CN101200463B - 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，提供了一种从廉价原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核糖及其制备方法。本发明制备了5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备；制备了5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备；制备了2，3，5-三-O-酰基-4-硫代-D-核糖甲基苷(化合物VII)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备。本发明与现有技术相比，具有下述特点以廉价的D-葡萄糖为原料，显著降低了成本，所用的试剂和操作简单，总得率在30％左右。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及全酰化4-硫代-D-核糖及其制备方法。
背景技术
4’-硫代核苷类化合物是近二十年来广泛研究的一类天然产物类似物，具有显著的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性。(R.L.Whistler，et al，J.Med.Chem.1972，15，168.；R.T.Walker，et al，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，741.J.A.Montgomery，et al，J.Med.Chem.1991，34，2361.)同时这类化合物对人体内的核苷磷酸化酶有独特的稳定性，不会象核苷类化合物一样被迅速代谢降解。(R.T.Walker，et al，Proc.31st ICAAC(Chicago)1991，1232.)另外，由于用4’-硫代核苷修饰的寡核苷酸具有更好的热稳定性，它们也被用作反义RNA的组分。(J.L.Imbach，et al，Nucleosides Nucleotides 1995，14，1027.)
4-硫代-D-核糖是4’-硫代核苷的结构母体，是合成后者的重要砌块，利用Lewis酸促进的硫糖苷化反应可以方便地将碱基引入C-1位制备4’-硫代--D-核苷。(M.Egli，et al，Nucleic Acids Res.2005，31，3965.)因此合成4’-硫代核苷的关键在于4-硫代-D-核糖的合成。已知的4-硫代-D-核糖及其衍生物均以昂贵的非天然L-来苏糖为原料制备。(E.J.Reist，et al，J.Am.Chem.Soc.1964，86，5658.R.L.Whistler，et al，J.Org.Chem.1964，29，3723.R.L.Whistler，et al，J.Org.Chem.1966，31，813.M.Egli，et al，NucleicAcids Res.2005，31，3965.)
发明内容
本发明的目的是提供一种从廉价原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核糖及其制备方法。
所述的全酰化4-硫代-D-核糖具有化合物VIII的结构。
上述全酰化4-硫代-D-核糖(VIII)的合成路线如下：
其中，R基团包括：苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基。
上述合成路线中，采用Helv.Chim.Acta，1997，80，2286.中的方法制备已知化合物II；采用Nucleosides Nucleotides，1999，18，1961.中的方法制备已知化合物IV。
上述合成路线中，以廉价的D-葡萄糖为起始原料，采用叔丁基二甲基硅基(TBS)为C-6羟基的保护基，通过对化合物IV的C-5羟基进行立体专一的碘代，在50~100度下和乙醚-乙腈为溶剂制得中间体5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)。化合物V在50~150度下，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂与硫代乙酸钾反应制备5-S-乙酰基-5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)。化合物VI经过脱异丙叉保护、高碘酸钠氧化断裂1，2-邻二醇、酸性条件下脱S-乙酰基和O-苯甲酰基同时成甲基硫代糖苷以及2，3，5-全酰化制备2，3，5-三-O-酰基-D-4-硫代核糖甲基苷(化合物VII)。最后进行乙酸解制备2，3，5-三-O-酰基-1-O-乙酰基-β-D-4-硫代核糖(化合物VIII)。
本发明具有下述特点：第一，制备了5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备；第二，制备了5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备；第三，制备了2，3，5-三-O-酰基-4-硫代-D-核糖甲基苷(化合物VII)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备；第四，与现有技术(E.J.Reist，et al，J.Am.Chem.Soc.1964，86，5658.R.L.Whistler，et al，J.Org.Chem.1964，29，3723.R.L.Whistler，et al，J.Org.Chem.1966，31，813.M.Egli，et al，NucleicAcids Res.2005，31，3965.)相比，本发明以廉价的D-葡萄糖为原料，显著降低了成本，所用的试剂和操作简单，总得率在30％左右。
具体实施方式
实施例1
1)合成6-O-叔丁基二甲基硅基-5-碘代-5-脱氧-3-O-苯甲酰基-1，2-异丙叉基-α-L-塔罗呋喃糖苷
10.58克(24.2mmol)化合物IV，9.53克(36.4mmol)三苯基磷，3.32克(48.8mmol)咪唑溶于100毫升无水乙醚和33毫升乙腈中，于室温下加入9.24克(36.4mmol)碘，升温至50~100度反应12小时，冷却后加入10％硫代硫酸钠溶液，水相用50毫升乙酸乙酯提取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶12)，得到11.53克(93％)化合物V，无色油状物。
[α]D 23+82.5(c 1.64，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.06(m，2H)，7.60(t，1H，J＝7.4Hz)，7.46(t，2H，J＝7.4Hz)，5.93(d，1H，J＝4.5Hz)，4.99-4.92(m，2H)，4.28(ddd，1H，J＝9.4，5.8，2.0Hz)，4.05-3.91，(m，3H)，1.54(s，3H)，1.33(s，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ165.6，133.4，129.9，128.4，113.3，104.6，77.52，77.48，75.3，66.2，36.9，26.8，26.7，25.8，18.2，-5.3，-5.4.
2)合成6-O-叔丁基二甲基硅基-5-S-乙酰基-5-硫代-3-O-苯甲酰基-1，2-异丙叉基-α-D-阿罗呋喃糖苷
13.95克(25.4mmol)化合物V溶于40毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入8.90克(78.1mmol)硫代乙酸钾，升温至50~100度反应12~36小时，冷却后加入60毫升乙醚稀释，80毫升水洗，水相用30毫升乙醚提取，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶12)，得到9.90克(78％)化合物VI，浅黄色油状物。
[α]D 23+97.8(c 2.06，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.09(m，2H)，7.58(m，1H)，7.46(t，2H，J＝7.8Hz)，5.86(d，1H，J＝3.5Hz)，5.00-4.94(m，2H)，4.56(t，1H，J＝6.6Hz)，3.97-3.88(m，2H)，3.83-3.76(m，1H)，2.16(s，3H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)；
13C NMR(CDCl3)δ194.6，165.4，133.2，129.9，129.5，128.4，113.1，104.0，77.9，76.6，75.2，62.7，47.2，30.4，26.8，26.6，25.8，18.2.
3)合成2，3，5-三-O-苯甲酰-α，β-D-4-硫代核糖甲基苷
3.25克(6.55mmol)化合物VI溶于15毫升三氟乙酸，0度下反应2小时，真空浓缩除去溶剂，剩余物100毫升乙酸乙酯溶解，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相回收，剩余物溶于27毫升甲醇，冰水冷却下加入由1.40克(6.55mmol)高碘酸钠溶于27毫升水配成的溶液，搅拌反应30分钟，加入0.92毫升乙二醇，室温搅拌反应30分钟，加入135毫升甲醇稀释。此悬浊液用硅藻土过滤，滤液浓缩，剩余物用三氯甲烷提取(3×30毫升)，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相回收，剩余物溶于32毫升2％氯化氢-甲醇溶液，回流反应2小时，冰水冷却下加入碳酸氢钠中和，滤除固体，滤液浓缩。剩余物溶于30毫升吡啶，冰水冷却下滴加7.9毫升苯甲酰氯，室温下反应2-12小时，冰水冷却下加入4毫升甲醇，搅拌30分钟，减压浓缩除去低沸点物质，剩余物溶于乙酸乙酯，稀盐酸洗至酸性，饱和碳酸氢钠溶液洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相回收，剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1∶8)，得到2.05克(63％)化合物VI，浅黄色糖浆状物(α-和β-端基异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3)δ8.10-7.85(m，6H)，7.64-7.30(m，9H)，6.00-5.90(m，2H)，5.08(br s，1H)，4.68(dd，1H，J＝11.4，6.6Hz)，4.55(dd，1H，J＝11.4，6.0Hz)，4.24(dt，1H，J＝8.4，6.0Hz)，3.40(s，3H).
4)合成2，3，5-三-O-苯甲酰-1-O-乙酰基-β-D-4-硫代核糖苷
670毫克(1.36mmol)VIIa溶于5毫升乙酸和5毫升乙酸酐中，冰水冷却下加入0.15毫升浓硫酸，室温下反应1小时，加入乙酸钠中和，搅拌1小时，减压浓缩除去低沸点物质，剩余物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相回收，得粗产物700毫克，重结晶(甲醇)得495毫克白色晶体。
熔点159-160℃；[α]D 23+6.6(c 0.60，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.04(m，2H)，7.97(m，2H)，7.90(m，2H)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.55-7.44(m，4H)，7.36-7.28(m，4H)，6.06(d，1H，J＝1.6Hz)，5.99(dd，1H，J＝3.5，1.6Hz)，5.91(dd，1H，J＝8.6，3.5Hz)，4.74(dd，1H，J＝11.7，5.3Hz)，4.53(dd，1H，J＝11.3，5.3Hz)，4.25(dt，1H，J＝8.6，6.3Hz)，2.12(s，3H)；
13C NMR(CDCl3)δ169.3，165.9，165.4，165.0，133.7，133.4，133.1，129.9，129.7，129.6，129.4，128.9，128.8，128.6，128.4，128.3，79.7，76.8，75.1，65.1，46.1，20.9.
Claims (1)
1.一种全酰化-4-硫代-D-核糖的制备方法，其特征是从已知化合物Ⅳ出发，通过如下步骤制备：
步骤1以化合物Ⅳ为原料，在三苯基磷，咪唑和碘作用下，在无水乙醚—乙腈混合溶剂中，在50～100度反应，得到化合物Ⅴ；
步骤2以化合物Ⅴ为原料，硫代乙酸钾为亲核试剂，在DMF溶剂中，在50～100度反应，得到化合物Ⅵ；
步骤3以化合物Ⅵ为原料，依次经过三氟乙酸脱丙叉、高碘酸钠断裂二醇、酸性条件下的甲基糖苷化、和全酰基化，得到化合物Ⅶ；
步骤4以化合物Ⅶ为原料，进行乙酸解制得化合物VIII；
合成路线为：
其中，R基团选自：苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基。
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