ES2606068T3

ES2606068T3 - Eritropoyetina para uso en el tratamiento de heridas o el trasplante de células

Info

Publication number: ES2606068T3
Application number: ES10005293.5T
Authority: ES
Inventors: Augustinus Bader
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-12-30
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2017-03-17
Anticipated expiration: 2024-12-30
Also published as: CA2550301A1; PL2233150T3; US20110172150A1; RU2010105646A; DK1699915T3; EP2233150A2; RU2392314C2; JP2012067117A; AU2004309083B2; JP4903580B2; EP1699915A1; RU2006120458A; DK2233150T3; EP2233150B1; JP2007517001A; RU2542391C2; WO2005063965A1; EP2233150A3; EP1699915B1; AU2004309083A1

Abstract

Eritropoyetina (EPO) para uso en la curación de heridas sin formación de cicatrices después de lesiones por quemadura usando un injerto de piel.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Eritropoyetina para uso en el tratamiento de heridas o el trasplante de celulas

La presente solicitud es una solicitud divisional de la patente EP 1 699 915 B1 y se refiere a un metodo para inducir el crecimiento estructural de tejido con ayuda de factores de crecimiento, en particular de eritropoyetina (EPO).

En la ontogenesis, se expresan factores de crecimiento que son capaces de desencadenar procesos estructurales fundamentals, que son numerosos con respecto al recuento celular, para el desarrollo de un tejido. Sin embargo, durante el crecimiento y en el organismo adulto, la capacidad de desarrollar o - en el caso del dano tisular - de regenerar tejido, estructural y funcionalmente intacto, se pierde sustancialmente. Se cree que la reduccion de la expresion de factores de crecimiento, que por sf mismos controlan la expresion de protemas necesarias para el desarrollo de tejido, es responsable de esta reduccion de la capacidad de regeneracion.

Por lo tanto, el reemplazo de la masa del organo por proliferacion celular por sf solo no representa una base adecuada para la terapia de un paciente que tiene un dano organico considerable. Por lo tanto, se conocen diversos enfoques para la induccion del crecimiento estructural - es decir, para el crecimiento creador de forma - de tejidos, pero ninguno ha dado como resultado un exito satisfactorio. Sin embargo, el crecimiento celular estructural de este tipo podna tener una importancia considerable, especialmente para procesos terapeuticos o biotecnologicos.

Las publicaciones mas recientes indican que las citoquinas hematopoyeticas, tales como eritropoyetina (EPO), en realidad pueden ser eficaces para la regeneracion de tejido.

Por lo tanto, Haaron et al., (2003, Am. J. Pathol., 163 (3), pp. 993-1000) describen una nueva accion de la eritropoyetina (EPO). Por consiguiente, se desvela la accion de EPO en la curacion de heridas en experimentos con animales, en particular en la curacion de heridas inducida por fibrina (camara de fibrina Z), de acuerdo con la administracion local y exogena de EPO, inyectada en una camara llena de fibrina, da como resultado una formacion significativa de tejido de granulacion con aumento de la angiogenesis.

Buemi et al., (2002, Acta Dermato-Venerealogica, 82 (6), pp. 411-417) desvelan la capacidad de la EPO para acelerar los procesos de curacion de heridas y muestran que la administracion subcutanea de EPO en ratas con colgajos cutaneos isquemicos da como resultado una formacion mas rapida de tejido de granulacion y un aumento de la revascularizacion de los colgajos cutaneos isquemicos.

Las afirmaciones en los dos documentos mencionados se basan en resultados de experimentos que se realizaron mas o menos en condiciones artificiales. Sin embargo, ambos grupos de autores no desvelan que la formacion de tejido de granulacion observada en condiciones in vivo reales de una lesion en la administracion de EPO, tambien podna ejercer un efecto de formacion de estructura tisular que por ultimo podna contribuir a la curacion de heridas deseada sin cicatrices (sin tejido de granulacion).

Por lo tanto, el objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo que induzca la induccion del crecimiento esencialmente estructural de un tejido. Preferentemente, este crecimiento debena dar como resultado una capacidad esencialmente funcional y estructural del tejido en cuestion para funcionar, en particular, en el caso de la curacion de heridas en relacion con quemaduras y escaldaduras.

De forma sorprendente, se ha encontrado que la administracion de los factores de crecimiento hematopoyetico tales como la EPO, inicia no solo la multiplicacion de las celulas, sino tambien el crecimiento estructural. Este crecimiento comienza, en particular, en tejidos previamente traumatizados. Por lo tanto, el crecimiento inducido da como resultado in vivo la regeneracion del tejido en el sentido verdadero, es decir, no solo se produce crecimiento proliferativo, sino tambien crecimiento diferenciado, dirigido para el aumento de estructuras complejas.

La invencion se refiere a la eritropoyetina (EPO) para su uso en la curacion de heridas sin formacion de cicatrices despues de lesiones por quemadura usando un injerto de piel.

La invencion se refiere adicionalmente a la eritropoyetina (EPO) para uso sistemico o topico, en la regeneracion de tejido traumatizado por quemaduras o escaldaduras usando un injerto, implante o material de soporte.

En su nucleo, el uso de factores de crecimiento hematopoyetico para la regeneracion de tejidos se basa esencialmente en dos efectos desconocidos de la EPO hasta ahora, siendo en primer lugar la estimulacion del crecimiento estructural de forma sincronizada y coordinada de diversos tipos de celulas entre unas y otras y entre sf (tal como, por ejemplo, fibroblastos, celulas del musculo liso con celulas endoteliales en el area vascular en conjunto con la reconstruccion de la arquitectura de un vaso completo, teniendo en cuenta la matriz extracelular (colageno, elastina, fibronectina, entactina)) y terminacion del tejido parenquimatico real. Ademas de la formacion de un arbol vascular real y la interconexion del mismo, la regeneracion tisular en el sentido de restitutio ad integrum se induce de este modo de acuerdo con la invencion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Como ya se ha indicado, la accion de los factores de crecimiento hematopoyeticos comienza, en particular, en tejidos y celulas traumatizados. En este documento, el termino traumatismo se define como el proceso opuesto al de histogenesis (formacion de tejido). En consecuencia, un traumatismo es un proceso que contrarresta la histogenesis como un proceso de formacion de tejido en el organismo del individuo en las localizaciones afectadas, o niega el resultado de la histogenesis. El traumatismo, como dano tisular, se puede desencadenar por una multiplicidad de sucesos, por ejemplo, por lesiones, por inflamacion o por enfermedades autoinmunes con dano propio. Este dano o destruccion tisular desencadena a su vez una multiplicidad de reacciones, por ejemplo, la activacion de macrofagos, mastocitos y celulas inmunocompetentes, que secretan agentes quimiotacticos, vasoactivos y promotores de la curacion de heridas y de este modo, regulan los mecanismos sistemicos y regioselectivos.

Las ventajas del uso de factores de crecimiento hematopoyetico, en particular EPO, se extienden a la regeneracion de tejidos de los cuatro tipos basicos de tejido, a saber; tejido conectivo, tejido muscular, tejido epitelial y tejido nervioso. Estos tejidos se obtienen de forma ontogenetica a partir del mesodermo (tejido conectivo, musculo, endotelio (como forma particular del epitelio)), el endodermo (el epitelio que reviste el tracto gastrointestinal) o el ectodermo (tejido nervioso). En el pasado se ha demostrado que el receptor de la EPO se expresa tanto en celulas de origen mesodermico como endodermico y en celulas neuronales. En estos tejidos, el uso de EPO da como resultado el reclutamiento local de la poblacion precursora espedfica de los tejidos (celulas madre), la migracion de las celulas y la diferenciacion o transdiferenciacion de las celulas en celulas parenquimaticas y estructurales. Antes y durante esta formacion de tejido, las celulas se multiplican debido a la administracion de EPO.

En el uso del metodo, la regeneracion del organo previamente danado para dar un tejido parenquimatico completo se puede conseguir con celulas endoteliales. Con la formacion adicional de un arbol vascular, es posible de este modo, la regeneracion tisular es posible de acuerdo con la invencion, restitutio ad integrum.

Una ventaja en particular del metodo es, por lo tanto, que no solo se estimula la microcapilarizacion del tejido regenerador a traves de la formacion de brotes endoteliales, sino que tambien se estimula la regeneracion parenquimatica y la formacion de estructuras de pared. Solo esto da como resultado el efecto deseado de un crecimiento tridimensional coordinado para el aumento de un organo funcional.

Por lo tanto, el uso se basa en un efecto de la EPO que va mucho mas alla del efecto de EPO conocido hasta la fecha como factor angiogenico en la multiplicacion de celulas endoteliales (Journal of Nephrology 2002 15, 97 a 103). Dado que las estructuras microvasculares, tales como capilares y sinusoides, consisten simplemente en un revestimiento de celulas endoteliales y no tienen su propia estructura de pared, sin embargo, hasta la fecha solamente ha sido posible especular, basandose en la accion angiogenica de la EPO, si bien la EPO tambien podna tener una cierta importancia en la neovascularizacion y en la curacion de heridas (Journal of Nephrology 2002 15, 97 a 103). Sin embargo, esta especulacion no se ha corroborado hasta ahora. Por lo tanto, en la actualidad es tanto mas importante que se haya encontrado, por primera vez, evidencia de la accion de la EPO sobre el crecimiento sincronizado y coordinado de los propios vasos, es decir, que incluye la formacion de estructuras de pared y regeneracion parenquimatica. Una ventaja adicional del metodo, consiste en que el crecimiento estructural no requiere necesariamente una estructura tridimensional organica o inorganica especificada previamente como punto de partida, sino que en su lugar se crea mucho mas facilmente una estructura (parte) del organo de novo. De este modo, la administracion del factor de crecimiento hematopoyetico puede inducir una autorregeneracion significativamente acelerada del tejido danado, lo cual es de gran importancia en la practica clmico-terapeutica.

En una realizacion particularmente ventajosa, los factores de crecimiento hematopoyetico mencionados se usan para inducir la regeneracion de un tejido que tiene regiones danadas de forma traumatica. En estas secciones de tejido, no solo se puede cerrar la herida y por lo tanto estimularse por la formacion de un tejido de granulacion con inicio de angiogenesis, sino tambien la neoformacion de la estructura tridimensional espedfica de tejido de la matriz extracelular, por ejemplo, de colageno, elastina, fibronectina o entactina.

De acuerdo con la invencion, se hace uso de EPO que estimula in vivo la formacion de eritrocitos y la division y diferenciacion celular de celulas precursoras de eritrocitos. La EPO se puede aislar de la orina o, como alternativa, se puede preparar con metodos recombinantes. El documento WO 86/03520 se refiere a la preparacion de una EPO humana recombinante. Ademas, los documentos EP 0 148 605, EP 0 205 564, EP 0 209 539, EP 0 267 678 o EP 0 411 678 se refieren a EPO. Tambien se conocen derivados de EPO nativa o recombinante.

De este modo, por ejemplo, se conoce un derivado de EPO (EP 0 640 619 B1) que tiene sitios de glicosilacion adicionales y, por lo tanto, una proporcion mas elevada de carbohidratos con 22 restos de acido sialico. La ventaja de esta modificacion consiste en que la semivida de la EPO en plasma aumenta con una proporcion de acido sialico incrementada, ya que solo una EPO no sializada es capaz de unirse al receptor de galactosa del dgado que esta implicado en la degradacion de la EPO. Aunque este derivado de EPO - conocido con la abreviatura NESP (nueva proteina estimulante de la eritropoyesis o darbepoyietina) - tiene una secuencia de aminoacidos que se modifica en cinco posiciones en comparacion con la EPO recombinante, se corresponde esencialmente, sin embargo, en su efecto en la estimulacion de la formacion de eritrocitos con la ePo nativa o recombinante (Fisher, J.W.: Erythropoietin: Physiology and Pharmacology Update. Erythropoietin 2003, 1-14). El documento EP 0 640 619 B1 se incorpora en su alcance completo a modo de referencia con respecto a la estructura y preparacion de NESP. La

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

NESP, de forma ventajosa, tambien se puede conjugar qmmicamente con polietilenglicol (PEG) para prolongar adicionalmente la semivida in vivo sin un consiguiente cambio en la actividad biologica. A partir del documento WO 01/76640 se conoce una NESP modificada de esta manera, que se incorpora en el presente documento en su alcance completo a modo de referencia con respecto a la estructura y preparacion de este derivado de EPO. Del mismo modo, el documento WO 02/49673 A2 y el documento WO 01/02017 A2 describen derivados pegilados de EPO que, ademas de prolongar la semivida en plasma, tambien presentan una eficacia clmica mas elevada. Con este fin, en la secuencia de aminoacidos de ePo se introducen de 1 a 6 sitios de glicosilacion adicionales, por ejemplo, por mutagenesis dirigida. Este derivado tambien se puede usar.

La EPO se puede usar de acuerdo con la invencion tanto en su forma humana y tambien en su forma no humana.

Las concentraciones individuales de los factores de crecimiento en solucion pueden ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 ng/ml, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 ng/ml, en particular de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 ng/ml. Sin embargo, en el caso de revestimientos locales (administracion topica), las concentraciones de los factores de crecimiento tambien pueden ser un multiplo de las mismas.

De forma ventajosa, los factores de crecimiento hematopoyeticos tambien se pueden usar para el cultivo de cultivos tisulares in vitro. Con esta finalidad, las celulas se cultivan en aparatos y se usan metodos que son particularmente adecuados para el tejido, por ejemplo, en una malla que tiene una estructura de malla de interseccion con un tamano de 500 pm

En particular in vitro, las combinaciones de EPO con GH son ventajosas. En particular, es posible usar sistemas de bombeo controlados sin contacto, de forma automatica o de forma manual, que consisten en, por ejemplo, en bombas de piston o que generan chorros dirigidos por via magnetica o mediante compresion de tubos con aire comprimido. En presencia de celulas endoteliales, la tension de cizallamiento en un biorreactor perfundido puede causar una confluencia espontanea de las celulas endoteliales en las superficies de los agregados, lo que puede ser ventajoso para el uso adicional.

Los materiales adecuados en los que se integran, por ejemplo, formas estructuradas o espacios que facilitan una estructura de crecimiento o ampliacion in situ y que son conocidos por la persona experta en la materia son adecuados para la encapsulacion. Como alternativa, las capsulas se pueden omitir y se puede conseguir la endotelializacion y, por lo tanto, la hemocompatibilidad optima, por ejemplo, en presencia de celulas endoteliales.

La administracion de EPO, ya sea sola o, en el caso de defectos estructurales relativamente grandes, tambien en combinacion con materiales de armazon, da como resultado una sustitucion del tejido biologico. Estos materiales de soporte se pueden colonizar previamente in vitro o por via extracorporea, se pueden modificar por via biologica (biodegradables) y en el caso ideal, pueden ser lo mas similares posible a la estructura a sustituir en terminos micro y macroestructurales y bioqmmicos. La cercama o identidad bioqmmica incluye la reconstruccion de la composicion in vivo con colagenos y protemas de la matriz (elastina, fibronectina y todos los componentes de la matriz del cuerpo en la extension espedfica del tejido, tal como se sabe).

Las celulas madre se pueden obtener a partir de las diversas fuentes presentes en el cuerpo del paciente: medula osea, sangre periferica, tejido graso, el propio tejido, sangre o tejido del cordon umbilical. Las celulas madre alogenicas se pueden obtener de la manera correspondiente, pero tienen desventajas inmunologicas. Se pueden usar celulas embrionarias no humanas de embrion, pero tienen las desventajas correspondientes.

En una realizacion particularmente preferente, el proceso de crecimiento estructurado de las celulas cultivadas se puede inducir por una matriz revestida con los factores de crecimiento. Con este fin, la matriz se puede tratar de forma secuencial con uno o mas de dichos factores de crecimiento.

En el caso de una matriz biologica, es normalmente un implante (endoprotesis vascular, parche o cateter), un injerto (por ejemplo, injerto de piel), un material de soporte para el crecimiento de las celulas, por ejemplo, un material denominado de liberacion lenta (por ejemplo, un hidrogel a base de fibrina y/o polfmeros, tales como, por ejemplo, polilactida o polihidroxialcanoato, y/o alginatos), un material de reemplazo oseo (por ejemplo, fosfato tricalcico), un tejido acelularizado o no acelularizado autologo o xenogeno, alogenico, (por ejemplo, valvula cardiaca, valvula venosa, valvula arterial, piel, vaso, aorta, tendon, cornea, cartflago, hueso, traquea, nervio, menisco, disco intervertebral, ureter, uretra o vejiga (veanse, por ejemplo, los documentos EP 0 989 867 o EP 1 172 120)), o una matriz (por ejemplo, una laminina, una matriz de colageno IV y/o matrigel) o preferentemente una capa alimentadora, tal como, por ejemplo, capa alimentadora de colageno I, 3T3 y/o MRC-5, o un tejido de colageno. De forma ventajosa, la matriz biologica se coloniza previamente con celulas espedficas de tejido, celulas precursoras, celulas de medula osea, sangre periferica, tejido graso y/o tejido fibrilar, por ejemplo, con celulas precursoras adultas de la medula osea. La colonizacion previa da como resultado que el proceso de regeneracion comience ya in vitro para que el tiempo de regeneracion in vivo se acorte despues del implante de la matriz en el cuerpo. Las matrices usadas tambien se pueden activar previamente. La activacion de la matriz o de la estructura de soporte biologicas se puede realizar, por ejemplo, por medio de ionizacion por plasma, por ejemplo, usando peroxido de hidrogeno, o mediante

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

activacion por laser. Como alternativa, se puede realizar un revestimiento con una capa de (bio)poKmero biodegradable que contiene dicho el factor o factores de crecimiento mencionados. Para este fin son adecuados, por ejemplo, fibrina, plasma, sangre, colageno y/o polilactidas.

El metodo es particularmente adecuado para celulas adultas, es decir, celulas diferenciadas principalmente, que ya no tienen un fenotipo embrionario o fetal. Es particularmente adecuado para celulas adultas humanas, por ejemplo, para celulas precursoras adultas, celulas espedficas de tejido, preferentemente osteoblastos, fibroblastos, hepatocitos y/o celulas de musculo liso.

Ademas del cese o reduccion del suministro de los factores de crecimiento descritos con respecto al cultivo, la somatostatina y/o TGF beta y/o prostaglandinas tambien son adecuados para la terminacion de procesos de crecimiento. Es particularmente ventajoso usar el metodo por via local in vivo. Con este fin, los factores de crecimiento se pueden aplicar, por ejemplo, a la superficie de reseccion de un organo (por ejemplo, de un Idgado). Se pueden administrar por via topica o alternativamente por via local o por via sistemica a traves de la ayuda de un cateter. Del mismo modo, es posible inyectar los factores de crecimiento (por ejemplo, para la estimulacion de la regeneracion del cartflago) directamente en el tejido o en la articulacion en cuestion. Por lo tanto, los factores de crecimiento pueden actuar directamente en la formacion de una nueva estructura de cartflago a traves del fluido sinovial.

En una realizacion en particular, se pueden administrar uno o mas de los siguientes factores de crecimiento ademas de los factores de crecimiento hematopoyetico: "factor de crecimiento transformante beta" (TGF beta), prostaglandinas, estimulante de granulocitos (macrofagos) (G(M)-CSF), "hormona liberadora de la hormona del crecimiento" (GHRH), "hormona liberadora de tirotropina" (TRH), "hormona liberadora de gonadotropina" (GnRH), "hormona liberadora de corticotropina" (CRH), dopamina, "hormona antidiuretica" (ADH), oxitocina, prolactina, adrenocorticotropina, tropina de celulas beta, lutrotropina y/o vasopresina, o ademas de uno o mas factores de regeneracion nerviosa, preferentemente "factor de crecimiento nervioso" (NGF) y/o uno o mas factores de regeneracion vascular, preferentemente "factor de crecimiento endotelial vascular" (VEGF) y/o "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF).

Los factores de crecimiento hematopoyetico se pueden administrar por via parenteral como microesferas inyectables, partfculas erosionables, compuestos polimericos (con polipeptido, acido poliglicolico), liposomas y partfculas pequenas. Tambien son posibles dispositivos de suministro de farmacos inyectables o implantables. Las sustancias tambien se pueden inhalar, inyectar por via subcutanea o intramuscular o - para aplicacion topica - se pueden administrar como parche cutaneo. De forma simultanea, las sustancias que consiguen hiperemia local y por lo tanto aumentan la permeabilidad de la piel (por ejemplo, veneno de abeja) se pueden mezclar con los parches. Las estructuras hiperionicas con y sin acoplamiento de EPO directo o revestimiento de las sales, se pueden transportar mejor a traves de las barreras de la piel y se pueden conectar a las estructuras de ionizacion preferentemente positiva. Tambien es posible la ionizacion negativa. Los factores se pueden usar con aceite de almendras o aceite de yoyoba para mejorar el transporte a traves de las membranas mucosas en el area del intestino o de la piel. Es posible la combinacion con polietilenglicol (PEG) para superar las barreras de transporte (mucosa en la boca, estomago, intestino, membranas mucosas, cornea). Se sabe que se pueden preparar preparaciones mixtas a partir de protemas. Son posibles suspensiones, emulsiones en gel, compuestos solidos, polvos deshidrogenados o liofilizados. Los factores de crecimiento se pueden absorber en partfculas o estar encapsulados.

Puede ser particularmente ventajoso usar celulas madre (precursoras en el sentido real) junto con EPO para la regeneracion de tejidos con el fin de acelerar de forma significativa el reclutamiento de las celulas de tejido de los cuatro tipos de tejidos basicos para el proceso de regeneracion. La EPO y los otros factores mencionados se pueden administrar mezclados con las celulas madre y, por ejemplo, adhesivo de fibrina como matriz de soporte. Si fuera necesario, la matriz de soporte se puede omitir o sustituir con una matriz de soporte mas fuertemente preestructurada y conformada. Los factores tambien se pueden administrar por via sistemica o por via topica sin ninguna matriz de soporte biologico, por ejemplo, solo en suspension acuosa.

La administracion de EPO mejora esta regeneracion tisular mediante la formacion espedfica de tejido de las celulas madre y la diferenciacion despues de la multiplicacion e integracion, y coordina el crecimiento con respecto a los tipos de tejidos basicos.

La EPO se emplea como sigue a continuacion:

Los procesos reparadores despues de quemaduras, traumatismos, escaldaduras, lesiones mecanicas o inflamaciones en la region de la piel son muy variados. La administracion de EPO permite conseguir una regeneracion con y sin estructuras de sustitucion estructurales.

La EPO puede intervenir en forma de modelacion, en particular en el caso de enfermedades cronicas, alteraciones en la perfusion, ulceras diabeticas, tambien en fenomenos de naturaleza inmunologica. En terminos histologicos, se produce la modificacion de una epidermis, dermis e hipodermis normales, que consigue la vascularizacion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

correspondiente con las macroestructuras. En las palmas y plantas de los pies, se produce la formacion del estrato basal, el estrato granuloso, el estrato lucido, el estrato conico. En la dermis y en el exterior, se produce la formacion de la papila dermica. En la epidermis (superficie interior) se modifican los correspondientes hoyuelos de la epidermis. Ademas, tambien se apoyan los apendices y la formacion de los mismos a partir de precursores. Hasta la fecha, un problema en la ingeniena de tejidos era la conexion de la reparacion estructural a la formacion de apendices cutaneos en la region de la piel.

La administracion de EP permite que se consigan procesos de interaccion en la region del sistema de melanocitos humanos. Se tienen en cuenta los procesos fisiologicos de retroacoplamiento entre los ojos, meninges y la formacion de la pigmentacion, ya que no son conexiones celulares aisladas sino productos de regeneracion habituales de organos. Los procesos reparadores de la porcion dermica incluyen estructuras musculares (musculo erector de los pelos), estructuras tactiles, la vaina externa de la rafz del cabello y la vaina interna de la rafz y tambien la estructura del bulbo piloso. Bajo ciertas circunstancias, esto se proyecta hacia el tejido adiposo. En el caso de los folfculos capilares y del pelo, se forman las vainas de la rafz del tejido, que incluyen una importante estructura funcional en la regeneracion. A partir de los mismos se forman la membrana vttrea, vaina externa de la rafz, la vaina interna de la rafz y por ultimo el pelo. Se pueden apoyar procesos similares y efectuar en el area de la regeneracion de las unas. Las glandulas sudonparas tambien se forman dentro de la estructura del tejido. Las estructuras de la red perifolicular, redes, redes subcapilares y arteriales, redes venosas terminales se modifican en las estructuras cutaneas.

A modo de ejemplo, en el tratamiento de 8 pacientes con lesiones por quemadura, el sitio donante del injerto de piel se curo un 50 % mas rapidamente en un caso espedfico en el caso de la administracion de EPO . Las heridas por quemadura de segundo grado (grado 2B) en la cara se curaban sin la formacion de cicatrices si se administraba EPO a los pacientes. Sin la administracion de EPO, tales heridas cicatrizaban con formacion de cicatrices.

En el presente documento tambien se describen las siguientes materias:

• Uso de factores de crecimiento hematopoyetico, en particular eritropoyetina (EPO) o derivados, analogos o partes de los mismos, para la preparacion de un medicamento para estimular la regeneracion estructural de, en particular, tejido traumatizado, en particular en el caso de quemaduras y escaldaduras, en el que el dominio de union a receptor de los factores de crecimiento o derivados o analogos de los mismos esta implicado preferentemente.

• Un uso correspondiente con la participacion adicional de los siguientes factores: somatostatina, factor neurotropico ciliar (CNTF), factor de crecimiento transformante beta (TGF beta), prostaglandinas, factor estimulante de granulocitos y macrofagos (GM-CSF), factor estimulante de granulocitos (G-CSF), hormona liberadora de hormona de crecimiento (GH-RH), dopamina, hormona antidiuretica (ADH), oxitocina, prolactina, adrenocorticotropina, tropina de celulas beta, lutrotropina, vasopresina, factores de regeneracion nerviosa, preferentemente factor de crecimiento nervioso (NGF), factores de regeneracion vascular, preferentemente factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

• Un uso correspondiente en presencia de celulas endoteliales.

• Un uso analogo en el que la regeneracion del tejido esta dirigida de forma local.

• Un uso correspondiente en el que el medicamento que contiene EPO se administra por via topica y/o por via sistemica.

• Un uso de EPO descrito hasta ahora, en el que el proceso de crecimiento esta apoyado por una estructura de soporte, en el que la estructura de soporte se trata con el factor de crecimiento.

• Un uso de EPO descrito hasta ahora, en el que un implante, un injerto o un material de soporte se usa como estructura de soporte para el crecimiento de las celulas.

• Un uso de EPO descrito hasta ahora, en el que la estructura de soporte se ha colonizado previamente con celulas, preferentemente celulas espedficas de tejido, celulas precursoras, celulas de medula osea, sangre periferica, tejido graso o tejido fibrilar o se ha preparado para colonizacion in vivo o remodelacion inductora in vitro.

• Un uso de EPO descrito hasta ahora, en el que la estructura de soporte se reviste con al menos uno de los factores de crecimiento, derivados, analogos o partes de los mismos, en el que preferentemente se coloniza previamente in vitro con celulas, preferentemente celulas espedficas de tejido, celulas precursoras, celulas de medula osea, sangre periferica, o tejido fibrilar.

• Un uso de EPO descrito hasta ahora en el que el proceso de crecimiento esta apoyado por la administracion de celulas madre de la medula osea, sangre, tejido, tejido graso, tejido o sangre del cordon umbilical.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Eritropoyetina (EPO) para uso en la curacion de heridas sin formacion de cicatrices despues de lesiones por quemadura usando un injerto de piel.
2. Eritropoyetina (EPO) para uso sistemico o topico en la regeneracion de tejido traumatizado por quemaduras o 10 escaldaduras usando un injerto, un implante o un material de soporte.
3. Eritropoyetina (EPO) para uso topico de acuerdo con la reivindicacion 2.
4. Eritropoyetina (EPO) para uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3 en lesiones por quemadura usando un injerto 15 de piel.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

La lista de referencias citadas por el solicitante es, unicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse 5 errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripcion

10

• EP 1699915 B1 [0001]

• WO 8603520 A [0019]

• EP 0148605 A [0019]

• EP 0205564 A [0019]

• EP 0209539 A [0019]

• EP 0267678 A [0019]

• EP 0411678 A [0019]

EP 0640619 B1 [0020] WO 0176640 A [0020] WO 0249673 A2 [0020] WO 0102017 A2 [0020] EP 0989867 A [0029] EP 1172120 A [0029]

Literatura no patente citada en la descripcion

• HAARON et al. Am. J. Pathol. 2003, vol. 163 (3), 993-1000 [0005]

• BUEMI et al. Acta Dermato-Venereologica, 2002, vol. 82 (6), 411-417 [0006]

Journal of Nephrology. 2002, vol. 15, 97-103 [0017] FISHER, J.W. Erythropoietin: Physiology and Pharmacology Update. Erythropoietin, 2003,1-14 [0020]