CN1303077C - 合成紫杉烷的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成紫杉烷的制备工艺，它利用稀土元素化合物对7-OH进行保护，反应简单，结合牢固可靠，在其后的过程中既不产生7-位酰化物，也使得酰化后的产物在2′-酯基的水解变得容易控制。在合成紫杉烷的制备工艺中，本发明使用四氢呋喃作酰化反应的介质，不但能取得吡啶同样的效果，而且还避免了臭味，解决了对生产现场要求极高的难题。本发明既可用于以天然紫杉烷为前体的半合成紫杉烷的制备，也可用于全合成紫杉烷的制备。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及合成紫杉烷的制备工艺。
(二)背景技术：
从红豆杉属植物的树皮、枝叶和根中，除可提取分离得到抗癌药物紫杉醇外，还可得到三尖杉宁碱、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰三尖杉宁碱、7-木糖紫杉醇、7-木糖三尖杉宁碱、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇和7-木糖-10-去乙酰三尖杉宁碱等。这些紫杉烷类有些具有一定的抗癌活性，有些没有抗癌活性，但可利用它们通过半合成的方法制备具有高抗癌活性的紫杉醇或其它紫杉烷类化合物(如多烯紫杉醇)。这方面的研究已有很多，而且已形成成熟的方法。大体有三个方向：一是对7-木糖基的转化，二是用侧链与紫杉烷母核反应半合成紫杉醇，三是用不同侧链与紫杉烷母核反应开发出新型的非天然的紫杉烷化合物。Semilh等曾用酶法使7-木糖基断裂J.Nat.Prod.，1984，47，131)，张宏杰在催化剂LX-97615下用HCL水解7-木糖紫杉醇(公开号CN1241565A)，用高碘酸盐氧化裂解7-木糖基的方法被普遍采用(U.S.P.5200534，U.S.P.5367086，U.S.P.5856532)。侧链与紫杉烷母核的反应更是有大量的专利和论文。在这些研究工作之中，都不可避免地要解决10-OH的酰化与2’，7-OH的保护的矛盾。现在普遍采用的是先用保护剂多甲基硅烷、多乙基硅烷、多甲(乙)基氯硅烷、氯乙酸盐(酐)等保护2’，7-OH，然后用酰化剂如乙酸酐或氯乙酰对10-OH进行酰化，最后用脱保护剂硫脲等将2’，7-OH的保护基脱去。U.S.P.5200534用氯乙酸(盐)作保护剂，醋酸酐作酰化剂，硫脲作脱保护剂，是解决酰化与保护矛盾的典型方法。在上述的方法中，保护的效果不十分令人满意，大约会产生11％的2’，7，10-三乙酰紫杉烷，这将降低10-OH酰化的产物收率，最终会降低10-乙酰紫杉烷的收率。虽然2’，7位的酯基又可通过弱碱进行水解得到2’，7-OH的产物，但要做到将7位的酯完全水解而不影响10位的酯是很难的。此外，在酰化反应时，以往的方法采用的惰性溶剂有氯代烃、乙醚类、分子硅类、分子脂肪酮、叔胺化合物等，其中用得最多、效果最好的是吡啶，但吡啶的臭味实在难闻，1×10-6以下时即有强烈的恶臭，空气中最高允许浓度5×10-6，对生产设备的密闭性和生产现场的通风性的要求极高。
全合成紫杉烷已有很多研究成果问世，只是目前尚未正式用于工业生产。全合成紫杉烷的制备过程是由一些化学中间体通过多个步骤反应而合成紫杉烷母核，然后再在C-13位引入相关侧链。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性，在上述反应的过程中，也少不了要对7-OH进行保护，对10-OH进行酰化。以往在保护与酰化方面的作法，与半合成紫杉烷类的作法是一样的，因而也存在半合成紫杉烷制备过程中的同样的问题。所以解决保护与酰化的矛盾，对于全合成紫杉烷来说也是必须要深入研究的课题。
(三)发明内容：
本发明的目的是提供一种合成紫杉烷的制备工艺，该工艺可使7-OH的保护变得简单而可靠，而且使得2’-酯基紫杉烷的水解变得容易。
本发明的另一个目的是提供一种改进酰化反应的合成紫杉烷的制备工艺。
在本发明的合成紫杉烷的工艺中，对7-OH的保护采用稀土元素化合物。
稀土元素化合物包括三氯化铈，氯化稀土，氢氧化稀土，稀土的硫酸盐复盐。
为了改进合成紫杉烷制备工艺中的酰化反应，本发明用四氢呋喃作为酰化反应介质。
本发明发现稀土元素化合物对紫杉烷母核中的7-OH有高度选择性，而对2’-OH和10-OH则几乎不反应。因此，采用稀土元素化合物作保护剂，只保护7-OH，反应比较简单，而且结合牢固可靠。当其后进行酰化反应时，只在2’，10-位成酯，不会在7-位成酯，因而不产生2’，7，10-三酯基紫杉烷这种副产物。这样一来，首先是提高了主产物的收率，而且为2’-酯基紫杉烷的水解带来方便。对2’-OH、7-OH、10-OH的研究表明，这三个-OH的活性排列顺序为2’＞7＞10，酰化成酯后的水解难度为2’＜7＜10。倘若形成三乙酰基化合物，则在水解时若要完全水解7-位的酯，则很容易使10-位的酯也水解。现在，本发明中无7-位酯，利用2’-位酯和10-位酯的较大的难度差异，可以很方便地通过控制碱量实现尽可能完全地水解2’-位酯，又尽可能少地水解10-位酯，从而提高10-乙酰紫杉烷这个主产物的收率。
稀土元素化合物有很多，一般可选用三氯化铈，氯化稀土，氢氧化稀土，稀土的硫酸盐复盐。稀土的硫酸盐复盐主要是硫酸钠复盐和硫酸铵复盐。最有效的用作保护剂的稀土元素化合物是三氯化铈或氯化稀土。
合成紫杉烷的制备工艺中，酰化反应是必不可少的，为使酰化反应进行得充分完全，应使反应物呈溶液状态，而且溶剂应是惰性的。惰性溶剂实际上只起溶媒或介质的作用。虽然已知可用作酰化反应的介质的惰性溶剂很多，但吡啶的效果最好。如前所述使用吡啶，在生产上会带来一定的难度。本发明采用四氢呋喃作酰化反应的介质，能取得与吡啶同样的效果，而且避免了臭味，解决了对生产现场极高要求的难题。四氢呋喃气味似乙醚，工作场所最高允许浓度100mg/m3。
本发明合成紫杉烷的制备工艺，既可用于以天然紫杉烷为前体的半合成紫杉烷的制备过程中，也可用于全合成紫杉烷的制备过程中，因为全合成紫杉烷的制备过程中，也必须有对7-OH的保护和对10-OH的酰化。
半合成紫杉烷的制备过程中，若以10-去乙酰紫杉烷为原料，其典型工艺过程为：(1)、用保护剂对7-OH进行保护；(2)、用酰化剂对10-OH进行酰化，同时对2’-OH也进行了酰化；(3)、用弱碱对2’-酯基进行水解，同时脱去7-位的保护剂而还原成7-OH。经过这三个步骤，使10-去乙酰紫杉烷转化成10-乙酰紫杉烷。三个步骤均在常温下进行，无需考虑加温措施。但第三步水解时，为了控制反应速率，最好采取一定的降温措施，如冰浴，使反应在≤3℃条件下进行。用三氯化铈，氯化稀土，氢氧化稀土，稀土的硫酸盐复盐对7-OH进行保护时，为了简化工艺，使保护与酰化这二步操作能更好衔接，保护反应用四氢呋喃作介质，即先用四氢呋喃溶解10-去乙酰紫杉烷，然后加入保护剂进行反应，形成7-OH被保护的化合物后，直接往反应器中加入酰化剂如乙酸酐进行酰化反应，生成2’，10-双乙酰酯紫杉烷。除了乙酸酐外，常用的酰化剂还有氯乙酰。也可用其它有机酸酐来进行酰化，所得产物为2’，10-其它有机酸酯的紫杉烷。其它有机酸酐有琥珀酸酐、丙酸酐、苯酰氯、碳环苯基丙氨酰、丁酰氯、硝基苯酰、肉桂酰等，无论何种酰化剂，酰化反应的条件是一样的。
酰化反应完成后，用与四氢呋喃不相混溶的溶剂萃取出2’，10-双酰酯紫杉烷。萃取用的溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷。萃取液经浓缩后用惰性有机溶剂溶解，降温至≤3℃，加入弱碱的惰性溶液，选择性水解2’-位酯，同时脱去7-位的保护剂，使2’-位和7-位均还原成羟基。这里，惰性溶剂主要用醇类，以甲醇较好。弱碱有无机和有机两类，如重碳酸钠、重碳酸钾、二甲胺、二乙胺、苯胺等。
也可用7-木糖-10-去乙酰紫杉烷作为原料来制备半合成紫杉烷。采取各种有效的办法如酶解、水解、氧化裂解等，使7-木糖基转化成7-OH，或者先转化成二醛，再进一步氧化成7-OH。这个过程与以往文献的报道并无不同。经过上述步骤后，形成了10-去乙酰紫杉烷，之后，即可用以10-去乙酰紫杉烷为原料制备半合成紫杉烷的相同方法，来制备半合成紫杉烷类。
全合成紫杉烷已有很多研究成果问世，只是目前尚未正式用于工业生产。全合成紫杉烷的制备过程是由一些化学中间体通过多个步骤反应而合成紫杉烷母核，然后再在C-13位引入相关侧链。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性，在上述反应的过程中，也少不了要对7-OH进行保护，对10-OH进行酰化。以往在保护与酰化方面的作法，与半合成紫杉烷类的作法是一样的。现在，本发明提供的制备工艺可以像应用于半合成紫杉烷制备中的一样，完全地应用于全合成紫杉烷的制备中。
无论是半合成还是全合成，在上述的步骤完成后，再用常规的分离、纯化和结晶等手段，即可获得各种所需的紫杉烷类化合物。
(四)具体实施方案：
下面的实施例可以对本发明作进一步的说明，但本发明内容并不局限于这些实施例。
实施例1
从10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇
取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脱水四氢呋喃溶解。搅拌，加入120mg三氯化铈，在室温条件下连续搅拌30min，待三氯化铈完全扩散，往溶液中缓慢滴加7.0ml乙酸酐，室温条件下连续搅拌2个小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入50ml水稀释。反应混合液中的醋酸以饱和碳酸氢钠水溶液中和完全后，产生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，减压浓缩至干，得4.7g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体。
取4.7g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷却至3℃以下，加入200ml温度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴条件下，连续搅拌1.5小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入0.2M盐酸水溶液400ml，析出的淡黄色絮状晶体以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液减压浓缩后进行干燥得4.6g淡黄色紫杉醇固体。
实施例2
从7-木糖-10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇
1.2g7-木糖-10-去乙酰紫杉醇加入60ml甲醇/氯仿(4∶1)溶液中，加入0.7g高碘酸钠和5ml、0.5M的硫酸，在室温下反应3小时。反应混合物加60ml的水稀释，用60ml氯仿萃取3次。有机相萃取物浓缩干燥，得到无色固体1.2g。
该固体物质(1.2g)用40ml甲醇溶解，向溶液中加4ml浓度为50％的醋酸和0.5ml苯肼，混合液在50℃反应2小时。加40ml的水稀释，用40ml氯仿萃取3次。有机相萃取物浓缩干燥，得到固体1.23g。该固体经硅胶层析，层析液浓缩干燥收得10-去乙酰紫杉醇1.1g。
然后，按实施例1的方法，最终可得淡黄色紫杉醇1.15g。
实施例3
从10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇
取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脱水四氢呋喃溶解。搅拌，加入150mg氯化稀土，在室温条件下连续搅拌30min，待氯化稀土完全扩散，往溶液中缓慢滴加7.0ml乙酸酐，室温条件下连续搅拌2个小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入50ml水稀释。反应混合液中的醋酸以饱和碳酸氢钠水溶液中和完全后，产生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，减压浓缩至干，得4.74g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体。
取4.74g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷却至3℃以下，加入200ml温度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴条件下，连续搅拌1.5小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入0.2M盐酸水溶液400ml，析出的淡黄色絮状晶体以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液减压浓缩后进行干燥得4.65g淡黄色紫杉醇固体。
实施例4
从10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇
取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脱水四氢呋喃溶解。搅拌，加入140mg氢氧化稀土，在室温条件下连续搅拌30min，待氢氧化稀土完全扩散，往溶液中缓慢滴加7.0ml乙酸酐，室温条件下连续搅拌2个小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入50ml水稀释。反应混合液中的醋酸以饱和碳酸氢钠水溶液中和完全后，产生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，减压浓缩至干，得4.75g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体。
取4.75g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷却至3℃以下，加入200ml温度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴条件下，连续搅拌1.5小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入0.2M盐酸水溶液400ml，析出的淡黄色絮状晶体以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液减压浓缩后进行干燥得4.68g淡黄色紫杉醇固体。
实施例5
从10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇
取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脱水四氢呋喃溶解。搅拌，加入200mg稀土硫酸钠复盐，在室温条件下连续搅拌30min，待稀土硫酸钠复盐完全扩散，往溶液中缓慢滴加7.0ml乙酸酐，室温条件下连续搅拌2个小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入50ml水稀释。反应混合液中的醋酸以饱和碳酸氢钠水溶液中和完全后，产生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，减压浓缩至干，得4.67g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体。
取4.67g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷却至3℃以下，加入200ml温度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴条件下，连续搅拌1.5小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入0.2M盐酸水溶液400ml，析出的淡黄色絮状晶体以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液减压浓缩后进行干燥得4.56g淡黄色紫杉醇固体。
实施例6
从10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇
取10-去乙酰紫杉醇4.5g，加入100ml脱水四氢呋喃溶解。搅拌，加入200mg稀土硫酸铵复盐，在室温条件下连续搅拌30min，待稀土硫酸铵复盐完全扩散，往溶液中缓慢滴加7.0ml乙酸酐，室温条件下连续搅拌2个小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入50ml水稀释。反应混合液中的醋酸以饱和碳酸氢钠水溶液中和完全后，产生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，减压浓缩至干，得4.7g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体。
取4.7g淡黄色2’，10-二乙酰紫杉烷固体，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷却至3℃以下，加入200ml温度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴条件下，连续搅拌1.5小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入0.2M盐酸水溶液400ml，析出的淡黄色絮状晶体以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液减压浓缩后进行干燥得4.6g淡黄色紫杉醇固体。
实施例7
从10-去乙酰三尖杉宁碱制取三尖杉宁碱
取10-去乙酰三尖杉宁碱4.5g，加入100ml脱水四氢呋喃溶解。搅拌，加入120mg三氯化铈，在室温条件下连续搅拌30min，待三氯化铈完全扩散，往溶液中缓慢滴加7.0ml乙酸酐，室温条件下连续搅拌2个小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入50ml水稀释。反应混合液中的醋酸以饱和碳酸氢钠水溶液中和完全后，产生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取，萃取三次后合并三氯甲烷萃取液，减压浓缩至干，得4.71g淡黄色2’，10-二乙酰三尖杉宁碱类似物固体。
取4.71g淡黄色2’，10-二乙酰三尖杉宁碱类物固体，加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷却至3℃以下，加入200ml温度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液，在小于3℃的冰浴条件下，连续搅拌1.5小时，薄层层析检识(TLC)反应进行完全后，加入0.2M盐酸水溶液400ml，析出的淡黄色絮状晶体以250ml三氯甲烷萃取三次，萃取液减压浓缩后进行干燥得4.63g淡黄色三尖杉宁碱固体。
Claims (7)
1.合成紫杉烷的制备工艺，以含C(7)-OH、C(10)-OH和C(13)侧链上的C(2’)-OH的紫杉烷为原料，包含以下步骤：
①.将原料溶解于四氢呋喃；
②.加入稀土元素化合物保护C(7)-OH；
③.加入酰化剂进行酰化反应；
④.酰化反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和；
⑤.用与四氢呋喃不相混溶的有机溶剂进行萃取；
⑥.去除萃取相的有机溶剂，得到2’，10-双酰基紫杉烷；
⑦.将⑥之产物溶解于惰性溶剂；
⑧.用溶于⑦所选惰性溶剂的弱碱溶液选择性水解C(2’)-上的酰基酯，同时脱去C(7)-OH的保护剂；
⑨.加入盐酸中和；
⑩.用三氯甲烷进行萃取；
.去除萃取相的三氯甲烷，得到10-酰基酯紫杉烷。
2.如权利要求1所述的合成紫杉烷的制备工艺，其特征在于：作为原料的含有C(7)-OH、C(10)-OH和C(13)侧链上C(2’)-OH的紫杉烷是10-去乙酰紫杉醇或10-去乙酰三尖杉宁碱。
3.如权利要求2所述的合成紫杉烷的制备工艺，其特征在于：10-去乙酰紫杉醇是由7-木糖-10-去乙酰紫杉醇制得的。
4.根据权利要求1所述的合成紫杉烷的制备工艺，其特征在于：第⑥步骤所得到的紫杉烷产物是2’，10-双乙酰基紫杉醇或者是2’，10-双乙酰基三尖杉宁碱。
5.根据权利要求1所述的合成紫杉烷的制备工艺，其特征在于：第步骤所得到的紫杉烷产物是紫杉醇或三尖杉宁碱。
6.根据权利要求1所述的合成紫杉烷的制备工艺，其特征在于：稀土元素化合物有三氯化铈、氯化稀土、氢氧化稀土和稀土的硫酸盐复盐；与四氢呋喃不相混溶的有机溶剂有二氯甲烷和三氯甲烷；溶解2’，10-双酰基紫杉烷的惰性溶剂为醇类；对C(2’)-上的酰基酯进行选择性水解的弱碱有重碳酸钠，重碳酸钾，二甲胺、二乙胺、苯胺。
7.根据权利要求1所述的合成紫杉烷的制备工艺，其特征在于：酰化反应的温度为室温，选择性水解时的温度≤3℃。
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