ES2251106T3 - Intermedios y metodos utiles para la semisintesis de paclitaxel y analogos. - Google Patents
Intermedios y metodos utiles para la semisintesis de paclitaxel y analogos.Info
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Abstract
Un intermedio para usar en la semisíntesis de paclitaxel o un compuesto análogo de paclitaxel, que comprende un compuesto de la estructura: en la que: A es R1 es un grupo protector de hidroxi o un átomo de hidrógeno, y R2 es un átomo de hidrógeno.
Description
Intermedios y métodos útiles para la semisíntesis
de paclitaxel y análogos.
La presente invención se refiere a la
semisíntesis de paclitaxel y sus compuestos análogos usando nuevos
intermedios que son derivados de la
10-desacetil-bacatina III, además de
un método para preparar estos derivados. Estos nuevos derivados
tienen sustituyentes carbonato en la posición 7, tal como
t-butoxi-carbonato.
El paclitaxel, un potente compuesto antitumoral
bien conocido que tiene un amplio espectro de actividades
antitumorales, tiene la siguiente estructura de fórmula (I):
Los productos farmacéuticos comerciales que
contienen este compuesto están disponibles, por ejemplo, para tratar
cáncer de ovario y mama en las mujeres. Por estas razones, cada año
se requieren mayores y mayores suministros de este compuesto. El
paclitaxel y la bacatina III se extraen con dificultad y en general
con bajos rendimientos, a partir de las cortezas de árbol de
diferentes especies de Taxus. Así, son necesarias fuentes
alternativas de este compuesto.
Se han presentado varios métodos sintéticos en la
literatura, tanto científica como de patentes. La Patente de EE.UU.
RE-34.277 (una reexpedición de la Patente de EE.UU.
4.924.011) describe la semisíntesis de paclitaxel usando un derivado
de 10-desacetil-bacatina III que
está protegido en la posición 7 con un grupo
tri-alquil-sililo, que se muestra
específicamente como un grupo
tri-etil-sililo ("TES"), y que
además está protegido en la posición 10 con un grupo acetilo. Este
derivado de la bacatina III se deja reaccionar con un compuesto de
(2R,3S)-N-benzoil-2-O-(1-etoxietil)-3-fenil-isoserina
antes de la eliminación de los grupos protectores para obtener el
paclitaxel.
En la Solicitud PCT WO-93/06094,
el paclitaxel se preparó haciendo reaccionar un precursor de cadena
lateral de un compuesto \beta-lactama con un
derivado de
7-O-TES-bacatina III
para proporcionar un producto de reacción
7-TES-bacatina III. Después de un
tratamiento posterior a la reacción en medio ácido suave, se obtuvo
el paclitaxel.
En la Patente de EE.UU. 5.476.954, la síntesis de
paclitaxel se llevó a cabo partiendo de un derivado protegido de
10-desacetil-bacatina III que
contenía un grupo protector
2,2,2-tri-cloroetoxi-carbonilo
("TROC") tanto en la posición 7 como en la posición 10 del
derivado.
El documento EP 0 617 034 describe un
procedimiento para formar derivados de
2-desbenzoil-2-acil-taxol.
En el procedimiento descrito, los compuestos análogos sustituidos en
C-13 de
2-benzoil-taxol en que los grupos
hidroxilo C-7 y C-10 están
protegidos con diversos grupos protectores que incluyen BOC, se
desprotegen selectivamente y se acilan de nuevo en la posición
C-2 para formar los compuestos análogos de
2-desbenzoil-2-acilo.
El documento WO 94/07879 describe un método para
preparar derivados de taxano mediante esterificación de una bacatina
III o 10-desacetilbacatina III protegida usando un
ácido de oxazolidina. Los materiales de partida de la bacatina están
protegidos preferiblemente en la posición C-7 con un
radical tricloroetil-carbonilo o
tricloropropil-carbonilo.
El documento EP 0735 036 describe un método para
la preparación de taxanos usando oxazolidinas sustituidas. En el
procedimiento descrito, se preparan taxanos sustituidos en
C-13 haciendo reaccionar las oxazolidinas con un
resto taxano que está protegido usando diversos grupos protectores.
El grupo hidroxilo C-7 del resto taxano está
protegido preferiblemente con trialquilsililo.
Es bien conocido que la etapa clave en la
semisíntesis de paclitaxel es proteger de forma selectiva la
posición 7 con un grupo saliente que pueda eliminarse fácilmente.
Esto es porque el grupo hidroxi en esa posición de la estructura de
taxano es mucho más reactiva que aquellas en la posición 10 o 13, y
el producto de paclitaxel a sintetizar necesita tener un grupo
hidroxi en esa posición. Hasta ahora, sin embargo, se consideraba
que el grupo protector más útil era el TES. El rendimiento de
derivación de la
10-desacetil-bacatina III con TES es
típicamente de aproximadamente 85% cuando se usan 20 moles del
reactivo. La etapa de acetilación, usando 5 equivalentes de cloruro
de acetilo, proporciona aproximadamente 85% de
7-TES-bacatina III, como por las
enseñanzas de la Solicitud PCT WO-93/06094 y sus
documentos equivalentes de EE.UU. tal como la Patente de EE.UU.
5.574.156.
En vista de la importancia del paclitaxel, sin
embargo, son deseables métodos nuevos y mejorados para su
producción.
La presente invención proporciona dichas síntesis
mejoradas de paclitaxel y sus compuestos análogos en primer lugar,
usando nuevos derivados de
10-desacetil-bacatina III como
intermedios.
La presente invención se refiere a intermedios
para usar en la semisíntesis de paclitaxel o un compuesto análogo de
paclitaxel, que comprende un compuesto de la estructura:
en la
que:
A es
R_{1} es un grupo protector de hidroxi o un
átomo de hidrógeno, y
R_{2} es un átomo de hidrógeno.
La invención proporciona además intermedios para
usar en la semisíntesis de paclitaxel o un compuesto análogo de
paclitaxel, que comprende un compuesto de fórmula (III):
en la que R_{4} es un grupo arilo
o un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y R_{5} es R_{4} o un grupo
t-butoxi, y cada uno de R_{6} y R_{7} es un
grupo metilo
halogenado.
En sus aspectos del procedimiento, la invención
proporciona un procedimiento para producir poclitaxel o docetaxel
que comprende:
(i) formar un compuesto intermedio haciendo
reaccionar 10-desacetil-bacatina III
con t-butoxi-pirocarbonato para
obtener
7-t-butoxi-carbonil-10-desacetilbacatina
III;
(ii) acetilar la posición 10 de la
7-t-butoxi-carbonil-10-desacetilbacatina
III para obtener
7-t-butoxi-carbonil-bacatina
III;
(iii) introducir el grupo
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en el que R_{3} es un átomo de hidrógeno y
R_{5} es fenilo o t-butoxi; en una posición 13 de
7-t-butoxi-carbonilbacatina
III haciendo reaccionar la bacatina III protegida con un derivado de
oxazolidina de fórmula (III):
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en la que R_{4} es fenilo y
R_{5} es fenilo o un grupo t-butoxi, y cada uno de
R_{6} y R_{7} es un grupo metilo halogenado, y se elimina de
forma selectiva el grupo A en condiciones ácidas suaves usando un
ácido mineral u
orgánico.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos acilo de ácidos carboxílicos
C_{1-4}, por ejemplo acetilo, grupos
trialquilsililo en los que cada grupo alquilo contiene de 1 a 3
átomos de carbono y el grupo A definido anteriormente, por ejemplo
un grupo t-butoxicarbonilo de fórmula
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Preferiblemente, R_{1} es por lo tanto, un
grupo acilo de ácido carboxílico C_{1-4}, por
ejemplo acetilo, un grupo trialquilsililo en el que cada grupo
alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono o el grupo A definido
anteriormente, por ejemplo un grupo
t-butoxicarbonilo.
R_{2} puede ser cualquiera de estos grupos,
aunque porque el grupo 13-hidroxi es menos reactivo,
la protección no es esencial, por lo que R_{2} puede ser hidrógeno
convenientemente.
Durante la semisíntesis de paclitaxel, se
introduce un grupo
N-benzoil-(2R,3S)-3-fenilisoserina
en la posición 13 de un derivado protegido apropiadamente de
bacatina III. Los derivados protegidos resultantes de paclitaxel
tienen la fórmula general (IIa)
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en la que A es
R_{1} es un grupo protector de hidroxi o un
átomo de hidrógeno; y
R_{2a} es un derivado de
(2R,3S)-3-fenilisoserina que tiene
la estructura:
donde R_{3} es un grupo protector
de hidroxi, tal como A (como se define anteriormente), un
metoximetilo, 1-etoxietilo, benciloximetilo,
\beta-trialquilsililetoximetilo, donde cada grupo
alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo
tetrahidropiranilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; o
un átomo de
hidrógeno.
La invención se refiere además a un procedimiento
para producir paclitaxel mediante las etapas de formación del
compuesto intermedio de fórmula (IIa) y eliminación de los grupos A
y R_{3} para formar paclitaxel.
Para la preparación de compuestos de fórmula II y
IIa donde R_{1} es acetilo, el procedimiento de la invención
comprende preferiblemente formar el compuesto intermedio II haciendo
reaccionar 10-desacetilbacatina III con un reactivo
capaz de introducir un grupo t-butoxicarbonilo, por
ejemplo t-butoxi-pirocarbonato, para
obtener
7-t-butoxicarbonil-10-desacetilbacatina
III. La
7-t-butoxicarbonil-10-desacetilbacatina
III así obtenida puede acetilarse entonces para obtener
7-t-butoxicarbonil-bacatina
III.
La 10-desacetilbacatina III es
altamente insoluble en la mayoría de los disolventes comunes y en
consecuencia, la elección de disolvente es importante para asegurar
que la reacción en que se introduce el grupo
t-butoxicarbonilo se da a una velocidad aceptable y
en altos rendimientos. Así, por ejemplo, el
10-desacetilo es altamente insoluble en dicloruro de
metileno. Si se usa dicloruro de metileno como un disolvente para la
reacción de 10-desacetilbacatina con
t-butoxipirocarbonato (véase, por ejemplo, el
Ejemplo 1 posterior), la reacción se da a una velocidad
razonablemente rápida a pequeña escala, pero cuando se opera a gran
escala, la reacción puede ser inaceptablemente lenta.
Por otro lado, si se usa un disolvente aprótico
polar que contiene nitrógeno, tal como piridina, para llevar a cabo
la reacción (véase el Ejemplo 8 posterior), la reacción se da más
rápidamente, pero el rendimiento puede ser menor como resultado de
la formación de
7,10-di(t-butoxicarbonil)bacatina
como un subproducto.
Aunque puede haber una pena menor en términos de
menor rendimiento, el uso de piridina como un disolvente tiene
ventajas a escala industrial en vista de la mayor velocidad de
reacción. Además es posible llevar a cabo la siguiente etapa en el
procedimiento, es decir, la introducción de un grupo acetilo en la
posición 10, sin separar o purificar la
7-t-butoxicarbonil-10-desacetilbacatina
deseada. Es decir, la reacción en la que se introduce el grupo
t-butoxicarbonilo y la reacción de acetilación
pueden llevarse a cabo en un recipiente.
Además, si el material de partida está en la
forma amorfa (anhidra), la reacción se da más rápidamente que si el
material de partida está en la forma del hemihidrato cristalino.
El grupo hidroxi en la posición 13 de la
7-t-butoxicarbonil-bacatina
III puede convertirse entonces a un grupo
(2R,3S)-3-fenilisoserina que tiene
la estructura
en la que R_{3} es hidrógeno,
haciendo reaccionar la
7-t-butoxicarbonil-bacatina
III con un derivado de oxazolidina de fórmula
(III):
en la que R_{4} es un grupo arilo
o un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y R_{5} es R_{4} o un grupo
t-butoxi; y cada uno de R_{6} y R_{7} es un
grupo metilo halogenado. Ventajosamente, se usa un exceso del
derivado de oxazolidina respecto al compuesto
7-t-butoxicarbonil-bacatina
III.
Los derivados de oxazolidina de fórmula (III)
donde R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} son como se definen anteriormente, forman un aspecto
adicional de la presente invención. Preferiblemente, R_{4} es
fenilo, R_{5} es fenilo o un grupo t-butoxi, y
cada uno de R_{6} y R_{7} es un grupo ClCH_{2}-,
BrCH_{2}-
o F_{3}C-.
o F_{3}C-.
Los derivados de oxazolidina de Fórmula III
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula IV con
una cetona de fórmula R_{6}R_{7}CO (V)
En la Fórmula IV y V, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} son como se definen anteriormente, y R_{8} es un residuo
de un alcohol R_{8}OH en el que R_{8} es, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo.
La presente invención proporciona nuevos métodos
para la semisíntesis de paclitaxel de la fórmula general (I) dada
anteriormente, a través del uso de los nuevos intermedios de
fórmulas (II) y (IIa). Estos nuevos intermedios son intermedios
versátiles que también pueden usarse para la semisíntesis de
docetaxel y otros compuestos análogos del paclitaxel. El
procedimiento para su preparación también está descrito.
Sorprendentemente, se ha encontrado que proteger
el grupo hidroxi en la posición 7 de la
10-desacetilbacatina III o derivados de taxano
similares con la misma estructura básica, con ciertos compuestos de
carbonato, proporciona mejoras en la preparación de paclitaxel a
partir de dichos derivados.
Un grupo protector preferido es
t-butoxi-pirocarbonato (BOC):
Este grupo protector puede sustituirse en la
posición 7 y, si se desea, además en la posición 10.
Como la posición 10 no es tan reactiva como la
posición 7, puede usarse un número de otros grupos protectores en la
posición 10. En particular, puede usarse el grupo -OR_{1}, donde
R_{1} es un grupo protector de hidroxi o un átomo de hidrógeno.
Puede usarse cualquiera de una amplia variedad de grupos protectores
de hidroxi, incluyendo los grupos carbonato descritos anteriormente
para A, los grupos G_{1} de los compuestos de fórmula III de las
Patentes de EE.UU. 5.578.739 o 5.621.121, los grupos R_{2} de los
compuestos de fórmula III de la Patente de EE.UU. 5.476.954, o los
sustituyentes R_{3} de los compuestos de fórmula IV de la Patente
de EE.UU. Re. 34.277.
Es posible obtener rendimientos casi
cuantitativos del derivado
7-BOC-10-desacetilbacatina
III a partir de 10-desacetilbacatina III. El grupo
protector BOC se elimina de manera sencilla y selectiva en
condiciones ácidas muy suaves usando una cantidad catalítica de
ácidos minerales u orgánicos, preferiblemente fórmico o
F_{3}C-COOH.
La síntesis de
7-BOC-10-desacetilbacatina
III o su compuesto análogo puede realizarse en disolventes clorados,
preferiblemente en cloruro de metileno, usando dimetilformamida como
un co-disolvente. 1 mol de
10-desacetilbacatina III o el compuesto análogo de
taxano elegido puede hacerse reaccionar con 1,2 a 2,5 equivalentes
de t-butoxi-pirocarbonato en
presencia de 1,2 equivalentes de etildiisopropilamina y una cantidad
catalítica de 4-dimetilaminopiridina. En estas
condiciones, es posible obtener el derivado 7-BOC-
en rendimientos casi cuantitativos. Este compuesto puede convertirse
en el derivado
7-BOC-10-acetilo
usando cloruro, bromuro o dicetona de acetilo como se muestra en los
ejemplos.
Estos derivados pueden convertirse entonces a
compuestos biológicamente activos esterificando el grupo hidroxi en
la posición 13 con un derivado de oxazolidina de fórmula (III):
en la que R_{4} es un grupo arilo
o un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y R_{5} es R_{4} o un grupo
t-butoxi; y cada uno de R_{6} y R_{7} es un
grupo metilo
halogenado.
La reacción se realiza generalmente en
disolventes apróticos, preferiblemente benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno o etilbenceno, preferiblemente en presencia de un
agente condensante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), y una
cantidad catalítica de una base tal como dialquilaminopiridina,
preferiblemente 4-dimetilaminopiridina, a
temperaturas que oscilan de aproximadamente 50ºC a 100ºC, y
preferiblemente 70ºC.
Preferiblemente, para obtener los compuestos
deseados, se usan 4 moles de agente condensante y 1,5 moles del
derivado de oxazolidina para 1 mol de taxano protegido. Después de
la eliminación de los subproductos de la reacción y el disolvente,
el 13-éster puede aislarse en forma en bruto. Este compuesto puede
tratarse entonces en metanol con una cantidad catalítica de HCl
anhidro, a temperatura ambiente o a temperaturas que oscilan de
aproximadamente 5ºC a 10ºC, y preferiblemente a 0ºC, con ácido
fórmico concentrado (98%), hasta que se alcance la desprotección
completa del grupo BOC en la posición 7 y del grupo protector
R_{3} de la cadena lateral en la posición 13. Después del
tratamiento de la mezcla de reacción con salmuera, el derivado de
taxano puede extraerse con un disolvente que no es miscible con
agua, y preferiblemente con acetato de etilo. Después de la
destilación del disolvente de extracción, los derivados de taxano
pueden cristalizarse directamente con disolventes adecuados o
someterse al procedimiento cromatográfico usando gel de sílice y
como disolventes de elución, una mezcla constituida preferiblemente
por hexano/acetato de etilo en una relación adecuada.
De manera alternativa, puede prepararse
paclitaxel y sus compuestos análogos mediante esterificación de la
bacatina protegida con una cadena de fenilisoserina esterificada en
la posición 2 con BOC. Pueden usarse las condiciones de reacción
descritas anteriormente para la reacción usando un derivado de
oxazolidina.
El grupo hidroxi en la posición 13 puede
esterificarse en un número de otras maneras como se describe, por
ejemplo, en las Patentes de EE.UU. 5.578.739, 5.574.156, 5.621.121,
5.476.954, 5.470.866, 4.857.653, 4.814.470 y Re. 34.277, y en la
Solicitud de Patente Europea 0.525.589-A1. En la
extensión necesaria para entender la presente invención, todas las
patentes citadas en la descripción detallada de esta memoria se
incorporan expresamente por referencia aquí.
Los ejemplos posteriores se presentan, sin
implicar limitación, para mostrar como puede ponerse en práctica la
invención.
Una muestra de 500 mg de
10-desacetilbacatina III (0,92 mmoles) se suspendió
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadieron etildiisopropilamina (1,10
mmoles, 1,2 equivalentes), t-butoxipirocarbonato
(240 mg, 1,10 mmoles, 1,2 equivalentes), y DMAP
(4-dimetilaminopiridina, 20 mg).
La reacción se agitó 48 h a temperatura ambiente
y después se adicionó con la misma cantidad de reactivos y se dejó
estar en agitación durante otras 48 h. La reacción se apagó por
dilución con CH_{2}Cl_{2}, lavando con HCl y salmuera. Después
de secar, se obtuvieron 580 mg de
7-Boc-10-desacetilbacatina
III que tenía las siguientes características: pf 148ºC y 162ºC;
1H-RMN 200 MHz, CDCL3, TMS como patrón interno; Bz
8,10, br d, J 8; Bz 7,70, br t, J 8; Bz 7,55, br t, J 8; H2, 5,64,
d, J 7; H10, 5,54, s; H7, 5,36, dd, J 11,0, 8,0; H5, 4,95, d, J 8;
H13, 4,91, br t, J 7,5; H_{2}Oa, 4,32, d, J 8,0; H_{2}Ob, 4,26,
d, J 8,0; H3, 4,09, d, J 8,8; Ac. 2,29, s; H18, 2,09, s; H19, 1,83,
s; Boc 1,46, s; H16, 1,34; s; H17, 1,20, s; IR (KBr) 3480 (OH), 1740
(br, C=O), 1603, 1371, 1275, 1259, 1158, 1092, 712.
Una muestra de 500 mg de
10-desacetilbacatina III (0,92 mmoles), se
solubilizó en 1 ml de dimetilformamida, y se diluyó con 4 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Los reactivos y las condiciones de reacción son
las mismas que en el Ejemplo I.
Se disolvieron 644 mg (1 mmol) de
7-Boc-10-desacetilbacatina
III preparada según el ejemplo 1 o 2, en 5 ml de piridina y a 0ºC
bajo agitación se añadieron 1,2 g de cloruro de acetilo (15 mmoles)
en 15 h. Cuando la reacción se acabó, la disolución se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} bajo agitación y se lavó con 60 ml de H_{2}O. La
fase orgánica se lavó varias veces con H_{2}O y HCl diluido hasta
la eliminación de piridina. El disolvente seco en Na_{2}SO_{4}
se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó a partir de
hexano/acetona. Se obtuvieron 660 mg de
7-Boc-bacatina III que tenía las
siguientes características: pf 190-97ºC.
1H-RMN 200 MHz, CDCL3, TMS como patrón interno; Bz,
8,10, br d, J 8; Bz 7,70, br t, J 8; Bz 7,55, br t, J 8; H2, 5,64,
d, J 7; H10, 5,52, s; H7, 5,44, dd, J 10,3, 7,0; H5, 4,98, d, J 7,9;
H13, 4,50, br t; H_{2}Oa, 4,32, d, J 8,0; H_{2}Ob, 4,22, d, J
8,0; H3, 4,02, d, J 6,7; Ac. 2,30, s; H18, 2,19, s; Ac. 2,16, s;
H19, 1,80, s; Boc, 1,48, s; H16, 1,17, s; H17, 1,07, s.
Se dejó reaccionar 1,65 g de ácido de
(4S,5R)-2,2-di(clorometil)-4-fenil-N-benzoil-5-oxazolidina
en tolueno con 0,69 g de
7-Boc-bacatina III en presencia de
1,1 equivalentes de DCC y 60 mg de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se
mantuvo a 60ºC durante 12 h en agitación en atmósfera de Argón.
Al final de la reacción (TLC), la mezcla de
reacción se filtró de los subproductos insolubles, y el disolvente
se lavó con H_{2}O y se destiló al vacío. El residuo se solubilizó
en 10 ml de ácido fórmico concentrado a 0ºC y se dejó en esas
condiciones durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml
de H_{2}O y la disolución turbia se extrajo tres veces con 50 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con una disolución de
NaHCO3 y después con H_{2}O. La fase orgánica, después de secar en
Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a
partir de etanol/agua y se obtuvieron 0,81 g de paclitaxel que
tenían las características bien conocidas que se han presentado en
la
literatura.
literatura.
Una muestra de 500 mg de
10-desacetilbacatina III (0,92 mmoles) se suspendió
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadieron etildiisopropilamina (190
\mul, 1,10 mmoles, 1,2 equivalentes molares),
BOC-pirocarbonato (240 mg, 1,10 mmoles, 1,2
equivalentes molares) y DMAP
(4-dimetilaminopiridina, 20 mg). La reacción se
agitó 48 h a temperatura ambiente, y después se añadieron
BOC-pirocarbonato (240 mg, 1,10 mmoles, por encima
de 2,4 equivalentes molares) y etildiisopropilamina (190 \mul,
1,10 mmoles, por encima de 2,4 equivalentes molares) adicionales.
Después de agitar durante unas 120 horas adicionales, la reacción se
apagó por dilución con CH_{2}Cl_{2}, lavando con HCl y salmuera.
Después de secar el residuo, se purificó por cromatografía de
columna (ca. 5 g de gel de sílice). La elución con
hexano-EtOAc 6:4 dio 327 mg de BOC DAB (rendimiento:
55%, conversión: 92%). La elución con EtOAc dio 195 mg de DAB
recuperado.
A una disolución de
10-desacetilbacatina III (400 mg, 0,73 mmoles) en
piridina (3 ml), se añadieron BOC-ON
[=2-terc-butoxicarboniloxiimino)2-fenilacetonitrilo]
- (543 mg, 2,19 mmoles, 3 equivalente molares) y
4-dimetilaminopiridina (90 mg, 0,73 mmoles, 1
equivalente molar).
La reacción se siguió por TLC
(hexano-EtOAc 4:6, Rf del material de partida: 0,1;
Rf del derivado 7-BOC 0,50; Rf del derivado
7,10-diBOC: 0,56). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 10 días, la reacción se apagó por dilución con agua
y extracción con cloroformo. Después de lavar con ácido cítrico
saturado, NaHCO_{3} saturado y salmuera, la disolución se secó
(MgSO_{4}) y evaporó, para dar un residuo
semi-sólido (1,07 g). Lo último, cuando se analizó
por espectroscopia ^{1}H-RMN (200 MHz), resultó
contener los derivados 7-BOC y el
7,10-diBOC en una relación 85:15.
La purificación por cromatografía de columna
(hexano-EtOAc 6:4) dio 265 mg de
7-BOC-10-desacetilbacatina
III (rendimiento: 56%).
Polvo blanco, pf 162ºC;
IR (KBr): 3480, 1740, 1603, 1371, 1275, 1259,
1158, 1092, 712
CI-MS: 645 (M+H),
C_{34}H_{44}O_{12}
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 8,10 (br d, J = 8,0 Hz, Bz); 7,70 (br t, J = 8,0 Hz,
Bz); 7,55 (br t, J = 8,0 Hz, Bz), 5,64 (d, J = 7,0 Hz,
H-2), 5,54 (s, H-10), 5,36 (dd, J =
11,0, 8,0 Hz, H-7), 4,95 (d, J = 8,0 Hz,
H-5), 4,91 (br t, J = 7,5 Hz, H-13),
4, 32 (d, J = 8,0 Hz, H-20a), 4,26 (d, J = 8,0 Hz,
H-20b), 4,09 (d, J = 8,0 Hz, H-3),
2,29 (s, OAc), 2,09 (br s, H-18), 1,83 (s,
H-19), 1,46 (s, BOC), 1,34 (s,
H-16), 1,20 (s, H-17).
Polvo blanco, pf 197ºC;
IR (KBr): 3580, 3497, 1750, 1724, 1713, 1273,
1240, 1070, 980.
P.M.: 686, C_{36}H_{46}O_{13}
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 8,10 (br d, J = 8,0 Hz, Bz); 7,70 (br t, J = 8,0 Hz,
Bz); 7,55 (br t, J = 8,0 Hz, Bz), 6, 52 (s, H-10),
5,64 (d, J = 7,0 Hz, H-2), 5,41 (dd, J = 11,0, 8,0
Hz, H-7), 4,98 (d, J = 8,0 Hz, H-5),
4,90 (br t, J = 7,5 Hz, H-2), 4,32 (d, J = 8,0 Hz,
H-20a), 4,22 (d, J = 8,0 Hz, H-20b),
4,02 (d, J = 7,0 Hz, H-3), 2,30 (s, OAc), 2,19 (br
s, H-18), 2,16 (s, OAc), 1,80 (s,
H-19), 1,48 (s, BOC), 1,17 (s,
H-16), 1,07 (s, H-17).
Se dejaron reaccionar 500 mg de metiléster de
N-benzoil-fenil-isoserina
en 30 ml de mezcla de tetrahidrofurano/benceno 1:1 con 1 g de
dicloroacetona y 50 mg de PTSA (p-toluensulfonato de
piridinio) en presencia de una criba molecular (3 \ring{A}). La
mezcla de reacción se calentó y se puso a reflujo durante 2 días. Al
final de la reacción, el residuo se lavó con hexano para eliminar el
exceso de dicloroacetona.
El residuo en 20 ml de MeOH se mezcló con 220 mg
de K_{2}CO_{3} en 20 ml de H_{2}O. Después de 2 horas, el
metanol se evaporó al vacío, y la fase acuosa se aciduló con una
disolución al 5% de KHSO_{4} y después se extrajo con acetato de
etilo.
El ácido obtenido se usó después directamente
para la esterificación de
7-Boc-10-acetilbacatina
III (véase Ejem-
plo 4).
plo 4).
Se añadieron BOC_{2}O (800 mg, 37 mmoles, 2
equivalentes molares) y DMAP (220 mg, 18,5 mmoles, 1 equivalente
molar) a una disolución de 10-desacetilbacatina III
(1,0 g, 18,5 mmoles) en piridina (15 ml). La reacción se siguió por
TLC (hexano-EtOAc f:6, Rf st.m = 0,10; Rf del
derivado 7-boc 0,50; Rf del derivado
7,10-diBOC: 0,56).
Después de agitar (16 h a temperatura ambiente),
la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió AcCl (261 \mul,
37 mmoles, 2 equivalentes molares). La reacción se siguió por TLC
(1,2-dicloroetano-EtOH 96:4 x
4).
Después de agitar a 0ºC durante 5 h, se añadieron
dos equivalentes adicionales de AcCl, y se continuó la agitación a
0º durante unas 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se apagó
entonces mediante la adición de agua (ca
150 ml) al matraz de reacción. Después de 30 minutos, el agua se decantó del matraz de reacción y el precipitado pegajoso en las paredes del matraz se puso en EtOAc (30 ml), se lavó con HCl diluido (10 ml) y salmuera (10 ml). Después de secar (MgSO_{4}) y la evaporación del disolvente, se obtuvieron 1,18 g de un polvo amarillo. Cuando se analizó por RMN, el producto fue una mezcla 82:18 de 7-BOC-bacatina III y 7,10-diBOC-bacatina III.
150 ml) al matraz de reacción. Después de 30 minutos, el agua se decantó del matraz de reacción y el precipitado pegajoso en las paredes del matraz se puso en EtOAc (30 ml), se lavó con HCl diluido (10 ml) y salmuera (10 ml). Después de secar (MgSO_{4}) y la evaporación del disolvente, se obtuvieron 1,18 g de un polvo amarillo. Cuando se analizó por RMN, el producto fue una mezcla 82:18 de 7-BOC-bacatina III y 7,10-diBOC-bacatina III.
Claims (10)
1. Un intermedio para usar en la semisíntesis de
paclitaxel o un compuesto análogo de paclitaxel, que comprende un
compuesto de la estructura:
en la
que:
A es
R_{1} es un grupo protector de hidroxi o un
átomo de hidrógeno, y
R_{2} es un átomo de hidrógeno.
2. El intermedio según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es A, un grupo acetilo o un grupo trialquilsililo, en el
que cada grupo alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
3. El intermedio según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa un H.
4. El intermedio según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa un acetilo.
5. Un intermedio para usar en la semisíntesis de
paclitaxel o un compuesto análogo de paclitaxel, que comprende un
compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{4} es un grupo arilo
o un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y R_{5} es R_{4} o un grupo
t-butoxi, y cada uno de R_{6} y R_{7} es un
grupo metilo
halogenado.
6. El intermedio según la reivindicación 5, en el
que R_{4} es fenilo, R_{5} es fenilo o un grupo
t-butoxi, y cada uno de R_{6} y R_{7} es un
grupo ClCH_{2}-, BrCH_{2}- o F_{3}C-.
7. Un procedimiento para producir paclitaxel o
docetaxel que comprende:
(i) formar un compuesto intermedio haciendo
reaccionar 10-desacetil-bacatina III
con t-butoxi-pirocarbonato para
obtener
7-t-butoxi-carbonil-10-desacetilbacatina
III;
(ii) acetilar la posición 10 de la
7-t-butoxi-carbonil-10-desacetilbacatina
III para obtener
7-t-butoxi-carbonil-bacatina
III;
(iii) introducir el grupo
en el que R_{3} es un átomo de
hidrógeno y R_{5} es fenilo o t-butoxi; en una
posición 13 de la
7-t-butoxi-carbonilbacatina
III, haciendo reaccionar la bacatina III protegida con un derivado
de oxazolidina de fórmula
(III):
en la que R_{4} es fenilo y
R_{5} es fenilo o un grupo t-butoxi, y cada uno de
R_{6} y R_{7} es un grupo metilo halogenado, y eliminando
selectivamente el grupo A en condiciones ácidas suaves usando un
ácido mineral u
orgánico.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en
el que cada uno de R_{6} y R_{7} es un grupo ClCH_{2-} o
BrCH_{2}- o F_{3}C-.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7 o
la reivindicación 8, en el que se usa un exceso del derivado de
oxazolidina respecto al compuesto de
7-t-butoxi-carbonilbacatina
III.
10. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la acetilación se lleva a cabo usando un haluro de acetilo
o compuesto de dicetona.
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