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ES2340093T3 - Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk. - Google Patents

Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk. Download PDF

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ES2340093T3
ES2340093T3 ES07786791T ES07786791T ES2340093T3 ES 2340093 T3 ES2340093 T3 ES 2340093T3 ES 07786791 T ES07786791 T ES 07786791T ES 07786791 T ES07786791 T ES 07786791T ES 2340093 T3 ES2340093 T3 ES 2340093T3
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alkyl
pyrazin
amino
mmol
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ES07786791T
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Annika Jenmalm Jensen
Rune Ringom
Carmen Medina
John Shilvock
Marie Wiik
Tobias Koolmeister
Johan Angbrant
Lori Sutin
Martin Henriksson
Teresa Sandvall
Lars Johansson
Bjorn Nilsson
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Swedish Orphan Biovitrum AB
Original Assignee
Biovitrum AB
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde: Xes N o CH; Y y Z se seleccionada cada uno de N o CH; Aes un enlace, -NH- o -N(alquilo C1-6)-; R1es H o NH2; Ares benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, alquilsulfonilo C1-6, -C(O)NH2, -NH-C(O)-R7, y arilsulfonilo; R2 y R3, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, di-alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, o di-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6; R4se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR5R6 o -S(O)2NR5R6; R5es H, alquilo C1-6, o aril-alquilo C1-6; R6es H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilanilino C1-6-alquilo C1-6, di(hidroxi-alquilo C1-6)amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, dihidroxi-alquilo C3-6, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilo C1-6-OC(O)-o aril-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-2-alquilo C2-4, oxo, di-alquilamino C1-6, mono-alquilamino C1-6, amino, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6-OC(O)NH-, heterociclil-alquilo C1-4, y heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, que se sustituye opcionalmente; R7es H o alquilo C1-6; con la condición que: cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace; y cuando A es -NH- o -N-alquilo C1-6 entonces R1 es H.

Description

Derivados pirazina y piridina como inhibidores cinasa MNK.
Campo técnico
La invención se relaciona con ciertos compuestos piridina y pirazina que actúan como inhibidores de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con la cinasa MAP. La invención se relaciona adicionalmente con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y con el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de diabetes tipo 2, obesidad y afecciones inflamatorias, así como también métodos de tratamiento de estos trastornos.
Técnica antecedente
Una de las hormonas principales que influencian el metabolismo es la insulina, que se sintetiza en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. La insulina regula principalmente la dirección del metabolismo, cambiando muchos procesos hacia el almacenamiento de sustratos y lejos de su degradación (para revisiones, ver por ejemplo Shepherd, P.R. et al. (1998) Biochem. J. 333: 471-490; Alessi, D. R. & Downes, C. P. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1436: 151-164). Se considera que la insulina está involucrada en el transporte de la glucosa y los aminoácidos así como también los minerales clave tal como potasio, magnesio, y fosfato de las células en la sangre. Se considera que la insulina regula una variedad de reacciones enzimáticas dentro de las células, que involucra la síntesis de moléculas grandes de unidades de elementos fundamentales más pequeñas. Una deficiencia en la acción de la insulina (diabetes melitus) puede originar deterioro severo en (i) el almacenamiento de la glucosa en la forma de glucógeno y la oxidación de la glucosa para la energía; (ii) la síntesis y almacenamiento de grasa de ácidos grasos y sus precursores y la terminación de la oxidación de ácidos grasos; y (iii) la síntesis de proteínas de aminoácidos.
Existen dos variedades de diabetes. El tipo I es diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM; denominada anteriormente como diabetes de inicio en la juventud), para la que se requiere la administración de insulina. En este tipo, la insulina no se secreta por el páncreas y por lo tanto se debe administrar. La diabetes tipo II, es decir diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM), se caracteriza clínicamente por hiperglucemia y resistencia a la insulina y se asocia comúnmente por la obesidad. La diabetes tipo II es un grupo heterogéneo de trastornos en la que la hiperglucemia resulta típicamente de un deterioro de la respuesta secretora de insulina a la glucosa y efectividad reducida de la insulina en retoma de la glucosa estimulante por el músculo esquelético y en la producción de la glucosa hepática restringida (resistencia a la insulina). Antes de desarrollar diabetes, los pacientes generalmente pierden la respuesta temprana secretora de insulina a la glucosa y se pueden secretar cantidades relativamente de proinsulina. En diabetes establecida, aunque los niveles de insulina en plasma en ayuno pueden ser normales o aún se incrementan en pacientes con diabetes tipo II, claramente se reduce la secreción de insulina que estimula la glucosa. Los niveles de insulina disminuidos reducen típicamente la retoma de glucosa mediada por la insulina y falla en restringir la producción de la glucosa hepática.
La homeostasia de la glucosa depende de un balance entre la producción de glucosa por la utilización de la glucosa y el hígado por los tejidos dependientes de insulina, tal como grasa y músculo, y tejidos independientes de insulina, tal como cerebro y riñón. En la diabetes tipo II, se reduce la entrada de la glucosa en la grasa y el músculo y se reduce la producción de glucosa en el hígado, debido a la resistencia a la insulina en los tejidos.
Los receptores de tirosina cinasa (RTK) son una clase de receptores de superficie celular. Los ligandos para los RTK incluyen hormonas de péptido/proteína que incluyen factor de crecimiento del nervio (NGF), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), e insulina. La unión de un ligando a un RTK se considera que estimula la actividad de cinasa tirosina con la proteína intrínseca del receptor, que posteriormente puede estimular una cascada de transducción de señal que conduce a cambios en la fisiología celular y patrones de la expresión de gen. Las rutas de señalización RTK tienen un amplio espectro de funciones que incluyen la regulación de la proliferación celular y diferenciación, promoción de supervivencia celular, y modulación del metabolismo celular.
El Ras es una proteína de cambió de unión GTP que actúa en una forma similar como una molécula de señalización clave en rutas accionadas mediante la activación de los RTK. En general, los RTK ligados a Ras en las células de mamífero parecen utilizar una ruta de transducción de señal altamente conservada en la que el Ras activado induce una cascada cinasa que culmina en la activación de la cinasa MAP (cinasa de proteína activada por mitógeno). Esta cinasa serina/treonina, que puede translocar en el núcleo, fosforila muchas proteínas diferentes que incluyen los factores de transcripción que regulan la expresión de los que se consideran son importantes para el ciclo celular y las proteínas específicas de diferenciación.
Los productos de gen de murino MNK1 y MNK2 ("cinasa que interactúa con la cinasa MAP" o "cinasa que integra la señal de cinasa MAP" 1 y 2) son cinasas serina/treonina de un solo dominio que comparten 72% de identidad de secuencia (Waskiewicz A.J. et al. (1997) EMBO J. 16: 1909-1920; Nos. de Acceso GenBank Y11091 y Y11092). El MNK1 humano también se describe (Fukunaga, R. et al. (1999) EMBO J. 16: 1921-1933; No. de Acceso GenBank AB000409). Se identifican todas las tres proteínas, en parte, por su capacidad para unirse fuertemente a las cinasas MAP. El MNK1 y 2 unen las cinasas que regulan la señal extracelular ERK1 y ERK2, y el MNK1 también une la cinasa activada por la tensión, p38. El factor 4E de iniciación eucariótica (eIF4E) se ha identificado como uno de los sustratos fisiológicos de MNK1 y MNK2 (Scheper, G.C. et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 743-754).
De acuerdo con los hallazgos de Harris et al. (Blood (2004), vol. 104:5, pp 1314-1323), algunos eIFs, tal como eIF4E, mejoran selectivamente la expresión de mARN que promueve el crecimiento (por ejemplo ciclina D) y relacionados con la metástasis (por ejemplo factor de crecimiento endotelial vascular), así sugieren que el control de la traducción a través de la regulación de eiFs puede jugar un papel en el control de crecimiento del tumor.
El gen mnk2 humano se ha identificado y caracterizado a través de una detección de dos híbridos de levadura en los que la proteína MNK2 interactúa con el dominio de unión de ligando del receptor de estrógeno (ERb) (Slentz-Kesler, K. et al. (2000) Genomics 69: 63-71). Se muestra que el gen mnk2 humano tiene dos variantes de división de terminal C, designado mnk2a (las secuencias de nucleótido y aminoácido de mnk2a y MNK2a, respectivamente, se designan SEQ ID NOS:1 y 2, respectivamente; No. de Acceso GenBank AF237775) y mnk2b (las secuencia de nucleótido y aminoácidos de mnk2b y MNK2b, respectivamente, se designan SEQ ID NOS: 3 y 4, respectivamente; No. de Acceso GenBank AF237776). Las dos isoformas que se han mostrado son idénticas sobre los primeros 385 aminoácidos de la secuencia codificante y difieren solo en el exón final que codifica 80 residuos adicionales para los residuos mnk2a y 29 para mnk2b. Se muestra adicionalmente que la interacción de MNK2 es selectiva para el receptor de estrógeno (ER) cuando se opone para ERl y que la interacción es específica para MNK2b cuando se opone a MNK2a o MNK 1.
La WO02/10336 describe que el MNK2 se involucra en la ruta de señalización de insulina y caracteriza un método para identificar un modulador de la retoma de glucosa.
La WO03/037362 sugiere que las cinasas MNK, particularmente MNK2 (MNK2a y MNK2b), se involucran en la regulación del peso corporal y la termogenia, y así se puede asociar con enfermedades metabólicas tal como obesidad, así como también trastornos relacionados tal como trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, cálculos, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con defensa ROS, tal como diabetes melitus, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos.
De acuerdo con la WO2005/003785, se considera que las cinasas MNK son objetivos promisorios para la terapia anti-inflamatoria.
Ver también, por ejemplo, Buxadé et al. (Immunity (2005); vol. 23:177-189) de acuerdo con la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1, hnRNP A1, se muestra que es otro sustrato para MNK1. El hnRNP A1 está involucrado en la síntesis de TNF\alpha.
También se ha mostrado que la proteína MNK1 por Worch et al. (Oncogene (2004); 23:9162-9172) está inducida por productos de translocación de leucemia mieloide aguda (AML), PML-RAR\alpha, PLZF-RAR\alpha y AML1-ETO, en estirpes celulares, mediante la estabilización de la proteína MNK1. La inhibición de MNK1 mejora la diferenciación celular hematopoyética. En pacientes AML 25 de 99 muestras de médula ósea muestran la expresión MNK1 con ubicación citoplásmica y en estos pacientes la expresión MNK1 se asocia con el oncogén, c-Myc, expresión de proteína.
Para alcanzar la regulación afinada de señalización RTK, las células emplean múltiples mecanismos de retroalimentación negativos que interceptan las rutas RTK en diferentes niveles. Tal mecanismo involucra el antagonista conservado de varios RTK, Sprouty (Spry). El MNK1 se ha identificado recientemente por DaSilva et al. (Mol. Cell. Biology (2006); vol 26:1898-1907) con Spry2 humano fosforilado. La desregulación de la señalización RTK ha estado implicada en el establecimiento de trastornos del desarrollo y en la progresión de muchos tipos de cáncer.
Resumen de la invención
Esta invención se relaciona en forma general con ciertos compuestos piridina y pirazina que pueden actuar como inhibidores de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con la cinasa MAP (por ejemplo, MNK2a y MNK2b) y composiciones farmacéuticas y métodos relacionados.
En un aspecto esta invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula general (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármacos del mismo, en donde:
X es N o CH;
Y y Z se seleccionada cada uno de N o CH; cuando Y y/o Z es CH, el hidrógeno del grupo funcional CH se puede reemplazar por uno cualquiera de R^{2}, R^{3}, o R^{4};
A es un enlace, -NH- o -N-alquilo C_{1-6};
R^{1} es H o NH_{2};
Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, -C(O)NH_{2}, -NH-C(O)-R^{7}, y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6};
R^{4} se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o -S(O)_{2}NR^{5}R^{6};
R^{5} es H, alquilo C_{1-6}, o aril-alquilo C_{1-6};
R^{6} es H, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C _{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, dihidroxi-alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, o heteroaril-alquilo C_{1-6}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)-o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O (en estas realizaciones, dos de los miembros del anillo del heterociclilo son heteroátomos: uno de los dos heteroátomos es el átomo de nitrógeno que conecta R^{5} y R^{6}, y el otro es N, S o O), y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, di-alquilamino C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}, amino, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono- alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7}, oxo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, y heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, que se sustituye opcionalmente; y
R^{7} es H o alquilo C_{1-6};
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- o -N-alquilo C_{1-6} entonces R^{1} es H.
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En una realización la invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula general (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármacos del mismo, en donde:
X es N o CH (o X puede ser un átomo de carbono sustituido con cualquier sustituyente descrito aquí);
A es un enlace, -NH-;
R^{1} es H o NH_{2};
Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{4} se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o -S(O)_{2}NR^{5}R^{6}; R^{5} es H, alquilo C_{1-6}, o aril-alquilo C_{1-6};
R^{6} es H, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, dihidroxi-alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, o heteroaril-alquilo C_{1-6}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)-o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O (en estas realizaciones, dos de los miembros del anillo del heterociclilo son heteroátomos: uno de los dos heteroátomos es el átomo de nitrógeno que conecta R^{5} y R^{6}, y el otro es N o O), y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}, amino, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7}, alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, y heteroaril-carbonilo y alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-;
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- entonces R^{1} es H.
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En otro aspecto, esta invención se relaciona con la inhibición de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con la cinasa MAP (por ejemplo, MNK2a y/o MNK2b) con los compuestos descritos aquí. En algunas realizaciones, los métodos pueden incluir, por ejemplo, poner en contacto una o más de las cinasas MNK2a, MNK2b o MNK1 que interactúan con la cinasa MAP en una muestra con un compuesto que tiene cualquiera de las Fórmulas descritas aquí. En otras realizaciones, los métodos pueden incluir administrar un compuesto que tiene cualquiera de la Fórmulas descritas aquí a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad del mismo, por ejemplo, un mamífero; por ejemplo, un humano; por ejemplo, un humano que tiene, identificado que tiene, un riesgo de tener, o identificada como que está en riesgo de tener una o más de las enfermedades o trastornos descritos aquí).
En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula anterior pueden exhibir una actividad que inhibe MNK2 que corresponde a un IC_{50} de aproximadamente 1 nanomolar (nM) a aproximadamente 3 micromolar (\muM), o una concentración menor como se prueba en un MNK2a convencional in vitro del ensayo HTRF como se describirá adelante.
En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula anterior pueden exhibir una actividad que inhibe MNK2 que corresponde a un IC_{50} de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 3 \muM (por ejemplo, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 2 \muM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 \muM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 500 nM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 25 nM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 nM).
Aunque no se espera que esté vinculado a la teoría, se considera que los compuestos descritos aquí se pueden utilizar, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo 2; y/o como agentes antiinflamatorios, y/o en el tratamiento de trastornos relacionados con homeostasia de energía, la regulación del peso corporal y termogenia, y enfermedades metabólicas y trastornos relacionados, y trastornos relacionados con la defensa ROS, trastornos neurodegenerativos, y cáncer.
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En un aspecto adicional, esta invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo, tratamiento) de una enfermedad, trastorno, o afección relacionada con la actividad indeseada de cinasas MNK1 y/o MNK2 (por ejemplo, obesidad, trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo 2). El método incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de este, por ejemplo, un mamífero; por ejemplo, un humano; por ejemplo, un humano que tiene, identificado como que tiene, en riesgo de tener, o identificado como que está en riesgo de tener una o más de las enfermedades o trastornos descritos aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En un aspecto, esta invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo, tratamiento) de diabetes tipo 2, que incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo, tratamiento) de una afección inflamatoria, que incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En un aspecto adicional, esta invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo, tratamiento) del cáncer, que incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En un aspecto, esta invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo, tratamiento) de la obesidad, que incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para reducir el peso corporal en un sujeto, que incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un sujeto en necesidad de este (por ejemplo, un sujeto identificar que está en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí). Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo concepto) u objetivo (por ejemplo medible por una prueba o método diagnóstico). En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un mamífero. En ciertas realizaciones, el sujeto es un humano.
En un aspecto adicional, esta invención se relaciona con el uso de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, como un medicamento) o en la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto de la Fórmula I para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo, tratamiento) de una enfermedad, trastorno, o afección relacionado con la actividad indeseada de cinasas MNK1 y/o MNK2 como se describe aquí.
En un aspecto, la invención se relaciona con un compuesto (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de cualquiera de las Fórmulas destacadas aquí (por ejemplo, un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) (o subgénero del mismo), que incluye los compuestos específicos descritos aquí); o una composición o formulación (por ejemplo, una composición o formulación farmacéutica) que comprende un compuesto (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de cualquiera de las Fórmulas destacadas aquí (por ejemplo, un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) (o subgénero del mismo), que incluye los compuestos específicos descritos aquí). En algunas realizaciones, la composición o formulación puede incluir un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Cualquier tal compuesto se puede utilizar en los métodos descritos aquí.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede ser un derivado pirazina de la Fórmula III.
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o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde: Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se pueden definir en cualquier parte aquí. Que es diferente de cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y cuando A es -NH- o -N-alquilo C_{1-6} entonces R^{1} es H.
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En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede ser derivado piridina de la Fórmula IV.
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o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármacos del mismo, en donde: Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se pueden definir en cualquier parte aquí. Que es diferente de cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y cuando A es -NH- o -N-alquilo C_{1-6} entonces R^{1} es H.
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Los detalles de una o más realizaciones de la invención se establecen en la descripción adelante. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se relaciona generalmente con ciertos compuestos piridina y pirazina que pueden actuar como inhibidores de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con la cinasa MAP (por ejemplo, MNK2a y MNK2b) y se relaciona con composiciones farmacéuticas y métodos.
En algunas realizaciones, ciertos derivados pirazina inhiben las cinasas MNK2a y MNK2b que interactúan con la cinasa MAP. También se ha encontrado sorprendentemente que, cuando se sustituye el anillo por un anillo piridina, se retiene la actividad para los compuestos probados. Los actuales inventores por lo tanto consideran que los derivados piridina correspondientes también exhiben actividad similar. Los compuestos de la presente invención se representan generalmente por la Fórmula general I anterior.
Adicionalmente, también se ha encontrado sorprendentemente por los actuales inventores que los compuestos de la invención tienen actividad MNK1. Con base en los compuestos probados, las actividades MNK1 y MNK2 (probado como MNK2a) de los compuestos de la invención se consideran que son de una magnitud similar, tal como generalmente dentro de una relación de actividad de MNK1:MNK2 de 1:20 a 20:1.
De acuerdo con WO2005/003785, se considera que los MNK (que abarcan MNK1 y MNK2) son objetivos promisorios para terapia anti-inflamatoria. Aunque no está limitado por la teoría, ya que se ha encontrado que los actuales compuestos son altamente activos en la inhibición del MNK2, y también MNK1, como se describió anteriormente, los actuales compuestos se consideran son útiles en terapia antiinflamatoria.
Los actuales compuestos también se consideran que son útiles en terapia antineoplásica, tal como en el tratamiento de AML.
En una realización la invención se relaciona con derivados pirazina representados por la Fórmula general (III) adelante
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En otra realización la invención se relaciona con derivadas piridina representados por la Fórmula general (IV) adelante
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En una realización la invención se relaciona con derivados pirazina representados por la Fórmula general (V) adelante
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En una realización la invención se relaciona con derivadas piridina representados por la Fórmula general (VI) adelante
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Definiciones
Las siguientes definiciones aplicarán a través de la especificación y las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique otra cosa el término "MNK2" como se utiliza aquí se refiere colectivamente a las cinasas MNK2a y MNK2b que se relacionan con la cinasa MAP.
Los términos "trastorno relacionado con MNK2", "trastorno o afección asociada con la actividad de MNK2" y "trastorno relacionado con la actividad indeseada de MNK2", se han utilizado intercambiablemente aquí para denotar cualquier trastorno o síntoma en donde el MNK2 se involucra en el proceso o la presentación del trastorno o el síntoma. El MNK2 se relaciona con trastornos así por ejemplo que incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo 2 y afecciones inflamatorias.
De forma similar, los términos "trastorno relacionado con MNK1", "trastorno o afección asociada con la actividad de MNK1" y "trastorno relacionado con la actividad indeseada de MNK1", se han utilizado intercambiablemente aquí para denotar cualquier trastorno o síntoma en donde el MNK1 se involucra en el proceso o la presentación del trastorno o el síntoma. Así, el MNK1 se relaciona con trastornos por ejemplo que incluyen, pero no se limitan a, afecciones inflamatorias y diabetes tipo 2.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el término "alquilo C_{1-6}" denota un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para partes del rango "alquilo C_{1-6}" todos los subgrupos del mismo se contemplan tal como alquilo-C_{1-5}, alquilo C_{1-4}, alquilo-C_{1-3}, alquilo-C_{1-2}, alquilo C_{2-6}, alquilo C_{2-5}, alquilo-C_{2-4}, alquilo-C_{2-3}, alquilo-C_{3-6}, alquilo-C_{4-5}, etc. Ejemplos de dicho alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo de cadena recta y ramificada y hexilo. "Halo-alquilo C_{1-6}" significa un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de halógeno. Las expresiones derivadas tal como "alcoxi C_{1-6}" y "alquilamino C_{1-6}" se construyen de acuerdo con lo anterior donde un grupo oxi, grupo tio o un grupo amino, respectivamente, puentea el grupo alquilo C_{1-6} para el nodo al que se sustituye el sustituyente. Para partes del rango "alcoxi C_{1-6}" todos los subgrupos del mismo se contemplan tal como alcoxi-C_{1-5}, alcoxi-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-2}, alcoxi C_{2-6}, alcoxi-C_{2-5}, alcoxi-C_{2-4}, alcoxi-C_{2-3}, alcoxi-C_{3-6}, alcoxi-C_{4-5}, etc. Ejemplos de dicho "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y pentoxi y hexoxi de cadena recta y ramificada. De acuerdo con lo anterior se construyen subgrupos de "alquilamino C_{1-6}".
A menos que se indique o se diga otra cosa, el término "cicloalquilo" denota un grupo alquilo cíclico que tiene un tamaño de anillo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente adicionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}. Para partes del rango "cicloalquilo C_{3-7}" todos los subgrupos del mismo se contemplan tal como cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilo-C_{3-5}, cicloalquilo-C_{3-4}, cicloalquilo-C_{4-7}, etc. Ejemplos de dicho cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo y cicloheptilo.
El término "acilo" se utiliza para especificar un sustituyente opcional en Ar que puede ser recto, ramificado, cíclico o aromático, denota un hidrocarburo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo carbonilo. Para partes del rango "acilo C_{1-6}" todos los subgrupos del mismo se contemplan tal como acilo-C_{1-5}, acilo-C_{1-4}, acilo-C_{1-3}, acilo-C_{1-2}, acilo-C_{2-6}, acilo-C_{2-5}, acilo-C_{2-4}, acilo-C_{2-3}, acilo-C_{3-6}, acilo-C_{4-5}, acilo-etc. Grupos acilo de ejemplo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, benzoilo, y preferiblemente benzoilo.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el término "alquilsulfonilo C_{1-6}", que puede ser recto, ramificado o cíclico, denota un hidrocarburo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo sulfonilo. Para partes del rango "alquilsulfonilo C_{1-6}" todos los subgrupos del mismo se contemplan tal como alquilsulfonilo C_{1-5}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-3}, alquilsulfonilo C_{1-2}, alquilsulfonilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{2-5}, alquilsulfonilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{2-3}, alquilsulfonilo C_{3-6}, alquilsulfonilo C_{4-5}, etc. Grupos alquilsulfonilo de ejemplo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el término "halógeno" debe significar flúor, cloro, bromo o yodo.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo seleccionado de fenilo, pentalenilo, indenilo, dihidroindenilo, naftilo, y fluorenilo, o derivados deshidrogenados de los mismos. Los anillos arilo se pueden sustituir opcionalmente por alquilo C_{1-6}. Ejemplos de grupos arilo sustituidos son bencilo y 2-metilfenilo. Las expresiones derivadas tal como "ariloxi" y "aril carbonilo" se deben construir de acuerdo con lo anterior donde un grupo oxi o un grupo carbonilo, respectivamente, puentea el grupo arilo al nodo en el que se sustituye el sustituyente. Ejemplos de y grupo ariloxi son fenoxi, y naftoxi, y un ejemplo de un aril carbonilo es benzoilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo seleccionado del grupo que consiste de grupos furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, azaindolilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, indazolilo, cromanilo, purinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, y benzotriazolilo.
Las expresiones derivadas tal como "heteroariloxi" y "heteroaril carbonilo" se deben construir de acuerdo con lo anterior donde un grupo oxi o un grupo carbonilo, respectivamente, puentea el grupo heteroarilo al nodo en el que se sustituye el sustituyente. Los grupos heteroaril carbonilo de ejemplo incluyen furoilo y isonicotinoilo.
A menos que se especifique otra cosa, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo, que contiene 4 a 8 miembros del anillo que tienen por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, S, N, o O) como parte del anillo. Esto incluye heterociclos no aromáticos saturados, no saturados y parcialmente saturados. Grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, azepinilo, piperazinilo, diazepanilo, perhidrodiazepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, y dioxanilo. Cuando dos sustituyentes germinales en un heterociclilo forman juntos un segundo anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, tal un radical espiro de ejemplo es 2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilo.
El término "agente de acoplamiento" se refiere a una sustancia capaz de catalizar una reacción de acoplamiento, tal como amidación, o esterificación. Ejemplos de agentes acoplantes que incluyen, pero no se limitan a, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodimida, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y trifenilfosfino. Otro ejemplo de un agente acoplante es clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil)]-3-etilcarbodiimida, que se utiliza en la presencia de hidroxibenzotriazol y una base tal como trietilamina.
El término "agente de reducción" se refiere a una sustancia capaz de reducir otra sustancia y en si misma se oxida. Ejemplos de agentes de reducción incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, sodio, potasio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, aluminiohidruro de litio, e hidruro de diisobutilaluminio.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no biológicamente no de otra forma indeseable e incluye que es útil para uso veterinario así como también uso farmacéutico humano.
"Tratamiento" como se utiliza aquí incluye profilaxis del trastorno o afección denominado, o alivio o eliminación del trastorno una vez este se ha establecido.
El término "mamífero" incluye organismos, que incluyen ratones, ratas, vacas, oveja, cerdos, conejos, cabras, y caballos, monos, perros, gatos, y preferiblemente humanos.
"Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico (por ejemplo, tratar, controlar, aliviar, evitar, retrasar el inicio de, o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno, o afección o síntomas del mismo) en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, sujeto que da una indicación de o siente un efecto).
El término "formas de profármaco" significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un éster o una amida, cuyo derivado se biotransforma en el cuerpo para formar el fármaco activo. Se hace referencia a Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15.
Cuando se utilizan dos de los términos mencionados anteriormente juntos, se pretende que el último grupo se sustituya por el formador. Por ejemplo, halo-alquilo C_{1-6} significa un grupo alquilo C_{1-6} que se sustituye por uno o más halógeno átomos.
En el caso de un grupo halo-alquilo C_{1-6}, tal como un grupo halo-alquilo C_{1-3}, el significado preferido de halo es fluoro.
En un grupo preferido de compuestos de las Fórmulas anteriores (I), (III), y (IV)
X es como se definió anteriormente para la Fórmula respectiva;
Y, Z, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se define para la fórmula (I);
A es un enlace o -NH-,
dado que cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y cuando A es -NH-entonces R^{1} es H.
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En un grupo preferido de compuestos de las Fórmulas anteriores (I), (III) y (IV)
X es como se definió anteriormente para la Fórmula respectiva;
Y y Z son como se define para la fórmula (I);
A es un enlace o -NH-,
Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, -C(O)NH_{2}, y arilsulfonilo;
R^{1}, y R^{4} son como se define para la fórmula (I);
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6};
R^{5} es H, alquilo C_{1-3}, o aril-alquilo C_{1-3};
R^{6} es H, alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-3}, di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, di(hidroxi-alquilo C_{1-3})amino-C_{1-5} alquilo, hidroxi-C_{1-5} alquilo, dihidroxipropilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, o heteroaril-alquilo C_{1-3}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o aril-alquilo C_{1-3}, dicho alquilo C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo, más preferiblemente R^{6} es di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, mono-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o heterociclil-alquilo C_{1-3}, en donde el heterociclilo tiene preferiblemente 4, 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, en donde el heterociclilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o aril-alquilo C_{1-3}, preferiblemente alquilo C_{1-3}, dicho alquilo C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros, incluye opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado de N y O (en estas realizaciones, dos de los miembros del anillo del heterociclilo son heteroátomos: uno de los dos heteroátomos es el átomo de nitrógeno que conecta R^{5} y R^{6}, y el otro es N o O), y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, di-alquilamino C_{1-3}, mono-alquilamino C_{1-3}, amino, di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, mono-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, heterociclilmetilo, o heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros, preferiblemente heterociclilo de 5 miembros, forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- entonces R^{1} es H.
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En un grupo preferido de compuestos, uno de Y y Z es N.
En otro grupo preferido de compuestos, Y y Z son CH.
En los compuestos de la presente invención, se prefiere que cuando R^{2} y R^{3} son diferentes a H, entonces R^{2} y R^{3} no están en una posición orto de A.
En algunas realizaciones, cuando R^{2} y R^{3} son diferentes a H, entonces R^{2} y R^{3} no se ubican en una posición que es orto con respecto a A. Por ejemplo, R^{2} y R^{3} pueden ser cada uno, independientemente, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}; y R^{2} y R^{3} cada uno se pueden ubicar en una posición que es meta con respecto a A. Cuando R^{2} y R^{3} se ubican en una posición que es meta con respecto a A, entonces R^{4} se ubica en una posición que es para con respecto a A.
En un grupo preferido de compuestos, R^{2} se ubica en una posición que es orto con respecto a A, R^{3} se ubica en una posición que es meta con respecto a A, y R^{4} se ubica en una posición que es para o meta con respecto a A; cuando Ar es un heterarilo, R^{4} se ubica más preferiblemente con respecto a A; es decir los sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4} de las Fórmulas anteriores I, III y IV se ubican en una posición orto, meta y para, respectivamente, de A, como se muestra adelante
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en donde Y y Z se pueden definir como CH o N.
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En otro grupo preferido de compuestos los sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4} de las Fórmulas anteriores I, II, V, y VI se ubican en una posición orto, meta y para, respectivamente, de A, como se muestra adelante
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Ejemplos particularmente preferidos de los sustituyentes R^{2} y R^{3} en los compuestos de la presente invención incluyen H, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, y más preferiblemente H, fluoro, cloro, hidroxi, metilo, metoxi, 2-etoxietoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, y dimetilaminocarbonilmetoxi.
En un grupo preferido de compuestos R^{4} es -C(O)NR^{5}R^{6}.
Ejemplos preferidos de R^{5} son H, metilo, etilo y bencilo.
En un grupo preferido de compuestos R^{6} se selecciona de di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, mono-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-3}, en donde el heterociclilo tiene 4-, 5- o 6-miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, preferiblemente 5 miembros y preferiblemente que contiene un heteroátomo que es un átomo N; en donde el heterociclilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o aril-alquilo C_{1-3}, y preferiblemente alquilo C_{1-3}, dicho alquilo C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo del heterociclilo; o R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros, cuyo heterociclilo en el caso de un heterociclilo de 6 miembros preferiblemente incluye un segundo heteroátomo seleccionado de N y O, preferiblemente N, cuyo heterociclilo de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, di-alquilamino C_{1-3}, mono-alquilamino C_{1-3}, amino, di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, mono-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, heterociclilmetilo, o heteroarilcarbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro.
Ejemplos de R^{6} incluyen hidrógeno, metilo, isopropilo, ciclopentilo, trifluororetilo, hidroxietilo, hidroxipentilo, dihidroxipropilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo, hidroxipropilaminoetilo, [bis(2-hidroxietil)amino]propilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidiniletilo, furilmetilo, piridinilmetilo, piperidinilo, piperidinilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, imidazoliletilo, pirazolidinilo, en donde cualquier heterociclilo o heteroarilo se sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)- o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo, más preferiblemente metilo, C4 alquilo-OC(O)- o bencilo, especialmente metilo, dicho alquilo C_{4}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo.
Ejemplos específicos de R^{6} incluyen hidrógeno, metilo, isopropilo, ciclopentilo, 2,2,2-trifluororetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo, 2-(2-hidroxipropilamino)etilo, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 3-(4-morfolinil)propilo, N-metil-pirrolidin-3-ilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, piperidin-3-il,N-(t-butiloxicarbonil-piperidin)-3-ilmetilo, 2-furilmetilo, piridina-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 1,2-dietilpirazolidin-4-ilo azetidin-3-ilo y N-(t-butiloxicarbonil)-azetidin-3-ilo. Preferiblemente, R^{6} es N-metil-pirrolidin-3-ilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, N-(t-butiloxicarbonil-piperidin)-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, o 1-bencilpiperidin-4-ilo.
Ejemplos de heterociclilo de 4 a 7 miembros formado por R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y perhidrodiazepinilo que se puede sustituir o no sustituir en una o dos posiciones, preferiblemente uno, independientemente con alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}, amino, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7}, heteroaril-carbonil y alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, preferiblemente con alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, di-alquilamino C_{1-3}, mono-alquilamino C_{1-3}, amino, di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, mono-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-7}, alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, tal como alquilo C_{4}-OC(O)NH-, heterociclilmetilo, y heteroaril-carbonilo, tal como furanil-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros, preferiblemente heterociclilo de 5 miembros, forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro.
Ejemplos específicos del heterociclilo de 4 a 7 miembros formado por R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren, incluyen 3-aminoazetidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 3-metilpiperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietoxi)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo, 3-(t-butiloxicarbonilamino)-azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 2-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-ilo, 4-(2-furoil)piperazin-1-ilo, 4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-ilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-ciclohexilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-ilo, 3-(t-butiloxicarbonilamino)-pirrolidin-1-ilo, 2-metoxietilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-ilo y 2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilo.
En un grupo preferido de compuestos de las Fórmulas anteriores (I), (III), y (IV) X es como se definió anteriormente para la Fórmula respectiva; Y, Z, A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se define para la fórmula (I); Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, en donde benzofuranilo, indolilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, y azaindolilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}; acilo, alquilsulfonilo C_{1-6}. -C(O)NH_{2}, y arilsulfonilo.
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Los compuestos especialmente preferidos de las Fórmulas I, III, y IV anteriores son aquellos en los que Ar es hidroxifenilo, metoxihidroxifenilo, fluorohidroxifenilo, (benzoil)hidroxifenilo, benzofuranilo, aminocarbonilfenilo o indolilo, más preferiblemente benzofuranilo o indolilo, y más preferiblemente indolilo. El benzofuranilo o indolilo es preferiblemente 2-benzofuranilo y 2- o 5-indolilo, más preferiblemente 2-benzofuranilo y 2-indolilo.
Los compuestos especialmente preferidos de las Fórmulas II, V, y VI anteriores son aquellos en los que Ar es hidroxifenilo, benzofuranilo, aminocarbonilfenilo o indolilo, más preferiblemente benzofuranilo o indolilo, y más preferiblemente indolilo. El benzofuranilo o indolilo es preferiblemente 2-benzofuranilo y 2- o 5-indolilo, más preferiblemente 2-benzofuranilo y 2-indolilo.
También los compuestos especialmente preferidos de las Fórmulas I, III, IV, V, y VI anteriores son aquellos en los que Ar es azaindolilo, más preferiblemente 5-, o 6-azaindol-2-ilo.
En un grupo preferido de compuestos cuando Ar es benzofuranilo, indolilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo o azaindolilo, Ar se sustituye o no se sustituye con hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2} alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}, benzoilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, -C(O)NH_{2}, y fenilsulfonilo; preferiblemente con hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo y -C(O)NH_{2}; y más preferiblemente con hidroxi, fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi y -C(O)NH_{2}.
En un grupo preferido de compuestos de las Fórmulas anteriores (I), (III), y (IV) X es como se definió anteriormente para la Fórmula respectiva;
uno de Y y Z es N, es decir dando un anillo piridina;
A es -NH-; y
Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se define para la fórmula (I);
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A lo largo de la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química dada o abarcará todos los isómeros ópticos y estéreo y racematos del mismo donde existen tales isómeros. Todas las formas diastereoméricas posibles (enantiómeros puros, tautómeros, mezclas racémicas y mezclas no iguales de dos enantiómeros) están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar como tal o, cuando sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición ácida o base) del mismo. Las sales de adición farmacológicamente aceptables mencionadas anteriormente significan que comprenden las formas de sal de ácido no tóxico terapéuticamente activo y base que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables al tratar la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal de adición base de ejemplo son las sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, amoniaco, alquiloaminas, benzatina, y aminoácidos, tal como, por ejemplo arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza aquí también comprende solvatos cuyos compuestos y sales de los mismos son capaces de formar, tal como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos descritos aquí se pueden utilizar en el tratamiento o profilaxis de cualquier trastorno o afección asociada con la actividad de MNK1, MNK2a y/o MNK2b, tal como enfermedades metabólicas, por ejemplo obesidad, así como también trastornos relacionados tal como trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, y apnea del sueño, y trastornos relacionado con defensa ROS, tal como diabetes melitus, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos, leucemia, por ejemplo leucemia mieloide aguda (AML), y afecciones inflamatorias. También se puede utilizar en el tratamiento o profilaxis de trastornos que se relacionan con la ruta de señalización de insulina. Ejemplos de tales trastornos son diabetes tipo 2. Preferiblemente, el compuesto se utiliza en el tratamiento o profilaxis de diabetes tipo 2, cáncer, afecciones inflamatorias, y obesidad, y más preferiblemente diabetes tipo 2, afecciones inflamatorias, y obesidad.
Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las afecciones o trastornos anteriores, y especialmente diabetes tipo 2, dicho método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o animal) en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis trastornos relacionado con la ruta de señalización de insulina, dicho método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o animal) en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis de afecciones anti-inflamatorias, dicho método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o animal) en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente. Las afecciones inflamatorias pueden incluir artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo, afecciones relacionadas con la piel, soriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, afecciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria del intestino, úlcera gástrica, varices gástricas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, cáncer colorectal, infecciones por herpes simplex, VIH, edema pulmonar, cálculos del riñón, lesiones menores, curación de heridas, vaginitis, candidiasis, espondilanhrosis lumbar, espondilartrosis lumbar, enfermedades vasculares, migrañas, sinusitis, cefaleas por tensión, dolor dental, periarteritis Nodosa, tiroiditis, anemia plástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, inflamación que ocurre después de lesión, isquemia del miocardio, enfermedades oftálmicas, retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveitis, fotofobia ocular, lesión aguda del tejido del ojo, inflamación pulmonar, infecciones víricas, fibrosis quística, trastornos del sistema nervioso central, demencias corticales, y enfermedad de Alzheimer.
Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer, dicho método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o animal) en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente. "Cáncer" se refiere un estado de enfermedad proliferativa celular, que incluye pero no se limita a: Cardiaca: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma celular escamoso, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nephroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma celular transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma celular intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoid y tumores de célula gigante; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de espina dorsal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, pre-tumor de displasia cervical), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores celulares granuloso-tecal, tumores de célula SertoliLeydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico], trompas de falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [agua y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásica), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, lunares nevo displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Así, el término "célula cancerosa" como se proporciona aquí, incluye una célula afligida por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.
La invención también caracteriza un método para reducir el peso corporal (por ejemplo, tratar trastornos del peso corporal). El método incluye administrar a un sujeto en necesidad de este una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I). Como se utiliza aquí, el término "trastornos del peso corporal" se refiere a los trastornos originados por un imbalance entre la retoma de energía y el gasto de energía, que resulta en pesos de cuerpo anormal (por ejemplo, excesivos). Tales trastornos del peso corporal incluyen obesidad.
Los métodos destacados aquí también pueden incluir la etapa de identificar que el sujeto está en necesidad de tratamiento de un trastorno relacionado con MNK1 o MNK2, tal como diabetes tipo 2.
Un aspecto adicional de la presente invención es un método para modular la actividad MNK1 o MNK2 (por ejemplo, antagonizar el MNK2), que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o animal) en necesidad de este una cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente o una composición que comprende un compuesto como se describió anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cualquier trastorno o afección asociada con la actividad de MNK1, MNK2a y/o MNK2b, tal como las afecciones especificadas anteriormente, que incluye enfermedad metabólica, por ejemplo obesidad, así como también trastornos relacionados tal como trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con defensa ROS, tal como diabetes melitus, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos, leucemia, por ejemplo leucemia mieloide aguda (AML), y afecciones inflamatorias, y especialmente diabetes tipo 2, cáncer, afecciones inflamatorias, y obesidad.
De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que contiene un compuesto como se describió anteriormente como un ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las afecciones anteriores, en donde el ingrediente activo es un compuesto como se describió anteriormente. Usualmente la cantidad de compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2-20% en peso en preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1 y 50% en peso en preparaciones para administración oral.
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otro método de administración. Las formulaciones farmacéuticas se preparan usualmente al mezclar la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, con excipientes farmacéuticos convencionales. Ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, hidrogen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de sílice coloidal, y similares. Tales formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tal como estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, agentes saborizantes, amortiguantes, y similares.
Las formulaciones se pueden preparar adicionalmente por métodos conocidos tal como granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por rociado, etc. Las formulaciones se pueden prepara por métodos convencionales en la forma de dosificación de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar al disolver o suspender la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Los comprimidos y gránulos se pueden recubrir en una forma convencional.
En un aspecto adicional la invención se relaciona con métodos de elaborar compuestos de cualquiera de las Fórmulas aquí que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o más de los compuestos de las Fórmulas destacadas aquí, que incluye cualesquier procesos destacados aquí. Los compuestos de la Fórmula (I) anterior se pueden preparar por, o en analogía con, métodos convencionales.
Los procesos descritos anteriormente se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición ácida. Una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable se puede obtener al disolver la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratar la solución con un, ácido de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar las sales de adición ácida de compuestos base. Ejemplos de ácidos que forman sales de adición se mencionan anteriormente.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales, y ellos por lo tanto se pueden obtener en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereómeros, como se mencionó anteriormente. La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocido en la técnica y, por ejemplo, se pueden alcanzar mediante cristalización fraccional de sales con ácidos ópticamente activos (quiral) o mediante separación cromatográfica en columnas quirales.
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas destacados aquí pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, y el grupo protector y los reactivos de grupo desprotector. Los métodos descritos anteriormente también pueden incluir adicionalmente las etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente aquí, para agregar o remover los grupos protectores adecuados con el fin de permitir la síntesis de los compuestos. Adicionalmente, se pueden desarrollar varias etapas sintéticas en una secuencia alterna o con el fin de dar los compuestos deseados. Las transformación de la química sintética y las metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles en sintetizar compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) y ediciones posteriores de las mismas.
Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de la Fórmula (I) se conocen o se pueden preparar en analogía con la preparación de compuestos conocidos. El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación del compuesto específico variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de aquel compuesto, la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la afección a ser tratada, y el paciente que experimenta terapia. La dosificación diaria, por ejemplo, puede variar de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrado en únicas o múltiples dosis, por ejemplo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg cada uno. Normalmente, tal una dosificación se da oralmente pero también se puede seleccionar la administración parenteral.
La invención ahora se ilustrará adicionalmente por los siguientes Ejemplos no limitantes de los compuestos inventivos y los métodos para su preparación. Los compuestos de los Ejemplos exhiben un MNK2 que inhibe la actividad correspondiente a un IC_{50} de 0.6 \muM a aproximadamente 1 nM, como se prueba para la actividad MNK2a de acuerdo con el ensayo in vitro MNK2a HTRF, que se describirá en detalle adicional adelante.
Métodos para la preparación
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
DCM significa diclorometano;
DMF significa dimetilformamida;
HPLC significa cromatografía líquida de alto desempeño;
T.A. (ta.) significa temperatura ambiente;
TFA significa ácido trifluoroacético;
THF significa tetrahidrofurano;
NBS significa N-bromosuccinimida;
HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol;
EDC significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
TEA significa trietilamina;
TBTU significa tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra-metiluronio;
ACN significa acetonitrilo.
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Los ejemplos específicos adelante se construyen únicamente como ilustrativos, y no limitativos del resto de la descripción de ninguna forma. Sin elaboración adicional, se considera que un experto en la técnica puede, con base en la descripción aquí, utilizar la presente invención en su grado más completo. Todas las publicaciones citadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
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Comentarios Generales
Se registran ^{1}H resonancia magnética nuclear (RMN) y ^{13}C RMN en un espectrómetro Bruker PMR 500 a 500.1 MHz y 125.1 MHz, respectivamente, en un espectrómetro Bruker Advance DPX 400 a 400.1 y 100.6 MHz, respectivamente, o en un espectrómetro JEOL eclipse 270 a 270.0 MHz y 67.5 MHz, respectivamente. Todos los espectros se registran utilizando disolvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Se obtiene espectrometría de masa de electrorociado (MS) utilizando un espectrómetro de masa Agilent MSD. Se desarrollan mediciones de masa exactas en una sonda dual Micromass LCT. Se desarrolla análisis elemental en un instrumento Vario El o se envía a Mikro Kemi en Uppsala.
Se desarrollan reacciones en microondas con un Personal Chemistry Smith Creator o Sintetizador utilizando frascos de Proceso Smith de 0.5-2 mL o 2-5 mL fijos con capas de aluminio y septo.
Se desarrolla HPLC analítico en un sistema Agilent 1100 equipado con System A: ACE 3 (C8, 50 x 3.0 mm) o System B: YMC ODS-AQ, (33 x 3.0 mm) utilizando el sistema eluyente: agua/0.1%TFA y CH3CN, 1 mL/min, con un tiempo de gradiente de 3 min.
Se desarrolla HPLC preparativo en un sistema Gilson equipado con el Sistema A: columna ACE 5 C8 (50 x 20 mm) tiempo de gradiente 5 min, sistema B: YMC ODS-AQ (150 x 30 mm) tiempo de gradiente 8.5 min, sistema C: YMC ODS-AQ (50x20 mm) tiempo de gradiente 5 min, o sistema D: ACE 5 columna C8 (150 x 30 mm) tiempo de gradiente 8.5 min utilizando el sistema eluyente: agua/0.1%TFA y CH3CN a menos que se indique otra cosa. Sistema E: columna Xterra MS C18, 5 \mum (19 x 50 mm) tiempo de gradiente 5 min utilizando el eluyente: agua/10 mM de amortiguador NH_{4}HCO_{3}/NH_{3} pH 10/MeCN. Los compuestos se nombran automáticamente utilizando ACD6.0 o 10.0.
Esquema general I
11 
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Intermedio 1
3,5-dibromopirazin-2-amina
12
Se agrega NBS (100 g, 561.8 mmol) en porciones pequeñas a una solución agitada de 2-aminopirazina (25 g, 263 mmol) en diclorometano (600 ml) durante un periodo de 1 hora. La reacción se agita a t.a. durante 1 h y se lava con agua. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto crudo se filtra a través de una almohadilla de sílice utilizando 2.5% MeOH en diclorometano como el eluyente.
Rendimiento 25 g (38%). HPLC 99% (Sistema A). MS (electrorociado) M+H+ m/z 254.4. ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMD) \delta ppm 5.04 (s, 2 H) 8.03 (s, 1 H).
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Intermedio 2
4-(6-Cloropirazin-2-il)fenol
13
A un tubo se agregan 2,6-dicloropirazina (149 mg, 1.0 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (152 mg, 1.1 mmol), tetrakis paladio (58 mg, 0.05 mmol), carbonato de potasio (345 mg, 2.5 mmol), 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml). Después de calentar en un Stemblock a 100ºC durante 1.5 h, la mezcla se evapora y el residuo se divide en partes entre agua (10 ml) y acetato de etilo (2x15 ml). Las capas orgánicas se combinan y se evaporan. La purificación mediante cromatografía flash (gradiente DCM-DCM/EtOAc (9:1)) produce un sólido blanco.
54%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 207 (M+H)+, ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 6.86-6.97 (m, 2 H) 7.94-8.03 (m, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
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Intermedio 3
4-(2-Amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
14
Se calienta 3,5 dibromopirazina-2-amina (486 mg, 0.054 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (13 mg, 0.060 mmol), tetrakis (trifenilfosfino)paladio (Pd(tetrakis)) (111 mg, 0.10 mmol) y Na_{2}CO_{3} (509 mg, 4.80 mmol) en 20 mL de dioxano/agua 4:1 se calienta a 100 deg durante 1 h. La reacción se diluye con dioxano y se filtra a través de celita. La purificación mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/Heptano 4:1:5) da 370 mg (72%). Pureza HPLC = 92%, m/z = 267 (M+H)+.
Método A: La amida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1 hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq) y 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (Intermedio 3) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción cruda se filtra, se concentra y se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Método B: La amida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1 hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq) y 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (Intermedio 2) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción cruda se filtra, se concentra y se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Método C: La sulfonamida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1 hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), y 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (Intermedio 3) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción cruda luego se filtra, se concentra y se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Método D: La sulfonamida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1 hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq) y 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (Intermedio 2) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción cruda se filtra, se concentra y se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Las amidas/sulfonamidas en los Métodos A-D se hacen mediante acoplamiento de amida convencional entre ácidos fenilcarboxílicos/cloruros de fenilsulfonilo y aminas alifáticas.
Método E: El ácido borónico (1.3 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con 3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (Intermedio 8) (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H2O y luego se calientan a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema HPLC A, C o D preparativo.
Método F: El ácido borónico (1.3 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con 3-cloro-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazina (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Las estructuras pirazina centrales en los Métodos E-F se hacen mediante un acoplamiento Suzuki entre 3-amino-2, 6-dibromopirazina y 2, 6-dicolorpirazina y ácido [4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico.
Método G: El ácido borónico (1.3 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con 5-bromo-3-[1H-indol-2-il]pirazin-2-amina (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método H: El ácido borónico (1.3 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con 2-(6-cloropirazin-2-il)-1H-indol (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método J: El ácido borónico (1.3 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con 3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina (preparado en el Ejemplo 54) (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método K: La amida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4.5 eq) y bis(glicolato neopentilo)diboro (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DME seco y la mezcla se calienta a 125ºC durante 1200 s en microondas. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (2 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq) y 2-(6-cloropirazin-2-il)-1 H-indol (0.95 eq) y la mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 700 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método L: La amida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4.5 eq) y bis(glicolato neopentilo)diboro (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DME seco y la mezcla se calienta a 125ºC durante 1200 s en microondas. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (2 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq) y 5-bromo-3-[1H-indol-2-il]pirazin-2-amina (0.95 eq) y la mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 700 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método M: La amida (1 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4.5 eq) y bis(glicolato neopentilo)diboro (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DME seco y la mezcla se calienta a 125ºC durante 1200 s en microondas. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (2 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq) y 3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina (0.95 eq) y la mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 700 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Las estructuras pirazina centrales en los Métodos G-M se hacen por vía de un acoplamiento general Suzuki entre ácido benzofuran-2-borónico/ácido 1-Boc-indol-2-borónico y 3-amino-2, 6-dibromopirazina/2, 6-dicloropirazina. Las amidas en los Métodos K-M se hacen mediante acoplamiento de amida convencional entre ácidos fenilcarboxílicos y aminas alifáticas.
Método N: el ácido 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzoico (1 eq), la amina (1.5 eq), HOBT (1.3 eq), EDC (1.3 eq) y TEA (1.3 eq) se disuelven en 3 mL THF y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método O: el ácido 4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoico (1 eq), la amina (1.5 eq), HOBT (1.3 eq), EDC (1.3 eq) y TEA (1.3 eq) se disuelven en 3 mL THF y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Las estructuras pirazina centrales en los Métodos N y O se hacen por vía de dos acoplamientos generales Suzuki, el primero entre ácido benzofuran-2-borónico/ácido 1-Boc-indol-2-borónico y 3-amino-2, 6-dibromopirazina/2, 6-dicloropirazina, y el segundo entre el intermedio correspondiente del primero y ácido 4-carboxifenilborónico.
Cualesquier materiales de partida utilizados en los Ejemplos, la preparación de los cuales no se ha descrito aquí, están disponibles comercialmente y/o se pueden prepara por la persona experta utilizando solamente procedimientos de síntesis estándar y rutas conocidas en el campo de la química orgánica preparatoria.
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Ejemplo 1 4-{3-amino-6-[3-metil-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
15
Se trata 4-(4-bromo-2-metilbenzoil)Morfolino (22 mg, 0.08 mmol)) de acuerdo con el Método A, que da el producto como un sólido marrón claro en una cantidad de 4.2 mg (rendimiento 13%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 1.527 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 1.391 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3} m/z 391 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.19 (s, 3H); 3.61-3.81 (m, 4H); 3.90-4.06 (m, 4H); 6.72 (d, J=9.12, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, J= 7.98, 1H); 8.12 (d, J=8.84, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.59(d, J=8.18, 1H)
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Ejemplo 2 4-(3-amino-6-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol
16
Se trata 1-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-metilpiperazina (19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A, para proporcionar el producto como un sólido marrón en una cantidad de 4.1 mg (rendimiento 17%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 1.099 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 0.956 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2} m/z 404 (M+H+)
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Ejemplo 3 4-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol
17
Se trata 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)metilpiperazina (32 mg, 0.11 mmol) de acuerdo con el Método B, para dar el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 2.8 mg (rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 1.441 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.285 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{21}FN_{4}O_{2} m/z 393 (M+H+)
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Ejemplo 4 4-{6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol
18
Se trata 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]Morfolino (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D, para proporcionar el producto como un sólido beige en una cantidad de 7.1 mg (rendimiento 19%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.083 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.067 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{20}H_{18}FN_{3}O_{4}S m/z 416 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.77-2.92 (m, 4H); 3.59-3.70 (m, 4H); 6.83 (d, J=8.97, 2H); 7.73 (s, 2H); 7.81-7.90 (m, 1H); 8.11 (d, J=9.56, 1H); 8.23 (d, J=9.04, 1H); 8.71 (d, J=8.77, 2H)
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Ejemplo 5 4-{3-amino-6-[2 metil-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
19
Se trata 4-(4-bromo-3-metilbenzoil)Morfolino (18 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A para proporcionar el producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 1.9 mg (rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.466 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 96%, TA 1.304 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3} m/z 391 (M+H+)
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Ejemplo 6 4-{3-amino-6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
20
Se trata 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)Morfolino (17 mg, 0.05 mmol) de acuerdo con el Método A para dar el producto como un sólido marrón claro en una cantidad de 2.7 mg (rendimiento 14%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.507 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.389 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{19}FN_{4}O_{3} m/z 395 (M+H+)
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Ejemplo 7 4-(6-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol
21
Se trata 1-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-metilpiperazina (19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método B para dar el producto como un sólido amarillo claro en cantidad de 0.8 mg (rendimiento 4%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 1.397 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.255 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2} m/z 389 (M+H+)
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Ejemplo 8 4-(3-amino-6-{3-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilo]fenil}pirazin-2-il)fenol
22
Se trata 1-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]-4-metilpiperazina (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C para proporcionar el producto como un sólido marrón claro en una cantidad de 3.2 mg (rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.487 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.355 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{22}FN_{5}O_{3}S m/z 444 (M+H+)
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Ejemplo 9 4-{3-amino-6-[3-metil-4-(morfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol
23
Se trata 4-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonilo]Morfolino (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C para proporcionar el producto como un sólido marrón en una cantidad de 4.7 mg (rendimiento 12%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 1.851 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 1.760 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S m/z 427 (M+H+)
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Ejemplo 10 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
24
Se trata 4-bromo-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C para dar el producto como una goma marrón en una cantidad de 1.9 mg (rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.434 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.292 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S m/z 454 (M+H+)
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Ejemplo 11 2-fluoro-4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
25
Se trata 4-bromo-2-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D para dar el producto como una goma amarilla en una cantidad de 0.5 mg (rendimiento 1%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.614 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.473 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{23}FN_{4}O_{3}S m/z 443 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 4-{6-[3-metil-4-(morfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol
26
Se trata 4-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonilo]Morfolino (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D que da el producto como una goma marrón en una cantidad de 6.2 mg (rendimiento 17%).
HPLC (sistema A) 98%, TA 2.100 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.082 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}S m/z 412 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
27
Se trata 4-bromo-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D que da el producto como un sólido amarillo claro en una cantidad de 0.2 mg (rendimiento 0.5%).
HPLC (sistema A) 93%, TA 1.655 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 92%, TA 1.509 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{26}N_{4}O_{3}S m/z 439 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 4-{3-amino-6-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Se trata 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]Morfolino (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C que da el producto como un sólido beige en una cantidad de 1.3 mg (rendimiento 4%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.863 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 96%, TA 1.795 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{20}H_{19}FN_{4}O_{4}S m/z 431 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.72-2.87 (m, 4H); 3.55-3.69 (m, 4H); 6.71 (d, J=8.77, 2H); 7.77 (d, J=10.14, 1H); 7.96 (d, J=9.06, 1H); 8.12 (d, J=8.70, 2H); 8.19-8.27 (m. 1H); 8.30 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulifonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
29
Se trata 4-bromo-2-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C que da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 4.3 mg (rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.418 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.283 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{24}FN_{5}O_{3}S m/z 458 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.67-1.75 (m, 4H); 2.37-2.50 (m, 6H); 2.95-3.04 (m, 2H); 6.73 (d, J=7.80, 2H); 7.74 (d, J=8.12, 1H); 8.00 (d, J=7.97, 1H); 8.09 (d, J=8.36, 2H); 8.15-8.24 (m, 1H); 8.30 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 4-(3-amino-6-{3-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilo]fenil}pirazin-2-il)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
Se trata 1-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonilo]-4-metilpiperazina (30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C que da el producto como un sólido beige en una cantidad de 1.1 mg (rendimiento 3%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.467 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.335 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{25}N_{5}O_{3}S m/z 440 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.39-2.52 (m, 7H); 2.71 (s, 3H); 3.08-3.14 (m, 4H); 6.72 (d, J=8.73, 2H); 7.57 (d, J=8.58, 2H); 7.94 (s, 1H); 8.10 (d, J=8.64, 2H); 8.27 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 4-(6-{3-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilo]fenil}pirazin-2-il)fenol
31
Se trata 1-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]-4-metilpiperazina (29 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D que da el producto como un sólido marrón en una cantidad de 3.8 mg (rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.641 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.510 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{21}FN_{4}O_{3}S m/z 429 (M+H+)
^{1}HRMN (500MHz, MeOD) ppm 2.40-2.52 (m, 7H); 3.00-3.14 (m, 4H); 6.84 (d, J=8.77, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.69, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.13 (d, J=8.70, 1H); 8.38 (d, J=8.82, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Trifluoroacetato 4-(3-amino-6-{3-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol (sal)
32
Se trata 1-(4-bromo-2-metilbenzoil)-4-metilpiperazina (19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A, pero se purifica utilizando el sistema C, para dar el producto como una goma amarilla en una cantidad de 2.8 mg (rendimiento 12%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.121 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.005 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2} m/z 404 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.11 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.73-2.81 (m, 4H); 3.78-3.86 (m, 4H); 6.75 (d, J=8.50, 2H); 7.35 (d, J=8.61, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.13 (d, J=8.59, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.49 (d, J=8.40, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 4-(3-amino-6-{3-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol
33
Se trata 1-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-4-metilpiperazina (19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A que da el producto como un sólido beige en una cantidad de 2.5 mg (rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.223 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.116 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}FN_{5}O_{2} m/z 408 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.25 (s, 3H); 2.67-2.81 (m, 4H); 3.77-3.88 (m, 4H); 6.73 (d, J=8.68, 2H); 7.70-7.78 (m, 2H); 8.12 (d, J=8.70, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.57 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 4-(3-amino-6-{3-cloro-4-[(4-metilipiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol
34
Se trata 1-(4-bromo-2-clorobenzoil)-4-metilpiperazina (9 mg, 0.03 mmol) de acuerdo con el Método A que da el producto como un sólido beige en una cantidad de 0.6 mg (rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.278 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.164 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{2} m/z 424 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.25 (s, 3H); 2.67-2.81 (m. 4H); 3.78-3.89 (m, 4H); 6.71 (d, J=8.78, 2H); 7.58 (d, J=8.18, 1H); 7.70 (d, J=8.71, 1H); 8.13 (d, J=8.71, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.47 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
35
Se trata 4-bromo-2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (17 mg, 0.05 mmol) de acuerdo con el Método A que da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 0.5 mg (rendimiento 2%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.355 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.233 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{2} m/z 438 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.70-1.81 (m, 4H); 2.46-2.61 (m, 6H); 3.37 (d, J=5.71, 2H); 6.73 (d, J=8.70, 2H); 7.62 (d, J=8.21, 1H); 7.73 (d, J=8.67, 1H); 8.14 (d, J=8.71, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.62 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 4-{6-[3,5-difluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata 4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)Morfolino (15 mg, 0.05 mmol) de acuerdo con el Método B que da el producto como un sólido beige en una cantidad de 4.0 mg (rendimiento 20%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.882 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.812 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{17}F_{2}N_{3}O_{3} m/z 398 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(3-tienil)pirazin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido 3-Tiopénico borónico (9 mg, 0.0715 mmol) de acuerdo con el Método E que da el producto como un sólido marrón claro en una cantidad de 3.1 mg (rendimiento 15%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.772 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.652 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}S m/z 367 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-il]pirazin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
38
Se trata ácido 1-(Fenilsulfonilo)-1H-indol-2-ilo borónico (22 mg, 0.0715 mmol) de acuerdo con el Método E que da el producto como un sólido verde claro en una cantidad de 0.1 mg (rendimiento 0.4%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 2.259 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 2.028 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{29}H_{25}N_{5}O_{4}S m/z 540 (M+H+) ^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.39-3.77 (m, 8H); 6.92 (s, 1H); 7.19-7.35 (m, 4H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.71 (d, J=9.13, 2H); 7.85-8.00 (m, 3H); 8.06-8.13 (m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 4-{4-[6-(1-benzotien-2-il)pirazin-2-il]benzoil}Morfolino
39
Se trata ácido benzotiofeno-2-borónico (15 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto como un sólido amarillo claro en una cantidad de 2.2 mg (rendimiento 9%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.401 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 2.247 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}S m/z 402 (M+H+) ^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.37-3.81 (m, 8H); 7.31-7.35 (m, 2H); 7.56 (d, J=8.71, 2H); 7.80-7.88 (m, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.24 (d, J=9.21, 2H); 8.98 (s, 1H); 9.10 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 4-{4-[6-(5-cloro-2-tienil)pirazin-2-il]benzoil}Morfolino
40
Se trata ácido 5-Cloro-2-tiofeno borónico (15 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 6.5 mg (rendimiento 25%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.351 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 2.160 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{19}H_{16}ClN_{3}O_{2}S m/z 386 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 4-{4-[6-(1H-pirrol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}Morfolino
41
Se trata ácido 1-Boc-pirrol-2-borónico (18 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto (que se desprotege durante la síntesis) como una goma amarilla en una cantidad de 2.1 mg (rendimiento 9%).
HPLC (sistema A) 98%, TA 1.892 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.661 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2} m/z 335 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.38-3.74 (m, 8H); 6.19-6.22 (m, 1H); 6.86-6.91 (m, 1H); 6.94-6.98 (m, 1H); 7.52 (d, J=9.16, 2H); 8.27 (d, J=9.21, 2H); 8.73 (d, J= 8.47, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Clorhidrato de 5-metoxi-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
42
Se trata ácido 1-Boc-5-metoxiindol-2-borónico (24 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto (que se desprotege utilizando HCl conc. y calentamiento gentil) como un sólido naranja en una cantidad de 1.2 mg (rendimiento 4%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.160 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.155 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}N_{4}O_{3} m/z 415 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Clorhidrato de 2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
43
Se trata ácido 1-Boc-indol-2-borónico (22 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto (que se desprotege utilizando HCl conc. y calentamiento gentil) como una goma amarilla clara en una cantidad de 0.1 mg (rendimiento 0.4%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.272 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.245 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2} m/z 385 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 3-(1H-indol-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
44
Se trata ácido 4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil borónico (193 mg 0.82 mmol) de acuerdo con el Método G (pero con la estructura indol que contiene el grupo Boc que cae parcialmente durante la reacción) que da el producto como una goma marrón en una cantidad de 18.1 mg (rendimiento 6%).
HPLC (sistema A) 98%, TA 2.094 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.037 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2} m/z 400(M+H+) ^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m, 1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 5-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
45
Se trata ácido 1H-indol-5 borónico (15 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 21.2 mg (rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.851 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.692 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2} m/z 385 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m, 1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 2-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1H-indol
46
Se trata 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)metilpiperazina (100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método K que da el producto como una goma verde clara en una cantidad de 8.2 mg (rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.937 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.768 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{5}O m/z 416(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m, 1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
47
Se trata 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)metilpiperazina (100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método L que da el producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 10.7 mg (rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.790 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.632 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{6}O m/z 431(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m, 1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 2-{6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
48
Se trata 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)Morfolino (100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método K que da el producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 1 mg (rendimiento 0.8%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.342 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.350 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{19}FN_{4}O_{2} m/z 403(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 5-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)Morfolino (100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método L que da el producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 1.2 mg (rendimiento 0.9%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 2.098 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 2.057 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{20}FN_{5}O_{2} m/z 418(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 6-metil-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido [4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico (3.1 mg 0.013 mmol) de acuerdo con el Método H (pero con 2-(6-cloropirazin-2-il)-6-metil-1H-indol como andamio central) que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 2.2 mg (rendimiento 45%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.346 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 2.329 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}N_{4}O_{2} m/z 399 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 5-fluoro-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido [4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico (3.6 mg 0.0154 mmol) de acuerdo con el Método H (pero con 2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol como andamio central) que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 1.5 mg (rendimiento 24%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.257 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 2.223 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{19}FN_{4}O_{2} m/z 403 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 1-(metilsulfonilo)-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol (el clorhidrato el cual se ha descrito en el Ejemplo 29) (25 mg, 0.065 mmol) en 2 mL DCM, se agrega NaOH (3 mg, 0.09 mmol), y la mezcla se agita durante 10 min. Luego se agrega cloruro metil sulfonilo (11 mg, 0.095 mmol) y la mezcla se agita durante la noche y luego se purifica utilizando el sistema C o D HPLC preparativo, para dar el producto como una goma marrón clara, 2.2 mg (rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.198 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.102 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}N_{4}O_{4}S m/z 463(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 1-(isopropilsulfonilo)-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol (el clorhidrato el cual se ha descrito en el Ejemplo 29) (25 mg, 0.065 mmol) en 2 mL DCM, se agrega NaOH (3 mg, 0.09 mmol), y la mezcla se agita durante 10 min. Después de esto se agrega cloruro de isopropil sulfonilo (13 mg, 0.095 mmol) y la mezcla se agita durante la noche y luego se purifica utilizando el sistema C o D HPLC preparativo, para dar el producto como una goma amarilla clara, 1.0 mg (rendimiento 3%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.372 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.290 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{26}H_{26}N_{4}O_{4}S m/z 491(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-(2,3-dihidroxipropil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata 3-amino-1,2-dipropanodiol (8.2 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N para dar el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 0.6 mg (rendimiento 2.5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.805 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.701 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{4} m/z 405(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata 2-Amino-3-metil-1-butanol (9.3 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 1.3 mg (rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.181 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.136 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{24}N_{4}O_{3} m/z 417(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 0.92-0.97 (m, 6H); 1.94-1.99 (m, 1H); 3.64-3.68 (m, 2H); 3.85-3.89 (m, 1H); 7.22-7.33 (m, 2H); 7.52-7.65 (m, 4H); 7.88 (d, J=8.53, 1H); 8.08 (d, J=8.78, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.52 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\newpage
Se trata (S)-(-)-3-Amino-1,2-propandiol (8.2 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 1.6 mg (rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.805 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.701 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{4} m/z 405(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 3.44-3.51 (m, 2H); 3.56-3.64 (m, 2H); 3.86-3-91 (m, 1H); 7.32-7.43 (m, 2H); 7.67-7.76 (m, 4H); 7.98 (d, J=8.53, 1H); 8.18 (d, J=8.79, 1H); 8.62 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 (1-{4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
57
Se trata 3-(terc-Butoxicarbonilamino)pirrolidina (16.7 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 3.2 mg (rendimiento 11%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 2.407 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 93%, TA 2.383 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{28}H_{29}N_{5}O_{4} m/z 500(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.42 (s, 9H); 2.05-2.20 (m, 2H); 3.49-3.89 (m, 4H); 4.05-4.11 (m, 1H); 7.32-7.46 (m, 2H); 7.61-7.70 (m, 4H); 7.74 (d, J=7.78, 1H); 8.16 (d, J=8.54, 1H); 8.59 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil}benzamida
58
Se trata N-(3-Aminopropil)dietanolamina (14.6 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 5.3 mg (rendimiento 19%).
HPLC (sistema A) 94%, TA 1.739 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 94%, TA 1.582 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{26}H_{29}N_{5}O_{4} m/z 476(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.98-2.05 (m, 2H); 3.04-3.10 (m, 4H); 3.50-3.58 (m, 4H); 3.76-3.81 (m, 4H); 7.32-7.43 (m, 2H); 7.66-7.75 (m, 4H); 7.97 (d, J=8.53, 1H); 8.18 (d, J=8.79, 1H); 8.61 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida
59
Se trata 3-amino-1,2-dipropanodiol (8.6 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 2.5 mg (rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.972 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.897 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{3} m/z 389(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida
60
Se trata (S)-(-)-3-Amino-1,2-propandiol (8.6 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O para dar el producto como una goma amarilla en una cantidad de 1.0 mg (rendimiento 4%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.975 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.900 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{3} m/z 389(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 (1-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
61
Se trata 3-(terc-Butoxicarbonilamino)pirrolidina (17.7 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 4.2 mg (rendimiento 14%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.507 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.461 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{28}H_{29}N_{5}O_{3} m/z 484 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.82 (s, 9H); 2.06-2.18 (m, 2H); 3.34-3.80 (m, 4H); 3.99-4.04 (m, 1H); 6.98 (t, J=14.30, 1H); 7.12 (t, J=15.31, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.44 (d, J=7.53, 2H); 7.55 (d, J=8.03, 2H); 7.64 (t, J=17.82, 1H); 8.32-8.35 (m, 1H); 8.89 (s, 1H); 9.01 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 3-[({4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
62
Se trata 3-(Aminometil)-1-N-Boc-piperidina (20.3 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 3.9 mg (rendimiento 14%).
HPLC (sistema A) 91%, TA 2.683 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 90%, TA 2.749 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{30}H_{33}N_{5}O_{3} m/z 412 (M-Boc+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.32-1.38 (m, 3H); 1.53-1.59 (m, 2H); 1.76-1.85 (m, 4H); 1.90 (s, 9H); 1.95 (s, 2H); 7.00 (t, J=15.06, 1H); 7.15 (t, J=15.31, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.43 (d, J=8.28, 2H); 7.56 (d, J=8.03, 2H); 7.94 (d, J=6.78, 1H); 8.36 (d, J=8.54, 1H); 8.85 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)benzamida
63
Se trata 2-(Etilamino)etanol (8.0 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como un sólido amarillo claro en una cantidad de 0.7 mg (rendimiento 3%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.061 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.982 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{22}N_{4}O_{3} m/z 403 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Se trata 2-(Etilamino)etanol (8.5 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 0.6 mg (rendimiento 2%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 2.143 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 2.073 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{22}N_{4}O_{2} m/z 387 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Se trata N,N,N'-Trimetil-1,3-propanodiamina (11.2 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O para dar el producto como una goma amarilla en una cantidad de 1.3 mg (rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.915 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.733 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{25}H_{27}N_{5}O m/z 414 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 3-(4-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
66
Se trata 1-[3-(Dimetilamino)propil]piperazina (16.2 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 6.0 mg (rendimiento 20%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.723 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1. 528 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{28}H_{32}N_{6}O m/z 469 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.24-2.32 (m, 2H); 2.72-2.80 (m, 2H); 2.95(s, 8H); 3.24-3.30 (m, 4H); 3.40-3.54 (m, 4H); 7.09 (t, J=15.06, 1H); 7.23 (t, J=115.06, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.54 (d, J=8.28, 1H); 7.66 (d, J=7.78, 1H); 7.73(d, J=8.28, 2H); 8.49 (d, J=8.28, 2H); 9.01 (s, 1H); 9.13 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 5-fluoro-2-(6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1H-indol
67
Se mezcla 200 mg (1.35 mmol) de 2, 6-dicloropirazina con 232 mg (1.4 mmol) ácido 4-carboxifenilo borónico, 146 mg (4.7 mmol) de NaHCO_{3} y 7 mg Pd(tetrakis) en 3.5 mL DME y 1 mL H_{2}O. La mezcla se calienta en microondas durante 90 s a 120ºC. Al mismo tuvo para microondas se agrega 360 mg (1.2 mmol) de ácido 1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico y 7 mg de Pd (tetrakis). La mezcla se calienta a 120ºC durante 90 s en microondas. La solución se concentra, se diluye en MeOH, y se filtra a través de celita. Después de esto se concentra en un sólido amarillo, que consiste de ácido 4-[6-(5-flouro-1(H/Boc)-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoico protegido y desprotegido en una cantidad de 250 mg.
Se disuelve 250 mg (0.75 mmol) de ácido 4-[6-(5-flouro-1(H/Boc)-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoico en 25 mL DMF, y se agregan TBTU 481 mg (1.5 mmol) y TEA 114 mg (1.1 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 hrs, luego se concentra en una goma marrón roja. La purificación con HPLC preparativo que da el producto como una goma amarilla en una cantidad de 27.3 mg (rendimiento 9%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.950 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.765 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{5}O m/z 416 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.27 (s, 3H); 2.35-3.44 (m, 4H); 2.45-2.51 (m, 4H); 6.88-6.93 (m, 1H); 7.20-7.23 (m, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.54 (d, J=8.53, 2H); 7.60(d, J=8.28, 2H); 8.36 (t, J=16.56, 1H); 8.91-8.94 (m, 1H); 9.00-9.04 (m, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 3-(1-benzofuran-2-il)-5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina
68
Se mezcla 1 g (3.9 mmol) de 3-amino-2, 6-dibromopirazina con 704 mg (4.3 mmol) de ácido benzofuran-2-borónico, 363 mg (11.7 mmol) de NaHCO_{3} y 22 mg de Pd(tetrakis) en 25 mL DME y 5 mL H_{2}O. La mezcla se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se forman porciones entre agua y DCM. La fase orgánica se filtra a través de celita y se concentra para dar 3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina como un sólido naranja marrón en una cantidad de 960 mg.
Se mezcla 14 mg (0.045 mmol) de 1-(4-bromo-3-fluorobenzoil)-4-metilpiperazina con 15 mg (0.068 mmol) de bis(glicolato neopentilo)diboro, 20 mg (0.2 mmol) de KOAc, 3 mg de PdCl_{2} (dppf) que luego se disuelven en 1.5 mL DME seco y se calientan en el microondas durante 750 s a 125ºC. Al mismo tubo para microondas se agrega luego 12 mg (0.04 mmol) de 3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina, 37 mg (0.09 mmol) de NaHCO_{3}, 7 mg de Pd(tetrakis) y se agrega 0.5 mL H_{2}O. La mezcla se calienta en el microondas durante 600 s a 120ºC. La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se purifica por HPLC preparativo que da el producto como una goma marrón en una cantidad de 4.1 mg (rendimiento 21%).
HPLC (sistema A) 94%, TA 1.770 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 1.618 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{5}O_{2} m/z 432 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, CDCl_{3}) ppm 2.29 (s, 3H); 3.40-3.53 (m, 4H); 3.71-3.82 (m, 4H); 5.95 (s, 1H); 7.22-7.33 (m, 2H); 7.47-7.55 (m, 2H); 7.62 (d, J=7.03, 2H); 8.07-8.11 (m, 1H); 8.52 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 4
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol
69
Se mezcla 530 mg (3.6 mmol) de 2, 6-dicloropirazina con 1 g (3.6 mmol) de ácido 1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico, 390 mg (12.6 mmol) de NaHCO_{3} y 20 mg de Pd(tetrakis) en 10 mL DME y 2 mL H_{2}O. La mezcla se calienta a 100ºC durante la noche, luego se filtra a través de celita y se concentra para dar 2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol como un sólido amarillo en una cantidad de 850 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 3-fluoro-4-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
70
Se disuelve 40 mg (0.18 mmol) de ácido 4-bromo-3-fluoro benzoico en 2 mL DMF y 21 mg (0.22 mmol) de N,N'-Dimetil-3-aminopirrolidina, se agregan 88 mg (0.27 mmol) TBTU y 22 mg (0.22 mmol) de TEA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra y se purifica con HPLC preparativo que da 4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida como una goma amarilla en una cantidad de 81 mg.
Se calientan 20 mg (0.063 mmol) de 4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida, 22 mg (0.1 mmol) de bis(glicolato neopentilo) diboro, 30 mg (0.30 mmol) de KOAc y 4 mg de PdCl_{2} a 125ºC durante 90 s en microondas. Al mismo tubo para microondas se agrega luego 15 mg (0.06 mmol) de 2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol, 4 mg (0.12 mmol) de NaHCO_{3} y 4 mg de Pd(tetrakis). La mezcla se calienta a 120ºC durante 700 s luego se filtra a través de celita. Finalmente la purificación utilizando HPLC preparativo que da el producto como una goma marrón en una cantidad de 1 mg (rendimiento 3.5%).
HPLC (sistema A) 90%, TA 1.983 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 94%, TA 1.862 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{25}H_{23}F_{2}N_{5}O m/z 448(M+H+)
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Ejemplo 56 2-(4-{3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetiletanamina
71
Se disuelve 40 mg (0.18 mmol) de ácido 3-bromo-5-fluoro benzoico en 2 mL DMF y 29 mg (0.22 mmol) de 1-[2-(Dimetilamino)etil]piperazina, se agregan 88 mg (0.27 mmol) TBTU y 22 mg (0.22 mmol) de TEA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra y se purifica con HPLC preparativo que da 2-[4-(3-bromo-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-N,N-dimetiletanamina como una goma amarilla en una cantidad de 85 mg.
\newpage
Se calientan 21 mg (0.062 mmol) de 2-[4-(3-bromo-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-N,N-dimetiletanamina, 22 mg (0.1 mmol) de bis(glicolato neopentilo) diboro, 30 mg (0.30 mmol) de KOAc y 4 mg de PdCl_{2} a 125ºC durante 90 s en microondas. Al mismo tubo para microondas luego se agregan 15 mg (0.06 mmol) de 2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol, 4 mg (0.12 mmol) de NaHCO_{3} y 4 mg de Pd(tetrakis). La mezcla se calienta a 120ºC durante 700 s luego se filtra a través de celita. Finalmente la purificación utilizando HPLC preparativo que da el producto como una goma marrón clara en una cantidad de 0.9 mg (rendimiento 3%).
HPLC (sistema A) 94%, TA 1.874 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.748 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{27}H_{28}F_{2}N_{6}O m/z 491(M+H+)
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Ejemplo 57 3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
72
Se disuelve 40 mg (0.18 mmol) de ácido 3-bromo-5-fluoro benzoico en 2 mL DMF y 21 mg (0.22 mmol) de N,N'-Dimetil-3-aminopirrolidina, se agregan 88 mg (0.27 mmol) TBTU y 22 mg (0.22 mmol) de TEA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra y se purifica con HPLC preparativo que da 3-bromo-5-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida como una goma amarilla en una cantidad de 81 mg.
Se calientan 20 mg (0.063 mmol) de 4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida, 22 mg (0.1 mmol) de bis(glicolato neopentilo) diboro, 30 mg (0.30 mmol) de KOAc y 4 mg de PdCl_{2} a 125ºC durante 90 s en microondas. Al mismo tubo para microondas luego se agrega 15 mg (0.06 mmol) de 2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol, 4 mg (0.12 mmol) de NaHCO_{3} y 4 mg de Pd(tetrakis). La mezcla se calienta a 120ºC durante 700 s luego se filtra a través de celita. Finalmente la purificación utilizando HPLC preparativo que da el producto como una goma marrón en una cantidad de 2.2 mg (rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 1.997 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.885 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{25}H_{23}F_{2}N_{5}O m/z 448(M+H+)
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Ejemplo 58 3-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzamida
73
Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (15 mg, 0.06 mmol), ácido (3-aminocarbonilfenil)borónico (15 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 10.6 mg (62%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z 307.1.
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Ejemplo 59 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2-furilmetil)benzamida
74
Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (15 mg, 0.06 mmol), ácido ([4-(furfurilaminocarbonil)fenil]borónico (21 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calientan en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.9 mg (33%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z 387.0.
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Ejemplo 60 4-{3-amino-6-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
75
Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (15 mg, 0.06 mmol), ácido [3-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico (20 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm) Rendimiento: 12.0 mg (57%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z 377.1.
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Ejemplo 61 3-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2-furilmetil)benzamida
76
Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (15 mg, 0.06 mmol), ácido [3-(Furfurilaminocarbonil)fenil]borónico (21 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 13.2 mg (61%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z 387.0.
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Ejemplo 62 4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol 
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77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (15 mg, 0.06 mmol), ácido [4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico (20.2 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 3.2 mg (15%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z 377.1.
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Intermedio 5
Ácido 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzoico 
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78 
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Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (15 mg, 0.06 mmol), (ácido 4-carboxibenceno borónico (21 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 8.8 mg (51%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z 308.1.
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Método general para la preparación de los Ejemplos 63-76
Se disuelve ácido 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzoico (Intermedio 5) en THF (15.5 ml) y (1 ml, 0.033 mmol) se pipetea en 15 frascos individuales. A cada frasco se agrega la amina de requisito (0.066 mmol), trietilamina (10 mg, 0.1 mmol), hidroxibenzotriazol (6.76 mg, 0.050 mmol) y EDC (9.59 mg, 0.050 mmol). Las reacciones se agitan a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9: 1) (1.5 ml), se filtran y se purifican como se describe adelante.
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Ejemplo 63 4-{3-amino-6-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol 
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79 
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Amina: piperidina (5.6 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 5.6 mg (45%). Sólido amarillo.
HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 375.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1.39-1.71 (m, J=3.65 Hz, 8 H) 2.73-3.10 (m, 2 H) 6.22 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H)
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Ejemplo 64 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
80
Amina: N-(2-aminoetil)Morfolino (8.6 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 9.2 mg (66%). Sólido amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 420.4.
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Ejemplo 65 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzamida
81
Amina: N-(3-aminopropil)Morfolino (9.5 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 2.3 mg (16%). Sólido amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 434.4.
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Ejemplo 66 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-ciclopentilbenzamida
82
Amina: ciclopentilamina (5.6 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.7 mg (54%). Sólido amarillo claro. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 375.4.
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Ejemplo 67 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-isopropilbenzamida 
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83 
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Amina: isopropilamina (3.9 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.7 mg (58%). Sólido amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 349.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1.18 (d, J=6.70 Hz, 6 H) 4.07-4.16 (m, 1 H) 6.25 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H).
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Ejemplo 68 4-(3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: 1-metilpiperazina (6.6 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 8.1 mg (63%). Sólido amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 390.4.
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Ejemplo 69 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)benzamida 
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85 
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Amina: 2-(etilamino)etanol (5.9 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 0.9 mg (7%). Sólido amarillo claro. HPLC 95% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 379.4.
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Ejemplo 70 4-[3-amino-6-(4-{[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-il]fenol
86
Amina: 4-piperidinametanol (7.6 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 5.6 mg (45%). Sólido amarillo claro. HPLC 95% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos .MS (electrorociado) M+H+ m/z 375.4.
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Ejemplo 71 R-4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida
87
Amina: R-2-amino-3-metil-1-butanol (6.8 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 7.1 mg (55%). Sólido amarillo. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 393.4.
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Ejemplo 72 4-{3-amino-6-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
88
Amina: 1-(3-dimetilaminopropil)-piperazina (11.3 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.2 mg (41%). Sólido amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 461.4.
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Ejemplo 73 4-[3-amino-6-(4-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-il]fenol
89
Amina: 1-(2-furoil)-piperazina (11.9 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm).
Rendimiento: 8.2 mg (53%). Sólido blancuzco. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 470.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.42-3.87 (m, 8 H) 6.25 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.90 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.63-7.69 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 7.81-7.87 (m, 1 H) 8.06 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H).
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Ejemplo 74 4-(3-amino-6-{4-[(4-ciclohexilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol
90
Amina: 1-ciclohexilpiperazina (11.1 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 7.6 mg (50%). Sólido amarillo. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 458.4.
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Ejemplo 75 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-bencil-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida
91
Amina: N-bencil-N,N-dimetiletilendiamina (11.8 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 7.6 mg (51%). Sólido amarillo. HPLC 94% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 468.4.
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Ejemplo 76 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamida
92
Amina: Clorhidrato dimetilamina (5.4 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 9.5 mg (86%). Sólido amarillo claro. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 335.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2.97 (s, 6 H) 6.22 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H).
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Ejemplo 77 4-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
93
Se suspenden 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (200 mg, 0.97 mmol), ácido 4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico, (300 mg, 1.27 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (20 mg, 0.017), NaHCO_{3} (200 mg, 2.38 mmol) y agua (1 ml) en DME (3 ml) y se calienta a 130ºC durante 10 minutos en el microondas. La mezcla se diluye con diclorometano, se filtra y se transfiere a un embudo de separación. La fase orgánica se lava con agua (1x), solución salina (1x), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto crudo se purifica al suspenderlo con diclorometano (muy poco soluble) y se filtra. El polvo gris se lava con diclorometano (2x) y se seca in vacuo. Rendimiento 118 mg (33%). Sólido gris. HPLC 96% Tr=1.74 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=1.62 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 362.4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.49-3.75 (m, 6 H) 6.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.13 (s, 2 H) 9.95 (s, 1 H).
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Intermedio 6
5-bromopirazin-2-amina
94
Se agrega NBS (45 g, 253 mmol) en porciones a una suspensión de 2-aminopirazina (25 g, 263 mmol) en diclorometano (500 ml) durante un periodo de 2 h. La mezcla se filtra y se evapora. El residuo se suspende en diclorometano (60 ml) y se agita durante 10 minutos antes se agrega hexano (60 ml). La mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos y se filtra. El polvo amarillo se lava con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 (3x). El sólido se disuelve en dietilether y se lava con agua (3x), se seca (mgso4) y se evapora. Rendimiento: 15.0 g (33%). Sólido amarillo claro. HPLC 95% Tr=1.04 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=0.78 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H}+ 174.4.
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) \delta ppm 4.60 (s, 2 H) 7.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
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Intermedio 7
5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
95
Se suspenden 5-bromo-2-aminopirazina (100 mg, 0.57 mmol), pinacol éster de ácido 4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico, (220 mg, 0.69 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (10 mg, 0.0086), NaHCO_{3} (70 mg, 0.833 mmol) y agua (2 ml) en DME (1 ml) y se calienta a 140ºC durante 10 minutos en el microondas. La mezcla se evapora y el residuo se divide en partes entre agua y diclorometano y se extrae con diclorometano (2x). Los orgánicos combinados se lavan con solución salina y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash utilizando 2.5%-5% MeOH en diclorometano como el eluyente.
Rendimiento 90 mg (55%). Sólido amarillo claro. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 100% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 285.1.
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) \delta ppm 3.49-3.87 (m, 8 H) 4.66 (s, 2 H) 7.46-7.51 (m, 2 H) 7.90-7.95 (m, 2 H) 8.06 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
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Intermedio 8
3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
96
Una solución de NBS (0.95 g, 5.3 mmol) en DMF (30 ml) se agrega en forma de gotas a una solución de 5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (1.4 g, 4.9 mmol) en DMF (55 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 110 ml de agua y se agita durante 1 hora (precipitación). El sólido rojo se filtra y se lava con éter de dietilo (2x) y se redisuelve en diclorometano (300 ml). La fase orgánica se extrae con una mezcla de solución salina y 1N Na_{2}CO_{3} 1:1, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto crudo se suspende en diclorometano (20 ml) y se agrega 100 ml éter de dietilo. El polvo se filtra y se lava con éter de dietilo (2x) y se seca in vacuo. Rendimiento 0.95 g (53%). Sólido amarillo. HPLC 98% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 98% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 363.4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.38-3.79 (m, 8 H) 6.97 (s, 2 H) 7.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H).
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Procedimiento general para la síntesis de los Ejemplos 78 y 79:
Se suspenden 3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (15 mg, 0.041 mmol), el ácido borónico de requisito, (0.050 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (3 mg, 0.0026 mmol), NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.5 ml) en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas.
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Ejemplo 78 4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-2-metoxifenol
97
Ácido borónico: 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (12.5 mg). El producto crudo se purifica por XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 1.7 mg (10%). Sólido marrón. Pureza HPLC 95%. MS (electrorociado) M+H+ m/z 407.4.
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Ejemplo 79 3-(1-benzofuran-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
98
Ácido borónico: ácido benzo[b]furan-2-borónico (8.1 mg). El producto crudo se purifica por XTerra Prep MS C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 3.2 mg (19%). Sólido amarillo. Pureza HPLC 100%. MS (electrorociado) M+H+ m/z 401.4.
\newpage
Procedimiento general para la síntesis de los Ejemplos 80, 81 y 82:
Se suspenden 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (10 mg, 0.038 mmol), ácido borónico de requisito, (0.050 mmol), tetrakis (trifenilfosfino)paladio (2 mg, 0.0026 mmol), NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.5 ml) en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 15 minutos en el microondas. Las mezclas se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9:1) (1.5 ml), se filtran y se purifican como se describe adelante.
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Ejemplo 80 4-{3-amino-6-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol 
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99
Ácido borónico: ácido 3-cloro-4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico (13.47 mg, 0.05 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep 5 C8 5 \mum 50 x 21.2 mm, flujo 25 ml/min, pH 7, 1% NH4OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 2.0 mg (13%). Sólido amarillo claro. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 99% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 411.4.
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Ejemplo 81 4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol 
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100
Ácido borónico: ácido 4-(N-Morfolinilsulfonamidofenil)borónico (13.6 mg, 0.05 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep 5 C8 5 \mum 50 x 21.2 mm, flujo 25 ml/min, pH7, 1% NH4OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 2.3 mg (15%). Sólido amarillo claro. HPLC 98% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 98% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 413.4.
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Ejemplo 82 4-{3-amino-6-[4-(tiomorfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol 
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101
Ácido borónico: ácido 4-(N-tiomorfolinilsulfonamidofenil)borónico (14.4 mg, 0.05 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep 5 C8 5 \mum 50 x 21.2 mm, flujo 25 ml/min, pH 7, 1% NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 0.8 mg (5%). Sólido amarillo claro. HPLC 90% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 90% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 429.4.
\newpage
Procedimiento general para la síntesis de los Ejemplos 83, 84 y 85:
Una solución madre del 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol se hace al disolver 210 mg en 14 ml DME y 1 ml se agrega a cada frasco (15 mg, 0.073 mmol). Una solución madre se hace al disolver 260 mg NaHCO_{3} en 6.76 ml H_{2}O y 0.5 ml (0.24 mmol) se agrega a cada frasco. Seguido por el ácido borónico requisito (0.1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio (3 mg, 0.0026 mmol) Las mezclas se calientan 130ºC durante 600 s, se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9:1) (1.5 ml), se filtran y se purifican como se describe adelante.
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Ejemplo 83 4-{6-[4-(morfolin-4-ilsulfonilo)fenil]pirazin-2-il}fenol
102
Ácido borónico: ácido 4-(N-Morfolinilsulfonamidofenil)borónico (27 mg, 0.1 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 7 NH_{4}OAc/
ACN, la fracción se recolecta con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 4.0 mg (14%). Sólido blanco. MS (electrorociado) M+H+ m/z 398.4.
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Ejemplo 84 4-{6-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
103
Ácido borónico: N-Morfolinilo 2-cloro-4-boronobenzamida (26.9 mg, 0.1 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 7 NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 7.1 mg (25%). Sólido blanco. MS (electrorociado) M+H+ m/z 396.6.
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Ejemplo 85 4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzamida
104
Ácido borónico: ácido 4-Aminocarbonilfenil borónico (16.5 mg, 0.1 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 7 NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 0.7 mg (3%). Sólido blanco. MS (electrorociado) M+H+ m/z 292.4.
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Ejemplo 86 4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-2-fluorofenol 
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105
3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (Intermedio 8) (10 mg, 0.028 mmol), ácido 3-fluoro-4-hidroxi borónico (7.8 mg, 0.050 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (3 mg, 0.0026 mmol), NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.5 ml) se suspenden en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas. Las mezclas se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9: 1) (1.5 ml), se filtran y se purifican mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 7 NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 3.2 mg (29%). Sólido amarillo. MS (electrorociado) M+H+ m/z 395.4.
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) \delta ppm 2.09 (s, 1 H) 3.38-3.91 (m, 8 H) 5.14 (s, 2 H) 7.12 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.47-7.54 (m, 3 H) 7.58 (dd, J=11.29, 2.01 Hz, 1 H) 7.97-8.01 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
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Procedimiento general para la síntesis de los Ejemplos 87 y 88:
Se suspenden 4-[4-(6-cloropirazin-2-il)benzoil]Morfolino (10 mg, 0.033 mmol), el ácido borónico requisito, (0.050 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (3 mg, 0.0026 mmol), NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.2 ml) en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas. Las mezclas se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9:1) (1.5 ml), se filtran y se purifican como se describe adelante.
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Ejemplo 87 3-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol 
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106
Ácido borónico: ácido 3-hidroxifenil borónico (6.9 mg, 0.050 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH10 NH4CO3/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 3.6 mg (30%). Sólido blanco. HPLC 95% Tr=1.79 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=1.67 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 362.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.41-3.77 (m, 9 H) 6.93 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 7.34-7.40 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.65-7.70 (m, 2 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.16 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H).
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Ejemplo 88 (2-hidroxi-5-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenil)(fenil)metanona 
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107
Ácido borónico: [2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-l)fenil](fenil)metanona (16.2 mg, 0.05
mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19x50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH10 NH_{4}CO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 5.4 mg (35%). Sólido blanco. HPLC 95% Tr=2.36 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=2.39 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 466.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.42-3.77 (m, 9 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53-7.60 (m, 4 H) 7.68 (t, J=7.31 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.31 Hz, 2 H) 8.25-8.31 (m, J=7.92 Hz, 3 H) 8.35 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=6.70 Hz, 2 H).
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Intermedio 9
3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina
108
Se suspenden 3,5-dibromo-2-aminopirazina (100 mg, 0.395 mmol), ácido benzo[b]furan-2-borónico, (72.9 mg, 0.45 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (5 mg, 0.0043 mmol), NaHCO_{3} (126 mg, 1.5 mmol) y agua (1 ml) en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas. El producto crudo se evapora, se disuelve en MeOH y se purifica por HPLC preparativo. Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH10 NH4CO3/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 7.2 mg (15%). Sólido amarillo claro. HPLC 95% Tr=1.5 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=2.31 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 291.4.
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) \delta ppm 5.74 (s, 2 H) 7.27-7.40 (m, 2 H) 7.51-7.56 (m, 2 H) 7.65 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
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Ejemplo 89 3-(1-benzofuran-2-il)-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina
109
Se suspenden 3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina (7.2 mg, 0.025 mmol), 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]piperazina, (16.5 mg, 0.05 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (2 mg, 0.0017 mmol), NaHCO_{3} (8.4 mg, 0.1 mmol) y agua (0.1 ml) en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas. El Pd adicional se agrega (1 mg) y la mezcla se calienta a 120ºC durante 5 minutos. La mezcla se evapora, se disuelve en MeOH y se filtra. Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH 10 NH_{4}CO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 2.2 mg (21%). Sólido amarillo claro. HPLC 99% Tr=1.80 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 99% Tr=1.61 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 413.4.
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) \delta ppm 2.33 (s, 3 H) 2.36-2.55 (m, J=39.15 Hz, 4 H) 3.44-3.57 (m, 2 H) 3.76-3.90 (m, 2 H) 5.85 (s, 2 H) 7.28-7.40 (m, 2 H) 7.49-7.59 (m, 3 H) 7.63-7.70 (m, 2 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H).
\newpage
Intermedio 10
4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato de sodio
110 
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Etapa i)
Una mezcla de 3,5-dibromo piridina (250 mg, 1.05 mmol 300 mg) ácido N-Boc-indol-2-il borónico (300 mg, 1.15 mmol), paladio, tetrakis(trifenilfosfino) (6 mg), bicarbonato de sodio (113 mg, 3.6 mmol) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s para efectuar el acoplamiento Suzuki. El material se calienta adicionalmente en el microondas a 150ºC durante 300 s, y posteriormente a 180ºC durante un adicional de 300 s para efectuar la remoción del grupo BOC. La fase orgánica de la mezcla de reacción de dos fases se remueve y se reduce in vacuo antes de la purificación del material crudo mediante HPLC preparativo para dar trifluoroacetato 2-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol 210 mg, 52%.
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Etapa ii)
Una mezcla de trifluoroacetato 2-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol (100 mg, 0.26 mmol), ácido 4-carboxi-fenil borónico (47 mg, 0.28 mmol), NaHCO_{3} (84 mg, 1 mmol) y tetrakis paladio(trifenilfosfino) (6 mg. 0.005 mmol) en DME (3.5 mL) y agua (1 mL) se calientan a 120ºC en el microondas durante 600 s. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se filtra a través de celita para remover la sal insoluble antes de concentrar in vacuo. El material se utiliza sin purificación adicional y así existe como sal Na+.
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Ejemplo 90 Trifluoroacetato 2-{5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-3-il}-1H-indol 
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111
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de 4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato de sodio crudo (Intermedio 10) (10 mg 0.03 mmol), Morfolino (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (3.7 mg, 25%). HPLC 98% TR=1.95 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) m/z (M+H+) 384.
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Ejemplo 91 Trifluoroacetato de 2-(5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-il)-1H-indol 
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112
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de 4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato de sodio crudo (Intermedio 10) (10 mg 0.03 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.4 mg, 29%).
HPLC 99% TR=1.96 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) m/z. (M+2H+) 199 (100%), (M+H+) 397 (80%).
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Ejemplo 92 Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-4-[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]benzamida
113
El compuesto del título se sintetiza del 4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato de sodio crudo (Intermedio 10) (10 mg 0.03 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.5 mg, 29%). HPLC 97% TR=2.09 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z. (M+2H+) 207, (M+H+) 413.
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Esquema general 2
114
Ejemplo 93 N-{2-(Dietilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida
115
A un tubo de prueba se agregan 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (19 mg, 0.0920 mmol), 4-amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida (23 mg, 0.101 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (3 mg, 0.00368 mmol), Xantfos (4 mg, 0.00736 mmol), NatBuO (12 mg, 0.129 mmol) y 1,4-dioxano (3 ml). La reacción se calienta en un Stemblock a 100ºC durante el fin de semana, luego se purifica por HPLC preparativo. Rendimiento 5%, Pureza HPLC = 98%, m/z = 312 (M+H)+. Rendimiento 17%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 406 (M+H)+.
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Intermedio 11
Ácido 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico 
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116
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe por el ejemplo 93. Rendimiento 84%, Pureza HPLC = 75%, m/z = 308 (M+H)+.
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Ejemplo 94 N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida 
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117
A un tubo que contiene 4-amino-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (28 mg, 0.137 mmol) se agregan ácido 4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzoico (20 mg, 0.0684 mmol en 2 ml THF seco) y trietilamina (38 ml, 0.274 mmol). Después de unos pocos minutos se agregan HOBT (19 mg, 0.137 mmol) y EDC (26 mg, 0.137 mmol) a la solución y se agita a t.a. durante la noche. Se purifica por HPLC preparativo. Rendimiento 13%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 378 (M+H)+.
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Ejemplo 95 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 
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118
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe por ejemplo 94. Rendimiento 36%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 404 (M+H)+.
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Ejemplo 96 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida 
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119
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe por ejemplo 94. Rendimiento 37%, Pureza HPLC = 96%, m/z = 398 (M+H)+.
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Ejemplo 97 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]benzamida 
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120
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento como se describe por ejemplo 94. Rendimiento 3%, Pureza HPLC = 98%, m/z = 401 (M+H)+.
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Procedimiento general 1: Síntesis de intermedios de ácidos 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-benzoicos y ácidos 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-benzoicos 
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121
Un procedimiento experimental típico: Una mezcla de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0.84 mmol), el ácido amino benzoico (1 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NaOtBu (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml) se calienta en un tubo sellado bajo una atmósfera de nitrógeno a 130ºC. La mezcla de reacción se le permite enfriar y luego se diluye con dioxano (5 ml) y agua (5 ml). La solución se ajusta a pH=7 para producir un precipitado que se aísla al centrifugar la suspensión en un frasco de filtro Whatman, se lava posteriormente el residuo con metanol y se seca para dar el producto en >90% de pureza. Se utilizan posteriormente los materiales sin purificación adicional.
\newpage
Intermedio 12
Ácido 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico 
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122
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1.45 mmol), ácido 4-amino 2-metoxi benzoico (267 mg, 1.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40 mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Intermedio 13
Ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidrosifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico 
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123
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1.45 mmol), 4-amino 2-metoa y ácido 5-cloro benzoico (322 mg, 1.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40 mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Intermedio 14
Ácido 4-1[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol-3-metoxibenzoico 
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124
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1.45 mmol), ácido 4-amino 3-metoxi benzoico (267 mg, 1.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40 mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Intermedio 15
Ácido 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico 
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125
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1.45 mmol), ácido 4-amino 3-cloro benzoico (274 mg, 1.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40 mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Intermedio 16
Ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico 
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126
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1.45 mmol), ácido 3-amino benzoico (220 mg, 1.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40 mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Intermedio 17
Ácido 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico 
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127
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0.84 mmol), ácido 3-amino 4-cloro benzoico (171 mg, 1 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
\newpage
Intermedio 18
Ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
128
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0.84 mmol), ácido 3-amino 4-metoxi benzoico (168 mg, I mmol). Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Intermedio 19
Ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metilbenzoico
129
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 1 partiendo de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0.84 mmol), ácido 3-amino 4-metilo benzoico (151 mg, 1 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
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Procedimiento general 2: Acoplamientos de amida paralelos utilizando ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol-2-benzoico y ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol-2-benzoico
Los ácidos benzoicos requisito (1 eq.) se tratan con trietilamina (3.0 eq.) y tetrafluoroborato O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (1.2 eq.), se disuelve en DMF (alrededor de 5 ml/mmol del material de partida) y se trata con las aminas requisito (1.25 eq.). Las mezclas se les permiten reposar a temperatura ambiente durante la noche. Los equivalentes adicionales de los reactivos se agregan a las reacciones incompletas y Las mezclas se calientan a 60ºC durante la noche para conducir conversiones a la terminación. Los productos se purifican posteriormente utilizando HPLC preparativo (alto rendimiento).
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Ejemplo 98 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida
130
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blancuzco, (10.5 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1.60-1.71 (m, 2 H) 2.11-2.18 (m, 6 H) 2.28 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 6.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.92-8.02 (m, 3 H) 8.09-8.18 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 9.77-9.84 (m, 2 H) (1xCH_{2} oscurecido por la supresión del pico de disolvente). HPLC 99% TR=1.92 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 421.
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Ejemplo 99 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
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131
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 P), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (12.3 mg). HPLC 96% TR=1.87 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
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Ejemplo 100 N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida 
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132
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 P), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (12.2 mg). HPLC 99% TR=1.99 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 435.
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Ejemplo 101 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida
133
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol), 1-piridin-2-ilmetanamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido beige, (1.6 mg).
HPLC 94% TR=2.11 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 427.
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Ejemplo 102 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 
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134
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol), 2-pirrolidin-1-iletanamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (10.3 mg).
HPLC 99% TR=1.96 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
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Ejemplo 103 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida
135
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (2.6 mg). HPLC 100% TR=2.09 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 441.
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Ejemplo 104 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida 
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136
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (3.1 mg). HPLC 100% TR=2.09 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 455.
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Ejemplo 105 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
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137
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido marrón claro, (4.2 mg). HPLC 97% TR=2.04 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 467.
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Ejemplo 106 5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida
138
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido marrón claro, (3.4 mg).
HPLC 97% TR=2.16 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 469.
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Ejemplo 107 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 
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139
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 2-pirrolidin-1-iletanamina (10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blancuzco, (3.8 mg).
HPLC 99% TR=2.16 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 467.
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Ejemplo 108 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida
140
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (5.8 mg).
HPLC 95% TR=1.92 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 407.
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Ejemplo 109 4-[6-({2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol 
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141
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco, (7.3 mg).
HPLC 99% TR=1.97 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 419.
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Ejemplo 110 N-[3-(dimetilamino)propil]4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida 
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142
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (6.4 mg).
HPLC 97% TR=1.93 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 421.
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Ejemplo 111 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
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143
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (8.9 mg).
HPLC 95% TR=1.96 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
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Ejemplo 112 N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida 
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144
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (7.4 mg).
HPLC 99% TR=1.99 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 4-{[6-(4-hidroxiohenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida 
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145
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), 1-piridin-2-ilmetanamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (5.0 mg).
HPLC 96% TR=2.10 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 427.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
146
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol), 2-pirrolidin-1-iletanamina (10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (7.0 mg).
HPLC 91% TR=1.95 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 4-[6-({2-cloro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol
147
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 15) (20 mg, 0.59 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), trietilamina (24 \mul, 0.18 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol), El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco, (8.1 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2.21 (s, 3 H) 3.43-3.63 (m, 4 H) 6.87 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.28 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) (2xCH_{2} oscurecido por el pico de disolvente).
HPLC 99% TR=2.04 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
148
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 15) (20 mg, 0.59 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), trietilamina (24 \mul, 0.18 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro, (8.9 mg).
HPLC 91% TR=2.01 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
149
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 15) (20 mg, 0.59 mmol), 2-pirrolidin-1-iletanamina (10 \mul), trietilamina (24 \mul, 0.18 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (4.4 mg).
HPLC 90% TR=2.00 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
150
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo, (4.4 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2.18 (s, 6 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.34-7.46 (m, 2 H) 7.90 (d, J=6.70 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.26 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) (2xCH_{2} oscurecido por el pico de disolvente).
HPLC 98% TR=1.86 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 4-[6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol
151
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blancuzco, (6.4 mg).
HPLC 95% TR=1.92 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 N-[3-(dimetilamino)propil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida
152
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro, (5.2 mg).
HPLC 97% TR=1.87 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
153
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco, (5.9 mg).
HPLC 92% TR=1.94 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 N-[2-(dietilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida
154
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro, (6.2 mg).
HPLC 90% TR=1.93 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(2-morfolin-4-lietil)benzamida
155
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 2-morfolin-4-iletanamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro (4.5 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.43 (m, 2 H) 3.62 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.30 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.83 (s, 1 H) (3xCH_{2} oscurecido por el pico de disolvente). HPLC 99% TR=2.17 (10-90% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol-N-{2-[(2-hidroxipropil)amino]etil}-2-metoxibenzamida
156
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 1-[(2-aminoetil)amino]propan-2-ol (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro (4.1 mg).
HPLC 100% TR=2.07 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 4-[6-({2-cloro-5-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
157
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 1-metil-1,4-diazepano (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro (11.8 mg).
HPLC 100% TR=2.07 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-metilbenzamida
158
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N,N-trimetiletano-1,2-diamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco (13.5 mg).
HPLC 74% TR=2.08 (10-90% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 4-(6-{[2-cloro-4-({2-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)-5-metoxifenil]amino}pirazin-2-il)fenol
159
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N-dimetil-1-piperidin-2-ilmetanamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido marrón claro (12.6 mg).
HPLC 100% TR=2.22 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida
160
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 1-bencilpiperidin-4-amina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro (13.5 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1.49-1.65 (m, J=10.36, 10.36, 10.36 Hz, 2 H) 1.76-1.89 (m, J=10.36 Hz, 2 H) 2.07-2.19 (m, J=10.66, 10.66 Hz, 2 H) 2.71-2.78 (m, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 3.78-3.88 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21-7.36 (m, 5 H) 7.83 (s, 1 H) 7.93 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.84 (s, 1 H) (Algunos picos se pueden oscurecer mediante la supresión del disolvente).
HPLC 98% TR=2.49 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 543.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzamida
161
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro (10.8 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2.17 (s, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.95 (s, 3 H) 6.89 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.28-8.35 (m, J=5.18, 5.18 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H) (1xCH_{2} oscurecido por el pico de disolvente). HPLC 93% TR=2.26 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzamida
162
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco (10.7 mg).
HPLC 52% TR=2.16 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos). Contiene 48% dimetilamida
MS (electrorociado) M+H+ m/z 497.
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Ejemplo 131 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-metilbenzamida
163
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N ,N '-trimetilpropano-1,3-diamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco (12.7 mg).
HPLC 72% ET=2.10 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos). Contiene 28% dimetilamida.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 469.
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Ejemplo 132 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida 
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164
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 2,2,2-trifluoroetanamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco (13.0 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3.94 (s, 3 H) 4.15 (m, 2 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.52-8.59 (m, J=6.40, 6.40 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.84 (s, 1 H). HPLC 98% TR=2.47 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 452.
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Ejemplo 133 4-(6-{[2-cloro-4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)-5-metoxifenil]amino}pirazin-2-il)fenol 
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El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N-dimetil-2-piperazin-1-iletanamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido amarillo claro (11.9 mg).
HPLC 96% TR=2.05 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 510.
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Ejemplo 134 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida 
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El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento general 2, partiendo de ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco (7.4 mg).
HPLC 98% TR=2.30 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 454.
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Procedimiento general 3: Acoplamientos de amida paralelos utilizando ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-benzoico (método EDC/HOBt)
Los ácidos amino benzoicos de partida (10 mg, sobre 0.03 mmol) se pesan en frascos de 1.5 ml y se agrega HOBt (6 mg, 0.044 mmol) y EDC (8.6 mg, 0.44 mmol). Las mezclas se diluyen con 0.5 ml THF y se tratan con trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) antes de tratamiento con la amina requisito (10 \mul). Las mezclas se agitan a temperatura ambiente durante la noche. Los equivalentes adicionales de los reactivos se agregan a las reacciones incompletas y las mezclas se calientan a 60ºC durante la noche para conducir conversiones a la terminación. Los productos se purifican posteriormente utilizando HPLC preparativo, los productos se aíslan como sales TFA.
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Ejemplo 135 Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida (sal) 
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167 
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El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (6.7 mg).
HPLC 100% TR=1.48 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 207 (70%), M+H+ 412 (100%).
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Ejemplo 136 Trifluoroacetato de 4-[6-({2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol (sal) 
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168 
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El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (8.3 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, METANOL-D4) \delta ppm 2.81 (s, 3 H) 2.90-3.16 (m, 4 H) 3.18-3.48 (m, 4 H) 6.82-7.00 (m, 2 H) 7.20 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H) 7.50-7.68 (m, J=8.06 Hz, 1 H) 7.77-7.95 (m, 2 H) 8.18-8.27 (m, 1 H) 8.39-8.44 (m, 1 H) 8.47 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
HPLC 100% TR=1.54 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 213 (100%), M+H+ 424 (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Trifluoroacetato de 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (sal) 
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169 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.9 mg).
HPLC 100% TR=1.63 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 220 (100%), M+H+ 438 (95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida (sal) 
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170 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico (Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (7.2 mg).
HPLC 97% TR=1.67 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 221 (60%), M+H+ 440 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 Trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzamida (sal)
171
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico (Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (5.1 mg).
HPLC 100% TR=1.48 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 205 (40%), M+H+ 408 (100%).
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Ejemplo 140 Trifluoroacetato de 4-[6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol (sal)
172
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico (Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (6.8 mg).
HPLC 100% TR=1.43 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 211 (100%), M+H+ 420 (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 Trifluoroacetato de N-[3-(dimetilamino)propil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzamida (sal)
173
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico (Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (8.2 mg).
HPLC 100% TR=1.49 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 212 (40%), M+H+ 422 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Trifluoroacetato de 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (sal)
174
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico (Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.9 mg).
HPLC 98% TR=1.53 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 218 (90%), M+H+ 434 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzamida (sal)
175
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico (Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.3 mg).
HPLC 98% TR=1.58 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 219 (45%), M+H+ 436 (100%).
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Ejemplo 144 Trifluoroacetato de 4-[6-({2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol (sal)
176
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metilbenzoico (Intermedio 19) (10 mg 0.031 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (6.3 mg).
HPLC 100% TR=1.44 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 203 (100%), M+H+ 404 (80%), 2M+H+ 807 (90%), 2M+Na+ 829 (25%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Trifluoroacetato de {[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N,4-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (sal)
177
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metilbenzoico (Intermedio 19) (10 mg 0.031 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (5.3 mg).
HPLC 96% TR=1.52 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 210 (80%), M+H+ 418 (100%).
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Intermedio 20
Ácido 3-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-4-metoxibenzoico
178
Una mezcla de 2,6-dicloropirazina (200 mg, 1.35 mmol), ácido 3-amino 4-metoxi benzoico (251 mg, 1.5 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (20 mg) y NaOtBu (288 mg, 3 mmol) se suspende en dioxano (10 ml) y se agita bajo nitrógeno a 135ºC en un tubo sellado durante 3 h. La suspensión resultante se divide en partes entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se neutraliza con unas pocas gotas de ácido clorhídrico conc. para producir un precipitado. La extracción de la mezcla con acetato de etilo se seca y la concentración de la fase orgánica da el producto del título un sólido marrón, que se utiliza sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 21
Ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
179
Una mezcla de 2,6-dicloropirazina (200 mg, 1.35 mmol), ácido 4-amino 3-metoxi benzoico (251 mg, 1.5 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (20 mg) y NaOtBu (288 mg, 3 mmol) se suspende en dioxano (10 ml) y se agita bajo nitrógeno a 135ºC en un tubo sellado durante 3 h. La suspensión resultante se divide en partes entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se neutraliza con unas pocas gotas de ácido clorhídrico conc. para producir un precipitado. La extracción de la mezcla con acetato de etilo se seca y la concentración de la fase orgánica da el producto del título un sólido marrón (289 mg, 77%, >90% de pureza).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 22
Ácido 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
180
Una mezcla de ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico crudo (Intermedio 21) (125 mg, 0.45 mmol), ácido N-Boc-indol-2-il borónico (155 mg, 0.6 mmol), tetrakis paladio(trifenilfosfino) (10 mg), bicarbonato de sodio (150 mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s para efectuar el acoplamiento Suzuki. La mezcla de reacción se vuelve a calentar posteriormente a 150ºC durante 300 s con el fin de efectuar la etapa de desprotección. La mezcla de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y K_{2}CO_{3} (2x20 ml) y el pH de las fases acuosas combinadas se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se filtran. La solución se concentra in vacuo y el crudo (55 mg, 90%+ puro) se utiliza sin purificación adicional.
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Intermedio 23
Ácido 3-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
181
Una mezcla de ácido 3-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-4-metoxibenzoico crudo (Intermedio 20) (125 mg, 0.45 mmol), ácido 1-benzofuran 2-il borónico (97 mg, 0.6 mmol), tetrakis paladio(trifenilfosfino) (10 mg), bicarbonato de sodio (150 mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s. La mezcla de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y K_{2}CO_{3} (2 x 20 ml) y el pH de las fases acuosas combinadas se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se filtran. La solución se concentra in vacuo y el crudo (44 mg, 90%+ puro) se utiliza sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
Ácido 4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico 
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182
Una mezcla de ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico crudo (Intermedio 21) (125 mg, 0.45 mmol), ácido 1-benzofuran 2-il borónico (97 mg, 0.6 mmol), tetrakis paladio(trifenilfosfino) (10 mg), bicarbonato de sodio (150 mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s. La mezcla de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y K_{2}CO_{3} (2 x 20 ml) y el pH de las fases acuosas combinadas se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se filtran. La solución se concentra in vacuo y el crudo (36 mg, 90%+ puro) se utiliza sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Trifluoroacetato de 6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (8.6 mg, 56%).
HPLC 97% TR=1.79 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos); 98% TR=1.61 (Sistema B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 222, (M+H+) 443, (2M+H+) 885.
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Ejemplo 147 Trifluoroacetato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico, (Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (6.6 mg, 41%).
HPLC 95% TR=1.87 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos); 96% TR=1.69 (Sistema B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 229, M+H+ 457 (100%).
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Ejemplo 148 Trifluoroacetato de 4-{[6-(1-Benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
185
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 24) (10 mg 0.03 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4. 2 mg, 27%).
HPLC 90% TR=1.99 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos); 90% TR=1.80 (Sistema B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 230 (70%), (M+H+) 458 (100%).
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Ejemplo 149 Trifluoroacetato de 3-{[6-(1-Benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
186
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 3-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico crudo (Intermedio 23) (10 mg 0.03 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (3.7 mg, 23%).
HPLC 96% TR=1.88 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos); 97% TR=1.70 (Sistema B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 230, (M+H+) 458.
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Ejemplo 150 Trifluoroacetato de 6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina 
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187
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico, (Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), Morfolino (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.0 mg, 27%).
HPLC 96% TR=2.19 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z (M+H+) 430.
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Ejemplo 151 Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida 
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188 
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El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico, (Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (7.6 mg, 48%).
HPLC 99% TR=1.95 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos.
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 230 (40%), (M+H+) 459.
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Ejemplo 152 Trifluoroacetato de N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida 
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189 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico, (Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (6.7 mg, 43%).
HPLC 99% TR=1.97 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 223 (35%), (M+H+) 445.
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Ejemplo 153 N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
190
Se disuelve 1.6 g (11.0 mmol) de 2,6-dicloropirazina en 150 mL dioxano y a la solución se agregan 2.0 g (12.0 mmol) de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico, 2.1 g (22.0 mmol) de NaOtBu, 160 mg Xantfos y 80 mg Pd_{2}dba_{3}. La mezcla se calienta a 135ºC durante la noche y luego se divide en partes entre agua y EtOAc, y la fase acuosa se trata con unas pocas gotas de HCl conc. y luego se extrae con EtOAc varias veces. Las fases orgánicas recolectadas después de acidificación se combinan, se filtran y se concentran para dar ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico como un sólido amarillo, cantidad 2.5 g.
Se disuelve 2.5 g (9.0 mmol) de ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico en 150 mL DME, y ácido 2.6 g (10.0 mmol) 1-Boc-indol-2-borónico, 960 mg (31.0 mmol) NaHCO_{3} y 125 mg de Pd(tetrakis) se agregan así como también 25 mL de agua. Se agita a 100ºC durante 5 hrs. La mezcla se forma en porciones entre agua y EtOAC y la fase orgánica se recolecta, y luego se concentra. Finalmente se redisuelve en 50:50 MeOH/ACN para dar un precipitado marrón, ácido 4-({6-[1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico, cantidad 4.0 g.
Se disuelve 1.91 g (4.2 mmol) de ácido 4-({6-[1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico en 100 mL DMF y 568 mg (5.0 mmol) de 3-(Dimetilamino)pirrolidina, se agregan 2.0 mg (6.3 mmol) TBTU y 505 mg (5.0 mmol) TEA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. a la solución se agrega agua y DCM y la fase orgánica se recolecta y se concentra en una goma marrón, que luego se desprotege mediante 10 vol% HCl conc. en MeOH se calienta a 75ºC durante 30 mins. Finalmente se purifica mediante HPLC preparativo que da el producto como una goma marrón, cantidad 1.01 g (rendimiento 52%)
HPLC (sistema A) 99%, TA 1.851 min (10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.643 min (10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2} m/z 457 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.89-1.95 (m, 2H); 2.06 (s, 6H); 2.25-2.29 (m, 2H); 2.33-2.38 (m, 2H); 3.30-3.35 (m, 4H); 7.05-7.10 (m, 1H); 7.16-7.21 (m, 2H); 7.23-7.27 (m, 1H); 7.29-7.33 (m, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.62 (d, J=8.03, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.59-8.64 (m, 1H)
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Intermedio 25
Ácido 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
191
Una mezcla de ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico crudo (Intermedio 21) (125 mg, 0.45 mmol), ácido N-Boc-5-fluoro-indol-2-il borónico (155 mg, 0.6 mmol), tetrakis paladio(trifenilfosfino) (10 mg), bicarbonato de sodio (150 mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s para efectuar el acoplamiento Suzuki. La mezcla de reacción se vuelve a calentar posteriormente a 160ºC durante 600 s con el fin de efectuar la etapa de desprotección. La mezcla de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y K_{2}CO_{3} (2 x 20 ml) y el pH de las fases acuosas combinadas se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se filtran. La solución se concentra in vacuo y el crudo se utiliza sin purificación adicional.
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Ejemplo 154 Trifluoroacetato de 6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina 
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192 
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El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 25) (10 mg 0.03 mmol), 1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (5.0 mg, 33%).
HPLC 98% TR=1.97 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 231 (100%), (M+H+) 461 (90%).
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Ejemplo 155 Trifluoroacetato de 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
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193 
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El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 25) (10 mg 0.03 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (3.5 mg, 23%).
HPLC 99% TR=2.06 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 238 (80%), (M+H+) 475.
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Ejemplo 156 Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida 
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194 
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El compuesto del título se sintetiza utilizando el procedimiento general 3 partiendo de ácido 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico (Intermedio 25) (10 mg 0.03 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.4 mg, 28%).
HPLC 97% TR=2.17 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 239 (40%), (M+H+) 477.
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Intermedio 26
4-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
195
A N-Boc-piperazina (7.8 mmol) se agrega 10 mL 5M NaOH y la mezcla se agita durante 5 min. Se agrega cloruro de 6-Cloronicotinoilo (9.1 mmol) en 1 mL de THF seco disuelto y la reacción se agita durante 5 min. El precipitado se recolecta mediante filtración. El sólido se disuelve en 25 mL DCM y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título (1.78 g, 70%)
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) \delta ppm 1.46 (s, 9 H) 3.30-3.82 (m, 8 H) 7.40 (dd, J=8.16, 0.63 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=2.38, 0.63 Hz, 1 H).
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Intermedio 27
4-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
196
A ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (6.1 mmol) se agrega SOCl_{2} (5 ml) y la reacción se pone en reflujo durante 1 hora. El SOCl_{2} se remueve bajo vacío. El cloruro ácido residual se suspende en 3 mL THF seco y se agrega a una mezcla de N-Boc-piperazina (5.4 mmol) y 10 mL 5M NaOH bajo agitación. Después de 5 min, se agrega 40 mL de H_{2}O y después de otros 5 min el precipitado se recolecta mediante filtración. El sólido se disuelve en 25 mL DCM y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título (1.18 g, 67%).
^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) ppm 1.46 (s, 9 H) 3.42-3.79 (m, 8 H) 7.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
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Intermedio 28
4-[(4-bromofenil)carbonil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
197
A N-Boc-piperazina (7.8 mmol) se agrega 10 mL 5 M NaOH (ac) y la mezcla se agita durante 5 min. Se agrega cloruro de 4-Bromobenzoilo (9.1 mmol) disuelto en 1 mL THF seco y la reacción se agita durante 5 min y el precipitado se recolecta mediante filtración. El sólido se disuelve en 25 mL DCM y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título (0.93 g, 32%).
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Intermedio 29
2-(6-aminopirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo 
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198
A 2-amino-6-cloropirazina (3.1 mmol), ácido 1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico (3.1 mmol), Pd(PPh_{3})_{4}, (100 mg, 0.0865 mmol) y K_{2}CO_{3} (7.2 mmol) se agregan 7 mL MeCN y 3 mL H_{2}O y la mezcla se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 1 h. La capa acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La filtración y remoción del disolvente da 1.05 g del compuesto del título.
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Intermedio 30
2-(5-aminopiridin-3-il)-5-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo 
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199
A 3-amino-5-bromo-piridina (2.9 mmol), ácido 1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico (2.9 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg, 0.0865 mmol) y K_{2}CO_{3} (7.2 mmol) se agregan 7 mL MeCN y 3 mL H_{2}O y la mezcla se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 1 h. La capa acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La filtración y remoción del disolvente da 1.11 g del compuesto del título.
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Intermedio 31
2-(5-aminopiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo 
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200
A 3-amino-5-bromo-piridina (2.2 mmol), ácido 1-Boc-indol-2-borónico (2.2 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (70 mg, 0.061 mmol) y K_{2}CO_{3} (7.2 mmol) se agrega 7 mL MeCN y 3 mL H_{2}O y la mezcla se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 1 h. La capa acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La filtración y remoción del disolvente da 0.80 g del compuesto del título.
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Ejemplo 157 6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]pirazin-2-amina bis(trifluoroacetato) 
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201
Se disuelven Pd(OAc)_{2} (3 mg, 0.01 mmol) y (\pm)-BINAP (8 mg, 0.01 mmol) en 5 mL tolueno seco. La solución se agrega a una mezcla del Intermedio 29 (50 mg, 0.15 mmol), Intermedio 27 (60 mg, 0.16 mmol) y K_{2}CO_{3} (700 mg, 5.06 mmol) en 10 mL tolueno seco. La reacción se calienta a 120ºC en un tubo sellado. Después de 3 h la mezcla se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El material crudo se disuelve en una mezcla de 0.5 mL DCM y 0.5 mL TFA. Después de 1 h, el disolvente se remueve in vacuo y aproximadamente la mitad del residuo se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A.
Rendimiento 7 mg (14%)
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 3.36-3.42 (m, 4 H) 4.02-4.10 (m, 4 H) 6.94-7.04 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 9.03 (s, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.75 min (Sistema A), 100%, tR = 1.36 min (Sistema B).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 418
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Procedimiento general 4 para la síntesis de los Ejemplos 158-160.
Se disuelve Pd(OAc)_{2} (5 mg, 0.02 mmol) y (\pm)-BINAP (15 mg, 0.024 mmol) en 2 mL tolueno seco. La solución se agrega a una mezcla del Intermedio 30 (50 mg, 0.15 mmol), el haluro aril- o heteroarilo requisito (0.15 mmol) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3.6 mmol) y se agrega otros 5 mL de tolueno seco. La mezcla se calienta a 120ºC en un tubo sellado durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra y el disolvente se remueve bajo vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de 0.5 mL DCM y 0.5 mL TFA. Después de 1 h el disolvente se remueve in vacuo y aproximadamente la mitad del material crudo se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E.
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Ejemplo 158 N-[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-5-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-2-amina 
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202
El compuesto del título se hace del Intermedio 30 e Intermedio 26 de acuerdo con procedimiento general 4. Rendimiento 5 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.87 (s, 4 H) 3.58-3.70 (m, 4 H) 6.87-6.95 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=9.03, 4.52 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.74 (t, J=2.13 Hz, 1 H) HPLC 100%, tR = 1.48 min (Sistema A), 96%, tR = 1.27 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H)+ m/z 417
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Ejemplo 159 5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]piridin-3-amina
203
El compuesto del título se hace del Intermedio 30 e Intermedio 27 de acuerdo con procedimiento general 4. Rendimiento 11 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.78-2.95 (m, 4 H) 3.57-3.79 (m, 4 H) 6.87-6.94 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.67-7.72 (m, J=8.53, 2.76 Hz, 1 H) 7.97-8.00 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.51 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.43 min (Sistema A), 100%, tR = 1.23 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H)+ m/z 417
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Ejemplo 160 5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-3-amina
204
El compuesto del título se hace del Intermedio 30 e Intermedio 28 de acuerdo con procedimiento general A. Rendimiento 8 mg (25%).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 2.79-2.90 (m, 4 H) 3.54-3.71 (m, 4 H) 6.86-6.93 (m, 2 H) 7.18-7.25 (m, 3 H) 7.35 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 1 H) 7.37-7.43 (m, 2 H) 7.94-7.98 (m, 1 H) 8.25 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.48 min (Sistema A), 96%, tR = 1.27 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H) + m/z 416
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Intermedio 32
6-cloro-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
205
Se disuelve 6-cloro-N-(4-{4-(boc-piperazinil)carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina (que se sintetiza utilizando el mismo procedimiento general como Intermedio 45) (100 mg, 0.223 mmol) en 1 mL DCM. Se agrega 1 mL TFA y la mezcla de reacción se agita en un tubo sellado durante 9 min. El disolvente se remueve in vacuo y el producto se disuelve en 20 mL DCM y se lava con NaHCO_{3} (ac). La solución se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se remueve in vacuo para dar 30 mg (39%) del compuesto del título.
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Ejemplo 161 6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
206
Al Intermedio 34 (15 mg, 0.052 mmol), Intermedio 32 (15 mg, 0.043 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (15 mg, 0.013 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol) se agrega 0.5 mL MeCN y 0.2 mL H_{2}O. La reacción se calienta en el microondas durante 5 min a 120ºC. La capa acuosa se remueve con una pipeta y la mezcla restante se calienta durante 5 min a 160ºC. La mezcla de reacción cruda se filtra y el residuo se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo E para dar el compuesto del título (7 mg, 29%).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.82-2.91 (m, 4 H) 3.58-3.72 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.03 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.79 min (Sistema A), 100%, tR = 1.60 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H)+ m/z 459.
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Ejemplo 162 Tifluoroacetato de N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
207
Se agitan 2,6-Dicloropirazina (0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-aminobenzoico (0.41 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite obtener ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo. La mitad del ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-Hindol-2-il]borónico (350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y concentración in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M de NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (30 mg). C_{19}H_{14}N_{4}O_{2} m/z 331 (M+H)+.
Al ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (10 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (13 \mul, 0.09 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 54 \mul, 0.09 mmol) y (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (10 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla mediante HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (4 mg). HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.13-2.27 (m, 1 H) 2.42-2.57 (m, 1 H) 3.16-3.24 (m, 1 H) 3.73-3.93 (m, 3 H) 4.05-4.13 (m, 1 H) 7.02-7.08 (m, 1 H) 7.14-7.21 (m, 2 H) 7.46-7.51 (m, 1 H) 7.58-7.62 (m, 1 H) 7.62-7.67 (m, 2 H) 7.92-7.99 (m, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
MS (ESI+) calculado para C_{25}H_{26}N_{6}O 426.2168, encontrado 426.2160.
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Ejemplo 163 Trifluoroacetato de N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina 
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208 
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Se agitan 2,6-Dicloropirazina (0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-aminobenzoico (0.41 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL) durante XX min. La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo. La mitad del ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (30 mg). C_{19}H_{14}N_{4}O_{2} m/z 331 (M+H)+. Al ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (10 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (13 \mul, 0.09 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 54 \mul, 0.09 mmol) y (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (10 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (4 mg). HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.14-2.26 (m, 1 H) 2.45-2.54 (m, 1 H) 3.16-3.26 (m, 1 H) 3.71-3.97 (m, 3 H) 4.04-4.16 (m, 1 H) 7.02-7.08 (m, 1 H) 7.15-7.21 (m, 2 H) 7.46-7.51 (m, 1 H) 7.58-7.62 (m, 1 H) 7.62-7.70 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.03-8.07 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
MS (ESI+) calculado para C_{25}H_{26}N_{6}O 426.2168, encontrado 426.2160.
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Ejemplo 164 Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida 
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209 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-Dicloropirazina (0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (0.46 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-fluorobenzoico crudo. La mitad del ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-fluorobenzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 342 mg, 1.28 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd (PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (36 mg). MS (ESI+) para C_{19}H_{13}FN_{4}O_{2} m/z 349 (M+H)+.
Al ácido 2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (13 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (16 \mul, 0.1 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 89 \mul, 0.15 mmol) y N,N-dietiletano-1,2-diamina (16 mg, 0.11 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (4 mg). HPLC 95%(Sistema A), 95%(Sistema B). MS (ESI+) calculado para C_{25}H_{27}FN_{6}O 446.223, encontrado 446.2224.
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Ejemplo 165 Trifluoroacetato de N-[3-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
210
Se agitan 2,6-Dicloropirazina (0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-amino-2-clorobenzoico (0.51 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL) . La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 2-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo. La mitad del ácido 2-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 381 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 2-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (22 mg). MS (ESI+) para C_{19}H_{13}ClN_{4}O_{2} m/z 365 (M+H)+.
Al ácido 2-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (11 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (16 \mul, 0.11 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 89 \mul, 0.15 mmol) y piperazina (78 mg, 0.91 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (1 mg).
HPLC 95%(Sistema A), 98%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{23}H_{21}ClN_{6}O 432.1465, encontrado 432.1456.
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Ejemplo 166 Trifluoroacetato de N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)-2-metilfenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
211
Se agitan 2,6-dicloropirazina (0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-amino-3-metilbenzoico (0.45 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metilbenzoico crudo. La mitad del ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metilbenzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (355 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd (PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metilbenzoico (45 mg). MS (ESI+) para C_{20}H_{15}FN_{4}O_{2} m/z 363 (M+H)+.
Al ácido 4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metilbenzoico (15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (17 \mul, 0.12 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 99 \mul, 0.17 mmol) y N,N-dimetil-3-piperazin-1-ilpropan-1-amina (21 mg, 0.12 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (12 mg). HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{29}H_{34}FN_{7}O 515.2809, encontrado 515.2800.
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Ejemplo 167 Trifluoroacetato de N-[2-cloro-5-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina 
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212
Se agitan 2,6-dicloropirazina (0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0.60 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 5-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-metoxibenzoico crudo. La mitad del ácido 5-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-metoxibenzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 421 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFAEP 2 044 051 B1 107 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 MeCN) para dar ácido 5-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (26 mg).
Al ácido 5-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico (13 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (14 \mul, 0.09 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 75 \mul, 0.13 mmol) y piperazina (81 mg, 0.95 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (2 mg). MS (ESI+) para C_{24}H_{22}ClFN_{6}O_{2} m/z 481 (M+H)+.
HPLC 97%(Sistema A), 98%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{24}H_{22}ClFN_{6}O_{2} 480.1477, encontrado 480.1469.
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Ejemplo 168 Trifluoroacetato de 3-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida 
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213
Se agitan 2,6-dicloropirazina (0.35 g, 2.3 mmol), ácido 4-amino-3-clorobenzoico (0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo. La mitad del ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (30 mg).
Al ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (14 \mul, 0.09 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 75 \mul, 0.13 mmol) y N,N-dietiletano-1,2-diamina (14 mg, 0.83 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (1 mg).
HPLC 95%(Sistema A), 95%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{25}H_{26}ClFN_{6}O 480.1841, encontrado 480.1838.
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Ejemplo 169 Trifluoroacetato de N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
214
Se agitan 2,6-dicloropirazina (0.35 g, 2.3 mmol), ácido 4-amino-3-clorobenzoico (0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo . La mitad del ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (30 mg).
Al ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (14 \mul, 0.09 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 75 \mul, 0.13 mmol) y piperazina (101 mg, 1.2 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (1 mg).
HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{23}H_{20}ClFN_{6}O 450.1371, encontrado 450.1373.
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Ejemplo 170 Trifluoroacetato de N-[2-cloro-4-({f4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina 
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215 
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Se agitan 2,6-dicloropirazina (0.35 g, 2.3 mmol), ácido 4-amino-3-clorobenzoico (0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo. La mitad del ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (45 mg).
Al ácido 3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agrega NEt_{3} (17 \mul, 0.12 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 97 \mul, 0.16 mmol) y N,N-dimetil-3-piperazin-1-ilpropan-1-amina (21 mg, 0.12 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) con agitación continua durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (9 mg). HPLC 99% (Sistema A), (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{28}H_{32}ClN_{7}O 517.2357, encontrado 517.2353.
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Ejemplo 171 Trifluoroacetato N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina 
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216 
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Se agitan 2,6-dicloropirazina (0.35 g, 2.3 mmol), ácido 4-amino-3-clorobenzoico (0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano seco (10 mL) . La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo. La mitad del ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se disuelve en DME/agua. Se agregan ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar ácido 3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (45 mg).
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Al ácido 3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico (15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (17 \mul, 0.12 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 97 \mul, 0.16 mmol) y piperazina (106 mg, 1.23 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2 eq) con agitación continua durante la noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (5 mg). HPLC 98%(Sistema A), 98%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{23}H_{21}ClN_{6}O 432.1465, encontrado 432.1458.
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Ejemplo 172 5-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina
217
Se irradia 3,5-Dibromopiridina (249 mg, 1.05 mmol), ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (302 mg, 1.16 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (61 mg, 0.05 mmol) y NaHCO_{3} (309 mg, 3.68 mmol) en DME/agua (3.5:1, 4.5 mL) con microondas a 120ºC durante 5 minutos, seguido por 180ºC durante 12 minutos. La mezcla de reacción se extrae con DCM (2x10 mL) y agua (10 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFA-MeCN) para dar 2-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol. 2-(5-bromopiridin-3-il)-1 H-indol (10 mg, 0.04 mmol), {4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amina (12 mg, 0.06 mmol), Pd(OAc)_{2} (2 mg, 0.01 mmol), NaOtBu (12 mg, 0.13 mmol) y Xantfos (9 mg, 0.018 mmol) en tolueno/tBuOH (5:1, 1 mL) se irradia con microondas a 160ºC durante 20 minutos. Se agrega Pd(OAc)_{2} adicional (5 mg, 0.02 mmol) y la mezcla resultante se irradia con microondas durante un adicional de 20 min a 160ºC. La mezcla cruda se extrae con EtOAc y 1M NaOH ac. y el producto se precipita y se filtra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) seguido por (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). Esto da el compuesto del título como un sólido blanco (0.7 mg). MS (ESI+) para C_{25}H_{25}N_{5}O m/z 412 (M+H)+. HPLC 100%(Sistema A), 96%(Sistema B).
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Procedimiento general para la síntesis de los intermedios 33-42.
El indol (1 equiv, -1.5-6 mmol) se disuelve en 2 mL DCM seco y se agrega 1M di-dicarbonato terc-butilo (1.2 equiv) en DCM y 1M DMAP (1.2 eq) en DCM y la mezcla de reacción se agita durante 20 min. La mezcla se lava con 1M HCl, se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se remueve in vacuo para dar el derivado N-t-BOC indol requisito. El N-t-BOC indol (1 equiv) se disuelve en THF (~5-10 mL) y se agrega borato triisopropilo (1.5 equiv). La mezcla de reacción se mantiene bajo N_{2}, se enfría en un baño de hielo, y 2M LDA (1.2 equiv) se agrega (durante un periodo de 10 min.). Después de 60 min, se agrega 0.2 mL 2M LDA y la mezcla de reacción se deja a t.a. durante 10 min después de cuyo tiempo se agrega 20 mL 2M HCl y la reacción se agita durante un adicional de 2 min. La mezcla se extrae con 15 mL Et_{2}O y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve in vacuo hasta que se deja una cantidad pequeña. Los productos se precipitan al agregar agua. De otra forma, la solución de éter crudo se utiliza directamente en la siguiente etapa.
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Intermedio 33
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-4-metoxi-H-indol-2-il]borónico
218
El compuesto del título se hace del 4-metoxiindol (821 mg, 5.60 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 751 mg (46%).
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Intermedio 34
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-6-metoxi-H-indol-2-il]borónico
219
El compuesto del título se hace del 6-metoxiindol (233 mg, 1.60 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 51 mg (11%).
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Intermedio 35
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-7-fluoro-H-indol-2-il]borónico
220
El compuesto del título se hace del 7-fluoroindol (122 mg, 0.90 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente.
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Intermedio 36
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-5-cloro-H-indol-2-il]borónico
221
El compuesto del título se hace del 5-cloroindol (1.02 g, 6.70 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 731 mg (37%).
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Intermedio 37
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-6-cloro-H-indol-2-il]borónico
222
El compuesto del título se hace del 6-cloroindol (921 mg, 6.10 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 489 mg (27%).
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Intermedio 38
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-7-cloro-H-indol-2-il]borónico
223
El compuesto del título se hace del 7-cloroindol (909 mg, 6.00 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 265 mg (15%).
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Intermedio 39
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-7-metil-H-indol-2-il]borónico
224
El compuesto del título se hace del 7-metilindol (816 mg, 6.20 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente.
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Intermedio 40
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-7-metoxi-H-indol-2-il]borónico
225
El compuesto del título se hace del 7-metoxiindol (740 mg, 5.00 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente.
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Intermedio 41
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluoro-H-indol-2-il]borónico
226
El compuesto del título se hace del 4-fluoroindol (784 mg, 5.80 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 325 mg (20%).
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Intermedio 42
Ácido [1-(terc-Butoxicarbonil)-6-fluoro-H-indol-2-il]borónico
227
El compuesto del título se hace del 6-fluoroindol (1.04 g, 7.70 mmol) de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 575 mg (27%).
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Ejemplo 173 Trifluoroacetato de 6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
228
Al Intermedio 41 (30 mg, 0.11 mmol), Intermedio 32 (30 mg, 0.086 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (15 mg, 0.013 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol) se agregan 0.5 mL MeCN y 0.2 mL H_{2}O. La reacción se calienta mediante microondas a 120ºC durante 5 min. La fase acuosa se remueve con una pipeta y la mezcla de reacción se calienta durante 5 min a 160ºC. El material crudo se filtra y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A. Rendimiento 12 mg (20%).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 3.31-3.35 (m, 4 H) 3.89-3.97 (m, 4 H) 4.00 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=10.54, 7.78 Hz, 1 H) 7.09-7.16 (m, 1 H) 7.18-7.24 (m, 3 H) 7.29 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.68 (d, J=8.28 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.86 min (Sistema A), 100%, tR = 1.67 min (Sistema B). MS (electrorociado) M+H+ m/z 447.
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Ejemplo 174 Trifluoroacetato de 4-{[6-(5-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
229
Una mezcla de 2,6-dicloropirazina (3.30 g, 22.2 mmol), ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (4.07 g, 24.4 mmol), NaOtBu (4.47 g, 46.5 mmol), Xantfos (390 mg, 0.7 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (203 mg, 0.2 mmol) se agita en dioxano seco (200 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. y se almacena durante la noche. La mezcla resultante se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en a 125 mL EtOAc y 150 mL 1 M aq HCl. Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x 125 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar un sólido marrón rojo (5.24 g) de ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico. El material se utiliza sin purificación adicional. MS (ESI+) para C_{12}H_{10}ClN_{3}O_{3} m/z 280 (M+H)+.
A una solución de ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico (1.40 g, 5.00 mmol) en MeCN seco (50 mL) se agregan NEt_{3} (1.39 mL, 10.0 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 5.96 mL, 10.0 mmol) y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (857 mg, 7.51 mmol). La mezcla se calienta a 60ºC durante 100 min. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se disuelve en EtOAc (100 mL) y 1 M NaOH ac. (150 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran para dar 1.8 g de una goma marrón oscura. La purificación se desarrolla por cromatografía flash (DCM/NEt_{3}/MeOH, 98:1:1). Esto da 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida como un sólido marrón claro (930 mg). MS (ESI+) para C_{18}H_{22}ClN_{5}O_{2} m/z 376 (M+H)+. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-1H-indol-2-il]borónico (17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1, 1 mL) se irradian en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. Se agregan ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-1H-indol-2-il]borónico adicional (1 eq), NaHCO_{3} (3 eq) y Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg) y se hace reaccionar a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH acuoso (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El material crudo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (2 mg). HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{2} 490.1884, encontrado 490.1880.
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Ejemplo 175 Trifluoroacetato de 4-{[6-(6-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
230
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-6-cloro-1H-indol-2-il]borónico (17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (5 mg). HPLC 98% (Sistema A), 97% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{2} 490.1884, encontrado 490.1880.
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Ejemplo 176 Trifluoroacetato de 3-metoxi-4-{[6-(4-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
231
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxi-1H-indol-2-il]borónico (17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (8 mg).
HPLC 100% (Sistema A), 100% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{27}H_{30}N_{6}O_{3} 486.2379, encontrado 486.2374.
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Ejemplo 177 Trifluoroacetato de 3-metoxi-N-metil-4-{[6-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino|}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
232
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-metil-1H-indol-2-il]borónico (16 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (9 mg).
HPLC 98% (Sistema A), 96% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{27}H_{30}N_{6}O_{2} 470.2430, encontrado 470.2427.
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Ejemplo 178 Trifluoroacetato de 3-metoxi-N-metil-4-{[6-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 
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233
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-1H-indol-2-il]borónico (16 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (9 mg).
HPLC 97% (Sistema A), 99% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{27}H_{30}N_{6}O_{2} 470.2430, encontrado 470.2426.
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Ejemplo 179 Trifluoroacetato de 4-{[6-(5-ciano-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
234
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-ciano-1H-indol-2-il]borónico (17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (3 mg).
HPLC 96% (Sistema A), 96% (Sistema B). MS (ESI+) calculado para C_{27}H_{27}N_{7}O_{2} 481.2226, encontrado 481.2219.
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Ejemplo 180 Trifluoroacetato de 4-{[6-(7-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
235
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-7-fluoro-H-indol-2-il]borónico (16 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (6 mg).
HPLC 94% (Sistema A), 92% (Sistema B). MS (ESI+) calculado para C_{26}H_{27}FN_{6}O_{2} 474.2180, encontrado
474.2174.
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Ejemplo 181 Trifluoroacetato de 4-{[6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
236
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-1H-indol-2-il]borónico (16 mg, 0.06 mmol), Na_{2}CO_{3} (17 mg, 0.18 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en MeCN/agua (3:1; 1.3 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (5 mg).
HPLC 97%(Sistema A), 95%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{26}H_{27}FN_{6}O_{2} 474.2180, encontrado 474.2174.
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Ejemplo 182 Trifluoroacetato de 4-{[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
237
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0.05 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-6-fluoro-H-indol-2-il]borónico (16 mg, 0.06 mmol), Na_{2}CO_{3} (17 mg, 0.18 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en MeCN/agua (3:1; 1.3 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (5 mg). HPLC 98% (Sistema A), 90% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{26}H_{27}FN_{6}O_{2} 474.2180, encontrado 474.2174.
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Ejemplo 183 Trifluoroacetato de 3-metoxi-4-{[6-(5-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
238
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo 174. Una mezcla de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (15 mg, 0.04 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1H-indol-2-il]borónico (13 mg, 0.04 mmol), NaHCO_{3} (12 mg, 0.14 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (2 mg, 0.002 mmol) en DME/agua (3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x10 mL) y se lava con 1M NaOH ac. (10 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (2 mg). HPLC 98% (Sistema A), 98% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{27}H_{30}N_{6}O_{3} 486.2379, encontrado 486.2375.
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Intermedio 43
5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-Butilo
239
Se agregan 4-DMAP (414.4 mg, 3.4 mmol) y di-dicarbonato terc-butilo (740.3 mg, 3.4 mmol) a 5-nitro-1H-indol (500.0 mg, 3.1 mmol) en DCM (5 mL), se agita durante 1 h a temperatura ambiente, se agrega 2 M HCL seguido por extracción con DCM, la fase orgánica se recolecta y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 724.0 mg (89%). HPLC 100%. LC-MS 263 (M+H)+.
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Ejemplo 184 N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-nitro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
240
Se agrega LDA (0.8 \mul, 3.3 mmol) en forma de gotas a una suspensión de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (724.0 mg, 2.8 mmol) y borato triisopropilo (0.8 \mul, 3.3 mmol) en THF seco (15 mL) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agita a 0ºC durante 2 h. Se agregan porciones adicionales de LDA (0.8 \mul, 3.3 mmol) y borato triisopropilo (0.8 \mul, 3.3 mmol). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 1 h. Se agrega más LDA 2 x (0.8 \mul, 3.3 mmol). La reacción se apaga con 2M HCl, se basifica con NaHCO_{3} saturado, se extrae con DCM, se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se remueve para dar ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-nitro-1 H-indol-2-il]borónico. Se calientan 6-Cloro-N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina (56.0 mg, 0.15 mmol), ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-nitro-1H-indol-2-il]borónico (43.5 mg, 0.14 mmol), NaHCO_{3} (60.4 mg, 0.52 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1.7 mg, 0.0002 mmol) en DME (3 mL) y agua (1 mL) en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. Se agrega más ácido [1-(tertbutoxicarbonil)-5-nitro-1H-indol-2-il]borónico (724.0 mg, 2.8 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1.7 mg, 0.0002 mmol) seguido por calentamiento en un horno microondas durante un adicional de 10 min a 120ºC. La mezcla de reacción se filtra, el disolvente se remueve bajo presión reducida. Una cantidad pequeña del material obtenido se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo B seguido por sistema C para dar 1.4 mg del compuesto del título. HPLC 99%. MS (ESI+) calculado para C_{26}H_{27}N_{7}O_{4} 501.2125, encontrado 501.2118.
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Intermedio 44
Ácido 6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico
241
Se mezclan ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]borónico (2.22 g, 8.49 mmol), 6-cloropirazin-2-amina (1.00 g, 7.72 mmol), K_{2}CO_{3} (2.67 g, 19.3 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (180 mg, 0.15 mmol) en MeCN/agua (3.5:1) y se agita a 85ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae con EtOAc (2x 40 mL) y agua (50 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran para dar 2.5 g de un sólido marrón de 2-(6-aminopirazin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo. El material se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. A 2-(6-aminopirazin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1.1 g, 3.5 mmol) en tolueno seco (10 mL) se agregan 6-cloronicotinato de metilo (0.67 g, 3.90 mmol), K_{2}CO_{3} (7.35 g, 53.2 mmol), ()-BINAP (0.11 g, 0.18 mmol) y Pd(OAc)_{2} (40 mg, 0.18 mmol). La mezcla se pone en reflujo durante 50 minutos. El disolvente se evapora y el residuo se extrae con EtOAc (2x100 mL) y se lava con agua/solución salina (1:1; 100 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran para dar 2 g del producto crudo. La purificación se desarrolla por cromatografía flash (1% NEt_{3} en DCM-> 1% NEt_{3}, 1% MeOH en DCM). Esto da 2-(6-{[5-(metoxicarbonil)piridin-2-il]amino}pirazin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (620 mg). El material se divide en cuatro tubos para microondas (155 mg, 0.35 mmol en cada uno) y se disuelve en MeOH. Se agrega 2M NaOH ac. (0.35 mL, 0.70 mmol) y la mezcla de reacción se irradia en un horno microondas a 110ºC durante 15 minutos. Se agrega 6M de HCl ac (0.12 mL, 0.70 mmol). Las reacciones se combinan y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título crudo como un sólido marrón (720 mg). MS (ESI+) para C_{18}H_{13}N_{5}O_{2} m/z 332 (M+H)+.
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Ejemplo 185 6-(1H-indol-2-il)-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina
242
Al ácido 6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico crudo (Intermedio 44) (30 mg) en MeCN (1.5 mL) se agregan NEt_{3} seco (29 \mul, 0.21 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 0.12 mL, 0.21 mmol). La mezcla se agita durante 3 minutos después de lo cual se agrega 1-metil-1,4-diazepano (16 mg, 0.14 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 1 h. El material se purifica por HPLC preparativo (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido marrón (8 mg).
HPLC 100%(Sistema A), 100%(Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.86-2.05 (m, 2 H) 2.32-2.46 (m, 3 H) 2.60-2.74 (m, 3 H) 2.77-2.87 (m, 1 H) 3.59-3.71 (m, 2 H) 3.71-3.86 (m, 2 H) 7.01-7.08 (m, 1 H) 7.14-7.22 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.74-7.80 (m, 1 H) 7.81-7.87 (m, 1 H) 8.36-8.44 (m, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H).
MS (ESI+) calculado para C_{24}H_{25}N_{7}O 427.2121, encontrado 427.2122.
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Ejemplo 186 N-{5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
243
Al ácido 6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico crudo (Intermedio 44) (30 mg) en MeCN (1.5 mL) se agregan NEt_{3} seco (29 \mul, 0.21 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 0.12 mL, 0.21 mmol). La mezcla se agita durante 3 minutos después de lo cual se agrega 1-etilpiperazina (16 mg, 0.14 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 1 h. El material se purifica por HPLC preparativo (XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido marrón (10 mg). HPLC 97%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{24}H_{25}N_{7}O 427.2121, encontrado 427.2123.
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Ejemplo 187 6-(1H-indol-2-il)-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]pirazin-2-amina
244
Al ácido 6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico crudo (Intermedio 44) (30 mg) en MeCN (1.5 mL) se agregan NEt_{3} seco (29 \mul, 0.21 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5;2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 0.12 mL, 0.21 mmol). La mezcla se agita durante 3 minutos después de lo cual se agrega Morfolino (12 mg, 0.14 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 1 h. El material se purifica por HPLC preparativo (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido marrón (3 mg).
HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O_{2} 400.1648, encontrado 400.1657.
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Ejemplo 188 N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina 
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245 
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A 1H-Pirrolo[2,3-c]piridina (500 mg, 4.2 mmol) en DCM seco (2 mL) se agrega DMAP (569 mg, 4.7 mmol, en 2 mL DCM seco ) y carbonato di-terc-butilo (1.02 g, 4.7 mmol, en 2 mL DCM seco). La mezcla se agita durante 1 hora 15 minutos y posteriormente se extrae con 1M HCl ac. (20 mL) y DCM (3x 20 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar 675 mg del sólido blanco, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI+) para C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} m/z 219 (M+H)+. El material se suspende en THF seco (10 mL) y se agrega borato triisopropilo (0.85 mL, 3.71 mmol) y la mezcla se enfría en hielo. Se agrega LDA (1.86 mL, 3.71 mmol, 1.8M) en forma de gotas durante 40 minutos. Se agregan LDA adicional (total 2.9 mL, 5.2 mmol) y borato triisopropilo (0.5 mL, 2.2 mmol) en porciones durante 6 horas para completar la reacción. Una alícuota de 0.9 mL se agrega a una mezcla de 6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazina-2-amina (sintetizada de acuerdo con el método se describe para el Intermedio 45) (40 mg, 0.12 mmol), K_{2}CO_{3} (25 mg, 0.30 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg, 0.06 mmol) en MeCN/agua (7:3, 4 mL). La mezcla se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 minutos. El disolvente se evapora y el residuo se extrae con DCM (2x 10 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (10 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El material se purifica por HPLC preparativo (XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo claro (6 mg).
HPLC 98% (Sistema A), 99% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{23}H_{23}N_{7}O 413.1964, encontrado 413.1966.
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Ejemplo 189 Trifluoroacetato de 2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H. indol-4-ol (sal) 
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246 
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Se agrega ácido [4-(Benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico (121 mg, 0.33 mmol) a una mezcla de 6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazina-2-amina (sintetizada de acuerdo con el método se describe para el Intermedio 45) (100 mg, 0.30 mmol), K_{2}CO_{3} (104 mg, 0.75 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (17 mg, 0.015 mmol) en MeCN/agua (7:3, 4 mL). La mezcla se agita a 85ºC durante 2 horas, posteriormente se filtra y se concentra. El residuo se extrae por EtOAc (2x 20 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (20 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra para dar un sólido marrón. 75% del material crudo se disuelve en MeOH (7 mL) y se agrega Pd/C (5%, 200 mg). La mezcla se agita bajo gas de hidrógeno (balón) durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se redisuelve en DCM/TFA (7:1, 8 mL) y se agita a 50ºC durante 3 horas, posteriormente se extrae con Na_{2}CO_{3} ac. Saturado y DCM (x2). Las capas orgánicas se combinan y se concentran. La purificación mediante HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) da el compuesto del título (24 mg) como una goma amarilla. HPLC 98% (Sistema A), 98% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para C_{24}H_{24}N_{6}O_{2} 428.1961, encontrado 428.1962.
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Intermedio 45
6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina
247
Se agitan 2,6-Dicloropirazina (2.00 g, 13.4 mmol), 4-amino-3-metoxibenzoico (2.47 g, 14.8 mmol), NaOtBu (2.71 g, 28.2 mmol), Xantfos (233 mg, 0.40 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (123 mg, 0.13 mmol) en dioxano seco (100 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC durante la noche. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 100 mL) y 1M HCl ac. (125 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar 3.22 g de un sólido marrón. El material se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. La mitad del material se suspende en MeCN seco (50 mL) y NEt_{3} (1.58 mL, 11.4 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% en EtOAc, 6.81 mL, 11.4 mmol) y (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0.98 g, 8.58 mmol). La mezcla se agita a 60ºC durante la noche. Se agrega agua (2 mL) y la mezcla se concentra in vacuo. El material se extrae con EtOAc (3x 100 mL) y Na_{2}CO_{3} ac-saturado/agua (1:1, 150 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar 1.6 g de un sólido marrón. La purificación se desarrolla por cromatografía de columna flash (2% NEt_{3}, 1.5% MeOH en DCM). Esto da el compuesto del título como un sólido beige (582 mg). MS (ESI+) para C_{18}H_{22}ClNSO_{2} m/z 376 (M+H)+.
HPLC 88% (Sistema A).
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Ejemplo 190 N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina
248
A 1H-pirrolo[3,2-c]piridina (500 mg, 4.2 mmol) en DCM seco (2 mL) se agregan DMAP (569 mg, 4.7 mmol, en 2 mL DCM seco ) y carbonato di-terc-butilo (1.02 g, 4.7 mmol, en 2 mL DCM seco). La mezcla se agita durante la noche y se extrae con 1M HCl ac. (20 mL) y DCM (3x 20 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar 333 mg de un sólido blanco, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI+) para C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} m/z 219 (M+H)+. Parte del material (163 mg, 0.75 mmol) se suspende en THF seco (5 mL) y se agrega borato triisopropilo (0.21 mL, 0.90 mmol) y la mezcla se enfría en hielo. Se agrega 1.8 M LDA (0.50 mL, 0.90 mmol) en forma de gotas durante 20 minutos. Se agrega LDA adicional (0.85 mL, 1.52 mmol, 2 adiciones) durante 45 minutos para completar la reacción. Una alícuota de 0.9 mL se agrega a una mezcla de 6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina (20 mg, 0.05 mmol), K_{2}CO_{3} (11 mg, 0.13 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (6 mg, 0.05 mmol) en MeCN/agua (7:3, 4 mL). La mezcla se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10 minutos. Esto se desarrolla dos veces, utilizando un total de 40 mg de 6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina. Las reacciones se combinan, el disolvente se evapora y el residuo se extrae con DCM (2x 10 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (10 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran. El material se purifica dos veces mediante HPLC preparativo (XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo claro (7 mg).
HPLC 99%(Sistema A), 100%(Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD), ppm 1.75-1.95 (m, 1 H) 2.12-2.24 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.75-2.96 (m, 1 H) 3.41-3.54 (m, 1 H) 3.57-3.91 (m, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.25-7.31 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.48-7.52 (m, 1 H) 8.17 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.58-8.68 (m, 1 H) 8.84 (d, J=1.00 Hz, 1 H).
MS (ESI+) calculado para C_{25}H_{27}N_{7}O_{2} 457.2226, encontrado 457.2222.
\newpage
Intermedio 46
6-cloro-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina
249
Se agrega cloruro de 6-Cloronicotinoilo (1.00 g, 5.68 mmol) en DCM seco (4 mL) en forma de gotas a una solución enfriada en hielo de 1-metil-1,4-diazepano (648 mg, 5.68 mmol) y NEt_{3} (1.18 mL, 8.52 mmol) en DCM seco (16 mL). La mezcla se le permite llegar a TA y se agita durante 2 horas. Se agrega Na_{2}CO_{3}/agua ac. saturado (1:1, 40 mL) y la mezcla se extrae con DCM (2x 30 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a 1.33 g de un aceite marrón claro. MS (ESI+) para C_{12}H_{16}ClN_{3}O m/z 254 (M+H)+. Parte del material (294 mg, 1.16 mmol) se agrega a 6-cloropirazin-2-amina (150 mg, 1.16 mmol), paladioacetato (13 mg, 0.06 mmol), (\pm)-BINAP (36 mg, 0.06) y K_{2}CO_{3} (2.40 g, 17.4 mmol) en tolueno seco (12 mL) y se agita a 120ºC durante 1.5 horas. El disolvente se evapora y el material crudo se extrae con agua/solución salina (1:1; 50 mL) y EtOAc (2x 50 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante HPLC preparativo (XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN), como un sólido marrón claro (55 mg). MS (ESI+) para C_{16}H_{19}ClN_{6}O m/z 347 (M+H)+. HPLC 92%(Sistema A), 85%(Sistema B).
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Ejemplo 191 N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina bis(trifluoroacetato)
250
A una suspensión enfriada en hielo de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (165 mg, 0.76 mmol) y borato triisopropilo (0.21 mL, 0.90 mmol) en THF seco (4 mL) se agrega LDA (0.50 mL, 0.90 mmol, 1.8M) en forma de gotas durante 20 minutos. La mezcla se agita durante 30 minutos. Se agregan LDA adicional (total 0.70 mL, 1.42 mmol) y borato triisopropilo (0.10 mL, 0.60 mmol), en porciones durante 4 horas para completar la reacción. Una alícuota de 0.6 mL se agrega a una mezcla de 6-cloro-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina (20 mg, 0.06 mmol), K_{2}CO_{3} (12 mg, 0.14 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg, 0.06 mmol) en MeCN/agua (7:3; 4 mL). La mezcla se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 15 minutos. Esto se desarrolla tres veces, utilizando un total de 50 mg de 6-cloro-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina. Las reacciones se combinan, el disolvente se evapora y el residuo se extrae con DCM (2x 20 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (20 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran. El material se purifica por HPLC preparativo (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo claro (2 mg).
HPLC 96% (Sistema B), 98% (Sistema A).
MS (ESI+) calculado para C_{23}H_{24}N_{8}O 428.2073, encontrado 428.2062.
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Ejemplo 192 Acetato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
251
Se calientan 2-(6-Cloropirazin-2-il)-1H-indol (16.7 mg, 0.07 mmol), 4-aminobenzamida (24.5 mg, 0.18 mmol), terc-butóxido de sodio (16.7 mg, 0.17 mmol), xantfos (1.0 mg, 0.002 mol) y bis(dibencilidenoacetona)paladio (0.5 mg, 0.001 mol) en dioxano (8 mL) a 135ºC durante 16 h, se deja a temperatura ambiente, se filtra y el disolvente se remueve. El crudo se disuelve en metanol (1 mL) y DMSO (0.5 mL) y y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 5.4 mg (22%). HPLC 100%, TA: 1.96 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 6.92-7.00 (m, 1 H) 7.04-7.13 (m, 2 H) 7.36-7.43 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.81-7.84 (m, 4 H) 7.95 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H). MS 330 (M+H)+.
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Ejemplo 193 Acetato de 6-(1H-indol-2-il)-N-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
252
Se calientan 2-(6-Cloropirazin-2-il)-1H-indol (16.7 mg, 0.07 mmol), 4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina (37.1 mg, 0.18 mmol), terc-butóxido de sodio (16.7 mg, 0.17 mmol), xantfos (1.0 mg, 0.002 mol) y bis(dibencilidenoacetona)paladio (0.5 mg, 0.001 mol) en dioxano (8 mL) a 135ºC durante 16 h, se deja a temperatura ambiente, se filtra y el disolvente se remueve. El crudo se disuelve en metanol (1 mL) y DMSO (0.5 mL) y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 2.0 mg (7%). HPLC 90%, TA: 2.38 (5-100% MeCN durante 3 min). MS 399.2 (M+H)+.
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Ejemplo 194 Diclorhidrato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida
253
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5P L, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) al crudo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 1.9 mg (11%). HPLC 97%, TA: 1.862 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.17 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.26-2.42 (m, 1 H) 3.27-3.44 (m, 2 H) 3.46-3.65 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.50-4.66 (m, 1 H) 6.87-7.07 (m, 1 H) 7.08-7.23 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.47-7.72 (m, 3 H) 8.12 (s, 1 H) 8.39-8.53 (m, 2 H). MS 429 (M+H)+.
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Ejemplo 195 Diclorhidrato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida
254
Se agitan ácido 4-({6-[1-(Terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) al residuo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 9.5 mg (52%). HPLC 97%, TA: 1.855 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.24-2.37 (m, 1 H) 2.39-2.53 (m, 1 H) 3.42-3.55 (m, 2 H) 3.60-3.71 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 4.69-4.78 (m, 1 H) 7.11 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.24-7.32 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.61-7.67 (m, 1 H) 7.68 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.49 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H). MS 429 (M+H)+.
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Ejemplo 196 Diclorhidrato de N-(4-{[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
255
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1 H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) al crudo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 5.4 mg (29%). HPLC 90%, TA: 1.781 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.08 (s, 1 H) 2.27-2.46 (m, 1 H) 3.61-4.03 (m, 8 H) 7.00 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.13-7.20 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.43 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.37 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H). MS 429 (M+H)+.
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Ejemplo 197 Diclorhidrato de N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
256
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) y la mezcla cruda se agita a temperatura ambiente durante 3 h después de lo cual el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 4.2 mg (23%). HPLC 90%, TA: 1.776 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.19 (s, 1 H) 2.47 (s, 1 H) 3.71-4.15 (m, 8 H) 7.12 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.25-7.32 (m, 1 H) 7.41 (s, 3 H) 7.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H). MS 429 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 N-(2-hidroxietil)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida
257
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), 2-aminoetanol (4.3 \mul, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Rendimiento 0.4 mg (2%). HPLC 100%, TA: 1.906 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 404 (M+H)+.
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Ejemplo 199 Trifluoroacetato de 6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina
258
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), 1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pirrolidina (11.1 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h. La purificación utilizando el sistema HPLC preparativo A da 4.6 mg del compuesto del título (22%). HPLC 90%, TA: 2.063 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.65-1.84 (m, 2 H) 1.85-2.16 (m, 6 H) 2.19-2.33 (m, 1 H) 3.05-3.18 (m, 2 H) 3.53 (dd, J=13.30, 8.28 Hz, 1 H) 3.60-3.70 (m, 3 H) 3.86-4.03 (m, 5 H) 4.49 (dd, J=7.65, 3.14 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.06-7.15 (m, 2 H) 7.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.10-8.16 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 497 (M+H)+.
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Ejemplo 200 Diclorhidrato de N-[4-(2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
259
se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), terc-butilo 2,7-diazaspiro[4.5]decano-7-carboxilato (11.1 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) a la mezcla cruda y se agita a temperatura ambiente durante 3 h después de lo cual el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 4.2 mg (20%). HPLC 90%, TA: 1.883 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.63-2.18 (m, 8 H) 3.06-3.26 (m, 2 H) 3.45-3.85 (m, 4 H) 4.04 (s, 3 H) 7.04-7.80 (m, 7 H) 8.22 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H). MS 483 (M+H)+.
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Ejemplo 201 Trifluoroacetato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-piperidin-3-ilbenzamida
260
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (14.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) a la mezcla cruda y se agita a temperatura ambiente durante 3 h después de lo cual el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 3.6 mg (19%). HPLC 98%, TA: 1.946 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.60 (s, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 2.85-2.92 (m, 1 H) 3.03 (q, J=2.01 Hz, 1 H) 3.30-3.37 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.20 (s, 2 H) 6.91-7.02 (m, 1 H) 7.06-7.22 (m, 4 H) 7.40 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.37-8.45 (m, 1 H) 8.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 443 (M+H)+.
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Ejemplo 202 2-[4-(4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)piperazin-1-il]etanol
261
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), 2-piperazin-1-iletanol (8.9 \mul, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Rendimiento 0.5 mg (2%). HPLC 100%, TA: 1.753 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 473 (M+H)+.
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Ejemplo 203 6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina
262
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-B-utoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg,
0.04 mmol), 1-(2-metoxietil)piperazina (10.4 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Rendimiento 0.4 mg (2%). HPLC 100%, TA: 1.854 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 487 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 Diclorhidrato de N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
263
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.8 mg, 0.04 mmol), y (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) al crudo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 1.1 mg (6%). HPLC 100%, TA: 1.832 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 447 (M+H)+.
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Ejemplo 205 6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina
264
Se agregan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.8 mg, 0.04 mmol), (2R)-2-metilpiperazina (5.7 mg, 0.06 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 16 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 5 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 2.0 mg (10%). HPLC 91%, TA: 1.889 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.08 (s 3 H) 2.82 (s, 3 H) 3.09 (s, 2 H) 3.72-3.97 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 4.49 (s, 1 H) 6.91-7.06 (m, 1 H) 7.09-7.23 (m, 3 H) 7.29 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.45-8.53 (m, 1 H) 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 461 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina
265
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.8 mg, 0.04 mmol), (2S)-2-metilpiperazina (5.7 mg, 0.06 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 16 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 5 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 1.5 mg (8%). HPLC 92%, TA: 1.888 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 0.99 (s, 3 H) 2.71 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.81-3.10 (m, 2 H) 3.78 (s, 1 H) 3.85-3.95 (m, 3 H) 4.39 (s, 1 H) 6.78-6.92 (m, 1 H) 6.97-7.11 (m, 3 H) 7.17 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.03 Hz, 1 H). MS 461 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
266
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (24.8 mg, 0.22 mmol), TBTU (69.7 mg, 0.22 mmol) y TEA (29.0 \mul, 0.22 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h, se calienta a 140ºC durante 16 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 6.7 mg (34%). HPLC 100%, TA: 1.871 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.11 (s, 6 H) 2.50 (s, 1 H) 2.73-3.02 (m, 3 H) 3.72-3.92 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.55 (s, 1 H) 7.00-7.32 (m, 5 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.14-8.24 (m, 1 H) 8.43-8.54 (m, 1 H) 8.61-8.72 (m, 1 H). MS 457 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 N-(1,2-dietilpirazolidin-4-il)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
267
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), 1,2-dietilpirazolidin-4-amina (30.8 mg, 0.22 mmol), TBTU (69.7 mg, 0.22 mmol) y TEA (29.0 \mul, 0.22 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h, se calienta a 140ºC durante 16 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 10.3 mg (49%). HPLC 100%, TA: 2.025 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.14 (t, J=7.28 Hz, 6 H) 2.76 (q, J=7.1 1 Hz, 4 H) 2.92 (dd, J=11.04, 6.53 Hz, 2 H) 3.34-3.40 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 4.74-4.82 (m, 1 H) 7.03-7.11 (m, 1 H) 7.14-7.25 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.51-7.55 (m, J=2.01 Hz, 1 H) 7.57-7.66 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.53 Hz, 1 H). MS 486 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
268
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (20.0 mg, 0.04 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (23.9 mg, 0.22 mmol), TBTU (69.7 mg, 0.22 mmol) y TEA (29.0 \mul, 0.22 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h, se calienta a 140ºC durante 16 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 6.8 mg (36%). HPLC 100%, TA: 1.886 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.08-2.51 (m, 6 H) 2.67 (d, J=3.76 Hz, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.52-3.80 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 7.03-7.12 (m, 1 H) 7.12-7.26 (m, 4 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.64 (d, J=8.28 Hz, 1 H). LC-MS 445 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 [1-(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
269 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1 H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(100.0 mg, 0.21 mmol), azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (47.0 mg, 0.27 mmol), TBTU (87.0 mg, 0.27 mmol) y TEA (38.0 \mul, 0.27 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, se calienta a 140ºC durante 3 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 23.5 mg (21%). HPLC 97%, TA: 2.452 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.36 (s, 9 H) 3.88 (s, 3 H) 3.91-3.99 (m, J=3.01 Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.35 (s, 2 H) 4.59 (s, 1 H) 6.80-6.91 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.19-7.29 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 533 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 3-[(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
270 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(100.0 mg, 0.21 mmol), 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (47.0 mg, 0.27 mmol), TBTU (87.0 mg, 0.27 mmol) y TEA (38.0 \mul, 0.27 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, se calienta a 140ºC durante 3 h, se deja a temperatura ambiente y el producto se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 45.5 mg (41%). HPLC 99%, TA: 2.004 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.48 (s, 9 H) 3.99 (t, 5 H) 4.29 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 4.72-4.81 (m, 1 H) 6.91-7.00 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.03, 4.52 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H). MS 533 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 Clorhidrato de N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
271
Se agregan metanol (4 mL) y 2M HCI (1 mL) a [1-(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo y la mezcla se calienta a 60ºC durante 2 h, se deja a temperatura ambiente y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 3.8 mg. HPLC 100%, TA: 1.890 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 3.96-4.12 (m, 4 H) 4.25 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.21-7.80 (m, 7 H) 8.26 (s, 1 H) 8.53 (s, 2 H). MS 433 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Trifluoroacetato de N-azetidin-3-il-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida
272
Se agregan metanol (4 mL) y 2M HCl (1 mL) a 3-[(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo después de lo cual la mezcla se calienta a 60ºC durante 2 h, se deja a temperatura ambiente y el disolvente se remueve bajo presión reducida. La purificación mediante el sistema HPLC preparativo A da 3.9 mg del compuesto del título. HPLC 88%, TA: 1.714 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 3.88 (s, 1 H) 3.90-3.97 (m, 4 H) 4.24-4.31 (m, 3 H) 6.81-6.92 (m, 1 H) 7.04-7.10 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51-7.57 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.58-8.62 (m, 1 H). MS 433 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 6-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}pirazin-2-amina
273
Se agitan ácido 4-({1H-Indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (15.1 mg, 0.04 mmol), 1-isopropilpiperazina (16.1 mg, 0.13 mmol), TBTU (40.3 mg, 0.13 mmol) y TEA (17.0 \mul, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 4.5 mg (24%). HPLC 100%, TA: 1.902 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.12 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 2.63 (s, 4 H) 2.72-2.82 (m, 1 H) 3.57-3.86 (m, 4 H) 4.00 (s, 3 H) 7.03-7.10 (m, 1 H) 7.13 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.15-7.24 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 471 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
274
Se agitan ácido 4-({1H-Indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (15.1 mg, 0.04 mmol), 1-etilpiperazina (14.3 mg, 0.13 mmol), TBTU (40.3 mg, 0.13 mmol) y TEA (17.0 \mul, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y el producto se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 5.2 mg (28%). HPLC 100%, TA: 1.865 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.15 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 2.39-2.71 (m, 6 H) 3.74 (s, 4 H) 4.00 (s, 3 H) 7.07 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.15-7.26 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 457 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina
275
Se agitan ácido 4-({1H-Indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (15.1 mg, 0.04 mmol), 1-metil-1,4-diazepano (14.3 mg, 0.13 mmol), TBTU (40.3 mg, 0.13 mmol) y TEA (17.0 \mul, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 6.2 mg (34%). HPLC 100%, TA: 1.845 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.05 (s, 2 H) 2.40-2.69 (m, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.06 (s, 1 H) 3.63-3.91 (m, 4 H) 4.00 (s, 3 H) 7.07 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.13-7.28 (m, 4 H) 7.50 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 457 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 47
Metil 4-{[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoato-1-carboxilato de terc-Butilo
276
Se ponen en reflujo 2-(5-aminopiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-Butilo (350.0 mg, 1.13 mmol), metió 3-metoxi-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato (528.0 mg, 1.68 mol), Xanthpos (26.5 mg, 0.05 mol), terc-butóxido de potasio (342.8 mg, 3.05 mmol) y Pd_{2}dba3 (14.0 mg, 0.02 mmol) en dioxano (50 mL) durante 16 h, se deja a temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de celita y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo. Rendimiento 85.7 mg (12%). HPLC 96%, TA: 2.380 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 474 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48
Ácido 4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico
277
Se agregan THF (8 mL) y 2 M HCl (8 mL) a metil 4-{[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoato-1-carboxilato de terc-butilo (85.7 mg, 0.18 mmol) y la reacción se pone en reflujo durante 1 h. La fase orgánica se separa y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Se agregan etanol (8 mL) y 5 M NaOH (8 mL) a la mezcla cruda que se pone en reflujo durante 1 h. A la reacción se agrega acetato de etilo y 2 M HCl y la mezcla se extrae tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan con MgSO_{4} y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 43.2 mg (67%).HPLC 70%, TA: 1.748 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 360 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 Trifluoroacetato de 5-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina
278
Se agitan ácido 4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico (10.0 mg, 0.03 mol), TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul, 0.14 mmol) y 1-metilpiperazina (14.0 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Rendimiento 4.9 mg (40%). HPLC 100%, TA: 1.512 (10-97% MeCN durante 3 min). MS (electrorociado) M+H+ m/z calculado 441.2165 encontrado 441.2162.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 Trifluoroacetato de N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-5-(1H-indol-2-il)piridin-3-amina
279
Se agitan ácido 4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico (10.0 mg, 0.03 mol), TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul, 0.14 mmol) y (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (15.9 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A.
Rendimiento 4.4 mg (48%). HPLC 100%, TA: 1.523 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 456 (M+H)+. MS (electrorociado) M+H+ m/z calculado 455.2321 encontrado 455.2316.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Trifluoroacetato de N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-5-(1H-indol-2-il)piridin-3-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
280 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido 4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico (10.0 mg, 0.03 mol), TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul, 0.14 mmol) y (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (15.9 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Rendimiento 5.0 mg (39%). HPLC 100%, TA: 1.513 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 456 (M+H)+. MS (electrorociado) M+H+ m/z calculado 455.2321 encontrado 455.2310.
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Intermedio 49
Metil 4-{[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}benzoato 
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281 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en reflujo 5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-amina (500.0 mg. 2.20 mmol), metil 3-metoxi-4-{[(trifluo-
rometil)sulfonil]oxi}benzoato (520.5 mg, 2.42 mol), xantfos (38.2 mg, 0.07 mol), terc-butóxido de potasio (493.8 mg, 4.40 mmol) y Pd_{2}dba_{3} (20.2 mg, 0.02 mmol) en dioxano (50 mL) durante 3 h, se filtra a través de una almohadilla de celita y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo. Rendimiento 89.7 mg (11%). HPLC 100%, TA: 2.025 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 362 (M+H)+.
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Intermedio 50
Ácido 4-{[5-(5-Fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}benzoico 
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282 
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Se agregan THF (8 mL) y 2 M HCl (8 mL) a metil 4-{[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}benzoato (85.7 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se pone en reflujo durante 1 h. Se agrega HCl (2M) 10 mL y la mezcla se extrae mediante acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas se combinan, se secan con MgSO_{4} y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento: 60 mg (72%). HPLC 100%, TA: 1.806 (10-97% MeCN durante 3 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 Trifluoroacetato de 5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina
283
Se agitan ácido 4-{[5-(5-Fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}benzoico 10.0 mg (0.03 mmol), TBTU (46.2 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul, 0.14 mmol) y 1-metil-1,4-diazepano (16.4 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Rendimiento 2.7 mg (21%). HPLC 100%, TA: 1.54 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 444 (M+H)+. MS (electrorociado) M+H+ m/z calculado 443.2121 encontrado 443.2120.
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Ejemplo 221 N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
284
Se agitan ácido 4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-6-metoxi-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico (8.0 mg, 0.02 mmol), TBTU (26.2 mg, 0.08 mmol), TEA (11 \mul, 0.08 mmol) y (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (9.3 mg, 0.08 mmol) en DMF (1 mL) a 140 KC durante 16 h. El disolvente se remueve bajo presión reducida. La purificación mediante el sistema HPLC preparativo E da 1.3 mg del compuesto del título (16%). HPLC 100%, TA: 1.77 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.82-1.93 (m, 1 H) 2.14-2.24 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.80-2.99 (m, 2 H) 3.48-3.52 (m, 1 H) 3.60-3.84 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.02-7.07 (m, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.16-7.21 (m, 1 H) 7.23-7.27 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=22.84 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=25.60 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=7.78 Hz, 1 H). MS 487 (M+H)+.
Procedimiento general para la síntesis de los Ejemplos 222-224.
Al ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico (1 g, 4.6 mmol) en DCM se agrega DMF y cloruro oxalilo (409 uL, 4.6 mmol) a 0ºC. Después de 10 min., se agrega N-metilpiperazina (1.02 mL, 9.2 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El 1-metilpiperazinilcarbonil-4-bromo-3-hidroxibenceno resultante se filtra. Rendimiento 586 mg (42%). Sólido blanco.
Se desarrollan alquilaciones en escala de 0.17 mmol con el haluro alquilo apropiado (0.18 mmol), K_{2}CO_{3} (47 mg, 0.34 mmol) en DMF con unas pocas gotas de MeCN. La reacción se calienta en horno microondas a 150ºC durante 30 min. Se agrega agua y las mezclas crudas se extraen con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se concentran y se utilizan en la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar los compuestos del título en rendimientos entre 31-70%.
Se desarrolla acoplamiento Buchwald de acuerdo con lo siguiente:
Una mezcla de los arilbromuros (20 mg, 0.05 mmol), (6-(5-fluoro-terc-butilindol-1-carboxilato-2-il)pirazin-2-il)amina (17 mg, 0.05 mmol), tris(bencilidenoacetona)dipaladio(0) (3 mg, 0.003 mmol), xantfos (6 mg, 0.009 mmol), KOtBu (18 mg, 0.17 mmol) en dioxano seco se calienta a 120ºC durante 1.5 h. Se efectúa la desprotección Boc completa utilizando TFA en DCM 1:4 (10 mL) a 50ºC durante 1 h. El disolvente se remueve y los productos crudos se purifican utilizando el Sistema E.
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Ejemplo 222 2-{2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenoxi}-N,N-dimetilacetamida
285
Haluro alquilo: cloro-N,N-dimetilacetamida (19 us, 0.18 mmol). Rendimiento 4 mg (8%). Sólido amarillo. MS (electrorociado) M+H+ m/z 531.2.
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Ejemplo 223 N-{2-(2-etoxietoxi)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
286
Haluro alquilo: etil éter bromoetilo (21 uL, 0.18 mmol). Rendimiento 7 mg (19%). Sólido amarillo. MS (electrorociado) M+H+ m/z 518.2.
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Ejemplo 224 N-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
287
Haluro alquilo: clorhidrato cloro-N,N-dimetiletilamina (104 mg, 0.72 mmol). El producto crudo se purifica adicionalmente utilizando el Sistema D para dar el producto como la sal de trifluoroacetato. Rendimiento 16 mg (16%). Sólido amarillo. MS (electrorociado) M+H+ m/z 518.2.
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Ejemplo 225 2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)fenol
288
A una solución de clorhidrato de 6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (que se sintetiza utilizando el mismo procedimiento como el Ejemplo 206) (25 mg, 0.052 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 mL) se agrega BBr_{3} (930 uL, 1M en DCM, 0.93 mmol) y la reacción se agita a 40ºC durante 8 h y a temperatura ambiente durante 5 días. Después de la concentración del disolvente, la purificación se desarrolla utilizando el sistema E. Rendimiento 3 mg (13%). Sólido amarillo. MS (electrorociado) M+H+ m/z 432.2.
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Ejemplo 226 2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-5-carboxamida
289
Al ácido 2-(6-cloropirazinil)-4-aminobenzoico (AF0951001) (1 g, 4 mmol) en DCM (200 mL), y unas pocas gotas de DMF, cloruro oxalilo (710 uL, 0.8 mmol) se agrega en forma de gotas a 0º. Después de 10 min., se agrega metilpiperazina (1.6 mL, 14.4 mmol) y la mezcla se le permite agitar durante la noche. El producto se filtra y el material se purifica utilizando el sistema E para proporcionar 269 mg de un sólido beige.
Una mezcla de ácido 1-boc-5-cianoindol-2-borónico (233 mg, 0.81 mmol), 2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin del (269 mg, 0.81 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (46 mg, 0.04 mmol, 5 mol%) y K_{2}CO_{3} anterior (280 mg, 2 mmol) en MeCN/H_{2}O 7:3 (10 mL) se calienta en el microondas a 120ºC durante 10 min. El disolvente se remueve y la mezcla cruda se purifica utilizando el sistema E para proporcionar 105 mg de un sólido amarillo.
Al N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-fenil}-6-(1H-indol-5-ciano-2-il)pirazin-2-amina del anterior (30 mg, 0.069 mmol) se agrega HCl conc. (2 mL) y la mezcla se calienta a 50ºC durante la noche. A la mezcla naranja se agrega agua la cual se hace básica con NaHCO_{3} saturado. El producto se purifica utilizando el sistema E para proporcionar 3 mg (10%) de un sólido amarillo claro. HPLC 100%, MS (electrorociado) M+H+ m/z 456.1. MS (ESI+) calculado para C_{25}H_{25}N_{7}O_{2} 455.2070 encontrado 455.2081.
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Ejemplo 227 Trifluoroacetato de 4-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]benzamida
290
Se calientan 6-Cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina (10.0 mg, 0.03 mmol), NaHCO_{3} (12.2 mg, 0.11 mmol) tetrakis paladio (0.4 mg, 0.0003 mmol) y ácido [4-(aminocarbonil)fenil]borónico (4.9 mg, 0.03 mmol) en DME (3 mL) y agua (1 mL) en el horno microondas a 110 KC durante 10 min, se filtra, el disolvente se remueve bajo presión reducida y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 10.6 mg (85%). HPLC 98%. MS (ESI+) calculado para C_{23}H_{24}N_{6}O_{2} 416.1961, encontrado 416.1955.
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Métodos biológicos
La capacidad de un compuesto de la invención para unirse o actuar MNK2 o MNK1 se puede determinar utilizando ensayos in vivo e in vitro conocidos en la técnica.
Ensayos de cinasa MNK2a in vitro (HTRF)
Se determina la actividad del inhibidor MNK2a utilizando MNK2a humano de longitud completa recombinante con un GST-tag de terminal N (glutationa-S-transferasa; GST-MNK2a). La construcción de la proteína se expresa en células Sf9 y se purifica utilizando una columna 4 FF de glutationa Sefarosa seguido por una columna de filtración.
El ensayo de cinasa in-vitro utilizado para la actividad MNK2a es un ensayo de fluorescencia resuelta con tiempo homogéneo (HTRF). El ensayo utiliza una secuencia de péptidos de 18 aminoácidos biotinilada del factor del de transcripción CREB (biotin-AGAGKRREILSRRPSYRK comprada de NeoMPS, designada SEQ ID NO: 5). La cantidad de péptido CREB fosforilado se cuantifica mediante HTRF empleando un anticuerpo fosfoespecífico conjugado criptado con europio (Eu^{3}+) (CREBSer 133 de Cisbio International) como donante y estreptavidina marcada con XL665 (alosicocianina reticulada; StrepX-Lent de Cisbio International) como receptor. La mezcla de reacción de cinasa consiste de 0.25 nM GST-MNK2a, 160 nM de péptido CREB, 0.5 \muM ATP y 0.05% de Albumina de Suero Bovino (BSA) en un amortiguador que contiene 50 mM HEPES pH 7.6, 0.25 mM de MnCl_{2}, 1 mM de ditiotreitol (DTT) y 0.001% Tween 20. La mezcla de reacción de cinasa se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción de cinasa se termina mediante la adición del anticuerpo fosfoespecífico conjugado criptado Eu^{3}+ (CREB Ser 133) que contiene 0.6 M de fluoruro de potasio. La concentración final de 0.3 M de fluoruro de potasio detiene la reacción.
La etapa de detección se realiza al agregar la estreptavidina marcada XL665. Las concentraciones finales de donantes y de receptor son 0.2 nM y 42 nM, respectivamente. El amortiguador utilizado para los reactivos de detecciones 50 mM Hepes pH7.0, 0.6 M de fluoruro de potasio y 0.1% BSA. La mezcla de detección de incuba durante 1 hora a temperatura ambiente antes de análisis con un lector de placa (Wallac Victor^{2} V) para lectura HTRF. La longitud de onda de la excitación es 340 nm, aunque la emisión del criptado Eu^{3}+ y el receptor XL665 se detecta a 615 nm y 665 nm, respectivamente. La lectura HTRF es la relación de la emisión en 665 nm con la emisión en 615 nm, debido a que esta relación es dependiente de las características ópticas del medio en la longitud de onda de excitación.
Para las determinaciones IC_{50}, se disuelven compuestos de prueba en 10 mM en 100% DMSO. Se agregan los compuestos en la mezcla de reacción cinasa mediante disoluciones 1:100 y se ensaya típicamente sobre un rango de dilución de punto once con cada punto por triplicado.
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Ensayo celular en MNK2a Análisis del efecto de los inhibidores MNK en la fosforilación del sustrato F4E
De acuerdo con la literatura el eIF4E es un sustrato único para MNK1 y MNK2. El propósito del análisis es sobre expresar el MNK2a junto con el eIF4E e incubar posteriormente con sustancias de la invención. Esto podría inhibir la actividad MNK2a y por lo tanto la fosforilación del eIF4E.
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Esquema experimental:
Día 1
Se colocan en placas células HEK293 en un matraz T162cm2.
Día 2
Transfección transitoria con p-elF4E y p-MNK2a.
\quad
Transfección de lote transitoria:
\quad
Mezcla de FuGene6 (Roche cat.no. 11668-027) con Opti-MEM (Invitrogen cat.no. 31985-047);
\quad
Se incuba a TA, 5 min;
\quad
Se agrega DAN;
\quad
Se mezcla y se incuba a TA, 30 min;
\quad
Se agrega la mezcla a las células (sin remover el medio de cultivo). Se incuba a 37ºC hasta el siguiente día.
Día 3
Mañana: Se triptinizan células y se re suspenden en medio de cultivo.
\quad
Las células se colocan en placas de 2x12 posos (una cubierta con colágeno)
\quad
Después del medio día: Se nota que las células se han adherido, se remueve el medio y se agrega 2 ml/poso de medio de inanición (es decir un medio de cultivo pero con 0.5% de suero).
Día 4
Después de 20 horas de inanición: Se remueve el medio de inanición y se agrega 1 ml Opti-MEM con sustancia. Las concentraciones probadas fueron 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.001 y 0.003 \muM. Después de incubación durante 60 min, se cosechan las células.
\quad
Cosecha de células:
\quad
Se remueve cuidadosamente el medio;
\quad
Se lavan las células una vez con 1xPBS enfriado con hielo;
\quad
Se agrega 200 \mul de amortiguador de lisis por poso; las placas se congelan inmediatamente a -70ºC hasta análisis posterior.
\quad
Determinación de proteína:
\quad
Se descongelan los lisatos celulares al colocar las placas en hielo, transferirlas a tubos Eppendorf y centrifugar a 1300 g, +4ºC, 10 min.
\quad
12.5 \mul de sobrenadante se transfiere directamente a la placa para determinación de proteínas (->dil 1:2) y el resto del sobrenadante a los nuevos tubos pre enfriados y se almacena a -70ºC hasta ensayo.
Día 5-6
Se realiza análisis Western Blot de los lisatos celulares, de acuerdo con los métodos estándar, utilizando un anticuerpo fosfo-eIF4E especifico.
\quad
Para cuantificar el efecto de la sustancia en la fosforilación de eIF4E, se desarrolla una película de rayos x- del análisis Western blot y se escanea utilizando un densitómetro y el software Image Gauge 4.0. La banda detectada en 28 kDa con 0 \muM de sustancia se fija al 100%. La densidad de la banda en 28 kDa con diferentes concentraciones de las sustancias se analiza después. Se grafican las concentraciones de sustancia contra el valor cuantificado y se determina el valor IC_{50}. Los ejemplos 77 y 6 dan un IC_{50} de 0.9 y 1.9 \muM, respectivamente.
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Ensayo de cinasa MNK2a in vivo
Se puede ensayar el efecto biológico in-vivo por ejemplo como sigue.
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Efecto de inhibidores MNK en homeostasia de glucosa Animales
Ratones obesos dieta inducida (DIO) machos (C57B1/6JB; Scanbur, Suecia) de 3-8 meses de edad se utilizan en los estudios. Los animales se alojan individualmente en jaulas a 23\pm1ºC, 40-60%de humedad, ciclo de luz/oscuridad 12/12-h y tienen acceso libre al agua y ha concentrado de laboratorio alto en graso (60%). Los animales se acondicionan durante por lo menos una semana antes de empezar el estudio.
Los animales se aleatorizan en cinco grupos (control negativo, tres concentraciones diferentes de compuesto y control positivo). El peso corporal y la captación de alimentos se miden el primer día y el día final, respectivamente. Los ratones se dosifican diariamente dos veces (oralmente, sub cutáneamente o interperitonealmente) cinco a catorce días.
Se desarrolla una prueba de tolerancia a la glucosa (oGTT) oral en el día cinco o siete o prueba de tolerancia a la insulina (ITT).
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Prueba de tolerancia a la glucosa oral
Se dejan en ayunas animales durante 12 h (19-07). Se dosifican animales como se realiza usualmente en la mañana y aproximadamente 30 minutos después de la dosificación se realiza el oGTT. Se toman mediciones en la sangre para glucosa e insulina al cortar la cola en los puntos de tiempos 0, 30, 60 y 120 min después de carga de glucosa
(2 g/kg).
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Prueba de tolerancia a la insulina
Se dejan en ayunas animales durante 4 h (8-12). Se toman mediciones en sangre para glucosa mediante corte de cola en los puntos de tiempos 0, 30, 60 y 120 min después de inyección de insulina intraperitoneal.
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Criterio de valoración
Se colocan en ayunas animales durante 4 h (08-12) el día final. Los animales se anestesian con isoflurano y se toman muestras de sangre finales para química clínica mediante sangrado orbital de la vena cava. Después se les practica eutanasia a los animales a los animales mediante dislocación cervical y se disectan los órganos (grasa, hígado y músculos), se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -70ºC antes de análisis de glicógeno, triglicéridos, colesterol. La sangre se mantiene en hielo antes de ser centrifugada y se almacena a-70ºC antes de realizar análisis. La química clínica puede incluir glucosa, insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, adiponectina, leptina, butirato betaidroxi, leptina y citocinas.
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Evaluación estadística
Los resultados se expresan como la media \pm DE y \pm EEM. Los datos se analizan por ANOVA de una vía seguido por prueba de Dunett o ANOVA de una vía de Kruskal-Walli seguido por prueba de Dunn. Se acepta la significancia en un valor p menor de 0.05.
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Ensayo de cinasa MNK1 in vitro (HTRF)
Se prueba la actividad del MNK1 para 13 compuestos de los ejemplos como sigue.
Se determina la actividad del inhibidor MNK1 utilizando MNK1 humano de longitud completa recombinante con un GST-tag terminal N (glutationa-S-transferase; GST-MNK2A). La construcción de la proteína se expresa en células Sf9 y se purifica utilizando una columna 4 FF Glutationa Sefarosa. El ensayo de cinasa in vitro utilizado para actividad MNK1 es un ensayo de fluorescencia resuelto con tiempo homogéneo (HTRF). El ensayo utiliza una secuencia de péptidos de 18 aminoácidos biotinilada del factor de transcripción CREB (biotin-AGAGKRREILSRRPSYRK comprado de NeoMPS, designado SEQ ID NO: 5). La cantidad de péptido CREB fosforilado se cuantifica por HTRF empleando un anticuerpo fosfoespecífico conjugado con criptato de europio (Eu^{3}+) (CREB Ser 133 de Cisbio International) como donante y estreptavidina marcada con XL665 (aloficocianina reticulada; StrepXLent de Cisbio International) como receptor. La mezcla de reacción cinasa consiste de 0.63 nM de GST-MNK1, 100 nM de péptido CREB, 7.2 \muM ATP y 0.05% de albumina de suero bovino (BSA) en un amortiguador que contiene 50 mM HEPES pH 7.6, 0.25 mM MnCl_{2}, 1 mM ditiotreitol (DTT) y 0.001% Tween 20. La mezcla de reacción cinasa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de cinasa se termina mediante la adición de anticuerpo fosfoespecífico conjugado con criptato Eu^{3}+ (CREB Ser 133) que contiene fluoruro de potasio 0.6 M. La concentración final 0.3
M de fluoruro de potasio detiene la reacción. La etapa de detección se desarrolla al agregar XL665 etiquetado con estreptavidina. Las concentraciones finales de donante receptor son 0.2 nM y 42 nM, respectivamente. El amortiguador utilizado para los reactivos de detección es 50 mM de Hepes pH 7.0, 0.6 M de fluoruro de potasio y 0.1% BSA. La mezcla de detección se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente antes de análisis con un lector de placa (Wallac Victor^{2} V) para lecturas HTRF. La longitud de onda de excitación utilizada es 340 nm, aunque la emisión para el criptato Eu^{3}+ y el receptor XL665 se detecta en 615 nm y 665 nm, respectivamente. La lectura HTRF es la relación de la emisión en 665 nm y la emisión en 615 nm, debido a que esta relación es dependiente de las características ópticas del medio en la longitud de onda de excitación. Las determinaciones para IC_{50}, los compuestos de prueba se disuelven en 10 mM en 100% de DMSO. Se agregan los compuestos en la mezcla de reacción cinasa por disoluciones 1:100 y se ensayan típicamente sobre un rango de dilución de punto once con cada punto por triplicado.
Los resultados indican que la relación de actividad MNK1 a MNK2a para los compuestos varia de 11 a 0.1, es decir aproximadamente 10:1 a 1:10. Los compuestos de la presente invención se considera así que presenta generalmente una actividad MNK1que es de 1:20 a 20:1 de aquel para MNK2a.
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Ensayo de cinasa MNK2a y MNK2b In vitro (radiométricamente)
La respuesta de dosis de los compuestos de MNK2a y MNK2b también se puede ensayar radiométricamente, tal como se describe en lo siguiente.
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Procedimiento y ensayo MNK para ensayo de respuesta de dosis
Sustrato: péptido ACC2 de Neosystem, número de parte SPO21928 Biotinyl-Arg-Val-Pro-Thr-Met-Arg-Pro-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-His-NH_{2}, designado SEQ ID NO: 6. Se disuelve en agua estéril a 4 mM. Se divide en alícuotas y se almacena a -20ºC.
Sustrato: ^{33}P-ATP de Perkin Elmer, número del producto NEG3302H001MC 1 mCi (=37 MBq)/100 \mul (vida media 25.4 días).
Micro placa de 96 posos recubiertos con estreptavidina FlashPlate® PLUS de Perkin ElmerSMP103A001PK.
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Ensayo 1. Amortiguador de ensayo
60 mM HEPES-KOH, pH 7.4-7.5, 150 mM KC1, 15 mM de MgCl_{2}, 15% de glicerol, 0.03% NP-40:
Se agrega antes de uso:
DTT a una concentración final de. 3 mM (300 \mul, 1 M DTT/100 ml de amortiguador de ensayo). Se agrega Mini Completo (tableta de mezcla de inhibidor de proteasa de Roche) -1.5 comprimidos por 100 ml de amortiguador (o 1 comprimido en 10 ml de amortiguador y luego se agrega 15 ml a 85 ml de amortiguador de ensayo).
\newpage
2. Compuestos para ensayo de respuesta de dosis
Se diluyen en 60 \mul de compuestos/posos 10 mM (usualmente) 1/3 en 100% DMSO. Después de transferencia de 10 \mul a una nueva placa, 190 \mul de amortiguador. Concentración a ensayo: 200 \muM (para compuestos de 10 mM) y 2% DMSO.
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3. Solución de reacción
Ensayo MNK2a: solución de enzima, MNK2a BB337, 50 \mug/ml (0.6 \muM) \rightarrowdil 1/20
\rightarrow12 nM en incubación.
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Solución de enzima MNK2a BB304, 50 \mug/ml (0.6 \muM) \rightarrowdil 1/20
\rightarrow12 nM en incubación.
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Ensayo MNK2b: solución de enzima, MNK2b, BB 170, 8 \muM, dil 1/30 en amortiguador de ensayo
\rightarrow107 nM en incubación.
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4. Solución de sustrato
0.20 \muCi ^{33}P-ATP/\mul, 12 \muM ATP y 20 \muM de péptido ACC2 \gamma33P-ATP (3000 Ci/mmol) 0.20 \muCi/\mul en solución de sustrato
ATP (1 mM ATP dil a 12 \muM \rightarrow 2.4 \muM en ensayo)
ACC2 (4 mM \rightarrowdil a 20 \muM \rightarrow finalmente 4 \muM en ensayo)
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5. Incubación para reacción
Se mezcla 10 \mul de solución de compuesto (transferido a una placa de 96 posos Costar de fondo V con Quadra), con 10 \mul de mezcla de reacción. Después de centrifugación, se agrega 5 \mul de solución de sustrato. Se agita gentilmente durante 2 horas. Se agrega 200 \mul H_{2}O (Multidrop) para terminar la reacción y se continua agitando durante unos pocos minutos.
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6. Incubación en Placa Flash
Se agregan 130 \mul de agua a cada poso de la placa FlashPlate. Se transfiere 70 \mul de la mezcla de reacción diluida y se incuba a temperatura ambiente con agitación gentil durante 45 minutos.
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7. Lavado y conteo
Se remueve la solución (se vierte a la piel) y se lava 3 veces con 250 \mul 1xPBS que contiene 0.02% Tween 20. Se remueve todo el amortiguador de lavado y se sellan los posos de la placa con película antes leer en TopCount.
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Procedimiento para ensayo de respuesta de dosis
- De colección de compuesto:
60 \mul del compuesto en 100% DMSO en placa de 96 posos de 500 \mul de Nunc. 10 mM (finalmente 200 \muM en ensayo), 5 mM (100 \muM en ensayo) o 2 mM (40 \muM en ensayo) y 2% DMSO en ensayo final.
- Dilución serial 1/3 en 100% DMSO en placa de compuesto Nunc (Tecan o manual).
- Se transfieren 10 \mul (Quadra) a una placa de polipropileno de fondo U Costar (VWR 136410-3365).
\newpage
- Se agregan controles a la fila 12 (10 \mul de acuerdo con protocolo de ensayo):
291
- Se agregan 190 \mul de amortiguador de ensayo (Multidrop o manual) -Mezcla
- Se transfiere 10 \mul (Quadra) a dos placas de polipropileno con fondo V Costar (VWR 136410-3363).
- Se agregan 10 \mul de enzima (MNK) manualmente.
- Se centrifuga (700 rpm, 2 min, para deshacerse de las burbujas de aire).
- Se agregan 5 \mul Mastermix (ATP, ^{33}P-ATP, ACC2) para cubrir con película.
- Se centrifuga (700 rpm, 2 min, para deshacerse de las burbujas de aire).
- Se Incuba a RT durante 2 h con agitación (= 400 rpm).
- Se agrega 200 \mul H_{2}O (Multidrop) a la mezcla de ensayo (=detención de la reacción) -Mezcla.
- Se agrega 130 \mul H_{2}O (Multidrop) a las placas FlashPlate vacías.
- Se transfiere 70 \mul de la mezcla de reacción "detenida" a cada placa FlashPlate.
- Se incuba a RT durante 45 min con agitación (= 400 rpm).
- Se vacía la placa (en sifón)
- Se lava 3 veces con 230 \mul PBS, 0.02% Tween-20 (Multidrop o manualmente).
- Finalmente, se vacía la placa y se cubre con película (cubierta FlashPlate).
- Se lee en Topcount (programa 19).
<110> Biovitrum AB (publ)
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<120> Derivados piridina y piragina como inhibidores de cinasa MNK
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<130> BV-1131
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 07786791.9
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 2007-06-21
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 6
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<170> PatentIn versión 3.3
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<210> 1
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<211> 1444
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<212> ADN
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<213> humano
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<220>
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<221> CDS
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<222> (37).._(1434)
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<300>
\vskip0.400000\baselineskip
<308> GenBank/AF237775
\vskip0.400000\baselineskip
<309> 2000-10-26
\vskip0.400000\baselineskip
<313> (1)..(1444)
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
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292
293
294 
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<210> 2
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<211> 465
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<212> PRT
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<213> humano
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<400> 2
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295
296
297 
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<210> 3
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<211> 1564
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<212> ADN
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<213> humano
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<220>
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<221> CDS
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<222> (37)..(1281)
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<300>
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<308> GenBank/AF237776
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<309> 2000-10-26
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<313> (1)..(1564)
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<400> 3
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298
299
300 
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<210> 4
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<211> 414
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<212> PRT
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<213> humano
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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301
302
303 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
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<211> 18
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<212> PRT
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<213> Desconocido
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
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<222> (1)..(18)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia peptídica de 18 aminoácidos del factor de CREB
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<400> 5
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304 
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<210> 6
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Desconocido
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<220>
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<221> MOD_RES
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<222> (1)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido biotinilado ACC2 de Neosystem, número parte SPO21928
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<400> 6
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\hskip1cm
305

Claims (20)

1. Un compuesto de la Fórmula I:
306
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:
X
es N o CH;
Y y Z se seleccionada cada uno de N o CH;
A
es un enlace, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
R^{1}
es H o NH_{2};
Ar
es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, -C(O)NH_{2}, -NH-C(O)-R^{7}, y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6};
R^{4}
se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o -S(O)_{2}NR^{5}R^{6};
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, o aril-alquilo C_{1-6};
R^{6}
es H, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilanilino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, dihidroxi-alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, o heteroaril-alquilo C_{1-6}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)-o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, oxo, di-alquilamino C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}, amino, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquilo C_{1-6}-OC(O)NH-, heterociclil-alquilo C_{1-4}, y heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, que se sustituye opcionalmente;
R^{7}
es H o alquilo C_{1-6};
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- o -N-alquilo C_{1-6} entonces R^{1} es H.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula II
307
o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:
X
es N o CH;
A
es un enlace o -NH-;
R^{1}
es H o NH_{2};
Ar
es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, o pirrolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilo C_{1-6} sulfonilo y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, se ubican en una posición que es orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{4}
se ubica en una posición que es para o meta con respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o -S(O)_{2}NR^{5}R^{6};
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, o aril-alquilo C_{1-6};
R^{6}
es H, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, dihidroxi-alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, o heteroaril-alquilo C_{1-6}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)-o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}, amino, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7}, alquilo C_{1-6}-OC (O)NH- y heteroaril-carbonilo;
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula III
308
o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:
Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la reivindicación 1
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- o -N-(alquilo C_{1-6})- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde:
Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la reivindicación 1
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y
cuando A es -NH- o -N-(C_{1-6} alquilo)- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Y es N y Z es CH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z es N y Y es CH.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Y y Z es CH.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, se ubican en una posición que es orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6};
R^{5}
es H, alquilo C_{1-3}, o aril-alquilo C_{1-3};
R^{6}
es H, alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-3}, di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-3}-C_{1-5} alquilo, di(hidroxi-alquilo C_{1-3})amino-C_{1-5} alquilo, hidroxi-C_{1-5} alquilo, dihidroxi propilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, o heteroaril-alquilo C_{1-3}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o aril-alquilo C_{1-3}, dicho alquilo C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo, o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N y O; y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, di-alquilamino C_{1-3}, mono-alquilamino C_{1-3}, amino, di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, mono-alquilanilino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O) NH-, heterociclilmetilo, o heteroaril-carbonilo, o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro;
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace;
cuando A es -NH- o -N-alquilo C_{1-6} entonces R^{1} es H; y
cuando R^{2} y R^{3} son diferentes a H, entonces R^{2} y R^{3} no se pueden ubicar en una posición que es orto con respecto a A.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R^{6} es di-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, mono-alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o heterociclil-alquilo C_{1-3}, en donde el heterociclilo tiene preferiblemente 4, 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, en donde el heterociclilo se puede sustituir o no sustituir en una o dos posiciones independientemente con alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o aril-alquilo C_{1-3}, dicho alquilo C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{2} se ubica en una posición que es orto con respecto a A, R^{3} se ubica en una posición que es meta con respecto a A, y R^{4} se ubica en una posición que es para con respecto a A.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es hidroxifenilo, benzofuranilo, aminocarbonilfenilo o indolilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde A es -NH-, y Ar es 2-benzofuranilo o 2-indolilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es azaindolilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Ar es 5-, o 6-azaindol-2-ilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]benzamida;
5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]benzamida;
3-(1-benzofuran-2-il)-5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
2-(5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-il)-1H-indol;
5-fluoro-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
2-{5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-3-il}-1H-indol;
N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;
3-fluoro-4-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
6-metil-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-(2,3-dihidroxipropil)benzamida;
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
3-(1H-indol-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;
2-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1 H-indol;
3-[({4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo;
2-{6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
3-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
5-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;
(1-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo;
6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
5-fluoro-2-(6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1H-indol;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida;
6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
(1-{4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo;
3-(1-benzofuran-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
3-(4-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina;
4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metilbenzamida;
N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;
3-(1-benzofuran-2-il)-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil}benzamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;
2-(4-{3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)benzamida;
3-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,
N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[2-cloro-5-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
4-{[6-(5-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
N-[2-cloro-4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)-2-metilfenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-ami-
na,
N-[3-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
4-{[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-4-{[6-(5-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(7-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-4-ol,
4-[[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il](metil)amino]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-4-{[6-(4-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(6-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(5-ciano-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-N-metil-4-{[6-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-N-metil-4-{[6-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
N-[2-(dietilamino)etil]-2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[4-({4-[3-(dimetilamino) propil]piperazin-1-il}carbonil)-3-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,
6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,
N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
[1-(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo,
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida,
N-azetidin-3-il-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
3-[(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo,
N-(1,2-dietilpirazolidin-4-il)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-nitro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina,
N-[4-(2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
N-(2-hidroxietil)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,
6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
2-[4-(4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)piperazin-1-il]etanol,
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-piperidin-3-ilbenzamida,
N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
acetato de 4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,
acetato de 6-(1H-indol-2-il)-N-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida,
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida,
N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)fenol,
2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-5-carboxamida,
N-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
2-{2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenoxi}-N,N-dimetilace-
tamida,
N-{2-(2-etoxietoxi)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-
amina,
N-{5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]pirazin-2-amina,
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]pirazin-2-amina,
N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,
N-[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-5-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-2-amina,
5-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina,
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[4-(piperazin-1-il)carbonil)fenil]piridin-3-amina,
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina,
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-il)carbonil)piridin-3-il]piridin-3-amina, y
4-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento o profilaxis de obesidad, trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo 2.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con la actividad indeseada de cinasas MNK1 y/o MNK2, tal como obesidad, trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo 2.
19. Una formulación farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 19, que comprende adicionalmente un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8633201B2 (en) 2006-04-07 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines having Mnk1/Mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP2155689B1 (en) 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
WO2009053737A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
JP2011504474A (ja) * 2007-11-22 2011-02-10 ベーリンガー インゲルハイム インテルナツィオナール ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー氏病を治療するためのＭｎｋインヒビターの使用
EP2265270A1 (en) * 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
MX2011001938A (es) 2008-08-26 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas para composiciones farmaceuticas.
JP5702293B2 (ja) 2008-11-10 2015-04-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
SI3354650T1 (sl) 2008-12-19 2022-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spojine, uporabne kot zaviralci ATR kinaze
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
US9260730B2 (en) 2009-05-07 2016-02-16 Aquatech Bioenergy LLC Method and system for collecting ethanol from aquatic plants
PE20121614A1 (es) 2009-12-17 2012-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-amino,4-carbonil-pirimidina sustituida como antagonistas del receptor ccr2
WO2011104340A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
EA201201191A1 (ru) 2010-02-26 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 4-[циклоалкилокси(гетеро)ариламино]тиено[2,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующей активностью по отношению к mnkl/mnk2, предназначенные для фармацевтических композиций
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
JP2013526538A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) * 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2569284B1 (en) 2010-05-12 2015-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
NZ605627A (en) 2010-06-23 2015-06-26 Vertex Pharma Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
KR20140014205A (ko) * 2011-03-04 2014-02-05 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Mst1 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
EP2694498B1 (en) 2011-04-05 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
US20140288069A1 (en) * 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
CN103717604B (zh) * 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR20140084112A (ko) 2011-09-30 2014-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
KR102013133B1 (ko) 2011-09-30 2019-08-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
MX373340B (es) 2011-09-30 2020-05-13 Vertex Pharma Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
EP2776419B1 (en) 2011-11-09 2016-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PL2814820T3 (pl) * 2012-02-17 2017-01-31 University Of Cape Town Środki antymalaryczne
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
CN104582795B (zh) 2012-04-05 2018-04-20 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
ES2635262T3 (es) 2012-11-09 2017-10-03 Evotec International Gmbh Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas
HK1208025A1 (en) 2012-11-19 2016-02-19 拜耳医药股份公司 Aminoimidazopyridazines
SG10201600149VA (en) 2012-11-21 2016-02-26 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
SMT202100425T1 (it) 2012-12-07 2021-09-14 Vertex Pharma 2-ammino-n-(piperidin-1-il-piridin-3-il) pirazolo[1,5alpha]piirimidina-3-carbossiammide come inibitore di atr chinasi
CA2897400A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
AU2014208964B2 (en) 2013-01-23 2016-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2015030847A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
AU2014359456B2 (en) 2013-12-04 2019-01-24 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
WO2015091156A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions
CA2944103A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
SI3152212T1 (sl) 2014-06-05 2020-06-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno označeni derivati 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)-pirazolo (1,5-A)pirimidin-3- karboksamidne spojine, koristni kot inhibitor kinaze ATR, priprava navedene spojine in njene različne trdne oblike
SG10201811175WA (en) 2014-06-17 2019-01-30 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
TWI713455B (zh) * 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049565A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
WO2016140501A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Kainos Medicine, Inc. Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN108026087B (zh) 2015-07-02 2021-06-04 中枢疗法公司 氨基嘧啶甲酮衍生物的柠檬酸盐
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
SMT202200250T1 (it) 2015-11-06 2022-07-21 Incyte Corp Composti eterociclici come inibitori della pi3k-gamma
CN108472290A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 治疗骨关节炎
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
PT3464285T (pt) 2016-06-01 2022-12-20 Biosplice Therapeutics Inc Processo para preparar n-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3himidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
RU2770613C2 (ru) 2016-10-21 2022-04-19 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Способы применения индазол-3-карбоксамидов и их применение в качестве ингибиторов сигнального пути wnt/в-катенина
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
FI3582776T3 (fi) 2017-02-14 2024-01-03 Effector Therapeutics Inc Piperidiinisubstituoituja mnk:n inhibiittoreita ja niihin liittyviä menetelmiä
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
RS62818B1 (sr) 2017-10-18 2022-02-28 Incyte Corp Kondenzovani derivati imidazola zamenjeni tercijarnim hidroksi grupama kao inhibitorima pi3k-gamma
WO2019126505A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
US11919902B2 (en) 2017-12-22 2024-03-05 Hibercell, Inc. Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
SMT202200134T1 (it) 2018-03-08 2022-05-12 Incyte Corp Composti di amminopirazindiolo come inibitori di pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CA3107168A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
CA3109386A1 (en) 2018-08-17 2020-03-19 Ptc Therapeutics, Inc. Use of 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-methyl-1h-benzo(d)imidazol-1-yl)-n4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidine-4,6-diamine in the treatment of pancreatic cancer
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
KR20210102211A (ko) 2018-10-24 2021-08-19 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk 억제제의 결정질 형태
US20250205244A1 (en) * 2021-08-05 2025-06-26 4E Therapeutics, Inc. Methods of treating migraine with mnk inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430123A (en) * 1994-02-04 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Polymer compositions containing substituted pyrazines
US5459266A (en) * 1994-02-04 1995-10-17 Hoechst Celanese Corporation Substituted pyrazines
US5677459A (en) * 1994-11-10 1997-10-14 Sibia Neurosciences, Inc. Methods for the preparation of modulators of acetylcholine receptors
CN100558715C (zh) * 2002-05-23 2009-11-11 西托匹亚有限公司 蛋白激酶抑制剂
GB0428082D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
CA2655799A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007263017A1 (en) 2007-12-27
EP2044051B1 (en) 2010-01-27
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JP2009541268A (ja) 2009-11-26
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WO2007147874A1 (en) 2007-12-27
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CA2654358A1 (en) 2007-12-27
EP2044051A1 (en) 2009-04-08

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