이 발생할 수 있도록 한다. 정제화 동안의 높은 마찰은 부적절한 정제 품질을 비롯한 일련의 문제 (배출 동안 정제의 캡핑 또는 심지어 파쇄, 및 정제 연부 상의 수직 스크랫치)를 야기할 수 있고, 심지어 생성을 중단시킬 수 있다. 따라서, 윤활제를 본원에 기재된 부프로피온 히드로클로라이드 정제 제제를 비롯한 거의 모든 정제 제제에 가한다. 코어에 유용한 윤활제의 예로는 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물성유 (예를 들어, 수소화 목화씨유 (스테로텍스(Sterotex)®), 수소화 대두유 (스테로텍스® HM) 및 수소화 대두유 및 피마자 왁스 (스테로텍스® K), 스테아릴 알콜, 루이신 및 폴리에틸렌 글리콜 (MW 4000 이상)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 글리세릴 베헤네이트가 바람직하다. 윤활제의 존재량은 정제 건량의 약 1 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 정제 건량의 약 2 내지 약 3 중량％, 가장 바람직하게는 정제 건량의 약 2.5 중량％이다. 본 발명의 150 mg 및 300 mg 투여량의 개질 방출형 정제에 대하여, 윤활제는 정제 건량의 약 2.5 중량％, 바람직하게는 코어 건량의 약 1 내지 약 6 중량％, 보다 바람직하게는 두가지의 투여량 모두에 대한 코어 건량의 약 3 중량％로 존재한다.

이 단계에서, 코어 제제는 1 시간 내에 부프로피온 히드로클로라이드를 100％ 용해시키는 속방형 제제이다 (데이타는 나타내지 않음). 이상적으로, 코어는 단지 제약상 유효량의 부프로피온의 제약상 허용되는 염, 결합제, 바람직하게는 폴리비닐 알콜, 및 윤활제, 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트를 포함한다. 그러나, 필요하다면, 본 발명의 목적에 부합하는 추가 불활성 부형제를 코어 제제에 첨가할 수 있다. 추가 불활성 부형제를 첨가하여 제조를 용이하게 하고(하거나) 본원에 기재된 최종 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 투여 형태에 대한 환자 용인성을 개선할 수 있다. 추가 불활성 부형제는 당업자들에게 공지되어 있고, 해당 문헌, 예를 들어 문헌[the Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 발견할 수 있다. 이러한 부형제로는 분무 건조된 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 임의의 셀룰로스 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

압축하여 본원에 기재된 본 발명의 개질 방출형 정제의 코어를 형성하는 과립은 습식 과립화 방법으로 제조되는 것이 바람직하다. 본질적으로, 습식 과립화는 액체 (용액 결합제)의 존재하에 종래 방법으로 분말 (활성 약물)을 교반한 다음 건조시키는 것을 포함한다. 정제 코어로 점차 압축시킬 과립을 형성하기 위해, 우선 부프로피온 히드로클로라이드를 용액 결합제와 함께 과립화기에서 과립화하는 것이 바람직하지만, 바람직하게는 예를 들어 글라트(Glatt) (독일) 또는 에어로마틱(Aeromatic) (스위스)에서 제작된 유동층 과립화기와 같은 유동층 과립화기가 꼭 필요한 것은 아니다. 결합제, 바람직하게는 폴리비닐 알콜은 우선 적합한 용매, 바람직하게는 물 중에 용해시키거나 분산시킨다. 이어서, 용액 결합제를 과립화기, 바람직하게는 유동층 과립화기 내의 약물 최상부에 분무시킨다. 별법으로, 과립화는 또한 종래의 믹서 또는 고전단 믹서에서 수행될 수도 있다. 필요하다면, 예를 들어 충전제와 같은 추가 불활성 부형제를 부프로피온 히드로클로라이드와 혼합한 다음 과립화 단계를 수행할 수 있다.

형성된 과립을 추후에 건조시킨 다음, 체질한 후에 상기 과립을 윤활제와 블렌딩한다. 바람직하게는, 상기 건조된 과립을 1.4 mm 메쉬 스크린으로 체질한다. 이어서, 체질된 과립을 윤활제와, 필요하다면, 본 발명의 개질 방출형 정제의 가공을 개선할 수 있는 임의의 추가 불활성 부형제와 블렌딩한다. 윤활제, 및 필요하다면 유동화제와 같은 임의의 추가 불활성 부형제와 과립의 블렌딩은 V-블렌더 또는 임의의 다른 적합한 블렌딩 장치에서 수행할 수 있다. 유동화제는 분말의 유동성을 증진시킨다. 이는 고속 정제 제조 동안 및 직접 압밀 동안 특히 중요하다. 그러나, 적절한 유동에 대한 요건이 높기 때문에, 유동화제는 또한 종종 정제화 전에 과립화에 첨가한다. 블렌딩된 과립제는 추후에 정제로 압착되고, 그 후 정제 코어로서 지칭된다. 정제 코어는 당업자들에게 공지된 표준 기술 및 장치를 이용하여 얻어질 수 있다. 필수적이지는 않지만 이상적으로, 정제 코어는 적합한 천공기와 꼭 맞는 회전 압착 (다중-위치 압착으로도 나타냄)에 의해 얻어진다.

2. 정제 코팅

정제 코어는 2 단계로 코팅된다. 제어 방출형 코팅은 정제 코어의 표면 상에 직접적으로 도포되고, 부프로피온의 제약상 허용되는 염의 방출을 제어하도록 기능한다. 수분 방벽은 제어 방출 코트의 표면 상에 직접 도포되어 수분 흡수를 지연 또는 저지시킨다.

2.1 제어 방출 코트

제어 방출 코트는 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체를 포함한 반투과성 코트이다.

제어 방출 코트에 유용한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체로는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 폴리비닐 알콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 에틸 셀룰로스이고, 이는 에틸 셀룰로스 등급 PR100, 에틸 셀룰로스 등급 PR20 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 에틸 셀룰로스 등급 PR 100은 바람직한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체이다. 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 정제 건량의 약 1 내지 약 8 중량％, 바람직하게는 정제 건량의 약 2 내지 약 6 중량％로 다양할 수 있다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 정제 건량의 약 3 내지 약 6 중량％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 정제 건량의 약 6.3 중량％의 양으로 존재한다. 제어 방출 코트 자체에 관련하여, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 제어 방출 코트 건량의 약 35 내지 약 60 중량％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 수불용성 투수성 중합체는 제어 방출 코트 건량의 약 50 중량％의 양으로 존재한다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 정제 건량의 약 2 내지 약 5 중량％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체의 양은 정제 건량의 약 3.6 중량％로 존재한다. 제어 방출 코트 자체에 관하여, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체는 제어 방출 코트 건량의 약 45 중량％로 존재한다.

가소제는 일반적으로 필름 코팅 제제에 첨가되어 중합체의 물성을 개질시켜 이를 보다 유용하게 한다. 가소제의 양 및 선택은 정제의 경도에 기여하며, 정제의 용해 또는 붕괴 특징 뿐만 아니라 정제의 물리적 및 화학적 안정성에도 영향을 미친다. 가소제의 한가지 중요한 성질은 코트를 탄성이고 유연하게 하여, 이에 따라 코트의 취성을 감소시키는 능력이다. 본원에 기재된 제어 방출 코트의 유용한 가소제의 예로는 폴리올, 예를 들어 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 유기 에스테르, 예를 들어 디에틸 프탈레이트 또는 트리에틸 시트레이트, 및 오일/글리세리드, 예를 들어 분획화 코코넛유 또는 피마자유가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제어 방출 코트용 가소제의 양은 정제 건량의 약 0.5 내지 약 2 중량％로 다양할 수 있다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 1450이다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 제어 방출 코트 중 가소제 존재량은 정제 건량의 약 1 내지 약 1.5 중량％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 가소제는 정제 건량의 약 1.5 중량％의 양으로로 존재한다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대해, 가소제의 존재량은 정제 건량의 약 0.5 내지 약 2 중량％로 다양할 수 있다. 150 mg 및 300 mg의 투여 형태 둘다에 대해, 가소제는 바람직하게는 제어 방출 코트 건량의 약 6 내지 약 30 중량％, 보다 바람직하게는 제어 방출 코트 건량의 약 12 중량％로 존재한다.

제어 방출 코트에 유용한 수용성 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이며, 그 양은 정제 건량의 약 1.5 내지 약 6 중량％로 다양할 수 있다. 제어 방출 코트 자체에 관하여, 수용성 중합체의 존재량은 제어 방출 코트 건량의 약 25 내지 약 55 중량％로 다양할 수 있다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 수용성 중합체의 존재량은 정제 건량의 약 3 내지 약 5 중량％ 또는 제어 방출 코트 건량의 약 25 내지 약 50 중량％로 다양할 수 있다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 수용성 중합체의 존재량은 정제 건량의 약 2 내지 약 5％ 및 제어 방출 코트 건량의 약 43％일 수 있다.

본원에 기재된 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대한 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율은 약 3:1:4 내지 약 5:1:3로 다양할 수 있다. 바람직한 비율은 약 4:1:3이다. 본원에 개시된 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 수불용성 불투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율은 약 7:2:6 내지 약 19:5:18로 다양할 수 있다. 바람직한 비율은 약 13:4:12이다.

일반적으로, 제어 방출 코트의 제조 및 도포는 하기에 따른다. 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 바람직하게는 에틸셀룰로스, 및 가소제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 1450을 에틸 알콜과 이소프로필 알콜의 혼합물과 같은 유기 용매 중에 용해시킨다. 다음, 가소제, 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈을 균질 혼합물이 형성될 때까지 첨가한다. 이어서, 생성된 제어 방출 코트 용액을 정제 코팅기, 유동층 기구 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 코팅 기구를 이용하여 목적하는 중량이 얻어질 때까지 정제 코어 상에 분무한다. 제어 방출 코트로 코팅된 정제 코어를 추후에 건조시키고, 그후 수분 방벽을 도포한다.

당업자는 투과성을 제어함으로써 부프로피온 히드로클로라이드의 방출 및(또는) 정제 코어에 도포되는 코팅량을 제어할 수 있는 것으로 인지할 것이다. 제어 방출 코트의 투과성은 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율 및(또는) 정제 코어에 도포된 코팅량을 다양하게 함으로써 달라질 수 있다. 보다 지속적인 방출은 일반적으로 더 많은 양의 수불용성 투수성 필름 형성 중합체를 사용하여 얻어진다. 정제 코어에 다른 부형제를 첨가하는 것이 또한 제어 방출 코트의 투과성을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 정제 코어가 발포제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다면, 제어 방출 코트 중 가소제의 양을 증가시켜, 코트를 파열시킬 수 있는 발포제에 의해 덜 유연한 코트 상에 인가된 압력만큼 코트가 더 유연해지도록 할 수 있다. 또한, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체와 수용성 중합체의 비율은 또한 보다 빠른 또는 보다 느린 용해 및(또는) 방출 프로파일을 요구하는 가에 따라 달라질 수 있다.

정제 코어를 제어 방출 코트로 코팅한 후에 얻어진 중량은 목적하는 용해 또는 생체내 방출 프로파일에 따라 정제 코어 건량의 약 3 내지 약 30 중량％로 다양할 수 있다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 얻어진 중량은 정제 코어 건량의 약 13 내지 약 16％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 얻어진 중량은 정제 코어 건량의 약 15％이다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 얻어진 중량은 정제 코어 건량의 약 8 내지 약 10％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 얻어진 중량은 정제 코어 건량의 약 9％이다.

2.2 수분 방벽

수분 방벽은 제어 방출 코트 상에 직접 도포되고, 장용 및(또는) 아크릴계 중합체, 투과 증진제 및 임의로는 가소제를 포함한다.

장용 중합체는 아크릴계 중합체가 바람직하다. 아크릴계 중합체는 상표명 에우드라짓® (예를 들어, 에우드라짓® L30 D-55)로 시판되는 메타크릴산 공중합체 C형 [폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1]이 바람직하다. 메타크릴산 공중합체는 정제 건량의 약 1 내지 약 3％ 및 수분 방벽 건량의 약 55 내지 약 70％로 다양할 수 있는 양으로 존재한다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 메타크릴산 공중합체는 정제 건량의 약 2 내지 약 3％로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 메타크릴산 공중합체는 정제 건량의 약 2.5％의 양으로 존재한다. 수분 방벽 자체에 관하여, 메타크릴산 공중합체의 양은 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 30 내지 약 90 중량％, 보다 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 66％로 존재한다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 메타크릴산 공중합체는 정제 건량의 약 1.5 내지 약 3％의 양으로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 메타크릴산 공중합체의 양은 정제 건량의 약 2 중량％로 존재한다. 코팅 자체에 관하여, 메타크릴산 공중합체는 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 정제에 대하여 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 30 내지 약 90％, 보다 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 66％로 존재한다.

당업계에는 메타크릴산 공중합체가 취성이 되게 하는 경향이 있고 따라서 가소제를 요구하는 것으로 알려져 있다. 본원에 기재된 제어 방출 코트에 유용한 가소제의 예로는 폴리올, 예를 들어 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 유기 에스테르, 예를 들어 디에틸 프탈레이트 또는 트리에틸 시트레이트, 및 오일/글리세리드, 예를 들어 분획화 코코넛유 또는 피마자유가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트와 폴리에틸렌 글리콜 1450의 조합물을 포함한다. 트리에틸 시트레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 1450의 비율은 약 1:2이다. 가소제는 정제 건량의 약 0.2 내지 약 0.5％, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.4％로 다양할 수 있는 양으로 존재한다. 가소제는 150 mg 정제에 대해 정제 건량의 약 0.35％로, 및 300 mg 정제에 대해 정제 건량의 약 0.2 내지 약 0.4％로 존재한다. 수분 방벽 자체에 관하여, 가소제는 본 발명의 150 mg 및 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대해 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 1 내지 약 30 중량％, 보다 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 10 중량％로 존재한다. 의도하는 주요 기능에 따라, 정제 중 사용하는 부형제가 상이한 군으로 하위분류되는 것이 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 하나의 부형제가 일련의 방법에서 전체로서의 약물 또는 정제의 성질에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 정제 제제 중 사용되는 다수의 성분은 다기능으로서 기재될 수 있다. 따라서, 수분 방벽용 가소제 조합물 중 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 1450은 수분 방병의 친수성을 증가시는데 작용할 뿐 아니라, 유동화제로서도 작용한다.

폴리에틸렌 글리콜 1450 이외의 투과 증진제도 또한 유동화제로서 작용하고, 또한 수분 방벽의 친수성을 증가시킨다. 투과 증진제는 이산화규소, 콜로이드성 규소, 락토스, 친수성 중합체, 염화나트륨, 산화알루미늄, 콜로이드성 산화알루미늄, 실리카, 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 친수성 성분이다. 이산화규소는 바람직한 투과 증진제이다. 투과 증진제의 존재량은 정제 건량의 약 0.5 내지 약 1 중량％로 다양할 수 있고, 수분 방벽 건량의 약 25 중량％이다. 본 발명의 150 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 투과 증진제는 정제 건량의 약 0.9％ 및 수분 방벽 건량의 약 20 내지 약 40％, 바람직하게는 약 25 중량％의 양으로 존재한다. 본 발명의 300 mg 투여량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대하여, 투과 증진제는 정제 건량의 약 0.5 내지 약 1 중량％로 다양할 수 있는 양으로 존재하고, 바람직하게는 수분 방벽 건량의 약 20 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 25 중량％로 존재할 수 있다.

메타크릴산 공중합체:가소제:투과 증진제의 비율은 바람직하게는 약 13:2:5이다.

일반적으로, 수분 방벽의 제조 및 도포 공정은 하기에 따른다. 가소제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 1450과 트리에틸 시트레이트의 조합물을 우선 물에 가하고, 혼합물을 균질하게 혼합한다. 다음, 메타크릴산 공중합체, 바람직하게는 에우드라짓® L30 D-55를 체질하고 가소제 혼합물에 가하고 균질하게 혼합한다. 별도의 용기에서, 투과 증진제, 바람직하게는 이산화규소를 균질 혼합물이 생성될 때까지 물 중에 용해시킨다. 이어서, 가소제와 메타크릴산 공중합체 혼합물을 투과 증진제 용액과 합하고 균질하게 혼합한다. 이어서, 생성된 수분 방벽 용액을 정제 코팅기, 유동층 기구 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 코팅 기구를 이용하여 제어 방출 코트로 코팅된 정제 코어 상에 목적하는 중량이 얻어질 때까지 분무한다. 수분 방벽으로 코팅된 정제를 추후에 건조시킨 다음 패키징한다.

수분 방벽을 제어 방출 코팅된 정제 코어에 도포하여, 얻어진 중량이 본 발명의 150 mg 및 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대해 정제 건량의 약 6％ 이하, 바람직하게는 약 2.5％ 이하가 되게 한다. 수분 방벽의 도포량은 본원에 기재된 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제가 위액에 대해 내성이되지 않고, 약물 방출 특징에 유의한 충격을 주지 않는 양이다.

본원에서 사용되는 수분 방벽은 장용 코트로서 기능하지 않는다. 메타크릴산 공중합체인 에우드라짓® L30 D-55를 기준으로 하고 당업계의 장용 코팅 제제에 사용한다 하더라도, 그의 기능성은 제제에 의존적이고 도포재의 양에 의존적이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 장용 코팅은 약물이 위액에 의해 파괴되거나 불활성화될 수 있는 경우 또는 약물이 위점막을 자극할 수 있는 경우에 도포된다. 장용 코트에 대한 요건을 만족시키기 위해, USP (방법 A 또는 B)에서 기재된 바와 같은 시험에는 산성 매질 (0.1N HCl) 중에서 2 시간 후에, 6회 이상의 실험의 어떠한 개별값도 용해된 활성 약물의 10％를 넘지 않고, pH 6.8 중 45 분동안 75％ 이상이 용해된 것으로 명시되어 있다. 부프로피온 히드로클로라이드가 산성 매질 중에서 음성적으로 영향을 미치지 않고 위점막을 자극하지는 않지만, 수분 방벽은 하기 이유로 이러한 요건을 만족시키지 못한다. (1) 에우드라짓® L30 D-55을 함유한 필름을 사용하여 장 무결성을 획득하기 위해, 투여 단위 당 건조 중합체를 기준으로 약 6 내지 약 8％의 중량이 획득되어야 하지만, 제어 방출 코팅된 정제 코어 상에 도포된 에우드라짓® L30 D-55 고체의 양은 6％ 이하, 바람직하게는 2.5％ 이하이고, (2) 장용 무결성이 요구되어야 하는 경우, 2 시간의 시점에서 완성 제품 (즉, 수분 방벽 코팅된 정제 코어)을 위한 용해 시험은 20％ 이하의 한계를 만시키지 못하고, (3) 2개의 최종 코트 제품에 대해 수행된 분석 시험에서 제품은 USP 시험 방법으로 정의된 바와 같이 장 코팅 제품으로서의 모든 시험 요건을 만족하지는 않는 것으로 나타난다. 수분 방벽이 제어 방출 코트 상에 직접 도포되기 때문에, 상기 시험은 수분 방벽이 장용 코트로서 기능하는 속방형 정제 코어 상에 직접 도포되어 있는 지 결정하기 위해 수행된다. 시험에서는 1 시간 후 40％ 초과의 부프로피온 히드로클로라이드가 0.1 N HCl 중에서 정제 코어로부터 방출되는 것으로 나타나고, 따라서 이는 장용 코트에 대한 USP의 정의에 해당하지 않는다 (실시예 2 참조). 수분 방벽의 기능은 또한 10 일 동안 개방 디쉬에서 가속화 조건 (40℃ ± 2℃/75％RH ± 5％RH) 하에 개별적으로 코팅된 제어 방출 코트 및 수분 방벽 코팅된 정제 코어의 카를-피셔(Karl-Fischer) (KF) 시험을 이용하여 수분 함량을 측정함으로써 확인되었다 (실시예 2 참조). 이러한 결과는 제어 방출 코팅된 정제 코어에 대한 수분 함량이 수분 방벽 코팅된 정제 코어에 대한 수분 함량보다 높은 것을 보여준다. 이러한 누적 데이타는 수분 방벽의 코트로서의 기능성을 확립하고, 이는 USP에 의해 정의된 장용 코트만큼은 아니지만 실질적으로 수분 흡수를 지연 또는 저지시킨다.

본 발명의 정제는 공극 형성제가 제제 중에 존재하지 않지만 부프로피온 히드로클로라이드의 지속 방출을 제공한다. 상기 제제는 또한 약 2 시간 후에 약 20％ 이하, 바람직하게는 약 2 내지 약 18％, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 8％, 가장 바람직하게는 약 5％의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하고, 약 4 시간 후에 약 20 내지 약 45％, 바람직하게는 약 21 내지 약 37％, 보다 바람직하게는 약 28 내지 약 34％, 가장 바람직하게는 약 32％의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하고, 약 8 시간 후에 약 40 내지 약 90％, 바람직하게는 약 60 내지 약 85％, 보다 바람직하게는 약 68 내지 약 74％, 가장 바람직하게는 약 74％의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하고, 약 16 시간 후에 약 80％ 이상, 바람직하게는 약 93％ 이상, 보다 바람직하게는 약 96％ 이상, 가장 바람직하게는 약 99％ 이상의 부프로피온 히드로클로라이드 함량을 방출하는 안정한 부프로피온 히드로클로라이드 제제를 제공한다.

본원에 기재된 제제의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 안정성에 대한 긍정적인 영향은 가속화 조건 (40℃ ± 2℃/75％RH ± 5％RH) 하에서 6 개월에 걸친 150 mg 또는 300 mg 투여 형태 뿐만 아니라, 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서 12 개월 및 18 개월의 장기간 안정성에 따른 150 mg 또는 300 mg 투여 형태에 존재하는 총 불순물을 평가하기 위해 수행되는 시험으로 입증된다. 안정성 시험에서는 정제 중 총 불순물의 감소값 (웰부트린® SR과 비교)을 나타낸다.

7 count, 40 cc 및 30 count, 100 cc HDPE 병에서, 본 발명의 150 mg 및 300 mg 투여 용량 개질 방출형 정제 둘다의 경우, 예를 들어 존재하는 총 불순물은 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서의 12 개월 이상의 장기간 안정성을 통해 정제 중 부프로피온 히드로클로라이드 양의 약 2.5％ 이하, 바람직하게는 약 1.5％ 이하, 가장 바람직하게는 약 0.6％ 이하일 수 있다. 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서의 18 개월의 장기간 안정성에서, 존재하는 총 불순물은 정제 중 부프로피온 히드로클로라이드 양의 약 2.5 중량％ 이하, 바람직하게는 약 1.5 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 정제 중 부프로피온 히드로클로라이드의 양의 약 0.7 중량％ 이하일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 저장성은, 일반적으로 제약 및 약제 캐비넷에 상응하는 습도 및 온도 조건, 즉, 실온 및 35 내지 60％ 습도 하에 12 또는 18 개월의 장기간 저장한 후에 미분해 부프로피온 히드로클로라이드를 약 95％ w/w 이상, 보다 바람직하게는 98％ 이상 또는 99％ 이상 함유한다. 예를 들어, 제약 제형, 예를 들어 정제로 사용되는 경우, 이는 실온 (15 내지 25℃) 및 35 내지 60％ 습도에서 1년의 저장 후에 그의 효능의 95％ 이상, 바람직하게는 98％ 이상 또는 99％로도 유지될 것이다. 예를 들어, 정제가 제조 시 초기에 300 mg의 부프로피온 히드로클로라이드 (표지량)를 함유하는 경우, 1년 저장한 후에는 285 mg 이상, 바람직하게는 294 mg 이상의 부프로피온 히드로클로라이드가 정제 중에 잔류할 것이다.

본 발명의 150 mg 투여 용량 정제에 사용된 부프로피온 히드로클로라이드의 KF 수분 함량 및 불순물 총량은 가속화 조건 하에 7 count, 40 cc HDPE 병 구성에서 6 개월 이상 저장하는 경우 약 1％를 넘지 않을 것이다. 동알한 가속화 조건 하에 저장되는 300 mg 투여 용량에 대한 동일한 병 및 정제 구성은 6 개월 이상에 걸쳐 약 1％ 이하의 KF 수분 함량 및 약 0.6％ 이하의 총 불순물을 갖는다. 30 count, 100 cc HDPE 병 구성에서 저장된 150 mg 정제는 6 개월 이상에 걸켜 가속화 조건 하에 저장된 경우 KF 수분 함량이 약 1％ 이하이고, 총 불순물이 약 1.2％ 이하일 수 있다. 동일한 구성에서 동일한 조건하에서 동일한 시간 동안 저장된 300 mg 투여 용량 정제는 KF 수분 함량이 약 1％ 이하이고, 총 불순물이 약 0.8％ 이하일 수 있다. 개방된 유리 디쉬에서 저장하는 경우, 본 발명의 300 mg 투여 용량 개질 방출형 정제의 KF 수분 함량은 가속화 조건 하에 저장했을 때 3 일 후에는 약 0.8％ 이하, 바람직하게는 10 일 후에 0.45％ 이하일 수 있다. 단단하게 밀봉된 유리병에 저장하는 경우, KF 수분 함량은 3 일 후에는 약 0.45％ 이하, 바람직하게는 10 일 후에 0.4％ 이하일 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지만 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

1. 개질 방출형 정제 제제

3개의 상이한 코어 제제를 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 각각 150 mg 및 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제로 제조하였다.

물을 우선 60 ± 5℃로 가열하였다. 다음으로, 결합제 (폴리비닐 알콜)를 물에 용해시켜 균질하게 한 다음, 0.7 mm 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 약 30℃ 이하의 온도로 냉각시켰다. 부프로피온 히드로클로라이드를 유동층 기구, 예를 들어 글라트 GPCG1 유동층 기구의 최상부 분무 챔버에 두었다. 용액 결합제 (즉, 폴리비닐 알콜 용액)을 하기 표 2에 나타낸 공정 파라미터로 부프로피온 히드로클로라이드 상에 분무하였다.

과립화가 완료되면, 과립을 건조시킨 다음, 약 35℃ 이하의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 부프로피온 히드로클로라이드 과립을 1.4 mm 메쉬 체를 통해 통과시켰다.

이어서 윤활제 (글리세릴 베헤네이트)를 상기 체질한 과립과 함께 V-블렌더에서 혼합물이 균질하게 혼합될 때까지 블렌딩하였다. 생성된 혼합물을 회전 정제 압착기 (Manesty Unipress)를 이용하여 정제 코어로 압착하였고, 150 mg 정제 코어에 대해 평균 경도는 약 8 Sc 내지 약 25 Sc이고 평균 두께는 약 3.9 mm 내지 약 4.5 mm였으며, 300 mg 정제에 대해 평균 경도는 약 12 Sc 내지 약 33 Sc이고 평균 두께는 약 4.8 mm 내지 약 5.4 mm였다. 상기 두가지 투여 용량 모두에 대한 정제 코어의 위약성은 0.8％ 이하이다. 이어서, 정제 코어를 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 제어 방출 코트 제제로 코팅하였다.

가소제 (폴리에틸렌 글리콜 1450)에 이어 수불용성 투수성 필름 형성 중합체 (에틸셀룰로스 100)를 변성 에틸 알콜과 이소프로필 알콜의 혼합물 부분에 첨가하였다. 혼합한 경우, 수용성 중합체를 상기 혼합물에 점차적으로 첨가함으로써 대형 입자 및 덩어리화를 피하였다. 용액을 균질하게 혼합하였다. 이어서, 변성 에틸 알콜과 이소프로필 알콜의 잔여 부분을 코팅 혼합물에 첨가하고, 균질한 용액이 될 때까지 계속 혼합하였다. 이어서, 코팅 용액을 데비 호모게나이저(DeBee Homogenizer) (노즐 크기 7, 공정 압력 8500 ± 2000 psi 및 배압 1000 ± 250 psi)를 통해 통과시켰다. 이어서, 균질화된 코팅 용액을 하기 표 4에 나타낸 공정 파라미터로 정제 코팅기 (O'Hara 36 Side Vent)에서 정제 코어 상에 분무하였다.

정제 코어를 제어 방출 코트 용액으로 코팅하는 것을 150 mg 및 300 mg 정제 코어에 대하여 각각 얻어진 중량이 약 24 mg (습식 코팅: 약 22 내지 약 26 mg의 범위) 및 약 29 mg (습식 코팅: 약 27 내지 약 31 mg의 범위)가 될 때까지 계속하였다. 목적하는 중량 획득에 도달하면, 코팅을 중단하고, 코팅된 정제 코어를 유입구 공기 온도 약 35 ± 2℃ 및 팬 속도 설정 약 2 rpm에서 건조시켰다. 건조 및 냉각된 코팅 정제 코어를 다음으로 하기 표 5에 나타낸 수분 방벽 제제로 코팅하였다.

가소제 조합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 1450과 트리에틸 시트레이트를 우선 정제수 부분에 용해시키고 균질하게 혼합하였다. 가소제 용액을 혼합하는 동안, 메타크릴산 공중합체, 바람직하게는 에우드라짓® L30 D-55를 별도 용기에서 0.3 mm 메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 다음으로, 가소제 용액을 메타크릴산 공중합체에 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 혼합하였다. 메타크릴산 공중합체/가소제 용액을 혼합하는 동안, 투과 증진제, 바람직하게는, 이산화규소를 나머지 물에 용해시키고, 고전단 믹서를 이용하여 현탁액이 균질해질 때까지 혼합하였다. 투과 증진제 용액을 메타크릴산 공중합체/가소제 혼합물과 혼합함으로써 최종 수분 방벽 용액을 얻었다. 이어서, 균질화된 수분 방벽 용액을 하기 표 6에 나타낸 공정 파라미터로 코팅 팬에서 제어 방출 코팅 정제 코어에 분무하였다.

수분 방벽을 150 mg 및 300 mg 투여량의 개질 방출형 정제에 대하여 각각 중량 획득이 약 7 mg (습식 코팅 정제: 약 6.3 내지 약 7.7 mg의 범위) 및 약 10.5 mg (습식 코팅 정제: 약 9.5 내지 11.5 mg의 범위)로 달성될 때까지 도포하였다. 목적하는 중량 획득에 도달하면, 코팅을 중단하고, 코팅 정제를 유입구 공기 온도 약 35 ± 2℃ 및 팬 속도 설정 약 2 rpm에서 건조시켰다.

코팅 정제를 정제 프린터 (Print International)를 이용하여 적합한 흑색 잉크, 예를 들어 오파코드(Opacode) S-1-8090 흑색 잉크로 적합한 지시에 따라 최종적으로 프린팅하였다.

각각 3개의 150 mg 및 300 mg 투여량의 정제에 대한 용해 프로파일을 하기 용해 조건하에서 측정하였다.

매질: 900 ml, 0.1N HCl

방법: USP 타입 I 기구 (150 mg 투여량)/USP 타입 II 기구 (300 mg 투여량), 75 rpm 및 37℃

그 결과를 코팅 정제 중 총 부프로피온 히드로클로라이드 함량의 평균 방출 (％)로서 하기 표 7에 나타냈다.

3개의 상이한 150 mg 및 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제에 대한 평균 용해 프로파일을 각각 도 1A 및 1B에 나타냈다. 150 mg 및 300 mg 투여 형태에 대한 제제 C 및 C'는 모두 추가 시험 및 제조를 위해 선택되었다.

2. 개질 방출형 정제 제제의 안정성

제제는 안정화제를 함유하지 않는다. 안정화제를 함유하지 않는 부프로피온 히드로클로라이드의 안정성을 측정하기 위해, 안정성 시험을 40℃ ± 2℃/75％RH ± 5％RH에서 6개월에 걸친 가속화 조건 하에서 및 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서 12 및 18 개월에 걸친 장기간 조건하에서 둘다 수행하였다. 특정 시간 기간의 말미에, 정제를 부프로피온 히드로클로라이드의 분해로부터 생성되는 불순물에 대해 HPLC에 의해 분석하였다. 분해 생성물은 USP (26판, 281면)에 열거된 것 및 크로마토그램 상에 나타낸 임의의 다른 피크를 포함한다. 가속화 조건 및 장기간 조건하에 150 mg 및 300 mg 투여 형태 둘다에 대한 안정성 분석의 결과를 하기 표 8, 9 및 10에 나타냈다.

48 개월까지의 안정성 데이타를 각각의 개질 방출형 정제 투여 용량에 대한 통계 소실 분석에 의해 평가하였다. 소실 플롯은 도 2A 및 2B에 나타냈다. "데이-주도"의 설명은 상술은 48 개월의 경우 추정된 상위 신뢰 구간의 수준을 평가함으로써 도출되었다.

실시예 2

1. 수분 방벽은 장용 코트가 아니다.

본 연구의 목적은 본 발명의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제가 장용 코팅된 것이 아님을 보여주기 위한 것이다. 개질 방출형 제제는 부프로피온 히드로클로라이드, 결합제 및 윤활제를 포함하는 정제 코어를 기초로 한다. 정제 코어를 부프로피온 히드로클로라이드 방출을 제어하는 데 기능하는 제어 방출 코트로 코팅하였다. 이어서, 제어 방출 코팅된 정제 코어를 수분 방벽으로 코팅하여 수분 흡수를 실질적으로 지연 또는 저지시켰다.

약물 방출을 2단계 용해 절차에 의해 USP 장용 코팅 용해 조건의 방법 B (75 rpm에서의 바스켓(Basket))를 이용하여 분광학적으로 측정하여 정제 무결성을 평가하였다. 시험의 결과를 하기 표 11 및 12에 나타냈다.

산성 pH (0.1N HCl)에서, 약 7％의 부프로피온 히드로클로라이드가 2 시간 내에 방출되지만, pH 6.8에서는 약 21％의 부프로피온 히드로클로라이드가 1 시간 내에 방출된다. 따라서, 본 발명의 개질 방출형 정제는 장용-코팅 정제의 USP 요건, 즉 산성 매질 (0.1N HCl) 중에서 2 시간 후에 어떠한 개별값도 용해된 활성 약물이 10％를 초과하지 않고, pH 6.8 완충액 중 45 분에서 용해된 활성 약물이 75％ 이상인 요건을 만족시키지 못한다.

비-장용 코트로서의 수분 방벽 기능은 추가로 150 mg 정제 코어를 수분 방벽으로 직접 코팅함으로써 나타냈다. 하기 표 13에서는 본 발명의 용해 결과 (산성 매질 중 초기 2 시간)가 장용-코팅 정제를 위한 USP 요건에 따르지 않음을 나타낸다.

매질: 900 ml 0.1 N HCl

방법: USP 기구 타입 I, 75 rpm 및 37℃

산성 매질 중에서의 방출이 높아서 완충제 시험을 수행하지 않았다.

2. 수분 방벽이 수분 흡수를 실질적으로 지연 또는 저지시키는 기능을 한다.

수분 흡수를 실질적으로 지연 또는 저지시키는 코트로서의 수분 방벽의 기능성을 300 mg 정제 코어에 대한 제어 방출 코팅된 정제 코어 또는 수분 방벽 코팅된 정제 코어의 카를-피셔 수분 함량을 측정함으로써 확인하였다. 제제의 제조는 실시예 1에서 기재한 바와 같다. 각각의 코팅 정제를 개별적으로 개방 유리 디쉬에 10일 동안 가속화 조건 (40℃ ± 2℃/75％RH ± 5％RH) 하에 두었다. 하기 표 14에 나타낸 바와 같이, 제어 방출 코팅된 정제 코어에 대한 수분 함량은 수분 방벽 코팅된 정제 코어에 대한 것 보다 높다.

표 13 및 14에 나타낸 데이타는 수분 방벽이 USP에 의해 정의된 장용 코트로서 기능하지 않음을 나타냈다. 대신, 상기 데이타는 수분 흡수를 실질적으로 지연 또는 저지시키는 코트로서의 수분 방벽의 기능성을 입증하였다.

실시예 3

본 연구의 목적은 단식 조건 하에서 부프로피온 HCl 개질 방출형 정제의 150 mg 및 300 mg 용량의 제품을 하기 시험에 따라 투여 용량 등가를 연구하는 것이다. 2가지 용량 (150 mg 및 300 mg)의 본 발명의 부프로피온 HCl 개질 방출형 정제의 이원 교차식 공개 단일-투여량 단식 투여 용량 등가 연구를 수행하였다. 본 발명의 개질 방출형 정제를 정상 건강의 비흡연 남성 및 여성 대상체에게 일일 1회 투여하였다.

연구 디자인은 단식 조건 하의 2-기간 2-치료 단일-투여량 교차식 디자인을 포함한다. 이러한 연구 기간은 3 주의 자정 기간으로 분리하였다. 총 36명의 대상체 (남성 19, 여성 17)를 연구에 참여시켰고, 이중 35명의 대상체 (남성 19, 여성 16)가 연구를 완료하였다. 대상체에게 하기 치료제를 투여하였다.

A) 본 발명의 2 x 150 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제를 일일 1회 주변 온도의 물 240 mL과 함께 경구 투여한 다음, 10 시간 이상 밤새 단식시켰다.

B) 본 발명의 1 x 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제를 일일 1회 주변 온도의 물 240 mL과 함께 경구 투여한 다음, 10 시간 이상 밤새 단식시켰다.

일일 1회 2 x 150 mg 및 일일 1회 1 x 300 mg의 투여 형태를 투여한 후 120 시간 기간에 걸친 부프로피온 및 그의 대사물인 히드록시부프로피온, 부프로피온 트레오아미노 알콜 및 에리트로아미노 알콜의 그래프식 평균 혈장-농도 (ng/ml) 프로파일을 도 3A 내지 D에 각각 나타냈다.

표 15a 내지 d는 일일 1회 투여되는 2 x 150 mg 투여 용량 정제 또는 일일 1회 투여되는 300 mg 투여 용량 정제의 투여 후 부프로피온의 평균 (±SD) 약동학 데이타를 제공한다.

자연 로그를 이용하여 변환시킨 AUC_0-inf, AUC_0-t 및 C_max에 대한 상대적인 (2 x 150 mg (일일 1회) 대 1 x 300 mg (일일 1회)) 생체이용률 분석 결과를 단식 조건 하의 부프로피온 및 그의 대사물에 대해 표 16에 요약하였다.

데이타는 본원 및 실시예 1에 기재된 본 발명의 개질 방출형 정제의 일일 1회 2개 정제로 투여되는 150 mg 투여 용량 정제 및 일일 1회 1개 정제로 투여되는 300 mg 투여 용량 정제가 부프로피온 및 대사물에 대한 이들의 약동학 파라미터의 관점에서 서로 동등함을 나타낸다.

실시예 4

본원 및 실시예 1에 기재된 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 150 mg 정제 및 지반® 150 mg 정제의 4원 교차식 공개 단일-투여량 단식 및 식효의 상대적인 생체이용률 연구를 정상의 건강한 비흡연 남성 및 여성 대상체에서 수행하였다. 이러한 연구는 본원 및 실시예 1에 기재된 150 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제의 투여 후에 식후 및 단식 조건에서 부프로피온의 흡수 속도 및 범위를 평가하기 위해 고안되었다. 동시에, 150 mg 투여 용량의 지반® 정제의 투여 후에 식후 및 단식 조건에서 부프로피온의 흡수 속도 및 범위도 역시 이 연구에서 평가하였다.

연구 디자인은 단식 및 식후 조건 하의 2-기간 2-치료 단일-투여량 교차식 디자인을 포함한다. 이러한 연구의 기간은 2 주의 자정 기간으로 분리하였다. 총 35명의 대상체 (남성 24, 여성 11)를 연구에 참여시켰고, 이중 32명의 대상체 (남성 22, 여성 10)가 연구를 완료하였다. 대상체에게 하기 치료제를 투여하였다.

A) 단식 조건 하에 일일 1회 본 발명의 150 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제,

B) 식후 조건 하에 일일 1회 본 발명의 150 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제,

C) 단식 조건 하에 일일 1회 150 mg 지반® 정제, 및

D) 식후 조건 하에 일일 1회 150 mg 지반® 정제.

일일 1회 2 x 150 mg 및 일일 1회 1 x 300 mg의 투여 형태를 투여한 후 72 시간 기간에 걸친 부프로피온 및 그의 대사물인 히드록시부프로피온, 부프로피온 트레오아미노 알콜 및 에리트로아미노 알콜의 그래프식 평균 혈장-농도 (ng/ml) 프로파일을 도 4A 내지 E에 각각 나타냈다.

표 17은 본 발명의 150 mg 투여 용량 개질 방출형 정제 또는 시중 구입가능한 종래 기술의 지반® 정제를 투여한 후 부프로피온에 대한 평균 (± SD) 약동학 데이타를 제공한다.

자연 로그를 이용하여 변환시킨 AUC_0-inf, AUC_0-t 및 C_max에 대한 상대적인 (본 발명의 개질 방출형 정제 단식 대 식후) 생체이용률 분석 결과를 단식 및 식후 조건 둘다 하에 부프로피온 및 그의 대사물에 대해 표 18에 요약하였다.

표 18의 데이타를 부프로피온 및 그의 대사물의 생체이용률이 식효를 나타내지 않고, 즉 단식 대 식후 상태에서 AUC_0-inf (및 적절하다면 AUC_0-t) 및 C_max에 대한 기하학적 평균의 비율 (90％ CI)이 80 내지 125％ 한계로 제안된 FDA 내에 해당한다는 사실로 입증됨에 따라, 부프로피온 히드로클로라이드를 함유한 본 발명의 개질 방출형 정제가 음식의 존재 또는 부재하에 생물학적으로 동등하다는 것을 나타낸다.

실시예 5

본 발명의 300 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제의 이원 교차식 공개 단일-투여량 식효의 상대적인 생체이용률 연구를 정상의 건강한 비흡연 남성 및 여성 대상체에서 수행하였다.

이러한 연구는 단일-투여량 조건 하에서 본 발명의 일일 1회 300 mg 투여 용량의 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제의 흡수 속도 및 범위에 대한 식효를 평가하기 위해 고안되었다. 연구 디자인은 단식 및 식후 조건 하의 2-기간, 2-치료, 단일-투여량 교차식 디자인을 포함한다. 이러한 연구의 기간은 2 주의 자정 기간으로 분리하였다. 총 36명의 대상체 (남성 26, 여성 10)를 연구에 참여시켰고, 이중 32명의 대상체 (남성 23, 여성 9)가 연구를 완료하였다. 대상체에게 하기 치료제를 투여하였다.

A) 10 시간 단식 후 1 x 300 mg 개질 방출형 정제.

B) 고지방 조식 섭취 후 1 x 300 mg 개질 방출형 정제.

일일 1회 1 x 300 mg의 투여 형태를 투여한 후 120 시간 기간에 걸친 부프로피온 및 그의 대사물인 히드록시부프로피온, 부프로피온 트레오아미노 알콜 및 에리트로아미노 알콜의 그래프식 평균 혈장-농도 (ng/ml) 프로파일을 도 5A 내지 D에 각각 나타냈다.

표 19는 단식 및 식후 조건 하에 본 발명의 300 mg 투여 용량의 개질 방출형 정제를 투여한 후 부프로피온에 대한 평균 (± SD) 약동학 데이타를 제안한다.

자연 로그를 이용하여 변환시킨 AUC_0-inf, AUC_0-t 및 C_max에 대한 상대적인 (식후 대 단식) 생체이용률 분석 결과를 단식 및 식후 조건 둘다 하의 부프로피온 및 그의 대사물에 대해 표 20에 요약하였다.

표 20의 데이타는 본 발명의 300 mg 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제로부터의 부프로피온 및 그의 대사물의 생체이용률이 식후 대 단식 조건에서 AUC_0-inf (및 적절하다면 AUC_0-t) 및 C_max에 대한 기하학적 평균의 비율 (90％ CI)이 80 내지 125％ 한계로 제안된 FDA 내에 해당한다는 사실로 입증되는 바와 같이 식효를 나타내지 않음을 나타낸다.

실시예 6

본 발명의 일일 1회 부프로피온 히드로클로라이드 300 mg 개질 방출형 정제 대 속방형 일일 3회 웰부트린® 100 mg 정제의 이원 교차식 정상 상태 다중-투여량 공개 단식의 상대적인 생체이용률 연구를 정상의 건강한 비흡연 남성 및 여성 대상체에서 수행하였다. 이러한 연구는 시중에서 구입가능한 종래 기술의 일일 3회 속방형 웰부트린® 정제에 대한 본 발명의 일일 1회 300 mg 투여 용량의 개질 방출형 정제의 생체이용률을 정상 상태, 단식 조건 하에서 평가하기 위해 고안되었다.

연구는 2개의 연구 기간 사이에 2-주 자정 기간을 포함하는 단식 조건 하에서의 2-기간 2-치료 투여량 단계확대 다중-투여량 교차식 연구로서 고안되었다. 총 40명의 대상체 (남성 27, 여성 13)를 연구에 참여시켰고, 이중 30명의 대상체 (남성 22, 여성 8)가 연구를 완료하였다. 대상체에게 하기 투여 섭생에 따라 투여하였다.

A) 웰부트린® 100 mg 정제를 제1일, 제2일 및 제3일 (일일 2회)의 0.0 시간 (7:00 AM에 시작)에 주변 온도의 물 240 ml과 함께 경구 투여한 다음 10 시간 이상 밤새 단식시켰다. 1 시간 이상의 단식 후, 모든 대상체에게 제2 투여량의 웰부트린® 100 mg 정제 1개를 12.0 시간에 주변 온도의 물 240 ml과 함께 투여하였다. 제4일 내지 제13일에, 본 발명의 300 mg 투여 용량 부프로피온 히드로클로라이드 개질 방출형 정제 1개를 주변 온도의 물 240 ml와 함께 0.0 시간 (7: AM에 시작)에 투여한 다음 10 시간 이상 밤새 단식시켰다.

B) 웰부트린® 100 mg 정제를 제1일, 제2일 및 제3일 (일일 2회)의 0.0 시간 (7:00 AM에 시작)에 주변 온도의 물 240 ml과 함께 경구 투여한 다음 10 시간 이상 밤새 단식시켰다. 1 시간 이상의 단식 후, 모든 대상체에게 제2 투여량의 웰부트린® 100 mg 정제 1개를 12.0 시간에 주변 온도의 물 240 ml과 함께 투여하였다. 제4일 내지 제13일에, 대상체에게 웰부트린® 100 mg 정제 1개를 주변 온도의 물 240 ml와 함께 0.0 시간 (7: AM에 시작)에 투여한 다음 10 시간 이상 밤새 단식시켰다. 이어서, 1 시간 이상의 단식 후, 모든 대상체에게 제2 투여량의 웰부트린® 100 mg 정제 1개를 12.0 시간에 주변 온도의 물 240 ml과 함께 투여하였다. 1 시간 이상의 단식 후, 모든 대상체에게 제3 투여량의 웰부트린® 100 mg 정제 1개를 12.0 시간에 주변 온도의 물 240 ml과 함께 투여한 다음, 1 시간 이상 단식시켰다.

본 발명의 일일 1회 1 x 300 mg 개질 방출형 정제 및 웰부트린® 3 x 100 mg 정제를 투여한 후 연구 기간에 걸친 부프로피온 및 그의 대사물인 히드록시부프로피온, 부프로피온 트레오아미노 알콜 및 에리트로아미노 알콜의 그래프식 평균 혈장-농도 (ng/ml) 프로파일을 도 6A 내지 E에 각각 나타냈다.

표 21은 본 발명의 일일 1회 300 mg 투여 용량 개질 방출형 정제 또는 일일 3회 시중 구입가능한 종래 기술의 웰부트린® 100 mg 정제를 투여한 후 부프로피온에 대한 평균 (± SD) 약동학 데이타를 제공한다.

자연 로그를 이용하여 변환시킨, 부프로피온 및 그의 대사물에 대한 AUC_0-τ 및 C_max에 대한 상대적인 (본 발명의 개질 방출형 정제 대 웰부트린®) 생체이용률 분석 결과를 표 22에 요약하였다.

표 21 및 22의 데이타는 일일 1회 투여되는 본 발명의 300 mg 투여 용량 개질 방출형 정제가 일일 3회 투여되는 100 mg 투여 용량의 속방형 웰부트린®과 생물학적으로 동등하다는 것을 나타낸다.

실시예 7

본 발명의 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제 대 시중에서 구입가능한 종래 기술의 150 mg 지반® 제품의 이원식 정상 상태 교차식 공개 다중-투여량 단식의 상대적인 생체이용률 연구를 정상의 건강한 비흡연 남성 및 여성 대상체에서 수행하였다. 연구는 시중에서 구입가능한 종래 기술의 일일 2회 150 mg 지반® 정제에 대한 본 발명의 일일 1회 300 mg 투여 형태의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제의 생체이용률을 비교하기 위해 고안되었다.

연구 디자인은 단식 조건 하의 2-기간 2-치료 다중-투여량 교차식 디자인을 따른다. 연구 기간은 2-주 자정 기간으로 분리된다. 총 54명의 대상체 (남성 40, 여성 14)를 연구에 참여시켰고, 이중 49명의 대상체 (남성 37, 여성 12)가 연구를 완료하였다. 대상체에게 연구의 제1일 내지 제3일에 일일 1회 150 mg 지반® 정제을 투여하였다. 제4일 내지 제17일에는 하기에 따랐다.

A) 일일 1회 본 발명의 300 mg 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제.

B) 일일 2회 150 mg 지반® 정제.

단식 조건 하에 본 발명의 1 x 300 mg 일일 1회 개질 방출형 정제 및 2 x 150 mg (일일 2회) 지반® 정제를 투여한 후 연구 기간에 걸친 부프로피온 및 그의 대사물인 히드록시부프로피온, 부프로피온 트레오아미노 알콜 및 에리트로아미노 알콜의 그래프식 평균 혈장-농도 (ng/ml) 프로파일을 도 7A 내지 E에 각각 나타냈다.

표 23은 본 발명의 일일 1회 300 mg 투여 용량의 개질 방출형 정제 또는 시중에서 구입가능한 종래 기술의 일일 2회 150 mg 지반® 정제를 투여한 후 부프로피온에 대한 평균 (±SD) 약동학 데이타를 제공한다.

자연 로그를 이용하여 변환시킨, 부프로피온 및 그의 대사물에 대한 AUC_0-τ, C_max 및 C_min에 대한 상대적인 (본 발명의 개질 방출형 정제 대 지반®) 생체이용률 분석 결과를 표 24에 요약하였다.

표 23 및 24의 데이타는 본 발명의 300 mg (일일 1회) 투여 용량의 개질 방출형 부프로피온 히드로클로라이드 정제가 시중 구입가능한 종래 기술의 일일 2회 150 mg 서방형 지반® 정제와 생물학적으로 동등하다는 것을 나타낸다.

실시예 8 (비교예)

150 mg 및 300 mg 부프로피온 히드로클로라이드 제제를 미국 특허 제 6,143,327에 교시된 바와 같이 제조하였고, 약동학 파라미터 및 상대적인 생체이용률 데이타를 생물학적동등성에 대해 평가하였다. 코어, 제1 및 제2 코트 제제에 사용된 성분의 비율은 표 25에 나타낸 바와 같다.

정제를 특허 '327에 교시된 바와 같이 제조하였다.

특허 '327 ('특허 '327 제제')에 따라 제조된 부프로피온 히드로클로라이드 정제 (일일 1회 2 x 150 mg) 대 시중에서 구입가능한 지반® 서방형 정제 (일일 2회 1 x 150 mg) 및 웰부트린® 정제 (일일 3회)의 3원 다중-투여량 공개 단식의 상대적인 생체이용률 모의 연구를 정상의 건강한 흡연 및 비흡연 남성 지원자들에서 수행하였다. 이 연구의 목적은 지반® 150 mg 서방형 정제 (일일 2회 1 x 150 mg) 및 웰부트린® 100 mg 정제 (일일 3회 1 x 100 mg)에 대한 327 제제 (2 x 150 mg 일일 1회)의 부프로피온 히드로클로라이드 150 mg의 상대적 생체이용률을 단일 투여량 또는 정상-상태 단식 조건하에서 평가하는 것이다.

표 26은 단일 투여량 조건 하에 부프로피온 (ng/ml)에 대한 평균 (± SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다.

표 27은 표 25에 나타낸 정제의 투여 후에 부프로피온에 대한 평균 (± SD) 약동학 데이타를 나타낸다.

자연 알고리즘을 이용하여 변환시킨, 표 27에 나타낸 AUC_0-24(ng.hr/ml) 및 C_max(ng/ml)에 대한 상대적인 생체이용률 분석 결과를 표 28에 요약하였다.

표 29는 표 25에 나타낸 정제 조성물의 부프로피온 (ng/ml)에 대한 평균 (± SD) 정상-상태 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다.

표 30은 표 25에 나타낸 정제의 투여 후에 정상 상태 조건 하에 부프로피온 에 대한 평균 (± SD) 약동학 데이타를 나타낸다.

자연 알고리즘을 이용하여 변환시킨, 표 30에 나타낸 AUC_0-24 (ng.hr/ml) 및 C_max (ng/ml)에 대한 상대적인 생체이용률 분석 결과를 표 31에 요약하였다.

약동학 및 상대적 생체이용률 데이타는 특허 '327에서 교시하는 제제에 대한 (90％ CI)가 생물학적으로 동등한 생성물의 80 내지 125％ 범위로 제안된 FDA 내에 해당하지 않음을 나타낸다. 따라서, 상기 데이타는 특허 '327 제제가 시중 구입 가능한 지반®/웰부트린® SR 또는 웰부트린® 정제와 생물학적으로 동등하지 않음을 나타낸다.

Claims

(i) 유효량의 부프로피온의 제약상 허용되는 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물성유 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제 및 임의로 다른 통상의 부형제를 포함하는 코어,

(ii) 상기 코어를 둘러싸고 있는 제1 제어 방출 코트 (여기서, 상기 제1 제어 방출 코트는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 폴리에틸렌 글리콜인 가소제, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 중합체를 포함하며, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율은 3:1:4 내지 5:1:3임); 및

(iii) 상기 제1 제어 방출 코트를 둘러싸고 있는 수분 방벽 (여기서, 상기 수분 방벽은 아크릴계 중합체인 장용 중합체, 이산화규소인 투과 증진제, 및 임의로 폴리올, 유기 에스테르, 오일/글리세리드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소제를 포함하고, 상기 투과 증진제는 수분 방벽 건량의 20 내지 40 중량％로 존재함)

을 포함하는 개질 방출형 정제로서,

개질 방출형 정제가 일일 1회 부프로피온 처치 처방으로서 이의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에 24시간의 기간에 걸쳐 웰부트린(Wellbutrin)® 또는 지반(Zyban)®/웰부트린® SR 정제와 생물학적으로 동등하고, 부프로피온의 제약상 허용되는 염의 10％ 초과가 0.1N HCl 중에서 1 시간에서 방출되거나 또는 부프로피온의 제약상 허용되는 염의 75％ 미만이 pH 6.8 완충액 중 45 분에서 방출되는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 0.1N HCl 900 ml 중 75 rpm 및 37℃에서 2 시간 후에 20％ 이하의 부프로피온의 제약상 허용되는 염이 방출되고, 4 시간 후에 15 내지 45％의 부프로피온의 제약상 허용되는 염이 방출되고, 8 시간 후에 40 내지 90％의 부프로피온의 제약상 허용되는 염이 방출되고, 16 시간 후에 80％ 이상의 부프로피온의 제약상 허용되는 염이 방출되는 용해 프로파일을 나타내는 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 부프로피온의 제약상 허용되는 염이 부프로피온 히드로클로라이드인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 부프로피온이 코어의 94 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 결합제가 코어 건량의 1 내지 6 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 결합제가 코어 건량의 3 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐 알콜인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 윤활제가 코어 건량의 1 내지 6 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 윤활제가 코어 건량의 3 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 윤활제가 글리세릴 베헤네이트인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 수불용성 투수성 필름 형성 중합체가 상기 제어 방출 코트 건량의 35 내지 60 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 수불용성 투수성 필름 형성 중합체가 상기 제어 방출 코트 건량의 50 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1에 있어서, 상기 수불용성 투수성 필름 형성 중합체가 상기 제어 방출 코트 건량의 45 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 수불용성 투수성 필름 형성 중합체가 셀룰로스 에테르인 개질 방출형 정제.
제17항에 있어서, 상기 셀룰로스 에테르가 에틸 셀룰로스 등급 PR 100, 에틸 셀룰로스 등급 PR 20 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 개질 방출형 정제.
제18항에 있어서, 상기 셀룰로스 에테르가 에틸 셀룰로스 등급 PR 100인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 가소제가 상기 제어 방출 코트 건량의 6 내지 30 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 가소제가 상기 제어 방출 코트 건량의 12 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
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제1항에 있어서, 상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜 1450인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 상기 제어 방출 코트 건량의 25 내지 50 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 상기 제어 방출 코트 건량의 43 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
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제1항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율이 4:1:3인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율이 7:2:6 내지 19:5:18인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체:가소제:수용성 중합체의 비율이 13:4:12인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 제어 방출 코트의 도포 후에 얻어진 중량이 코어 건량의 3 내지 30 중량％인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 제어 방출 코트의 도포 후에 얻어진 중량이 코어 건량의 13 내지 16 중량％인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 제어 방출 코트의 도포 후에 얻어진 중량이 코어 건량의 8 내지 10 중량％인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 제어 방출 코트의 도포 후에 얻어진 중량이 코어 건량의 15 중량％인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 제어 방출 코트의 도포 후에 얻어진 중량이 코어 건량의 9 중량％인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 장용 중합체가 수분 방벽 건량의 30 내지 90 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 장용 중합체가 수분 방벽 건량의 66 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 부프로피온의 제약상 허용되는 염 150 mg을 포함하고, 상기 장용 중합체의 양이 정제 건량의 1 내지 3％이고 수분 방벽 건량의 55 내지 70％를 차지하는 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 부프로피온의 제약상 허용되는 염 300 mg을 포함하고, 상기 장용 중합체의 양이 정제 건량의 1.5 내지 3.0％이고 수분 방벽 건량의 30 내지 90％를 차지하는 개질 방출형 정제.
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제1항에 있어서, 상기 장용 중합체가 메타크릴산 공중합체 C형인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 장용 중합체가 에우드라짓® L30 D-55인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 가소제가 수분 방벽 건량의 1 내지 30 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 상기 가소제가 수분 방벽 건량의 10 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
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제1항에 있어서, 상기 투과 증진제가 수분 방벽 건량의 25 중량％로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
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제1항에 있어서, 상기 장용 중합체, 가소제 및 투과 증진제가 13:2:5의 비율로 존재하는 것인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 수분 방벽을 도포한 후 얻어진 중량이 정제 건량의 6 중량％ 이하인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 수분 방벽을 도포한 후 얻어진 중량이 정제 건량의 2.5 중량％ 이하인 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서,

(i) 유효량의 부프로피온 히드로클로라이드, 결합제, 윤활제 및 임의로 다른 통상의 부형제를 포함하는 코어;

(ii) 상기 코어를 둘러싸고 있고, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체를 포함하며, 수불용성 투수성 필름 형성 중합체: 가소제: 수용성 중합체의 비율은 3:1:4 내지 5:1:3인 제어 방출 코트; 및

(iii) 상기 제어 방출 코트를 둘러싸고 있고, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 1450, 트리에틸 시트레이트 및 이산화규소를 포함하는 수분 방벽 (여기서, 상기 메타크릴산 공중합체는 상기 수분 방벽 건량의 66 중량％로 존재하고, 상기 폴리에틸렌 글리콜 1450과 트리에틸 시트레이트는 트리에틸 시트레이트 1 부 대 폴리에틸렌 글리콜 1450의 2 부의 비율로 상기 수분 방벽 건량의 10 중량％로 존재하고, 상기 이산화규소는 상기 수분 방벽 건량의 25 중량％로 존재하며, 여기서 상기 도포된 수분 방벽의 양은 정제 건량의 2.5％ 이하임)

을 포함하는 것인 개질 방출형 정제.
제55항에 있어서, 단식 또는 식후 상태에서 개질 방출형 정제가 일일 1회 부프로피온 처치 처방으로서 이의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에 24시간의 기간에 걸쳐 웰부트린® 또는 지반®/웰부트린® SR 정제와 생물학적으로 동등한 개질 방출형 정제.
제55항에 있어서, 단식 상태에서 300 mg의 투여량을 이의 투여를 필요로 하는 환자에게 일일 1회 투여하고, 정상 상태에서 1 x 300 mg (일일 3회: t.i.d.)으로 투여되는 웰부트린® 정제와 생물학적으로 동등한 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 부프로피온 히드로클로라이드 150 mg을 함유하는 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 부프로피온 히드로클로라이드 300 mg을 함유하는 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 식효(food effect)를 나타내지 않는 개질 방출형 정제.
제1항에 있어서, 25℃ ± 2℃/60％RH ± 5％RH에서 18 개월 동안 저장한 후에 95％ 이상의 미분해 부프로피온을 함유하는 개질 방출형 정제.
제1항의 개질 방출형 정제를 포함하는 우울증 치료용 의약.
제62항에 있어서, 300 mg 투여량의 상기 개질 방출형 정제를 함유하는 의약.
제62항에 있어서, 150 mg 투여량의 상기 개질 방출형 정제를 함유하는 의약.
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