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ES2363524T3 - Proceso de preparación de un derivado de taxano. - Google Patents

Proceso de preparación de un derivado de taxano. Download PDF

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ES2363524T3
ES2363524T3 ES06009813T ES06009813T ES2363524T3 ES 2363524 T3 ES2363524 T3 ES 2363524T3 ES 06009813 T ES06009813 T ES 06009813T ES 06009813 T ES06009813 T ES 06009813T ES 2363524 T3 ES2363524 T3 ES 2363524T3
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ES
Spain
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carbonate
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reaction
iii
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ES06009813T
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English (en)
Inventor
Bruno Gabetta
Daniele Ciceri
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Indena SpA
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Indena SpA
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Abstract

Un proceso para la preparación de 13-(N-Boc-β-isobutilserinil)-14-β-hidroxibacatina III-1,14-carbonato (I) **(Ver fórmula)**que comprende las siguientes etapas: a) la acetilación del grupo 10-hidroxi de 14β-hidroxi-10-desacetilbacatina III (IV) **(Ver fórmula)**b) la reacción de (V) con bis(triclorometil)carbonato para producir el derivado 1,14 carbonato (VI) c) la reacción de (VI) con cloruro de tricloroacetilo para producir (VII) **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**la reacción de (VII) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5-carboxílico, para producir (VIII) **(Ver fórmula)**d) la eliminación del grupo protector tricloroacetilo con álcali del compuesto (VIII) e) la eliminación del grupo protector dimetoxibencilideno del compuesto (IX) **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del taxano, en particular a un proceso para la preparación de 13(N-Boc--isobutilserinil)-14--hidroxibacatina III-1,14-carbonato (I):
imagen1
Antecedentes de la invención
El compuesto (I), descrito por primera vez en el documento WO 01/02407, es particularmente activo contratumores de mama, pulmón, ovario, colon, próstata, riñón y páncreas, también en caso de resistencia a agentes10 antitumorales conocidos tales como adriamicina, vinblastina y algunos derivados de Pt.
Se han comunicado varios métodos sintéticos para la preparación de (I), que comprenden el uso de unacadena lateral protegida con oxazolidina, en la bibliografía. En el documento US 6.737.534, primero se protege la 10desacetilbacatina III, un material de partida fácilmente disponible de las hojas de Taxus baccata, en las posiciones 7 y 10, se oxida en la posición 13 y después se hidroxila en la posición 14. Después de ello, se realiza la carbonatación de
15 los grupos vecinos 1,14 hidroxi para dar el derivado 1,14-carbonato con fosgeno, seguido de reducción del grupo 13ceto a grupo hidroxi, y la eliminación de los grupos protectores de las posiciones 7 y 10, para obtener 10-desacetil-14hidroxibacatina III-1,14 carbonato, que se acetila selectivamente en el grupo 10-hidroxi, se convierte en el derivado 7trietilsililo y se hace reaccionar con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5-carboxílico. La eliminación de los grupos protectores trietilsililo y dimetoxibencilideno produce el compuesto (I).
20 El documento WO 01/02407 describe dos vías sintéticas para el compuesto (I), ambas partiendo de 14hidroxi-10-desacetilbacatina III, un constituyente de las hojas de Taxus wallichiana. La primera, mencionada como proceso (A), comprende las siguientes etapas:
(a)
la conversión de 14-hidroxi-10-desacetilbaccatina III en el derivado 7-trietilsililo;
(b)
la carbonatación de los grupos 1,14 hidroxi;
25 (c) la acetilación del grupo 10-hidroxi;
(d) la reacción del producto de la etapa (c) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5carboxílico;
(e) la escisión de los grupos trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto de la etapa (d).
La segunda, mencionada como proceso (B), comprende las siguientes etapas:
30 (a') la acetilación del grupo 10-hidroxi de la 14-hidroxi-10-desacetilbaccatina III;
(b') la carbonatación de los grupos 1,14 hidroxi;
(c') la sililación del grupo 7-hidroxi;
(d') la reacción del producto de la etapa (c') con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1oxazolidina-5-carboxílico;
35 (e') la escisión de los grupos trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto de la etapa (d').
En el proceso B, la realización de la acetilación del grupo 10-hidroxi antes de proteger la posición 7 permiteevitar la formación de una mezcla de regioisómeros en las posiciones 7 y 10, que siempre sucede en el proceso A, donde la acetilación se realiza después de la protección del grupo 7-hidroxi. Por lo tanto, el proceso B es ventajoso sobre el proceso A porque es altamente regioselectivo. Sin embargo, aumentar a escala el proceso B a una escalamulti-kilo es engorroso porque, por el bien de la seguridad, no pueden cargarse grandes cantidades de fosgeno en un reactor, por tanto la etapa (b') no puede realizarse añadiendo 14-hidroxi-10-desacetilbaccatina III al fosgeno. Si en su lugar el fosgeno se burbujea en una solución de 14-hidroxi-10-desacetilbaccatina III, se forma una cantidad relevante (aproximadamente el 7%) de impureza (II).
imagen1
La formación de (II) se debe al hecho de que también el grupo 7-hidroxi es reactivo al fosgeno, dando lugar al compuesto (III).
imagen1
10 Por tanto, cuando se realiza la carbonatación a gran escala y se burbujea fosgeno en el reactor, el compuesto
(III) reacciona con 14-hidroxi-10-desacetilbacatina III, conduciendo a (II).
Esta impureza también se forma cuando se realiza el proceso (B) a una escala más pequeña, pero encantidades inferiores al 0,4%.
Debido a la estrecha similitud de estructura con 14-hidroxibacatina III-1,14 carbonato, el compuesto (II) puede15 eliminarse solamente a través de cromatografía en columna, disminuyendo de este modo el rendimiento y aumentando el coste del proceso, especialmente a una escala industrial.
Un inconveniente adicional del proceso B recae sobre el hecho de que el fluoruro de trietilsililo que se forma después de la eliminación del grupo TES no puede eliminarse completamente por cristalización y es necesariacromatografía en columna a baja presión para obtener un producto final que cumpla los requisitos de pureza de los
20 productos farmacéuticos. Sin embargo, es bien sabido que a una escala industrial la cromatografía en columna a baja presión es engorrosa, cara y tiene problemas con la manipulación y destrucción de la sílice contaminada con materialestóxicos.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que los inconvenientes mencionados anteriormente pueden superarse realizando la 25 etapa (b') con bis(triclorometil)carbonato en lugar de fosgeno y realizando la etapa (c') con cloruro de tricloroacetilo en lugar de cloruro de trietilsililo.
Por consiguiente, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
imagen1
que comprende las siguientes etapas: a) la acetilación del grupo 10-hidroxi de 14-hidroxi-10-desacetilbacatina III (IV)
imagen1
b) la reacción de (V) con bis(triclorometil)carbonato para producir el derivado 1,14 carbonato (VI)
imagen1
c) la reacción de (VI) con cloruro de tricloroacetilo para producir (VII)
imagen1
d) la reacción de (VII) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5-carboxílico, para producir (VIII)
imagen2
e) la eliminación del grupo protector tricloroacetilo con álcali, preferiblemente hidróxido de amonio, del compuesto (VIII)
imagen1
f) la eliminación del grupo protector dimetoxibencilideno del compuesto (IX)
imagen1
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la acetilación de la posición 10 (etapa a) se realiza con anhídrido acético en presencia de sales de cerio, escandio, o iterbio, preferiblemente CeCl3 x 7H2O. La etapa b) se5 realiza con bis(triclorometil)carbonato en diclorometano a 0ºC en presencia de una base, preferiblemente piridina. La etapa c se realiza usando cloruro de tricloroacetilo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una base, preferiblemente piridina a -10ºC. El ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5carboxílico para su uso en la etapa (d') puede prepararse como se describe en el documento WO 01/02407. La etapa d)se realiza en un disolvente apolar anhidro, preferiblemente diclorometano, en presencia de una base, preferiblemente 410 dimetilaminopiridina (DMAP) y de un agente de condensación, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), produciendo un producto que, después de la cristalización, tiene una pureza mayor del 98,5%. El grupo tricloroacetilo en la posición 7puede eliminarse con hidróxido de amonio en un disolvente dipolar aprótico tal como acetonitrilo o N-metilpirrolidona yaislarse a través de precipitación en agua para dar un producto con una pureza de no menos del 98,5%. Finalmente, el producto de la etapa e) se trata con HCl metanólico. El compuesto (I) después se cristaliza en acetato de etilo y
15 posteriormente en acetona/hexano para producir un sólido con una pureza de no menos del 99,9%.
Por lo tanto, el uso de bis(triclorometil)carbonato en la etapa b) es ventajoso porque evita la formación de la impureza (II). El uso de cloruro de tricloroacetilo como grupo protector en el intermedio (VII) permite obtener un compuesto de fórmula (VIII), que cristaliza fácilmente en metanol con una pureza mayor del 98,5%, mientras que el análogo 7-trietilsililo no lograba cristalizar en diferentes disolventes. De forma más importante, la tricloroacetamida que
20 se forma después de la desprotección de la posición 7 se elimina de forma eficaz del compuesto (IX) por tratamiento con hidróxido de amonio, debido a su solubilidad en una mezcla de agua y acetonitrilo o N-metilpirrolidona. Por tanto, después de la escisión del grupo dimetoxibencilideno y la cristalización, se obtiene el compuesto (I) con una pureza deno menos del 99,9%.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.
25 EJEMPLOS
Ejemplo 1
14-Hidroxibacatina III (V) (etapa a)
Se suspendió 14-hidroxi-10-desacetilbacatina III (VII) (10 kg) en THF (45 l) y se añadió CeCl3x7H2O (0,5 kg).Se añadió anhídrido acético (6,6 kg) durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
30 durante 2 horas, después se inactivó por la adición de agua (10 l). El THF se retiró por destilación al vacío y el residuo se secó hasta que el contenido de agua fuera menor al 10%, después se cristalizó en acetato de etilo para producir elcompuesto del título en forma de un sólido blanco (8,2 kg, rendimiento del 85%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 1,02 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,78 (ddd, 1H), 1,99 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (ddd, 1H), 3,43 (OH, s), 3,73 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,91 (dd, 35 1H), 5,73 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,52 (dt, 2H), 8,06 (d, 2H).
Ejemplo 2
14-Hidroxibaccatina III-1,14-carbonato (VI) (etapa b)
Se disolvió 14-hidroxibaccatina III (VIII) (5,0 kg) en una mezcla de diclorometano (48,0 l) y piridina (8,0 kg). La mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió una solución de bis(triclorometilcarbonato) (5,4 kg) en diclorometano
40 (32,0 l) durante 30 minutos La reacción se interrumpió por la adición de una solución de carbonato sódico (11,9 kg) disuelto en agua (55,0 l) y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 1 hora, después se diluyó con agua. Las fasesse separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano (23,8 l). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico al 20% (40 l), después con agua (30,0 l) y con salmuera (40 l). La parte del disolvente se retiró por destilación al vacío y la solución del compuesto del título (VI) se usó directamente en la siguiente etapa.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 1,24 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,56 (OH, s), 1,75 (s, 3H), 1,92 (ddd, 1H), 2,13 (d, 3H), 2,60 (ddd, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,82 (OH, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,83 (d,1H), 5,01 (dd, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 8,06 (d, 2H).
Ejemplo 3
7-Tricloroacetil-14-hidroxibaccatina III-1,14 carbonato (VII) (etapa c)
A la solución de la etapa previa se le añadió piridina (2 l) y se enfrió hasta -10ºC. Se añadió cloruro detricloroacetilo (1,6 kg) durante 15 minutos manteniendo la temperatura entre -10 y 0ºC. La mezcla de reacción se agitó ala misma temperatura durante 2 horas. La reacción se interrumpió por la adición de una solución de NaHSO4 (2 kg) en agua (20 l). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano (2 l). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a un pequeño volumen y se añadió tolueno (20 l). El disolvente se retiró por destilación a presión atmosférica hasta que el frente de destilación alcanzó una temperatura de 110ºC. Al enfriarse, el compuesto del título cristalizó en forma de un sólido blanco, que se retiró por filtración y se secó al vacío. (4,96 kg, rendimiento de dos etapas del 85%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 1,20 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,03 (ddd, 1H), 2,17 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,71 (ddd,1H), 3,02 (d, OH), 3,91 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,00 (dd, 1H), 5,04 (m,1H), 5,71 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,66 (t, 1H), 8,04 (d, 2H).
Ejemplo 4
(7-Tricloroacetil)-13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14-hidroxibacatina-1,14-carbonato (VIII)(etapa d)
Se añadieron 7-tricloroacetil-14-hidroxibacatina III-1,14 carbonato (IV) (4,96 kg) y dimetilaminopiridina (DMAP)(100 g) a una solución de ácido (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5-carboxílico (4,0 kg) en diclorometano (60 l). La mezcla de reacción se enfrió a 5ºC y se le añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (2,5kg) en diclorometano (18 l) durante 30 minutos para dar una suspensión blanca que se agitó durante 3 horas. El DCU se retiró por filtración y se lavó con diclorometano (4 l). La solución resultante se lavó a su vez con un tampón fosfato pH3,5 (100 l) y salmuera (50 l) y se le añadió metanol, que dio lugar a la cristalización del compuesto del título (VIII), que se secó al vacío a 60ºC (rendimiento: 6,9 kg, 92%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 1,10 (d, 6H), 1,33 (s, 2H), 1,37 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,97(m, 2H), 2,04 (ddd, 1H), 2,16 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,68 (ddd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,26 (d, 1h), 4,36 (d, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,46 (s, 3H), 6,50 (t, 1H), 6,50 (d, 2H),6,53 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,64 (t, 2H), 8,03 (d, 2H).
Ejemplo 5
13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14-hidroxibaccatina-1,14-carbonato (IX) (etapa e)
Se disolvió (7-tricloroacetil)-13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14-hidroxibaccatina-1,14carbonato (VIII) (6,9 kg) en N-metilpirrolidona (11 l). Se añadió una solución de amoniaco 2 M en metanol (293 ml) a la mezcla de reacción durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se añadió durante 1 hora a agua (110 l) y se agitó durante 30 minutos. El producto se retiró por filtración y se lavó conagua (50 l). El compuesto del título (IX) se secó a 60ºC al vacío (6,14 kg, 99%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 1,09 (d, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,37 (s, 12H), 1,72 (s, 3H), 1,79 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,04 (d, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,61 (t, 2H), 8,01 (d, 1H).
Ejemplo 6
13-(N-Boc-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14-hidroxibaccatina-1,14-carbonato (I) (etapa f)
Se disolvió 13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14-hidroxibacatina-1,14-carbonato (IX)(6,1 kg) en CH2Cl2 (20 l). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota a una solución a 0ºC de HCl 0,5 M enmetanol (12 l) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla bifásica vigorosamente agitada de CH2Cl2 (27 l) y NaHCO3 acuoso (0,6 kg en 21 l de agua), manteniendo el pH entre 6 y 7 durante la adición. La fase orgánica se separó y laacuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 (2X2 l). La fase orgánica se evaporó a 18 l y se añadió EtOAc (18 l) y la solución se redujo de nuevo hasta un volumen de 18 l. La solución se dejó cristalizar durante una noche. El sólido seretiró por filtración y se lavó con EtOAc (7 l). El filtrado se secó durante una noche al vacío a 40ºC (4,53 kg). El sólidoblanco seco se disolvió a 40ºC en acetona (20 l) y se precipitó con n-hexano (40 l). La mezcla se dejó cristalizar atemperatura ambiente durante una noche. El producto se retiró por filtración, se lavó con n-hexano y se secó al vacío,para obtener 3,75 kg con una pureza del 99,9%.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 0,95 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,21 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,43(m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,87 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (ddd, 1H), 3,68 (d, 1H),4,08 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,72 (NH, d), 4,84 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 6,09 (d,1H), 6,25 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,01 (m, 2H).

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparación de 13-(N-Boc--isobutilserinil)-14--hidroxibacatina III-1,14-carbonato (I)
    imagen1
    que comprende las siguientes etapas: a) la acetilación del grupo 10-hidroxi de 14-hidroxi-10-desacetilbacatina III (IV)
    imagen1
    b) la reacción de (V) con bis(triclorometil)carbonato para producir el derivado 1,14 carbonato (VI) c) la reacción de (VI) con cloruro de tricloroacetilo para producir (VII)
    imagen1
    imagen1
    la reacción de (VII) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidina-5-carboxílico, para producir (VIII)
    imagen2
    d) la eliminación del grupo protector tricloroacetilo con álcali del compuesto (VIII) e) la eliminación del grupo protector dimetoxibencilideno del compuesto (IX)
    imagen1
    imagen1
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (VII):
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (VIII):
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