CN110746471B - 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 - Google Patents
一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，使1‑O‑取代基磺酰基‑2,3‑双‑O‑苄基‑4,6‑O‑亚苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与1,6‑脱水‑2‑脱氧‑2‑叠氮基‑3‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖反应可直接制成式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体；同时以式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体作为原料可以合成式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体；本发明方法简单、步骤少，收率高，且原子利用率高，三废少，适于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是一种人工合成的肝素五糖类药物，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖片段)。
磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，其中，如下结构(式IV)是引入EF双糖片段的一个重要中间体：
式IV作为EF双糖片段的中间体与D单糖片段对接，形成D+EF三糖片段的中间体，然后与GH双糖片段的中间体对接，构建(D+EF)+GH五糖的中间体，最后经过一系列的脱保护和磺酸化等反应，制备磺达肝癸钠，具体工艺步骤参阅文献《ChemMedChem，2014，vol.9，pp.1071-1080》。
现有技术对双糖中间体片段(式IV)有多个制备方法：
方法一：专利WO2012047174A1公开的制备方法，以化合物(式V)和(式VI)为原料进行对接，然后通过多步反应制备双糖片段(式IV)，如下所示：
方法二：专利WO2013115817A1公开的制备方法，以双糖片段化合物(式VII)作为起始物原料，通过多步反应制备双糖片段式IV的羧酸苄酯类似物，如下所示：
方法三：文献《ChemMedChem，2014，vol.9，pp.1071-1080》报道的方法是以β-D-葡萄糖五乙酸酯为原料，制备得到单糖中间体(式VIII)，然后与1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖对接，最后脱保护，制备得到磺达肝癸钠双糖中间体(式IV)：
又如中国发明专利CN105622678A，其公开了以纤维二糖为起始原料的制备方法，同样采用了多步反应(约10步)制备得到磺达肝癸钠双糖中间体(式IV)，且纤维二糖原料价格较贵；
然而以上所述的所有现有技术路线和方案均存在如下一些问题：路线较长，工艺繁琐复杂，而由于步骤多，使整个制备过程产生的副反应较多，生成了各种复杂的杂质，进而会带到往下的各步中间体和产品中，从而降低了产品的质量和收率，不利于放大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的制备磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其能够得到较为理想的产物收率，原子利用率高，且三废较少，适于工业化大规模生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：一种式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，所述制备方法包括：使式I-1所示化合物(中文名称：1-O-取代基磺酰基-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖)与式I-2所示化合物(中文名称：1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)反应制成所述式I所示化合物：
式I-1中，X为甲基、三氟甲基或对甲基苯基；其中，控制所述反应在温度-60℃至60℃下、在有机碱存在下、在有机溶剂中进行。
根据本发明的一些优选方面，所述式I-1所示化合物与所述式I-2所示化合物的投料摩尔比为1∶1.1-1.3。
根据本发明的一些优选方面，所述有机碱为选自2,4,6-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基嘧啶、三乙胺、三丁基胺、2,4,6-三叔丁基吡啶和2,4,6-三叔丁基嘧啶中的一种或多种的组合。本发明上述有机碱相对于其它碱更有利于目的产物的选择性，收率更高，纯度更好。
根据本发明的一些优选方面，所述式I-1所示化合物与所述有机碱的投料摩尔比为1∶1.1-3，优选为1∶1.5-2.5。
根据本发明的一些具体且优选的方面，控制所述反应在温度-50℃至30℃下进行，反应时间为1-12h。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些实施方式，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述式I-1所示化合物通过如下方法制备而得：使式e化合物与XSO2Cl(X为甲基、三氟甲基或对甲基苯基)在二氯甲烷中、在三乙胺的作用下反应生成式I-1所示化合物；
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述式e所示化合物通过如下方法制备而得：使式d化合物与水在二甲亚砜中、在叔丁醇钾的作用下反应生成式e所示化合物；
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述式d所示化合物通过如下方法制备而得：使式c化合物与溴化苄在N,N-二甲基甲酰胺(DMF中、在钠氢(NaH)的作用下反应生成式d所示化合物；
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述式c所示化合物通过如下方法制备而得：使式b化合物与苯甲醛二甲缩醛在四氢呋喃中、在对甲苯磺酸的作用下反应生成式c所示化合物；
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述式b所示化合物通过如下方法制备而得：使式a化合物与烯丙醇在水中、在固定化β-葡萄糖苷酶的作用下反应生成式b所示化合物；
本发明提供的又一技术方案：一种式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，所述制备方法包括由式I所示化合物制成式IV所示化合物的步骤，
所述制备方法还包括上述所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备步骤。
根据本发明的一些具体方面，所述式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法中，由式I所示化合物制成式IV所示化合物的步骤具体包括：
(1)中间体(式I所示化合物)在酸溶液中进行脱亚苄基反应，得到中间体(式II所示化合物)，反应式为：
(2)中间体(式II所示化合物)经氧化反应，得到中间体(式III所示化合物)，反应式为：
(3)中间体(式III所示化合物)经酯化反应，得到磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)，反应式为：
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明创新地以1-O-取代基磺酰基-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式I-1所示的化合物)作为起始原料，配合1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖反应可以直接生成式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体，不仅收率高，而且由于步骤少，工艺操作更为简单，使得各步反应减少了副反应的发生，杂质少且过程可控，无污染物产生，同时起始原料廉价易得，原子利用率高，成本更低，利于磺达肝癸钠工业化的放大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。
下述实施例1-3制备式I-1所示化合物的路线如下：
实施例1式I-1所示化合物(X为甲基)的制备
例1-1：式b所示化合物的制备：具体包括如下步骤：
将D-葡萄糖(180g，1.0mol)，水(300ml)，丙烯醇(1500g，25.8mol)及固定化β-D-葡萄糖苷酶(150g，3000u)混合后置于摇床中，控50℃反应72小时。过滤，滤饼用少量水和乙酸乙酯冲洗，得固定化酶，可回收使用。滤液减压回收丙烯醇，残液经快速硅胶柱纯化，收集正组分浓缩干得中间体(式b所示化合物)，白色固体(156g)，收率71％，纯度97.8％。
例1-2：式c所示化合物的制备：
将中间体(式b所示化合物)(110g，0.50mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，加入一水对甲苯磺酸(5g，0.026mol)和苯甲醛二甲缩醛(225g，1.48mol)，控42±1℃搅拌反应4小时。冷却至23±1℃，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，减压浓缩至干，残液经快速柱纯化得中间体(式c所示化合物)，淡黄色固体(125g)，收率81％，纯度98.6％。
例1-3：式d所示化合物的制备：
将中间体(式c所示化合物)(120g，0.39mol)溶于无水DMF(1000ml)中，氮气保护，冷却至0℃。投入NaH(60％，34g，0.85mol)，控3±1℃搅拌2小时。控3±1℃滴加溴化苄(140g，0.82mol)，滴加完后升温至23±1℃搅拌反应3小时。加甲醇(2ml)淬灭反应，减压浓缩。残液加水(1000ml)稀释，二氯甲烷(1000ml)萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，减压浓缩干后得中间体(式d所示化合物)，黄色油状物(171g)，收率90％，纯度95.1％。
例1-4：式e所示化合物的制备：
中间体(式d所示化合物)(147g，0.3mol)溶于DMSO(1500ml)中，控0-5℃投入叔丁醇钾(75g，0.67mol)，滴加水(5ml)。升温至55±1℃搅拌反应1小时，冷却至23±1℃，将反应液倒入500ml饱和碳酸氢钠中。加入单质碘(190g，0.75mol)，继续搅拌反应1小时。控23±1℃，加入固体亚硫酸氢钠(104g，1mol)，继续搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，残液经快速硅胶柱纯化得中间体(式e所示化合物)，黄色油状物(109g)，收率81％，纯度97.2％。
例1-5：式I-1所示化合物(X为甲基)的制备：
中间体(式e所示化合物)(22.4g，0.05mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(10g，0.1mol)，氮气保护下控-18±1℃滴加甲磺酰氯(9.2g，0.08mol)，滴加完搅拌反应2小时。控-18±1℃加甲醇(2ml)，升温至23±1℃，搅拌1小时。反应液经快速硅胶柱纯化得式I-1所示化合物(X为甲基)，白色固体(24.4g)，收率93％，纯度97.1％。
实施例2式I-1所示化合物(X为三氟甲基)的制备
式e所示化合物的制备同实施例1的例1-1至例1-4。
式I-1所示化合物的制备：具体包括如下步骤：
中间体(式e所示化合物)(22.4g，0.05mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(10g，0.1mol)，氮气保护下控-18±1℃滴加三氟甲磺酰氯(13.6g，0.08mol)，滴加完搅拌反应2小时。控-18±1℃加甲醇(2ml)，升温至23±1℃，搅拌1小时。反应液经快速硅胶柱纯化得式I-1所示化合物(X为三氟甲基)，白色固体(26.0g)，收率90％，纯度97.4％。
实施例3式I-1所示化合物(X为对甲基苯基)的制备
式e所示化合物的制备同实施例1的例1-1至例1-4。
式I-1所示化合物的制备：具体包括如下步骤：
中间体(式e所示化合物)(22.4g，0.05mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(10g，0.1mol)，氮气保护下控-18±1℃滴加对甲苯磺酰氯(15.2g，0.08mol)，滴加完搅拌反应2小时。控-18±1℃加甲醇(2ml)，升温至23±1℃，搅拌1小时。反应液经快速硅胶柱纯化得式I-1所示化合物(X为对甲基苯基)，白色固体(27.4g)，收率91％，纯度97.3％。
下述实施例4-6制备式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的路线如下所示：
实施例4式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备
例4-1：制备式I所示化合物
1-O-甲磺酰基-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(25.0g,47.5mmol，式I-1所示化合物，X为甲基)溶于二氯甲烷(550mL)，控-20℃加入2,4,6-三叔丁基嘧啶(23.6g，93mmol)、1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(12.0g,52.4mol，式I-2所示化合物)，控-20℃搅拌反应2h，反应完毕，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式I所示化合物)，白色固体(29.9g)，收率95.4％，纯度为98.5％。
例4-2：制备式II所示化合物
中间体(式I所示化合物)(29.9g,45.3mmol)与80％乙酸溶液(300mL)混合，于60℃搅拌反应7h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用10％碳酸氢钠溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式II所示化合物)，白色固体(24.6g)，收率95.0％，纯度为98.2％。
例4-3：制备式III所示化合物
中间体(式II所示化合物)(24.6g,43.0mmol)加入到二氯甲烷(250mL)与水(130mL)的混合液中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(1.3g,8.3mmol)和碘苯二乙酸(41.6g,129.2mmol)，反应混合物于30℃搅拌反应1h，反应完毕，冰浴冷却下缓慢滴加10％硫代硫酸钠溶液，搅拌10min，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得中间体(式III所示化合物)粗品直接投到下一步的反应。
例4-4：制备磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)
上步得到的中间体(式III所示化合物)粗品溶于DMF(250mL，N,N-二甲基甲酰胺)，加入碳酸钾(3.9g,28.2mmol)，搅拌下缓慢加入碘甲烷(15.3g,107.8mmol)，30℃搅拌反应16h，反应完毕，反应混合物用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经层析柱纯化，乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)，白色固体(22.6g)，收率87.7％，纯度为98.9％。
实施例5式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备
例5-1：制备式I所示化合物
1-O-三氟甲磺酰基-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(18.0g,31.0mmol，式I-1所示化合物，X为三氟甲基)溶于四氢呋喃(450mL)，控-30℃加入2,4,6-三甲基吡啶(7.4g，62mmol)、(1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(8.5g,37.1mol，式I-2所示化合物)，控-30℃搅拌反应4h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式I所示化合物)，白色固体(19.1g)，收率93.4％，纯度为98.3％。
例5-2：制备式II所示化合物
中间体(式I所示化合物)(19.1g,29.0mmol)与80％三氟乙酸溶液(220mL)混合，于35℃搅拌反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用10％碳酸氢钠溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式II所示化合物)，白色固体(16.1g)，收率97.1％，纯度为98.0％。
例5-3：制备式III所示化合物
中间体(式II所示化合物)(16.1g,28.2mmol)加入到二氯甲烷(170mL)与水(85mL)的混合液中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.9g,5.8mmol)和碘苯二乙酸(27.2g,84.4mmol)，反应混合物于30℃搅拌反应1h，反应完毕，冰浴冷却下缓慢滴加10％硫代硫酸钠溶液，搅拌10min，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得中间体(式III所示化合物)粗品直接投到下一步的反应。
例5-4：制备磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)
上步得到的中间体(式III所示化合物)粗品溶于DMF(170mL，N,N-二甲基甲酰胺)，加入碳酸钾(2.5g,18.1mmol)，搅拌下缓慢加入碘甲烷(10.0g,70.5mmol)，30℃搅拌反应16h，反应完毕，反应混合物用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经层析柱纯化，乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)，白色固体(14.8g)，收率87.5％，纯度为99.1％。
实施例6式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备
例6-1：制备式I所示化合物
1-O-对甲苯磺酰基-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(10.0g,16.6mmol，式I-1所示化合物，X为对甲基苯基)溶于四氢呋喃(280mL)，控-40℃投入2,4,6-三叔丁基嘧啶(8.2g，33.2mmol)、1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(4.9g,21.4mol，式I-2所示化合物)，-40℃搅拌反应1h，升温至0℃继续反应1h。反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式I所示化合物)，白色固体(10.2g)，收率93.1％，纯度为97.7％。
例6-2：制备式II所示化合物
中间体(式I所示化合物)(10.2g,15.5mmol)与80％三氟乙酸溶液(180mL)混合，于30℃搅拌反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用10％碳酸氢钠溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式II所示化合物)，白色固体(8.7g)，收率98.2％，纯度为98.3％。
例6-3：制备式III所示化合物
中间体(式II所示化合物)(8.7g,15.2mmol)加入到二氯甲烷(90mL)与水(45mL)的混合液中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.5g,3.2mmol)和碘苯二乙酸(14.7g,45.6mmol)，反应混合物于30℃搅拌反应1h，反应完毕，冰浴冷却下缓慢滴加10％硫代硫酸钠溶液，搅拌10min，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得中间体(式III所示化合物)粗品直接投到下一步的反应。
例6-4：制备磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)
上步得到的中间体(式III所示化合物)粗品溶于DMF(90mL，N,N-二甲基甲酰胺)，加入碳酸钾(1.4g,10.1mmol)，搅拌下缓慢加入碘甲烷(5.4g,38.0mol)，30℃搅拌反应16h，反应完毕，反应混合物用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经层析柱纯化，乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到磺达肝癸钠双糖中间体(式IV所示化合物)，白色固体(8.0g)，收率87.8％，纯度为99.2％。
对比例1
基本同实施例4，其区别仅在于制备式I所示化合物的过程不同，本例制备式I所示化合物的步骤如下：
1.1：1-溴-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(8.5g,16.6mmol)溶于二氯甲烷(280mL)，控20℃投入2,4,6-三叔丁基嘧啶(8.2g，33.2mmol)、1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(4.9g,21.4mol)，20℃搅拌反应12h，无产品生成。
1.2：溴-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(8.5g,16.6mmol)溶于二氯甲烷(280mL)，控20℃投入2,4,6-三叔丁基嘧啶(8.2g，33.2mmol)、1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(4.9g,21.4mol)、三氟甲磺酸银(8.5g，33.2mmol)，20℃搅拌反应40h。反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体(式I所示化合物)，白色固体(8.9g)，收率81％，纯度为97.4％。
从上述对比例可看出，该反应体系需额外加入昂贵的促进剂三氟甲磺酸银，且收率更低。
对比例2
基本同实施例4，其区别仅在于制备式I所示化合物的过程不同，本例制备式I所示化合物的步骤如下：
1-S-苯基-2,3-双-O-苄基-4,6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖(7.2g,16.6mmol)溶于二氯甲烷(280mL)，控20℃投入2,4,6-三叔丁基嘧啶(8.2g，33.2mmol)、1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(4.9g,21.4mol)，20℃搅拌反应12h，无产品生成。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：使式I-1所示化合物与式I-2所示化合物反应制成所述式I所示化合物：
式I-1中，X为甲基、三氟甲基或对甲基苯基；其中，控制所述反应在温度-60℃至60℃下、在有机碱存在下、在有机溶剂中进行；所述有机碱为选自2,4,6-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基嘧啶、三乙胺、三丁基胺、2,4,6-三叔丁基吡啶和2,4,6-三叔丁基嘧啶中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式I-1所示化合物与所述式I-2所示化合物的投料摩尔比为1∶1.1-1.3。
3.根据权利要求1所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式I-1所示化合物与所述有机碱的投料摩尔比为1∶1.1-3。
4.根据权利要求1所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式I-1所示化合物通过如下方法制备而得：使式e化合物与XSO2Cl在二氯甲烷中、在三乙胺的作用下反应生成式I-1所示化合物，X为甲基、三氟甲基或对甲基苯基；
6.根据权利要求5所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式e所示化合物通过如下方法制备而得：使式d化合物与水在二甲亚砜中、在叔丁醇钾的作用下反应生成式e所示化合物；
7.根据权利要求6所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式d所示化合物通过如下方法制备而得：使式c化合物与溴化苄在N,N-二甲基甲酰胺中、在钠氢的作用下反应生成式d所示化合物；
8.根据权利要求7所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式c所示化合物通过如下方法制备而得：使式b化合物与苯甲醛二甲缩醛在四氢呋喃中、在对甲苯磺酸的作用下反应生成式c所示化合物；
9.根据权利要求8所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，其特征在于，所述式b所示化合物通过如下方法制备而得：使式a化合物与烯丙醇在水中、在固定化β-葡萄糖苷酶的作用下反应生成式b所示化合物；
10.一种式IV所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法，所述制备方法包括由式I所示化合物制成式IV所示化合物的步骤，
其特征在于，所述制备方法还包括权利要求1-9中任一项权利要求所述的式I所示的磺达肝癸钠双糖中间体的制备步骤。
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