ES2221656T3 - Procedimiento de fabricacion de paclitaxel. - Google Patents
Procedimiento de fabricacion de paclitaxel.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de paclitaxel, que comprende las siguientes etapas: a) proteger los hidroxilos de las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbacatina III (10-DAB III), **(Fórmula)** en las que R = R¿ = tricloroacetilo, o R¿ = acetilo y R se selecciona entre t-butoxicarbonilo y tricloroacetilo, b) esterificar el hidroxilo de la posición 13 con ácido 3-fenil-2-epoxipropiónico **(Fórmula)** c) eliminar los grupos protectores de las posiciones 7 y 10 (1) si ambos son grupos tricloroacetilo, seguido de acetilar selectivamente en la posición 10 (2) y abrir el epóxido con azida sódica (3) **(Fórmula)**.
Description
Procedimiento de fabricación de Paclitaxel.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar Paclitaxel.
El paclitaxel es una molécula de origen natural
que tiene un amplio espectro de actividad antitumoral, con la
siguiente fórmula estructural:
El compuesto, aislado primeramente a partir de la
corteza de Taxus brevifolia y a partir de otras fuentes
naturales, puede prepararse de un modo semisintético de acuerdo con
diversos procedimientos descritos tanto en la bibliografía
científica como en la de patentes.
El documento US-4.924.011
describe la semisíntesis del paclitaxel usando
10-desacetilbacatina III protegida en el hidroxilo
C-7 con un grupo trialquilsililo y acetilando
subsecuentemente en C-10. La sustancia intermedia
resultante se hace reaccionar con
(2R,3S)-N-benzoil-2-O-(1-etoxietil)-3-fenil-isoserina
y el producto resultante se desprotege para proporcionar
paclitaxel.
El documento WO-93/06094 describe
la preparación de paclitaxel haciendo reaccionar un precursor
\beta-lactámico con
7-O-trietilsilil-bacatina
III, seguido de hidrólisis ácida suave.
De acuerdo con el documento
US-5.476.954, el paclitaxel se prepara comenzando a
partir de 10-desacetilbacatina III esterificada en
C-7 con un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (TROC).
De acuerdo con los documentos
US-5.917.062 y US-6.020.507, el
hidroxilo C-7 se protege con carbobenzoxilo (CBZ) o
con carbo-t-butoxilo (Boc), seguido
de acetilación selectiva del hidroxilo C-10.
Es evidente, según la bibliografía, que un
aspecto crucial de la semisíntesis del paclitaxel es proteger
selectivamente los hidroxilos del resto diterpeno (esqueleto
10-desacetilbacatina III). La posición
C-7 es la más reactiva y, por tanto, se somete a
funcionalización con grupos que, subsecuentemente, se eliminan
fácilmente. El grupo más comúnmente usado es trietilsililo (TES),
que es estable en las condiciones usadas para la esterificación de
los otros hidroxilos implicados en la síntesis, y proporciona,
aproximadamente, un 85% de rendimiento en la conversión.
Aproximadamente, se obtienen rendimientos del 85% cuando se
introduce, subsecuentemente, un grupo acetilo en la posición
C-10.
Ahora se ha encontrado un procedimiento novedoso
para la síntesis del paclitaxel, que proporciona rendimientos
finales mayores así como otras ventajas en comparación con los
procedimientos conocidos.
El procedimiento de acuerdo con la invención
comprende las siguientes etapas:
- a)
- proteger los hidroxilos de las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbacatina III (10-DAB III),
en las que R = R' =
tricloroacetilo, o R' = acetilo y R se selecciona entre
t-butoxicarbonilo y
tricloroacetilo,
- b)
- esterificar el hidroxilo de la posición 13 con ácido 3-fenil-2-epoxipropiónico
- c)
- eliminar los grupos protectores de las posiciones 7 y 10 (1) si ambos son grupos tricloroacetilo, seguido de acetilar selectivamente en la posición 10 (2) y abrir el epóxido con azida sódica (3);
o,
alternativamente,
- c')
- si R' = acetilo y R = tricloroacetilo, abrir el epóxido con azida sódica y desproteger, simultáneamente, la posición 7
- d)
- reducir el grupo azido a un grupo amino
- e)
- benzoilar para proporcionar el producto final
El producto de partida es
10-desacetilbacatina III (10-DAB
III), que se extrae a partir de hojas de Taxus baccata. En la
primera etapa, la 10-DAB III se esterifica
cuantitativamente en los hidroxilos C-7 y
C-10. Cuando R = R' = tricloroacetilo, la
10-DAB III se hace reaccionar con cloruro de
tricloroacetilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina
y de una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina (DMAP). Cuando R \neq R',
la 10-DAB III se acetila primero selectivamente con
anhídrido acético en presencia de sales de cerio, escandio e
iterbio, preferentemente, CeCl_{3}.7H_{2}O. La bacatina III
resultante se protege, subsecuentemente, en C-7 con
un grupo t-butoxicarbonilo o tricloroacetilo. El
primero puede introducirse haciendo reaccionar la bacatina III con
t-butoxi-pirocarbonato en presencia
de DMAP y etildiisopropilamina o, alternativamente, siguiendo el
procedimiento descrito en el documento US 5.917.062. El grupo
tricloroacetilo puede introducirse en la posición 7 mediante
reacción con cloruro de tricloroacetilo en piridina.
En la etapa (b) subsecuente, el hidroxilo de la
posición 13 se esterifica con ácido
3-fenil-2-epoxipropiónico,
preferentemente, con su sal de amonio en tolueno en presencia de
diciclohexilcarbodiimida, DMAP y ácido
p-toluensulfónico obteniéndose, de este modo, el
éster del ácido
(2R,3R)-3-fenil-2,3-epoxi-propiónico
y bacatina III.
Cuando ambos grupos protectores R y R' son
tricloroacetilo, pueden eliminarse usando las condiciones y
reactivos descritos por Zheng y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36,
2001 y por Datta y col., J. Org. Chem., 1995, 60, 761.
Preferentemente, los dos grupos tricloroacetilo se eliminan con dos
equivalentes de hidróxido de amonio. El compuesto desprotegido se
acetila selectivamente en la posición 10 con anhídrido acético en
presencia de sales de cerio, escandio e iterbio, preferentemente,
CeCl_{3}.7H_{2}O.
El compuesto resultante se hace reaccionar con
NaN_{3} en metanol acuoso en presencia de formato de metilo, en
las condiciones publicadas en la bibliografía (Yamaguchi T.,
Tetrahedron Letters 39, 5575-78, 1998), para
proporcionar la correspondiente azida.
De un modo alternativo, cuando R =
tricloroacetilo y R' = acetilo (d), el oxirano se hace reaccionar
con NaN_{3} para proporcionar la correspondiente azida con
desprotección en la posición 7, que corresponde al compuesto
obtenido en la etapa (c').
La azida se reduce a amina en la etapa (d)
subsecuente. La reducción se lleva a cabo con hidrógeno sobre
catalizador o con PPh_{3}. el producto obtenido en la última
etapa (e) se benzoíla en el grupo amino para proporcionar el
paclitaxel. La benzoilación puede llevarse a cabo con anhídrido
benzoico o bien simultáneamente a la reducción o bien
subsecuentemente sobre el producto reducido aislado, usando
cantidades estequiométricas de cloruro de benzoilo en presencia de
carbonato potásico.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en
mayor detalle.
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se
disolvieron mediante agitación magnética 0,603 g (1,03 mmoles, 1,0
equivalente) de bacatina III en 9,7 ml de piridina seca a 25ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se dejaron caer 138 \mul (1,23 mmoles,
1,23 equivalentes) de cloruro de tricloroacetilo en la solución de
color amarillo claro. Después de 30 minutos tras la conclusión de la
adición, se formó un precipitado blanco. Se dejaron caer 120 \mul
(1,07 mmoles, 1 equivalente) adicionales de cloruro de
tricloroacetilo en la suspensión de reacción, en las mismas
condiciones que anteriormente. Después de veinte minutos la solución
adquirió un color marrón amarillento. La conversión casi concluida
de la bacatina III de partida se observó mediante TLC (SiO_{2},
n-hexano / EtOAc, 2:3). La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}. la solución resultante se lavó
repetidamente con una solución saturada de CuSO_{4}, hasta que la
piridina se eliminó completamente (hasta que la solución no tuviera
color azul por más tiempo). La fase orgánica se concentró al vacío,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el disolvente se evaporó,
para obtener 0,612 g de un polvo blanco amarillento que corresponde
a 7-tricloroacetil-bacatina III, y
que tiene las siguientes características espectroscópicas:
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{ppm} = 1,08 (s, 3H, Me), 1,13 (s, 3H, Me),
1,86 (s, 3H, Me), 1,97 (ddd, 1H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 10,3
Hz, J_{3} = 1,9 Hz, C6-H), 2,13 (d, 3H, J = 1,2
Hz, Me), 2,15 (s, 3H, Me), 2,30 (s, 3H, Me),
2,32-2,28 (m, 2H, C14-H2), 2,68
(ddd, 1H, J_{1} = 14,4 Hz, J_{2} = 9,3 Hz, J_{3} = 7,3 Hz,
C6-H), 4,04 (d, 1H, J = 7,0 Hz,
C3-H), 4,17 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} =
1,0 Hz, C20-H), 4,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
C20-H), 4,86 (t, 1H, J = 7,5 Hz,
C13-H), 4,98 (dd, 1H, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} =
1,7 Hz, C5-H), 5,65 (d, 1H, J = 7,0 Hz,
C2-H), 5,70 (dd, 1H, J_{1} = 10,4 Hz, J_{2} =
7,4 Hz, C7-H), 6,42 (s, 1H, C10-H),
7,52-7,46 (m, 2H, arom), 7,62 (m, 1H, arom), 8,10
(m, 2H, arom); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCI_{3}):
\delta_{ppm} = 10,8, 15,5, 20,4, 20,9, 22,8, 26,9, 32,5, 38,6,
43,0, 47,2, 56,2, 68,1, 74,5, 75,5, 76,5, 77,0, 79,0, 80,5, 83,7,
89,9, 129,0, 129,4, 130,3, 132,0, 134,0, 145,4, 160,8, 167,2, 169,2,
171,0, 201,9.
Se disolvieron 0,164 g (1,00 mmol, 1 equivalente)
de ácido
3-fenil-2-epoxipropiónico
recién preparado a 0ºC en 30 ml de tolueno anhidro.
Subsecuentemente, se añadieron 0,5 g (1 mmol, 0,68 equivalentes) de
7-(tricloroacetil)-bacatina III
[7-(TCA)-bacatina III] en atmósfera de nitrógeno a
0ºC. Finalmente, se añadieron en sucesión diciclohexilcarbodiimida
(DCC, 0,21 g, 1,00 mmol, 1,0 equivalente),
4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,084 g, 0,68 mmoles,
0,66 equivalentes) y ácido p-toluensulfónico
(p-TSA, 0,17 g, 0,10 mmoles, 0,1 equivalentes).
Seguidamente, se calentó la solución a 70ºC en agitación magnética y
flujo de nitrógeno. El progreso de la reacción se controló mediante
TLC (SiO_{2}, n-hexano / EtOAc, 3:2). La primera
mancha, que tiene un R_{f} = 0,28, corresponde al epoxi éster de
7-(TCA)-bacatina III. La segunda marcha, que tiene
un R_{f} = 0,11, corresponde a 7-(TCA)-bacatina
III. Después de tres horas, se enfrió la mezcla y se filtró el
sólido suspendido. La diciclohexilurea (DCU) precipitada se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se
concentraron hasta sequedad. La sustancia bruta resultante (0,919 g)
se sometió a cromatografía mediante cromatografía ultra rápida
(SiO_{2}, n-hexano / EtOAc, 3:2). Se obtuvieron
0,100 g (0,14 mmoles, 20%) de 7-(TCA)-bacatina III
sin reaccionar y 0,435 g (0,49 mmoles, 73%) de (2'R,
3'R)-7-tricloroacetil-bacatina
III-13-(3'-fenil-2',
3'-epoxipropionato) que tiene las siguientes
características espectroscópicas:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{ppm} = 1,11 (bs, 6H, 2Me), 1,25 (bs, 1H, OH), 1,76 (d,
3H, J = 1,2 Hz, Me), 1,84 (s, 3H, Me), 2,02-1,92 (m,
3H, C14-H_{2} + C6-H), 2,13 (s,
3H, Me), 2,39 (s, 3H, Me), 2,69 (ddd, 1H, J_{1} = 14,6 Hz, J_{2}
= 9,3 Hz, J_{3} = 7,3 Hz, C6-H), 3,92 (d, 1H, J =
6,9 Hz, C3-H) +, 3,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz,
C2'-H), 4,15 (dd, 1H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} =
1,0 Hz, C20-H), 4,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz,
C20-H), 4,33 (d, 1H, J = 4,7 Hz,
C3'-H), 4,97 (dd, 1H, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} =
1,8 Hz, C5-H), 5,63 (d, 1H, J = 6,8 Hz,
C2-H), 5,65 (dd, 1H, J_{1} = 10,7 Hz, J_{2} =
7,33 Hz, C7-H), 6,02 (dt, 1H, J_{1} = 8,8 Hz,
J_{2} = 1,8 Hz, C13-H), 7,45-7,30
(m, 5H, arom), 6,34 (s, 1H, C10-H), 7,49 (m, 2H,
arom), 7,64 (m, 1H, arom), 8,00 (m, 2H, arom);
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta_{ppm}
= 10,8, 14,9, 20,8, 21,0, 22,5, 26,5, 32,4, 35,7, 43,2, 46,7, 56,0,
56,1, 57,9, 70,9, 74,5, 74,8, 76,4, 76,7, 79,0, 80,6, 83,6, 89,8,
126,8, 128,7, 128,9, 129,2, 129,3, 130,2, 132,6, 133,0, 134,1,
141,3, 160,7, 166,3, 167,1, 169,1, 170,1, 201,3.
En un matraz de cuello único y de fondo redondo
de 25 ml equipado con agitación magnética, se suspendieron 0,397 g
(0,45 mmoles, 1 equivalente) de
(2'R,3'R)-7-tricloroacetil-bacatina
III-13-(3'-fenil-2',
3'-epoxipropionato) a 25ºC en 10,0 ml de
CH_{3}OH. Se añadieron en sucesión 1,26 ml de H_{2}O, 1,26 ml
de HCOOCH_{3} y 0,735 g (11,3 mmoles, 25,0 equivalentes) de azida
sódica. La temperatura se elevó hasta 50ºC y el progreso de la
reacción se controló mediante TLC (SiO_{2}, CHCl_{3} / EtOAc /
MeOH, 12,0:2,0:0,3). Se observó la desaparición del producto de
partida y la formación simultánea de dos productos que tienen
R_{f} = 0,22 y 0,29, respectivamente. El producto que tiene un
R_{f} = 0,29 se identificó, subsecuentemente, como el producto
final, mientras que el producto con un R_{f} = 0,22 fue
(2'R,3'R)-bacatina
III-13-(3'-fenil-2',
3'-epoxipropionato) formado en forma de una
sustancia intermedia de la reacción. El producto que tiene un
R_{f} = 0,29 aumenta a lo largo del tiempo en detrimento del
producto que tiene un R_{f} = 0,22. Después de 46 horas la
solución de reacción tenía un color marrón amarillento con un
precipitado blanco (NaN_{3} sin reaccionar). La reacción se
inactivó después de 46 horas mediante la adición de agua, y se
observaron dos manchas adicionales con R_{f} = 038 y 0,13
(productos de descomposición sin recuperar). Se filtró el sólido
blanco lechoso precipitado, se lavó con agua y, seguidamente, con
AcOEt. Se obtuvo una mezcla bifásica, siendo ambas fases claras. Se
separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo tres veces con
AcOEt y las fases orgánicas combinadas se concentraron y se secaron
sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y el disolvente se separó
mediante evaporación, para obtener 0,335 g de un polvo blanco
amarillento. La sustancia bruta resultante se purificó mediante
cromatografía ultra rápida (SiO_{2}, CHCl_{3} / EtOAc / MeOH
12:2:0,3), para obtener 0,279 g (0,36 mmoles; 80%; R_{f} = 0,22)
de (2'R,3'R)-bacatina
III-13-(3'-azido-2'-hidroxi-3'-fenil-propionato.
El compuesto tenía las siguientes características
espectroscópicas:
1H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{ppm} = 1,14 (s, 3H, Me), 1,25 (bs, 4H, Me + OH), 1,67
(s, 3H, Me), 1,87 (ddd, 1H, J_{1} = 13,9 Hz, J_{2} = 11,1 Hz,
J_{3} = 2,5 Hz, C6-H), 1,93 (d, 3H, J = 0,8 Hz,
Me), 2,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz, C14-H_{2}), 2,24 (s,
3H, Me), 2,26 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 2H, C6-H +
C7-OH), 3,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
C2'-OH), 3,77 (d, 1H, J = 7,2 Hz,
C3-H), 4,15 (dd, 1H, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 0,8
Hz, C20-H), 4,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz,
C20-H), 4,41 (m, 2H, C7-H +
C2'-H), 4,93 (dd, 1H, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} =
2,0 Hz, C5-H), 4,96 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
C3'-H), 5,64 (d, 1H, J = 7,2 Hz,
C2-H), 6,17 (dt, 1H, J_{1} = 7,9 Hz, J_{2} = 1,2
Hz, C13-H), 6,30 (s, 1H, C10-H),
7,46-7,32 (m, 5H, arom), 7,46-7,32
(m, 5H, arom), 7,50 (m, 2H, arom), 7,63 (m, 1H, arom), 8,06 (m, 2H,
arom); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{ppm} = 9,8, 15,3, 21,1, 21,9, 22,6, 27,0, 35,6, 35,8,
43,3, 45,9, 58,8, 68,1, 72,0, 72,4, 75,1, 75,3, 75,8, 76,7, 79,4,
81,3, 84,6, 127,9, 128,9, 129,2, 129,5, 130,3, 133,4, 134,1, 135,3,
142,2, 167,2, 170,5, 171,5, 203,8.
En un matraz de doble cuello y fondo redondo de
25 ml, se disolvieron 0,102 g (0,13 mmoles, 1,0 equivalente) de
(2'R,3'R)-7-hidroxi-bacatina
III-13-(3'-azido-2'-hidroxi-3'-fenil-propionato)
en 5,2 ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado y la solución
amarilla clara resultante se añadió con H_{2}O (0,05 ml),
seguidamente, con 0,071 g (0,26 mmoles, 2,0 equivalentes) de
PPh_{3}. Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente con
agitación magnética. Después de 16 horas, la reacción se controló
mediante TLC (SiO_{2}, CHCl_{3} / CH_{3}OH 9:1). El producto
de partida (R_{f} = 0,61) había desaparecido y se observó una
mancha con un R_{f} = 0,19. La reacción se inactivó diluyendo la
mezcla (de color amarillo claro con un precipitado blanco) con
CHCl_{3}. Después, se lavó la mezcla con H_{2}O destilada y,
seguidamente, con una solución saturada de cloruro sódico
(salmuera). La fase orgánica de color amarillo brillante se secó
sobre MgSO_{4}, seguidamente, se filtró y el disolvente se separó
mediante evaporación. Se obtuvieron 0,177 g de un aceite de color
amarillo ocre. La sustancia bruta se sometió a cromatografía ultra
rápida (SiO_{2}, CHCl_{3} / CH_{3}OH 9:1), para obtener 0,074
mg (0,10 mmoles; 76%) de
N-desbenzoil-paclitaxel (polvo de
color amarillo claro).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{ppm} = 1,07 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H, Me),
1,38-1,22 (bs, 2H, 2OH), 1,75 (s, 3H, Me), 1,88 (s,
3H, Me), 1,90 (s, 3H, Me), 1,93 (s, 3H, Me),
2,20-1,96 (m, 6H, C14-H_{2} +
C6-H, NH_{2} + OH), 2,52 (ddd, 1H, J_{1} = 15,7
Hz, J_{2} = 9,5 Hz, J_{3} = 5,9 Hz, C6-H), 3,88
(d, 1H, J = 7,2 Hz, C3-H), 4,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz,
C20-H), 4,17 (d, 1H, J = 4,0 Hz,
C20-H), 4,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz,
C2'-H), 4,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz,
C3'-H), 4,56 (dd, 1H, J_{1} = 11,6 Hz, J_{2} =
6,9 Hz, C7-H), 4,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz,
C5-H), 5,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz,
C2-H), 6,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz,
C13-H), 6,51 (s, 1H, C10-H),
7,20-7,00 (m, 8H, arom), 8,13 (m, 2H, arom);
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta_{ppm}
= 9,8, 15,2, 21,1, 22,0, 22,7, 27,0, 30,0, 35,4, 35,8, 43,3, 45,9,
58,7, 71,3, 72,3, 75,2, 75,8, 76,6, 79,3, 81,2, 84,6, 127,2, 128,5,
128,9, 129,0, 129,4, 130,3, 133,1, 134,1, 142,6, 167,1, 170,4,
171,5, 173,2, 203,9.
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se
disolvieron 0,031 g (0,041 mmoles, 1,0 equivalente) de
N-desbenzoil-paclitaxel en 1,25 ml
de AcOEt. La solución de color amarillo claro se añadió con 1,25 ml
de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se dejaron caer 7,1
ml (0,064 mmoles, 1,5 equivalentes) de cloruro de benzoilo en la
mezcla bifásica resultante, con agitación magnética fuerte. El
progreso de la reacción se controló mediante TLC (SiO_{2},
CHCl_{3} / CH_{3}OH 9:1). Después de la desaparición del producto de partida, se observó una mancha única que tenía un R_{f} = 0,50. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, que se extrajo con AcOEt (3 extracciones). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta (0,037 g) se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} / éter etílico 1:1 y seguidamente, se añadió n-pentano (0,030 g, 0,035 mmoles, 86%) para precipitar el paclitaxel, que tiene las características espectroscópicas publicadas en la bibliografía.
CHCl_{3} / CH_{3}OH 9:1). Después de la desaparición del producto de partida, se observó una mancha única que tenía un R_{f} = 0,50. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, que se extrajo con AcOEt (3 extracciones). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta (0,037 g) se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} / éter etílico 1:1 y seguidamente, se añadió n-pentano (0,030 g, 0,035 mmoles, 86%) para precipitar el paclitaxel, que tiene las características espectroscópicas publicadas en la bibliografía.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se
disolvieron 0,178 g (1,09 mmoles, 1,0 equivalente) de ácido
3-fenil-2-epoxipropiónico
recién preparado a 0ºC en 30 ml de tolueno anhidro. Se suspendieron,
en la solución resultante, 0,663 g (0,79 mmoles, 0,73 equivalentes)
de
7,10-bis-(tricloroacetil)-10-desacetil-bacatina
III
[7,10-bis-(TCA)-10-DAB
III] en una atmósfera de nitrógeno y a 0ºC. Finalmente, se
añadieron en sucesión diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,224 g, 1,09
mmoles, 1,0 equivalente), 4-dimetilaminopiridina
(DMAP, 0,088 g, 0,72 mmoles, 0,66 equivalentes) y ácido
p-toluensulfónico (p-TSA, 0,19 g,
0,11 mmoles, 0,1 equivalentes). La reacción se llevó a cabo en fase
heterogénea a 70ºC con agitación magnética y flujo de nitrógeno. El
progreso de la reacción se controló mediante TLC (SiO_{2},
n-hexano / EtOAc, 3:2). La primera mancha, que tiene
un R_{f} = 0,28, corresponde al epoxi éster de
7,10-bis-(TCA)-10-DAB
III. La segunda mancha, que tiene un R_{f} = 0,15, corresponde a
la
7,10-bis-(TCA)-10-DAB
III. Después de tres horas, la mezcla se enfrió y se filtró el
sólido suspendido. El precipitado de color amarillo oscuro se lavó
con CH_{2}Cl_{2}. el sólido blanco residual fue DCU. Las
fracciones orgánicas combinadas se concentraron y el sólido
resultante se sometió a cromatografía ultra rápida (SiO_{2},
n-hexano / EtOAc, 3:2). Se obtuvieron 0,63 g de
(2'R,3'R)-7,10-bis-tricloroacetil-10-desacetil-bacatina
III-13-3'-fenil-2',3'-epoxipropionato.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{ppm} = 1,12 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me),
1,76-1,60 (m, 2H, C6-H + OH), 1,81
(s, 3H, Me), 1,88 (s, 3H, Me), 2,04-1,98 (m, 2H,
C14-H), 2,41 (s, 3H, Me), 2,69 (ddd, 1H, J_{1} =
14,5 Hz, J_{2} = 9,3 Hz, J_{3} = 7,3 Hz, C6-H),
3,89 (d, 1H, J = 7,2 Hz, C3-H), 3,98 (d, 1H, J = 4,0
Hz, C2'-H), 4,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz,
C20-H), 4,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz,
C20-H), 4,34 (d, 1H, J = 4,0 Hz,
C3'-H), 4,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz,
C5-H), 5,70-5,62 (m, 2H,
C7-H + C2-H), 6,05 (dt, 1H, J_{1}
= 8,4 Hz, J_{2} = 1,0Hz, C13-H),
7,52-7,30 (m, 7H, ArH), 6,39 (s, 1H,
C10-H), 7,45 (m, 1H, ArH), 7,99 (m, 2H, ArH);
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{ppm} = 10,9, 15,1, 20,8, 22,6, 26,3, 32,5, 35,6, 43,1,
46,7, 55,9, 56,5, 58,0, 70,8, 74,2, 76,4, 78,6, 78,9, 80,5, 83,5,
89,5, 89,6, 126,8, 128,8, 129,0, 129,1, 129,4, 130,2, 131,5, 132,5,
134,2, 143,3, 160,6, 161,1, 166,3, 167,0, 170,3, 199,5.
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se
suspendieron 0,174 g (0,18 mmoles, 1,0 equivalente) de
(2'R,3'R)-7,10-bis
(TCA)-10-DAB
III-13-(3'-fenil-2',
3'-epoxipropionato) en 3 ml de CH_{3}OH. La
suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC y se dejaron caer 0,24 ml
(0,36 mmoles, 2,0 equivalentes) de una solución acuosa de NH_{3}
1,57 M con agitación magnética fuerte. La reacción se llevó a cabo
durante 15 minutos a 0ºC, período durante el que la suspensión se
volvió amarilla verdosa. Después de esto, la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 5 minutos
adicionales, para disolver completamente el precipitado, obteniendo
una solución de color amarillo verdoso claro. La desaparición
completa de los compuestos de partida se controló mediante TLC
(SiO_{2}, n-hexano / EtOAc, 3:2), que dio una
mancha única en la línea base. La mezcla de reacción se diluyó con
H_{2}O para obtener una solución blanca lechosa, la fase orgánica
se extrajo de la misma (3 extracciones) con AcOEt (después de la
adición del disolvente orgánico, se formó una emulsión que se rompió
disolviendo NaCl en la misma). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó.
Se obtuvieron 0,194 g de un polvo blanco de
(2'R,3'R)-10-desacetil-bacatina
III-13-(3'-fenil-2',3'-epoxi-propionato).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{ppm} = 1,05 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H,
Me),1,71 (s, 3H, Me), 1,72 (d, 3H, J = 1,2 Hz, Me), 1,83 (m, 1H,
C6-H), 1,95 (2H, d, J = 8,8 Hz,
C14-H_{2}), 2,34 (s, 3H, Me), 2,58 (ddd, 1H)
J_{1} = 14,6 Hz, J_{2} = 9,9 Hz, J_{3} = 6,9 Hz,
C6-H), 3,85 (d, 1H, J = 7,3 Hz,
C3-H), 3,95 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
C2'-H), 4,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
C20-H), 4,22 (dd, 1H, J_{1} = 11,3 Hz, J_{2} =
6,6 Hz, C7-H), 4,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
C20-H), 4,31 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
C3'-H), 4,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz,
C5-H), 5,16 (s, 1H, C10-H), 5,59 (d,
1H, J = 7,3 Hz, C3-H), 5,99 (dt, 1H, (d, 1H,
J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 1,2 Hz, C7-H),
7,30-7,50 (m, 7H, arom), 7,60-7,70
(m, 1H, arom), 7,90-8,00 (m, 2H, arom).
Se añadió una solución de
(2'R,3'R)-10-desacetil-bacatina
III-13-(3'-fenil-2',3'-epoxipropionato)
(138 mg) en 3 ml de tetrahidrofurano seco con 7,3 mg de
CeCl_{3}.7H_{2}O y 0,073 ml de anhídrido acético. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, período
durante el que la mezcla de reacción se volvió homogénea. Se añadió
1 g de hielo, manteniendo la agitación durante 1 hora. El disolvente
orgánico se separó mediante evaporación al vacío y el residuo se
diluyó con 5 ml de H_{2}O. El precipitado formado se filtró y se
secó al vacío durante 18 horas. El producto resultante (polvo
blanco, 130 mg, tiene las siguientes características:
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{ppm} = 1,05 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H, Me),
1,71 (s, 3H, Me), 1,72 (d, 3H, J = 1,2 Hz, Me), 1,83 (m, 1H,
C6-H), 1,95 (2H, d, J = 8,8 Hz,
C14-H_{2}), 2,34 (s, 3H, Me), 2,58 (ddd, 1H,
J_{1} = 14,6 Hz, J_{2} = 9,9 Hz, J_{3} = 6,9 Hz,
C6-H), 3,85 (d, 1H, J = 7,3 Hz,
C3-H), 3,95 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
C2'-H), 4,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
C20-H), 4,22 (dd, 1H, J_{1} = 11,3 Hz, J_{2} =
6,6 Hz, C7-H), 4,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
C20-H), 4,31 (d, 1H, J = 4,4 Hz,
C3'-H), 4,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz,
C5-H), 5,59 (d, 1H, J = 7,3 Hz,
C3-H), 5,65 (dd, 1H, J_{1} = 10,7 Hz, J_{2} =
7,33 Hz, C7-H), 6,34 (s, 1H,
C10-H), 7,30-7,50 (m, 7H, arom),
7,60-7,70 (m, 1H, arom), 7,90-8,00
(m, 2H, arom).
En un matraz de cuello único y de fondo redondo
de 25 ml equipado con agitación magnética, se suspendieron 0,17 g
(0,45 mmoles, 1 equivalente) de (2'R,3'R)-bacatina
III-13-(3'-fenil-2',3'-epoxipropionato)
a 25ºC en 5 ml de CH_{3}OH. Se añadieron en sucesión 0,63 ml de
H_{2}O, 0,23 ml de HCOOCH_{3} y 0,36 g (5,5 mmoles, 12,5
equivalentes) de azida sódica. La mezcla se calentó a 50ºC y el
progreso de la reacción se controló mediante TLC (SiO_{2},
CHCl_{3} / EtOAc / MeOH, 12,0:2,0:0,3). Después de 46 horas, la
mezcla de reacción tuvo un color marrón amarillento con un
precipitado blanco (NaN_{3} sin reaccionar). Se añadió H_{2}O
(10 ml) y se filtró el sólido blanco lechoso precipitado, se lavó
con agua y, seguidamente, con AcOEt. Se separaron las dos fases, la
fase acuosa se extrajo tres veces con AcOEt y las fases orgánicas
combinadas se concentraron y se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el disolvente se separó mediante evaporación, para
obtener 0,20 g de un polvo blanco amarillento. La sustancia bruta
resultante se purificó mediante cromatografía ultra rápida
(SiO_{2}, CHCl_{3} / EtOAc / MeOH 12:2:0,3), para obtener 0,140
g de (2'R,3'R)-bacatina
III-13-(3'-azido-2'-hidroxi-3'-fenil-propionato).
El compuesto tiene las mismas características
espectroscópicas que el compuesto obtenido en el ejemplo III.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de
paclitaxel, que comprende las siguientes etapas:
- a)
- proteger los hidroxilos de las posiciones 7 y 10 de la 10-desacetilbacatina III (10-DAB III),
en las que R = R' =
tricloroacetilo, o R' = acetilo y R se selecciona entre
t-butoxicarbonilo y
tricloroacetilo,
- b)
- esterificar el hidroxilo de la posición 13 con ácido 3-fenil-2-epoxipropiónico
- c)
- eliminar los grupos protectores de las posiciones 7 y 10 (1) si ambos son grupos tricloroacetilo, seguido de acetilar selectivamente en la posición 10 (2) y abrir el epóxido con azida sódica (3);
o,
alternativamente,
- c')
- si R' = acetilo y R = tricloroacetilo, abrir el epóxido con azida sódica y desproteger, simultáneamente, la posición 7
- d)
- reducir el grupo azido a grupo amino
- e)
- benzoilar para proporcionar el producto final
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que 10-DAB III se protege en las posiciones 7 y
10 con un grupo tricloroacetilo mediante reacción con cloruro de
tricloroacetilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina
y de una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina (DMAP).
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que 10-DAB III se acetila primero en la posición
10 mediante reacción con anhídrido acético en presencia de sales de
cerio, escandio o iterbio y, subsecuentemente, se protege en el
hidroxilo en 7 con un grupo t-butoxicarbonilo o
tricloroacetilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el hidroxilo en 13 se esterifica con una sal de amonio del
ácido fenil-2-epoxipropiónico en
tolueno en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC), DMAP y ácido
p-toluensulfónico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que los grupos protectores R = R' = tricloroacetilo se eliminan
con hidróxido amónico.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el epóxido se abre con NaN_{3} en metanol acuoso en
presencia de formato de metilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la azida se reduce a amina con hidrógeno sobre catalizador o
con PPh_{3}.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la benzoilación de la última etapa se lleva a cabo con
anhídrido benzoico, bien simultáneamente a la reducción o bien
subsecuentemente sobre el producto reducido aislado con cloruro de
benzoilo en presencia de carbonato potásico.
9. Como sustancias intermedias, los siguientes
compuestos:
en las que R y R' son como se
definen en la reivindicación 1 o
hidrógeno.
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