ES2341611T3 - Procedimiento para la preparacion del 14beta-hidroxi-bacatina iii-1,14-carbonato. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion del 14beta-hidroxi-bacatina iii-1,14-carbonato. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 14β-hidroxi-1,14-carbonato-bacatina III, que comprende: a. tratar la 7-Boc-13-cetobacatina III de fórmula **(Ver fórmula)** con agentes oxidantes y bases adecuados, para dar 7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina III: **(Ver fórmula)** b. carbonatar los grupos hidroxilo 1 y 14 para dar 14β-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina III-1,14-carbonato: **(Ver fórmula)** c. reducir la cetona en la posición 13 y escindir el grupo protector en 7.
Description
Procedimiento para la preparación del
14\beta-hidroxi-bacatina
III-1,14-carbonato.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-bacatina
III. El producto obtenido con el procedimiento de la invención puede
usarse en la preparación de derivados de taxano novedosos con
actividad antitumoral.
Los taxanos son una de las clases más
importantes de agentes antitumorales desarrollados en los últimos
años. El paclitaxel es un complejo de diterpeno obtenido de la
corteza de Taxus brevifolia y se considera uno de los
principales medicamentos para el tratamiento del cáncer.
Actualmente, está llevándose a cabo una extensa búsqueda de
derivados de taxano novedosos que tienen actividad farmacológica
superior y un perfil farmacocinético mejorado. Un enfoque
específico se refiere a derivados de bacatina III modificados de
manera diversa con respecto a la estructura original. Ejemplos de
dichos compuestos se representan mediante los derivados de
14\beta-hidroxi-bacatina III
dados a conocer en los documentos US 5705508, WO 97/43291, WO
96/36622. Actualmente, los derivados de
1,14-carbonato de
14\beta-hidroxi-desacetilbacatina
III se preparan partiendo del precursor
14\beta-hidroxi-desacetilbacatina
III, que es un compuesto natural que puede obtenerse en pequeñas
cantidades mediante extracción de las hojas de Taxus
wallichiana, tal como se da a conocer en el documento EP 559019.
Hay una gran necesidad de procedimientos novedosos para la
preparación fácil, eficaz, de grandes cantidades de
14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-bacatina
III, y por tanto los derivados de
la misma.
la misma.
Se ha encontrado ahora que puede prepararse
14\beta-hidroxi-bacatina
III-1,14-carbonato con un
procedimiento partiendo de 13-cetobacatina III,
compuesto que puede obtenerse fácilmente a partir de
10-desacetilbacatina III, que a su vez puede
aislarse fácilmente en grandes cantidades de las hojas de Taxus
baccata, a diferencia de
14\beta-hidroxi-bacatina III.
Por tanto, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
14\beta-hidroxi-bacatina
III-1,14-carbonato que comprende las
siguientes etapas:
a. tratar la
7-Boc-13-cetobacatina
III de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con agentes oxidantes y bases
adecuados, para dar
7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
b. carbonatar los grupos hidroxilo
1 y 14 para dar
14\beta-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina
III-1,14-carbonato:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c. reducir la cetona en la posición
13 y escindir el grupo protector en 7 o
viceversa.
\vskip1.000000\baselineskip
La 13-cetobacatina III de
partida está convenientemente protegida en la posición 7 con un
grupo protector adecuado, preferiblemente
terc-butoxicarbonilo (Boc). La etapa a) se lleva a
cabo mediante tratamiento con una base adecuada, en particular
t-butóxido de potasio (t-BuOK) o
bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS). La
reacción puede llevarse a cabo a de -40 a -78ºC. Los disolventes
adecuados para esta reacción son éteres, tales como
tetrahidrofurano o dietil éter, en particular en mezcla con
hexametilfosforamida (HMPA) o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona
(DMPU). Entonces se trata el enolato con un agente oxidante, tal
como derivados de oxaziridina (en particular
N-bencenosulfonilfeniloxaziridina,
N-bencenosulfonil-m-nitrofeniloxaziridina
y canforsulfoniloxaziridina) para proporcionar el derivado de
13-ceto-14-hidroxi-bacatina
III 7-protegida.
Entonces se lleva a cabo la etapa b) mediante
tratamiento con un agente de carbonilación (por ejemplo
carbonildiimidazol o fosgeno) en las condiciones descritas
habitualmente en la bibliografía, para proporcionar el derivado de
1,14-carbonato. La reacción puede llevarse a cabo
convenientemente en disolventes inertes, preferiblemente
disolventes clorados o éteres, en presencia de una base
(preferiblemente piridina o trietilamina), a una temperatura que
oscila desde -40ºC hasta temperatura ambiente. La reacción puede
llevarse a cabo tanto para el material de partida puro como para el
producto bruto de la etapa anterior.
La reducción del carbonilo en la posición 13 de
la etapa c) se lleva a cabo fácilmente con borohidruro de
tetrabutilamonio en etanol a una temperatura que oscila
habitualmente desde -20 hasta -50ºC, y se completa en el plazo de
2-6 horas. La reacción también puede llevarse a cabo
en metanol, isopropanol, o en una mezcla de metanol y
tetrahidrofurano. El agente reductor puede usarse en cantidad
estequiométrica, aunque preferiblemente se usa un exceso de
hidruro. La reducción también puede efectuarse con otros hidruros,
preferiblemente borohidruro de litio, borohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio, en las condiciones conocidas en la
técnica.
La protección en la posición 7 se elimina en
condiciones que dependen del grupo protector usado. Por ejemplo, si
el grupo protector en la posición 7 es
terc-butoxicarbonilo, la hidrólisis con el ácido
fórmico puede usarse satisfactoriamente.
La 13-cetobacatina III de
partida puede prepararse fácilmente según uno de los dos siguientes
procedimientos.
Se oxida selectivamente
10-desacetil-bacatina III en la
posición 13 con ozono para dar
13-ceto-10-desacetil-bacatina
III. La oxidación puede llevarse a cabo en disolventes alcohólicos o
clorados, en particular metanol o cloruro de metileno, a una
temperatura que oscila desde -78 hasta temperatura ambiente.
Entonces se acetila de manera regioselectiva
13-ceto-10-desacetil-bacatina
III para dar 13-ceto-bacatina
III.
Alternativamente, puede obtenerse
13-ceto-bacatina III mediante
oxidación de bacatina III o bien natural o bien que puede obtenerse
mediante acetilación regioselectiva de
10-desacetilbacatina III. La oxidación puede
llevarse a cabo con ozono, o también con dióxido de manganeso en
disolventes apróticos tales como cloruro de metileno, a temperaturas
que oscilan desde 0ºC hasta 60ºC, más preferiblemente a temperatura
ambiente.
\newpage
Los procedimientos de la invención se resumen en
el siguiente esquema:
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Las abreviaturas usadas son las siguientes:
AcOEt = acetato de etilo; TES = trietilsililo;
TESCl = cloruro de trietilsililo; DCM = diclorometano, THF =
tetrahidrofurano, HMPA = hexametilfosforamida, DMPU =
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
10-desacetil-bacatina III (3 g, 5
mmol) en DCM-MeOH 1:1 (250 ml) y se enfrió hasta
-78ºC. Se burbujeó una corriente de ozono (1,4 g/ml) a través de la
disolución hasta que desapareció el material de partida (2 h). Se
sustituyó la corriente de ozono por nitrógeno. Entonces se trató la
disolución con sulfuro de dimetilo (1 ml) y piridina (1 ml), se
eliminó el disolvente mediante evaporación y se disolvió el producto
bruto en EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl 0,1 N y hielo. Tras la
eliminación del disolvente mediante evaporación, se obtuvo el
producto del título con un rendimiento del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió bacatina III (150 g, 0,25 mol) en
acetona (1,43 l). Se añadió el dióxido de manganeso disponible
comercialmente (450 g) en tres partes con fuerte agitación. Tras
haber desaparecido el producto de partida (4 h) se filtró la
suspensión y se eliminó el disolvente mediante evaporación. Se
suspendió el producto bruto en EtOAc (100 ml) y se sometió a
reflujo durante 1 h, entonces se añadió c-Hex (100
ml). Se obtuvo el compuesto del título de aguas madre, tras la
evaporación del disolvente, como un sólido blanco (140 g, 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
13-ceto-bacatina III (1,1 g, 1,9
mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) se disolvió en tetracloruro
de carbono (14 ml) a temperatura ambiente. Entonces se añadieron
1-metilimidazol (35 ml, 0,282 mmol) y Boc_{2}O
(1,026 g, 4,7 mmol) con fuerte agitación. Se dejó la disolución con
agitación a 20ºC durante 18 horas. Después de esto, se sustituyó el
disolvente por acetona (5 ml), se vertió la disolución en agua (5
ml) y se dejó con agitación durante la noche. Se recogió el
precipitado en el embudo de Buchner, se lavó con
n-pentano y se secó para dar 1,1 g del producto del
título (1,78 mmol, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
7-Boc-13-ceto-bacatina
III (0,65 g, 0,95 mmol) en THF-DMPU 8:2 (10 ml) a
una disolución de t-BuOK (0,425 g, 3,79 mmol) en
THF anhidro (10 ml) con agitación a -60ºC. Tras 15 minutos, se
añadió una disolución de canforsulfoniloxaziridina (2,63 mmol) en
THF-DMPU 8:2 (10 ml). Tras haber desaparecido el
material de partida (45 min), se extinguió la reacción con ácido
acético glacial (0,4 ml) y se diluyó la mezcla con NH_{4}Cl
acuoso al 10% a1 (25 ml). Se lavó la fase orgánica con agua, se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. Se usó el
producto para la etapa posterior sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
14-hidroxi-7-Boc-13-cetobacatina
III (2,0 g) y carbonildiimidazol (0,65 g, 4,0 mmol) en tolueno (11
ml) y se calentó a 75ºC con agitación durante 90 min. Se enfrió la
disolución hasta temperatura ambiente y se trató con HCl 0,2 N (5
ml). Se diluyó la fase orgánica con EtOAc (15 ml), se lavó con agua,
se secó, y se eliminó el disolvente mediante evaporación. Se obtuvo
el compuesto del título mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, cHex/DCM/Et_{2}O, 14:3,5:2,5) como un sólido blanco (0,87
g, 1,20 mmol, 82% en dos etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
1,14-carbonato de
14\beta-hidroxi-7-Boc-13-cetobacatina
III en THF (3 ml) a una disolución de borohidruro de
tetrabutilamonio (1,29 g) en metanol seco (11 ml) a -50ºC bajo
atmósfera inerte. Tras 4 horas se extinguió la reacción con una
disolución de ácido cítrico (1,5 g) en agua (5 ml). Se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en columna para dar
1,14-carbonato de
14\beta-hidroxi-7-Boc-bacatina
III (68%) y 1,14-carbonato de
13-epi-14\beta-hidroxi-7-Boc-bacatina
III (28%) con un rendimiento de conversión del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de ácido fórmico al 97%
(5 ml) a una disolución de 1,14-carbonato de
14\beta-hidroxi-7-Boc-bacatina
III (0,50 g, 0,68 mol) en diclorometano (3 ml) a -8ºC. Se mantuvo
la reacción con agitación durante 5 días, entonces se neutralizó
con amoniaco 2 N. Se extrajo la fase orgánica con acetato de etilo,
se secó y se evaporó a presión reducida. La cromatografía en gel de
sílice (hexano-acetato de etilo = 1,0:1,3)
proporcionó el producto como un sólido blanco con un rendimiento del
65%.
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
14\beta-hidroxi-1,14-carbonato-bacatina
III, que comprende:
a. tratar la
7-Boc-13-cetobacatina
III de fórmula
con agentes oxidantes y bases
adecuados, para dar
7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina
III:
b. carbonatar los grupos hidroxilo
1 y 14 para dar
14\beta-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina
III-1,14-carbonato:
c. reducir la cetona en la posición
13 y escindir el grupo protector en
7.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa a) se lleva a cabo mediante tratamiento con
t-butóxido de potasio o
bis(trimetilsilil)amida de potasio a una temperatura
de desde -40 hasta -78ºC en éteres en mezcla con
hexametilfosforamida (HMPA) o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona
(DMPU), en presencia de derivados de oxaziridina.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el derivado de oxaziridina se selecciona de
N-bencenosulfonilfeniloxaziridina,
N-bencenosulfonil-m-nitrofeniloxaziridina
y canforsulfoniloxaziridina.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa b) se lleva a cabo
mediante tratamiento con un carbonildiimidazol o fosgeno en
disolventes clorados en presencia de una base a temperaturas que
oscilan desde -40ºC hasta temperatura ambiente.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa c) se lleva a cabo
mediante tratamiento con un hidruro a una temperatura de desde -20
hasta -50ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el hidruro se selecciona de borohidruro de tetrabutilamonio,
borohidruro de tetraetilamonio, borohidruro de sodio, borohidruro de
litio, triacetoxiborohidruro de sodio y la reacción se lleva a cabo
en etanol, metanol, isopropanol, o en una mezcla de metanol y
tetrahidrofurano.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que se prepara
13-ceto-bacatina III protegida en el
hidroxilo en 7 mediante acetilación selectiva del hidroxilo 10
seguida por oxidación del hidroxilo 13 y protección del hidroxilo
7.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que se obtiene 13-ceto-bacatina
III mediante acetilación selectiva de desacetilbacatina III en 10
con anhídrido acético seguida por oxidación con dióxido de manganeso
en disolventes apróticos a 0ºC-60ºC o mediante
oxidación de bacatina III con ozono.
9. Compuesto
7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina
III, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como producto intermedio
novedoso.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto
14\beta-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina
III-1,14-carbonato, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como producto intermedio
novedoso.
\newpage
11. Compuesto
14\beta-hidroxi-7-Boc-13-hidroxi-bacatina-III-1,14-carbonato,
de fórmula:
como producto intermedio
novedoso.
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