ES2635262T3 - Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que Ar se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en los que X es CH o N; Y es S, O o NH; R3 es H, halógeno, CN o -C(>=O)-NH2; y R4 se selecciona del grupo que consiste en: a) cicloalquilo C3-7 o cicloalquenilo C3-7, que puede estar cada uno sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, OH, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -NHC(>=O)-(alquilo C1-3), -NH-C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-SO2-(alquilo C1-3), alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F, cicloalquilo C3-7, -(alquil C1-4)-NH-C(>=O)-(alquilo C1-4), -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F, -COOH, -C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -C(>=O)-NH2, -C(>=O)-NH(alquilo C1-3) y -C(>=O)-N(alquilo C1-3)2; b) cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en el que en el resto cicloalquilo, uno o dos grupos metilenos se sustituyen por un grupo independientemente seleccionado de -C(>=O)-, O, S, SO, SO2 o NR7, en el que R7 es H, -C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -C(>=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(>=O)-N(alquilo C1-4)2, -SO2-(alquilo C1-3), -SO2-NH-(alquilo C1-3), -SO2-N(alquilo C1-3)2, o alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH o heterociclilo; y c) un biciclo seleccionado de: **(Ver fórmula)** ...
Description
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DESCRIPCION
Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmaceuticas.
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina y su uso como inhibidores de quinasas MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b), a composiciones farmaceuticas que los contienen, a su uso en el tratamiento o mejora de trastorno mediados por MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y a compuestos intermedios utiles para su preparacion.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina de la invencion para producir composiciones farmaceuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que se puede influir por la inhibicion de la actividad de quinasa de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) o diferentes variantes de las mismas. En particular, la presente invencion se refiere al uso de derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina de la invencion para producir composiciones farmaceuticas para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabolicas, tales como la diabetes, hiperlipidemia y obesidad, trastornos hematopoyeticos, enfermedades neurodegenerativas, dano del rinon, enfermedades inflamatorias y cancer y sus consiguientes complicaciones y trastornos asociados con estos.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades metabolicas son enfermedades causadas por un proceso metabolico anomalo y pueden ser congenitas debido a una anomalfa enzimatica heredada o adquiridas debido a una enfermedad de un organo endocrino o fallo de un organo metabolicamente importante tal como el hfgado o el pancreas.
La presente invencion se dirige mas en particular al tratamiento y/o profilaxis de, en particular, enfermedades metabolicas del metabolismo de lfpidos e hidratos de carbono y las consiguientes complicaciones y trastornos asociados con las mismas.
Los trastornos lipfdicos cubren un grupo de afecciones que causan anomalfas en el nivel y metabolismo de lfpidos y lipoprotefnas del plasma. Por lo tanto, las hiperlipidemias son de importancia clfnica particular puesto que constituyen un factor de riesgo importante de desarrollo de aterosclerosis y subsiguientes enfermedades vasculares tales como cardiopatfa coronaria.
La diabetes mellitus se define como una hiperglucemia cronica asociada con danos resultantes a organos y disfunciones de procesos metabolicos. Dependiendo de su etiologfa, se diferencia entre varias formas de diabetes, que se deben a una falta de insulina absoluta (falta de o menor secrecion de insulina) o relativa. La diabetes mellitus tipo I (DMDI, diabetes mellitus dependiente de insulina) en general se produce en adolescentes menores de 20 anos. Se supone que es de etiologfa autoinmunitaria, que conduce a una insulitis con la subsiguiente destruccion de celulas beta de los islotes de Langerhans que son responsables de la sfntesis de insulina. Ademas, en la diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001) las celulas beta son destruidas debido al ataque autoinmunitario. La cantidad de insulina producida por las celulas de los islotes pancreaticos que quedan es demasiado baja, dando como resultado niveles elevados de glucosa en la sangre (hiperglucemia). La diabetes mellitus tipo II en general aparece a una edad mayor. Esta sobre todo asociada con una resistencia a la insulina en el hfgado y los musculos esqueleticos, pero tambien con un defecto de los islotes de Langerhans. Los niveles elevados de glucosa en la sangre (y tambien niveles altos de lfpidos en la sangre) conducen a su vez a un deterioro de la funcion de las celulas beta y a un aumento de la apoptosis de celulas beta.
La diabetes es una enfermedad muy limitante, porque los farmacos antidiabeticos comunes actuales no controlan los niveles de azucar en la sangre suficientemente bien para prevenir completamente la aparicion de niveles de azucar altos o bajos en la sangre. Los niveles de azucar en la sangre fuera del intervalo son toxicos y producen complicaciones a largo plazo, por ejemplo, retinopatfa, renopatfa, neuropatfa y enfermedad vascular periferica. Tambien hay una multitud de afecciones relacionadas tales como la obesidad, hipertension, enfermedad cardiaca e hiperlipidemia, que para las personas con diabetes son sustancialmente un riesgo.
La obesidad esta asociada con un aumento del riesgo de enfermedades posteriores, tales como enfermedades cardiovasculares, hipertension, diabetes, hiperlipidemia y una mayor mortalidad. La diabetes (resistencia a la insulina) y la obesidad son parte del “smdrome metabolico” que se define como la conexion entre varias enfermedades (llamadas tambien el sfndrome X, sfndrome de resistencia a la insulina, o cuarteto mortal). Esto ocurre con frecuencia en los mismos pacientes y son factores de riesgo principales para el desarrollo de diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que es necesario el control de los niveles de lfpidos y niveles de glucosa para tratar la diabetes tipo II, cardiopatfa, y otras apariciones del sfndrome metabolico (vease, p. ej., Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002).
En una realizacion de la presente invencion, los compuestos y composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades metabolicas del metabolismo de hidratos de carbono y sus consiguientes complicaciones y trastornos, tales como la tolerancia a la glucosa alterada, diabetes (preferiblemente
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diabetes tipo II), complicaciones de la diabetes tales como gangrena diabetica, artropatfa diabetica, osteopenia diabetica, glomeruloesclerosis diabetica, nefropatfa diabetica, dermopatfa diabetica, neuropatfa diabetica, catarata diabetica y retinopatfa diabetica, maculopatfa diabetica, sfndrome del pie diabetico, coma diabetico con o sin cetoacidosis, coma hiperosmolar diabetico, coma hipoglucemico, coma hiperglucemico, acidosis diabetica, cetoacidosis diabetica, glomerulonefrosis intracapilar, sfndrome de Kimmelstiel-Wilson, amiotroffa diabetica, neuropatfa autonomica diabetica, mononeuropatfa diabetica, polineuropatfa diabetica, angiopatfas diabeticas, angiopatfa diabetica periferica, ulcera diabetica, artropatfa diabetica o la obesidad en diabetes.
En una realizacion adicional, los compuestos y composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades metabolicas del metabolismo de lfpidos (es decir, trastornos lipfdicos) y sus consiguientes complicaciones y trastornos tales como hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hiperlipoproteinemia de Fredrickson, hiperbetalipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia de tipo lipoprotefna de baja densidad [LDL], hipergliceridemia pura, hipergliceridemia endogena, hipercolesterolemia aislada, hipertrigliceridemia aislada, enfermedades cardiovasculares como hipertension, isquemia, venas varicosas, oclusion de la vena retiniana, aterosclerosis, angina de pecho, infarto de miocardio, estenocardia, hipertension pulmonar, insuficiencia cardfaca congestiva, glomerulopatfa, trastornos tubulointersticiales, insuficiencia renal, angiostenosis o trastornos cerebrovasculares, tales como apoplejfa cerebral.
En una realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos y composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hematopoyeticos y sus consiguientes complicaciones y trastornos tales como la leucemia mieloide aguda (LMA), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin; enfermedad hematopoyetica, leucemia no linfocftica aguda (LNLA), enfermedad mieloproliferativa leucemia promielocftica aguda (LPA), leucemia mielomonocftica (AMMoL), mieloma multiple, policitemia vera, linfoma, leucemia linfocftica aguda (LCC), leucemia linfocftica cronica (LCC), tumor de Wilm (LCA), o sarcoma de Ewing.
En una realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos y composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o profilaxis del cancer y consiguientes complicaciones y trastornos tales como el cancer del tracto gastrointestinal superior, carcinoma pancreatico, cancer de mama, cancer de colon, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, cancer endometrial, tumor cerebral, cancer testicular, carcinoma de laringe, osteocarcinoma, cancer prostatico, retinoblastoma, carcinoma de hfgado, cancer de pulmon, neuroblastoma, carcinoma renal, carcinoma de tiroides, cancer esofagico, sarcoma de tejido blando, cancer de piel, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, cancer de vejiga, cancer metastasico, caquexia o dolor.
Algunos farmacos antineoplasicos tales como el cisplatino estan asociados con efectos secundarios graves tales como la nefrotoxicidad u ototoxicidad, que pueden ser limitantes de la dosis. La activacion de MNK se ha asociado con estos efectos secundarios. En una realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos y composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o profilaxis del dano de ofdo y renal, en particular para la prevencion o tratamiento del dano inducido por farmacos de ofdo y rinon.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la produccion de composiciones farmaceuticas para la profilaxis y/o terapia de enfermedades relacionadas con citoquinas.
Dichas enfermedades son, entre otras, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos oseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias u otras afecciones asociadas con citoquinas proinflamatorias.
Las enfermedades alergicas e inflamatorias tales como la inflamacion aguda o cronica, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, psoriasis, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, asma y choque septico y sus consiguientes complicaciones y trastornos asociados con las mismas.
Las enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, enfermedades pulmonares inflamatorias como EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria y psoriasis, afectan a una de cada tres personas en el transcurso de sus vidas. Estas enfermedades no solo imponen un alto coste de asistencia sanitaria, sino que a menudo tambien son paralizantes y debilitantes.
Aunque la inflamacion es el proceso patogeno unificador de las siguientes enfermedades inflamatorias, el procedimiento de tratamiento actual es complejo y en general es especffico para cada una de las enfermedades. Muchas de las terapias actuales disponibles hoy en dfa solo tratan los sfntomas de la enfermedad y no la causa subyacente de la inflamacion.
Las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y consiguientes complicaciones y trastornos, tales como inflamacion cronica o aguda, inflamacion de las articulaciones tales como artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, sfndrome de Reiter, artritis traumatica reumatoide, artritis por rubeola, sinovitis aguda y artritis gotosa; enfermedades inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares, psoriasis, psoriasis eritrodermica, psoriasis pustular, eczema, dermatitis, formacion de injerto aguda o cronica, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, urticaria y la esclerodermia; inflamacion del tracto gastrointestinal tal como enfermedad inflamatoria
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intestinal, enfermedad de Crohn y afecciones relacionadas, colitis ulcerosa, colitis y diverticulitis; nefritis, uretritis, salpingitis, ovaritis, endomiometritis, espondilitis, lupus eritematoso sistemico y trastornos relacionados, esclerosis multiple, asma, meningitis, mielitis, encefalomielitis, encefalitis, flebitis, tromboflebitis, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad inflamatoria pulmonar y sfndrome de dificultad respiratoria del adulto, y rinitis alergica; endocarditis, osteomielitis, fiebre reumatica, pericarditis reumatica, endocarditis reumatica, miocarditis reumatica, enfermedad de la valvula mitral reumatica, enfermedad de la valvula aortica reumatica, prostatitis, prostatocistitis, espondiloartropatfas, espondilitis anquilosante, sinovitis, tenosinovotis, miositis, faringitis, polimialgia reumatica, tendinitis o bursitis del hombro, gota, pseudogota, vasculitis, enfermedades inflamatorias del tiroides seleccionadas de tiroiditis granulomatosa, tiroiditis linfocftica, tiroiditis fibrosa invasiva, tiroiditis aguda; tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Kawasaki, fenomeno de Raynaud, sfndrome de Sjogren, enfermedad neuroinflamatoria, septicemia, conjuntivitis, queratitis, iridociclitis, neuritis optica, otitis, linfoadenitis, nasofaringitis, sinusitis, faringitis, amigdalitis, laringitis, epiglotitis, bronquitis, neumonitis, estomatitis, gingivitis, esofagitis, gastritis, peritonitis, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, glomerulonefritis, enfermedad de Goodpasture, glomerulonefritis semilunar, pancreatitis, endomiometritis, miometritis, metritis, cervicitis, endocervicitis, exocervicitis, parametritis, tuberculosis, vaginitis, vulvitis, silicosis, sarcoidosis, neumoconiosis, piresis, poliartropatfas inflamatorias, artropatfas psoriasicas, fibrosis intestinal, bronquiectasia y artropatfas enteropaticas.
Ademas, tambien se cree que las citoquinas estan implicadas en la produccion y el desarrollo de diferentes trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como cardiomiopatfa congestiva, infarto de miocardio, la formacion de placas ateroscleroticas, hipertension, agregacion de plaquetas, agina, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, lesion por reperfusion, lesion vascular incluyendo reestenosis y enfermedad vascular periferica, y, por ejemplo, diferentes trastornos del metabolismo oseo tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopausica), enfermedad de Paget, metastasis osea, hipercalcemia, hiperparatiroidismio, osteoesclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anomalos en el metabolismo oseo que pueden acompanar a la artritis reumatoide y osteoartritis.
La produccion excesiva de citoquinas tambien se ha implicado en mediar determinadas complicaciones de infecciones bacterianas, fungicas y/o vfricas tales como el choque endotoxico y sfndrome del choque toxico y en la mediacion de determinadas complicaciones de la cirugfa o lesion del SNC tales como neurotraumatismo y accidente cerebrovascular isquemico.
Ademas, la produccion excesiva de citoquinas se ha implicado en la mediacion o exacerbacion del desarrollo de enfermedades que implican resorcion de cartflago o musculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en algunas enfermedades cronicas tales como enfermedad maligna y sfndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), invasividad tumoral y metastasis tumoral y esclerosis multiple. El tratamiento y/o profilaxis de estas enfermedades tambien esta contemplado por la presente invencion.
Ademas, las composiciones de la invencion se pueden usar para tratar la inflamacion asociada con enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero no se limitan a: lupus eritematoso sistemico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune (tambien conocida como sfndrome poliglandular autoinmune), glomerulonefritis, escleroderma, artritis reumatoide, tiroiditis cronica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolftica autoinmune, glomerulonefritis, artritis reumatoide, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atopica, hepatitis activa cronica, miastenia grave, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, y enfermedad de injerto contra huesped.
En una realizacion adicional, las composiciones de la presente invencion se pueden usar para el tratamiento y prevencion de enfermedades infecciosas tales como la septicemia, choque septico, shigelosis, y Helicobacter pylori y enfermedades vfricas incluyendo herpes simplex tipo 1 (HSV-1), herpes simplex tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), infeccion de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infeccion por VIH y retinitis por CMV, SIDA o tumor maligno, malaria, infeccion micobacteriana y meningitis. Estas tambien incluyen infecciones vfricas, por virus de la gripe, virus de la varicela- zoster (VZV), virus Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 (HHV-6), herpesvirus humano 7 (HHV-7), herpesvirus humano 8 (HHV 8), virus de la viruela, virus vaccinia, virus de la viruela del mono, pseudorrabia y rinotraqueitis.
Las composiciones de la presente invencion tambien se pueden usar por via topica en el tratamiento o profilaxis de enfermedades topicas mediadas o exacerbadas por la produccion excesiva de citoquinas, tales como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel, tales como quemaduras solares; afecciones oculares inflamatorias que incluyen conjuntivitis; piresis; dolor y otras afecciones asociadas con la inflamacion.
La enfermedad periodontal tambien tiene implicada la produccion de citoquinas, tanto topica como sistemica. Por lo tanto, el uso de las composiciones de la presente invencion para controlar la inflamacion asociadas con la produccion de citoquinas en dichas enfermedades perorales tales como la gingivitis y periodontitis, es otro aspecto de la presente invencion.
Finalmente, las composiciones de la presente invencion tambien se pueden usar para tratar o prevenir
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enfermedades neurodegenerativas seleccionadas de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Huntington, demencia lobar frontotemporal, ataxia espinocerebelosa, demencia con cuerpos de Lewy, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesion traumatica, neurotoxicidad de glutamato o hipoxia.
En una realizacion preferida, las composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada de la inflamacion cronica o aguda, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, psoriasis, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, choque septico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple y asma.
Las protefnas quinasas son enzimas importantes implicadas en la regulacion de muchas funciones celulares. El gen de la LK6-serina/treonina-quinasa de Drosophila melanogaster se describio como una quinasa de vida corta que puede estar asociada con microtubulos (J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219). El analisis genetico en el desarrollo del ojo compuesto de Drosophila sugirio una funcion en la modulacion de la ruta de senalizacion de RAS (Genetics 2000 156(3): 1219-1230). Los homologos humanos mas cercanos a la LK6-quinasa de Drosophila son la quinasa 2 de interaccion con MAP quinasa (MNK2, p. ej., las variantes MNK2a y MNK2b) y la quinasa 1 de interaccion con MAP quinasa (MNK1) y variantes de las mismas. Estas quinasas estan principalmente localizadas en el citoplasma. Las MNK son fosforiladas por las p42 MAP quinasas Erk1 y Erk2 y las p38-MAP quinasas. Esta fosforilacion se produce en una respuesta a factores de crecimiento, esteres de forbol y oncogenes tales como Ras y Mos, y por moleculas de senalizacion de estres y citoquinas. La fosforilacion de protefnas MNK estimula su actividad de quinasa hacia el factor de iniciacion eucariota 4E (elF4E) (EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001). La alteracion simultanea tanto del gen de MNK1 como de MNK2 en ratones disminuye la fosforilacion de elF4E basal y estimulada (Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004). La fosforilacion de elF4E da como resultado una regulacion de la traduccion de protefnas (Mol Cell Biol 22: 5500-5511,2001).
Hay diferentes hipotesis que describen el modo de la estimulacion de la traduccion de protefnas por las protefnas MNK. La mayorfa de las publicaciones describen un efecto estimulador positivo en la traduccion de protefnas dependientes de cap tras activacion de las quinasas de interaccion con MAP quinasa. Por lo tanto, la activacion de las protefnas MNK puede conducir a una estimulacion indirecta o regulacion de la traduccion de protefnas, p. ej., por el efecto de la fosfolipasa 2 alfa citosolica (BBA 1488:124-138, 2000).
El documento WO 03/037362 describe una conexion entre los genes de MNK humana, en particular las variantes de los genes de MNK2 humana, y las enfermedades que estan asociadas con la regulacion del peso corporal o termogenesis. Se postula que los genes de MNK humana, en particular las variantes de MNK2, estan implicados en enfermedades tales como p. ej., enfermedades metabolicas que incluyen obesidad, trastornos alimentarios, caquexia, diabetes mellitus, hipertension, cardiopatfa coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, calculos biliares, cancer de los genitales y apnea del suelo, y en enfermedades conectadas con la defensa ROS, tales como p. ej., diabetes mellitus y cancer. El documento WO 03/037362 describe ademas el uso de secuencias de acido nucleico de la familia de genes de quinasas que interaccionan con MAP quinasa (MNK) y secuencias de aminoacidos que las codifican y el uso de esas secuencias o de efectores de acidos nucleicos o polipeptidos de MNK, en particular inhibidores y activadores de MNK, en el diagnostico, profilaxis o terapia de enfermedades asociadas con la regulacion del peso corporal o termogenesis.
El documento WO 02/103361 describe el uso de quinasas 2a y 2b (MNK2a y MNK2b) que interaccionan con la MAP quinasa humana en ensayos para la identificacion de principios farmacologicamente activos, en particular utiles para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Ademas, el documento WO 02/103361 describe tambien la profilaxis y/o terapia de enfermedades asociadas con la resistencia a la insulina, por modulacion de la expresion o la actividad de MNK2a o MNK2b. Aparte de peptidos, peptidomimeticos, aminoacidos, analogos de aminoacidos, polinucleotidos, analogos de polinucleotidos, nucleotidos y analogos de nucleotidos, el ester metflico del acido 4-hidroxibenzoico se describe como una sustancia que se une a la protefna MNK2.
La primera prueba de una funcion de las MNK en la inflamacion la proporcionaron estudios que demostraban la activacion de MNK1 por estfmulos proinflamatorios. Las citoquinas TNF-a e IL-1p producen la activacion de MNK1 in vitro (Fukunaga y Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997) e inducen la fosforilacion del sustrato especffico de MNK elF4E in vivo (Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004). Ademas, la administracion de lipopolisacaridos (LPS), un potente estimulante de la respuesta inflamatoria, induce la activacion de MNK1 y MNK2 en ratones, concomitante con una fosforilacion de su sustrato elF4E (Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004).
Ademas, se ha mostrado que MNK1 esta implicada en la regulacion de la produccion de citoquinas proinflamatorias. MNK1 potencia la expresion de la quimioquina RANTES (Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002). RANTES es un potente quimioatractor de monocitos, eosinofilos, basofilos y linfocitos citolfticos naturales. Activa e induce la proliferacion de linfocitos T, media la desgranulacion de basofilos e induce el estallido respiratorio en eosinofilos (Conti y DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3):133-7, 2001).
El documento WO 2005/003785 y Buxade et al., Immunity 23: 177-189, Agosto de 2005, describen ambos una conexion entre las MNK y el control de la biosfntesis de TNFa. El mecanismo propuesto es mediado por un elemento rico en AU regulador (ARE) en el ARNm del TNFa. Buxade et al. demuestran que protemas que se unen y controlan
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la funcion de ARE son fosforiladas por MNK1 y MNK2. Especfficamente la fosforilacion mediada por MNK de la protema que se une a ARE hnRNP A1 se ha sugerido que potencia la traduccion del ARNm del TNFa.
El TNFa no es la unica citoquina regulada por un ARE. Los ARE funcionales tambien se encuentran en los transcritos de varias interleuquinas, interferones y quimioquinas (Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005). La fosforilacion mediada por MNK de protefnas que se unen a ARE tiene, por lo tanto, potencial para controlar la biosmtesis de citoquinas ademas de la del TNFa.
Pruebas actuales demuestran que las MNK son objetivos corriente abajo de la senalizacion inflamatoria asf como mediadores de la respuesta inflamatoria. Su implicacion en la produccion de TNFa, RANTES, y potencialmente citoquinas adicionales sugieren la inhibicion de las MNK como estrategia para la intervencion terapeutica antiinflamatoria.
MNK1 y MNK2 (incluyendo todas las formas de corte y empalme) fosforilan el factor de traduccion elF4E en la serina 209. Los ratones con doble inactivacion de MNK1/2 carecen completamente de la fosforilacion en la serina 209, indicando que las MNK quinasas son las unicas quinasas capaces de fosforilar este sitio in vivo (Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49). elF4E es expresado en exceso en una amplia variedad de tumores malignos humanos, y la alta expresion de elF4E esta asociada con frecuencia con enfermedad mas agresiva y peor pronostico. Ademas, elF4E puede actuar como un oncogen cuando se ensaya en ensayos estandar de actividad oncogenica (p. ej. Ruggero et al., Nat Med. 2004 May;10(5):484-6). elF4E ejerce su actividad oncogenica estimulando la traduccion de oncogenes tales como c-myc y cyclinD1 (Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3):415-26), aumentando la expresion de factores de prosupervivencia tales como MCP-1 (Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24):3232-7) y por regulacion positiva de las rutas de resistencia a farmacos (Wendel et al., Nature 2004; 428(6980):332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3):631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18):3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9):2385-8). La supresion de la expresion de elF4E por oligonucleotidos de sentido contrario ha mostrado ser prometedor en experimentos preclfnicos con celulas tumorales humanas (Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9):2638-48). Se ha mostrado que la fosforilacion en la Ser209 es estrictamente necesaria para la actividad oncogenica de elF4E in vitro e in vivo (Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23):8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24):3232-7). Por lo tanto, se espera que la inhibicion de MNK1 y MnK2 tenga efectos beneficiosos en tumores malignos humanos.
Se han descrito inhibidores de MNK (denominados CGP57380 y CGP052088) (vease, Mol. Cell. Biol. 21, 5500, 2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000). CGP052088 es un derivado de estaurosporina que tiene una CI50 70 nM para la inhibicion de la actividad de quinasa in vitro de MNK1. CGP57380 es un inhibidor no citotoxico, selectivo, de bajo peso molecular de MNK2 (MNK2a o MNK2b) o de MNK1: La adicion de CGP57380 a celulas en cultivo celular, transfectadas con MNK2 (MNK2a o MNK2b) o MNK1 mostro una fuerte reduccion de elF4E fosforilado.
El documento WO 2007/147874 describe derivados de piridina y pirazina como inhibidores de MNK quinasa. El documento WO 2007/104053 describe 8-heteroarilpurinas como inhibidores de MNK2. El documento WO 2006/066937 describe compuestos de pirazolopirimidina, y el compuesto WO 2006/136402 describe algunos compuestos de tienopirimidina, ambos utiles como inhibidores de MNK.
Los documentos DE 10 2007 024 470 y WO 2008/141843 describen derivados de quinolina y/o derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina, que reivindican que actuan como inhibidores de receptor de quinasa de secuencia amplificada hepatoma que produce eritropoyetina.
Objetivo de la presente invencion
El objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina, que son inhibidores de MNK1 y/o MNK2.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina, que son inhibidores de MNK1 y/o MNK2 potentes y selectivos.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina, que tienen un efecto inhibidor en la actividad de quinasa de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) o diferentes variantes de las mismas in vitro y/o in vivo y tienen propiedades farmacologicas y farmacocineticas adecuadas para usarlos como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar inhibidores de MNK1 y/o MNK2 eficaces, en particular para el tratamiento de trastornos metabolicos, por ejemplo enfermedades metabolicas, enfermedades inflamatorias, cancer, enfermedades neurodegenerativas y sus consiguientes complicaciones y trastornos.
Un objetivo adicional mas de la presente invencion es proporcionar inhibidores de MNK1 y/o MNK2 eficaces, en particular para el tratamiento de trastornos metabolicos, por ejemplo, diabetes, dislipidemia y/u obesidad y sus consiguientes complicaciones y trastornos.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar procedimientos para tratar una enfermedad o trastorno mediados por la inhibicion de la actividad de quinasa de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o sus variantes en un paciente.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende al 5 menos un compuesto de acuerdo con la invencion.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una combinacion de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar procedimientos para la sfntesis de nuevos compuestos, en particular de derivados de quinazolina sustituidos con sulfoximina.
10 Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar compuestos de partida y/o intermedios adecuados en los procedimientos para la sfntesis de nuevos compuestos.
Objetivos adicionales de la presente invencion se haran evidentes para el experto en la materia por la descripcion que antecede y en lo sucesivo y por los ejemplos.
Objeto de la invencion
15 Ahora se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invencion descritos con mas detalle en lo sucesivo tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, en particular como inhibidores de MNK1 y/o MNK2.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula general I:
en la que
20 Ar se selecciona del grupo Ar-G1 que consiste en:
en la que X es CH o N;
Y es S, O o NH;
R3 es H, halogeno, CN o -C(=O)-NH2; y 25 R4 se selecciona del grupo R4-G1 que consiste en:
a) cicloalquilo C3-7 o cicloalquenilo C3-7,
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, CN, OH, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C%3)2, -NHC(=O)-(alquilo C1-3), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-SO2-(alquilo C1-3), alquilo C1-3 opcionalmente 30 sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, cicloalquilo C3-7, -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -O-(alquil C1-3)
opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-nH2, -C(=O)- NH(alquilo C1-3) y -C(=O)-N(alquilo C1-3)2;
b) cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en el que en el resto cicloalquilo, uno o dos grupos
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metileno se sustituyen por un grupo independientemente seleccionado de -C(=O)-, O, S, SO, SO2 o NR7,
en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -SO2-(alquilo C1-3), -SO2-NH-(alquilo C1-3), -SO2-N(alquilo C1-3)2 o alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno a tres F y/o un CN, OH o heterociclilo; y
c) un biciclo seleccionado de:
en el que
Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de entre O y CR8R9, con la condicion de que bien Z1, Z2 y Z3 son todos CR8R9 o que uno de Z1, Z2 y Z3 es O y el resto de Z1-Z3 son CR8R9,
en el que R8 es H, halogeno, OH, CN o -O-(alquilo C1.3); y R9 es H o alquilo C1-3; y
en el que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros tres de X1, X2, X3 y X4 son CH;
R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1.3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo, en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, y arilo; y
R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F, o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1.4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos puede estar cada uno independientemente sustituido con halogeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHC(= O)-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -NHC(=O)- N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo ^.4)2, -COOH, -C(=O)-O- (alquilo C1.4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1.4), -SO-(alquilo C1.4) o -SO2-(alquilo C1-4); y
R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en halogeno, CN, OH, NH2, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, azetidinilo, oxetanilo, -O-alquilo C1-3, -O-ciclopropilo, -O-azetidinilo, -S-alquilo C1.3, -S-ciclopropilo o -S-azetidinilo, en los que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
en los que, si no se especifica otra cosa, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores puede estar sustituido con 1 a 3 F;
incluyendo cualquier tautomero y estereoisomero de los mismos, o una sal de los mismos
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o un solvato o hidrato de los mismos.
Si no se especifica de otra forma, cualquier resto alquilo mencionado en esta solicitud pude ser de cadena lineal o ramificada y puede estar sustituido con 1 a 3 F.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula general I y a nuevos compuestos intermedios en estos procedimientos.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una sal de los compuestos de formula general I de acuerdo con esta invencion, en particular a una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, esta invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende uno o mas compuestos de formula general I o una o mas sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la invencion, opcionalmente junto con uno o mas vehfculos y/o diluyentes inertes.
En un aspecto adicional, esta invencion se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades o afecciones en las que influye la inhibicion de la actividad de quinasa de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas, en un paciente que lo necesite, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de formula general I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno metabolico en un paciente que lo necesite, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de formula general I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula general I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para un procedimiento terapeutico como se describe en lo que antecede y en lo sucesivo.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula general I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en un procedimiento terapeutico como se describe en lo que antecede y en lo sucesivo.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un uso de un compuesto de formula general I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que influye la inhibicion de la actividad de quinasa de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas.
En un aspecto, adicional, esta invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la formula general I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o mas vehfculos y/o diluyentes inertes.
Otros aspectos de la invencion se haran evidentes para el experto en la materia a partir de la memoria descriptiva y la parte experimental como se describe en lo que antecede y en lo sucesivo.
Descripcion detallada de la invencion
Salvo que se exponga otra cosa, los grupos, restos y sustituyentes, en particular Ar, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1, Z2, Z3, X1, X2, X3 y X4 se definen como antes y en lo sucesivo. Si los restos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, pueden tener el mismo o diferentes significados. Se daran en lo sucesivo algunos significados preferidos de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invencion. Todas y cada una de estas definiciones se pueden combinar unas con otras.
Ar:
Ar-G1:
De acuerdo con una realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G1 como se define en lo que antecede y en lo sucesivo.
Ar-G1a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G1 que consiste en:
en los que X es CH o N;
Y es S, O o NH;
R3 es H, halogeno, CN o -C(=O)-NH2; y 5 R4 es como se define en lo que antecede o en lo sucesivo.
Ar-G2:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G2 que consiste en:
en el que X es CH o N;
10 R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 es como se define en lo que antecede o en lo sucesivo.
Ar-G2a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G2a que consiste en:
^R4
*r
J
15 en el que R4 es como se define en lo que antecede o en lo sucesivo.
Ar-G2b:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G2b que consiste en:
en el que R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y 20 R4 es como se define en lo que antecede o en lo sucesivo.
Preferiblemente, R3 es F.
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De acuerdo con otra realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G3 que consiste en:
en el que Y es S, O o NH; y
R4 es como se define en lo que antecede o en lo sucesivo.
Ar-G3a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo Ar se selecciona del grupo Ar-G3a que consiste en:
R es como se define en lo que antecede o en lo sucesivo Preferiblemente, R4 es tetrahidrofuran-3-ilo.
R4:
R4-G1:
De acuerdo con una realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G1 como se define en lo que antecede o en lo sucesivo.
R4-G1a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G1a que consiste en:
a) cicloalquilo C3-7 o cicloalquenilo C3-7,
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, CN, OH, CF3, NH2, -NH-C(=O)-(alquilo C1-3), -NH-C(=O)-O- (alquilo C1-4), -NHSO2-(alquilo C1-3), alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, cicloalquilo C3-7, -(alquil C1-4)-NHC(=O)-(alquilo C1.4), -O-(alquilo C1.3) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.3) y -C(=O)-N(alquilo ^.3)2;
b) cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en el que en el resto cicloalquilo, uno o dos grupos metileno se sustituyen por un grupo independientemente seleccionado de -C(=O)-, O, S, SO, SO2 o NR7,
en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -SO2-(alquilo C1-3), -SO2-NH-(alquilo C1.3), -SO2-N(alquilo C1-3)2 o
alquilo C1.5 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH o heterociclilo; y
c) un biciclo seleccionado de
5
10
15
20
25
en el que
Zi, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de entre O y CR8R9, con la condicion de que bien Zi, Z2 y Z3 son todos CR8R9 o que uno de Z1, Z2 y Z3 es O y el resto de Z1-Z3 son CR8R9,
en el que R8 es H, halogeno, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o alquilo C1-3; y
en el que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros tres de X1, X2, X3 y X4 son CH;
R4-G2:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G2 que consiste en:
a) cicloalquilo C3-7, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo ^.3)2, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-O- (alquilo C1-4), -NH-SO2-(alquilo C1-3), alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, -O-(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3) y -C(=O)-N(alquilo ^-3)2;
b) cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en el que en el resto cicloalquilo, uno o dos grupos metileno se sustituyen por un grupo independientemente seleccionado de -C(=O)-, O, S o NR7,
en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -SO2-(alquilo C1-3), o
alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH o heterociclilo; y
c) un biciclo seleccionado de
en el que
Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de entre O y CR8R9, con la condicion de que bien Z1, Z2 y Z3 son todos CR8R9 o que uno de Z1, Z2 y Z3 es O y el resto de Z1-Z3 son CR8R9,
en el que R8 es H, halogeno, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o alquilo C1.3; y
en el que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros tres de X1, X2, X3 y X4 son CH.
R4-G3:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G3 que consiste en:
a) cicloalquilo C3-6, que esta opcionalmente sustituido con un F, CN, OH, CH3, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-SO2-CH3, alquilo C1.3, -O-(alquilo C1.3), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.3) o -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 y puede estar ademas sustituido con un F o CH3;
b) cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con un CH3, en el que en el resto cicloalquilo, un grupo metileno se
sustituye por O, S, o NR7 y un segundo grupo metileno se puede sustituir por O o -C(=O)-,
en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -SO2-CH3 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH u oxadiazolilo; y
c) un biciclo seleccionado de:
en el que R8 es H, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o CH3.
R4-G4:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G4 que consiste en:
R4-G5a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G5a que consiste en:
R4-G5b:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G5b que consiste en:
5 R-G6:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G6 que consiste en:
5
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15
20
25
y
R1:
R1-G1:
De acuerdo con una realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G1 como se define en lo que antecede y en lo sucesivo.
R1-G1a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G1a que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-3, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, y arilo; y R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F,
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1.4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halogeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)- N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo
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35
C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo 01.4)2, -COOH, -C(=O)-O- (alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -SO-(alquilo C1-4) o -SO2-(alquilo C1-4).
R1-G2:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2 que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, o fenilo,
en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y b) cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo; y R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F;
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre contiene un O, S o NRn,
en el que RN es H, alquilo C^, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3)-C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -NHC(=O)- N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1_4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)- (alquilo C1-4), -SO-(alquilo C1-4) o -SO2-(alquilo C1-4).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, o fenilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
b) cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo, y fenilo; y
R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F;
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre contiene un O, S o NRn,
en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; y
en el que RN es H, alquilo C^, -C(=O)-(alquilo C^), -C(=O)-O-(alquilo C^), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4).
Ri-G3:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G3 que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C-m, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo, en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3) o fenilo; y R6 es alquilo C1-3;
5 o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; y
en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-N(CH3)2 o -C(=O)-NH-CH3.
R1-G3a:
10 De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G3a que consiste en:
15
en el que R5 es alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o fenilo,
en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-CH3 o fenilo; y R6 es metilo o etilo.
R1-G3b:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R--G3b que consiste en:
en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O o NRN,
20 en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; y
en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-N(CH3)2 o -C(=O)-NH-CH3
R1-G4:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R--G4 que consiste en:
zz
R1-G5a:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G5a que consiste en:
5
R1-G5b:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G5b que consiste en:
10 R2:
R2-G1:
De acuerdo con una realizacion, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G1 como se define en lo que antecede y en lo sucesivo.
R2-G2:
15 De acuerdo con otra realizacion, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-3, -O-alquilo C1.3 y -S-alquilo C1.3, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F.
R2-G3:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-2, 20 ciclopropilo, -CH=CH2 y -O-alquilo C1-2, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 F.
R2-G4:
De acuerdo con otra realizacion, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G4 que consiste en F, Cl, Br, CH3, CHF2 y -O-CH3.
R2-G5:
5 De acuerdo con otra realizacion, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G5 que consiste en CH3.
Las siguientes realizaciones preferidas de los compuestos de formula I se describen usando las formulas genericas I.1 a I.5, en las que estan abarcadas cualquier tautomero y estereoisomero, solvato, hidrato y sal de los mismos, en particular las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
en las que las variables R1, R2, R3,
R4 y X se definen como en lo que antecede y en lo sucesivo.
5
10
Los ejemplos de realizaciones subgenericas preferidas de acuerdo con la presente invencion se exponen en la siguiente tabla, en la que cada grupo sustituyente de cada realizacion se define de acuerdo con las definiciones expuestas en lo que antecede y en donde todos los demas sustituyentes de la formula I se definen de acuerdo con las definiciones expuestas en lo que antecede:
- Realizacion
- Ar 1 R 2 R X 4 R
- E-1
- Ar-G1 R1-G1 R2-G1 CH o N R4-G1
- E-2
- Ar-G2 R1-G2 R2-G2 CH o N R4-G2
- E-3
- Ar-G2 R1-G3 R2-G3 CH o N R4-G3
- E-4
- Ar-G2 R1-G3a R2-G3 CH o N R4-G3
- E-5
- Ar-G2 R1-G3b R2-G3 CH o N R4-G3
- E-6
- Ar-G2 R1-G4 R2-G4 CH o N R4-G4
- E-7
- Ar-G2 R1-G5 R2-G4 CH o N R4-G3
- E-8
- Ar-G2 R1-G4 R2-G4 CH o N R4-G5
- E-9
- Ar-G2 R1-G4 R2-G4 CH o N R4-G6
- E-10
- Ar-G2a R1-G5a F, Cl, CH3 - R4-G5b
- E-11
- Ar-G2a R1-G5a CH3 - R4-G5b
- E-12
- Ar-G2a ch3 ch3 F, Cl, CH3 R4-G5b
- E-13
- Ar-G2b R1-G3 R2-G3 - R4-G3
- E-14
- Ar-G2b R1-G3 R2-G4 - R4-G3
- E-15
- Ar-G2b R1-G3a R2-G4 - R4-G3
- E-16
- Ar-G2b R1-G3b R2-G4 - R4-G3
- E-17
- Ar-G2b R1-G4 R2-G4 - R4-G3
- E-18
- Ar-G2b R1-G5b R2-G4 - R4-G3
- E-19
- Ar-G2b R1-G3 R2-G4 - R4-G5a
- E-20
- Ar-G2b R1-G3 R2-G4 - R4-G6
- E-21
- Ar-G2b; R3 = F R1-G3 R2-G3 - R4-G3
- E-22
- Ar-G2b; R3 = F R1-G3 R2-G4 - R4-G3
- E-23
- Ar-G2b; R3 = F R1-G3a R2-G4 - R4-G3
- E-24
- Ar-G2b; R3 = F R1-G3b R2-G4 - R4-G3
- E-25
- Ar-G2b; R3 = F R1-G4 R2-G4 - R4-G3
- E-26
- Ar-G2b; R3 = F R1-G5b R2-G4 - R4-G3
- E-27
- Ar-G2b; R3 = F R1-G3 R2-G4 - R4-G5a
- E-28
- Ar-G2b; R3 = F R1-G3 R2-G4 - R4-G6
Otra realizacion se refiere a aquellos compuestos de formula I, en la que Ar se selecciona del grupo Ar-G2 que consiste en:
en el que X es CH o N;
R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 se selecciona de un grupo que consiste en:
a) cicloalquilo C3-6, que esta opcionalmente sustituido con un F, CN, OH, CH3, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo Ci-3)2, -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-SO2-CH3, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3) o -C(=O)-NH2, y puede estar ademas sustituido con un F o CH3;
b) cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con un CH3, en el que en el resto cicloalquilo un grupo metileno se sustituye por O, S, o NR7 y un segundo grupo metileno se puede sustituir por O o -C(=O)-,
en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -SO2-CH3 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un
5
CN, OH u oxadiazolilo; y
c) un biciclo seleccionado de:
en el que R8 es H, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o CH3;
R1 se selecciona del grupo R1-G3 que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo, en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3) o fenilo; y 10 R6 es alquilo C1.3;
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; y
en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-N(CH3)2 o -C(=O)-NH-CH3; y
15 R2 se selecciona del grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-2, ciclopropilo, -CH=CH2 y -O-alquilo C1-2, en el
que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 F;
y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otra realizacion se refiere a aquellos compuestos de formula I, en la que
Ar se selecciona del grupo Ar-G2a que consiste en:
en el que R4 se selecciona del grupo R4-G5b que consiste en:
R1 se selecciona del grupo R1-G5a que consiste en:
preferiblemente R1 es
en el que R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; preferiblemente, R3 es F; y
y R2 es F, Cl o CH3; preferiblemente R2 es F o CH3; mas preferiblemente, R2 es CH3; y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otra realizacion se refiere a aquellos compuestos de formula I, en la que Ar se selecciona del grupo Ar-G2b que consiste en:
5
10
15
20
25
R4 se selecciona de un grupo que consiste en:
a) cicloalquilo C3-6, que esta opcionalmente sustituido con un F, CN, OH, CH3, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo Ci-3)2, -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-SO2-CH3, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3) o -C(=O)-NH2, y puede estar adicionalmente sustituido con un F o CH3;
b) cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con un CH3, en el que en el resto cicloalquilo, un grupo metileno se sustituye por O, S, o NR7 y un segundo grupo metileno se puede sustituir por O o -C(=O)-,
en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -SO2-CH3 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH u oxadiazolilo; y
c) un biciclo seleccionado de:
en el que R8 es H, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o CH3;
R1 se selecciona del grupo R1-G3 que consiste en:
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo, en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3) o fenilo; y R6 es alquilo C1-3;
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; y
en el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-N(CH3)2 o -C(=O)-NH-CH3; y
R2 se selecciona del grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-2, ciclopropilo, -CH=CH2 y -O-alquilo C1-2, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 F;
preferiblemente, R2 se selecciona del grupo R2-G4 que consiste en F, Cl, CH3, y -O-CH3;
y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos, incluyendo sus tautomeros y estereoisomeros, las sales de los mismos, o cualquier solvato o hidrato de los mismos, se describen en la seccion experimental en lo sucesivo.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula
5
10
15
20
25
30
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halogeno, y un grupo de formula
en la que R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
b) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, y arilo; y R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F,
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1.4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halogeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NH- C(=O)-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -NHC(= O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -c(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1.4); -SO-(alquilo C1.4) o -SO2-(alquilo C1.4);
R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en halogeno, CN, OH, NH2, alquilo C1.3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, azetidinilo, oxetanilo, -O-alquilo C1.3, -O-ciclopropilo, -O-azetidinilo, -S-alquilo C1-3, -S-ciclopropilo o -S-azetidinilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
R' son iguales o diferentes uno de otro y son cada uno alquilo C1-4,
0 ambos grupos R' estan unidos y junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
en el que, si no se especifica otra cosa, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores puede estar sustituido con
1 a 3 F;
incluyendo cualquier tautomero y estereoisomero de los mismos, o una sal de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos.
Una realizacion preferida se refiere a aquellos compuestos de formula II, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
5
10
15
20
25
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, o fenilo,
en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y
b) cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo, y fenilo; y
R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F;
o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,
en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; y
en el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3),-C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1.4):
R2 es F, Cl, Br, alquilo C1-3, CF3, -OCH3 o ciclopropilo; y
cada R' se selecciona independientemente de metilo y etilo;
o una sal de los mismos.
Una realizacion mas preferida se refiere a aquellos compuestos de formula II, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
en el que R5 es alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o fenilo,
en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-CH3 o fenilo; y R6 es metilo o etilo;
R2 es F, Cl, Br, alquilo C1-3, CF3, -OCH3 o ciclopropilo; y cada R' es metilo; o una sal de los mismos.
Ejemplos preferidos para los compuestos de formula II son:
HO
‘OsH
■OH
"HO
‘OH
'OH
ze
A
5
10
15
20
25
30
Los compuestos de formula (II) son utiles como compuestos intermedios para la preparacion de compuestos de formula (I).
Los compuestos de acuerdo con la invencion y sus compuestos intermedios se pueden obtener usando procedimientos de sfntesis que son conocidos para el experto en la materia y estan descritos en la bibliograffa de la sfntesis organica. Preferiblemente, los compuestos se obtienen de forma analoga a los procedimientos de preparacion explicados con mas detalle en lo sucesivo, en particular como se describen en la seccion experimental. En algunos casos, la secuencia adoptada para llevar a cabo los esquemas de reaccion puede variar. Tambien se pueden usar variantes de estas reacciones que son conocidas para el experto en la materia pero no se describen en detalle en este documento. Los procedimientos generales para preparar los compuestos de acuerdo con la invencion, seran evidentes para un experto en la materia al estudiar los siguientes esquemas. Los compuestos de partida estan disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos que se describen en la bibliograffa o en el presente documento, o se pueden preparar de una forma analoga o similar. Antes de llevar a cabo la reaccion se pueden proteger cualesquiera grupos funcionales correspondientes en los compuestos usando grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores se pueden escindir de nuevo en una etapa adecuada dentro de la secuencia de reaccion usando procedimientos familiares para un experto en la materia.
Los procedimientos tfpicos para preparar los compuestos de la invencion se describen en la seccion experimental.
El potente efecto inhibidor de los compuestos de la invencion se puede determinar mediante ensayos enzimaticos in vitro como se describe en la seccion experimental.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden hacer por procedimientos conocidos en la tecnica, que incluyen los descritos a continuacion e incluyen variaciones dentro de la experiencia de la tecnica.
Esquema 1:
Los compuestos de formula general 1-3, en los que X, R3 y R4 son como se han definido previamente, se pueden preparar por el procedimiento indicado en el esquema 1 usando un compuesto de formula general 1-1, en el que X y R3 son como se han definido previamente, con un alcohol de formula general 1-2, en el que R4 es como se ha definido previamente, en presencia de una base en disolventes adecuados tales como THF o DMF a una temperatura entre 0°C y 150°C. Como base se puede usar hidruro sodico o hexametildizilazano de litio. La hidrogenacion de un compuesto de formula general 1-3, en el que X, R3 y R4 son como se han definido previamente, con el fin de obtener un compuesto de formula general 1-4, en la que X, R3 y R4 son como se han definido previamente, se puede lograr en presencia de hidrogeno y un catalizador tal como paladio o nfquel Raney en un disolvente adecuado. Se puede introducir hidrogeno en forma de gas o vapor de una fuente de hidrogeno tal como formiato amonico.
Esquema 2:
En el esquema 2, los compuestos de formula general 2-3, en los que X, R3 y R4 son como se han definido previamente, se pueden obtener por reaccion de Mitsunobu de un compuesto de formula general 2-1, en el que X, R3 son como se han definido previamente, con un alcohol de formula general 2-2, en el que R4 es como se ha definido previamente, en presencia de trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo tal como azodicarboxilato de 5 dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di-terc-butilo, en un disolvente tal como THF a temperaturas entre -10°C y 80°C, preferiblemente entre 0°C y 30°C.
Esquema 3:
Las 4,5,7-sustituidas-quinazolinas de formula general 3-4, en las que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido 10 previamente, se pueden preparar como se muestra en el esquema 3. Antranilonitrilos sustituidos de formula general 3-1, en los que R1 y R2 son como se han definido previamente, pueden reaccionar con acetal dimetflico de la N,N- dimetilformamida a temperatura de reflujo. Las formamidinas resultantes de formula general 3-2, en las que R1 y R2 son como se han definido previamente, se pueden condensar con aminas aromaticas primarias de formula general 3-3, en las que X, R3 y R4 son como se han definido previamente, en acido acetico (J. Med. Chem., 2010, 53 (7), 15 2892-2901). Se puede usar dioxano como codisolvente en esta reaccion.
El sustituyente sulfoximina de la formula general 4-3, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se puede introducir como se muestra en el esquema 4 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd o Cu a partir de los correspondientes derivados de acido boronico de formula general 4-2, en los que R2 es como se ha definido previamente.
20 Esquema 4:
Los esteres boronicos de formula general 4-2, en los que R2 es como se ha definido previamente, se pueden preparar usando una reaccion de boronilacion catalizada por Ir (Chem. Rev., 2010, 110 (2), 890-931) y acoplamiento con la sulfoximina de formula general 4-3, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, bajo catalisis de 25 Cu en un disolvente adecuado como MeOH (Org. Lett., 2005, 7 (13), 2667-2669).
El sustituyente sulfoximina de la formula general 5-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se puede introducir como se muestra en el esquema 5 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd o Cu a partir de los correspondientes derivados de bromo de formula general 5-1 o 5-4, en los que Ar y R2 son como se han definido previamente.
Esquema 5:
Para el acoplamiento catalizado por paladio se puede usar una de las siguientes condiciones de reaccion Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3 en tolueno como disolvente (J. Org. Chem., 2000, 65 (1), 169-175), o Pd2dba3, 2-(di-t-butilfosfino) 5 bifenilo, NaOtBu en dioxano o DMF como disolvente (vease el documento WO 2008/141843 A1).
En el caso en que el sustituyente R2 de compuestos de formula general 6-2 o 6-4 en el esquema 6, en la que Ar, R2, R5 y R6 son como se han definido previamente, este unido por un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre al sistema de anillo, el correspondiente sustituyente R2 se puede introducir por sustitucion aromatica nucleofila a partir del fluoruro de arilo de formula general 6-1 o 6-3, en el que Ar, R5 y R6 son como se han definido previamente, usando 10 una base adecuada en un disolvente inerte como Cs2CO3 en dioxano o NaH, LiHMDS o DIPEA en NMP.
Esquema 6:
5
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35
Como se muestra en el esquema 7, las sulfoximinas de formula general 7-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se pueden preparar a partir de los correspondientes sulfoxidos de formula general 7-1, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, por reaccion con azida sodica y acido sulfurico (H2SO4). Se puede usar un disolvente adecuado como diclorometano.
Esquema 7
I _. J—R*
fHS6 HN' 'r5
7-1 7-2
Alternativamente, las sulfoximinas de formula general 7-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se pueden preparar a partir de los correspondientes sulfoxidos de formula general 7-1, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, por reaccion con o-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH) en presencia de un disolvente adecuado como diclorometano.
Como se muestra en el esquema 8, los sulfoxidos de formula general 8-1, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se pueden hacer reaccionar con trifluoracetamida en presencia de Phl(OAc)2, Rh2(OAc)4, y MgO en un disolvente adecuado como diclorometano para formar compuestos de formula general 8-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente.
Esquema 8
- 0
- 0 0
- 0
- II
- r JL " R6 11 n
- f,cJV“r5 HN* R*
- 8-1
- 8-2 8-3
6
Las sulfoximinas de formula general 8-3, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se pueden preparar por saponificacion de compuestos de formula general 8-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente (Org. Lett., 2004, 6 (8), 1305-1307). Alternativamente, se pueden usar otros grupos protectores adecuados y hierro como catalizador (Org. Lett., 2006, 8 (11), 2349-2352).
En el esquema 9 se describe una sfntesis general de sulfoximinas de formula general 9-5, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente.
Esquema 9
Partiendo de los tioeteres de formula general 9-1, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, las correspondientes N-ciano-sulfiliminas de formula general 9-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se pueden preparar por reaccion con cianamida en presencia de una base como NaOtBu o KOtBu y NBS o I2 en un disolvente adecuado como metanol. Las sulfiliminas de formula general 9-2, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente, se oxidan a las N-cianosulfoximinas de formula general 9-3, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente. Despues de eliminacion del grupo N-ciano se pueden obtener las N- trifluoroacetilsulfoximinas de formula general 9-4, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente. Despues de eliminacion del resto trifluoroacetilo, se pueden obtener las sulfoximinas NH-libres de formula general 9-5, en la que R5 y R6 son como se han definido previamente (Org. Lett., 2007, 9 (19), 3809-3811).
Terminos y definiciones
A los terminos no definidos especfficamente en el presente documento se les debe dar los significados que les darfa un experto en la materia a la luz de la descripcion y el contexto. Sin embargo, como se usa en la memoria descriptiva, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado y se adhieren a los siguientes convenios.
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Las expresiones “compuesto(s) de acuerdo con esta invencion”, “compuesto(s) de formula I”, “compuesto (s) de la invencion” y similares, indican los compuestos de formula I de acuerdo con la presente invencion incluyendo sus tautomeros, estereoisomeros y mezclas de los mismos y las sales de los mismos, en particular las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautomeros, estereoisomeros y sales de los mismos.
Las terminos “tratamiento” y “tratar” abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profilactico, como el terapeutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por lo tanto los terminos “tratamiento” y “tratar” comprenden el tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afeccion, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapeutico puede ser tratamiento sintomatico con el fin de aliviar los sfntomas de la indicacion especffica o tratamiento causal con el fin de invertir o invertir parcialmente las afecciones de la indicacion o detener o ralentizar el avance de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y procedimientos de la presente invencion se pueden usar, por ejemplo, como tratamiento terapeutico a lo largo de un periodo de tiempo, asf como terapia cronica. Ademas, los terminos “tratamiento” y “tratar” comprenden el tratamiento profilactico, es decir, un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afeccion mencionada en lo que antecede, reduciendo asf dicho riesgo.
Cuando esta invencion se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente al tratamiento en mamfferos, en particular en seres humanos.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad o afeccion particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas sfntomas de la enfermedad o afeccion particular, o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o mas sfntomas de la enfermedad o afeccion particular descrita en el presente documento.
Los terminos “mediado” o “mediar” o “media”, como se usan en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, se refieren al (i) tratamiento, incluyendo la prevencion de la enfermedad o afeccion particular, (ii) atenuacion, mejora o eliminacion de uno o mas sfntomas de la enfermedad o afeccion particular, o (iii) prevencion o retraso de la aparicion de uno o mas sfntomas de la enfermedad o afeccion particular descrita en el presente documento.
El termino “sustituido” como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o mas hidrogenos en el atomo, radical o resto indicado se sustituye por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se supere la valencia normal del atomo, y que la sustitucion de como resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, radicales o restos definidos mas adelante, el numero de atomos de carbono se especifica a menudo posteriormente al grupo, por ejemplo, alquilo Ci-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o mas subgrupos, el ultimo subgrupo nombrado es el punto de union del radical, por ejemplo, el sustituyente “aril-alquiloCi-3” significa un grupo arilo que esta unido a un grupo alquilo C1-3, estando este ultimo unido al nucleo o al grupo al que dicho sustituyente esta unido.
En el caso de que un compuesto de la presente invencion se represente en forma de un nombre qufmico y como una formula, en caso de cualquier discrepancia prevalecera la formula.
Se puede usar un asterisco en subformulas para indicar el enlace que esta conectado a la molecula central como se define.
La numeracion de los atomos de un sustituyente empieza con el atomo que esta mas cerca del nucleo o el grupo al que esta unido el sustituyente.
Por ejemplo, la expresion “grupo 3-carboxipropilo” representa el siguiente sustituyente:
en el que el grupo carboxi esta unido al tercer atomo de carbono del grupo propilo. Los terminos “1-metilpropilo“, “2,2-dimetilpropilo” o “ciclopropilmetilo” representan los siguientes grupos:
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40
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50
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El asterisco se puede usar en las subformulas para indicar el enlace que esta conectado a la molecula central como se ha definido.
En una definicion de un grupo, la expresion “en el que cada grupo X, Y y Z esta opcionalmente sustituido con” y similares, indica que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z, sea cada uno como un grupo separado o cada uno como parte de un grupo compuesto, puede estar sustituido como se ha definido. Por ejemplo, una definicion “Rex indica H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6-alquiloCi_3 o alquiloCi-3-O-, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas Lex" o similar, indica que en cada uno de los grupos mencionados antes que comprenden el termino alquilo, es decir, en cada uno de los grupos alquilo C1-3, cicloalquilC3-6-alquiloCi_3 y alquiloCi-3-O-, el resto alquilo puede estar sustituido con Lex como se ha definido.
Salvo que se indique especfficamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula qufmica dada o nombre abarcara los tautomeros, y todos los estereoisomeros, isomeros opticos y geometricos (p. ej., enantiomeros, diastereoisomeros, isomeros E/Z etc.) y racematos de los mismos, asf como mezclas en diferentes proporciones de los enantiomeros separados, mezclas de diastereoisomeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores donde dichos isomeros y enantiomeros existan, asf como las sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La frase “farmaceuticamente aceptable” se usa en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, y en proporcion con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo las sales de acido o base farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Las sales de acidos que son utiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de la presente invencion, tambien son parte de la invencion.
El termino halogeno en general indica fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino “alquilo C1-n”, en el que n es un numero entero de 2 a n, sea solo o en combinacion con otro radical indica un radical hidrocarbonado acfclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n atomos de C. Por ejemplo el termino alquilo C1.5 abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2- CH(CH3)-, H3CCH( CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)- CH2-, H3CCH( CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.
El termino "alquileno C1-n" en el que n es un numero entero de 2 a n, sea solo o en combinacion con otro radical, indica un radical alquilo divalente acfclico, de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a n atomos de carbono. Por ejemplo, el termino alquileno C1.4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2- CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
El termino "alquenilo C2-n", se usa para un grupo como se define en la definicion para “alquilo C1-n” con al menos dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan unidos entre sf mediante un doble enlace. Por ejemplo, el termino alquenilo C2-3 incluye -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.
El termino "alquenileno C2-n " se usa para un grupo como se define en la definicion para “alquileno C1-n” con al menos dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan unidos entre sf mediante un doble enlace. Por ejemplo, el termino alquenileno C2-3 incluye -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-.
El termino "alquinilo C2-n", se usa para un grupo como se define en la definicion para “alquilo C1-n” con al menos dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan unidos entre sf mediante un triple enlace. Por ejemplo, el termino alquinilo C2-3 incluye - CeCH, -CEC-CH3, -CH2-CECH.
El termino "alquinileno C2-n " se usa para un grupo como se define en la definicion para “alquileno C1-n” con al menos dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan unidos entre sf mediante un triple enlace. Por ejemplo, el termino alquinileno C2-3 incluye -C=C-, -CEC-CH2-, -CH2-CEC-.
El termino “carbociclo C3-n” como se usa en el presente documento solo o en combinacion con otro radical, indica un radical hidrocarbonado monocfclico, bicfclico o tricfclico, saturado o insaturado, con 3 a n atomos de C. El radical hidrocarbonado preferiblemente es no aromatico. Preferiblemente, los 3 a n atomos de C forman uno o dos anillos. En el caso de un sistema de anillos bicfclico o tricfclico, los anillos pueden estar unidos entre sf mediante un enlace sencillo o pueden estar condensados o pueden formar un sistema de anillo espirocfclico o con puente. Por ejemplo,
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el termino cabociclilo C3-10 incluye cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo. Lo mas preferiblemente el termino carbociclilo C3-n indica cicloalquilo C3-n, en particular cicloalquilo C3-7.
El termino "cicloalquilo C3-n ", en el que n es un numero entero de 4 a n, solo o en combinacion con otro radical, indica un radical hidrocarbonado cfclico, saturado, no ramificado, con 3 a n atomos de C. El grupo cfclico puede ser mono-, bi-, tri- o espirocfclico, los mas preferiblemente monocfclico. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1.]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
El termino bicfclico incluye espirocfclico.
El termino "cicloalquenilo C3-n ", en el que n es un numero entero de 3 a n, solo o en combinacion con otro radical, indica un radical hidrocarbonado cfclico, insaturado pero no aromatico, no ramificado, con 3 a n atomos de C, al menos dos de los cuales estan unidos entre sf por un doble enlace. Por ejemplo, el termino cicloalquenilo C3-7 incluye ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo.
El termino “arilo” como se usa en el presente documento, sea solo o en combinacion con otro radical, indica un grupo monocfclico aromatico carbocfclico que contiene 6 atomos de carbono que puede estar ademas condensado con un segundo grupo carbocfclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromatico, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita a fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. Mas preferiblemente el termino “arilo” como se usa en el presente documento, sea solo o en combinacion con otro radical, indica fenilo o naftilo, lo mas preferiblemente fenilo.
El termino "heterociclilo" significa un sistema de anillos mono-, bi-, tri- o espirocarbocfclico, preferiblemente mono-, bi- o espirocfclico, saturado o insaturado, que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, que puede tener ademas un grupo carbonilo. Mas preferiblemente el termino "heterociclilo" como se usa en el presente documento, sea solo o en combinacion con otro radical, significa un sistema de anillos mono-, bi- o espriocfclico, saturado o insaturado, incluso mas preferiblemente saturado, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, que ademas puede tener un grupo carbonilo. El termino “heterociclilo” se pretende que incluya todas las posibles formas isomeras. Los ejemplos de dichos grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo y morfolinonilo.
Por lo tanto, el termino “heterociclilo” incluye las siguientes estructuras de ejemplo que no se representan como radicales ya que cada forma puede estar unida por un enlace covalente en cualquier atomo, siempre que se mantengan las valencias adecuadas:
ZI
ZI
El termino “heteroarilo” significa un sistema de anillos mono- o policfclico, preferiblemente mono- o bicfclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, en el que al menos uno de los heteroatomos es parte de un anillo aromatico, y en el que dicho sistema de anillos puede tener un grupo carbonilo.
5 Mas preferiblemente, el termino “heteroarilo” como se usa en el presente documento, sea solo o en combinacion con otro radical, significa un sistema de anillo mono- o bicfclico que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, en el que al menos uno de los heteroatomos es parte de un anillo aromatico, y en el que dicho sistema de anillos puede tener un grupo carbonilo. El termino “heteroarilo” se pretende que incluya todas las formas isomeras posibles.
10 Por lo tanto, el termino “heteroarilo” incluye las siguientes estructuras de ejemplo, que no se representan como radicales ya que cada forma puede estar unida por un enlace covalente en cualquier atomo, siempre que se mantengan las valencias adecuadas:
Rn = H o resto unido por un atomo de C.
Muchos de los terminos dados antes se pueden usar de forma repetida en la definicion de una formula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados dados antes, independientemente uno de otro.
5 Actividad farmacologica
La actividad biologica de los compuestos se determino por los siguientes procedimientos:
A. Ensayo de quinasa MNK2a in vitro (ensayo 1)
Configuracion del ensayo: La inhibicion de la actividad de quinasa de MNK2a se evaluo usando GST-MNK2a preactivada. Las placas blancas de 384 pocillos OptiPlate F se adquirieron en PerkinElmer. El ensayo de ADP-Glo quinasa (que incluye ATP ultrapuro) se adquirio en Promega (V9103). La MNK2a activada se obtuvo como se describe en el documento Wo2011/104340. El peptido eIF4E no marcado (NH2-TATKSGSTTKNR-CONH2), que 5 difiere de la Seq. ID N° 5 del documento WO 2011/104340 por el grupo -CONH2 terminal, se adquirio en Thermo Fisher Scientific. Todos los materiales eran de la calidad mas alta disponible en el mercado. Los compuestos se ensayan en diluciones seriadas o en concentraciones de dosis unica. Las soluciones madre de compuestos son 10 nM en DMSO al 100%. Las diluciones seriadas de los compuestos se preparan en DMSO al 100% seguido de dilucion intermedia 1:27,3 en tampon de ensayo, La concentracion final en DMSO en el ensayo sera <3%.
10 En las placas de 384 pocillos se ponen 3 pl del compuesto de ensayo de las diluciones intermedias mezclado con 4 pl de la enzima MNK2 activada (concentracion final 10 nM) y 4 pl del peptido (concentracion final 25 pM)/ATP ultrapuro (concentracion final 20 pM), todos disueltos en tampon de ensayo. A esta etapa le sigue un tiempo de incubacion de 90 min, despues se anaden 10 pl de reactivo ADP Glo, seguido de 40 min de incubacion. Despues se mezclan 20 pl de reactivo de deteccion de quinasa. Las placas se sellan y despues de un periodo de incubacion de 15 30 min, se mide la senal de luminiscencia en un lector Envision para determinar la cantidad de ADP producido.
Todas las etapas de incubacion se llevan a cabo a temperatura ambiente. El tampon de ensayo consiste en HEPES 20 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,01%, MgCh 20 mM y Pluronic F-127 al 0,1%.
Cada placa de microvaloracion de ensayo contiene pocillos con controles con vehfculo en lugar de compuesto (DMSO al 1% en agua) como referencia para la senal mas alta (100% CTL, senal alta) y pocillos que contienen un 20 potente inhibidor de MNK2 (final 20 pM, DMSO al 1%) como referencia para la senal baja (0% CTL, senal baja).
La senal luminiscente generada es proporcional a la concentracion de ADP producida y se correlaciona con la actividad de MNK2 activada. El analisis de los datos se lleva a cabo por el calculo del porcentaje de consumo de ATP de la MNK2 activada en presencia del compuesto de ensayo comparado con el consumo de ATP en presencia de la MNK2 activada sin compuesto.
25 (URL(muestra) - URL(control bajo)) * 100/(URL(valor alto) - URL(control bajo))
[URL = unidades relativas de luminiscencia]
Un inhibidor de la enzima MNK2 dara valores entre 100% CTL (sin inhibicion) y 0% CTL (inhibicion completa). Los valores de mas de 100% CTL normalmente estan relacionados con propiedades fisicoqufmicas especfficas del compuesto/muestra (p. ej., solubilidad, absorbancia de luz, fluorescencia).
30 Los valores de CI50 basados en las curvas de respuesta a la dosis se calculan con el software AssayExplorer.
B. Ensayo de quinasa MNK1 in vitro (ensayo 2)
Los datos de MNK1 se pueden obtener del ensayo de MNK1 Z'-LYTE®. El protocolo de cribado y condiciones de ensayo de MNK1 Z'-LYTE® tambien se describen en
www.invitrogen.com.
www.invitrogen.com.
El ensayo se describe como sigue:
35 El ensayo bioqufmico Z'-LYTE® usa un formato de enzima acoplada, basado en fluorescencia, y se basa en la diferente sensibilidad de los peptidos fosforilados y no fosforilados a la escision proteolftica. El sustrato peptfdico se marca con dos fluoroforos, uno en cada extremo, que forman una pareja FRET.
En la reaccion principal, la quinasa transfiere el gamma-fosfato del ATP a un solo resto de tirosina, serina o treonina en un FRET-peptido sintetico. En la reaccion secundaria, una proteasa especffica de sitio reconoce y escinde los 40 FRET-peptidos no fosforilados. La fosforilacion de FRET-peptidos suprime la escision por el reactivo de desarrollo. La escision altera FRET entre los fluoroforos donador (es decir, la cumarina) y aceptor (es decir, la fluorescefna) en el FRET-peptido, mientras que los FRET-peptidos fosforilados, no escindidos, mantienen FRET. Se usa un procedimiento radiometrico, que calcula la relacion (la relacion de emision) de emision del donador a emision del aceptor despues de excitacion del fluoroforo donador a 400 nm, para cuantificar el avance de la reaccion, como se 45 muestra en la siguiente ecuacion.
Relacion de emision = Emision de cumarina (445 nm) / Emision de fluorescefna (520 nm)
Configuracion del ensayo: La inhibicion de la actividad de quinasa de MNK1a se evaluo usando GST-MNK1a preactivada. La mezcla 2X MKNK1 (MNK1) se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ-35 al 0,01%, MgCh 10 mM, MnCl2 4 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM. La reaccion de quinasa final de 10 pl consiste en MKNK1 (MNK1) 13,5 - 54 50 ng y Ser/Thr 07 2 pM en HEPES 50 mM a pH 7,5, BRIJ-35 al 0,01%, MgCh 10 mM, MnCh 2 mM, EGTA 1 mM, DTT 1 mM. Despues de la reaccion de incubacion de quinasa de 1 hora, se anaden 5 pl de una dilucion 1:32768 del reactivo de desarrollo A.
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Condiciones de ensayo Compuestos de ensayo:
Los compuestos de ensayo se criban en DMSO al 1% (final) en el pocillo.
Mezclas de peptido/quinasa:
Todas las mezclas de peptido/quinasa se diluyen a una concentracion de trabajo 2X en el tampon de quinasa MNK1. Disolucion de ATP:
Todas las disoluciones de ATP se diluyen a la concentracion de trabajo 4X en tampon de quinasa (HEPES 50 mM a pH 7,5, BRIJ-35 al 0,01%, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM).
Disolucion de reactivo de revelado:
El reactivo de revelado se diluye en tampon de revelado.
Protocolo de ensayo:
Placa de 384 pocillos, de bajo volumen de NBS, con codigo de barras Corning (Corning n° de cat. 3676)
1. 2,5 pl - 4X compuesto de ensayo
2. 5 pl - 2X mezcla de peptido/quinasa
3. 2,5 pl - 4X disolucion de ATP
4. 30 segundos de agitacion de la placa
5. 60 minutos de incubacion de reaccion de quinasa a temperatura ambiente
6. 5 pl - disolucion de reactivo de revelado
7. 30 segundos de agitacion de placa
8. 60 minutos de incubacion de reaccion de revelado a temperatura ambiente
9. lectura en un lector de placa de fluorescencia y analisis de los datos Analisis de los datos
Se usan las siguientes ecuaciones para cada conjunto de datos de medicion:
Correccion para la fluorescencia de fondo: FImuestra - Flotrl tcfi Relacion de emision (usando valores corregidos para la fluorescencia de fondo):cumarina
Emision (445 nm) / Emision de fluorescefna (520 nm)
% de Fosforilacion (% Fosf)
1 - ((Relacion de emision x F100%) - C100%) / ((C0% - C100%) + [Relacion de emision x (F100% - F0%)] * 100 % de Inhibicion:
1 - (% Fosmuestra / % FosCtrl inhibicion 0%) * 100
FI = Intensidad de fluorescencia
C100% = senal media de emision de cumarina del control de 100% Fosf C0% = senal media de emision de cumarina del control de 0% Fosf F100% = senal de emision de fluorescefna del control de 100% Fosf F0% = senal de emision de fluorescefna del control de 0% Fosf Software de representacion grafica
Los servicios de perfiles de quinasa SelectScreen® usan XLfit de IDBS. La curva de respuesta a la dosis se
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ajusta al modelo numero 205 (modelo de dosis-respuesta sigmoidea). Si la parte inferior de la curva no se ajusta entre -20% y 20% de inhibicion, se establece 0% de inhibicion. Si la parte superior de la curva no se ajusta entre 70% y 130% de inhibicion, se ajusta a 100% de inhibicion.
La actividad de protefnas MNK se puede ensayar tambien mediante otros formatos de ensayo de quinasa in vitro. Por ejemplo, se han descrito ensayos de quinasa adecuados en la bibliograffa en Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug;21(16):5500-11 o en Scheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb;21 (3):743-54. En general, los ensayos de quinasa MNK se pueden llevar a cabo de modo que un sustrato de MNK tal como una protefna o un peptido, que puede o no incluir modificaciones como se describe mas adelante, u otros, son fosforilados por protefnas mNk que tienen actividad enzimatica in vitro. La actividad de un agente candidato despues se puede determinar por su capacidad para disminuir la actividad enzimatica de la protefna MNK. La actividad de quinasa se puede detectar por cambio de las propiedades qufmicas, ffsicas o inmunologicas del sustrato debido a la fosforilacion.
En un ejemplo, el sustrato de quinasa puede tener caracterfsticas, disenadas o endogenas, para facilitar su union o deteccion con el fin de generar una senal que es adecuada para el analisis del estado de fosforilacion de los sustratos. Estas caracterfsticas pueden ser, pero no se limitan a, una molecula de biotina o derivado de la misma, un resto de glutation-S-transferasa, una mezcla de seis o mas restos de histidina consecutivos, una secuencia de aminoacido o hapteno que funcione como una etiqueta de epftopo, un fluorocromo, una enzima o fragmento enzimatico. El sustrato de quinasa se puede unir a estas u otras caracterfsticas con un brazo espaciador molecular para evitar el impedimento esterico.
En otro ejemplo, el sustrato de quinasa se puede marcar con un fluoroforo. A la union del reactivo al sustrato marcado en disolucion le puede seguir la tecnica de la polarizacion de fluorescencia como se describe en la bibliograffa. En una variacion de este ejemplo, una molecula trazadora fluorescente puede competir con el sustrato por el analito para detectar actividad de quinasa por una tecnica que conoce el experto en la materia como polarizacion de fluorescencia indirecta.
En otro ejemplo mas, se usa el gamma-ATP radiactivo en la reaccion de quinasa y se determina el efecto del agente de ensayo en la incorporacion del fosfato radiactivo en el sustrato de ensayo respecto a las condiciones de control.
Se ha mostrado que los compuestos de la invencion presentan valores de CI50 bajos en ensayos de cribado biologico in vitro para la inhibicion de la actividad de quinasa MNK1 y/o MNK2. Las siguientes tablas contienen resultados de ensayo para compuestos de ejemplo.
D. Datos biologicos
- MNK2 CI50:
- n°
- CI50 [nM] n° CI50 [nM] n° CI50 [nM] n° CI50 [nM] n° CI50 [nM]
- 1.1
- 1 2.9 1 2.58 109 2.107 10 5.1 2
- 1.2
- 1 2.10 4 2.59 15 2.108 3 5.2 2
- 1.3
- 1 2.11 6 2.60 3 2.109 2 5.3 6
- 1.4
- 1 2.12 13 2.61 2 2.110 2 5.4 15
- 1.5
- 3 2.13 39 2.62 11 2.111 5 5.5 2
- 1.6
- 1 2.14 9 2.63 n.D. 2.112 6 5.6 2
- 1.7
- 1 2.15 7 2.64 3 2.113 5 5.7 2
- 1.8
- 1 2.16 10 2.65 5 2.114 2 6.1 8
- 1.9
- 6 2.17 4 2.66 16 2.115 1 6.2 n.D.
- 1.10
- n.D. 2.18 1 2.67 3 2.116 2 6.3 2
- 1.11
- 1 2.19 n.D. 2.68 3 2.117 1 6.4 2
- 1.12
- 21 2.20 n.D. 2.69 2 2.118 5 6.5 n.D.
- 1.13
- 1 2.21 n.D. 2.70 2 2.119 3 6.6 2
- 1.14
- 1 2.22 3 2.71 3 2.120 2 6.7 2
- 1.15
- 3 2.23 52 2.72 30 2.121 4 6.8 n.D.
- 1.16
- 1 2.24 4 2.73 4 2.122 2 6.9 5
- 1.17
- 2 2.25 2 2.74 3 2.123 1 6.10 8
- 1.18
- 2 2.26 n.D. 2.75 3 2.124 4 6.11 31
- 1.19
- 106 2.27 46 2.76 5 2.125 2 6.12 12
- 1.20
- 1 2.28 4 2.77 164 2.126 10 6.13 4
- 1.21
- 2 2.29 3 2.78 3 3.1 111 6.14 3
- 1.22
- 25 2.30 7 2.79 1 3.2 4 6.15 24
- 1.23
- 4 2.31 2 2.80 19 3.3 5 6.16 7
- 1.24
- 1 2.32 n.D. 2.81 4 3.4 n.D. 6.17 23
- 1.25
- 48 2.33 3 2.82 5 3.5 5 6.18 1
- 1.26
- 2 2.34 1 2.83 1 3.6 69 6.19 n.D.
- 1.27
- 1 2.35 4 2.84 2 3.7 36 6.20 4
- 1.28
- 4 2.36 2 2.85 n.D. 3.8 22 7.1 5
- 1.29
- 2 2.37 1 2.86 n.D. 3.9 10 7.2 6
- 1.30
- 2 2.38 7 2.87 7 3.10 8 7.3 n.D.
- 1.31
- 13 2.39 2 2.88 5 3.11 32 7.4 7
- 1.32
- 7 2.40 2 2.89 3 3.12 3 7.5 7
- 1.33
- 2 2.41 6 2.90 2 3.13 6 7.6 6
- 1.34
- 3 2.42 1 2.91 7 3.14 2 7.7 2
- 1.35
- 5 2.43 1 2.92 13 4.1 n.D. 7.8 9
- 1.36
- 2 2.44 3 2.93 4 4.2 n.D. 7.9 3
- 1.37
- 4 2.45 2 2.94 1 4.3 3 7.10 2
- 1.38
- 12 2.46 n.D. 2.95 4 4.4 4 7.11 5
- 1.39
- 7 2.47 2 2.96 4 4.5 n.D. 7.12 4
- 1.40
- 3 2.48 2 2.97 2 4.6 3 7.13 2
- 1.41
- 3 2.49 4 2.98 1 4.7 n.D. 7.14 7
- 2.1
- 1 2.50 2 2.99 5 4.8 n.D. 7.15 10
- 2.2
- 4 2.51 3 2.100 6 4.9 14 7.16 1
- 2.3
- 5 2.52 n.D. 2.101 5 4.10 n.D. 7.17 1
- 2.4
- 4 2.53 13 2.102 5 4.11 n.D. 7.18 2
- 2.5
- 3 2.54 5 2.103 7 4.12 14
- 2.6
- 4 2.55 2 2.104 4 4.13 n.D.
- 2.7
- 1 2.56 11 2.105 2 4.14 n.D.
- 2.8
- 44 2.57 n.D. 2.106 1 4.15 n.D.
Tabla 2. Datos biologicos de compuestos seleccionados de la presente invencion obtenidos en el ensayo 2
- n°
- CI50 [nM] n° CI50 [nM] n° CI50 [nM] n° CI50 [nM] n° CI50 [nM]
- 1.2
- 13 1.27 11 2.1 11 2.95 33 5.5 14
- 1.4
- 25 1.32 149 2.34 17 2.102 131 5.6 25
- 1.17
- 39 1.33 110 2.40 56 2.103 82 5.7 43
- 1.21
- 21 1.37 28 2.75 75 2.107 102 7.12 87
- 1.24
- 18 1.41 74 2.76 57 2.115 5 7.16 25
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- n°
- % INH n° % INH n° % INH n° % INH n° % INH
- 1.1
- 98 2.16 94 2.64 87 2.114 96 6.5 91
- 1.4
- 100 2.17 91 2.65 98 2.116 100 6.6 92
- 1.9
- 90 2.19 47 2.66 88 2.117 101 6.7 100
- 1.10
- 80 2.21 81 2.67 85 2.118 82 6.9 95
- 1.12
- 92 2.23 66 2.72 71 2.120 103 6.10 89
- 1.15
- 95 2.24 93 2.73 97 2.121 89 6.11 72
- 1.18
- 100 2.27 78 2.75 100 2.122 98 6.12 91
- 1.19
- 42 2.28 98 2.76 100 2.123 100 6.13 80
- 1.20
- 100 2.30 88 2.77 55 2.124 83 6.15 82
- 1.22
- 56 2.31 100 2.80 73 2.125 94 6.16 90
- 1.23
- 94 2.32 50 2.81 92 2.126 93 6.17 79
- 1.25
- 66 2.33 100 2.82 88 3.1 50 6.18 98
- 1.26
- 100 2.35 95 2.84 91 3.2 101 6.19 70
- 1.28
- 89 2.37 95 2.85 100 3.3 95 6.20 93
- 1.29
- 92 2.38 82 2.86 89 3.4 92 7.1 86
- 1.30
- 89 2.40 100 2.87 79 3.5 101 7.2 82
- 1.31
- 87 2.41 90 2.88 95 3.6 80 7.3 72
- 1.35
- 85 2.44 100 2.91 93 3.7 81 7.4 88
- 1.36
- 84 2.45 90 2.92 83 3.8 79 7.5 77
- 1.38
- 99 2.46 88 2.94 98 3.9 89 7.6 99
- 1.40
- 94 2.47 97 2.97 93 3.10 88 7.7 97
- 2.2
- 95 2.49 86 2.98 95 3.11 78 7.9 96
- 2.3
- 89 2.51 101 2.99 96 3.12 95 7.10 100
- 2.4
- 97 2.52 60 2.100 89 3.13 95 7.11 98
- 2.6
- 92 2.53 94 2.101 93 4.4 92 7.13 98
- 2.7
- 98 2.54 69 2.104 95 4.7 50 7.14 91
- 2.8
- 64 2.55 99 2.106 98 4.9 71 7.15 92
- 2.10
- 92 2.56 76 2.108 99 4.12 84 7.17 96
- 2.11
- 92 2.58 30 2.109 100 4.13 75 7.18 93
- 2.12
- 24 2.59 82 2.110 100 5.1 101
- 2.13
- 73 2.61 98 2.111 89 5.3 90
- 2.14
- 52 2.62 73 2.112 89 5.4 78
- 2.15
- 72 2.63 85 2.113 90 6.1 85
En vista de su capacidad para inhibir la actividad de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b), los compuestos de formula general I de acuerdo con la invencion, incluyendo las correspondientes sales de los mismos, son teoricamente adecuados para el tratamiento de todas las enfermedades y afecciones a las que les afecta o que son mediadas por la inhibicion de la quinasa MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b).
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general I como un medicamento.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general I o una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades o afecciones que son mediadas por la inhibicion de la quinasa MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) en un paciente, preferiblemente un ser humano.
Las enfermedades y afecciones mediadas por inhibidores de la inhibicion de la quinasa MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) abarcan enfermedades y afecciones metabolicas.
La presente invencion se dirige a compuestos que son utiles en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, trastorno y/o afeccion en la que la inhibicion de la actividad de la quinasa MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) es un beneficio terapeutico, incluyendo, pero no se limitan al tratamiento de enfermedades metabolicas, tales como obesidad, trastornos alimentarios, caquexia, diabetes mellitus, sfndrome metabolico, hipertension, cardiopatfa coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, calculos biliares y/o apnea del sueno, y enfermedades relacionadas con compuestos de oxfgeno reactivos (defensa ROS), tales diabetes mellitus, enfermedades neurodegenerativas y cancer.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion son particularmente utiles para la profilaxis y tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus y otras enfermedades metabolicas del metabolismo de hidratos de carbono y lfpidos como se ha expuesto antes, en particular diabetes mellitus y obesidad.
Por lo tanto, en una realizacion mas preferida de esta invencion, se proporciona el uso de un compuesto de la invencion para la produccion de una composicion farmaceutica para la profilaxis o terapia de enfermedades metabolicas.
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En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de la invencion para la produccion de una composicion farmaceutica para tratar o prevenir un trastorno mediado por citoquinas, tal como una enfermedad inflamatoria.
Por lo tanto, las composiciones farmaceuticas de la invencion son utiles para la profilaxis o terapia de enfermedades inflamatorias, en particular inflamacion cronica o aguda, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa; psoriasis, psoriasis eritrodermica, psoriasis pustular, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y afecciones relacionadas, colitis ulcerosa, colitis, diverticulitis, nefritis, uretritis, salpingitis, ovaritis, endomiometritis, espondilitis, lupus eritematoso sistemico y trastornos relacionados, esclerosis multiple, asma, meningitis, mielitis, encefalomielitis, encefalitis, flebitis, tromboflebitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad inflamatoria pulmonar, rinitis alergica; endocarditis, osteomielitis, fiebre reumatica, pericarditis reumatica, endocarditis reumatica, miocarditis reumatica, enfermedad de la valvula mitral reumatica, enfermedad de la valvula aortica reumatica, prostatitis, prostatocistitis, espondiloartropatfas, espondilitis anquilosante, sinovitis, tenosinovotis, miositis, faringitis, polimialgia reumatica, tendinitis o bursitis del hombro, gota, pseudogota, vasculitis, enfermedades inflamatorias del tiroides seleccionadas de tiroiditis granulomatosa, tiroiditis linfocftica, tiroiditis fibrosa invasiva, tiroiditis aguda; tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Kawasaki, fenomeno de Raynaud, sfndrome de Sjogren, enfermedad neuroinflamatoria, septicemia, conjuntivitis, queratitis, iridociclitis, neuritis optica, otitis, linfoadenitis, nasofaringitis, sinusitis, faringitis, amigdalitis, laringitis, epiglotitis, bronquitis, neumonitis, estomatitis, gingivitis, esofagitis, gastritis, peritonitis, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, glomerulonefritis, enfermedad de Goodpasture, glomerulonefritis semilunar, pancreatitis, dermatitis, endomiometritis, miometritis, metritis, cervicitis, endocervicitis, exocervicitis, parametritis, tuberculosis, vaginitis, vulvitis, silicosis, sarcoidosis, neumoconiosis, poliartropatfas inflamatorias, artropatfas psoriasicas, fibrosis intestinal, bronquiectasia y artropatfas enteropaticas.
Como ya se ha expuesto antes, las composiciones de la presente invencion son particularmente utiles para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada de inflamacion cronica o aguda, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, psoriasis, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, choque septico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple y asma.
Por lo tanto, en una realizacion mas preferida de esta invencion, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion para la produccion de una composicion farmaceutica para la profilaxis o la terapia de enfermedades inflamatorias seleccionadas de inflamacion cronica o aguda, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, psoriasis, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, choque septico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple y asma.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de la invencion para la produccion de una composicion farmaceutica para tratar o prevenir el cancer, enfermedades vfricas o neurodegenerativas.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de la invencion para la produccion de una composicion farmaceutica para inhibir la actividad, de la actividad de quinasa de MNK1 (MNK1 a o MNK1 b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) o variantes adicionales de las mismas, en particular para la profilaxis o terapia de enfermedades metabolicas, trastornos hematopoyeticos, cancer y sus consiguientes complicaciones y trastornos. Se prefiere la profilaxis y terapia de enfermedades metabolicas de metabolismo de hidratos de carbono y/o de lfpidos.
Para el proposito de la presente invencion, una dosis terapeuticamente eficaz en general sera de aproximadamente 1 a 2000 mg/dfa, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/dfa, y lo mas preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/dfa, que se puede administrar en una o multiples dosis.
Sin embargo, se apreciara que el nivel de dosis especffico de los compuestos de la invencion para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores tales como la edad, sexo, peso corporal, estado de salud general, dieta, respuesta individual del paciente que se va a tratar, tiempo de administracion, gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la actividad de un compuesto particular aplicado, forma farmaceutica, modo de aplicacion y medicacion concomitante. La cantidad terapeuticamente eficaz para una situacion dada se determinara por experimentacion rutinaria y depende de la experiencia y criterio del especialista clfnico o medico habitual. En cualquier caso, el compuesto o composicion se administrara en dosis y de una forma que permite que sea suministrada una cantidad terapeuticamente eficaz basandose en la afeccion unica del paciente.
El experto en la materia apreciara que los compuestos de la invencion y el agente terapeutico adicional se pueden formular en una sola forma farmaceutica, o se pueden presentar en formas farmaceuticas separadas y se pueden administrar de forma concomitante (es decir, al mismo tiempo) o secuencial.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administracion pretendido.
Los compuestos, composiciones, incluyendo cualquier combinacion con uno o mas agentes terapeuticos
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adicionales, de acuerdo con la invencion, se pueden administrar por via oral, transdermica, inhalacion, parenteral o sublingual. De los posibles procedimientos de administracion, se prefiere la administracion oral e intravenosa.
Composiciones farmaceuticas
Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de formula I, opcionalmente en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, sera evidente para los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, comprimidos, pfldoras, capsulas, supositorios, pastillas, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sobres, preparaciones inyectables, inhalatorios y polvos, etc. Se prefieren las formulaciones orales, en particular las formas solidas, tales como, por ejemplo, comprimidos o capsulas. El contenido del o de los compuestos farmaceuticamente activos esta ventajosamente en el intervalo de 0,1 a 90% en peso, por ejemplo de 1 a 70% en peso de la composicion en su conjunto.
Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando uno o mas compuestos de acuerdo con la formula I, con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes, vehfculos disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos tambien pueden consistir en varias capas. Los excipientes, vehfculos y/o diluyentes particulares que son adecuados para las preparaciones deseadas, seran familiares para el experto en la materia, basandose en su conocimiento de especialista. Las preferidas son las que son adecuadas para la formulacion y procedimiento de administracion particulares que se desean. Las preparaciones o formulaciones, de acuerdo con la invencion, se pueden preparar usando procedimientos conocidos que con familiares para el experto en la materia, tales como por ejemplo mezclando o combinando al menos un compuesto de formula I de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, y uno o mas excipientes, vehfculos y/o diluyentes.
Terapia de combinacion
Los compuestos de la invencion se pueden combinar ademas con uno o mas, preferiblemente un agente terapeutico adicional. De acuerdo con una realizacion, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo de agentes terapeuticos utiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones descritas en lo que antecede, en particular asociadas con enfermedades o afecciones metabolicas tales como, por ejemplo, la diabetes mellitus, obesidad, complicaciones diabeticas, hipertension, hiperlipidemia. Los agentes terapeuticos adicionales que son adecuados para dichas combinaciones incluyen, en particular, aquellos que potencian, por ejemplo, el efecto terapeutico de una o mas sustancias activas con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permitira reducir la dosis de una o mas sustancias activas.
Otras sustancias activas que son adecuadas para dichas combinaciones incluyen, por ejemplo, antidiabeticos tales como insulina, analogos de insulina de accion prolongada y corta, sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de SGLT2, inhibidores de 11p-HSD, activadores de glucoquinasa, activadores de AMPK, agonistas del receptor Glp-1, agonistas del receptor GIP, inhibidores de DGAT, agonistas de PPARgamma, agonistas de PPARdelta, y otros antidiabeticos derivados de tiazolidinadionas, agentes reductores de lfpidos tales como estatinas, fibratos, resinas de intercambio ionico, derivados del acido nicotfnico, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agentes terapeuticos cardiovasculares tales como nitratos, antihipertensivos como p-bloqueantes, inhibidores de ACE, bloqueantes de canales de Ca, antagonistas del receptor de angiotensina II, diureticos, inhibidores de la agregacion de trombocitos, o agentes antineoplasicos tales como alcaloides, agentes alquilantes, antibioticos o antimetabolitos, o agentes antiobesidad. Composiciones preferidas adicionales son composiciones en las que el agente terapeutico adicional se selecciona de un antagonista de histamina, un antagonista de bradiquinina, antagonista de serotonina, leucotrieno, un antiasmatico, un AINE, un antipiretico, un corticosteroide, un antibiotico, un analgesico un agente uricosurico, agente quimioterapeutico, un agente antigota, un broncodilatador, un inhibidor de la ciclooxigensasa 2, un esteroide, un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un agente inmunosupresor, un antagonista de leucotrienos, un agente citostatico, un agente antineoplasico, un inhibidor de mTor, un inhibidor de tirosina quinasa, anticuerpos o fragmentos de los mismos contra citoquinas y partes solubles (fragmentos) de receptores de citoquinas.
Son mas particularmente preferidos compuestos tales como insulina NPH humana, insulina lenta o ultralenta, insulina Lispro, insulina Aspart, insulina Glulisina, insulina detemir o insulina Glargina, metformina, fenformina, acarbosa, miglitol, voglibosa, pioglitazona, rosiglizatona, rivoglitazona, aleglitazar, alogliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, exenatida, liraglutida, albiglutida, pramlintida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, tolazamida, tolbutamida, atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, celiprolol, talinolol, oxprenolol, pindolol, propanolol, bupropanolol, penbutolol, mepindolol, sotalol, certeolol, nadolol, carvedilol, nifedipin, nitrendipina, amlodipina, nicardipina, nisoldipina, diltiazem, enalaprilo, verapamilo, galopamilo, quinaprilo, captoprilo, lisinoprilo, benazeprilo, ramiprilo, peridoprilo, fosinoprilo, trandolaprilo, irbesatan, losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan, hidroclorotiazida, piretanid, clorotalidona, mefrusida, furosemida, bendroflumetiazid, triamtereno, dehidralazina, acido acetilsalicflico, tirofiban-HCl, dipiramidol, triclopidina, iloprost-trometanol, eptifibatida, clopidogrel, piratecam, abciximab, trapidilo, simvastatina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, etofilina, clofibrato, etofibrato, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, colestiramida, colestipol-HCl, xantinol nicotinat, inositol nicotinat, acipimox, nebivolol, nitrato de glicerol, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritilo, indapamida, cilazeprilo, urapidilo, eprosartan, nilvadipina,
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metoprolol, doxazosina, molsidormina, moxaverina, acebutolol, prazosina, trapidilo, clonidina, alcaloides de la vinca y analogos tales como vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, derivados de podopfilotoxina, etoposido, teniposido, agente aquilantes, nitroso ureas, analogos con perdida de N, ciclofosfamida, estamustina, melfalan, ifosfamida, mitoxantrona, idarubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, daptomicina, docetaxel, paclitaxel, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, BBR3464, satraplatino, busulfan, treosulfan, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, bendamustina, uramustina, TioTEPA, camptotecina, topotecan, irinotecan, rubitecan, etoposido, teniposido, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab, bevacizumab, gemtuzumab, acido aminolevulfnico, aminolevulinato de metilo, porfimer de sodio, verteporfina, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, retinoides (alitretinoina, tretinoina), altretamina, amsacrina, anagrelida, trioxido de arsenico, asparaginasa (pegaspargasa), bexaroteno, bortezomib, denileuquina diftitox, estramustina, ixabepilona, masoprocol, mitotana, testolactona, tipifarnib, abetimus, deforolimus, everolimus, gusperimus, pimecrolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus, antimetabolitos tales como citarabina, fluorouracilo, fluoroarabina, gemcitabina, tioguanina, capecitabina, combinaciones tales como adriamicina/daunorubicina, arabinosido de citosina/citarabina, 4-HC, u otras fosfamidas.
Otros compuestos particularmente preferidos son compuestos tales como clemastina, difenhidramina, dimenhidrinato, prometazina, cetirizina, astemizol, levocabastina, loratidina, terfenadina, acido acetilsalicflico, salicilato sodico, salsalato, diflunisal, acido salicilsalicflico, mesalazina, sulfasalazina, osalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, etodolac, tolmetina, ketorolac, betametasona, budesonida, acido cromoglicfnico, dimeticona, simeticona, domperidona, metoclopramida, acemetacina, oxaceprol, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flubriprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, acido mefenamico, acido meclofenamico, fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, nimesulida, metamizol, leflunamida, eforicoxib, lonazolac, misoprostol, paracetamol, aceclofenac, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, propifenazon, codefna, oxapozina, dapson, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexibuprofeno, dexametasona, flunisolida, albuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, cafefna, naproxeno, sulfato de glucosamina, etanercept, ketoprofeno, adalimumab, acido hialuronico, indometacina, dimaleato de proglumetacina, hidroxicloroquina, cloroquina, infliximab, etofenamato, auranofina, oro, cloruro [224Ra]radio, acido tiaprofenico, dexketoprofeno (trometamol), cloprednol, aurotiomalato sodico, aurotioglucosa, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, carbamazepina, lornoxicam, fluorcortolon, diclofenac, efalizumab, idarubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, daptomicina, citarabina, fluorouracilo, fluoroarabina, gemcitabina, tioguanina, capecitabina, adriamicina/daunorubicina, arabinosido de citosina/citarabina, 4-HC, u otras fosfamidas, penicilamina, una preparacion de acido hialuronico, arteparon, glucosamina, MTX, fragmentos solubles del receptor de TNF (tal como etanercept (Enbrel)) y anticuerpos contra TNF (tales como infliximab (Remicade), natalizumab (Tysabri) y adalimumab (Humira)).
EJEMPLOS
Observaciones preliminares:
Los compuestos descritos en lo sucesivo se han caracterizado por su masa caracterfstica despues de ionizacion en un espectrometro de masas, su valor de Rf en placa de cromatograffa de capa fina y/o su tiempo de retencion en un HPLC analftico.
Lista de abreviaturas
ACN Acetonitrilo
AcOH acido acetico
ac. acuoso
BOC terc-butoxi-carbonilo
°C grados celsius
dba dibencilidenacetona
DCM diclorometano
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona
ESI-MS espectrometrfa de masas por ionizacion por electropulverizacion
EtOAc acetato de etilo
EtOH Etanol
FC cromatograffa ultrarrapida, se usa SiO2 si no se dan mas detalles
h hora
HPLC cromatograffa lfquida de alto rendimiento
l litro
MeOH metanol
min minuto
ml mililitro
MS espectro de masas
pW reaccion realizada en un microondas
10
- n.d.
- no determinado
- NH4OH
- disolucion de NH3 en agua
- NMP
- N-Metil-2-pirrolidinona
- kg/cm2 (psi)
- kg por cm cuadrado (libras por pulgada cuadrada)
- t.a.
- temperature ambiente (aproximadamente 20°C)
- Rt
- tiempo de retencion
- TF/TFA
- acido trifluoroacetico
- THF
- Tetrahidrofurano
- Xantphos
- 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
- XtalFluor-E
- tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio
Procedimientos de HPLC
HPLC-A: Agilent 1200 con detector DA y MS, XBridge C18_3,0x30mm, 2,5 pm (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 97,0 3,0 2,2
- 0,2
- 97,0 3,0 2,2
- 1,2
- 0,0 100,0 2,2
- 1,25
- 0,0 100,0 3,0
- 1,4
- 0,0 100,0 3,0
HPLC-B: Agilent 1200 con detector DA y MS, Sunfire C18_3,0x30mm, 2,5 pm (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 97,0 3,0 2,2
- 0,2
- 97,0 3,0 2,2
- 1,2
- 0,0 100,0 2,2
- 1,25
- 0,0 100,0 3,0
- 1,4
- 0,0 100,0 3,0
HPLC-C: Waters Acquity con detector DA y MS y autoinyector CTC, BEH C18_2,1x30mm, 1,7 pm (Waters), 15 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 98,0 2,0 1,5
- 1,2
- 0,0 100,0 1,5
- 1,4
- 0,0 100,0 1,5
- 1,45
- 98,0 2,0 1,5
HPLC-D: Waters 1525 con detector DA y MS, Sunfire C18_4,6 x 30 mm, 2,5 pm (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 97,0 3,0 4,0
- 0,15
- 97,0 3,0 3,0
- 2,15
- 0,0 100,0 3,0
- 2,2
- 0,0 100,0 4,5
- 2,4
- 0,0 100,0 4,5
HPLC-E: Agilent 1200 con detector DA y MS, StableBond C18_3,0x30mm, 1,8 pm (Agilent), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 97,0 3,0 2,2
- 0,2
- 97,0 3,0 2,2
- 1,2
- 0,0 100,0 2,2
- 1,25
- 0,0 100,0 3,0
- 1,4
- 0,0 100,0 3,0
HPLC-F: Waters 1525 con detector DA y MS, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 2,5 pm (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 97,0 3,0 4,0
- 0,15
- 97,0 3,0 3,0
- 2,15
- 0,0 100,0 3,0
- 2,2
- 0,0 100,0 4,5
- 2,4
- 0,0 100,0 4,5
HPLC-G: Waters 1525 con detector DA y MS, Sunfire C18_4,6 x 30 mm, 2,5 pm (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Metanol] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 95,0 5,0 4,0
- 0,05
- 95,0 5,0 3,0
- 2,05
- 0,0 100,0 3,0
- 2,1
- 0,0 100,0 4,5
- 2,4
- 0,0 100,0 4,5
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O TFA al 0,1%1 % Sol [Metanoli Caudal [ml/mini
- 0,0
- 95,0 5,0 2,2
- 0,3
- 95,0 5,0 2,2
- 1,5
- 0,0 100,0 2,2
- 1,55
- 0,0 100,0 2,9
- 1,65
- 0.0 100,0 2,9
HPLC-I: Agilent 1100 con DAD, autoinyector Waters y detector MS, SunFire C18_4,6 x 30 mm, 3,5 um (Waters),
60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O TFA al 0,1%1 % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 98,0 2,0 2,5
- 1,5
- 0,0 100,0 2,5
- 1,8
- 0,0 100,0 2,5
HPLC-J: Agilent 1100 con DAD, autoinyector Gilson y detector MS, SunFire C18_4,6 x 30 mm, 3,5 um (Waters), 5 60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O TFA al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 98,0 2,0 2,5
- 1,5
- 0,0 100,0 2,5
- 1,8
- 0,0 100,0 2,5
HPLC-K: Waters Acquity con 3100 MS, XBridge BEH C18_3,0 x 30 mm, 1,7 urn (Waters), 60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 95,0 5,0 1,5
- 0,7
- 0,1 99,9 1,5
- 0,8
- 0,1 99,9 1,5
- 0,81
- 95,0 5,0 1,5
- 1,1
- 95,0 5,0 1,5
HPLC-L: Waters Acquity con detector DA y MS, BEH C18_2,1x30mm, 1,7 um (Waters), 60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 95,0 5,0 1,5
- 0,8
- 0,1 99,9 1,5
- 0,9
- 0,1 99,9 1,5
HPLC-M: Agilent 1200 con detector DA y MS, XBridge C18_3,0x30mm, 2,5 um (Waters), 60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 97,0 3,0 2,2
- 0,2
- 97,0 3,0 2,2
- 1,2
- 0,0 100,0 2,2
- 1,25
- 0,0 100,0 3,0
- 1,4
- 0,0 100,0 3,0
HPLC-N: Waters Acquity con detector DA y MS y autoinyector CTC, XBridge C18_3,0x30mm, 2,5 pm (Waters), 10 60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 98,0 2,0 2,0
- 1,2
- 0,0 100,0 2,0
- 1,4
- 0,0 100,0 2,0
HPLC-O: Agilent 1200 con detector DA y MS, Halo C18_2,1x30mm, 2,7 um (Advanced Materials Technology),
60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O TFA al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 93,0 7,0 3,0
- 0,1
- 93,0 7,0 3,0
- 0,11
- 60,0 40,0 3,0
- 0,5
- 0,0 100,0 3,0
HPLC-P: Agilent 1100 con DAD, autoinyector CTC y detector MS Waters, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 3,5 um
(Waters), 60°C
- Tiempo [mini
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%i % Sol [Acetonitriloi Caudal [ml/mini
- 0,0
- 98,0 2,0 2,5
- 1,5
- 0,0 100,0 2,5
- 1,8
- 0,0 100,0 2,5
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 95,0 5,0 1,5
- 0,75
- 0,0 100,0 1,5
- 0,85
- 0,0 100,0 1,5
HPLC-R: Agilent 1100 con DAD, autoinyector y detector MS Waters, SunFire C18_4,6 x 30 mm, 3,5 um (Waters),
50°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 95,0 5,0 4,0
- 1,2
- 0,0 100,0 4,0
- 1,8
- 0,0 100,0 4,0
HPLC-S: Waters 1525 con detector DA y MS, XBridge C18_4,6 x 30 mm, 2,5 um (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 95,0 5,0 4,0
- 0,05
- 95,0 5,0 3,0
- 2,05
- 0,0 100,0 3,0
- 2,1
- 0,0 100,0 4,5
- 2,4
- 0,0 100,0 4,5
5 HPLC-T: Agilent 1100 con detector DA y MS, StableBond C18_4,6x30mm, 3,5um (Agilent), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 95,0 5,0 4,0
- 0,15
- 95,0 5,0 4,0
- 1,7
- 0,0 100,0 4,0
- 2,25
- 0,0 100,0 4,0
HPLC-U: Agilent 1200 con detector DA y MS, XBridge C18_3,0x30mm, 2,5 um (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 95,0 5,0 2,2
- 0,3
- 95,0 5,0 2,2
- 1,5
- 0,0 100,0 2,2
- 1,55
- 0,0 100,0 2,9
- 1,7
- 0,0 100,0 2,9
HPLC-V: Agilent 1100 con detector DA, XBridge C18_3,0x30mm, 2,5 um (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O NH4OH al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 98,0 2,0 2,0
- 1,2
- 0,0 100,0 2,0
- 1,4
- 0,0 100,0 2,0
HPLC-W: XBridge BEH C18_2,1x30mm, 1,7 urn (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 99 1 1,6
- 0,02
- 99 1 1,6
- 1,00
- 0 100 1,6
- 1,10
- 0 100 1,6
HPLC-X: Sunfire C18_3,0x30mm, 2,5 urn (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 98,0 2,0 2,0
- 1,2
- 0,0 100,0 2,0
- 1,4
- 0,0 100,0 2,0
10 HPLC-Y: XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 2,5 um (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 60 40 4
- 0,15
- 60 40 3
- 2,15
- 0 100 3
- 2,20
- 0 100 4,5
- 2,40
- 0 100 4,5
HPLC-Z: Sunfire C18_3,0x30mm, 2,5 um (Waters), 60°C
- Tiempo [min]
- % Sol [H2O TFA al 0,1%] % Sol [Acetonitrilo] Caudal [ml/min]
- 0,0
- 99,0 1,0 2,0
- 0,9
- 0,0 100,0 2,0
- 1,1
- 0,0 100,0 2,0
Preparacion de compuestos intermedios:
Compuesto intermedio I.1: 2-amino-4-bromo-6-fluoro-benzonitrilo
5,0 g (22,9 mmol) de 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo en 200 ml de una disolucion de NH3 en etanol se calientan en un recipiente de presion a 90°C durante 20 h. Despues de enfriar a t.a. el disolvente se evapora y el residuo se recoge en agua/DCM. Rendimiento: 4,9 g (99%), ESI-MS: m/z = 213/215 (M-H)-, Rt (HPLC): 1,72 min (HPLC-S)
5 Compuesto intermedio II.1: N'-(5-bromo-2-ciano-3-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
17,0 g (79,1 mmol) de 2-amino-4-bromo-6-fluoro-benzonitrilo en 140 ml de acetal dimetflico de la N,N- dimetilformamida se calientan a 120°C durante 2 h. Despues de enfriar a t.a. el disolvente se evapora y el residuo se recoge en eter dietflico, se filtra y se seca. Rendimiento: 20,5 g (96%), ESI-MS: m/z = 270/272 (M+H)+, Rt (HPLC): 10 0,83 min (HPLC-H)
Los siguientes compuestos intermedios se preparan de una forma similar al compuesto intermedio II.1 a partir de las correspondientes anilinas que estan disponibles en el mercado o se pueden obtener de acuerdo con (a) US3987192 y (b) J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 742.
- Nombre
- Estructura Material de partida ESI-MS m/z M+H+ Rt (HPLC)
- 11.2
- K, CH3 "A 1 ch3 2-amino-4-bromo-6-metil-benzonitrilo(a) 266/268 0,57 min (HPLC-A)
- 11.3
- 1 ch3 2-amino-6-cloro-benzonitrilo(b) 208 0,47 min (HPLC-A)
- II.4
- H3C'N^NJ^ 1 ch3 2-amino-6-bromobenzonitrilo(b) 252/254 0,53 min (HPLC-A)
Compuesto intermedio II.5: N'-r3-cloro-2-ciano-5-rrdimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1fenil1-N,N-dimetil-formamidina
0,2 g (0,96 mmol) del compuesto intermedio II.3, 0,2 g (0,67 mmol) bis(pinacolato)diborano, 26 mg (0,01 mmol) 4,4'- di-tertbutil-[2,2']bipiridinilo y 40 mg (0,06 mmol) de dfmero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio(I) se calientan en heptano a temperatura de reflujo durante 2 dfas. Despues de enfriar a t.a. el disolvente se evapora y el residuo se recoge en agua/EtOAc. Se separa la fase organica, se seca y se evapora dando el producto bruto que corresponde 5 al derivado de acido boronico que se disuelve en MeOH. Se anaden 0,1 g (0,75 mmol) de dimetilsulfoximina (V.1) y 14 mg (0,08 mmol) de acetato de cobre(II) y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche. Despues de anadir MeOH y disolucion acuosa concentrada de NH3 el disolvente se evapora y el residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 0,1 g (58%), ESI-MS: m/z = 299 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,68 min (HPLC-M)
Compuesto intermedio II.6: N'-[3-bromo-2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1fenil-N.N-dimetil-formamidina
10
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio II.5 a partir de los compuestos intermedios II.4 y V.1. ESI-MS: m/z = 343/345 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,66 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.7: N'-f3-cloro-2-ciano-5-f(1-oxotiolan-1-iliden)amino1fenil1-N,N-dimetil-formamidina
15 Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio II.5 a partir de los compuestos intermedios II.3 y V.5. ESI-MS: m/z = 325/327 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,75 min (HPLC-M)
Compuesto intermedio II.8: N'-(5-bromo-2-ciano-3-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-formamidina
3,0 g (11,1 mmol) del compuesto intermedio II.1, 17,4 g de MeOH (555,4 mmol), 4,3 g (13,3 mmol) de Cs2CO3 en 50 20 ml de dioxano se calientan en un recipiente de presion durante 5 h a temperatura de reflujo. Despues de enfriar a t.a. el disolvente se evapora y el residuo se purifica por FC. Rendimiento: 2,4 g (75%), ESI-MS: m/z = 282/284 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,97 min (HPLC-D)
Compuesto intermedio II.9: N'-f2-ciano-5-ffdimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1-3-metil-fenil1-N,N-dimetil-formamidina
5
10
15
20
25
A 0,5 g (1,9 mmol) del compuesto intermedio II.2 en 20 ml de dioxano, se anaden 0,2 g (2,3 mmol) de dimetilsulfoximina (V.1), 0,1 g (0,4 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 0,1 g (0,14 mmol) de Pd2dba3 y 0,3 g (2,7 mmol) de terc-butoxido sodico y la mezcla se calienta a 80°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua, se acidifica con acido cftrico y se extrae con EtOAc, despues se hace basica y se extrae DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan.
Rendimiento: 0,4 g (83%), ESI-MS: m/z = 279 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,59 min (HPLC-H)
Compuesto intermedio II.10: N'-r2-ciano-3-ciclopropil-5-rrdimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1fenil1-N,N-dimetil-
formamidina
A 100 mg (0,29 mmol) del compuesto intermedio II.6 en 20 ml de dioxano, se anaden 25 mg (0,29 mmol) de acido ciclopropilboronico, 0,1 g (0,4 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio(II), 121 mg (2,7 mmol) de carbonato potasico y la mezcla de reaccion se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrfa a t.a., se diluye con MeOH y se evapora. El residuo se purifica por HPLC. Rendimiento: 70 mg (79%), ESI-MS: m/z = 305 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,68 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.11: N'-r2-ciano-5-rdimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1-3-(trifluorometil)fenil1-N,N-dimetil- formamidina
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio II.5 a partir de 2-amino-6-(trifluorometil)benzonitrilo y el compuesto intermedio V.1.
ESI-MS: m/z = 242 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,71 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.12: N'-[2-ciano-5-[[dimetil(oxo)-A6-sulfanilidenlamino1-3-(difluorometil)fenil1-N,N-dimetil-
formamidina
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio II.5 a partir de 2-amino-6-(difluorometil)benzonitrilo y el compuesto intermedio V.1.
ESI-MS: m/z = 315 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,64 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.13: N'-r3-(azetidin-1-il)-2-ciano-5-rrdimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1fenil1-N,N-dimetil-
formamidina
5
10
15
20
25
A 100 mg (0,29 mmol) del compuesto intermedio II.6 en 2 ml de dioxano, se anaden 33 mg (0,58 mmol) de azetidina, 34 mg (0,06 mmol) de Xantphos, 27 mg (0,03 mmol) de Pd2dba3, 124 mg (0,44 mmol) de Cs2CO3 y la mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrfa a t.a. y se evapora. El residuo se purifica por HPLC. Rendimiento: 90 mg (71%), ESI-MS: m/z = 320 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,66 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.14: N'-r2-ciano-5-rrdimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1-3-hidroxifenil1-N,N-dimetil-formamidina
Etapa 1: 5,0 g (18,5 mmol) del compuesto intermedio II.1, 3,4 g de (2,4-dimetoxifenil)metanol (20,4 mmol), 7,2 g (22,2 mmol) de Cs2CO3 en 80 ml de dioxano se calientan a temperatura de reflujo durante 2 dfas. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se diluye con agua y el precipitado se separa por filtracion.
Rendimiento: 7,0 g (90%), ESI-MS: m/z = 418/420 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,93 min (HPLC-E)
Etapa 2: A 7,0 g (16,8 mmol) del compuesto intermedio II.14 de la etapa 1 en dioxano, se anaden 1,6 g (16,8 mmol) de dimetilsulfoximina (V.1), 1,0 g (3,3 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 1,2 g (1,3 mmol) Pd2dba3 y 2,3 g (24,1 mmol) de terc-butoxido sodico y la mezcla se calienta a 80°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y evaporan.
Rendimiento: 7,0 g (97%), ESI-MS: m/z = 431 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,82 min (HPLC-E)
Etapa 3: A 1,5 g (3,5 mmol) del compuesto intermedio II.14 de la etapa 2 en DCM, se anaden 1,5 ml de TFA y la mezcla se agita a t.a. durante 1 h. La mezcla de reaccion se evapora y el residuo se tritura con DCM y MeOH, se filtra y se seca.
Rendimiento: 0,97 g (71%), ESI-MS: m/z = 281 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,25 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.15: N'-[2-ciano-3-difluorometoxi)-5-[[dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden1amino1fenil1-N.N-dimetil- formamidina
A 500 mg (1,3 mmol) del compuesto intermedio II.14 en una mezcla de acetonitrilo/agua 1:1, se anaden 1,4 g (25,4 mmol) de KOH y la mezcla de reaccion se enfrfa a -78°C. Se anaden 0,5 ml de ester dietflico del acido (bromo- difluoro-metil)-fosfonico (2,5 mmol) a la mezcla congelada. La mezcla de reaccion se calienta lentamente a t.a. y se agita durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua, el precipitado se separa por filtracion y el filtrado se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan y se secan y evaporan.
Rendimiento: 54 mg (13%), ESI-MS: m/z = 331 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,67 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.16: N'-[2-ciano-3-ciclopropoxi)-5-[[dimetil(oxo-A6-sulfaniliden1amino1fenil1-N,N-dimetil-
formamidina
Una mezcla de 100 mg (0,25 mmol) del compuesto intermedio II.14*TFA, 0,3 g (2,5 mmol) de bromuro de 5 ciclopropilo, 0,3 g (1,01 mmol) de CS2CO3, 13 mg de KI (0,08 mmol), 16 mg (0,13 mmol) de diisopropil-etil-amina y dimetilacetamida se calienta a 150°C y se agita durante la noche. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y evaporan.
Rendimiento: 82 mg (100%), ESI-MS: m/z = 321 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,69 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio II.17: N'-[3-cloro-2-ciano-5-[(1-oxotietan-1-iliden)amino1fenil1-N.N-dimetil-formamidina
10
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio II.5 a partir de los compuestos intermedios II.3 y V.3. ESI-MS: m/z = 311/313 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,73 min (HPLC-M)
Compuesto intermedio III.1: (3R.3aR.6R.6aR)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2.3.3a.5.6.6a-hexahidrofuro[3.2-b1furan-3-ol
15 2,2 ml (20,0 mmol) de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno y 2,9 g (20,0 mmol) de 1,4:3,6-dianhidro-D-manitol en 70 ml de
THF se enfrfan a -5°C. Se anaden gota a gota 20 ml (20,0 mml) de LiHMDS 1 M en THF y la mezcla de reaccion se deja calentar a t.a. y se agita durante la noche. Se anade HCl 1 M y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases organicas se mezclan y se lavan con agua, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 2,7 g (47%), ESI-MS: m/z = 286 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,80 min (HPLC-H)
20 Compuesto intermedio III.2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-3-metoxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2- b1furano
10
15
20
25
A 0,9 g (3,0 mmol) de (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (III-1), 0,1 g (0,3 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y 1,3 ml (7,8 mmol) de una disolucion acuosa de NaOH 6 mol/l en 15 ml de DCM, se anaden gota a gota 0,3 ml (3,6 mmol) de sulfato de dimetilo y la mezcla se agita a t.a. durante 24 h. Se anaden 1,3 ml (7,8 mmol) adicionales de una disolucion de NaOH 6 mol/l y 0,3 ml (3,6 mml) de sulfato de dimetilo y la mezcla se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 0,8 g (85%), ESI-MS: m/z = 300 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,90 min (HPLC-H)
Compuesto intermedio III.3: trifluorometanosulfonato de [(3R,3aR,6S,6aS,-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a- hexahidrofuro[3.2-b]furan-6-ilo1
2,9 g (5,0 mmol) de (3S,3aR,6R,6aR)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (preparado como se describe para III.1 a partir de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno y 1,4:3,6-dianhidro-D-sorbitol) y 1,2 g (15,0 mmol) de piridina en DCM se enfrfan a 0°C. Se anaden gota a gota 2,0 ml (12,0 mml) de anhfdrido trifluorometanosulfonico y despues de 1 h la mezcla de reaccion se deja calentar a t.a. y se agita durante la noche. La mezcla de reaccion se lava con agua, acido cftrico al 10%, agua, se seca y se evapora.
Rendimiento: 4,0 g (96%), ESI-MS: m/z = 418 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,95 min (HPLC-A)
Compuesto intermedio III.4: (3aR.6R.6aS)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2.3,3a.5.6.6a-hexahidrofuro[3.2-b1furano
A 4,0 g (9,6 mmol) de trifluorometanosulfonato de [(3R,3aR,6S,6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a- hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-ilo] (compuesto intermedio III.3) en acetonitrilo, se anaden 1,1 g (28,8 mmol) de borohidruro sodico. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 10 dfas. La mezcla de reaccion se evapora, se recoge en agua helada, se acidifica con cuidado con HCl acuoso 4 mol/l y se extrae con EtOAc. Las fases organicas se mezclan, se lavan con agua, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 1,6 g (62%), ESI-MS: m/z = 270 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,75 min (HPLC-A)
Compuesto intermedio III.5: (3S,3aR,6R,6aS)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3- carbonitrilo
0,4 g (1,0 mmol) de trifluorometanosulfonato de [(3R,3aR,6R,6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a- hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-ilo] (preparado como se describe para III.3 a partir de III.1), 0,1 g (1,5 mmol) de cianuro potasico y 0,3 g (1,0 mmol) de 18-corona-6 en THF se agitan a t.a. durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Celite y se evapora. El residuo se recoge en EtOAc se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC. Rendimiento: 0,2 g (78%), ESI-MS: m/z = 295 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,76 min (HPLC-A)
Compuesto intermedio III.6: (3R.3aR.6S.6aR)-3-benciloxi-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3.3a.5.6.6a-hexahidrofuro[3.2-
5
10
15
20
25
blfurano
A 6,0 g (25,2 mmol) de (3R,3aR,6R,6aR)-6-benciloxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol, 3,3 g (21 mmol) de 5-fluoro-2-nitro-fenol y 8,3 g (31,5 mmol) de trifenilfosfina en 150 ml de THF, se anaden gota a gota 7,3 g (31,5 mml) de azodicarboxilato de di-terc-butilo en 30 ml de THF y la mezcla de reaccion se agita a 40°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se evapora y el residuo se purifica por fC.
Rendimiento: 6,0 g (76%), ESI-MS: m/z = 376 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,95 min (HPLC-A)
Compuesto intermedio III.7: (3R.3aR.6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3.3a.6a-tetrahidrofuro[3.2-b1furan-6-ona
A 1,4 g (5,0 mmol) de (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (III.1),
2,5 g de tamices moleculares de 4 A en DCM, se anaden 1,2 g (10,0 mmol) de N-oxido de N-metil-morfolina y despues de 5 min, se anaden 0,1 g (0,25 mmol) de perrutenato de tetrapropilamonio. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 30 min y se purifica por FC.
Rendimiento: 0,9 g (64%), ESI-MS: m/z = 282 (M-H)‘, Rt (HPLC): 0,55 min (HPLC-M)
Compuesto_____intermedio_____III.8:_____(3R,3aR,6R,6aR)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-6-isopropoxi-2,3,3a,5,6,6a-
hexahidrofuro[3,2- blfurano
A 0,9 g (3,2 mmol) de (3R,3aR,6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,6a-tetrahidrofuro[3,2-b]furan-6-ona (III.7) y 0,1 g (0,32 mmol) de FeCh en acetonitrilo, se anaden 1,3 g (9,7 mmol) de isopropoxitrimetilsilano y 1,3 g (9,7 mmol) de trietilsilano y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 5 h. Se anade FeCh adicional y la mezcla de reaccion se agita durante la noche. La mezcla de reaccion se inactiva por adicion de disolucion tampon a pH 7 y se extrae con EtOAc. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 0,6 g (62%), ESI-MS: m/z = 328 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,82 min (HPLC-M)
Compuesto intermedio III.9: (3R,3aR,6R,6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-6-metil-3,3a,5,6a-tetrahidro-2H-furo[3,2- b1furan-6- ol
5
10
15
20
1,6 g (5,7 mmol) de (3R,3aR,6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,6a-tetrahidrofuro[3,2-b]furan-6-ona (III.7) en THF se enfnan a -70°C. Se anaden gota a gota 3,5 ml (5,7 mmol) de metil-litio 1,6 mol/l en eter dietilico y la mezcla de reaccion se deja que alcance la t.a. y se agita durante 2,5 h. Se anaden disolucion acuosa de NH4Cl y eter dietilico y se separa la capa organica, se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC (A^Oa).
Rendimiento: 0,5 g (32%), ESI-MS: m/z = 300 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,68 min (HPLC-M)
Compuesto intermedio III.10: (3R,3aR,6R,6aR)-3-etoxi-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2- blfurano
A 1,1 g (3,8 mmol) de (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (III.1), se anaden 0,88 g (5,6 mmol) de yoduro de etilo en DMF, 0,2 g (4,1 mmol) de NaH (55% en aceite mineral) y la temperatura se mantiene por debajo de 35°C. La mezcla se agita a t.a. durante 1 h. Se anaden agua y EtOAc y las capas organicas se separan, se lavan con agua, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC. Rendimiento: 0,5 g (40%), ESI-MS: m/z = 314 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,77 min (HPLC-M)
Compuesto intermedio III.11.: (3R,3aR,6S,6aS)-6-fluoro-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2- blfurano
3,7 g (8,9 mmol) de trifluorometanosulfonato de [(3R,3aR,6R,6aS)-3-(5-fluoro-2-nitro-fenoxi)-2,3,3a,5,6,6a- hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-ilo] (preparado como se describe para III.3 a partir de III.1) en 53,2 ml de una disolucion 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (53,2 mmol) se agita a t.a. durante 3 h. Se anaden agua y DCM y se separa la capa organica, se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC. Rendimiento: 2,3 g (89%), ESI-MS: m/z = 288 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,80 min (HPLC-A)
Compuesto intermedio IV.1: (3R.3aR.6R.6aR)-6-(2-amino-5-fluoro-fenoxi)-2.3.3a.5.6.6a-hexahidrofuro[3.2-b]furan-3- ol
Se anaden 0,3 g de Pd/C al 10% a 2,6 g (9,1 mmol) del compuesto III.1 en 70 ml de EtOAc. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 5 h en atmosfera de nitrogeno (3,5 kg/cm2 (50 psi)). El catalizador se separa por filtracion y el filtrado se evapora.
Rendimiento: 2,3 g (99%), ESI-MS: m/z = 256 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,34 min (HPLC-H)
5 Los siguientes compuestos intermedios se preparan en dos etapas de una forma similar al compuesto intermedio IV.1 a partir de los correspondientes materiales de partida:
Estructura
Material de partida
IV.A
IV.B
IV.C
IV.D
IV.E
IV.F
IV.G
y alcoholes que estan disponibles en el mercado o se pueden obtener de acuerdo con (a) Liebigs Ann. 1970, Vol. 736, 75, (b) J. Am. Chem. Soc. 1998, Vol. 120(23), 5713, (c) J. Med. Chem. 2005, Vol. 48(6), 1813, (d) J. Med. Chem. 1996, Vol. 39(17), 3278.
- Nombre
- Estructura R Alcohol ESI-MS m/z M+H+ Rt (HPLC)
- IV.2
- 1V.A * 0 1,4-dioxepan-6-ol(a) 434 1,15 min (HPLC-E)
- IV.3
- IV.A ■ 4-metoxi-cidohexanor 223
- IV.4
- IV.A „NHBO •-„-0 ester terc-butilico del acido (4-hidroxi-ciclohexil)-carbamico 308
- IV.5
- IV.A BOC \ /—N o-f ) (3R)-3-hidroxipiperidine-1-carboxilato de terc-butilo 294 1,17 min (HPLC-U)
- IV.6
- IV.A o^VOH * h..U„h crO3 1,4:3,6-Dianhidro-D-manitol 239 0,28 min (HPLC-H)
- IV.7
- IV.B ' 'JO ciclopentanol 196
- IV 8
- IV.B V ^ ,BOC °-o (3R)-3-hidroxipirrolidine-1-carboxilato de terc-butilo 297
- IV.9
- IV B 'vO 1,4-dioxepan-6-ol<a) 228 0,73 min (HPLC-T)
- IV 10
- IV.B ch3 ■- „x>°" 1 -metildclohexano-1,4-dlol(b>* 240
- Nombre
- Estructura R Alcohol ESI-MS m/z M+H+ Rt(HPLC)
- IV. 11
- IV B rac-(3aR,4S,6aS)-2,3,3a,4,5,6a-hexahidrofuro[2,3-b]furan- 4-oK°) 240 0,61 min (HPLC-H)
- IV.12
- IV B * >*. H")—V"H 0^\/0 1,4:3,6-Dianhidro-D-sorbitol 256 0,31 min (HPLC-H)
- IV.13
- IV B O'S-OH * y hIIh 0”‘\/0 1,4:3,6-Dianhidro-D-iditol 256 0,79 min (HPLC-U)
- IV.14
- IV.C Q o / tetrahidropiran-4-ol 272
- IV.15
- IV.D ciclopentanol
- IV.16
- IV.D •>0O tetrah idropira n-4-ol 237
- IV 17
- IV E i o <5 o / trans-ciclohexano-1,4-diol 233 0,76 min (HPLC-E)
- IV 18
- IV G o^VOH * h...W.«h cr^0 1,43,6-Dianhidro-D-mannltol 272/274 0,51 min (HPLC-B)
- IV.19
- IV B • vja 1,3-dioxan-5-ol 214
- IV 20
- IV B CH, 'o^ 1 -metilciclopropanol 182 0,72 min (HPLC-E)
CD
- Nombre
- Estructura R Alcohol ESI-MS m/z M+H+ Rt (HPLC)
- IV 21
- IV B * ^ CH3 o'b 1-metilciclobutanol 196 0,79 min (HPLC-E)
- IV.22
- IV B * . cf3 o'H 1-(trifluorometil)-ciclobutanol 250 0,95 min (HPLC-E)
- IV.23
- IV. B h3 £ 3-metiloxetan-3-ol 198 0,59 min (HPLC-E)
- IV.24
- IV B * y ^ 0""" 3 0 3-metiltetrahidrofuran-3-ol 212 0,66 min (HPLC-E)
- IV.25
- IV B ^"H 2,3,3a,416,6a-hexahidrofuro[3[4-b]furan-3-oKd> 240 0,66 min (HPLC-A)
- IV.26
- IV B \£ ^"H 3,3a,4,5,616a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3-oKd> 238 0,60 min (HPLC-B)
- IV 27
- IV B ■ -£ 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-4-oKd) 238 0,58 min (HPLC-B)
- IV.28
- IV B \ Jt^ch, o-XJ 1,2-dimetilciclopropanol 196 0,80 min (HPLC-E)
- IV.29
- IV B HO * (1R,2R)-2-benziloxiciclobutanol 198 0,59 min (HPLC-E)
- Nombre
- Estructura R Alcohol ESI-MS m/z M+H+ R, (HPLC)
- IV.30
- IV.B u r CH, * H Cw 3 "n^r0H 3-benciloxi-2,2-dimetil-ciclobutanol 226 0,69 min (HPLC-E)
- IV.31
- IV. B CH- / 3 0 * ", VO (1 R,2R)-2-metoxlciclopentanol 226 0,76 min (HPLC-E)
- IV.32
- IV B * v ro oxetan-3-ol 184
- *La smtesis se Neva a cabo en la mezcla cis/trans y el isomero deseado se aisla por HPLC
Los siguientes compuestos intermedios se preparan de una forma similar al compuesto intermedio VI.1 por reduccion de los correspondientes materiales de partida:
- Nombre
- Estructura Material de partida R ESI-MS m/z M+H+ Rt (HPLC)
- IV.35
- IV. B III.2 * V H"'L / VTt'h ch3 \^o 270 0,59 min (HPLC-H)
- IV.36
- IV. B III.4 ■ - 240 0,63 min (HPLC-M)
- IV.37
- IV. B III.5 265 0,47 min (HPLC-A)
- IV.38
- IV. B III.6 v hJQ-OH o-'Co H 256 0,57 min (HPLC-M)
- IV.39
- IV. B III.8 v H.rVo 0-/r"H )“CH3 ^^0 h3c 298 0,74 min (HPLC-M)
- IV.40
- IV.B III.9 * o^'V^3 v h''.L/^oh 270 0,61 min (HPLC-M)
- IV.41
- IV. B III.10 v H ^---CH„ °-Vo 284 0,68 min (HPLC-M)
- IV.42
- IV.B III.11 * 0"\ n V H"1 /""F o-O" 258 0,49 min (HPLC-A)
Los siguientes compuestos intermedios se preparan de acuerdo con las referencias dadas:
- Nombre
- Estructura R Referencia
- IV.50
- IV.A ' - XT WO 2011/104334
- IV.51
- IV.A ■-oO WO 2010/23181
- Nombre
- Estructura R Referencia
- IV.52
- IV.A ^ Xj 0 ^ WO 2011/104337
- IV.53
- IV. F ■-„o WO 2006/136402
- IV.54
- IV. B ' > jO" WO 2011/104334
- IV.55
- IV. B • > 0/> WO 2011/104337
- IV.56
- IV. B • > X) 0 WO 2011/104337
- IV.57
- IV. B ■ - 0O”'°" WO 2011/104334
- IV.58
- IV. B ChL 1 3 c:o WO 2011/104334
- IV.59
- IV. B * BOC v°-o WO 2011/104338
- IV.60
- IV. B US 5.750.471
- IV.61
- IV.A * BOC VC""0 WO 2011/104337
- IV.62
- IV. B ■ CO WO 2011/104334
Compuesto intermedio IV.80: 2-r(3R)-tetrahidrofuran-3-il1oxitiofen-3-amina
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio IV.1 a partir de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol y 2-cloro-3-nitro- tiofeno
5
10
15
20
25
ESI-MS: m/z = 186 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,90 min (HPLC-D)
Compuesto intermedio IV.81: 2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxitiofen-3-amina
Etapa 1:
Una mezcla de THF y 2,4 g de NaH (55% en aceite mineral, 55 mmol) se enfrfa a 0°C, se anaden lentamente 5,2 ml de tetrahidro-piran-4-ol (55 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se anaden lentamente 10,0 g (52 mmol) de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina en THF y la mezcla se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se diluye con EtOAc y agua. La fase organica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC, dando lugar a 7,8 g (58%) de 6-cloro-3-nitro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridina.
Etapa 2:
Una mezcla de 1,2 g (4,6 mmol) de 6-cloro-3-nitro-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridina, 550 mg (4,7 mmol) de cianuro de zinc, 260 mg (0,47 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 215 mg (0,24 mmol) de Pd2dba3 en DMF se agitan a 120°C durante 5 h y a 100°C durante la noche. Despues de enfriar a t.a., La mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se lava con disolucion acuosa de K2CO3 al 10%, agua y salmuera, se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC, dando lugar a 840 mg (73%) de 5-nitro-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridina-2-carbonitrilo.
Etapa 3:
Una mezcla de 840 mg (3,4 mmol) de 5-nitro-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridina-2-carbonitrilo, 3,2 g (16,9 mmol) de SnCl2 y EtOAc se calientan a reflujo durante 1 h. Despues de enfriar a t.a., la mezcla de reaccion se diluye con EtOAc y se lava con disolucion acuosa de K2CO3 al 10%. La fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las fases organicas se mezclan y se lavan con disolucion acuosa de K2CO3 al 10%, agua y salmuera, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 420 mg (57%), ESI-MS: m/z = 220 (M+H)+
Compuesto intermedio IV.82:
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio IV.1 a partir de (3S)-tetrahidrofuran-3-ol y 2,6-difluoro-3- nitropiridina
ESI-MS: m/z = 199 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,65 min (HPLC-E)
Compuesto intermedio IV.83:
Etapa 1:
Una mezcla de THF y 320 mg (3,6 mmol) de (3S)-tetrahidrofuran-3-ol se enfrfa a 0°C y se anaden 145 mg (3,6 mmol) de NaOH y la mezcla se agita durante 1 h. Se anaden lentamente 700 mg (3,6 mmol) de 2,6-dicloro-3-nitro- 5 piridina y la mezcla se agita a t.a. durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se filtra y se evapora. El residuo se purifica por FC, dando lugar a 600 mg (68%) de 6-cloro-3-nitro-2-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-piridina.
Etapa 2:
Una mezcla de 600 mg (2,5 mmol) de 6-cloro-3-nitro-2-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-piridina, 1,6 g (7,3 mmol) de SnCl2 y EtOH se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las 10 fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC.
Rendimiento: 500 mg (95%), ESI-MS: m/z = 215 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,83 min (HPLC-E)
Los siguientes compuestos intermedios se preparan de acuerdo con las referencias dadas:
- Nombre
- Estructura Referencia
- V.1
- 0 n HN"S“CH3 HN ch3 WO 2008/141843
- V.2
- 0 II HN 1 CH kCH3 WO 2008/141843
- V.3
- q,0 HN Adaptacion de WO 2008/141843
- V.4
- h)>°ch3 Adaptacion de Org. Lett., 2004 ,6(8), 1305 - 1307
- V.5
- °>o HN ^ WO 2008/141843
- V.6
- O KJ Adaptacion de Org. Lett., 2004 ,6(8), 1305 - 1307
- V.7
- q. Adaptacion de Org. Lett., 2004 ,6(8), 1305 - 1307
- V.8
- HN N—' US 2005/228027
- V.9
- ^S^OH HN X' Adaptacion de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 - 1307
- V.10
- 0 /—\ X o HN N—' WO 2008/141843
- Nombre
- Estructura Referencia
- V.11
- o /—v ;'s N-BOC HN N—, Adaptacion de WO2011/29537
- V.12
- O HN CH, CH= WO 2008/141843
- V.13
- 0 CH3 CH3 Adaptacion de THL, 1993, 34(1), 133 - 136
- V.14
- 0 II HN^I\ /=\ CH3-------- Adaptacion de J. Org. Chem., 1974 , vol. 39, 2458 - 2459
- V.15
- O PH3 i-C ™ CH, CH= Adaptacion de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 - 1307
- V.16
- O PH3 ,S^TCH3 hn'ch, ch= Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 - 1307
- V.17
- HN OH, Adaptacion de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 - 1307
- V.18
- IPO Adaptacion de Org. Lett., 2004, 6(8), 1305 - 1307
- V.19
- 0 N=\ hn'J'4^ Org. Lett., 2007, Vol. 9, # 19 3809 - 3811
- V.20
- HN'-^^Ci1 Adaptacion de WO 2008/141843
- V.21
- 0 /=\ HN' Adaptacion de WO 2008/141843
Compuesto intermedio V.50:
Etapa 1:
Una mezcla de 0,5 g (2,2 mmol) de S,S-dimetil-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]sulfoximina (J. Org. Chem., 2005, 70 (23), 5 9599) y THF se enfria a -78°C y se anaden gota a gota 2,3 ml (2,3 mmol) de LiHMDS 1 M en THF y la mezcla se
agita durante 20 minutos. Se anaden 0,2 g (2,3 mmol) de formiato de etilo en THF y la mezcla se agita a -78°C durante 50 minutos, se calienta a t.a. y se agita durante 4 h adicionales. La mezcla de reaccion se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las fases organicas se mezclan y se lavan con agua y salmuera, se secan y se evaporan. A una mezcla del residuo, 0,1 g (1,6 mmol) de pirrolidina y THF se anaden 0,1 g 10 de acido acetico y 0,4 g (2,0 mmol) de NaBH(OAc)3 y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se evapora y se purifica por HPLC dando lugar al N-[metil-oxo-(2-pirrolidin-1-iletil)-A6-
5
10
15
20
25
30
35
sulfanilidenjcarbamato de bencilo.
Etapa 2:
Una mezcla de 0,1 g (0,193 mmol) de N-[metil-oxo-(2-pirrolidin-1-iletil)-A6-sulfaniliden]carbamato de bencilo y 1,5 ml de HBr en agua al 48% se agita a t.a. durante 5 h. La mezcla de reaccion se diluye con eter y la fase acuosa se evapora. Se anade DCM al residuo y la disolucion se neutraliza con NaOH 1 M. La fase acuosa se separa y se evapora dando lugar a una mezcla de imino-metil-oxo-(2-pirrolidin-1-iletil)-A6-sulfano y NaBr.
ESI-MS: m/z = 177 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,07 min (HPLC-W)
Compuesto intermedio V.51:
CH,
I o
N
CH3
Etapa 1:
Una mezcla de 0,3 g (1,32 mmol) de S,S-dimetil-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]sulfoximina (J. Org. Chem., 2005, 70 (23), 9599) y THF se enfrfa a -78°C y se anaden gota a gota 1,3 ml (2,1 mmol) de n-BuLi en hexano y la mezcla se agita 1 h y se calienta a -10°C y se anade a una mezcla de 0,3 g (1,6 mmol) de yoduro de dimetil-metilen-amonio (sal de Eschenmoser) y THF. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, se calienta a t.a. y se agita durante la noche. La mezcla de reaccion se evapora y se purifica por HPLC dando lugar a la sal de TFA del N-(2-dimetilaminoetil-metil- oxo-A6-sulfaniliden)carbamato de bencilo.
Etapa 2:
Una mezcla de 0,1 g (0,201 mmol) de sal de TFA del N-(2-dimetilaminoetil-metil-oxo-A6-sulfaniliden)carbamato de bencilo y HBr en acido acetico al 30% se agita a t.a. durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se diluye con eter y se evapora. El residuo se coevapora dos veces con tolueno dando lugar a la sal de HBr de la N,N-dimetil-2- (metilsulfonimidoil)etanamina.
ESI-MS: m/z = 151 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,07 min (HPLC-W)
Compuesto intermedio VI.1: 2-[[7-[[dimetil(oxo-A6-sulfaniliden1amino1-5-metil-auinazolin-4-il1amino1-5-fluoro-fenol
6,7 g (25 mmol) del compuesto II.2 y 5,7 g (26 mmol) del compuesto IV.60 se disuelven en acido acetico y se calientan a 100°C durante 1 h. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se diluye con agua y el precipitado se separa por filtracion y se lava con agua. El producto bruto se trata con 80 ml de etanol, se filtra y se seca dando la N- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-metil-quinazolin-4-amina.
Rendimiento: 7,1 g (65%), ESI-MS: m/z = 438 (M+H)+, Rt (HPLC): 1,12 min (HPLC-M)
3,1 g (7 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-metil-quinazolin-4-amina, 0,8 g (8,8 mmol) de dimetilsulfoximina (V.1), 0,4 g (1,4 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 0,5 g (0,5 mmol) de Pd2dba3 y 1,0 g (10,2 mmol) de terc-butoxido sodico en dioxano se calientan a 80°C durante 4,5 h. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se filtra, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas organicas se mezclan, se secan y se evaporan. El residuo se purifica por FC dando lugar a la N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-[[dimetil(oxo)-A6- sulfaniliden]amino]-5-metil-quinazolin-4-amina.
Rendimiento: 2,8 g (88%), ESI-MS: m/z = 451 (M+H)+
3,5 g (7,8 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-[[dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden]amino]-5-metil-quinazolin-4-amina en DCM se enfrfan a 0°C, se anaden gota a gota 0,9 ml (9,3 mmol) de tribromuro de boro y la mezcla de reaccion se
agita durante 15 min. Se anade agua con cuidado y la capa acuosa se separa y se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se lavan con agua, se secan y se evaporan, El residuo se trata con isopropanol, se filtra y se seca.
Rendimiento: 2,5 g (89%), ESI-MS: m/z = 361 (M+H)+, Rt (HPLC): 1,12 min (HPLC-T)
5 Compuesto intermedio VI.2: 2-rr7-rrdimetil(oxo)-A6sulfaniliden1amino1-5-metil-auinazolin-4-il1amino1-5-fluoro-fenol
Se preparo de una forma similar al compuesto intermedio VI.1 usando los compuestos II.2, IV.60 y V.5.
ESI-MS: m/z = 387 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,56 min (HPLC-M)
Procedimientos de preparacion de los compuestos finales
10 Procedimientos general 1 (P1) para los ejemplos en la tabla 1 y tabla 2:
Se disuelven cantidades equimolares de los respectivos compuestos intermedios II y IV en AcOH y se calientan a la temperatura dada durante el tiempo dado. La mezcla de reaccion se diluye con agua y disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Un tratamiento alternativo comprende la evaporacion de la mezcla de reaccion y el tratamiento del residuo con MeOH y agua. En caso de que el producto precipite, se separa por filtracion, de lo contrario la mezcla se 15 extrae con EtOAc. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan. Si es necesario, el producto bruto se purifica mas por FC o HPLC. Otro ejemplo para la reaccion y tratamiento es la primera etapa de la sfntesis del compuesto VI.1.
Los siguientes ejemplos en la tabla 1 (numero de ejemplo dado en la columna n°) se preparan de acuerdo con P1, los detalles se dan en la columna de comentario de la sfntesis.
CD
- n°
- Estructura n IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.1
- H,C. ,,0 m'CH3 *YV\> h3°v^vn °VV II.9 IV.12 489 1,33 min HPLC-S 130 °C 6 h con ACN como codisolvente
- 1.2
- H3C.c,0 h«a HcWrcH> WrW FAA N\^N II.5 IV.35 523 0,93 min HPLC-P 75 °C 3 h
- 1.3
- H <A HaC'f?H3 ho-XA0 ci^n QVyW pAA N^N II.5 IV.12 509 0,83 min HPLC-P 75°C 3 h
- 1.4
- „ h3c._,,0 h,/a S'™, Aw FAA n^n II.5 IV.36 493 0,97 min HPLC-P 75 °C 3 h
- 1.6
- /°A ®'CHa AA0 fjCyVn rVitV FAA 11.11 IV.66 485 1,05 min HPLC-P 65 °C durante la noche
Tabla 1:
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.6
- H.C.. -,0 »YVr°- fA^ N^N II.5 IV 1 509 0,74 min HPLC-M 65 °C 3 h
- 1.7
- X°1 °"sQ QOo “w" 0 (K&yV FX^J N^sN II.7 IV.36 519 0,54 min HPLC-K 75 °C 3 h
- 1.8
- /°i 0O „c,yY XbyV n^n II.7 IV.55 477 0,56 min HPLC-K 75 °C 3 h
- 1.9
- XvW Nx^N II.9 IV.6 472 0,82 min HPLC-H 140 °C 4 h con ACN como codisolvente
- 1.10
- H3c, *o o^-j tTch3 O.J |XnyV BrA^ n^n II.9 IV.14 505 0,89 min HPLC-E 65 °C durante la noche y despues 100 °C 6 h
00
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.11
- A <VyV fA^ n^n II.6 IV,55 495 0,84 min HPLC-E 65 °C durante la noche
- 1.12
- h3c .o ? 1 s^ch3 kAo H3CV"VN fVVr II.9 IV. 53 427 1,49 min HPLC-S 130 “C 6 h con ACN como codisolvente
- 1.13
- oJ-\ 13C H PA OyVo hC'VVN Ns^N II.7 IV.35 549 0,52 min HPLC-K 75 °C 3 h
- 1.14
- P~\ ? hC'YYN ^ynyV N^N II.5 IV. 55 451 0,7 min HPLC-A 65 °C 3 h
- 1.15
- n H3C .O P~\ A ®'CH= ? hNV |VvY pAY n^n 11.10 IV,55 457 0,85 min HPLC-E 75 °C durante la noche
CD
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H + Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.16
- Ho-n h,cy2h, h°yyn N^N II.6 IV. 50 462 0,76 min HPLC-M 65 °C 4,5 h
- 1.17
- •Vi H-c'r°oH, kA c^V" rYvV pAv^ N^N II.5 IV. 54 479 0,8 min HPLC-M sal de p-TsOH de la anilima usada. 65 °C 3h
- 1.18
- n H,C.q4D HOyV^o h3cy^y" CH3 XAyW pAA N^N II.9 IV 1 489 0,85 min HPLC-H 110 °C 6 h con ACN como codisolvente
- 1.19
- n HaC ^O /°A rA §'Ch3 °XvA pA^ N^N 11.13 IV. 55 472 0,96 min HPLC-P 65 °C durante 30 h
- 1.20
- AhJh HjC'Ah, °fr? „GrTYN Lo H N^N II.6 IV. 12 567 0,70 min HPLC-V 80 X durante la noche
- n°
- Estructura ii IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la slntesis
- 1.21
- _ H.C^O 0—i F S-pu / \ , 11 pA^ N^N 11.12 IV.55 467 0,86 min HPLC-E 80 °C durante 3 h
- 1.22
- n H3C.^O /Y §'CH3 Yw N^N 11.14 IV.55 433 0,68 min HPLC-A 80 °C durante 24 h
- 1.23
- p-\ V H3C'f?H3 Yep* FAY N^N 11.15 IV.55 483 0,91 mm HPLC-P 65 “C durante 2 h
- 1.24
- PH ^ F*- ✓ F H C,^ 0 ?HVl Y * CH» CAY N^N _____________t____________________________ 11.15 IV.12 555 0,63 min HPLC-N 80 °C durante 5h
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la slntesis
- 1.25
- P~l Y A H«w AvY pAA N^N 11.16 IV.55 473 0,79 min HPLC-I 80 °C durante 4h
- 1.26
- 0--, °'s0 A FAA N^N 11.17 IV.55 463 0,86 min HPLC-M 75 °C durante 3 h
- 1.27
- Ayy FAA N^N 11.17 IV.36 505 0,69 min HPLC-N 80 °C durante 4 h
- 1.28
- H3C'A V7 n'CH3 Hsc pJL^J N-^N II.9 IV 20 415 0,61 min HPLC-X 80 °C 5 h
00
ro
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H + Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.29
- O H’C'f°CHs h,cxOc^n n^n II .9 IV 21 429 0,65 min HPLC-Z 80 X 5 h
- 1.30
- O H-V°chs ^xjyy" II.9 IV.22 483 0,64 min HPLC-X 80 X 5 h
- 1.31
- 0 H3Cs -,o < > rcH3 "0^00^ N^N II.9 IV.23 431 0,36 min HPLC-Q 80 X 8 h
- 1.32
- b ^ h3c 0 -W FJL^J n^n II.9 IV.24 445 0,66 min HPLC-N 75 X 5 h
- 1.33
- GH H3C„„-^0 V' ’ »'CH3 H h.c^^n Hac HnJ|sT pJL^J Nv^N II 9 IV 28 429 0,47 min HPLC-Q 80 X 5 h
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.34
- h3c.^o rA "'ch3 VAn h3cv^v.n H° II 9 IV.29 431 0,46 min HPLC-K 80 °C 5 h
- 1.35
- H»C'SS?Hj LA N^N II 9 IV.30 459 0,72 min HPLC-V 80 °C 5 h
- 1.36
- a HsC'^h» y0 fVBYY fJL^J N^N II 9 IV.31 459 0,93 min HPLC-E 80 °C 3 h
- 1.37
- X H3C ^O r ^ ^ch3 XX h3c^vn I H n Y y T LA n^>n II 9 IV.61 427 0,68 min HPLC-E 80 °C 3 h
00
- n°
- Estructura n IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 1.38
- A HHiCrrN iVji AA N^N A II 9 IV 81 453 0.72 min HPLC-V 75 °C durante 4 dias
- 1.39
- n h>0'^h, A? HHsCrrN 0HnNYT pA^ N^N II 9 IV.62 459 0,88 min HPLC-E 75 °C durante 3 h
- 1.40
- (°1 H>C'f°=Hs \An H3c^_N I H n Y y AA n^n II 9 IV 82 432 0,81 min HPLC-E 75 °C durante 3 h
- 1.41
- ft HsC'^°ch, VA0 VsyvN I H AnAA n 'Y y I A A n^n II 9 IV.83 448 0,86 min HPLC-E 75 'C durante la noche
Procedimiento general 2 (P2) para los ejemplos mostrados en la tabla 2:
1 eq de bromuro de arilo, 1,2 eq. de sulfoximina, 25% en moles de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 8% en moles de Pd2dba3 y 1,4 eq. de terc-butoxido sodico se disuelven en dioxano y se calientan a la temperatura dada durante un tiempo dado. La mezcla de reaccion se concentra y el producto bruto se purifica por HPLC o FC. Otro ejemplo para 5 la reaccion y tratamiento es la segunda etapa en la sfntesis del compuesto VI.1.
Procedimiento general 3 (P3) para los ejemplos mostrados en la tabla 2:
1 eq de bromuro de arilo, 1,25 eq de sulfoximina, 20% en moles de rac-BINAP, 15% en moles de Pd(OAc)2 y 1,4 eq de Cs2CO3 se suspenden en tolueno y se calientan a la temperatura dada durante el tiempo dado. La mezcla de reaccion se concentra y el producto bruto se purifica por HPLC o FC.
10 Para obtener los siguientes ejemplos mostrados en la tabla 2 (el numero de ejemplo se da en la columna n°), la correspondiente 7-bromo-quinazolina (bromuro de arilo) se prepara de acuerdo con P1 seguido de acoplamiento de acuerdo con P2 o P3. Los detalles se dan en la columna de comentario de la sfntesis.
00
CD
- n°
- Estructura n IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.1
- H,C.o-,0 H3C h(/°1 ^ "'CH3 ojy>o hW N^N 11.8 IV.35 519 0,74 min HPLC-M P2 80 °C 2,5 h
- 2.2
- "Vo. q.o ^0 H ° H«C rVHCXYN f^ Cr 11.2 IV.1 531 0,82 min HPLC-P P2 80°C 2 h
- 2.3
- a q,o 0 HoC ^/l j h yvN Cr 11.2 IV.55 473 0,77 min HPLC-I P2 80 °C 2 h
- 2.4
- / \ *o H P~~\ “tv'? Hs°rTN n ti T n^n 11.2 IV.6 498 0,64 min HPLC-J P2 80 °C 2,5 h
Tabla 2:
00
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.5
- h3c.^0 r~\ ®"ch3 °v>o UH3CYVN N^N 11.2 IV.56 431 0,56 min HPLC-C P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
- 2.6
- HCvc',0 9^1 §'Ch3 1 H n it n^n 11.2 IV.51 428 1,5 min HPLC-S P3 100 °C durante la noche
- 2.7
- rcMHY h3c.^o °VVW fA^ N^N 11.2 IV.41 517 0,67 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.8
- <SO y \ °x>o UH^CV^VN sirW n^n 11.2 IV.80 445 1,16 min HPLC-D P2 80 °C 2 h
- 2.9
- HSC H ?H* °"^9 ’oJXrH h°Wn \-6 Yr^YT N^N 11.8 IV.35 545 0,78 min HPLC-M P2 80 "C 2,5 h
00
00
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.10
- Wl H>C'f°0Hs H"G+CH* N^N 11.2 IV.4 541 0,79 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.11
- $ F"' ch3 l0 H,c °]i) irVw n^n 11.2 IV.36 536 0,93 min HPLC-P P2 80 °C 2 h
- 2.12
- HSC'0"-, h3c^^ kA0 H3CyVN ch3 Jy nyY N^N 11.2 IV.57 501 0,47 min HPLC-Q P2 80 °C 2 h
- 2.13
- c h3c- c 'H3 -ch3 y° rNi h,c‘sschs N^N 11.1 IV.59 548 1,15 min HPLC-H P2 80 °C 2 h
00
CD
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.14
- ChL i 3 °'C 0 ch3 m ^ H3C l 0 CH3 A/ n ^0 H-W JjlJu CJ nJs II.2 IV.57 614 1,51 min HPLC-D P2 80 °C 2 h
- 2.15
- H H3C-j-CH3 ch3 \ HFrrN ?vw n^n 11.1 IV.4 545 0,81 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.16
- rrNYV h2n^A^ n^n 0 II.2 IV.16 470 0,19 min HPLC-0 P2 80 °C 2 h
- 2.17
- CH, 0"O F °o >0 H3Cv^rN I H I T ^ N^N II.2 IV.57 515 1,58 min HPLC-G P3 100°C durante la noche
CD
O
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.18
- 9H3 Off »°Tf N ^ 7| I Kj? N^N 11.8 IV.50 484 0,45 min HPLC-K P2 80 °C 2 h
- 2.19
- n H.C^O H P'—1 S'pu ■W, H“-=rrs pJO N^N 11.2 IV.38 489 0,7 min HPLC-M P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
- 2.20
- H3C^° P~-\ 11 \ ^0 H»cw CH> jyj A J N^N F 11.2 IV.55 445 0,97 min HPLC-P P2 80 °C 2,5 h
- 2.21
- H3C [—0 N l o HOi%^o I^yV L° VyW N^N 11.2 IV.1 630 0,73 min HPLC-A) P2 80 °C 2 h
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.22
- H0-,/\ H3C"S^ N^N 11.2 IV.54 473 0,75 min HPLC-I P2 80 *C 2 h
- 2.23
- ch3 HsC-|-CH3 Oy0 rN^ h3c *0 n"CH, ^/'"o H3Cv-^-N 1 H 1 T N^YNyy N^N 11.2 IV.5 527 0,79 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.24
- H3G.^O frc h3 \A0 j3cyyn Jy ^YT N^N NH2 11.2 IV.15 454 0,65 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.25
- c\ o° N^N 11.2 IV.9 487 0,66 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.26
- U, , -Xf"- HC'° h3c r it n t n^n 11.1 IV. 58 477 0,64 min HPLC-R P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
- 2.27
- ch3 H3c—j-CHg Oy0 h3c..,o s-ch3 ^^'"O H3Cv^^N V H TJ FJ<^J N^N II.2 IV. 59 544 1,12 min HPLC-H P2 80 °C 2 h
- 2.28
- HgC^^CH, HP O HsCy°chs Wo hn-cyy" 4iM j| I 1 fj N^,N II.2 IV.39 531 0,8 min HPLC-M P2 80 X 2 h
- 2.29
- o, HsC'^h» hfyV ^NyU pJ<^JJ N^N 11.1 IV.7 433 0,83 min HPLC-C P2 80 X 2 h
CD
CO
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.30
- H,CS ^,0 HV 'l m"CH3 \AAo h3c^^n Y> h jH T^T IM^N II.2 IV.37 498 0,62 mln HPLC-A P3 110°C 1 h, isomeros formados separados por HPLC
- 2.31
- H0-r^i HsC'^ch3 k^C0 HsCvVN „ Nv_Avi^ nr Yr Iss^ N^N II.2 IV.50 442 0,8 min HPLC-P P2 80 °C 2 h
- 2.32
- ch3 H3C | CH3 Oy0 HSC. ,0 VJ ®'CH3 9 H Yr n^n 11.1 IV.8 534 0,78 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.33
- H3C"S^ Yvk „h’cyy" CHs L°H YnyV FXJ n^n II.2 IV.1 503 0,66 min HPLC-J P2 80 "C 2 h
CD
4^
- n°
- Estructura II IV ESI-MS mlz M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.34
- h3Cw,o h, ?-\ n'ch3 ,OsX/o h3c^^n H3c \ )<□ 1 H | '—0 N^N 11.2 IV.35 503 0,57 min HPLC-N P2 80 °C 2,5 h
- 2.35
- ^ ,J^JJ N^N 11.1 IV.10 477 0,68 min HPLC-C P2 80 °C 2 h
- 2.36
- H P—i Q"° H°tX'? W 0 H 1 J N^N F ^ II.2 IV.1 515 0,83 min HPLC-P P2 80 °C 2 h
- 2.37
- /CH* 0—v Cs''° °VV"? hH3CY^Tn n^n II.2 IV.41 543 0,7 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
CD
cn
- n°
- Estructura 11 IV ESI-MS m/2 M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.38
- CJhlg ,0 »rO I H N^,N 11.2 IV.55 494 0,96 min HPLC-P P2 80 X 2 h
- 2.39
- II Q H3CV ^.0 H3/H m"CH3 Oc? hh3cy^tn P N^N 11.2 IV.36 473 0,67 min HPLC-A P2 80 X 2 h
- 2.40
- HO.../-- Of0 CA° 1 J N-^N F 11.2 IV.54 485 0,63 min HPLC-N P2 80 °C 2,5 h
- 2.41
- H3(X '.0 H p—l N \ Wo hh-cyY S U0 H l.NyU CH3 Ji J N-v^N F 11.2 IV. 1 533 0,56 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
CD
CD
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.42
- 0^ O h, r ^ 11 h3c^_n pA^ Nv^N 11.2 IV.36 499 0,7 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.43
- Q"° ,o30^0 h,c^vn H»° XXJXH^XpT n'^N 11.2 IV.35 529 0,62 min HPLC-N P2 80 °C 2,5 h
- 2.44
- HO,.^ n.c-s^ h3cv^.n ch3 1 H V if Yr AX N^N 11.2 IV.50 456 0,69 min HPLC-I P280°C 2 h
- 2.45
- h3c^c<P H 0—i rcH3 HOyU0 h3c^vn h3cy>c? H^rpr I J N^N F ^ 11.2 IV.40 503 0,63 min HPLC-A P2 80°C 1 h
- 2.46
- u H3Cv -;0 H3C Y ] §'CH3 v?~ FA^ N^N 11.1 IV.57 477 1,73 min HPLC-S P3 100° C durante la noche
CD
- n°
- Estructura ii IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.47
- / ^ §'CH3 VAq h3c^^n I H \\ 1 rXNYr N^N 11.2 IV.55 431 0,89 min HPLC-P P2 con DMF como disolvente 80 °C 2 h
- 2.48
- 1 J N^N F 11.2 IV.57 499 0,49 min HPLC-L P2 80 °C 2 h
- 2.49
- hW XnVy N^N 11.1 IV.3 460 0,22 min HPLC-0 P2 80 °C 2 h
- 2.50
- H3C.Q,0 H, ?~\ m'^H3 .OsXAo fV^V'n "■c Wr^ n^n 11.1 IV.35 533 0,79 min HPLC-M P2 80 °C 2,5 h
- 2.51
- H°vk°l Q. o nUn II.2 IV.1 529 0,37 min HPLC-L P2 80 °C 2 h
CD
00
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.52
- ch3 H3C_|“CH3 °Y° 0 ^ ? jcrrN /rW F N^N 11.2 IV.8 530 0,77 min HPLC-A P2 80 X 2 h
- 2.53
- cl f HsCt^ AW N^N 11.2 IV.52 418 0,55 min HPLC-C P2 80 °C 2 h
- 2.54
- a HO, kc*0 Tl vTCh3 kA0 hh3cy^vn Yu 11.2 IV.54 549 0,77 min HPLC-A P2 80 X 2 h
- 2.55
- h3c.q*o H, /0—\ n"\ •oySr^? HH*cyvN CH3 H3° 0 N^N 11.2 IV.35 517 0,77 min HPLC-M P2 80 X 2 h
CD
CD
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sfntesis
- 2.56
- "W , 0- AW 11.1 IV. 57 519 1,72 min HPLC-G P3 100 °C durante la noche
- 2.57
- 0 CH3 11 ^ q-° u. HHscrrN /yVr n^n II.2 IV.55 572 1,39 min HPLC-D P2 80 °C 2 h
- 2.58
- h3c ,0 / \ " CH3 °vAo h3cVVN <w w n^n II.2 IV.80 419 1,11 min HPLC-D P2 80 'C 2 h
- 2.59
- CH3 H3C-I-CH3 Oy0 Q Qr° JkJvJLW FJ^J N^N II.2 IV.8 556 0,92 min HPLC-M P2 80 ”C 2 h
100
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.60
- r°i hsot°chs H3C^^/N i h T T /ynyV N^N 11.2 IV.9 461 0,75 min HPLC-I P2 80°C 2 h
- 2.61
- „ HaCw.O % V3'! »'CH, TVS hh‘°wn hi » r j) XT yV N^N 11.2 IV.37 498 0,65 min HPLC-A P3 110 °C 1 h, isomeros formados separados por HPLC
- 2.62
- n H3CL ^0 HV°~"I TpCH3 rVS hhw ^ h i \\ 1 \\ Xj nt^» F^n^ N^,N 11.2 IV.11 473 0,52 min HPLC-C Racemato P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
- 2.63
- 0 Hs°'sS2 tx ^^0 h i nr ' iVW "• FX^ n^n 11.2 IV.55 475 0,99 min HPLC-P P2 80 °C 2,5 h
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sfntesis
- 2.64
- a0 FXJ n^n 11.2 IV.55 493 1,09 min HPLC-P P2 80 “C 2 h
- 2.65
- H°-n H3C'§s°-3 kA HSC^N /tnyV N^N 11.2 IV.17 466 0,72 min HPLC-I P2 80 "C 3 h
- 2.66
- 9H3 H3C—1—CH3 Oy0 rN) Cr° i H IT NYtT 11.2 IV.59 570 0,96 min HPLC-M P2 80 °C 2 h
- 2.67
- n H’c-fooH3 Hac'° M F^J N^N 11.2 IV.58 473 0,24 min HPLC-0 P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
102
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.68
- H,C'Y^ HaC'Si?Hs kA0 «.CyVN f VyV N^N 11.2 IV.3 456 0,22 min HPLC-0 P2 80 °C 2 h
- 2.69
- Of0 CA° H^N Yi \[^J N^.N 11.2 IV.50 468 0,7 min HPLC-J P2 80 X 2,5 h
- 2.70
- Ol H3G'^oh3 V^o h3cv^_n N^N 11.2 IV.7 429 0,79 min HPLC-C P2 80 X 2 h
- 2.71
- H0"kk HsC'ir°H, kA0 h>CvVn i s^Jy N^N 11.2 IV.54 459 0,88 min HPLC-P P2 80 X 2 h
- 2.72
- H3C-s'i°/==\ u0 ‘jP H J|l JlsJ N^N F _~_ 11.2 IV.55 493 0,73 min HPLC-N P2 80 X 2 h
103
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de lasintesis
- 2.73
- ■»-n w "-'A X?" ^5^ N^N 11.8 IV. 54 475 0,46 min HPLC-K P2 80 °C 2 h
- 2 74
- HO H3C'0 ^H, vO H3CV^-N I H N^N 11.2 IV.10 473 0,65 min HPLC-C P2 80 °C 2 h
- 2.75
- Fx H’C'^°ch3 1, fVw K^> N^N 11.2 IV. 57 473 0,75 mm HPLC-A P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
- 2.76
- H h,c \ r 3 F h3c.c*o , 3 S-pu A II UM3 N^N 11.1 IV.35 507 0,75 min HPLC-M P2 80 °C 2,5 h
104
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.77
- 9H3 H3C ch3 Oy0 rNi h»°'^°ohs HFrrN ?VyV N^N 11.1 IV.5 531 0,79 min HPLC-A P2 80 °C 2 h
- 2.78
- Ck Q-o II.2 IV.55 471 1,02 min HPLC-P P2 80 °C 2,5 h
- 2.79
- KP~l ?H, H“C'f?H3 Cv? hW pJi^J N^N II.8 IV.36 515 0,95 min HPLC-P P2 80 °C 2 h
- 2.80
- H„ P“\ S'CH, %yV N^N II.2 IV.13 489 0,63 min HPLC-A P2 80 °C 2 h con DMF como disolvente
105
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.81
- h3c'°t^i HaCYx CH3 XX N<y,N II.2 IV.57 487 0,48 min HPLC-L P2 80 °C 2 h
- 2.82
- h o-, Cr° A mN —' H X J IsXn F II. 2 IV.11 499 0,76 min HPLC-J Racemato P2 80 °C 2,5 h
- 2.83
- 0 Of0 ho..!>Q-o hh3cn^yW FXX nXn II.2 IV.12 515 0,69 min HPLC-J P2 80 °C 2,5 h
- 2.84
- v'°'Cl O \An u p ^ir ? H3JVN II.2 IV.57 513 0,47 min HPLC-Q P2 80 °C 2 h
106
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.85
- O-, o> {s' F Q"° | H ll T li T ^ n^n 11.2 IV.55 457 0,78 min HPLC-I P2 80 °C 2 h
- 2.86
- H,, y°~\ '-(X F"' ^ .0 H3C X H3C-r^N CH3 If n T N^N 11.2 IV.1 517 0,85 min HPLC-P P2 80 °C 2 h
- 2.87
- -'X F H3C ^ ^ L 'p > 1-CH3 kn H3CVwN ? H T T XyV AX N^N 11.2 IV.57 517 0,78 min HPLC-N P2 80 *C 2 h
- 2.88
- o N O"0 -0 JW A-nXIX II 1 T N-v^N 11.2 IV.2 470 0,81 min HPLC-E P2 80°C 2 h
107
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.89
- 0 FJ HjC'®~CH3 s? h '^r^TN VyV <5^ N^N 11.1 IV.55 435 0,96 min HPLC-P P2 80 °C 2 h
- 2.90
- HO ^ 9», Of X Hvy fVNYV rXJ II.8 IV.54 501 0,48 min HPLC-K P2 80 “C 2 h
- 2.91
- r0' h»°t°oh ii L»n~ \> H3°YVN [Yyt N^N II.2 IV.2 444 0,35 min HPLC-Q P2 80 °C 2 h
- 2.92
- o -0 H3C so m3C'Y^Vn ch3 trO II.2 IV.55 459 0,81 min HPLC-I P2 80 °C 2 h
- 2.93
- 0- c v' 1 H0^r° H3Cv^N 1 H I I rVNTr N^N II.2 IV.55 473 0,46 min HPLC-K P2 80 °C 2 h
108
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.94
- HOr> Hx~X0 jw \-o H Nv^N 11.2 IV.36 529 0,57 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
- 2.95
- .N. CjLs,° H, 9~\ m'CH3 (V? h»°yyn \-0 yy"YV N^N 11.2 IV.36 536 0,63 min HPLC-N P2 80°C 2 h
- 2.96
- a... >Os, fiv''' '-o' H^Vny^T N^N 11.2 IV.36 536 0,63 min HPLC-N P2 80 X 2 h
- 2.97
- “Y> a° pJ^J n^n 11.2 IV.55 487 0,52 min HPLC-X P2 80 °C 2 h
109
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.98
- /)'l ,j6xr II.2 IV.55 443 1,26 min HPLC-Y P2 80 X 1 h
- 2.99
- Cu. H, P-\ n CH3 Xp> o h3c^^n II.2 IV.36 543 0,39 min HPLC-Q P2 80 °C 2 h
- 2.100
- OLd P~\ M CH3 P N^N II.2 IV.55 494 0,65 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
- 2.101
- O-.-0 P—\ M~CH3 ^>° JA0N n^n II.2 IV.55 501 0,66 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
110
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.102
- CjLsio P-\ n CH3 XX0 h^YVn pXX N^N II.2 IV.55 494 1,38 min HPLC-D P2 80 °C 2 h
- 2.103
- ^s,° P~\ n'CH3 XX0 hhVvn pXX N^N II.2 IV.55 457 0,74 min HPLC-V P2 80 °C 2 h
- 2.104
- ch3 X^o p-\ H3° S'CH3 FXX nXn II.2 IV.55 459 0,76 min HPLC-V P2 80 °C 2 h
- 2.105
- ".0^0 HXXp Hp^li (XVKYIrr Nv^N II.2 IV.36 515 0,92 min HPLC-M P3 50 °C 3 d usando Xantphos como ligando
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.106
- XXp h»cy,V^ «VyS'PVr II.2 IV.36 485 1,38 min HPLC-D P2 90 °C 2 h
- 2.107
- Ck k *0 H0'Y^ ^CH3 do hh>cyY rY' yV fXJ n^n II. 2 IV. 54 542 0,41 min HPLC-W P2 80 °C 2 h
- 2.108
- CH H3C>L,0 h, P \ H’c TTCH3 XAq h3c^^/N ^Yf-rfy Fd N^N II.2 IV.36 515 0,73 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
- 2.109
- ch3 A> H, P~\ H3C 8'CH, XJ>n H3cYYN '—o' n^n II.2 IV.36 501 0,67 min HPLC-N P2 80 °C 2 h
112
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.110
- o *° JLsJ nL*n F II.2 IV.54 471 1,18 min HPLC-D P2 80 °C durante la noche
- 2.111
- N^0 P \ H3C SCCH, h^YVN pl^J N^N II.2 IV.55 484 0,99 min HPLC-E P2 80 °C 2 h
- 2.112
- CH, h3c^s"° P-\ H=C S'CH3 H^VyN F-^vJ N^N II.2 IV.55 473 0,82 min HPLC-V P2 80 °C 2 h
- 2.113
- 9H3 H3C ^ „ L ,0 na,^ S'Ch3 11 h3c^wN JLJ 1*n F II.2 IV.54 516 0,39 min HPLC-W P2 80 °C 2 h
113
- n°
- Estructura 1! IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.114
- Hy P~\ H'CH3 AC? Nv^r N^N 11.2 IV.36 499 0,64 min HPLC-N P2 80 X 2 h
- 2.115
- rc ,p L H3Cv^^N h TT n T N^N 11.2 IV.50 545 1,15 min HPLC-F P2 80 °C 1 h
- 2.116
- h3c.c*o H, Pn m'CH3 F.XAn H3° . W) n'^n 11.2 IV.42 491 0,67 min HPLC-A P2 80 X 1 h
- 2.117
- o—i Or° f,,H>O>0 HaCy^yN \-C) HJyNylJ Ns^N 11.2 IV.42 517 0,68 min HPLC-A P2 80 X 2 h
- 2.118
- H3Cw.O H, P“A HOyC^O FYVN CIAJ N^N 11.1 IV.18 508 0,64 min HPLC-B P2 80 X durante la noche
114
- n°
- Estructura II IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.119
- 0^ Os"° hoJX^o fy^Y^ \-C> N J!J CIAJ Ns^N 11.1 IV.18 520 0,64 min HPLC-B P2 80 °C durante la noche
- 2.120
- n H3C.^0 ^'ch3 °-A> jcrYN rVNrV FX^ N^N II.2 IV.19 447 0,66 min HPLC-V P2 80 °C durante la noche
- 2.121
- H3c„e*o H, P-\ m'CH3 >0^o hH3GyVn iJ^N II.2 IV.25 473 0,64 min HPLC-A P2 90 °C 5 h
- 2.122
- h3cvq^o H, P~\ m'CH3 Xa0 h3oy^yn pj^vj iJ^N II.2 IV.26 471 0,7 min HPLC-B P2 80 °C 2 h
- 2.123
- O—i Os"° X/o h3Cy^yn FJ^J N^N II.2 IV.26 497 0,73 min HPLC-B P2 80 °C 2 h
115
- n°
- Estructura ii IV ESI-MS m/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 2.124
- H3C .O H, / \ II UM3 qVT? „h-cwn p-A^ N^N 11.2 IV.27 471 0,7 min HPLC-B P2 80 °C 2 h
- 2.125
- Os"° H, / \ II oVo ^ frN yV n^n 11.2 IV.27 497 0,73 mm HPLC-B P2 80 °C 2 h
- 2.126
- h3Cw,o Q-"\ m'CH3 vAq h3c^a rrVV ii.2 IV.32 417 0,74 min HPLC-M P2 80 °C 1 h
Procedimiento general 4 (P4) para los ejemplos mostrados en la tabla 3:
Se disuelve 1 eq de material de partida protegido con BOC en una mezcla de DCM y la cantidad dada de acido y se agita a t.a. durante el tiempo dado. La mezcla de reaccion se concentro y si era necesario el producto bruto se purifico por HPLC o FC.
5 Para obtener los siguientes ejemplos (numero de ejemplo dado en la columna n°) mostrados en la tabla 3, los correspondientes compuestos (numero de ejemplo dado en la columna MP) se desprotegen de acuerdo con P4. Los detalles se dan en la columna de comentario de la sfntesis.
Tabla 3:
Estructura
MP
ESI-
MSm/z
M+H+
Rt HPLC
Comentario de la sintesis
3.7
2.32
434
0,53 min HPLC-A
12 eq TFA una noche
3.8
3.9
12 eq TFA una noche
11 eq TFA una noche
3.10
2.14
514
1,16 min HPLC-D
10 eq TFA una noche
3.11
2.52
430
0,52 min HPLC-A
12 eq TFA una noche
3.12
2.66
470
0,57 min HPLC-A
11 eq TFA una noche
3.13
2.57
472
0,63 min HPLC-A
10 eq TFA una noche
- n°
- Estructura MP ESI- MSm/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sfntesis
- 3.14
- H2N h3c._,0 ya §' ch3 I H3<W N^N 4.15 430 0,27 min HPLC-Q 20 eq TFA una noche
Procedimiento general 5 (P5) para los ejemplos mostrados en la tabla 4:
A 1 eq del correspondiente fenol intermedio VI, 2 eq. del alcohol y 3 eq. de la trifenilfosfina en THF, se anaden 3 eq de azodicarboxilato de di-terc-butilo y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se concentra y se purifica por HPLC o FC. Otro ejemplo para la reaccion y el tratamiento es la sfntesis del 5 compuesto 111.6.
Para obtener los siguientes ejemplos (numero de ejemplo dado en la columna n°) mostrados en la tabla 4, los correspondientes compuestos se preparan a partir del compuesto intermedio VI y el respectivo alcohol de acuerdo con P5. Los detalles se dan en la columna de comentario de la sfntesis.
Tabla 4:
- n°
- Estructura VI SI-MSm/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sfntesis
- 4.1
- Hs0ri HaC'f°cH3 H3C^^N jW? N^N VI.1 457 0,94 min HPLC-I Mezcla de isomeros cis/trans
- 4.2
- H Yvr-i HsC'§'ch3 h3c'° hh=cWn pAJJ N^N VI.1 516 8 min HPLC I -
- 4.3
- »-a3 VI.1 445 0,75 min HPLC-I RacemicoMezcla de isomeros cis/trans
- 4.4
- H3C'S"° I M CH3 AA"0 H3C^-.N jVy1? fAA N^N VI.1 468 0,72 min HPLC-B -
- 4.5
- n h=c-^Hs h3c^wn rVrY fA^ N^N VI.1 445 0,79 min HPLC-I -
- n°
- Estructura VI ESI-MSm/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sfntesis
- 4.6
- CrS H-rrN W|VnyV fA^ N^N VI.2 503 1,01 min HPLC-M -
- 4.7
- H,C ^CH, AA0 H3cv^^.N i h \\ T nlVyY AA N^N VI.1 471 1,01 min HPLC-I -
- 4.8
- H H„C. ,0 0''® | ] §~CH3 ch3 kA0 3 pAA n^n VI.1 536 0,74 min HPLC-I -
- 4.9
- F Fri H3°'f°cH3 AA0 h3c^^n i H Tl I Aw AA N-^N VI.1 479 0,87 min HPLC-I -
- 4.10
- 0 Av> h^H3 xyv1? pAA N^N VI.1 486 0,72 min HPLC-I -
- 4.11
- rO, /jV? pAA N^N VI.1 443 0,95 min HPLC-I RacemicoMezcla de isomeros cis/trans
- 4.12
- n H3"^h3 oAA0 ^yyn A A^nALA pAk N^N VI.1 473 0,86 min HPLC-I RacemicoMezcla de isomeros cis/trans
- n°
- Estructura VI ESI-MSm/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sfntesis
- 4.13
- cTl ^ n h-yv 0 AnyV N^N VI.1 445 0,74 min HPLC-I -
- 4.14
- F3°ri h*ct°ch3 h3c./^n N^N VI.1 511 0,98 min HPLC-I RacemicoMezcla de isomeros cis/trans
- 4.15
- |_| °rN'"n H3C'^h3 O h3cv^n ArW N^N VI.1 530 0,96 min HPLC-E -
Procedimiento general 6 (P6) para los ejemplos mostrados en la tabla 5:
1 eq del correspondiente fluoruro de arilo, 1,3 eq de Cs2CO3 en una mezcla del respectivo alcohol y dioxano con la relacion 1:4 se agita a 120°C en un recipiente de presion durante el tiempo dado. Si es necesario, se anaden Cs2CO3 y alcohol adicionales y la reaccion se continua a 120°C durante el tiempo dado. La mezcla de reaccion se 5 diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas organicas se mezclan, se secan y se evaporan. Si es necesario, el producto bruto se purifica mas por FC o HPLC. Otro ejemplo para la reaccion y tratamiento es la sfntesis del compuesto II.8.
Para obtener los siguientes ejemplos (numero de ejemplo dado en la columna n°) mostrados en la tabla 5, los correspondientes compuestos (numero de ejemplo dado en la columna MP) se transforman de acuerdo con P6. Los 10 detalles se dan en la columna de comentario de la sfntesis.
Tabla 5:
Procedimiento general 7 (P7) para los ejemplos mostrados en la tabla 6:
Una mezcla de 1 eq de la correspondiente amina, 1,2 eq de cloruro de metanosulfonilo y 2,5 eq de trietilamina en DCM, se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se lava con agua y la capa organica se separa y se evapora. Si se requiere, el producto bruto se purifica mas por HPLC.
5 Procedimiento general 8 (P8) para los ejemplos mostrados en la tabla 6:
A 1 eq de la correspondiente amina se anaden 2 eq de (terc-butildimetilsiloxi)acetaldehfdo en DCM:MeOH 1:1, 3 eq de trisacetoxiborohidruro sodico y 1 eq de acido acetico y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante el tiempo dado. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas organicas se mezclan, se secan y se evaporan. Para la desproteccion se anade DCM al residuo y se anaden 7,2 eq de fluoruro de tetrabutilamonio. La 10 mezcla de reaccion se agita a t.a. durante el tiempo dado y se evapora. El producto bruto se purifica mas por HPLC.
Procedimiento general 9 (P9) para los ejemplos mostrados en la tabla 6:
Una mezcla de 1 eq de la correspondiente amina, la cantidad dada del agente alquilante y base en DMF se agita a t.a. durante el tiempo dado. La mezcla de reaccion se evapora y si es necesario, el producto bruto se purifica mas por HPLC.
15 Para obtener los siguientes ejemplos (numero de ejemplo dado en la columna n°) mostrados en la tabla 6, los correspondientes compuestos (numero de ejemplo dado en la columna MP) se transforman de acuerdo con P7, P8 o P9. Los detalles se dan en la columna de comentario de la sfntesis.
122
Tabla 6:
123
- n°
- Estructura MP ESI-MSm/z M+H+ Rt HPLC Comentario de la sintesis
- 6.6
- F3C^N0^ •o h.cy^N I H II 1 iytj 3.9 526 1,2 min HPLC-P P9 1,5 eq de 6ster de 2,2,2-trifluoroetilo del £cido trifluoro- metanosulfonico, 1,6 eq de K2CO3, t.a. una noche
- 6.7
- —C F' i Q-° -^0 H3Cv^N 1 H II T r T T T N^N 3.12 514 0,55 min HPLC-B P8 3 d, desproteccion una noche
- 6.8
- O H3^s-qh CH, N^N 3.9 522 0,93 min HPLC-P 97
- 6.9
- „~o Y h>cY°ch, '0 H»c-v^v-N | H II T A/nyV 0^ N>^N 3.9 488 0,86 min HPLC-P P8 3 d, desproteccion una noche
- 6.10
- „~o N H'C'r00H3 'o HsC^wN T II T N^N 3.6 471 0,52 min HPLC-A P8 una noche, desproteccidn 3 d
124
- n°
- Estructura MP ESI-MSm/z M+H+ RtHPLC Comentario de la sintesis
- 6.11
- 1 h*cT?h, S hW *YyV N^N 3.1 475 0,9 min HPLC-F P8 una noche, desproteccion 3 d
- 6.12
- XC F" 'x.xP 3.8 530 0,4 min HPLC-R P9 1,6 eq de 3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol, 1,6 eq de l<2C03, t a. una noche
- 6.13
- F3C^N0 f' 1 ^YSh, i -Yr" MV N^N 3.8 530 1,24 min HPLC-P P9 1,5 eq de ester de 2,2,2-trifluoroetilo del acido trifluoro- metanosulfdnico, 1,6 eq de K2C03, t a. una noche
- 6.14
- xa F Jis F H3C. *0 n CH, '0 i h j| 7 h T ^ N^N 3.11 494 0,93 min HPLC-D P9 2,8 eq de 2-bromo-1,1-difluoroetano, 3,9 eq de trietilamina, 120 °C 5 h pW con acetonitrilo como disolvente
- 6.15
- /O HO-^ H3C. ,0 ff'CH, •? nFrrN If T T 5^ N^N 3.7 478 0,53 min HPLC-A P8 una noche, desproteccion 3 d
125
- n°
- Estructura MP ESI-MSm/z M+H+ RtHPLC Comentario de la sintesis
- 6.16
- h3c. ,0 /—N 1 c ?rcu3 f-% ? H YT F r^r Nvrsr nYn 3.7 498 0,55 min HPLC-A P9 2 eq de 2-bromo-1,1-difluoroetano, 4 eq de trietilamina, 120 °C 3 hpW con acetonitrilo como disolvente
- 6.17
- /""I H3C's-qh __r vA h3Cv^.n 3 H0 NYN 3.11 474 0,53 min HPLC-A P8 una noche, desproteccibn 3 d
- 6.18
- h3cVnCI h c f° o 0 M3°V^5Sv^N i h if nr rTNYr p-YJ N-^N 3.4 534 0,77 min HPLC-J P7
- 6.19
- h3c ch3(/Y H3C's^h3 ho'X-/nY>o FYYN vVyV N^N 3.1 503 0,88 min HPLC-M P9 4,2 eq de 2,2-dimetiloxirano, 2,6 eq de K2CO3, 80°C una noche con acetonitrilo como disolvente
- 6.20
- n H*c-r°oHS "//vYY FJ^J N^N 3.9 497 0,97 min HPLC-D P9 6 eq de 3-bromo-propionitrilo, 3 eq de K2CO3, t.a. una noche
100 mg (0,16 mmol) del ejemplo 3.10 y 26 mg (0,32 mmol) de disolucion acuosa de formaldehfdo al 37% se disuelven en THF y se anaden 53 mg (0,24 mmol) de trisacetoxiborohidruro sodico. La mezcla de reaccion se agita a 5 t.a. durante 3 dfas. Se anaden disolucion acuosa de formaldehfdo y trisacetoxiborohidruro sodico adicionales y la mezcla de reaccion se agita durante un dfa adicional. Se anade agua y la mezcla de reaccion se agita durante un dfa adicional. Se anade agua y la mezcla se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan.
Rendimiento: 50 mg (60%), ESI-MS: m/z = 528 (M+H)+, Rt (HPLC): 1,16 min (HPLC-D)
Ejemplo 7.2
10
A 100 mg (0,16 mmol) del ejemplo 3.10, 48 mg (0,48 mmol) de trietilamina, 23 mg (19 mmol) de DMAP en DCM, se anaden 18 mg (0,18 mmol) de anhfdrido del acido acetico. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche. Se anade agua, se separa la fase organica y se evapora. El producto bruto se purifica por HPLC.
Rendimiento: 54 mg (51%), ESI-MS: m/z = 556 (M+H)+, Rt (HPLC): 1,30 min (HPLC-D)
15 Ejemplo 7.3
100 mg (0,16 mmol) del ejemplo 3.10, 62 mg (0,48 mmol) de diisopropiletilamina en THF se enfrfan a 10°C y se anaden 18 mg (0,19 mmol) de cloroformiato de metilo. La mezcla de reaccion se agita a 10°C durante 30 min y despues a t.a. durante la noche. Se anade agua y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas se mezclan, 20 se secan y se evaporan. El producto bruto se purifica por HPLC.
Rendimiento: 3 mg (3%), ESI-MS: m/z = 572 (M+H)+, Rt (HPLC): 1,38 min (HPLC-D)
Una mezcla de 42 mg (0,21 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, 17 mg (0,26 mmol) de hidrocloruro de metilamina y 59 mg (0,56 mmol) de carbonato sodico en acetonitrilo, se agita a t.a. durante 4 h. Se anaden 100 mg 5 (0,16 mmol) del ejemplo 3.10 y 48 mg (0,48 mmol) de trietilamina. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la
noche y se evapora. El producto bruto se purifica por HPLC.
Rendimiento: 22 mg (20%), ESI-MS: m/z = 571 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,43 min (HPLC-Q)
Ejemplo 7.5
10 Una mezcla de 100 mg (0,16 mmol) del ejemplo 3.10, 57 mg (0,56 mmol) de trietilamina y 21 mg (0,19 mmol) de cloruro de dimetilcarbamoilo en DCM se agita a t.a. durante la noche. Se anaden trietilamina y cloruro de dimetilcarbamoilo adicionales y la mezcla de reaccion se agita durante 24 h a t.a. Se anade agua, la fase organica se separa y se evapora. El producto bruto se purifica por HPLC.
Rendimiento: 59 mg (64%), ESI-MS: m/z = 585 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,84 min (HPLC-I)
15 Ejemplo 7.6
Una mezcla de 50 mg (0,1 mmol) del ejemplo 1.10, 12 mg (0,1 mmol) de cianuro de zinc, 6 mg (10 pmol) de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 5 mg (5 pmol) de Pd2dba3 en DCM se agita a 120°C durante 2 h y a 110°C durante la noche. Despues de enfriar a t.a. La mezcla de reaccion se filtra y se purifica por HPLC.
20 Rendimiento: 34 mg (76%), ESI-MS: m/z = 452 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,39 min (HPLC-L)
Una mezcla de 50 mg (0,1 mmol) del ejemplo 1.11, 24 mg (0,1 mmol) de complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano- piridina, 12 mg (10 pmol) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), 3 mg (10 pmol) de trifenilfosfina y 32 mg (0,3 mmol) de 5 K2CO3 en DMF se calienta en un microondas a 120°C durante 40 min. Despues de enfriar a t.a. La mezcla de
reaccion se filtra y se purifica por HPLC.
Rendimiento: 12 mg (28%), ESI-MS: m/z = 443 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,41 min (HPLC-L)
Ejemplo 7.8
10 Se anaden 20 mg de Pd/C al 10% a 66 mg (0,15 mmol) del ejemplo 7.7, en MeOH. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 3 dfas en atmosfera de hidrogeno (3,5 kg/cm2 (50 psi)). El catalizador se separa por filtracion, el filtrado se evapora y el producto bruto se purifica por HPLC. Rendimiento: 4 mg (5%), ESI-MS: m/z = 445 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,84 min (HPLC-E)
Ejemplo 7.9
15
Una mezcla de 60 mg (0,12 mmol) del ejemplo 1.11, 14 mg (0,12 mmol) de cianuro de zinc, 7 mg (12 pmol) de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 6 mg (6 pmol) de Pd2dba3 en DMF se agita a 120°C durante 4 h. Despues de enfriar a t.a. La mezcla de reaccion se filtra y se purifica por HPLC.
Rendimiento: 31 mg (57%), ESI-MS: m/z = 442 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,94 min (HPLC-P)
20 Ejemplo 7.10
5
10
15
20
25
30
35
A 786 mg (1,81 mmol) del ejemplo 2.89 en NMP, se anaden 152 mg (2,17 mmol) de NaSMe en NMP y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 1 h, se anaden 152 mg (2,17 mmol) de NaSMe en NMP adicionales y la mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche, se anaden 76 mg (1,9 mmol) de NaSMe en NMP y la mezcla de reaccion se calienta a 50°C durante 4 h. Despues de enfriar a t.a. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan. El producto bruto se purifica por fC. Rendimiento: 528 mg (63%), ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,57 min (HPLC-W)
Ejemplo 7.11
Una mezcla de 75 mg (0,16 mmol) del ejemplo 7.10 y DCM se enfrfa a 0°C, se anaden en porciones 41 mg (0,18 mmol) de meta-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante 1 h, la mezcla de reaccion se diluye con disolucion saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan. El producto bruto se purifica por HPLC dando lugar al sulfoxido intermedio (ESI-MS: m/z = 479 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,85 min (HPLC-E)).
A 0,1 g (0,28 mmol) de XtalFluor-E en DCM, se anaden 0,1 g (0,38 mmol) de trihidrofluoruro de trietilamina y la mezcla se enfrfa a 0°C. Se anaden gota a gota 45 mg (0,09 mmol) del sulfoxido intermedio en DCM. Despues de 30 min a 0°C la mezcla de reaccion se calienta a t.a. y se agita durante 4 dfas. Se anaden 0,1 g (0,28 mmol) de XtalFluor-E y 0,1 g (0,38 mmol) de trihidrofluoruro de trietilamina adicionales y la mezcla de reaccion se calienta a 50°C durante 4 h. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases organicas se mezclan, se secan y se evaporan. El producto bruto se purifica por HPLC.
Rendimiento: 10 mg (22%), ESI-MS: m/z = 481 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,93 min (HPLC-M)
Ejemplo 7.12
10,0 g (22,8 mmol) de N-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-7-bromo-5-metil-quinazolin-4-amina, en DCM se enfrfan a 0°C, se anaden gota a gota 34,2 ml (34,2 mmol) de tribromuro de boro y la mezcla de reaccion se agita durante 6 h. Se anade agua con cuidado y el precipitado se separa por filtracion, se suspende en agua y se neutraliza con amoniaco y se agita a t.a. durante 2 h. El precipitado se filtra y se seca.
Rendimiento: 7,2 g (91%), ESI-MS: m/z = 348 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,81 min (HPLC-E)
A una mezcla de 500 mg (1,4 mmol) de 2-[(7- bromo-5-metil-quinazolin-4-il)amino]-5-fluoro-fenol, 1,7 g (14,4 mmol) de bromuro de ciclopropilo, 1,4 g (4,31 mmol) de Cs2CO3, 0,1 g de Kl (0,43 mmol), 0,1 ml (0,72 mmol) de diisopropil- etil-amina y dimetilacetamida se calienta a 150°C y se agita durante la noche. La mezcla de reaccion se filtra y se purifica por HPLC.
Rendimiento: 130 mg (23%), ESI-MS: m/z = 388 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,95 min (HPLC-E)
60 mg (0,16 mmol) de 7-bromo-N-[2-(ciclopropoxi)-4-fluoro-fenil]-5-metil-quinazolin-4-amina, 18 mg (0,19 mmol) de dimetilsulfoximina (V.1), 9 mg (0,03 mmol) de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 11 mg (0,01 mmol) de Pd2dba3 y 22 mg (0,23 mmol) de terc-butoxido sodico en dioxano se calientan a 80°C durante 3 h. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se filtra y se purifica por HPLC.
Rendimiento: 25 mg (41%), ESI-MS: m/z = 401 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,95 min (HPLC-N)
Separacion de los diastereoisomeros obtenidos en el ejemplo 2.20 (16 mg; 0,037 mmol), no se determina la configuraciOn absoluta. HPLC: Agilent 1260 con Aurora a5 Fusion y detector DA, Chiralcel OZ-H 4,6x250mm, 5 pm 5 (Daicel), 40°C, contrapresiOn 150, 60% de scCO2, 40% de MeOH + 0,2% de DEA, 4 ml/min
IsOmero 1, Ejemplo 7.13: Rendimiento: 7 mg (43%), Rt (HPLC): 4,19 min
IsOmero 2, Ejemplo 7.14: Rendimiento: 7 mg (43%), Rt (HPLC): 5,44 min
Ejemplo 7.15
10 25 mg (0,06 mmol) del ejemplo 3.14 y 20 mg (0,24 mmol) de disoluciOn acuosa de formaldehfdo al 37% se disuelven
en MeOH y se anaden 15 mg (0,24 mmol) de trisacetoxiborohidruro sOdico. La mezcla de reacciOn se agita a t.a. durante la noche, se diluye con DMF y se purifica por HPLC.
Rendimiento: 17 mg (52%), ESI-MS: m/z = 458 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,28 min (HPLC-D)
Ejemplo 7.16
15
Una mezcla de 150 mg (0,33 mmol) del ejemplo 1.36 y DCM se enfrfa a 0°C y se anaden lentamente 0,49 ml (0,45 mmol) de una disoluciOn de tribromuro de boro 1 M en DCM. La mezcla de reacciOn se agita a t.a. durante 6 h, se diluye con agua, se evapora y se purifica por HPLC.
Rendimiento: 120 mg (65%), ESI-MS: m/z = 445 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,84 min (HPLC-E)
5
10
15
20
25
30
A una mezcla de 50 mg (0,11 mmol) del ejemplo 1.39 y DCM se anaden 25 mg (0,15 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche, se diluye con disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrae con DCM. Las fases organicas se evaporan mezcladas y el residuo se purifica por HPLC.
Rendimiento: 28 mg (45%), ESI-MS: m/z = 461 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,44 min (HPLC-Q)
Ejemplo 7.18
Etapa 1:
A una mezcla de 0,6 g (4,8 mmol) de hidrocloruro de isoxazolidin-4-ol, 1,7 ml (12 mmol) de trietilamina y DCM se anaden 2,6 g (12 mmol) de Boc2O. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche, se diluye con agua y EtOAc. La fase organica se separa, se seca y se evapora y el residuo se purifica por HPLC dando lugar al 4- hidroxiisoxazolidina- 2-carboxilato de terc-butilo.
Rendimiento: 95 mg (11%), ESI-MS: m/z = 190 (M+H)+
Etapa 2:
A una mezcla de 0,4 g (2,11 mmol) de 4-hidroxiisoxazolidina-2-carboxilato de terc-butilo, piridina, DCM y una cantidad catalftica de DMAP, se anaden 0,6 g (2,54 mmol) de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo. La mezcla de reaccion se agita a t.a. durante la noche, se lava con disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se seca y se evapora, y el residuo se purifica por FC dando lugar al 4-(3-nitrofenil)sulfoniloxiisoxazolidina-2- carboxilato de terc- butilo.
Rendimiento: 0,2 g (10%), ESI-MS: m/z = 392 (M+NH4)+
Etapa 3:
Una mezcla de 0,2 g (0,21 mmol) de 4-(3-nitrofenil)sulfoniloxiisoxazolidina-2-carboxilato de terc-butilo, 0,1 g (0,26 mmol) del compuesto intermedio VI.1, 0,1 g (0,256 mmol) de Cs2CO3 y DMPU se agita a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se extrae con DCM. La fase organica se separa y se evapora. El residuo se purifica por HPLC dando lugar al 4-[2-[[7-[[dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden]amino]-5-metil-quinazolin-4-il]amino]-5- fluorofenoxi] isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butilo como la sal de TFA. Rendimiento: 80 mg (58%), ESI-MS: m/z = 532 (M+H)+
Etapa 4:
Una mezcla de 80 mg (0,124 mmol) de la sal de TFA del 4-[2-[[7-[[dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden]amino]-5-metil- quinazolin- 4-il]amino]-5-fluoro-fenoxi]isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butilo, HCl 4 M en dioxano y DCM se agita a t.a. durante 2 h. La mezcla de reaccion se evapora y el residuo se purifica por HPLC.
Rendimiento: 40 mg (59%), ESI-MS: m/z = 432 (M+H)+, Rt (HPLC): 0,69 min (HPLC-B).
Claims (23)
- 51015201. Un compuesto de formula
imagen1 en la queAr se selecciona del grupo que consiste en:imagen2 Y es S, O o NH;R3 es H, halogeno, CN o -C(=O)-NH2; y R4 se selecciona del grupo que consiste en:a) cicloalquilo C3-7 o cicloalquenilo C3-7,que puede estar cada uno sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, CN, OH, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -NHC(=O)-(alquilo C1.3), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-SO2-(alquilo C1.3), alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F, cicloalquilo C3-7, -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1.4), -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.3) y -C(=O)-N(alquilo ^.3)2;b) cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en el que en el resto cicloalquilo, uno o dos arupos metilenos se sustituyen por un grupo independientemente seleccionado de -C(=O)-, O, S, SO, SO2 o NR7,en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -SO2-(alquilo C1.3), -SO2-NH-(alquilo C1.3), -SO2-N(alquilo C1-3)2, oalquilo C1.5 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH o heterociclilo; yc) un biciclo seleccionado de:imagen3 en los que5101520253035Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre O y CR8R9, con la condicion de que o bien Z1, Z2 y Z3 son todos CR8R9 o que uno de Z1, Z2 y Z3 es O y el resto de Z1-Z3 son CR8R9,en el que R8 es H, halogeno, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); yR9 es H o alquilo C1.3; yen los que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros tres de X1, X2, X3 y X4 son CH;R1 esR5 R6\ /en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; yb) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo; y R6 es alquilo C1.3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F;o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,en el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halogeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-C(=O)-NH2, -NHC(= O)-NH-(alquilo C1-4), -NH- C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)- C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo ^.4)2, -O-(alquilo C1.4), alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1.4); -SO-(alquilo C1.4) o -SO2-(alquilo C1-4); yR2 es halogeno, CN, OH, NH2, alquilo C1.3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, azetidinilo, oxetanilo, -O- alquilo C1.3, -O-ciclopropilo, -O-azetidinilo, -S-alquilo C1-3, -S-ciclopropilo o -S-azetidinilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; yen el que, si no se especifica de otra forma, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores puede estar sustituido con 1 a 3 F;o una sal del mismo. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:R5 R6\ /
imagen4 en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, o fenilo,en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; y5101520253035b) cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo, y fenilo; y R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F;o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,en el que RN es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo Ci-3),-C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1.4);y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-NH2, -NHC(=O)-NH-(alquilo C1.4), -NH- C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)- C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -N(palquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo ^4)2, -O-(alquilo C1.4), alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)-NHC(=O)-(alquilo C1.4), -SO-(alquilo C1.4) o -SO2-(alquilo C1.4),o una sal del mismo. - 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-3, -O-alquilo C1-3 y -S-alquilo C1.3, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F, o una sal del mismo.
- 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en:
imagen5 en el que R4 es como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo. - 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en:
imagen6 en el que R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y R4 es como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo. - 6. Un compuesto segun la reivindicacion 5, en el que R3 es F, o una sal del mismo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en:a) cicloalquilo C3-6, que esta opcionalmente sustituido con un F, CN, OH, CH3, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo ^.3)2, -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-SO2-CH3, alquilo C1.3, -O-(alquilo C1.3), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3) o -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 y puede estar adicionalmente sustituido con un F o CH3;b) cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con un CH3, en el que en el resto cicloalquilo, un grupo metileno se sustituye por O, S, o NR7 y un segundo metileno se puede sustituir por O o -C(=O)-,5101520c) un biciclo seleccionado de:
imagen7 en el que R8 es H, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o CH3; o una sal del mismo. - 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en:
imagen8 en el que X es CH o N;R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; yR4 se selecciona de un grupo que consiste en:a) cicloalquilo C3-6, que esta opcionalmente sustituido con un F, CN, OH, CH3, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -NH-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -NH-SO2-CH3, alquilo C1.3, -O-(alquilo C1.3) o -C(=O)-NH2, y puede estar adicionalmente sustituido con un F o CH3;b) cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con un CH3, en el que en el resto cicloalquilo, un grupo metileno se sustituye por O, S, o NR7 y un segundo grupo metileno se sustituye por O o -C(=O)-,en el que R7 es H, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -SO2-CH3 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 F y/o un CN, OH u oxadiazolilo; yc) un biciclo seleccionado de:imagen9 en el que R8 es H, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y1015R9 es H o CH3;R1 se selecciona del grupo que consiste en:R5 R6\ /. -cSx _en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo, en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3) o fenilo; y R6 es alquilo C1-3;o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; yen el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-N(CH3)2 o -C(=O)-NH-CH3; yR2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-2, ciclopropilo, -CH=CH2 y -O-alquilo C1-2, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 F;y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en:
imagen10 en el que R4 se selecciona del grupo R4-G5b que consiste en:imagen11 R1 se selecciona del grupo que consiste en:imagen12 R2 es F, Cl o CH3;5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en:
imagen13 en el que R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; preferiblemente, R3 es F; y 10 R4 se selecciona de un grupo que consiste en:a) cicloalquilo C3-6, que esta opcionalmente sustituido con un F, CN, OH, CH3, CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-SO2-CH3, alquilo C1.3, -O-(alquilo C1.3) o -C(=O)-NH2, y puede estar sustituido adicionalmente con un F o CH3;b) cicloalquilo C5.7 opcionalmente sustituido con un CH3, en el que en el resto cicloalquilo, un grupo metileno se 15 sustituye por O, S, o NR7 y un segundo grupo metileno se puede sustituir por O o -C(=O)-,51015202530c) un biciclo seleccionado de:imagen14 en el que R8 es H, OH, CN o -O-(alquilo C1-3); y R9 es H o CH3;R1 se selecciona del grupo que consiste en:R5 R6\ /en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo, en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1.3) o fenilo; y R6 es alquilo C1-3;o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; yen el que RN es H, CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-N(CH3)2 o -C(=O)-NH-CH3; yR2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-2, ciclopropilo, -CH=CH2 y -O-alquilo C1.2, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 F;y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 11. Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 10.
- 12. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
- 13. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, que ademas comprende un agenteterapeutico adicional.
- 14. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que el agente terapeutico adicional se selecciona de un agente antidiabetico, un agente reductor de lfpidos, un agente cardiovascular, un agente antihipertensivo, un agente diuretico, un inhibidor de la agregacion de trombocitos, un agente antineoplasico o un agente antiobesidad.
- 15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en la inhibicion de actividad de la actividad de quinasa de MNK1 o MNK2 (MNK2a, MNK2b) o variantes de las mismas.
- 16. Compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente5101520253035aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o terapia de enfermedades metabolicas, trastornos hematopoyeticos, enfermedades neurodegenerativas, dano renal, trastornos inflamatorios y cancer y sus consiguientes complicaciones y enfermedades.
- 17. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en la profilaxis o terapia de enfermedades metabolicas de metabolismo de hidratos de carbono y/o lfpidos y sus consiguientes complicaciones y trastornos.
- 18. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en la profilaxis o terapia de la diabetes.
- 19. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para la administracion concomitante o secuencial a un paciente en combinacion con un agente terapeutico adicional.
- 20. Un compuesto de formula
imagen15 en la queR1 se selecciona del grupo que consiste en: H, halogeno, y un grupo de formulaR5 R6\ /en la que R5 se selecciona del grupo que consiste en:a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; yb) alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, y arilo; y R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F,o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,en el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halogeno, CN, OH, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NH- C(=O)-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-O-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-NH2, -NHC(=O)-NH-(alquilo C1.4), -NH-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-O-(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH2, -N(alquil C1-4)-C(=O)-NH-(alquilo C1.4), -N(alquil C1-4)-C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -O-(alquilo C1-4), alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, -c(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4), -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -COOH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)-NH-C(=O)-(alquilo C1.4), -SO-(alquilo C1.4) o -SO2-(alquilo C1.4);R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en halogeno, CN, OH, NH2, alquilo C1.3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, azetidinilo, oxetanilo, -O-alquilo C1.3, -O-ciclopropilo, -O-azetidinilo, -S-alquilo C1-3, -S-ciclopropilo o -S-azetidinilo, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; yR' son iguales o diferentes entre si y son cada uno alquilo C1-4,51015202530o ambos grupos R' estan conectados y junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;en el que, si no se especifica de otra forma, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores puede estar sustituido con 1 a 3 F;o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 21. Un compuesto de formula II de acuerdo con la reivindicacion 20, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen16 en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:a) alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, o fenilo,en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas F; yb) cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo, y fenilo; yR6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas F;o en el que R5 y R6 junto con el atomo de azufre al que estan unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que ademas del atomo de azufre puede contener un O, S o NRn,en el que dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con OH o -O-CH3; yen el que RN es H, alquilo C1.3, -C(=O)-(alquilo C1.3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo ^-3)2 o -SO2(alquilo C1.4):R2 es F, Cl, Br, alquilo C1-3, CF3, -OCH3 o ciclopropilo; ycada R' se selecciona independientemente de metilo y etilo;o una sal del mismo. - 22. Un compuesto de formula II de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen17 en el que R es alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o fenilo,en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con -O-CH3 o fenilo; y R6 es metilo o etilo;R2 es F, Cl, Br, alquilo C1-3, CF3, -OCH3 o ciclopropilo; y cada R' es metilo; o una sal del mismo. - 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20 que tiene la siguiente estructura:vn
imagen18 znimagen19 imagen20 A
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