ES2259646T3 - Procedimiento para la derivatizacion selectiva de taxanos. - Google Patents
Procedimiento para la derivatizacion selectiva de taxanos.Info
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Abstract
Procedimiento para la acilación de un grupo hidroxilo en C(10) de un taxano, comprendiendo el procedimiento tratar el taxano con un agente de acilación seleccionado de dicarbonatos, tiodicarbonatos e isocianatos, en una mezcla de reacción que contiene menos de un equivalente de una base por cada equivalente de taxano para formar un taxano acilado en C(10).
Description
Procedimiento para la derivatización selectiva
de taxanos.
La presente invención se refiere, en general, a
un procedimiento para la preparación de taxol y otros taxanos, y en
particular, a tales procedimientos en los que se derivativa
selectivamente el grupo hidroxilo en C(7) o C(10) de
un taxano.
10-DAB (1), que se extrae de las
agujas de Taxus baccata L., el tejo inglés, se ha convertido en un
material de partida clave en la producción de taxol y Taxotere,
siendo ambos potentes agentes anticancerígenos. La conversión de
10-DAB en taxol, Taxotere® y otros taxanos que
tienen actividad antitumoral requiere la protección o derivatización
de los grupos hidroxilo en C(7) y C 10) seguida de la
esterificación del grupo hidroxilo en C(13) para unir una
cadena lateral apropiada en esa posición.
Hasta ahora, las estrategias para la preparación
de taxol y análogos de taxol se basaban en la observación de Senilh
et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501) de
que la reactividad relativa de los cuatro grupos hidroxilo de
10-DAB hacia anhídrido acético en piridina es
C(7)-OH > C(10)-OH
> C(13)-OH >
C(1)-OH. Denis, et al. notificaron
(J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) la sililación selectiva
del grupo hidroxilo en C(7) de 10-DAB con
cloruro de trietilsililo en piridina para dar
7-trietilsilil-10-desacetilbacatina
(III)(2) con un rendimiento del 85%. Basado en estos informes, en
aquellos procedimientos en los que se requiere la diferenciación de
los grupos hidroxilo en C(7) y C(10) (por ejemplo, la
preparación de taxol a partir de 10-DAB), debe
protegerse (o derivatizarse) el grupo hidroxilo en C(7) antes
de proteger o derivatizar el grupo hidroxilo en C(10). Por
ejemplo, puede prepararse taxol mediante el tratamiento de
10-DAB con cloruro de trietilsililo para proteger el
grupo hidroxilo en C(7), la acetilación del grupo hidroxilo
en C(10), la unión de la cadena lateral mediante la
esterificación del grupo hidroxilo en C(13) y, finalmente, la
eliminación de los grupos protectores.
Se sabe que los taxanos que tienen diversos
sustituyentes unidos a los oxígenos o bien en C(10) o bien en
C(7) muestran actividad anticancerígena. Para proporcionar la
síntesis más eficaz de estos materiales, sería útil tener métodos
que permitan una protección o derivatización más eficaz y más
altamente selectiva de los grupos hidroxilo en C(10) y
C(7).
Entre los objetos de la presente invención, por
tanto, está la provisión de procedimientos altamente eficaces para
la preparación de taxol y otros taxanos a través de la
derivatización selectiva del grupo en C(7) o el grupo
hidroxilo en C(10) de 10-DAB y otros taxanos,
particularmente un procedimiento en el que se protege o derivativa
el grupo hidroxilo en C(10) antes que el grupo hidroxilo en
C(7); y la provisión de taxanos derivatizados en C(7)
o C(10).
Brevemente, por lo tanto, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la acilación del grupo hidroxilo
en C(10) de un taxano. El procedimiento comprende formar una
mezcla de reacción que contiene el taxano y un agente de acilación
que contiene menos de un equivalente de una base por cada
equivalente de taxano, y permitir que reaccionen el taxano con el
agente de acilación para formar un taxano acilado en
C(10).
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para convertir el grupo hidroxilo en C(7) de un
10-aciloxi-7-hidroxitaxano
en un acetal o cetal. El procedimiento comprende tratar el
10-aciloxi-7-hidroxitaxano
con un agente de cetalización en presencia de un catalizador ácido
para formar un taxano cetalizado en C(10).
\newpage
El procedimiento de la presente invención
produce preferiblemente un taxano que tiene la estructura:
en la
que
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, o forma un carbonato junto con R_{14} o R_{2};
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxilo, o forma
un carbonato junto con R_{1};
R_{7} es hidrógeno, halógeno, -OT_{7},
-OCOZ_{7}, o -OCOOZ_{7};
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9},
-OCOZ_{7}, o -OCOOZ_{7};
R_{10} es hidroxilo;
R_{13} es hidroxilo, hidroxilo protegido,
ceto, o
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxilo, o
forma un carbonato junto con R_{1};
T_{2}, T_{4}, T_{7}, T_{9} y T_{14}
son independientemente hidrógeno o grupo protector de hidroxilo;
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
-NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo
o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, o grupo protector de
sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, o
grupo hidrocarbonado sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{11} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, -OX_{10}, o
-NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo.
\newpage
Otros objetos y características de esta
invención serán en parte claros y en parte señalados a continuación
en el presente documento.
Entre otras cosas, la presente invención permite
la derivatización selectiva del grupo hidroxilo en C(10) de
un taxano sin proteger en primer lugar el grupo hidroxilo en
C(7). Enunciado de otra manera, se ha descubierto que pueden
invertirse las reactividades notificadas anteriormente para los
grupos hidroxilo en C(7) y C(10), es decir, la
reactividad del grupo hidroxilo en C(10) se vuelve mayor que
la reactividad del grupo hidroxilo en C(7) en ciertas
condiciones.
Aunque puede utilizarse la presente invención
para derivatizar selectivamente un taxano que tiene un grupo
hidroxilo en C(7) o C(10), ofrece ventajas
particulares en la derivatización selectiva de taxanos que tienen
grupos hidroxilo en C(7) y C(10), es decir,
7,10-dihidroxitaxanos. En general, los
7,10-dihidroxitaxanos que pueden derivatizarse
selectivamente según la presente invención corresponden a la
siguiente estructura:
en la
que
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, o forma un carbonato junto con R_{14} o R_{2};
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxilo, o forma
un carbonato junto con R_{1};
R_{4} es -OT_{4} o aciloxilo;
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o
aciloxilo;
R_{13} es hidroxilo, hidroxilo protegido,
ceto, o
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxilo, o
forma un carbonato junto con R_{1};
T_{2}, T_{4}, T_{9} y T_{14} son
independientemente hidrógeno o grupo protector de hidroxilo;
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
-NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo
o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, o grupo protector de
sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, o
grupo hidrocarbonado sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{11} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, -OX_{10}, o
-NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo.
Según el procedimiento de la presente invención,
se ha descubierto que puede acilarse selectivamente el grupo
hidroxilo en C(10) de un taxano en ausencia de una base,
preferencia en ausencia de una base de amina. Preferiblemente, por
tanto, bases de amina tales como piridina, trietilamina,
dimetilaminopiridina y 2,6-lutidina, si es que
están presentes, están presentes en la mezcla de reacción en una
concentración relativamente baja. Enunciado de otra manera, si está
presente una base en la mezcla de reacción, la razón molar de la
base de amina con respecto al taxano es preferiblemente inferior a
1:1, más preferiblemente inferior a 10:1, y lo más preferiblemente
inferior a 100:1.
Agentes de acilación que pueden utilizarse para
la acilación selectiva del grupo hidroxilo en C(10) de un
taxano incluyen anhídridos, dicarbonatos, tiodicarbonatos, e
isocianatos. En general, los anhídridos, dicarbonatos y
tiodicarbonatos corresponden a una estructura 4 y los isocianatos
corresponden a una estructura 5:
en las que R^{1} es -OR^{a},
SR^{a}, o R^{a}; R^{2} es -OC(O)R^{b},
-OC(O)OR^{b}, -OC(O)SR^{b},
-OPOR^{b}R^{c}, o -OS(O)_{2}R^{b}; R^{3} es
grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo; y R^{a}, R^{b}, R^{c} son independientemente
grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo. Por ejemplo, los agentes de acilación de anhídridos de
ácidos carboxílicos adecuados incluyen anhídrido acético, anhídrido
cloroacético, anhídrido propiónico, anhídrido benzoico, y otros
anhídridos de ácidos carboxílicos que contienen restos de grupo
hidrocarbonado o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; los
reactivos de acilación de dicarbonato adecuados incluyen dicarbonato
de dibencilo, dicarbonato de dialilo, dicarbonato de dipropilo, y
otros dicarbonatos que contienen restos de grupo hidrocarbonado o
heteroarilo sustituidos o no sustituidos; y los agentes de acilación
de isocianato adecuados incluyen isocianato de fenilo, y otros
isocianatos que contienen restos de grupo hidrocarbonado o
heteroarilo sustituidos o no sustituidos. Además, aunque pueden ser
mixtos los anhídridos, dicarbonatos y tiodicarbonatos utilizados
como agentes de acilación, se prefiere generalmente que sean
simétricos; es decir, R^{1} y R^{2} se seleccionan de tal manera
que la molécula sea simétrica (por ejemplo, si R^{1} es R^{a},
R^{2} es -OC(O)R^{b}, siendo R^{a} igual a
R^{b}).
Aunque la acilación del grupo hidroxilo en
C(10) del taxano avanzará con una velocidad adecuada para
muchos agentes de acilación, se ha descubierto que la velocidad de
reacción puede aumentarse incluyendo un ácido de Lewis en la mezcla
de reacción. La concentración del ácido de Lewis parece no ser
apenas crítica; las pruebas experimentales obtenidas hasta la fecha
sugieren que puede estar presente en una cantidad o bien
estequiométrica o bien catalítica. En general, los ácidos de Lewis
que pueden utilizarse incluyen triflatos y haluros de los elementos
de grupos IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA,
lantánidos y actínidos de la tabla periódica (formato de la
Sociedad Americana de Química). Los ácidos de Lewis preferidos
incluyen cloruro de zinc, cloruro estánnico, tricloruro de cerio,
cloruro cuproso, tricloruro de lantano, tricloruro de disprosio y
tricloruro de iterbio. Se prefiere particularmente cloruro de zinc o
cloruro de cerio cuando el agente de acilación es un anhídrido o
dicarbonato. Se prefiere particularmente cloruro cuproso cuando el
agente de acilación es un isocianato.
El disolvente para la acilación selectiva es
preferiblemente un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano.
Alternativamente, sin embargo, pueden utilizarse otros disolventes
tales como éter o dimetoxietano.
La temperatura a la que se lleva a cabo la
acilación selectiva en C(10) no es apenas crítica. En
general, sin embargo, se lleva a cabo preferiblemente a temperatura
ambiente o superior con el fin de que la reacción avance con una
velocidad suficientemente elevada.
Con fines de ilustración, las reacciones de
acilación en las que participan dicarbonato de dibencilo,
dicarbonato de dialilo, anhídrido acético, anhídrido cloroacético e
isocianato de fenilo se ilustran en los esquemas de reacción 1 a 5
de a continuación. En esta serie de esquemas de reacción, el taxano
que se acila selectivamente en la posición C(10) es
10-desacetilbacatina III. Sin embargo, debe
entenderse que estos esquemas de reacción son meramente
ilustrativos y que pueden acilarse selectivamente otros taxanos que
tengan un grupo hidroxilo en C(10), en general, y otros
7,10-dihidroxitaxanos, en particular, con estos y
otros agentes de acilación según la presente invención.
Esquema
1
Esquema
2
Esquema
3
Esquema
4
Esquema
5
La acilación selectiva de grupo hidroxilo en
C(7) de un taxano acilado en C(10) puede obtenerse
utilizando cualquiera de una diversidad de agentes de acilación
comunes que incluye, pero sin limitarse a, derivados de ácidos
carboxílicos sustituidos y no sustituidos, por ejemplo, haluros,
anhídridos, dicarbonatos, isocianatos y haloformiatos de ácido
carboxílico. Por ejemplo, el grupo hidroxilo en C(7) de
bacatina III,
10-acil-10-desacetilbacatina
III o
10-trihidrocarbilsilil-10-desacetilbacatina
III puede acilarse selectivamente con dicarbonato de dibencilo,
dicarbonato de dialilo, cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de bencilo u otro
agente de acilación común.
En general, las acilaciones del grupo hidroxilo
en C(7) de un taxano acilado en C(10) son más eficaces
y más selectivas de lo que son las acilaciones en C(7) de un
7,10-dihidroxitaxano tal como
10-DAB, es decir, una vez que se ha acilado el grupo
hidroxilo en C(10), hay una diferencia significativa en la
reactividad de los grupos hidroxilo en C(7), C(13) y C
(1) restantes (y el grupo hidroxilo en C(14), si está
presente). Estas reacciones de acilación pueden llevarse
opcionalmente en presencia o ausencia de una base.
En los esquemas 6 y 7, se muestran ejemplos de
acilación selectiva en C(7) de un taxano que tiene un grupo
hidroxilo en C(10) acilado. En estos esquemas de reacción, el
taxano que se acila selectivamente en la posición C(7) es
bacatina III. Sin embargo, debe entenderse que estos esquemas de
reacción son meramente ilustrativos y que pueden acilarse
selectivamente en C(7) taxanos que tengan otros restos acilo
en C(10) así como otros sustituyentes en otras posiciones de
anillo del taxano, con estos y otros agentes de acilación según la
presente invención.
Esquema
6
Esquema
7
Alternativamente, el grupo hidroxilo en
C(7) de un derivado de taxano acilado en C(10) puede
protegerse selectivamente utilizando cualquiera de una diversidad de
grupos protectores de hidroxilo, tales como acetal, cetal, sililo, y
grupos protectores de acilo que pueden eliminarse. Por ejemplo, el
grupo hidroxilo en C(7) puede sililarse utilizando
cualquiera de una diversidad de agentes de sililación comunes que
incluye, pero sin limitarse a, haluros de
tri(hidrocarbil)sililo y triflatos de
tri(hidrocarbil)sililo. Los restos de grupo
hidrocarbonado de estos compuestos pueden estar sustituidos o no
sustituidos y preferiblemente son alquilo o arilo sustituido o no
sustituido. Por ejemplo, el grupo hidroxilo en C(7) de
bacatina III puede sililarse selectivamente utilizando agentes de
sililación tales como cloruro de tribencilsililo, cloruro de
trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de
dimetilisopropilsililo, cloruro de dimetilfenilsililo, y
similares.
En general, las sililaciones del grupo hidroxilo
en C(7) de taxanos acilados en C(10) son más eficaces
y más selectivas de lo que lo son las sililaciones de un
7,10-dihidroxitaxano tal como
10-DAB, es decir, una vez que se ha acilado el grupo
hidroxilo en C(10), hay una diferencia significativa en la
reactividad de los grupos hidroxilo en C(7), C(13), y
C(1) restantes (y el grupo hidroxilo en C(14), si está
presente). La reacción de sililación en C(7) puede llevarse a
cabo con una amplia variedad de condiciones, que incluyen en
presencia o ausencia de una base de amina.
En los esquemas de reacción 8 a 11, se muestran
ejemplos de sililación selectiva en C(7) de taxanos acilados
en C(10). En estos esquemas de reacción, el taxano que se
silila selectivamente en la posición C(7) es bacatina III u
otro derivado de aciloxilo en C(10) de
10-desacetilbacatina III. Sin embargo, debe
entenderse que estos esquemas de reacción son meramente
ilustrativos y que pueden sililarse selectivamente otros taxanos con
estos y otros agentes de sililación según la presente invención.
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\newpage
Esquema
11
Alternativamente, el grupo hidroxilo en
C(7) de taxanos acilados en C(10) puede protegerse
selectivamente utilizando cualquiera de una diversidad de reactivos
comunes que incluye, pero sin limitarse a, éteres vinílicos, cetales
y acetales sencillos, en presencia de un catalizador ácido. Estos
reactivos (ya sea acetal, cetal, éter vinílico u otro) se denominan
en el presente documento como "agentes de cetalización" y se
describen en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W.
Green, John Wiley and Sons, 1981. El catalizador ácido utilizado
puede ser un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido
toluenosulfónico o ácido canforsulfónico, en al menos una cantidad
catalítica. Por ejemplo, el grupo hidroxilo en C(7) de
bacatina III puede cetalizarse selectivamente utilizando
2-metoxipropeno. Otros reactivos adecuados para la
preparación de acetales y cetales incluyen metil vinil éter, etil
vinil éter, tetrahidropirano, y similares.
La cetalización selectiva del sustituyente en
C(7) de un taxano acilado en C(10) es más eficaz y más
selectiva de lo que lo es con 10-DAB, es decir, una
vez que se ha acilado el grupo hidroxilo en C(10), hay una
gran diferencia en la reactividad de los grupos hidroxilo en
C(7), C(13), y C(1) restantes (y el grupo
hidroxilo C(14), si está presente).
En el esquema de reacción 12, se ilustra un
ejemplo de formación selectiva de un cetal en C(7) a partir
de bacatina III. Sin embargo, debe entenderse que este esquema de
reacción es meramente ilustrativo y que pueden cetalizarse
selectivamente otros taxanos con éste y otros agentes de
cetalización según la presente invención.
Esquema
12
En las condiciones apropiadas, puede sililarse
selectivamente el grupo hidroxilo en C(7) de un taxano que
comprende además un grupo hidroxilo en C(10). De manera
ventajosa, estas sililaciones no se limitan a grupos sililo que
llevan sustituyentes alquilo que tienen tres carbonos o menos.
En general, puede sililarse selectivamente el
grupo hidroxilo en C(7) de un taxano con un agente de
sililación que incluye el resto -SiR_{J}R_{K}R_{L} en el que
R_{J}, R_{K} y R_{L} son independientemente grupo
hidrocarbonado o heteroarilo sustituido o no sustituido, siempre que
cualquier sustituyente sea distinto de hidroxilo. En una realización
de la presente invención, si cada uno de R_{J}, R_{K} y R_{L}
es alquilo, entonces al menos uno de R_{J}, R_{K} y R_{L}
comprende un esqueleto de carbono (es decir, cadena o
anillo(s) de carbono) que tiene al menos cuatro átomos de
carbono. Agentes de sililación adecuados incluyen haluros de sililo
y triflatos de sililo, por ejemplo, haluros de
tri(hidrocarbil)sililo y triflatos de
tri(hidrocarbil)sililo. Los sustituyentes de grupo
hidrocarbonado de estos agentes de sililación pueden estar
sustituidos o no sustituidos y son preferiblemente alquilo o arilo
sustituido o no sustituido.
La sililación selectiva del grupo hidroxilo en
C(7) puede llevarse a cabo en un disolvente, tal como
dimetilformamida ("DMF") o piridina, y en presencia de una base
de amina, tal como imidazol o piridina. Los esquemas de reacción 13
- 16 ilustran la sililación del grupo hidroxilo en C(7) de
10-DAB con un rendimiento elevado mediante el
tratamiento de 10-DAB con cloruro de
t-butildimetilsililo, cloruro de tribencilsililo, cloruro de
dimetil-isopropilsililo, y cloruro de
dimetilfenilsililo, respectivamente. La sililación en estas
condiciones fue sorprendente a la vista del informe de Denis,
et. al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) de que la
formación selectiva de
7-TBS-10-DAB no era
posible.
Esquema
13
Esquema
14
Esquema
15
Esquema
16
El procedimiento de la presente invención
también puede utilizarse para proteger los grupos hidroxilo en
C(7) de un 7,10-deshidroxitaxano con
diferentes grupos protectores de sililo. Mediante la selección de
grupos que pueden eliminarse en diferentes condiciones, se puede
acceder por separado a los grupos hidroxilo en C(7) y
C(10) para su derivatización. Por lo tanto, estas reacciones
aumentan la flexibilidad del procedimiento global y permiten un
rendimiento más elevado para muchas de las reacciones de protección
individuales en relación con el rendimiento obtenido al usar los
procedimientos disponibles actualmente.
Los métodos descritos en el presente documento
pueden utilizarse en conexión con un gran número de taxanos
diferentes obtenidos a partir de fuentes naturales o sintéticas para
preparar una amplia variedad de productos intermedios de taxano que
pueden entonces derivatizarse adicionalmente. Por ejemplo, los
métodos de la presente invención pueden utilizarse eficazmente para
proteger el grupo funcional hidroxilo en C(7) y/o
C(10) antes de la reacción de acoplamiento entre un
precursor de cadena lateral en C(13) y un taxano para
introducir una cadena lateral de \beta-amidoéster
en C(13), y también antes de las reacciones para preparar
taxanos que tienen sustituyentes alternativos en diversas
localizaciones del núcleo de taxano.
La unión de un precursor de cadena lateral en
C(13) a un taxano puede llevarse a cabo mediante diversas
técnicas conocidas. Por ejemplo, un precursor de cadena lateral tal
como una \beta-lactama, oxazolina, ácido
oxazolidincarboxílico, anhídrido de ácido oxazolidincarboxílico, o
derivado de isoserina apropiadamente sustituidos puede hacerse
reaccionar con un taxano tricíclico o tetracíclico que tiene un
sustituyente de hidroxilo, óxido metálico u óxido de amonio en
C(13) para formar compuestos que tienen un sustituyente de
\beta-amidoéster en C(13), tal como se
describe en, por ejemplo, Taxol: Science and Applications, M.
Suffness, editor, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, capítulo V,
páginas 97-121. Por ejemplo, la síntesis de taxol a
partir de 10-DAB se ilustra en el esquema de
reacción 17. Debe observarse que mientras que en este esquema de
reacción se utilizan una \beta-lactama y
10-DAB, podrían sustituirse los mismos por otros
precursores de cadena lateral y otros taxanos sin apartarse de la
presente invención.
Esquema
17
El procedimiento ilustrado en el esquema de
reacción 17 es significativamente más eficaz que cualquier otro
procedimiento conocido actualmente, debido a los elevados
rendimientos y a la selectividad de la acetilación catalizada por
tricloruro de cerio del grupo hidroxilo en C(10) de
10-DAB y la posterior sililación del grupo hidroxilo
en C(7). La síntesis avanza en cuatro etapas y con un 89% de
rendimiento global.
Los derivados de taxano protegidos o los
productos intermedios o materiales de partida utilizados en la
preparación de tales derivados de taxano protegidos pueden
modificarse adicionalmente para proporcionar sustituyentes
alternativos en diversas posiciones del taxano.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(2) y/o C(4) distintos de benzoiloxilo y acetoxilo,
respectivamente, pueden prepararse a partir de bacatina III,
10-DAB y otros taxanos tal como se describe con más
detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/01223. En general, los
sustituyentes aciloxilo en C(2) y C(4) se tratan con
hidruro de litio y aluminio u otro agente reductor adecuado para
formar grupos hidroxilo en C(2) y C(4) que pueden
entonces hacerse reaccionar, por ejemplo, con haluros de ácido
carboxílico (opcionalmente tras la protección del grupo hidroxilo en
C(2) junto con el grupo hidroxilo en C(1) con un grupo
protector de 1,2-carbonato) para obtener los
derivados en C(2) y C(4) deseados.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(7) distintos de hidroxilo y aciloxilo tal como se describen
en el presente documento pueden prepararse a partir de bacatina
III, 10-DAB, y otros taxanos tal como se describe
con más detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/17050. Por
ejemplo, puede someterse un xantato en C(7) a reducción con
hidruro de estaño para producir el correspondiente dihidrotaxano en
C(7). Alternativamente, pueden prepararse taxanos
fluorosustituidos mediante el tratamiento de bacatina III protegida
con trietilsililo en C(13) con
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina
a temperatura ambiente en disolución de THF. Otros derivados de
bacatina con un grupo hidroxilo libre en C(7) se comportan de
un modo similar. Alternativamente, puede prepararse
7-cloro-bacatina III mediante el
tratamiento de bacatina III con cloruro de metanosulfonilo y
trietilamina en disolución de cloruro de metileno que contiene un
exceso de clorhidrato de trietilamina.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(9) distintos de ceto pueden prepararse a partir de bacatina
III, 10-DAB y otros taxanos tal como se describe con
más detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/20088. En general,
el sustituyente ceto en C(9) del taxano se reduce
selectivamente para producir el correspondiente derivado
\beta-hidroxilo en C(9) con un borohidruro,
preferiblemente borohidruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4})
o un triacetoxiborohidruro. El derivado de
\beta-hidroxilo en C(9) puede entonces
protegerse en C(7) con un grupo protector de hidroxilo y el
grupo hidroxilo en C(9) puede acilarse siguiendo los métodos
descritos en el presente documento para el grupo hidroxilo en
C(7). Alternativamente, la reacción de un derivado de
9-\beta-hidroxilo protegido en la
posición 7 con KH hace que el grupo acetato (u otro grupo aciloxilo)
migre desde C(10) hasta C(9) y que el grupo hidroxilo
migre desde C(9) hasta C(10), produciendo así un
derivado de 10-desacetilo, que puede acilarse tal
como se describe en otra parte del presente documento.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(10) distintos de hidroxilo, aciloxilo o hidroxilo protegido
tal como se describen en este documento pueden prepararse tal como
se describe con más detalle en la solicitud de patente PCT WO
94/15599 y otras referencias bibliográficas. Por ejemplo, los
taxanos que tienen un sustituyente ceto en C(10) pueden
prepararse mediante la oxidación de
10-desacetiltaxanos. Los taxanos que están
dihidrosustituidos en C(10) pueden prepararse mediante la
reacción de un taxano sustituido con hidroxilo o aciloxilo en
C(10) con diyoduro de samario.
También pueden preparase taxanos que tienen un
sustituyente en C(14) distinto de hidrógeno. El material de
partida para estos compuestos puede ser, por ejemplo, un taxano
hidroxilado
(14-hidroxi-10-desacetilbacatina
III) que se ha descubierto en un extracto de agujas de tejo
(C&EN, págs. 36-37, 12 de abril de 1993).
También pueden prepararse derivados de este taxano hidroxilado que
tiene los diversos grupos funcionales en C(2), C(4),
C(7), C(9), C(10), C3' y C5' descritos
anteriormente utilizando este taxano hidroxilado. Además, el grupo
hidroxilo en C(14) junto con el grupo hidroxilo en
C(1) de 10-DAB pueden convertirse en un
1,2-carbonato, tal como se describe en
C&EN, o pueden convertirse en una diversidad de ésteres u
otros grupos funcionales tal como se describe en otra parte en el
presente documento en relación con los sustituyentes en C(2),
C(4), C(9) y C(10).
El procedimiento de la presente invención
permite por lo tanto la preparación de taxanos que tienen la
siguiente estructura:
en la
que
M comprende amonio o es un metal;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, o forma un carbonato junto con R_{14} o R_{2};
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxilo, o forma
un carbonato junto con R_{1};
R_{4} es -OT_{4}, o aciloxilo;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, -OT_{7}, o
aciloxilo;
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o
aciloxilo;
R_{10} es hidrógeno, ceto, -OT_{10}, o
aciloxilo;
R_{7}, R_{9} y R_{10} tienen
independientemente la configuración estereoquímica alfa o beta;
\newpage
R_{13} es hidroxilo, hidroxilo protegido,
ceto, MO- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxilo, o
forma un carbonato junto con R_{1};
T_{2}, T_{4}, T_{7}, T_{9}, T_{10} y
T_{14} son independientemente hidrógeno o grupo protector de
hidroxilo;
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
-NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, grupo protector de
hidroxilo o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua
del derivado de taxano;
X_{7} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, o grupo protector de
sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, o
grupo hidrocarbonado sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{11} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, -OX_{10}, o
-NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo.
En una realización de la presente invención, los
sustituyentes del taxano (distintos de los sustituyentes en
C(7), C(10) y C(13)) corresponden a los
sustituyentes presentes en bacatina II o 10-DAB. Es
decir, R_{14} es hidrógeno, R_{9} es ceto, R_{4} es acetoxilo,
R_{2} es benzoiloxilo y R_{1} es hidroxilo. En otras
realizaciones, el taxano tiene una estructura que difiere de la de
taxol o Taxotere® con respecto a la cadena lateral en C(13)
y al menos otro sustituyente. Por ejemplo, R_{14} puede ser
hidroxilo; R_{2} puede ser hidroxilo, -OCOZ_{2} o -OCOOZ_{22},
en los que Z_{2} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo y Z_{22} es grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
R_{4} puede ser hidroxilo, -OCOZ_{4} o -OCOOZ_{44}, en los que
Z_{4} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado
sustituido, o heteroarilo y Z_{44} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo; R_{7} puede ser
hidrógeno, hidroxilo, -OCOZ_{7} o -OCOOZ_{77}, en los que
Z_{7} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado
sustituido, o heteroarilo y Z_{77} es hidrógeno, grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo,
R_{9} puede ser hidrógeno, hidroxilo, -OCOZ_{9} o OCOOZ_{99},
en los que Z_{9} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo y Z_{99} es hidrógeno,
grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo, y R_{10} puede ser hidrógeno, hidroxilo, -OCOZ_{10}
o -OCOOZ_{1010}, en los que Z_{10} es hidrógeno, grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo y
Z_{1010} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado
sustituido, o heteroarilo.
\newpage
En una realización preferida, el taxano tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{10} es acilo,
comprendiendo dicho acilo al menos tres átomos de carbono o dos
átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Enunciado de otra manera, -OP_{10} es distinto de acetoxilo. Más
preferiblemente, P_{10} es -(C=O)R_{A},
-(C=O)OR_{B}, o -(C=O)NR_{C} en los que R_{A} es
grupo hidrocarbonado o heteroarilo sustituido o no sustituido,
comprendiendo dicho grupo hidrocarbonado no sustituido al menos dos
átomos de carbono; R_{B} y R_{C} son independientemente grupo
hidrocarbonado sustituido o no sustituido. Todavía más
preferiblemente, R_{A} es alquilo o arilo sustituido o no
sustituido, comprendiendo dicho alquilo no sustituido al menos dos
átomos de carbono; y R_{B} y R_{C} son independientemente
alquilo o arilo sustituido o no
sustituido.
En otra realización de la invención, el taxano
tiene la fórmula
en la que P_{7} y P_{10} son
independientemente acilo sustituido o no sustituido. En esta
realización, P_{7} y P_{10} son preferiblemente
diferentes.
Tal como se utiliza en el presente documento,
los términos "selectivo" y "derivatización selectiva"
significarán que el producto deseado se forma de manera preferente
sobre cualquier otro subproducto. Preferiblemente, el producto
deseado está presente en una razón molar de al menos 9:1 con
respecto a cualquier otro subproducto y, más preferiblemente, está
presente en una razón molar de al menos 20:1 con respecto a
cualquier otro subproducto.
Además, "Ph" significa fenilo; "Bz"
significa benzoílo; "Bn" significa bencilo; "Me" significa
metilo; "Et" significa etilo; "iPr" significa isopropilo;
"tBu" y "t-Bu" significa
terc-butilo; "Ac" significa acetilo; "TES"
significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo;
"TBS" significa Me_{2}t-BuSi-; "CDI"
significa carbonildiimidazol; "BOM" significa benciloximetilo;
"DBU" significa diazabicicloundecano; "DMAP" significa
p-dimetilaminopiridina; "LHMDS" o "LiHMDS"
significa hexametildisilazida de litio; "DMF" significa
dimetilformamida; "10-DAB" significa
10-desacetilbacatina III; "Cbz" significa
benciloxicarbonilo; "Alloc" significa aliloxicarbonilo;
"THF" significa tetrahidrofurano; "BOC" significa
benciloxicarbonilo; "PNB" significa
para-nitrobencilo; "Troc" significa
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; "EtOAc" significa
acetato de etilo; "THF" significa tetrahidrofurano;
"hidroxilo protegido" significa -OP en el que P es un grupo
protector de hidroxilo; y "grupo protector de hidroxilo"
incluye, pero sin limitarse a, acetales que tienen de dos a diez
carbonos, cetales que tienen de dos a diez carbonos, y éteres, tales
como de metil, t-butil, bencil,
p-metoxibencil, p-nitrobencil, alil,
tritil, metoximetil, metoxietoximetil, etoxietil, metoxipropil,
tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil; y trialquilsilil éteres
tales como trimetilsilil éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil
éter, triisopropilsilil éter y t-butildimetilsilil
éter; ésteres tales como de benzoílo, acetilo, fenilacetilo,
formilo, mono, di, y trihaloacetilo tales como cloroacetilo,
dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que
incluyen, pero sin limitarse a, carbonatos de alquilo que tienen
desde uno hasta seis átomos de carbono tales como de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo; isobutilo, y n-pentilo;
carbonatos de alquilo que tienen desde uno hasta seis átomos de
carbono y sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como de
2,2,2-tricloroetoximetilo y
2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que
tienen desde dos hasta seis átomos de carbono tales como de vinilo y
alilo; carbonatos de cicloalquilo que tienen desde tres hasta seis
átomos de carbono tales como de ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo
opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o más alcoxilo
C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de
hidroxilo pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, y segunda
edición, 1991.
Los restos de "hidrocarburo" y "grupo
hidrocarbonado" descritos en el presente documento son compuestos
o radicales orgánicos que consisten exclusivamente en los elementos,
carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo,
alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos también incluyen restos
alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos
hidrocarbonados alifáticos o cíclicos, e incluyen alcarilo,
alquenarilo y alquinarilo. Preferiblemente, estos restos comprenden
de 1 a 20 átomos de carbono.
Los grupos alquilo descritos en el presente
documento son preferiblemente alquilo inferior que contiene desde
uno hasta seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20
átomos de carbono. Pueden ser lineales, de cadena ramificada o
cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
hexilo y similares. Pueden sustituirse con radicales de grupo
hidrocarbonado alifático o cíclico.
Los grupos alquenilo descritos en el presente
documento son preferiblemente alquenilo inferior que contiene desde
dos hasta seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20
átomos de carbono. Pueden ser lineales o de cadena ramificada e
incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo,
hexenilo, y similares. Pueden sustituirse con radicales de grupo
hidrocarbonado alifático o cíclico.
Los grupos alquinilo descritos en el presente
documento son preferiblemente alquinilo inferior que contiene desde
dos hasta seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20
átomos de carbono. Pueden ser lineales o de cadena ramificada e
incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y
similares. Pueden sustituirse con radicales de grupo hidrocarbonado
alifático o cíclico.
Los restos arilo descritos en el presente
documento contienen desde 6 hasta 20 átomos de carbono e incluyen
fenilo. Pueden ser grupos hidrocarbonados sustituidos con los
diversos sustituyentes descritos en el presente documento. Fenilo es
el arilo más preferido.
Los restos heteroarilo descritos en el presente
documento son compuestos o radicales heterocíclicos que son análogos
a compuestos o radicales aromáticos y que contienen un total de 5 a
20 átomos, normalmente 5 ó 6 átomos de anillo, y al menos un átomo
distinto de carbono, tal como furilo, tienilo, piridilo, y
similares. Los restos heteroarilo pueden sustituirse con grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado heterosustituido o
sustituyentes que contienen heteroátomos, seleccionándose los
heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, silicio,
fósforo, boro, azufre y halógenos. Estos sustituyentes incluyen
hidroxilo; alcoxilo inferior tales como metoxilo, etoxilo,
butoxilo; halógeno tal como cloro o flúor; éteres, acetales;
cetales; ésteres; heteroarilo tal como furilo o tienilo; alcanoxilo;
acilo; aciloxilo; nitro; amino; y amido.
Los restos de grupo hidrocarbonado sustituido
descritos en el presente documento son restos de grupo
hidrocarbonado que se sustituyen con al menos un átomo distinto de
carbono e hidrógeno, que incluyen restos en los que un átomo de la
cadena de carbono se sustituye con un heteroátomo tal como
nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de
halógeno. Estos sustituyentes incluyen hidroxilo; alcoxilo inferior
tal como metoxilo, etoxilo, butoxilo; halógeno tal como cloro o
flúor; éteres,; acetales; cetales; ésteres; heteroarilo tal como
furilo o tienilo; alcanoxilo; acilo; aciloxilo; nitro; amino; y
amido.
Los restos acilo y los restos aciloxilo
descritos en el presente documento contienen restos de grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido o heteroarilo. En
general, tienen las fórmulas -C(O)G y
-OC(O)G, respectivamente, en las que G es grupo
hidrocarbonado sustituido o no sustituido, hidrocarbiloxilo,
hidrocarbilamino, hidrocarbiltio o heteroarilo.
Los restos cetal descritos en el presente
documento tienen la fórmula general
X^{34} ---
\melm{\delm{\para}{X ^{33} }}{C}{\uelm{\para}{OX ^{31} }}
---
OX^{32}
en la que X^{31}, X^{32},
X^{33} y X^{34} son independientemente restos de grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido o heteroarilo.
Pueden sustituirse opcionalmente con los diversos sustituyentes
definidos en el presente documento. Los restos cetal son
preferiblemente alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido, y
más preferiblemente alquilo inferior
(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido. Estos
restos cetal pueden englobar adicionalmente azúcares o azúcares
sustituidos e incluyen restos cetal preparados a partir de azúcares
o azúcares sustituidos tales como glucosa y xilosa. Cuando un resto
cetal se incorpora en un taxano de la presente invención como un
grupo protector de hidroxilo en C(7), entonces o bien
X^{31} o bien X^{32} representa al resto de
taxano.
Los restos acetal descritos en el presente
documento tienen la fórmula general
H ---
\melm{\delm{\para}{X ^{33} }}{C}{\uelm{\para}{OX ^{31} }}
---
OX^{32}
en la que X^{31}, X^{32} y
X^{33} son independientemente restos grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido o heteroarilo. Pueden sustituirse
opcionalmente con los diversos sustituyentes descritos en el
presente documento distintos de hidroxilo. Los restos acetal son
preferentemente alquilo o alquenilo sustituido o no sustituido, y
más preferiblemente alquilo inferior
(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido. Estos
restos acetal pueden englobar adicionalmente azúcares o azúcares
sustituidos e incluyen restos acetal preparados a partir de
azúcares o azúcares sustituidos tales como glucosa y xilosa. Cuando
un resto acetal se incorpora en un taxano de la presente invención
como un grupo protector de hidroxilo en C(7), entonces o bien
X^{31} o bien X^{32} representa el resto
taxano.
El término "taxano" tal como se utiliza en
el presente documento, indica compuestos que contienen los anillos
A, B, y C (mostrándose la numeración de las posiciones del anillo en
el presente documento):
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
10-Cbz-10-DAB.
A una disolución de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) en
THF (ml) a temperatura ambiente se le añadió pirocarbonato de
dibencilo (320 mg, 1,1 mmol, 20 equiv.) bajo N_{2}. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió
EtOAc (10 ml), y se filtró rápidamente la disolución a través de una
columna corta de gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con EtOAc
(100 ml), y se concentró la disolución a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida
utilizando EtOAc: hexanos (1:1) como eluyente y se secó a vacío
durante la noche dando
10-cbz-10-DAB como
un sólido incoloro: rendimiento, 37 mg (98%). pf
205-206ºC; [\alpha]_{Hg} -63º
(CHCl_{3}, c = 0,41); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,11(s, 3 H, Me17), 1,13(s, 3 H,
Me16), 1,58(s, 1 H, 1-OH), 1,71(s, 3
H, Me19), 1,89(ddd, J = 14,7, 10,9, 2,3 Hz, 1 H, H6b),
2,00(d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH),
2,08(d, J = 1,0, 3 H, Me18), 2,28(s, 3 H,
4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a, H14b),
2,43(d, J = 4,1 Hz, 1 H, 7-OH),
2,58(ddd, J = 14,7, 9,6, 6,6 Hz, 1 H, H6a), 3,88(d, J
= 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,19(d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20b),
4,31(d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20a), 4,44(ddd, J = 10,9,
6,6, 4,1 Hz, 1 H, H7), 4,89(m, 1 H, H13), 4,98(dd, J =
9,6, 2,3 Hz, 1 H, H5), 5,23(d, J = 12,1, 1 H,
CHH'OC(O)), 5,26(d, J = 12,1, 1 H, CHH'OC(O)),
5,65(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,19(s, 1 H, H10),
7,35-7,44(m, 5 H, PhCH_{2}O),
7,48(dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60(tt,
J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11(d, J = 8,1, 1,0 Hz,
2 H, benzoato, o) ppm. ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,1(Me(19)),
15,3(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3,
26,7(Me16, Me17),35,5(C(6)),
38,6(C(14)), 42,5(C(15)),
46,1(C(3)), 58,7(C(8)),
67,9(C(13)), 70,5(OCH_{2}Ph), 72,2, 75,0,
76,5(C(7), C(2), C(20)), 79,0, 79,1
(C(1), C(10)), 80,9(C(4)),
84,5(C(5)), 128,6, 128,8, 129,7, 130,3, 131,9,
133,8(OCH_{2}Ph, benzoato), 135,1(C(11)),
147,5(C(12)), 155,6(OC(O)O),
167,4(benzoato), 171,0(4-Ac),
204,7(C(9))ppm. Anal. Calc. para
C_{37}H_{42}O_{12}. 1/2H_{2}O: C, 64,62; H, 6,30. Hallado:
C, 64,34; H, 6,31.
10-alloc-10-DAB.
A una disolución de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) en
THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió pirocarbonato de
dialilo (366 ml, 2,2 mmol, 40 equiv.) bajo N_{2}. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h. El análisis
de CCF indicó la presencia del producto deseado junto con material
de partida sin reaccionar. Se añadió EtOAc (20 ml), y se filtró la
disolución rápidamente a través de una columna corta de gel de
sílice. Se lavó el gel de sílice con EtOAc (100 ml), y se concentró
la disolución. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida utilizando EtOAc: hexanos (1:1) como eluyente
y se secó a vacío durante la noche dando
10-alloc-10-DAB como
un sólido incoloro: rendimiento, 23 mg (67%, 95% al 70% de
conversión). El 10-DAB recuperado, 9 mg (30%).
10-alloc-10-DAB: pf
201-203ºC; [\alpha]_{Hg} -81º
(CHCl_{3}, c = 0,53); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,11(s, 3 H, Me17), 1,12(s, 3 H,
Me16), 1,60(s, 1 H, 1-OH), 1,69(s, 3
H, Me19), 1,87(ddd, J = 14,7, 11,0, 2,1 Hz, 1 H, H6b),
2,05(d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH),
2,08(d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,28(s, 3 H,
4-Ac), 2,29(m, 2 H, H14a, H14b),
2,47(d, J = 4,2 Hz, 1 H, 7-OH),
2,57(ddd, J = 14,7, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,86(d, J
= 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b),
4,31(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,44(ddd, J = 11,0,
6,7, 4,2 Hz, 1 H, H7), 4,70(s a, J = 5,9 Hz, 2 H,
CHH'=CHCH_{2}O), 4,90(m, 1 H, H13), 4,97(dd, J =
9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,32(dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1 H,
CHH'=CHCH_{2}O), 5,42(dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1 H,
CHH'=CHCH_{2}O), 5,63(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2),
5,98(ddt, J = 17,2, 10,4, 5,9 Hz, 1 H, CHH'=CHCH_{2}O),
6,16(s, 1 H, H10), 7,48(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,60(tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,11(d, J = 8,1, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm;
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,1(Me(19)), 15,3(Me(18)),
20,7(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17),
35,5(C(6)), 38,6(C(14)),
42,5(C(15)), 46,1(C(3)),
58,7(C(8)), 67,9(C(13)),
69,3(CH_{2}=CHCH_{2}O), 72,1, 75,0,
76,5(C(7), C(2), C(20)), 79,0,
79,1(C(1), C(10)), 80,9(C(4)),
84,5(C(5)), 119,6(CH_{2}=CHCH_{2}O), 128,8,
129,7, 130,3, 133,8(benzoato), 131,4,
131,9(CH_{2}=CHCH_{2}O, C(11)),
147,5(C(12)), 155,4(OC(O)O),
167,4(benzoato), 170,9(4-Ac),
204,7(C(9))ppm. Anal. Calc. Para
C_{33}H_{40}O_{12}: C, 63,05; H, 6,41. Hallado: C, 62,77; H,
6,48.
Bacatina III. A una disolución de
10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) en THF (6 ml) a
temperatura ambiente se le añadió una mezcla de ácido acético (6,5
ml) y disolución de ZnCl_{2} / THF (0,5 M, 726 ml, 0,368 mmol, 2
equiv.) bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 4 h. Después, se diluyó la mezcla de reacción con
EtOAc (100 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (40 ml x 3), salmuera. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida utilizando
EtOAc: hexanos (1:1) como eluyente y se secó a vacío durante la
noche dando bacatina III como un sólido incoloro: rendimiento, 100
mg (93%). pf 237-238ºC desc. (ref.
236-238ºC desc.); [\alpha]_{Hg} -63º
(CH_{3}OH, c = 0,45) (ref. [\alpha]_{D} -54º,
CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,11(s, 6 H, Me16, Me17), 1,61(s, 1 H,
1-OH), 1,67(s, 3 H, Me19), 1,87(ddd,
J = 14,7, 10,9, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,05(d, J = 3,8 Hz, 1 H,
13-OH), 2,05(s, 3 H, Me18), 2,24(s, 3
H, 10-Ac), 2,28(s, 3 H,
4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a, H14b),
2,47(d, J = 4,2 Hz, 1 H, 7-OH),
2,57(ddd, J = 14,7, 9,4, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,89(d, J
= 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b),
4,31(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,47(ddd, J = 10,9,
6,7, 4,2 Hz, 1 H, H7), 4,90(m, 1 H, H13), 4,99(dd, J =
9,4, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,63(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2),
6,33(s, 1 H, H10), 7,48(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,61(dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,11(d, J = 7,4 Hz, 2 H, benzoato, o)ppm.
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,4(Me(19)), 15,6(Me(18)),
20,9(4-Ac, 10-Ac), 22,6,
27,0(Me16, Me17), 35,6(C(6)),
38,6(C(14)), 42,7(C(15)),
46,1(C(3)), 58,8(C(8)),
68,0(C(13)), 72,3, 75,0, 76,2,
76,4(C(7), C(2), C(10), C(20)),
79,1(C(1)), 80,9(C(4)),
84,5(C(5)), 128,6, 129,4, 130,1,
133,7(benzoato), 132,0(C(11)),
146,3(C(12)), 167,1(benzoato), 170,7,
171,3(10- Ac, 4-Ac),
204,1(C(9))ppm.
10-cloroacetil-10-DAB.
A una disolución de 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) en
THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió una mezcla de
anhídrido cloroacético (2,8 g, 16,3 mmol, 78 equiv.) y disolución de
ZnCl_{2} / THF (0,5 M, 0,85 ml, 0,42 mmol, 2 equiv.) por medio de
una jeringa bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 5 h. Se vertió la mezcla de reacción en
una mezcla de EtOAc (200 ml) y disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (100 ml). Se separó la fase orgánica, y se extrajo la
fase acuosa con EtOAc (100 ml x 3). La disolución orgánica se
combinó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida usando EtOAc: hexanos (1:1) como eluyente y se
secó a vacío durante la noche dando
10-cloroacetil-10-DAB
como un sólido incoloro: rendimiento, 123 mg (93%). pf
231-233ºC desc.; [\alpha]_{Hg} 66º
(EtOAc, c = 0,45); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,11 (s, 3 H, Me17), 1,12(s, 3 H, Me16),
1,63(s, 1 H, 1-OH), 1,69(s, 3 H,
Me19), 1,89(ddd, J = 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1H, H6b),
2,07(d, J = 5,2 Hz, 1 H, 13-OH),
2,09(d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,12(d, J = 4,5 Hz, 1 H,
7-OH), 2,29(s, 3 H, 4-Ac),
2,30(m, 2 H, H14a, H14b), 2,58(ddd, J = 14,6, 9,7, 6,7
Hz, 1 H, H6a), 3,88(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16(d, J
= 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,27(s a, 2 H, ClCH_{2}),
4,31(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,44(ddd, J = 10,9,
6,7, 4,5 Hz, 1 H, H7), 4,90(m, 1 H, H13), 4,98(dd, J =
9,7, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,64(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2),
6,41(s, 1 H, H10), 7,49(dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,61(tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,11(d, J = 7,9, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,3(Me(19)), 15,3(Me(18)),
20,6(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17),
35,8(C(6)), 38,6(C(14)),
40,5(ClCH_{2}), 42,6(C(15)),
46,2(C(3)), 58,8(C(8)),
68,0(C(13)), 72,0, 75,0, 75,9(C(7),
C(2), C(10), C(20)), 79,0(C(1)),
80,9(C(4)), 84,4(C(5)), 128,8, 129,7,
130,3, 133,9(benzoato), 131,8(C(11)),
147,1(C(12)), 167,4,
167,7(ClCH_{2}C(O)O, benzoato),
171,0(4-Ac), 203,7(C(9))ppm.
Anal. Calc. para C_{31}H_{37}ClO_{11}. H_{2}O: C, 58,26; H,
6,15. Hallado: C, 58,26; H, 6,07.
10-propionil-l0-DAB.
A una disolución de 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) en
THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió una mezcla de
anhídrido propiónico anhidro (4 ml) y disolución de ZnCl_{2}/ THF
(0,5 M, 350 ml, 0,173 mmol, 2 equiv) bajo N_{2}. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 h. Después, se
diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (150 ml), se lavó
exhaustivamente con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50
ml x 3), salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4},
se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna ultrarrápida utilizando EtOAc: hexanos
(1:1) como eluyente y se secó a vacío dando
10-propionil-10-DAB
como un sólido blanco: rendimiento, 48 mg (93%). pf
212-213ºC desc.; [\alpha]_{Hg}
-96º(CHCl_{3}, c = 0,78); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,11(s, 6 H, Me16, Me17),
1,24(t, J = 7,6 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}), 1,60(s, 1
H, 1-OH), 1,67(s, 3 H, Me19),
1,87(ddd, J = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,05(d, J
= 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,06(d, J = 1,3 Hz, 3
H, Me18), 2,28(s, 3 H, 4-Ac), 2,30(d,
J = 7,5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2,51(d, J = 4,1 Hz, 1 H,
7-OH), 2,55(q, J = 7,6 Hz, 2 H,
CH_{3}CH_{2}), 2,57(ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1 H,
H6a), 3,90(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,16(dd, J = 8,4,
0,8 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a),
4,48(ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1 H, H7), 4,90(m, 1
H, H13), 4,99(dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,63(d, J
= 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,34(s, 1 H, H10), 7,48(dd, J =
8,1, 7,4 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,61(tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1
H, benzoato, p), 8,11(dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o)
ppm. ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,8(CH_{3}CH_{2}), 9,2(Me(19)),
15,2(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3,
26,8, 27,4(Me16, Me17, CH_{3}CH_{2}),
35,5(C(6)), 38,7(C(14)),
42,6(C(15)), 46,1(C(3)),
58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 72,3, 75,1,
76,1, 76,5(C(7), C(2), C(10),
C(20)), 79,1(C(1)), 80,9(C(4)),
84,5(C(5)), 128,7, 129,7, 130,3,
133,8(benzoato), 132,3(C(11)),
146,5(C(12)), 167,4(benzoato), 170,9,
174,9(4-Ac,
10-C(O)O),
204,6(C(9))ppm. Anal. Calc. para
C_{32}H_{40}O_{11}: C, 63,99; H, 6,71. Hallado: C, 63,81; H,
6,80.
Procedimiento general: A una disolución de
10-DAB en THF (20 ml por mmol de
10-DAB) bajo N_{2} se le añadió CeCl_{3} y el
anhídrido o pirocarbonato apropiado (cantidades especificadas en la
tabla 1). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC y se monitorizó
mediante análisis de CCF. Cuando ese análisis indicó reacción
completa (tiempo especificado en la tabla 1), se diluyó la mezcla de
reacción con EtOAc y se lavó tres veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajeron los lavados
combinados de bicarbonato tres veces con EtOAc; se combinaron y se
secaron sobre sulfato de sodio las fases orgánicas, y se evaporó el
disolvente. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en
columna ultrarrápida. La purificación adicional, si era necesaria,
se llevó a cabo mediante recristalización en EtOAc/hexano.
| 10-DAB \xrightarrow[\textstyle{THF,TA}]{\textstyle{(RCO)_{2}O,CeCl_{3}}} 10-acil-10-DAB | ||||
| Entrada | R (eq.) | CeCl_{3} (eq.) | Tiempo (h) | Rendimiento (%) |
| 1 | Me (10) | 0,1 | 1,5 | 91 |
| 2 | Pr (10) | 0,1 | 3 | 100 |
| 3 | iPr (10) | 0,1 | 4,5 | 100 |
| 4 | Ph (10) | 0,1 | 21 | 94 |
| 5 | ciclopropilo (10) | 0,1 | 20,5 | 94 |
| 6 | MeCH=CH (10) | 0,1 | 20 | 91 |
| 7 | CH_{2}=CHCH_{2}O (5) | 0,1 | 1 | 96 |
| 8 | EtO (5) | 0,1 | 3 | 99 |
| 9 | MeO (5) | 0,1 | 3 | 98 |
| 10 | tBuO (10) | 0,7 | 24 | 94 |
| 11 | BnO (3) | 0,7 | 1 | 98 |
10-butiril-10-DAB.
pf 145-149ºC; [\alpha]_{Hg} -86,6º
(CHCl_{3}, c = 1); ^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,13-8,11 (2H, m), 7,62 (1H,
m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5,64(1H,
d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, d, J 7,7Hz), 4,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31
(1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz),
2,60-2,42 (4H, m), 2,36-2,26 (2H,
m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J 1,0Hz), 1,88 (1H, ddd, J 1,9, 10,9,
13,0Hz), 1,76 (2H, hex, J 7,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H, s) y 1,04
(3H, t, J 7,4Hz); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 204,2, 173,9, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,0, 130,1,
129,4, 128,6, 84,5, 88,9, 79,1, 76,5, 76,0, 75,0, 72,3, 68,0, 58,8,
46,2, 42,7, 38,7, 37,1, 36,2, 35,6, 30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,4,
17,8, 15,5 y 9,4; Anal. Calc. para C_{33}H_{42}O_{11}: C,
64,48; H, 6,89 Hallado: C, 63,67; H, 7,01.
10-isobutiril-10-DAB.
pf 143ºC; [\alpha]_{Hg} -62,6º (CHCl_{3}, c = 0,075);
^{1}H-RMN(CDCl_{3}, 500MHz): \delta
8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62(1H, m), 7,51-7,48
(2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,3Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz),
4,91 (1H, m), 4,48 (1H, ddd, J 4,3, 6,7, 11,0Hz), 4,31 (1H, d, J
8,6Hz), 4,18 (1H, d, J 8,6Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3Hz), 2,74 (1H,
pent, J 6,7Hz), 2,57 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,3Hz), 2,31 (1H, m),
2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J 5,5Hz), 1,90 (1H, ddd, J
2,3, 11,0, 14,6Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,33
(3H, d, J 6,7Hz), 1,26 (3H, d, J 6,7Hz), 1,13 (3H, s) y 1,12 (3H,
s); ^{13}C-RMN (100MHz, CDCl_{3}) \delta
204,1, 177,2, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,1, 130,1, 129,4,
128,6, 95,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8, 74,9, 72,3, 68,0, 58,8,
46,2, 42,7, 38,7, 35,6, 34,1, 27,0, 22,6, 20,9, 19,2, 18,7, 15,5 y
9,4; Anal. Calc. para C_{33}H_{42}O_{11}·0,5H_{2}O: C,
64,48; H, 6,89 Hallado: C, 63,05; H, 6,70.
10-benzoil-10-DAB.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500MHz): \delta
8,15-8,11 (4H, m), 7,64-7,6 (2H, m),
7,52-7,48 (4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J 7,1
Hz), 5,02 (1H, d, J 7,7Hz), 4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1,
11,0Hz), 4,33 (1H, d, J 8,2Hz), 4,20 (1H, d, J 8,3Hz), 3,99 (1H, d,
J 6,6Hz), 2,62 (1H, ddd, J 6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J 4,4Hz),
2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d, J 1,1Hz), 2,03 (1H, d, J
4,9Hz), 1,91 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,2Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H,
s), 1,25 (3H, s) y 1,21 (3H, s); ^{13}C-RMN
(100MHz, CDCl_{3}) \delta 204,0, 170,7, 167,1, 166,5, 146,5,
133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4, 129,3, 128,7, 128,5, 84,5,
80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,4, 68,1, 58,8, 46,3, 42,8, 38,7, 35,8,
29,7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 y 9,5; Anal. Calc. para
C_{35}H_{40}O_{11}: C, 66,66; H, 6,22 Hallado C, 66,46; H,
6,19.
10-trans-crotonil-10-DAB.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500MHz): \delta 8,13 (2H,
d, J 7,1Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,11
(1H, m), 6,42 (1H, s), 6,02 (1H, dq, J 1,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, d, J
7,1Hz), 4,99 (1H, dd, J 2,0, 9,6Hz), 4,91 (1H, t, J 7,6Hz), 4,50
(1H, dd, J 7,1, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,19 (1H, d, J
8,3Hz), 3,93 (1H, d, J 7,1Hz), 2,61-2,55 (2H, m),
2,33-2,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, d, J
1,5Hz), 1,95 (3H, dd, J 1,6, 6,8Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0,
13,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s) y 1,14 (3H, s);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 212,4,
181,0, 170,8, 167,3, 166,5, 146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5,
128,7, 121,9, 116,0, 84,7, 84,6, 80,9, 79,2, 77,2, 75,9, 75,1, 72,4,
68,1, 58,8, 46,1, 42,7, 38,6, 35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 y 9,3;
Anal. Calc. para C_{33}H_{40}O_{11}: C, 64,69; H, 6,58 Hallado
C, 63,93;
H, 6,61.
H, 6,61.
10-ciclopropanoil-10-DAB.
^{1}H (CDCl_{3}, 500MHz): \delta 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62
(1H, t, J 7,5Hz), 7,49 (2H, t, J 7,7Hz), 6,35 (1H, s), 5,65 (1H, d,
J 7,0Hz), 4,99 (1H, \delta apar., J 8,2Hz), 4,91 (1H, m), 4,46
(1H, ddd, J 4,1, 6,8, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1Hz), 4,18 (1H, d, J
8,1Hz), 3,90 (1H, d, J 7,0Hz), 2,56 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,1Hz),
2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0Hz), 2,00 (1H, d, J 4,9Hz), 1,87
(1H, ddd, J 2,1, 10,8, 14,6Hz), 1,79 (1H, ddd, J 3,4, 7,9, 12,4Hz),
1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16-1,14 (2H, m), 1,13
(6H, s) y 1,01-0,97 (2H, m);
^{13}C-RMN (100MHz, CDCl_{3}) \delta 204,3,
175,2, 170,6, 167,1, 146,4, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5,
80,9, 79,1, 76,5, 76,0, 74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6,
35,6, 34,0, 27,0, 25,6, 24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 y 9,1;
Anal. Calc. para C_{33}H_{40}O_{11}: C, 64,69; H, 6,58
Hallado: C, 64,47; H, 6,66.
10-etoxicarbonil-10-DAB.
pf 214-215ºC; [\alpha]_{Hg} -81º
(CHCl_{3}, c = 0,35); ^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,13(s, 3 H, Me17), 1,14(s, 3 H,
Me16), 1,38(t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}),
1,59(s, 1 H, 1-OH), 1,70(s, 3 H,
Me19), 1,88(ddd, J = 14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b),
2,00(d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH),
2,10(d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28(s, 3 H,
4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a, H14b),
2,46(d, J = 4,2 Hz, 1 H, 7-OH),
2,57(ddd, J = 14,6, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,88(d, J
= 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,18(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b),
4,31(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a),
4,23-4,33(m, 2 H, CH_{3}CH_{2}),
4,44(ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1 H, H7), 4,90(m, 1
H, H13), 4,98(dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,65(d, J
= 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,17(s, 1 H, H10), 7,48(dd, J =
8,2, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60(tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1
H, benzoato, p), 8,11(d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoato, o)
ppm; ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,2,
14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5, 42,4, 46,0, 58,6, 65,0,
67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1,
131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8, 204,7 ppm.
10-metoxicarbonil-10-DAB.
pf 218-219ºC; [\alpha]_{Hg} -83º
(CHCl_{3}, c = 0,58); ^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,12(s, 3 H, Me17), 1,13(s, 3 H,
Me16), 1,59(s, 1 H, 1-OH), 1,70(s, 3
H, Me19), 1,88(ddd, J = 14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1 H, H6b),
2,00(d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH),
2,10(d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28(s, 3 H,
4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a, H14b),
2,40(d, J = 4,1 Hz, 1 H, 7-OH),
2,57(ddd, J = 14,7, 9,7, 6,6 Hz, 1 H, H6a), 3,87(d, J
= 6,9 Hz, 1 H, H3), 3,88(s, 3 H, MeOC(O)),
4,18(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1
H, H20a), 4,44(ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1 H, H7),
4,90(m, 1 H, H13), 4,98(dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 H,
H5), 5,65(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,17(s, 1 H, H10),
7,48(t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,61(tt, J
= 7,3, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11(d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2
H, benzoato, o) ppm; ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,2, 15,5, 20,7, 22,4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4,
46,0, 55,4, 58,6, 65,0, 67,7, 72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6,
84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,4, 133,7, 147,5, 155,9, 167,1,
170,8,
204,6 ppm.
204,6 ppm.
10-tBoc-10-DAB.
pf 193-194ºC; [\alpha]_{Hg} -82º
(CHCl_{3}, c = 0,33); ^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,13(s, 6 H, Me17, Me16), 1,48(s,
9 H, tBuO), 1,58(s, 1 H, 1-OH),
1,69(s, 3 H, Me19), 1,88(ddd, J = 14,9, 11,0, 2,2 Hz,
1 H, H6b), l,99(d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH),
2,08(d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18),2,28(s, 3 H,
4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a, H14b),
2,56(ddd, J = 14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1 H, H6a), 2,68(d, J
= 3,6 Hz, 1 H, 7-OH), 3,88(d, J = 6,9 Hz, 1
H, H3), 4,19(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J =
8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,46(ddd, J = 11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1 H,
H7), 4,90(m, 1 H, H13), 4,99(dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H,
H5), 5,64(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,11(s, 1 H, H10),
7,48(t, J = 7,8 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60(tt, J =
7,8, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11(dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 2
H, benzoato, o) ppm; ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,2, 15,6, 20,9, 22,4, 26,8, 27,5, 35,3, 38,5,
42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3, 74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8,
84,5, 128,7, 129,4, 130,1, 131,8, 133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8,
205,0 ppm.
Procedimiento general para la carbamoilación
selectiva del grupo hidroxilo en C-10 de
10-DAB: Se añadió una disolución de 0,061 mmol
(1,1 mol equiv.) del isocianato en 2 ml de THF, bajo nitrógeno, a
una mezcla de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) y CuCl (5,5
mg, 0,055 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante el tiempo indicado
en la tabla 2. Después de este tiempo, se calentó la reacción hasta
25ºC y se continuó con la agitación durante el tiempo indicado en
la tabla 2. Se extinguió la reacción mediante la adición de
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo la
mezcla tres veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
sobre sulfato de sodio, y se evaporó el disolvente para producir un
sólido blanco. Se purificó el producto mediante cromatografía en
columna ultrarrápida utilizando EtOAc/hexano 2:1 como
eluyente.
eluyente.
\global\parskip0.950000\baselineskip
| 10-DAB \xrightarrow{\textstyle{RNCO, CuCl, THF}} 10-carbamoil-10-DAB | ||||
| Entrada | R (eq.) | Temp (ºC) | Tiempo (h) | Rendimiento (%) |
| 1 | Et (1,1) | 0 | 7,5 | 88 |
| ta | 0,5 | |||
| 2 | alilo (1,1) | 0 | 6 | 88 |
| ta | 0,5 | |||
| 3 | Bu (1,1) | 0 | 6,5 | 87 |
| ta | 0,5 | |||
| 4 | Ph (1,1) | ta | 3 | 94 |
10-etoxicarbamoil-0-DAB.
pf 241-243ºC; [\alpha]_{Hg} -92,0º
(CHCl_{3}, c = 0,5); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,63 (1H, m),
7,52-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d, J
6,9Hz), 5,01 (1H, dd, J 1,9, 9,6Hz), 4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m),
4,50 (1H, ddd, J 3,7, 6,5, 10,5Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,17 (1H,
d, J 8,3Hz), 3,88 (1H, d, J 7,0Hz), 3,32- 3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d,
J 3,7Hz), 2,56 (1H, ddd, J 6,8, 9,8, 14,8Hz), 2,31 (1H, m), 2,29
(3H, s), 2,09 (3H, s), 1,88 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,3Hz), 1,67
(3H, s), 1,60 (1H, s), 1,19 (3H, t, J 7,2Hz) y 1,10 (6H, s); Anal.
Calc. para C_{32}H_{40}NO_{11}: C, 62,43; H, 6,71 Hallado: C,
61,90; H, 6,77.
10-butilcarbamoil-10-DAB.
[\alpha]_{Hg} -89,6º (CHCl_{3}, c = 0,25);
^{1}H-RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (2H,
d, J 7,3Hz), 7,61 (1H, m), 7,51- 7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64
(1H, d, J 6,7Hz), 5,00 (1H, d, J 8,0Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m),
4,31 (1H, d, J 8,5Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7Hz),
3,25-3,23 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J
6,7, 9,7, 14,7Hz), 2,30 (1H, d, J 7,9Hz), 2,28(3H. s), 2,09
(3H, s), 1,99 (1H, d, J 4,9Hz), 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4Hz),
1,68 (3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42- 1,37 (2H, m), 1,11
(6H, s) y 0,95 (3H, t, J 7,6Hz); Anal. Calc. para
C_{34}H_{44}NO_{11}: C, 63,44; H, 7,05 Hallado: C, 62,64; H,
7,01.
10-fenilcarbamoil-10-DAB.
pf 178-180ºC; [\alpha]_{Hg} -93,0º
(CHCl_{3}, c = 0,5); ^{1}H-RMN(400 Hz,
CDCl_{3}) \delta 8,13 (2H, d, J 6,9Hz), 7,63 (1H, t, J 7,4Hz),
7,51 (2H, t, J 7,6Hz), 7,42 (1H, d, J 7,8Hz), 7,36- 7,32 (2H, m),
7,12 (1H, t, J 7,4Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H, s), 5,66 (1H, d, J
7,0Hz), 5,02 (1H, \delta apar., J 7,8Hz), 5,93 (1H, m), 4,52 (1H,
ddd, J 3,8, 6,5, 10,5Hz), 4,33 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J
8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,83 (1H, d, J 4,0Hz), 2,59 (1H,
ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz), 2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, d, J
1,4Hz), 2,04 (1H, d, J 5,1Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 14,4Hz),
1,69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15 (3H, s) y 1,13 (3H, s).
10-alilcarbamoil-10-DAB.
pf 165-170ºC; [\alpha]_{Hg} -80,0º
(CHCl_{3}, c = 0,25); ^{1}H-RMN(500MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51- 7,48
(2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 6,7Hz), 5,31
(1H, s), 5,19 (1H, d, J 9,8Hz), 5,08 (1H, m), 5,00 (1H, d, J
7,9Hz), 4,90 (1H, m), 4,49 (1H, ddd, J, 3,7, 6,1, 10,4Hz), 4,31 (1H,
d, J 8,5Hz), 4,17 (1H, d, J 8,5Hz), 3,88- 3,86 (2H, m), 3,03 (1H, d,
J 3,7Hz), 2,55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15,9Hz), 2,30 (1H, m), 2,29
(3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 ( 1H, \delta apar., J 4,9Hz), 1,87
(1H, ddd, J 1,8, 11,0, 14,0Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) y 1,09
(6H, s); Anal. Calc. para C_{33}H_{40}NO_{11}: C, 63,15; H,
6,58. Hallado: C, 61,73; H, 6,45.
A una disolución de
7-trietilsilil-10-DAB,
7-t-butildimetilsilil-10-DAB,
o
7-dimetilisopropilsilil-10-DAB
en THF a 0ºC se le añadió lentamente
N,O-bis(trietilsilil)-trifluoroacetamida
(5 equiv.), y una cantidad catalítica de disolución de LiHMDS / THF
(al 5% molar), respectivamente, bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de
reacción a 0ºC durante 15 min. Se añadió EtOAc (10 ml), y se filtró
la disolución a través de una columna corta de gel de sílice. Se
lavó el gel de sílice con EtOAc (100 ml), y se concentró la
disolución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna ultrarrápida utilizando EtOAc : hexanos
(1:2) como eluyente y se secó a vacío durante la noche dando,
respectivamente,
7,10-bis(trietilsilil)-10-DAB
(95% de rendimiento),
7-t-butildimetilsilil-10-trietilsilil-l0-DAB
(98% de rendimiento), o
7-dimetilisopropilsilil-10-trietilsilil-10-DAB
(94% de rendimiento).
7-dimetilfenilsilil-10-TBS-10-DAB.
A una disolución de
7-dimetilfenilsilil-10-DAB
(35 mg, 0,052 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC se le añadió
N,O-bis(t-butildimetilsilil)-trifluoroacetamida
(337 \mul, 1,09 mmol, 20 equiv.), y una cantidad catalítica de una
disolución de LiHMDS / THF (1 M, 6 \mul, 0,006 mmol),
respectivamente, bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC
durante 4 h, entonces se calentó hasta temperatura ambiente durante
4 h adicionales. Se añadió EtOAc (10 ml), y se filtró la disolución
a través de una columna corta de gel de sílice. Se lavó el gel de
sílice con EtOAc (100 ml), y se concentró la disolución a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
ultrarrápida utilizando EtOAc : hexanos (1:2) como eluyente y se
secó a vacío durante la noche dando 39 mg (92% de rendimiento) de
7-dimetilfenilsilil-10-t-butildimetilsilil-10-DAB.
\global\parskip0.990000\baselineskip
7-TBS-10-DAB.
A una mezcla de 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol), imidazol
(190 mg, 2,79 mmol, 40 equiv.) y cloruro de
terc-butildimetilsililo (210 mg, 1,40 mmol, 20
equiv.) se le añadió DMF (0,1 ml) a temperatura ambiente bajo
N_{2}. Se agitó enérgicamente la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 h. Se añadió EtOAc (20 ml), y se filtró la
disolución a través de una columna corta de gel de sílice. Se lavó
el gel de sílice con EtOAc (200 ml), y se concentró la disolución a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida utilizando EtOAc al 10% - CH_{2}Cl_{2} como
eluyente y se secó a vacío durante la noche dando
7-TBS-10-DAB como un
sólido blanco: rendimiento, 41 mg (90%). pf
222-223ºC; [\alpha]_{Hg} -51º
(CHCl_{3}, c = 0,36); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,05, 0,06(2 s, 6 H, Me_{2}Si),
0,83(s, 9 H, Me_{3}C), 1,09(s, 6 H, Me16, Me17),
1,57(s, 1 H, 1-OH), 1,75(s, 3 H,
Me19), 1,87(ddd, J = 14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1 H, H6b),
2,01(d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH),
2,09(d, J = 1,3, 3 H, Me18), 2,28(m, 2 H, H14a, H14b),
2,29(s, 3 H, 4-Ac), 2,46(ddd, J =
14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,96(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3),
4,16(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,24(d, J = 2,2 Hz, 1
H, 10-OH), 4,31(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a),
4,38(dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,88(m, 1 H,
H13), 4,96(dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,15(d, J =
2,0 Hz, 1 H, H10), 5,60(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2),
7,47(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60(tt,
J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10(d, J = 8,1, 1,3 Hz,
2 H, benzoato, o) ppm. ^{13}C-RMN(75 MHz,
CDCl_{3}) \delta -5,8, -3,8(Me_{2}Si),
9,7(Me(19)), 14,8(Me(18)),
17,6(Me_{3}C), 19,3(4-Ac), 22,4,
26,7(Me16, Me17), 25,4(Me_{3}C),
37,4(C(6)), 38,7(C(14)),
42,7(C(15)), 47,0(C(3)),
58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7,
75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)),
78,9(C(1)), 80,9(C(4)),
84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3,
133,8(benzoato), 135,7(C(11)),
141,9(C(12)),167,4 (benzoato),
171,2(4-Ac), 210,8(C(9))ppm.
Anal. Calc. para C_{35}H_{50}O_{10}Si: C, 63,80; H, 7,65.
Hallado: C, 63,72; H, 7,70.
7-dimetilfenilsilil-10-DAB.
A una disolución en THF (3 ml) de 10-DAB (54 mg,
0,099 mmol) a -20ºC se le añadió piridina (0,6 ml), cloruro de
dimetilfenilsililo (250 ml, 1,49 mmol, 15 equiv.) bajo N_{2}. Se
agitó la mezcla de reacción a -20ºC durante 2 h. Se añadió EtOAc (10
ml) y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (0,5 ml), y se
filtró rápidamente la disolución a través de una columna corta de
gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con EtOAc (100 ml), y se
concentró la disolución a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna ultrarrápida utilizando EtOAc:
CH_{2}Cl_{2} (1:10) como eluyente y se secó durante la noche a
vacío dando
7-dimetilfenilsilil-10-DAB
como un sólido blanco: rendimiento, 62 mg (92%). pf
219-220ºC; [\alpha]_{Hg} -28º
(CHCl_{3}, c = 0,27); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,35, 0,37(2 s, 6 H, Me_{2}Si),
1,05(s, 3 H, Me17), 1,06(s, 3 H, Me16), 1,54(s,
1 H, 1-OH), 1,73(d, J = 1,1, 3 H, Me18),
1,76(s, 3 H, Me19), 1,90(ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz,
1 H, H6b), 1,93(d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH),
2,23(m, 2 H, H14a, H14b), 2,25(s, 3 H,
4-Ac), 2,43(ddd, J = 14,4, 9,6, 6,8 Hz, 1 H,
H6a), 3,86(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,10(d, J = 2,1
Hz, 1 H, 10-OH), 4,16(d, J = 8,3 Hz, 1 H,
H20b), 4,28(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,31(dd, J =
10,6, 6,8 Hz, 1 H, H7), 4,81(m, 1 H, H13), 4,84(d, J =
2,1 Hz, 1 H, H10), 4,90(dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5),
5,59(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,41, 7,53(2 m, 5 H,
C_{6}H_{5}), 7,46(dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2 H, benzoato,
m), 7,55(tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,09(d, J = 8,0, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz, CDC1_{3}) \delta -1,8,
-1,1(Me_{2}Si), 9,8(Me(19)),
14,4(Me(18)), 19,4(4-Ac), 22,3,
26,7(Me16, Me17), 37,2(C(6)),
38,6(C(14)), 42,6(C(15)),
46,7(C(3)), 58,0(C(8)),
68,0(C(13)), 73,2, 74,7, 75,0(C(7),
C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)),
80,8(C(4)), 84,3(C(5)), 128,3, 128,8,
129,8, 130,2, 130,3, 133,65, 133,74(PhSi, benzoato),
135,4(C(11)), 142,1(C(12)),
167,4(benzoato), 171,0(4-Ac),
210,9(C(9))ppm. Anal. Calc. para
C_{37}H_{46}O_{10}Si. 1/2H_{2}O: C, 64,61; H, 6,89.
Hallado: C, 64,72; H, 6,81.
7-dimetilisopropilsilil-10-DAB.
A una disolución de 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) en
piridina (1 ml) a -10ºC se le añadió cloruro de
dimetilisopropilsililo (580 ml, 3,57 mmol, 20 equiv.) bajo N_{2}.
Se agitó la mezcla de reacción a -10ºC durante 3 h. Se añadió EtOAc
(10 ml), y se filtró rápidamente la disolución a través de una
columna corta de gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con EtOAc
(150 ml), y se concentró la disolución a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida
utilizando EtOAc : hexanos (1:2) como eluyente y dando
7-dimetilisopropil-10-DAB
como un sólido blanco: rendimiento, 107 mg (93%). pf
229-230ºC; [\alpha]_{Hg} -56º
(CHCl_{3}, c = 0,62); ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,05, 0,06(2 s, 6 H, Me_{2}Si),
0,70(m, 1 H, CHSi), 0,90, 0,92(2 dd, J = 7,4, 1,7, 6
H, Me_{2}CH), 1,09(s, 6 H, Me16, Me17), 1,56(s, 1 H,
1-OH), 1,74(s, 3 H, Me19), 1,89(ddd, J
= 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,99(d, J = 5,0 Hz, 1 H,
13-OH), 2,09(d, J = 1,4, 3 H, Me18),
2,28(d, J = 7,9, 2 H, H14a, H14b), 2,29(s, 3 H,
4-Ac), 2,44(ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1 H,
H6a), 3,96(d, J = 7,3 Hz, 1 H, H3), 4,17(d, J = 8,3
Hz, 1H, H20b), 4,24(d, J = 2,2 Hz, 1 H,
10-OH), 4,31(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a),
4,38(dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,85(m, 1 H,
H13), 4,95(dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,15(d, J =
2,2 Hz, 1 H, H10), 5,61(d, J = 7,3 Hz, 1 H, H2),
7,47(dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60(tt,
J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, m),8,10(d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2
H, benzoato, o) ppm. ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta -4,6, -3,3(Me_{2}Si),
9,7(Me(19)), 14,8, 14,9(CHSi, Me(18)),
16,4, 16,5(Me_{2}CH), 19,4(4-Ac),
22,4, 26,7(Me16,Me17), 37,3(C(6)),
38,7(C(14)), 42,7(C(15)),
47,0(C(3)), 58,0(C(8)),
68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7),
C(2),C(10), C(20)), 78,9(C(1)),
80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8,
130,3, 133,7(benzoato), 135,7(C(11)),
142,0(C(12)), 167,4(benzoato),
171,1(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm.
Anal. Calc. para C_{34}H_{48}O_{10}Si. H_{2}O: C, 61,61; H,
7,60. Hallado: C, 61,30; H, 7,35.
7-tribencilsilil-10-DAB.
A una mezcla de 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), imidazol
(280 mg, 4,11 mmol, 36 equiv.) y cloruro de tribencilsililo (364 mg,
1,14 mmol, 10 equiv.) se le añadió DMF (0,4 ml) bajo N_{2}. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se
añadió EtOAc (30 ml), y se filtró la disolución a través de una
columna corta de gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con EtOAc
(150 ml), y se concentró la disolución a presión reducida. Se
purificó dos veces el residuo mediante cromatografía en columna
ultrarrápida, la primera vez utilizando EtOAc : hexanos (1:2) como
eluyente, la segunda vez utilizando EtOAc : CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, y se secó durante la noche a vacío dando
7-tribencilsilil-10-DAB
como un sólido blanco: rendimiento, 88 mg (91%). Pf
161-163ºC; IR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600
cm^{-1}; [\alpha]_{Hg} -46º (CHCl_{3}, c = 0,46);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,10(s, 3 H, Me17, Me16), 1,56(s, 1 H,
1-OH), 1,71(ddd, J = 14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1 H,
H6b), 1,74(s, 3 H, Me19), 2,00(d, J = 5,1 Hz, 1 H,
13-OH), 2,07(ddd, J = 14,2, 9,6, 6,6 Hz, 1 H,
H6a), 2,10(d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,12(s, 6 H,
(PhCH_{2})_{3}Si), 2,27(d, J = 7,5 Hz, 2 H, H14a,
H14b), 2,27(s, 3 H, 4-Ac), 3,99(d, J =
7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16(d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b),
4,18(d, J = 2,2 Hz, 1 H, 10-OH),
4,28(d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,58(dd, J = 10,9, 6,6
Hz, 1 H, H7), 4,81(dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H, H5),
4,89(m, 1 H, H13), 5,21(d, J = 2,2 Hz, 1 H, H10),
5,61(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,93, 7,09, 7,20(3 m, 15
H,(PhCH_{2})_{3}Si), 7,48(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2
H, benzoato, m), 7,61(tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,10(d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
^{13}C-RMN (75 MHz, CDC1_{3}) \delta
9,9(Me(19)), 15,0(Me(18)),
19,5(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17),
23,6(Si(CH_{2}Ph)_{3}),
36,9(C(6)), 38,7(C(14)),
42,7(C(15)), 46,8(C(3)),
58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 74,4, 74,9,
75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)),
78,8(C(1)), 80,8(C(4)),
84,1(C(5)), 124,9, 128,7, 128,8, 129,1, 129,8, 130,3,
133,8, 137,8(Si(CH_{2}Ph)_{3}, benzoato),
135,5(C(11)), 142,2(C(12)),
167,4(benzoato), 170,9(4-Ac),
210,8(C(9))ppm. Anal. Calc. para
C_{50}H_{56}O_{10}Si. 1/2 H_{2}O: C, 70,32; H, 6,73.
Hallado: C, 70,11; H, 6,57.
10-alloc-7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-DAB.
A una mezcla de
10-alloc-10-DAB (33
mg, 0,053 mmol) y DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 equiv.) en
diclorometano (4 ml) a 0ºC se le añadió una disolución de
cloroformiato de p-nitrobencilo (23 ml, 0,11 mmol, 2
equiv.) en diclorometano (1 ml) bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de
reacción a 0ºC durante 4 h. Se añadió EtOAc (10 ml), y se filtró
rápidamente la disolución a través de una columna corta de gel de
sílice. Se lavó el gel de sílice con EtOAc (100 ml), y se concentró
la disolución a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna ultrarrápida utilizando EtOAc : hexanos
(1:2) como eluyente y se secó durante la noche a vacío dando
10-alloc-7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-DAB
como un sólido incoloro: rendimiento, 34 mg (92%).
7-benciloxicarbonilbacatina
III. A una disolución con agitación de bacatina III (100 mg,
0,168 mmol) en cloruro de metileno bajo N_{2} a temperatura
ambiente se le añadió 4-dimetilaminopiridina (204
mg, 1,68 mmol) seguido de la adición de cloroformiato de bencilo
(240 ml, 1,68 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se monitorizó el avance de la reacción mediante CCF.
Después de aproximadamente 4 h, la reacción fue completa. Se diluyó
la mezcla con EtOAc (10 ml) y se transfirió a un embudo de
decantación que contenía 50 ml de EtOAc al 50% / hexanos. Se lavó
la mezcla con bicarbonato de sodio saturado y se separó la fase
orgánica. Se lavó la fase acuosa con 20 ml de EtOAc al 50% /
hexanos. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a presión reducida. Se
hizo pasar el producto crudo a través de una columna corta de gel de
sílice dando 115 mg (95%) de un sólido blanco. pf
245-248ºC; [\alpha]^{25}_{D} -60,5º c
(C = 0,007, CHCl_{3}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3},400
MHz) \delta 8,10(d, J = 9,6 Hz, 2H,
o-benzoato), 7,60-6,8 (m, 8H,
benzoato, Bn), 6,45(s, 1H, H10), 5,63(d, J = 6,9 Hz,
1H, H2b), 5,56 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1H, H7), 5,56(dd, J =
18,5, 12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97(d, J = 10,6, 1H, H5),
4,87(m, 1H, H13), 4,31(d, J = 10,5, 1H, H20a),
4,15(d, J = 10,5, 1H, H20b), 4,02(d, J = 6,9, 1H, H3),
2,61(m, 1H, H6a), 2,30(m, 2H, H14), 2,29(s, 3H,
4Ac), 2,18(s, 3H, 10Ac), 2,15(s a, 3H, Me18),
2,08(d, J = 5,2 Hz, 130H), 1,94(m, 1H, 6b),
1,79(s, 3H, Me19), 1,58(s, 1H, 10H), 1,14(s,
3H, Me16), 1,09(s, 3H, Me17).
7-aliloxicarbonilbacatina
III. A una disolución con agitación de bacatina III (30 mg,
0,051 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) bajo N_{2} a temperatura
ambiente, se le añadió 4-dimetilaminopiridina (62,3
mg, 0,51 mmol) seguido de la adición de cloroformiato de alilo (54
ml, 0,51 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se siguió el avance de la reacción mediante CCF. Después
de aproximadamente 1,5 h, la reacción fue completa. Se diluyó la
mezcla con EtOAc (5 ml) y se transfirió a un embudo de decantación
que contenía 50 ml de EtOAc al 50% / hexanos. Se lavó la mezcla con
bicarbonato de sodio saturado y se separó la fase orgánica. Se lavó
la fase acuosa con 10 ml de EtOAc al 50% / hexanos, las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a presión reducida. Se hizo pasar el
producto bruto a través de una columna corta de gel de sílice dando
33,1 mg (97%) de un sólido blanco. pf 239-240ºC;
[\alpha]^{25}_{D} -61,5º c (0,01, CHCl_{3});
^{1}H-RMN (CDCl_{3},500 MHz) \delta
8,12(d, J = 8,3 Hz, 2H, o-benzoato),
7,66-7,45 (m, 3H, benzoato), 6,43(s, 1H,
H10), 5,97(m, 1H, alilo int.), 5,64(d, J = 7,0 Hz, 1H,
H2b), 5,54(dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 1H, H7), 5,28(m, 2H,
alilo ext.), 4,97(d, J = 9,6 Hz, 1H, H5), 4,87(m, 1H,
H13), 4,67(m, 2H, CH_{2} alilo), 4,31(d, J = 8,5 Hz,
1H, H20a), 4,17(d, J = 8,5, 1H, H20b), 4,02(d, J =
7,0, 1H, H3), 2,64(m, 1H, H6a), 2,30(d, J = 8,0 Hz,
2H, H14), 2,29(s, 3H, 4Ac), 2,16(s, 3H, 10Ac),
2,15(s a, 3H, Me18), 2,01(d, J = 5 Hz, 130H),
1,96(m, 1H, 6b), 1,81(s, 3H, Me19), 1,58(s, 1H,
10H), 1,15(s, 3H, Me16), 1,02(s, 3H, Me17).
7-MOP-bacatina.
A una disolución de bacatina III (101 mg, 0,172 mmol) en THF (8 ml)
a -20ºC se le añadió 2-metoxipropeno (0,66 ml, 6,89
mmol, 40 equiv.), seguido de la adición de una cantidad catalítica
de ácido toluenosulfónico (disolución 0,1 M en THF, 43 \mul, 0,004
mmol, 0,025 equiv.) bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción a
-20ºC durante 3 h. El análisis de CCF indicó el consumo completo del
material de partida y la formación del producto deseado como único
producto mayoritario. Se añadió trietilamina (0,5 ml), y se calentó
la disolución hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100
ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a presión reducida. Se secó
el residuo a vació durante la noche dando 112 mg (99%) de producto
bruto. La recristalización del producto bruto en EtOAc / hexanos dio
105 mg (93%) de 7-MPO-bacatina III
como un cristal blanco, pf 181-183ºC;
^{1}H-RMN (500 MHz, C_{6}D_{6}) \delta 1,01
(s, 3 H, Me17), 1,11(s a, 1 H, 13-OH),
1,28(s, 3 H, Me16), 1,39, 1,78(2 s, 6 H, Me_{2}CO),
1,62(s, 1 H, 1-OH), 1,78(s, 3 H,
10-Ac), 1,92(s, 3 H, 4-Ac),
2,09(s, 3 H, Me18), 2,12(s, 3 H, Me19),
2,14(ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,18(dd,
J = 15,6, 9,4 Hz, 1 H, H14b), 2,31(dd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1 H,
H14b), 2,97(s, 3 H, MeO), 3,15(ddd, J = 15,0, 9,9, 6,7
Hz, 1 H, H6a), 4,08(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,24(m, 1
H, H13), 4,33(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,41(d, J =
8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,78(dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 1 H, H7),
4,97(dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,95(d, J = 7,0
Hz, 1 H, H2), 6,79(s, 1 H, H10), 7,15(m, 3 H,
benzoato, m, p), 8,28(d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm;
Anal, Calc. para C_{35}H_{46}0_{12}: C,63,82; H, 7,04.
Hallado: C, 63,72; H, 7,07.
Ejemplo
6
Ejemplo
7
7-dimetilisopropilsililbacatina
III. A una disolución con agitación de bacatina III (30 mg,
0,051 mmol) en piridina (0,6 ml) a 0ºC bajo N_{2}, se le añadió
clorodimetil-isopropilsilano (160 \mul, 1,02
mmol). Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura y se
monitorizó el avance de la reacción mediante CCF. Después de
aproximadamente 1,5 h, la reacción fue completa. Se añadió acetato
de etilo (5 ml) y se transfirió la disolución a un embudo de
decantación que contenía 50 ml de EtOAc al 50% / hexanos. Se lavó la
mezcla con bicarbonato de sodio saturado y se separó la fase
orgánica. Se extrajo la fase acuosa con 10 ml de EtOAc al 50% /
hexanos y se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de
sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a
presión reducida. Se hizo pasar el producto bruto a través de una
columna corta de gel de sílice dando 33,9 mg (97%) de un sólido
blanco pf 204-207ºC;
[\alpha]^{25}_{D} -58,6 c (0,009, CHCl_{3}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3},500 MHz) \delta 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, o-benzoato), 7,60-7,20 (m,3H, benzoato), 6,4 (s,1H, H10), 5,64(d, J = 7,1 Hz, 1H, H2b), 4,95(d, J = 4,9 Hz, 1H, H5), 4,84(m,1H, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,30(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15(d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 2,49(m, 1H, H6a), 2,23(m, 2H, H14), 2,28(s, 3H, 4Ac), 2,18(s a, 3H, Me18), 2,17(s, 3H, 10Ac), 2,01(d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86(m, 1H, 6b), 1,69(s, 3H, Me19), 1,61(s, 1H, 10H), 1,20(s, 3H, Me16), 1,05(s, 3H, Me17), 0,87(d, J = 7,1 Hz, 6H, i-pr), 0,73(m, 1H, i-pr), 0,09(s, 6H, Me_{2}Si).
[\alpha]^{25}_{D} -58,6 c (0,009, CHCl_{3}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3},500 MHz) \delta 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, o-benzoato), 7,60-7,20 (m,3H, benzoato), 6,4 (s,1H, H10), 5,64(d, J = 7,1 Hz, 1H, H2b), 4,95(d, J = 4,9 Hz, 1H, H5), 4,84(m,1H, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,30(d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15(d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 2,49(m, 1H, H6a), 2,23(m, 2H, H14), 2,28(s, 3H, 4Ac), 2,18(s a, 3H, Me18), 2,17(s, 3H, 10Ac), 2,01(d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86(m, 1H, 6b), 1,69(s, 3H, Me19), 1,61(s, 1H, 10H), 1,20(s, 3H, Me16), 1,05(s, 3H, Me17), 0,87(d, J = 7,1 Hz, 6H, i-pr), 0,73(m, 1H, i-pr), 0,09(s, 6H, Me_{2}Si).
7-dimetilfenilsililbacatina
III. A una disolución con agitación de bacatina III (20 mg,
0,034 mmol) en THF (1,25 ml) a -10ºC, bajo N_{2}, se le añadió
clorodimetilfenilsilano (68 \mul, 0,41 mmol), seguido de la
adición de piridina (250 ml, 3,1 mmol). Se agitó la mezcla de
reacción a esa temperatura y se monitorizó el avance de la reacción
mediante CCF. Después de aproximadamente una hora, la reacción fue
completa. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y se transfirió la
disolución a un embudo de decantación que contenía 30 ml de EtOAc al
50% / hexanos. Se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado y
se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con 10 ml de
EtOAc al 50% / hexanos y se lavaron las fases orgánicas combinadas
con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron a presión reducida. Se hizo pasar el producto bruto a
través de una columna corta de gel de sílice dando 24,1 mg (98%) de
un sólido blanco pf 210-213ºC;
[\alpha]^{25}_{D} -58,3,5º c (0,005, CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},500 MHz) \delta
8,35(d, J = 8,5 Hz, 2H, o-benzoato),
7,627,25(m, 8H, benzoato, fenilo), 6,42(s, 1H, H10),
5,64(d, J = 6,9Hz, 1H, H2b), 4,84(m, 1H, H5),
4,81(m, 1H, H13), 4,46(dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H, H7),
4,21(d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14(d, J = 8,5 Hz,
1H, H20b), 3,85(d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34(m, 1H,
H6a), 2,26(d, J = 8 Hz, 2H, H14), 2,24(s, 3H, 4Ac),
2,15(s, 3H, 10Ac), 2,02(d a, J = 1 Hz, 3H, Me18),
1,93(d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77(m, 1H, 6b),
1,72(s, 3H, Me19), 1,59(s, 1H, 10H), 1,20(s,
3H, Me16), 1,05(s, 3H, Me17), 0,446(s, 3H, Me Si),
0,335(s, 3H, Me Si).
7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB.
A una disolución con agitación de
10-propionil-10-DAB
(0,200 g, 0,333 mmol) en THF (12 ml) a -10ºC, se le añadió
clorodimetilfenilsilano (0,668 ml, 4,00 mmol), seguido de piridina
(2,48 ml, 30,64 mmol) gota a gota. Se agitó la reacción durante 90
minutos. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y se transfirió la
disolución a un embudo de decantación que contenía 100 ml de EtOAc
al 50% / hexanos. Se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio
saturado y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con
EtOAc al 50% / hexanos (30 ml) y se lavaron las fases orgánicas
combinadas con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío. Entonces se purificó el
sólido bruto con cromatografía en columna ultrarrápida utilizando
EtOAc al 50% / hexano como eluyente dando
7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB
(0,242 g, 99%) como un sólido. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3},500 MHz) \delta 0,34, 0,45(2 s, 6 H,
Me_{2}Si), 1,05(s, 3 H, Me17), 1,20(t, J = 7,5 Hz, 3
H, CH_{3}CH_{2}), 1,21(s, 3 H, Me16), 1,60(s, 1 H,
1-OH), 1,72(s, 3 H, Me19), 1,78(ddd,
J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,04(m, 1 H,
13-OH), 2,05(s, 3 H, Me18), 2,27(m, 2
H, H14a, H14b), 2,25(s, 3 H, 4-Ac),
2,34(ddd, J = 14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1 H, H6a), 2,42,
2,49(2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6 H, CH_{3}CH_{2}),
3,87(d, J = 7,5 Hz, 1 H, H3), 4,14(d, J = 8,0 Hz, 1
H, H20b), 4,27(d, J = 8,0 Hz, 1 H, H20a), 4,47(dd, J =
10,0, 7,0 Hz, 1 H, H7), 4,82(m, 1 H, H13), 4,85(dd, J
= 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,64(d, J = 7,5 Hz, 1 H, H2),
6,44(s, 1 H, H10), 7,32-7,36,
7,55-7,57(2 m, 5 H, PhSi), 7,46(m, 2
H, benzoato, m), 7,59(m, 1 H, benzoato, p), 8,10(d, J
= 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-dimetilfenilsilil-10-ciclopropanocarbonil-10-DAB.
A una disolución de
10-ciclopropanocarbonil-10-DAB
(680 mg, 1,1 mmol) en THF (25 ml) se le añadió piridina (3,5 ml) con
agitación y después clorodimetilfenilsilano (1,8 ml, 11 mmol) a
-10ºC bajo N_{2}. Se agitó la disolución hasta que se completó la
reacción. Entonces se extinguió con NaHCO_{3} sat. (20 ml). Se
extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 250 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera (2 x 10 ml), se secó y se filtró.
La concentración del filtrado a vacío seguida de cromatografía en
columna ultrarrápida (hexano : EtOAc, 4:1) dio
7-dimetilfenilsilil-10-ciclopropanocarbonil-10-DAB
(816 mg, \sim100%). ^{1}H-RMN(CDCl_{3},
500 MHz), \delta 0,32, 0,43(2 s, 6 H, Me_{2}Si), 0,91,
1,00, 1,17(3 m, 5 H, ciclopropilo), 1,07(s, 3 H,
Me17), 1,21(s, 3 H, Me16), 1,73(s, 3 H, Me19),
1,74(s, 1 H, 1-OH), 1,78(ddd, J =
14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,04(m, 1 H,
13-OH), 2,05(d, J = 1,5 Hz, 3 H, Me18),
2,24(s, 3 H, 4-Ac), 2,26(m, 2 H,
H14a, H14b), 2,34(ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a),
3,87(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,15(d, J = 8,2 Hz, 1 H,
H20b), 4,26(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,46(dd, J =
10,5, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,82(m, 1 H, H13), 4,85(dd, J
= 9,5, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,65(d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2),
6,44(s, 1 H, H10), 7,32-7,36,
7,55-7,57(2 m, 5 H, PhSi), 7,46(m, 2
H, benzoato, m), 7,59(m, 1 H, benzoato, p), 8,10(d, J
= 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-DAB.
A una disolución en THF (1 ml) de
10-alloc-7-p-nitrobencilcarbonil-10-DAB
(34 mg, 0,048 mmol) a temperatura ambiente se le añadió una
disolución en THF (1 ml) de ácido fórmico (19 ml, 0,48 mmol, 10
equiv.) y butilamina (47 ml, 0,48 mmol, 10 equiv.), seguido de la
adición de Pd(PPh_{3})_{4} bajo N_{2}. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se
añadió EtOAc (10 ml), y se filtró rápidamente la disolución a través
de una columna corta de gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con
EtOAc (100 ml), y se concentró la disolución a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida
utilizando EtOAc : hexanos (1:2) como eluyente y se secó a vacío
dando
7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-DAB
como un sólido incoloro: rendimiento, 28 mg (93%).
[\alpha]_{Hg} -38º (CHCl_{3}, c = 0,48);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,06(s, 3 H, Me16), 1,09(s, 3 H, Me17), 1,55(s,
1 H, 1-OH), 1,86(s, 3 H, Me19),
2,01(ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,03(d, J
= 5,1 Hz, 1 H, 13 OH), 2,09(d, J = 1,3, 3 H, Me18),
2,28(m, 2 H, H14a, H14b), 2,30(s, 3 H,
4-Ac), 2,62(ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H,
H6a), 3,89(d, J = 2,0 Hz, 1 H, 10-OH),
4,08(d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,20(d, J = 8,4 Hz, 1 H,
H20b), 4,34(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,88(m, 1 H,
H13), 4,96(dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,19(d, J =
13,3, 1 H, CHH'OC(O)), 5,26(d, J = 13,3, 1 H,
CHH'OC(O) ), 5,36(dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1 H, H7),
5,40(d, J = 2,0 Hz, 1 H, H10), 5,64(d, J = 6,9 Hz, 1
H, H2), 7,48(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m),
7,52(d, J = 8,7, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}),
7,61(tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10(d, J
= 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o), 8,26(d, J = 8,7, 2 H,
NO_{2}C_{6}H_{4}) ppm. ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDC1_{3}) \delta 10,5(Me(19)),
14,6(Me(18)), 19,4(4 Ac), 22,2,
26,4(Me16, Me17), 33,2(C(6)),
38,7(C(14)), 42,4(C(15)),
46,5(C(3)), 56,5(C(8)), 67,9,
68,3(C(13),
OCH_{2}Ph-NO_{2}-p), 74,7, 75,2,
76,8(C(7), C(2), C(10), C(20)),
78,8(C(1)), 80,4(C(4)),
83,6(C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9,
(OCH_{2}Ph-NO_{2}-p, benzoato),
135,0(C(11)), 142,4,
143,0(OCH_{2}Ph-NO_{2}-p,
C(12)), 154,2(OC(O)O), 167,3 (benzoato),
171,1(4-Ac), 211,6(C(9))
ppm.
Esterificación selectiva del hidroxilo en
C-10 de 10-DAB utilizando la
reacción catalítica con DyCl_{3}: Se añadió una disolución de
anhídrido butírico (0,55 mmol) en THF (1,32 ml), bajo una atmósfera
de nitrógeno, a una mezcla sólida de 10-DAB (30 mg,
0,055 mmol) y DyCl_{3} (1,3 mg, 10% molar con respecto a
10-DAB). Se agitó la suspensión resultante a
temperatura ambiente hasta que se consideró completa mediante CCF
(EtOAc / hexano 2:1). Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó tres
veces con disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajeron tres
veces con EtOAc los lavados con bicarbonato combinados, se secaron
estas fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el
disolvente. Se trituró el producto bruto con hexanos y se decantaron
las aguas madres. La cristalización en EtOAc / hexanos produjo
10-butiril-10-DAB
idéntico al aislado a partir de la reacción catalizada por
CeCl_{3}.
Esterificación selectiva del hidroxilo en
C-10 de 10-DAB utilizando la
reacción catalítica con YbCl_{3}: Se añadió una disolución de
anhídrido butírico (0,55 mmol) en THF (1,32 ml), bajo una atmósfera
de nitrógeno, a una mezcla sólida de 10-DAB (30 mg,
0,055 mmol) e YbCl_{3} (1,3 mg, 10% molar con respecto a
10-DAB). Se agitó la suspensión resultante a
temperatura ambiente hasta que se consideró completa mediante CCF
(EtOAc / hexano 2:1). Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó tres
veces con disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajeron tres
veces con EtOAc los lavados con bicarbonato combinados, se secaron
estas fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el
disolvente. Se trituró el producto bruto con hexanos y se decantaron
las aguas madres. La cristalización en EtOAc / hexanos produjo
10-butiril-10-DAB
idéntico al aislado a partir de la reacción catalizada por
CeCl_{3}.
En vista de lo anterior, se observará que se
consiguen los diversos objetos de la invención.
Ya que se podrían realizar diversos cambios en
las composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la
invención, se pretende que todo lo contenido en la descripción
anterior se interprete como ilustrativo y no en un sentido
limitativo.
Claims (12)
1. Procedimiento para la acilación de un grupo
hidroxilo en C(10) de un taxano, comprendiendo el
procedimiento tratar el taxano con un agente de acilación
seleccionado de dicarbonatos, tiodicarbonatos e isocianatos, en una
mezcla de reacción que contiene menos de un equivalente de una base
por cada equivalente de taxano para formar un taxano acilado en
C(10).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el taxano tiene grupos hidroxilo en C(7) y
C(1) y el agente de acilación reacciona selectivamente con el
grupo hidroxilo en C(10).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el taxano que reacciona con el agente de
acilación es 10-desacetilbacatina III.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el taxano tiene la
estructura:
en la
que
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, o forma un carbonato junto con R_{14} o R_{2};
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxilo, o forma
un carbonato junto con R_{1};
R_{4} es -OT_{4}, o aciloxilo;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, -OT_{7},
-OCOZ_{7}, o -OCOOZ_{7};
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9},
-OCOZ_{7}, o -OCOOZ_{7};
R_{10} es hidroxilo;
R_{13} es hidroxilo, hidroxilo protegido,
ceto, o
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxilo, o
forma un carbonato junto con R_{1};
T_{2}, T_{4}, T_{7}, T_{9} y T_{14}
son independientemente hidrógeno o grupo protector de hidroxilo;
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
-NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo
o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado
de taxano;
X_{7} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, o grupo protector de
sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, o
grupo hidrocarbonado sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo;
X_{11} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, heteroarilo, -OX_{10}, o
-NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado,
grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que
R_{1} es hidroxilo o forma un carbonato junto
con R_{14} o R_{2};
R_{2} es -OCOZ_{2}, -OCOOZ_{2}, o forma un
carbonato junto con R_{1};
R_{4} es -OCOZ_{4};
R_{9} es hidrógeno o ceto;
R_{13} es hidroxilo, hidroxilo protegido,
o
R_{14} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo
protegido, o forma un carbonato junto con R_{1};
X_{1} es -OX_{6} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado, o
grupo hidrocarbonado sustituido;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, grupo hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o
heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, o
-NX_{8}X_{10};
X_{6} es un grupo protector de hidroxilo;
X_{8} es hidrógeno, grupo hidrocarbonado o
grupo hidrocarbonado sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es grupo hidrocarbonado, grupo
hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo; y
Z_{2} y Z_{4} son independientemente grupo
hidrocarbonado, grupo hidrocarbonado sustituido, o heteroarilo.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla de reacción contiene un
ácido de Lewis.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el ácido de Lewis se selecciona de los haluros o triflatos
del grupo IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, elementos
lantánidos y actínidos.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el ácido de Lewis se selecciona de cloruro de zinc, cloruro
estánnico, tricloruro de cerio, cloruro cuproso, tricloruro de
lantano, tricloruro de disprosio y tricloruro de iterbio.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el taxano acilado en C(10)
comprende un grupo hidroxilo en C(7) y el procedimiento
comprende adicionalmente tratar el taxano acilado en C(10)
con un agente de sililación para sililar el grupo hidroxilo en
C(7).
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el taxano acilado en C(10)
comprende un grupo hidroxilo en C(7) y el procedimiento
comprende adicionalmente tratar el taxano acilado en C(10)
con un agente de acilación para acilar el grupo hidroxilo en
C(7).
11. Procedimiento según la reivindicación 9 o la
reivindicación 10, en el que el taxano acilado en C(10) es
bacatina III.
12. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el taxano acilado en C(10)
comprende un sustituyente de hidroxilo, óxido metálico, u óxido de
amino en C(13) y el procedimiento comprende adicionalmente la
etapa de esterificar el taxano acilado en C(10) mediante el
tratamiento del taxano acilado en C(10) con un precursor de
cadena lateral seleccionado de \beta-lactamas,
oxazolinas, ácidos oxazolidincarboxílicos, anhídridos de ácidos
oxazolidincarboxílicos, y derivados de isoserina.
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