CN103626821B - 25-羟基胆固醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种25-羟基胆固醇的合成方法，包括如下步骤：1）、对24-去氢胆固醇的3-羟基进行保护；得酰化24-去氢胆固醇；2）、将步骤1）制得产物24位上的双键进行环氧化反应：于溶剂Ⅱ中，在锰盐的催化作用下，酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂进行环氧化反应，得到环氧化产物；3）将步骤2）制得产物进行还原开环：在溶剂Ⅲ中，步骤2）所得的环氧化产物与还原试剂进行还原开环反应，得25-羟基胆固醇。本发明的25-羟基胆固醇的合成方法，使用无毒且价格低廉的过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸作为环氧化试剂，环境友好；反应在低温下进行，采用锰盐作为催化剂，选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种由24-去氢胆固醇合成25-羟基胆固醇的方法，特别是一种基于环氧化和还原开环反应合成25-羟基胆固醇的方法。
背景技术
维生素D3是指一类对钙、磷代谢以及儿童骨骼生长有着重要影响的甾醇类物质，临床上是治疗佝偻病、软骨病和甲状腺机能减退症的主要药物。目前，人们通过对各种维生素D3代谢产物的研究，不仅进一步阐明了维生素D3的作用模式，也丰富了维生素D3化学的内涵。作为维生素D3的代谢产物之一，1,25-(OH)2D3的生物活性强度是维生素D3的10000倍。但由于维生素D3的各种代谢产物在生物体内的含量极其微少，分离纯化十分困难，因此，为了研究他们的生理作用，不得不化学合成这些维生素D3的代谢产物。其中，作为维生素D3代谢产物前体的25-羟基胆固醇，其合成显得尤为重要。
25-羟基胆固醇的结构式如下述式Ⅰ所示：
目前文献报道的合成方法中，包括以下2类：
1）、羟汞法合成25-羟基胆固醇（C.R.Chimie,6,79-82,2003.）。该方法以24-去氢胆固醇作为原料，采用醋酸汞和水进行羟汞化反应，羟汞化反应的反应温度为室温，收率为85%，羟汞法涉及到重金属汞，存在毒性，污染大。
2）、采用环氧化再开环的方法进行反应。该方法以24-去氢胆固醇作为起始原料，在间氯过氧苯甲酸作为环氧化试剂、氯仿作为溶剂的条件下进行环氧化反应。环氧化反应结束后利用四氢铝锂进行开环（Chem.Pharm.Bull.21(2),457-458,1973.）。环氧化反应温度为0℃左右，最终收率为50%，环氧化步骤收率为60%。该方法的主要缺陷是：选择性较差，收率相对较低。
所以，目前亟需一条合理的替代路线来进行25-羟基胆固醇的生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件较温和，选择性较高，操作简单，环境友好的25-羟基胆固醇的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种25-羟基胆固醇的合成方法，包括如下步骤：
1）对式Ⅱ所示化合物3-羟基进行保护：
在溶剂Ⅰ和缚酸剂中，于4-二甲氨基吡啶（DMAP）的催化作用下，24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯于10℃～回流的温度下（例如为10～40℃）反应10～24h；所述24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯的摩尔比为1:1.2～2；4-二甲氨基吡啶（DMAP）与24-去氢胆固醇用量的质量比为0.005～0.05:1；缚酸剂与24-去氢胆固醇的用量的摩尔比为1.8～10:1；
所得的反应液经后处理，得酰化24-去氢胆固醇；
所述24-去氢胆固醇的结构式如下述式Ⅱ所示：
式Ⅱ
2）、将步骤1）制得产物24位上的双键进行环氧化反应：
于溶剂Ⅱ中，在锰盐的催化作用下，酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂进行环氧化反应，反应温度为-20～-1℃，反应时间为1～3h；所述酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂的摩尔比为1:1～4（较佳为1:1～3），所述锰盐是酰化24-去氢胆固醇摩尔量的0.01～0.1（较佳为0.05～0.1）；
所得的反应液依次经过滤、稀释、萃取，所得的萃取液洗涤后干燥，再减压旋转蒸发（目的是为了除去萃取所用试剂），得油状物；所述油状物进行柱色谱分离，得到环氧化产物；
3）将步骤2）制得产物进行还原开环：
在溶剂Ⅲ中，步骤2）所得的环氧化产物与还原试剂进行还原开环反应，反应温度为20～70℃，反应时间为3～8h；所述还原试剂与环氧化产物的摩尔比为2～6:1；
所得的反应液冷却至室温后利用水淬灭反应液中过量的还原试剂，然后依次经酸洗和萃取；所得的萃取液洗涤后干燥，再减压旋转蒸发（目的是为了除去萃取所用试剂），得25-羟基胆固醇粗品，所述25-羟基胆固醇粗品经重结晶，得25-羟基胆固醇；
所述25-羟基胆固醇的结构式如下述式Ⅰ所示：
式Ⅰ
作为本发明的25-羟基胆固醇的合成方法的改进：步骤1）中：
缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氨、吡啶或哌啶；
羧酸酐为乙酸酐（醋酐）、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐或邻苯二甲酸酐；
酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯。
作为本发明的25-羟基胆固醇的合成方法的进一步改进：步骤2）中：环氧化试剂为质量浓度为6%～40%的过氧乙酸或者质量浓度为56%-80%的间氯过氧苯甲酸。
作为本发明的25-羟基胆固醇的合成方法的进一步改进：步骤2）中：锰盐为硫酸锰、氯化锰、硝酸锰、醋酸锰或碳酸锰。
作为本发明的25-羟基胆固醇的合成方法的进一步改进：步骤3）中：还原试剂为四氢铝锂。
作为本发明的25-羟基胆固醇的合成方法的进一步改进：步骤2）中：每1mmol的酰化24-去氢胆固醇配用0.05mmol的醋酸锰、质量浓度80%的间氯过氧苯甲酸1.1mmol；反应温度为-10℃，反应时间为1h～1.5h。
在本发明中，
步骤1）中，溶剂Ⅰ可选用吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等；一般，每0.052mol的24-去氢胆固醇配用100～200ml的溶剂Ⅰ。
当选用吡啶、四氢呋喃作为溶剂Ⅰ时，后处理为：将所得的反应液依次经水洗，酸洗（5%的稀盐酸）后萃取，所述的萃取液碱洗（利用饱和碳酸氢钠溶液洗）至中性，干燥，得酰化24-去氢胆固醇。
当选用二氯甲烷、甲苯作为溶剂Ⅰ时，后处理为：将所得的反应液依次经酸洗（5%的稀盐酸）、碱洗（饱和碳酸氢钠溶液）、盐洗（饱和氯化钠溶液）后，干燥，得乙酰化24-去氢胆固醇。
步骤2）中所用的溶剂Ⅱ可选用二氯甲烷、三氯甲烷，苯，丙酮，二恶烷等；一般，每1mmol的酰化24-去氢胆固醇配用10～50ml的溶剂Ⅱ。
步骤1）中所用的溶剂Ⅲ可选用四氢呋喃、无水乙醚、二乙二醇二甲醚等；一般，每1mmol的环氧化产物配用10～50ml的溶剂Ⅲ。
室温一般指10～25℃。
在本发明中：
步骤1）为：利用羧酸酐或者酰氯对24-去氢胆固醇3位上的羟基进行保护。
步骤2）为：利用环氧化试剂在锰盐作为催化剂的条件下将步骤1）制得的产物---酰化24-去氢胆固醇的24位上的双键进行环氧化反应。
本发明的25-羟基胆固醇的合成方法，使用无毒且价格低廉的过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸作为环氧化试剂，环境友好；反应在低温下进行，采用锰盐作为催化剂，选择性高。采用本发明方法制备25-羟基胆固醇，具有工艺简单、环境友好的特点。
本发明的25-羟基胆固醇的合成方法，相对于背景技术中告知的方法2）而言，选用了锰盐作为催化剂，降低了反应温度，提高了该步反应的选择性，从而进一步提高了最终产品的收率。
具体实施方式
实施例1、一种25-羟基胆固醇的合成方法，依次进行如下步骤：
1）以120mL吡啶作为溶剂，以30mL吡啶（约0.372mol））作为缚酸剂，加入20g的24-去氢胆固醇（约0.052mol）、0.2g的DMAP，室温下滴加10g（约0.097mmol）醋酐（约30分钟滴完）。反应过程利用TLC进行监测，滴加结束后于室温下继续反应10h，反应结束。
反应液水洗（水的用量为50ml×2），酸洗（利用体积浓度为5%的稀盐酸溶液，用量为50ml×2）后，利用二氯甲烷（用量为30ml×3）萃取，萃取液利用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，无水硫酸钠（约5g）干燥后脱干溶剂（即，二氯甲烷），得到乙酰化24-去氢胆固醇19.1g，收率为90.0%。
收率=实际得到产品质量/产品的理论量。
2）以30mL二氯甲烷为溶剂，加入0.4226g（约1mmol）乙酰化24-去氢胆固醇和6.2mg（0.05mmol）氯化锰；38%（质量浓度）的过氧乙酸0.4g（2mmol）溶于10mL二氯甲烷后，于-10℃下缓慢滴加入反应瓶中，持续时间为30min，反应过程利用TLC进行监测，于-10℃下反应2h后，结束反应。
备注说明：将过氧乙酸溶解于二氯甲烷中是为了进行一定程度的稀释，防止反应过程中造成的大量放热使反应温度飞升，保证反应比较平缓的进行。
所得的反应液过滤，滤液用50mL水稀释，加入二氯甲烷（30ml×3）萃取，所得萃取液依次用饱和亚硫酸钠溶液（30ml×2）、饱和碳酸氢钠溶液（30ml×2）、饱和氯化钠溶液（30ml）洗涤后用无水硫酸钠（5g）干燥，减压（0.1MPa）旋转蒸发除去溶剂（即，二氯甲烷），得油状物，该油状物进行柱色谱分离，得到0.24g环氧化产物，收率54%。
柱色谱分离的具体内容为：采用内径为2cm的玻璃柱，200-300目的硅胶湿法装柱，干法上样，采用正己烷/乙酸乙酯=8:1（体积比）的洗脱剂进行洗脱，洗脱液采用TLC进行检测，当检测到此时洗脱液中为环氧化固体纯品时进行收集，对收集的流出液经减压（0.1MPa）旋转蒸发除去溶剂，可得到环氧化固体（即，环氧化产物）0.24g，收率54%。
3）以30mL四氢呋喃为溶剂，加入0.44g（约1mmol）环氧化产物，室温下缓慢加入0.15g（4mmol）四氢铝锂后（约10分钟加完）升温至70℃，反应过程利用TLC进行监测，于70℃反应4h后停止反应。
反应液冷却至室温后利用水（约100ml）淬灭过量的四氢铝锂，反应液酸洗（利用浓度为5%的稀盐酸溶液，用量为50ml×2），二氯甲烷（30ml×3）萃取，萃取液依次利用饱和碳酸氢钠溶液（30ml×2）、饱和氯化钠溶液（30ml）洗涤后用无水硫酸钠（约5g）干燥，减压（0.1MPa）旋转蒸发除去溶剂（即，二氯甲烷），得25-羟基胆固醇粗品0.39g，粗品利用甲苯（10ml）重结晶，得最终产品25-羟基胆固醇0.33g，收率88%。
实施例2、一种25-羟基胆固醇的合成方法，
此实施例2中，步骤1）、2）与实施例1不同，不同之处在于：
1）、以100mL二氯甲烷作为溶剂，加入20g的24-去氢胆固醇（约0.052mol）、0.2gDMAP，10.1g（约0.1mmol）三乙胺，室温下滴加10g（约0.097mmol）醋酐。反应过程利用TLC进行监测，滴加结束后继续于室温下反应10h，反应结束。
反应液依次用稀盐酸（体积浓度为5%，用量50ml×2）、饱和碳酸氢钠溶液（30ml×2）、饱和氯化钠溶液（30ml）洗涤后用无水硫酸钠（约5g）干燥，减压（0.1MPa）旋转蒸发除去溶剂（即二氯甲烷），得到乙酰化24-去氢胆固醇19.0g，收率为90.0%。
2）、利用6%过氧乙酸3.8g（3mmol）作为环氧化试剂替代实施例1中的“38%（质量浓度）的过氧乙酸0.4g（2mmol）”，反应温度由-10℃改成-1℃。
其余等同于实施例1的步骤2）。得到0.15g环氧化产物，收率：32.8%。
实施例3、一种25-羟基胆固醇的合成方法，
此实施例3中，步骤1）、2）与实施例1不同，不同之处在于：
1）以100mL二氯甲烷作为溶剂，加入20g的24-去氢胆固醇（约0.052mol）、0.2g的DMAP，10.1g（约0.1mmol）三乙胺，室温下滴加14.1g（约0.1mol）苯甲酰氯，滴加结束后升温至回流，反应24h后结束反应。
其余基本等同于实施例2的步骤1），得到苯甲酰化的24-去氢胆固醇23.2g，收率为95.0%。
2）利用40%过氧乙酸0.4g（2mmol）作为环氧化试剂替代实施例1中的“38%（质量浓度）的过氧乙酸0.4g（2mmol）”，反应温度由-10℃改成-20℃。
其余基本等同于实施例1的步骤2）；得到0.27g环氧化产物，收率：62%。
实施例4、一种25-羟基胆固醇的合成方法，
此实施例4中，步骤2）与实施例1不同，不同之处在于：
2）以30mL二氯甲烷为溶剂，加入0.4226g（约1mmol）乙酰化24-去氢胆固醇，8.65mg（0.05mmol）醋酸锰，80%（为质量浓度）间氯过氧苯甲酸0.24g（1.1mmol）溶于10mL二氯甲烷，-10℃下缓慢滴加入反应瓶中，持续时间为30min，反应过程利用TLC进行监测，-10℃下反应1h后，结束反应。
其余基本等同于实施例1的步骤2）；得到0.33g环氧化产物，收率75%。
对比例1-1、相对于实施例4作如下改变：
在步骤2）中，将反应温度由-10℃上升至20℃，其余等同于实施例4的步骤2）；可得到环氧化固体0.13g，收率仅为30%。
对比例1-2、相对于实施例4作如下改变：
在步骤2）中，将间氯过氧苯甲酸（80%质量浓度）的量由0.24g（1.1mmol）变为0.32g（1.5mmol），其余等同于实施例4的步骤2）；可得到环氧化固体0.17g，收率为仅39%。
对比例2-1、相对于实施例4作如下改变：
在步骤2）中，取消使用醋酸锰作为催化剂（即不采用任何催化剂），其余等同于实施例4的步骤2）；可得到环氧化固体0.26g，收率为59.1%。
对比例2-2、相对于实施例4作如下改变：
在步骤2）中，采用30%质量浓度的双氧水1.1g（10.0mmol）作为环氧化试剂替代实施例4中的“80%（质量浓度）的间氯过氧苯甲酸0.24g（1.1mmol）”，其余等同于实施例4的步骤2）；可得到环氧化固体0.1g，收率为23.2%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (4)
1.25-羟基胆固醇的合成方法，其特征是包括如下步骤：
1)对式Ⅱ所示化合物3-羟基进行保护：
在溶剂Ⅰ和缚酸剂中，于4-二甲氨基吡啶的催化作用下，24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯于10℃～回流的温度下反应10～24h；所述24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯的摩尔比为1:1.2～2；4-二甲氨基吡啶与24-去氢胆固醇用量的质量比为0.005～0.05:1；缚酸剂与24-去氢胆固醇的用量的摩尔比为1.8～10:1；
所得的反应液经后处理，得酰化24-去氢胆固醇；
所述24-去氢胆固醇的结构式如下述式Ⅱ所示：
缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氨、吡啶或哌啶；
羧酸酐为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐或邻苯二甲酸酐；
酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯；
2)、将步骤1)制得产物24位上的双键进行环氧化反应：
于溶剂Ⅱ中，在锰盐的催化作用下，酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂进行环氧化反应，反应温度为-20～-1℃，反应时间为1～3h；所述酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂的摩尔比为1:1～4，所述锰盐是酰化24-去氢胆固醇摩尔量的0.01～0.1；环氧化试剂为质量浓度为6％～40％的过氧乙酸或者质量浓度为56％-80％的间氯过氧苯甲酸；
所得的反应液依次经过滤、稀释、萃取，所得的萃取液洗涤后干燥，再减压旋转蒸发，得油状物；所述油状物进行柱色谱分离，得到环氧化产物；
3)将步骤2)制得产物进行还原开环：
在溶剂Ⅲ中，步骤2)所得的环氧化产物与还原试剂进行还原开环反应，反应温度为20～70℃，反应时间为3～8h；所述还原试剂与环氧化产物的摩尔比为2～6:1；
所得的反应液冷却至室温后利用水淬灭反应液中过量的还原试剂，然后依次经酸洗和萃取；所得的萃取液洗涤后干燥，再减压旋转蒸发，得25-羟基胆固醇粗品，所述25-羟基胆固醇粗品经重结晶，得25-羟基胆固醇；
所述25-羟基胆固醇的结构式如下述式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的25-羟基胆固醇的合成方法，其特征是所述步骤2)中：锰盐为硫酸锰、氯化锰、硝酸锰、醋酸锰或碳酸锰。
3.根据权利要求2所述的25-羟基胆固醇的合成方法，其特征是所述步骤3)中：还原试剂为四氢铝锂。
4.根据权利要求3所述的25-羟基胆固醇的合成方法，其特征是：
所述步骤2)中：每1mmol的酰化24-去氢胆固醇配用0.05mmol的醋酸锰、质量浓度80％的间氯过氧苯甲酸1.1mmol；反应温度为-10℃，反应时间为1h～1.5h。
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