ES2608960T3

ES2608960T3 - Procedimiento para la preparación de disacáridos aplicado a pentasacáridos de heparina

Info

Publication number: ES2608960T3
Application number: ES11831015.0T
Authority: ES
Inventors: Tsung Yu Hsiao; Chen Wei Lin
Original assignee: Scinopharm Singapore Pte Ltd
Current assignee: Scinopharm Singapore Pte Ltd
Priority date: 2010-10-05
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2017-04-17
Anticipated expiration: 2031-10-05
Also published as: CA2811687C; US20120083594A1; WO2012047174A1; EP2625183A1; JP5883453B2; CN103168045A; EP2625183B1; AU2011312907A1; TWI434857B; KR20140031833A; CN103168045B; CA2811687A1; AU2011312907B2; JP2013538874A; EP2625183A4; IL225048A; PT2625183T; TW201219415A; US8889853B2

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** que comprende la etapa de: la glucosación del compuesto de la fórmula (II)**Fórmula** con un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo; alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo sustituidos; carbonato y carbamato; R2 es un grupo protector de oxígeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, alquilo C2-C5 y arilo; y X1 es un grupo saliente.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la preparacion de disacaridos aplicado a pentasacaridos de heparina Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

La invencion se refiere a un procedimiento para preparar el intermedio disacarido (B-C), un bloque de construccion para la preparacion de polisacaridos, y mas particularmente fondaparinux.

2. Descripcion de la tecnica relacionada

El fondaparinux (A-B-C-D-E) es un pentasacarido sulfatado de heparina con actividad anticoagulante y se necesita una secuencia lineal para la union a antitrombina III (ATIII). Porque el fondaparinux es un compuesto sintetico, se considera una medicacion mas segura que el anticoagulante tradicional, heparina o LMWH (heparina de bajo peso molecular).

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Fig. 1

La Patente de EE.UU. 4818816 describe procedimientos para preparar el bloque de construccion disacarido (B-C) de fondaparinux. Sin embargo, la selectividad no es suficientemente buena y el compuesto necesita purificarse por cromatograffa de columna, que no es adecuada para usar en un procedimiento industrial.

Van Boeckel C.A.A. et al. describen en su publicacion “Synthesis of a pentasaccharide corresponding to the antithrombin III binding fragment of heparin” en El Journal of Carbohydrate Chemistry vol. 4, num. 3, 1985, paginas 293-321, un procedimiento de smtesis para un pentasacarido que corresponde a la region de union de antitrombina III de la heparina. Se describe un preparado del pentasacarido a partir de dos disacaridos y un monosacarido.

Compendio de la invencion

La presente invencion proporciona un nuevo procedimiento para preparar el intermedio del bloque de construccion disacarido (B-C) de fondaparinux (A-B-C-D-E). La selectividad del procedimiento es 100%. Ademas, el compuesto obtenido por el procedimiento podna purificarse por cristalizacion. La presente invencion es mas adecuada para usar en un procedimiento industrial.

La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I)

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en donde

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo, o alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo sustituidos; carbonato y carbamato;

R2 es un grupo protector de ox^geno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, metilo, alquilo C2-C5, fenilo y arilo.

El compuesto (I) anterior puede usarse en la preparacion del intermedio del bloque de construccion disacarido B-C de fondaparinux.

Preferiblemente, Ri es benzoilo.

Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo; bencilo, bencilo sustituido; alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo, o alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo sustituidos; y carbonato.

La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de formula (I) por glucosilacion del compuesto de formula (II)

con el compuesto de formula (III)

imagen3

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en donde

Ri, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula (I); y Xi es un grupo saliente.

Preferiblemente, Xi se selecciona de tioalquilo, tioarilo, halogeno, imidoilo, 4-penten-1-iloxi y la estereoqmmica puede ser alfa o beta. Mas preferiblemente, Xi es tiocresilo.

La glucosacion anterior se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un activador y un disolvente. Preferiblemente, el activador es un acido sulfonico, sulfonato, sulfonato de sililo, W-yodosuccinimida (NIS), o una mezcla de los mismos, mas preferiblemente, el activador es NIS, acido trifluorometanosulfonico (TfOH), o triflato de trimetilsililo (TMSOTf). Preferiblemente, el disolvente es un disolvente aprotico, y mas preferiblemente el disolvente es diclorometano (DCM) y acetonitrilo (ACN).

imagen5

El compuesto (I) puede usarse para preparar disacarido (B-C)'. El disacarido (B-C)' puede aplicarse para preparar polisacaridos generalmente, y mas particularmente, el fondaparinux usando la estrategia sintetica “BC+A+DE” o “BC+DE+A” donde (B-C)', (B-C)'', (D-E)' y (D-E)'' representan los disacaridos p-anomericos.

5 El actual procedimiento tiene varias ventajas: (1) mayor eficiencia en la glucosilacion del compuesto (II) y (III) (alto rendimiento y estereoselectividad exclusiva), ya que solo se produce disacarido p-anomerico; (2) un procedimiento sintetico conveniente del compuesto (I) a (B-C)'; (3) la preparacion del compuesto (II) es mas facil que el metodo descrito en la Patente de EE.UU. 4818816; (4) se usan menos grupos protectores en la unidad C, dando por resultado menos residuos.

10 Ejemplos

Ejemplo 1

Smtesis de (Ia) desde (IIa)

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Cargados (IIa) (7,65 g, 1,2 eq.), (III) (1,62 g, 1 eq.) y criba molecular (MS, 3 g, 1 parte) en DCM seco (50 mL, 5 15 partes), la mezcla se agito durante 30 min. A la mezcla de reaccion se anade W-yodosuccinimida (NIS) (15,6 g, 1,1 eq.) y la mezcla se enfrio a -40°C, y se anadio TfOH (0,4 mL, 0,2 eq.). La mezcla de reaccion se agito a -50 ~ -40°C durante 1 h. Despues de que acabara la reaccion, se anadio Et3N (0,4 mL) y se agito durante 10 min. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con DCM (14 mL, 5 partes). El filtrado se lavo con Na2S2O3 (ac) al 10% (4 partes) y se concentro. La cristalizacion a partir de DCM/n-heptano dio (Ia) (5,7 g, 87%).

20 Ejemplo 2

Smtesis de (Ic) desde (Ia)

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Se cargo (la) (9,0 g, 1 eq.) en THF (45 mL, 5 partes) y se anadio disolucion de NaOMe al 30% (4,1 mL, 1,5 eq.). La mezcla se agito durante 30 min a 4 ~ 6°C. Despues que se completo la reaccion, la mezcla se anadio a amberlita para neutralizar la disolucion y eliminar el disolvente para proporcionar el intermedio oleoso (lb). Despues de lavarse con NaCl (ac), el (lb) se disolvio en THF y se enfrio a 0 ~ 5°C y se anadio NaH (1,83 g de una suspension al 60% en aceite, 3 eq.), TBAI (0,56 g, 0,1 eq.). La mezcla se agito durante 10 min y se anadio bromuro de bencilo (4,5 mL, 2,5 eq.). La mezcla se agito durante 3 h a ta, se anadio agua, y la mezcla se evaporo. La extraccion con DCM y la cristalizacion a partir de DCM/n-heptano dio (Ic) (7,1 g, 80%).

Ejemplo 3

Smtesis de (le) desde (Ic)

imagen8

Se cargo (Ic) (7,0 g, 1 eq.) en DMF/H2O (10/1 mL) y se anadio NaN3 (4,0 g, 5 eq.). La mezcla se agito durante 24 h a 120°C. Despues que se completo la reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se evaporo para proporcionar (Id) en bruto. Despues, el (Id) en bruto se disolvio en piridina (6 mL, 0,8 partes) y se anadio Ac2O (3 mL, 0,4 partes). La mezcla se agito durante 16 h a ta. Despues que se completo la reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 (ac). El disolvente de piridina se co-evaporo con tolueno tres veces. La fase organica se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa de columna para dar (Ie) (6,3 g, 78%).

Ejemplo 4

Smtesis de (If) desde (Ie)

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Se cargo (Ie) (6,3 g, 1 eq) en AcOH (ac) al 80% (60 mL). La mezcla se agito durante 5 h a 70°C. Despues que se completo la reaccion, el disolvente se elimino al vado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 (ac). La fase organica se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa de columna para dar (If) (5,3 g, 97%).

Ejemplo 5

Smtesis de (Ih) desde (If)

imagen10

Se cargo (If) (4,0 g, 1 eq.) en DCM/H2O (40/20 mL) y se anadio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO) (220 mg, 0,2 eq.) y [bis(acetoxi)yodo]benceno (BAIB) (6,8 g, 3 eq.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se monitorizo por TLC. Despues que se acabo la reaccion, la mezcla de reaccion se lavo con Na2S2O3 (ac) al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se concentro para dar el 5 intermedio acido (Ig) sin purificacion adicional. Despues, se cargo (Ig) en bruto en DMF (40 mL) y se anadio K2CO3 (660 mg, 0,64 eq.) y Mel (1,1 mL, 2,5 eq.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se monitorizo por TLC. Despues que se termino la reaccion, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y se lavo con NaCl (ac). La fase organica se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa de columna para dar (Ih) (3,4 g, 80%).

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I)

imagen1

que comprende la etapa de:

la glucosacion del compuesto de la formula (II)

imagen2

con un compuesto de formula (III)

imagen3

en donde

Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo; alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo sustituidos; carbonato y carbamato;

R2 es un grupo protector de oxfgeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, metilo, alquilo C2-C5 y arilo; y X1 es un grupo saliente.
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo; bencilo, bencilo sustituido; alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo sustituidos y no sustituidos; y carbonato.
3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilacilo, arilacilo y alquilarilacilo sustituidos o no sustituidos.
4. El procedimiento segun la reivindicacion 3, en donde R1 es benzoilo.
5. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en tioalquilo, tioarilo, halogeno, imidoilo y 4-penten-1-iloxi.
6. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde X1 tiene una estereoqmmica que es alfa o beta.
7. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde X1 es tiocresilo.
8. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la glucosilacion se lleva a cabo en presencia de un activador.
9. El procedimiento segun la reivindicacion 8, en donde el activador se selecciona del grupo que consiste en acido

sulfonico, sulfonato, sulfonato de sililo, W-yodosuccinimida (NIS) y una mezcla de los mismos.
10. El procedimiento segun la reivindicacion 9, en donde el activador es W-yodosuccinimida (NIS), acido trifluorometanosulfonico (TfOH) o triflato de trimetilsililo (TMSOTf).
11. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la glucosilacion se lleva a cabo en presencia de un disolvente.

5 12. El procedimiento segun la reivindicacion 11, en donde el disolvente es un disolvente aprotico.
13. El procedimiento segun la reivindicacion 11, en donde el disolvente es diclorometano (DCM) o acetonitrilo (ACN).
14. El procedimiento para preparar un polisacarido que comprende el procedimiento de la reivindicacion 1.
15. El procedimiento para preparar fondaparinux (A-B-C-D-E)

imagen4

10 que comprende el procedimiento segun la reivindicacion 1.
16. El procedimiento segun la reivindicacion 15, en donde R1 es benzoilo, R2 es bencilo, R3 es fenilo y R4 es hidrogeno.