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TWI713455B - ＭｎＫ抑制劑及其相關方法 - Google Patents

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TWI713455B
TWI713455B TW104120090A TW104120090A TWI713455B TW I713455 B TWI713455 B TW I713455B TW 104120090 A TW104120090 A TW 104120090A TW 104120090 A TW104120090 A TW 104120090A TW I713455 B TWI713455 B TW I713455B
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齊格弗里德 萊許
保羅 斯普蘭格
史蒂芬 韋伯
新 向
賈斯汀 恩斯特
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美商伊凡克特治療公司
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Abstract

本發明係關於根據式(I)的化合物：
Figure 104120090-A0202-11-0001-376
 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、W1、W2、Y和n係如本說明書中所定義。本發明亦說明式I化合物之醫藥上可接受的組成物以及利用式I化合物的方法，和利用醫藥上可接受之式I化合物的組成物作為Mnk抑制劑以及作為治療疾病如癌症的治療劑。

Description

Mnk抑制劑及其相關方法
本發明一般而言係關於具備與MAP激酶作用之激酶(Mnk)抑制劑活性的化合物，以及包含或利用該化合物的相關組成物和方法。吾人發現此種化合物在許多醫療應用中具用途，包括治療癌症。
真核生物的起始因子4E(eIF4E)是一種常見的轉譯因子，但是它具有優先促進導致惡性關連蛋白質生產之信使RNA(mRNAs)轉譯的潛力。這種選擇性可能與對於eIF4E及其用於轉譯含有廣泛二級結構在其5'-未轉譯區(5'-UTRs)之mRNA結合伴體增加的需求有關。這些mRNA包括那些編碼某些控制細胞週期進行和腫瘤形成之蛋白質的mRNA。在正常的細胞條件下，當活性eIF4E的可獲得性受限時，這些與惡性關聯的mRNA之轉譯作用就會被抑制；然而，當eIF4E被過量表現或過度活化時，其量會增加。在許多型式的腫瘤和癌症細胞株已發現eIF4E的量增加，包括結腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、腸胃道癌、頭和頸癌、霍金氏(Hodgkin's)淋巴腫瘤和神經纖維瘤。
帽蓋依賴型(cap-dependent)轉譯作用的起始被認為要依賴eIF4F、包含eIF4E的起始因子複合物、支架蛋白eIF4G、和RNA螺旋酶 eIF4A的組合。因為eIF4E是這些蛋白質中唯一一個直接結合到mRNA帽蓋結構的蛋白質，它是用於將eIF4F組合在5'帽蓋上的主要因子。支架蛋白eIF4G也藉由其與eIF3的交互作用將40S核醣體的次單元徵集至mRNA並且與eIF4B結合。eIF4B是一種幫助eIF4A之RNA-螺旋酶功能從而輔助包含結構化5'-UTR之mRNA轉譯作用的蛋白質。eIF4E作為eIF4F複合物之部分的可獲得性是控制轉譯作用速率的限制因子，因此eIF4E是mRNA轉譯的一個重要調節劑。
調節eIF4E活性會形成PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK傳訊途徑的會合節點。PI3K(磷脂醯肌醇3-激脢)/PTEN(在第十對染色體上磷酸酶和張力素(tensin)的同系物被刪除者)/Akt/mTOR(哺乳動物之雷帕黴素(rapamycin]的標靶)途徑經常涉及腫瘤形成和對於癌症療法的敏感性與抗藥性。在PI3K/PTEN/Akt/mTOR途徑中傳訊作用的調節被去除經常是在這個途徑中重要成份之基因改變和/或上游生長因子受體或傳訊成份之突變的結果。當PI3K被例如細胞外的生長因子、細胞分裂原、細胞介素和/或受體活化時會啟動級聯事件，PDK1活化Akt，其接著磷酸化和使包含TSC1和2腫瘤抑制複合物(結節性硬化作用複合物1/2)失活，藉由Rheb-GTP使得mTORC1(雷帕黴素複合物1的標靶)被活化。以PI3K活化PDK1和Akt係被PTEN負向調節的。
PTEN是一種重要的腫瘤抑制基因並且經常在人類癌症中突變或變得沉默。其喪失會造成Akt活化並且增加下游mTORC1的傳訊。mTOR複合物1(mTORC1)於腫瘤轉形的關聯性似乎取決於其對於eIF4F複合物的調節角色：eIF4E的過度表現可賦予對雷帕黴素的抗藥性。 mTORC1調節eIF4F複合物的組裝，這對於與細胞生長關聯的mRNA轉譯、預防細胞凋亡和轉形很重要。mTORC1藉由磷酸化和使4E-BP失活並且緊接著使4E-BP從eIF4E分離來達成此目標。這使得eIF4E能夠與支架蛋白eIF4G交互作用，容許eIF4F複合物的組合以利結構化mRNA的轉譯。mTORC1亦促進轉譯活化子S6K的活化作用，其使核醣體蛋白質S6和其他受質包括eIF4B磷酸化。mTORC1傳訊作用會被雷帕黴素及其類似物(雷帕類似物)抑制，雖然這些化合物是經異位作用而不是直接抑制mTOR激酶的活性。
考慮到PI3K/Akt/mTOR途徑在調節編碼原致癌性(pro-oncogenic)蛋白之基因的mRNA轉譯作用的重要性以及經活化的mTORC1在高比率的癌症中傳訊，這些激酶已被活躍地追求成為腫瘤學的藥物標靶。數種藥理學抑制劑已經被鑑定出來，其中某些已經達到高階的臨床階段。然而，近來已清楚知道mTOR途徑參與能削弱Akt活化的複雜回饋環路。研究已顯示延長的治療癌症細胞或具有mTOR抑制劑的病患會引起提高的PI3K活性，其導致Akt和eIF4E的磷酸化作用，並且促進癌症細胞的存活。作用在Akt和mTOR的下游之eIF4E概括總結Akt在腫瘤形成和抗藥性上的作用，並且Akt經由eIF4E的傳訊是一項體內腫瘤形成和抗藥性的重要機制。
除了PI3K/Akt/mTOR途徑以外，eIF4E亦為生長因子活化之Ras/Raf/MAP傳訊級聯的標靶，並且用於壓力活化的p38 MAP激酶途徑。然後Erk1/2和p38將與MAP激酶作用的激酶1(Mnk1)和MAP激酶作用的激酶2(Mnk2)磷酸化。該Erk途徑也在許多癌症中被活化，反應在 例如Ras中的突變活化(在大約20%的腫瘤中發現)或Ras GTPase-活化劑蛋白質NF1的功能喪失。Mnk1和Mnk2是蘇胺酸/絲胺酸蛋白質激酶並且特定的磷酸化eIF4F複合物中eIF4E的絲胺酸209(Ser209)，藉由eIF4E與Mnks之間的交互作用，其用於徵集Mnks作用在eIF4E上。具有突變eIF4E的小鼠，其eIF4E中的Ser209被丙胺酸置換者，顯示沒有eIF4E磷酸化和顯著調節的腫瘤生長。顯著地，雖然Mnk活性對於eIF4E-調節的腫瘤生成轉形作用是必需的，但其對於正常的發育則非必需。因此藥理學上抑制Mnks展現了一項誘人的癌症治療策略。
儘管對Mnk結構和功能的瞭解增加，但是關於藥理學上Mnk抑制劑之發現的進展極微，且較少Mnk抑制劑被報導出來：CGP052088(Tschoppet al.,Mol Cell Biol Res Commun 3(4)：205-211,2000)；CGP57380(Rowlett et al.,Am J.Physiol Gastrointest Liver294(2)：G452-459,2008)；和尾孢醯胺(Cercosporamide)(Koniceket al.,Cancer Res.71(5)：1848-1857,2011)。然而，這些化合物已經主要被使用在確認Mnk標靶的目的上。更近期的研究人員已提出更多用於治療疾病的化合物，該疾病藉由抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性而受到影響，包括例如在WO 2014/044691和其中引用的許多專利文件中揭示的化合物，以及4-(二氫吡啶酮-3-基)胺基-5-甲基噻吩并[2,3,-d]嘧啶，其揭示於Yuet al.,European Journal of Med.Chem.,95：116-126,2015。
因此，雖然在此領域已有進展，但是在特定抑制Mnk激酶活性之化合物的技藝上仍有顯著需求，尤其是關於Mnk在調控癌症途徑的 角色以及相關的組成物和方法。本發明滿足這項需求並且提供其他相關的優點。
簡要說明
本發明係關於抑制或調節Mnk活性的化合物以及此種化合物之立體異構物、互變異構物和醫藥可接受的鹽作為候選醫療用劑。本發明亦關於包含此種化合物的組成物以及治療會由抑制Mnk受益的病症(如癌症)之相關方法。
在一項具體實例中，本發明係關於符合式I的化合物以及此種化合物之立體異構物、互變異構物或醫藥可接受的鹽。
Figure 104120090-A0202-12-0005-379
對於式I化合物而言，R1、R2、R3、R4a、R4b、R6、R7、R8、W1、W2、Y和「n」定義如下。
在另一項具體實例中，揭示包含結構(I)化合物與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑的組成物。
在另一項具體實例中，提供治療Mnk依賴型病狀的方法，用於需要此治療的哺乳動物。此種方法包括施用有效量的結構(I)化合物或包含該化合物的組成物至該哺乳動物。此種病狀包括但不限於如以下更為詳細討論的各種形式之癌症。
這些和本發明的其他方面在參考以下詳細說明時將是顯然 易知的。至此末尾，本說明書中提列各種參考文獻，其更詳細的說明包含背景資訊、方法、化合物和/或組成物，其每一者均以參考文獻完整的併在本說明書中。
在以下說明中，某些特定細節被提出以提供對於本發明各種具體實例之徹底瞭解。然而，熟習本技藝者會瞭解本發明不需要這些細節便可實行。除非上下文另有需要，否則通貫本說明書和申請專利範圍，「包括(comprise)」一字及其變化之用語如「包括(comprises)」和「包括(comprising)」應以一種開放的、包容的意義被解讀(亦即「包含，而非限於」)。
在本專利說明書全文中所提到之「一項(one)具體實例」或「一個(an)具體實例」意指與該具體實例相關之所說明的某種特性、結構或特徵被包括在至少一項本發明的具體實例中。因此，「在一個(a)具體實例中」或「在一個(an)具體實例中」一詞於本說明書全文各處出現時，並不一定全部都指同一具體實例。而且，某種特性、結構或特徵可以任何適當的方式在一項或多於一項具體實例中合併。
定義
如本說明書中所使用的，非另有相反的提示、以下專有名詞和用語具有以下提示的意義。
「胺基」係指-NH2取代基。
「胺基羰基」係指-C(O)NH2取代基。
「羧基」係指-CO2H取代基。
「羰基」係指-C(O)-或-C(=O)-基。兩個註解在本說明書中 交互被使用。
「氰基」係指-C≡N取代基。
「氰基伸烷基」係指-(伸烷基)C≡N取代基。
「乙醯基」係指-C(O)CH3取代基。
「羥基」或「羥基」係指-OH取代基。
「羥基伸烷基」係指-(伸烷基)OH取代基。
「氧代基」係指-O-取代基的氧。
「硫代」或「硫醇」係指-SH取代基。
「與MAP激酶作用的激酶」之用語或「Mnk」一詞係指所有與MAP激酶作用的激酶蛋白質包括Mnk-1和Mnk-2的異構物形式。
「烷基」係指飽和的、直鏈或分支的烴鏈基，其僅包含碳和氫原子，具有1到12個碳原子(C1-C12烷基)，1到8個碳原子(C1-C8烷基)或1到6個碳原子(C1-C6烷基)，且其藉由單鍵連接到分子的其餘部分上。作為範例的烷基包括：甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異-丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基以及類似者。
「低碳數的烷基」具有如同以上定義之烷基相同的意義，但具有1到4個碳原子(C1-C4烷基)。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵和2到12個碳原子(C2-C12烯基)、2到8個碳原子(C2-C8烯基)或2到6個碳原子(C2-C6烯基)的不飽和烷基，且其藉由單鍵與分子的其餘部分連接，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及類似者。
「炔基」係指具有至少一個參鍵和2到12個碳原子(C2-C12炔基)、2到10個碳原子(C2-C10炔基)、2到8個碳原子(C2-C8炔基)或2到6個碳原子(C2-C6炔基)的不飽和烷基，且其藉由單鍵與分子的其餘部分連接，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似者。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係分別指將分子其餘部分連接到一個基團之直鏈或分支二價烴(烷基)鏈，其僅包含碳和氫。伸烷基可具有1到12個碳原子，例如：亞甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基及類似者。該伸烷基鏈藉由單鍵或雙鍵連接到分子其餘部分。伸烷基鏈連接到分子其餘部分的連接點可透過該鏈之中的一個碳或任何兩個碳原子。「視需要經取代的伸烷基」係指伸烷基或經取代的伸烷基。
「伸烯基」係指二價烯烴。伸烯基的實例包括而不受限於伸乙烯基(-CH=CH-)和所有其立體異構物與構象異構物形式。「經取代的伸烯基」係指二價的經取代之烯烴的。「視需要經取代的伸烯基」係指伸烯基或經取代的伸烯基。
「伸炔基」係指二價的炔烴。伸炔基包括但不限於伸乙炔基、伸丙炔基。「經取代的伸炔基」係指二價之經取代的炔烴。
「烷氧基」係指式-ORa的基團，其中Ra是一個如以上定義具有指定數目碳原子的烷基。烷氧基的實例包括但不限於-O-甲基(甲氧激)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)及類似者。
「醯基」係指式-C(O)Ra的基團，其中Ra是一個具有指定數目碳原子的烷基。
「烷胺基」係指式-NHRa或-NRaRa的基團，其中Ra獨立為 如以上定義具有指定數目碳原子的烷基。
「環烷胺基」係指式-NHRa的基團，其中Ra是如本說明書中定義的環烷基。
「烷基羰胺基」係指式-NHC(O)Ra的基團，其中Ra是如本說明書中定義具有指定碳原子數的烷基。
「環烷基羰胺基」係指式-NHC(O)Ra的基團，其中Ra是如本說明書中定義的環烷基。
「烷基胺基羰基」係指式-C(O)NHRa或-C(O)NRaRa的基團，其中每一Ra係獨立為具有如本說明書中定義指定碳原子數目的烷基。
「環烷基胺基羰基」係指式-C(O)NHRa的基團，其中Ra是一個如本說明書中定義的環烷基。
「芳基」係指一種烴環系統的基團，其包含氫、6到18個碳原子和至少一個芳香環。作為範例的芳基是：包含氫、6到9個碳原子和至少一個芳香環烴環系統的基團；包含氫、9到12原子和至少一個芳香環烴環系統的基團；包含氫、12到15個碳原子和至少一個芳香環烴環系統的基團；或包含氫、15到18個碳原子和至少一個芳香環烴環系統的基團。為了本發明的目的，該芳基可為單環、二環、三環或四環的環狀系統，其可包含稠合的或橋接的環狀系統。芳基包括但不限於衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊藍、苯、1,2-苯并菲(chrysene)、1,2-苯并苊(fluoranthene)、茀、不對稱二環戊二烯并苯(indacene)、對稱二環戊二烯并苯(indacene)、二氫茚、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亞苯的芳基。「視需要經取代的芳基」係指芳基或經取代的芳基。
「伸芳基」是指二價的芳基，且「經取代的伸芳基」係指二價之經取代的芳基。
「芳烷基」或「伸芳烷基」可交互使用並且係指式-Rb-Rc的基團，其中Rb是一個本說明書中定義的伸烷基鏈且Rc是一個或多於一個本說明書中定義的芳基，例如：苄基、二苯基甲基及類似者。
「環烷基」係指一種穩定的非芳香族單環或多環烴基，其僅飽含碳和氫原子，可包括融和的或橋接的環系統，具有從三到十五個碳原子，較好是具有三到十個碳原子、三到九個碳原子、三到八個碳原子、三到七個碳原子、三到六個碳原子、三到五個碳原子、四個碳原子的環，或具有三個碳原子的環。環烷基的環可為飽和的或不飽和的且以單鍵連接至分子的其他部分。單環基包括例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，和環辛基。多環基團包括例如：金剛烷基、降茨基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚烷基及類似者。
「環烷基伸烷基」或「環烷基烷基」可交互使用且係指式-RbRe的基團，且其中Rb是本說明書中定義的伸烷基鏈且Re是本說明書中定義的環烷基。在某些具體實例中，Rb進一步經環烷基經取代，使得環烷基伸烷基包含兩個環烷基分子部分。環丙基伸烷基和環丁基伸烷基是作為範例的環烷基伸烷基，其分別包含至少一個環丙基或至少一個環丁基。
「稠合的」係指本說明書中說明的任何環結構，其經稠合到本發明化合物之既存環結構。當稠合的環是雜環基環或雜芳基環，任何在既存環結構上成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環的碳原子可被氮原子置換。
「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
「鹵烷基」係指具有如本說明書中說明之指定數目碳原子之烷基，其中一個或多於一個烷基氫原子經如以上定義的鹵素(鹵基)取代。鹵原子可以相同或相異。作為實例的鹵烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似者。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的環」係指經指定的3-到18-員飽和的或不飽和的基團，包含二到十二個碳原子和一到六個雜原子，例如一到五個雜原子、一到四個雜原子、一到三個雜原子、一到二個雜原子，該雜原子係選自氮、氧和硫的群組。作為實例的雜環包括而不受限於穩定的3-15員飽和或不飽和基團、穩定的3-12員飽和或不飽和基團、穩定的3-9員飽和或不飽和基團、穩定的八員飽和或不飽和基團、穩定的七員飽和或不飽和基團、穩定的六員飽和或不飽和基團、穩定的五員飽和或不飽和基團。
除非在本說明書中另有特定申明，否則雜環基可為單環的、二環的、三環的或四環的系統，其可包括稠合的或橋接的環系統；並且該雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要銨化；且雜環基可經部分或完全飽和。非芳香雜環基的實例包括但不限於：吖丁啶基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二硫雜環己烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、 哌嗪基、4-六氫吡咯酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、噻丁環基、三硫雜環己烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基和1,1-二氧基-硫代嗎啉基。雜環基包括如本說明書中定義的雜芳基，且芳香族的雜環基實例列在以下雜芳基的定義中。
「雜環基烷基」或「雜環基伸烷基」係指式-RbRf的基團，其中Rb是如本說明書中定義的伸烷基鏈且Rf是如以上所定義的雜環基，且若雜環基是含氮的環基，該雜環基可以氮原子連接至烷基。
「雜芳基」或「伸雜芳基」係指5-到14-員環系統的基團，其包含氫原子、1到13個碳原子、1到6個選自氮、氧和硫組成群組的雜原子，和至少一個芳香環。對於本發明的目的，雜芳基可為穩定的5-12員環、穩定的5-10員環、穩定的5-9員環、穩定的5-8員環、穩定的5-7員環、或穩定的六元環，該環包含至少一個雜原子、至少兩個雜原子、至少三個雜原子、至少四個雜原子、至少五個雜原子、至少六個雜原子。雜芳基可為單環、二環、三環、或四環的環系統，其可包含稠合的或橋接的環系統；且在該雜芳基中的氮、碳或硫原子可視需要被氧化；該氮原子可視需要被銨化。該雜原子是芳香環或非芳香環的成員，若雜芳基中至少一個環是芳香族的。實例包括但不限於：氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烷、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜
Figure 104120090-A0202-12-0012-203
、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烷、苯并戴奧辛基，苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、 苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、嗒唑基、吲哚基，嗒唑基、異吲哚基，吲哚啉基，異吲哚啉基，異喹啉基，吲哚嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮呯基，噁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化嗒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，嗒嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基，奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、和硫代苯基(亦即噻吩基)。
「雜芳基烷基」或「雜芳基伸烷基」係指式-RbRg的基團，其中Rb是如以上所定義的伸烷基鏈且Rg是如以上所定義的雜芳基。
「硫代烷基」係指式-SRa的基團，其中Ra是如以上所定義包含1到12個碳原子、至少1到10個碳原子、至少1到8個碳原子、至少1到6個碳原子、至少1到4個碳原子的烷基。
「雜環基胺基」係指式-NHRf的基團，其中Rf是如以上定義的雜環基。
「硫酮」係指連接至飽和或不飽和(C3-C8)環狀或(C1-C8)非環狀分子部分之碳原子上的=S基。
「亞碸」係指一個-S(O)-基團，其中硫原子係以供價連接至兩個碳原子。
「碸」係指一個-S(O)2-基團，其中一個六價硫經由雙鍵連接至兩個氧原子之每一者且尚經由共價單鍵連接至兩個碳原子。
「肟」一詞係指-C(Ra)=N-ORa基，其中Ra是氫、低碳數的烷基、如以上說明的伸烷基或伸芳基。
本發明的化合物以各種異構物形式存在，以及呈一種或多於一種互變形式，包括兩種單一的互變異構物和互變異構物的混合物。「異構物」意圖涵蓋本發明化合物的所有異構物形式，包括該化合物的互變異構物形式。
本說明書說明的某些化合物具有不對稱中心且因此存在不同的鏡像異構物和非鏡像異構物形式。本發明的化合物可呈光學異構物形式或非鏡像異構物形式。因此，本發明涵蓋本發明的化合物及其如本說明書中說明以其光學異構物、非鏡像異構物及其混合物，包括消旋異構物的形式之用途。本發明化合物的光學異構物可藉由已知技術如非對稱合成、不對稱色層分析法或採用具光學活性的析離劑經由化學分離立體異構物獲得。
除非另有指出，否則「立體異構物」意指一種化合物的立體異構物，其基本上不含該化合物的其他立體異構物。因此，具有一個不對稱中心的立體異構上純粹的化合物基本上不含該化合物之相反的鏡像異構物。具有兩個不對稱中心的立體異構上純粹的化合物基本上不含該化合物之其他非鏡像異構物。典型的立體異構上純粹的化合物包含大於大約80%重量之化合物的一種立體異構物和少於大約20%重量之該化合物的其他立體異構物，例如大於大約90%重量之化合物的一種立體異構物和少於大約10%重量之該化合物的其他立體異構物，或大於大約95%重量之化合物的一種立體異構物和少於大約5%重量之該化合物的其他立體異構物， 或大於大約97%重量之化合物的一種立體異構物和少於大約3%重量之該化合物的其他立體異構物。
若在所描述的結構和該結構被給予名稱之間有不一致，則由該描述結構來決定正確性。此外，若一種結構或結構之一部分的立體化學並未用例如粗體或虛線，則該結構或結構部分應被解讀為涵蓋其所有的立體異構物。然而，在某些情形中，當多於一個非對稱中心存在時，該結構與命名可表示為單一鏡像異構物以幫助說明相對的立體化學。若該化合物從至被它們的方法被製備成鏡像異構物，熟習有機合成技藝者會知道。
在此說明中，一種「醫藥上可接受的鹽」是一種醫藥上可接受的本發明化合物之有機或無機酸或鹼的鹽。代表性的醫藥上可接受的鹽包括例如：鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性和非水溶性的鹽，如乙酸鹽、阿姆索酸鹽(4,4-二胺基對二苯代乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯環酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、二硫酸鹽、二酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉福酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、依地西酸鹽(edisylate)、月桂硫酸鹽、乙基磺酸鹽、fiunarate、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘苯砷酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫磺酸、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸、甲基磺酸鹽、溴甲烷、甲硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺的銨鹽、3-羥基-2-萘酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘酸鹽、因玻酸鹽[einbonate])、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚 半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-甲基苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼鹽、甲基苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。一種醫藥上可接受的可具有多於一個改變的原子在其結構上。在此情形中，醫藥上可接受的鹽可具有多種對應離子。因此，醫藥上可接受的鹽可具有一個或多於一個帶電的原子和/或一個過多於一個對應離子。
「治療(treat)」，「治療(treating)」和「治療(treatment)」一詞係指改善或根除疾病或與疾病相關的症狀。在某些具體實例中，該詞係指使疾病的散布或惡化減到最小，從對具有此一疾病之病患施用一種或多於一種預防劑或治療劑來達成。
「有效量」一詞係指足以在治療或預防疾病或延緩，或使疾病關聯的症狀最小化上提供醫療或預防好處之本發明的化合物或其他活性成份的量。而且，與本發明化合物相關的醫療上有效量意指治療用劑的單獨、或與其他療法合併的用量，其能在治療或預防疾病時提供治療上的好處。與本發明的化合物相關連使用時，該用詞可涵蓋能增進整個療法、降低或避免症狀或疾病肇因、或增進治療效果或與另一種治療劑的協同作用之用量。
「調節(modulate)」、「調節(modulation)」及類似用詞係指一種化合物在增加或減少例如與MAP激酶交互作用的激酶(Mnk)之功能、或活性上的能力。「調節(modulation)」以其各種形式乃意圖涵蓋抑制、拮抗、部分拮抗、活化、協同促進、和/或部分協同促進與Mnk關聯的活性。Mnk抑制劑是結合、部分或完全阻斷刺激作用、降低、防止、延緩活化、使失 去活性、去敏感度或向下調節信號傳導的化合物。一種調節Mnk活性之化合物的能力可以在酵素檢驗或以細胞為基礎的檢驗中證明。
「病患」或「對象」包括動物，如人類、牛、馬、山羊、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。該動物可為哺乳動物如非靈長類和靈長類(例如猴子和人)。在一項具體實例中，病患是人類，如人類的嬰兒、幼兒、青少年和成人。
「藥物前身」係指藥物前軀體，其為一種化合物，當被施加於病患必須經過代謝過程的化學轉換，而後變成活性的藥理學用劑。根據式I之化合物作為範例的藥物前身是酯類、乙醯胺和醯胺類。
本發明的化合物
本發明一般而言係關於式I之類別所涵蓋的化合物
Figure 104120090-A0202-12-0017-380
 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中：W1和W2獨立為O、S或N-OR，其中R’是低碳數的烷基；Y是-N(R5)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S=O、-S(O)2-、或-CHR9-；R1是氫、低碳數的烷基、環烷基或雜環基，其中任何低碳數的烷基、環烷基或雜環基視需要經1、2或3個J基團取代；n是1、2或3；R2和R3每一者獨立為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、伸芳烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基、或雜環基伸烷基， 其中任何烷基、芳基、伸芳烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基視需要經1、2或3個J基團取代；或R2和R3可與其連接的碳原子共同形成一個環烷基或雜環基，其中任何環烷基或雜環基視需要經1、2或3個J基團取代；R4a和R4b每一者獨立為氫、鹵基、羥基、硫醇基、羥基伸烷基、氰基、烷基、烷氧基、醯基、硫代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、或雜環基；R5是氫、氰基或低碳數的烷基；或R5和R8與其所連接的原子共同形成稠合的雜環基，視需要經1、2或3個J基團取代；R6、R7和R8每一者獨立為氫、羥基、鹵基、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷胺基、雜環基胺基、雜芳基或雜環基，且其中任何胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷胺基、雜環基胺基、雜芳基、或雜環基，視需要經1、2或3個J基團取代；或R7和R8與其所連接的原子共同形成稠合的雜環基或雜芳基，視需要經1、2或3個J基團取代；J是-SH、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NH2、-S(O)NR9R9、-NH2、-NR9R9、-COOH、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-NH2、-C(O)-NR9R9、羥基、氰基、鹵基、乙醯基、烷基、低碳數的烷基、烯基、炔基、烷氧基，鹵烷基、硫代烷基、氰基伸烷基、烷胺基、NH2-C(O)-伸烷基、NR9R9-C(O)- 伸烷基、-CHR9-C(O)-低碳數的烷基、-C(O)-低碳數的烷基、烷基羰胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰胺基、環烷胺基、-CHR9-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基，-CHR9-C(O)-芳基、-CHR9-芳基、-C(O)-芳基、-CHR9-C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基或雜環基；或結合到同一碳原子或雜原子的任何兩個J基團可共同形成氧代基；且R9是氫、低碳數的烷基或-OH。
在結構(I)的一項具體實例中，本揭示內容提供具有以下結構(Ia)的化合物，以及其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
Figure 104120090-A0202-12-0019-381
對於式Ia化合物化合物，取代基R1是氫或低碳數的烷基，且下標符號n是1、2或3。在式Ia中取代基R2和R3每一者獨立為氫，烷基，環烷基，環烷基伸烷基，雜環基或雜環基烷基，且任何此種烷基，環烷基，環烷基伸烷基，雜環基或雜環基烷基可視需要經1、2或3個J基團取代。
在式Ia中的取代基R2和R3當與其所連接的碳原子一起可形成環烷基或雜環基，其中任何此種環烷基或雜環基視需要經1、2或3個J基團取代。在式Ia中，R4a是氫、鹵基、羥基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基或環烷基，且取代基R5是氫或低碳數的烷基。
或者，取代基R5和R8與其所連接的原子共同形成稠合的雜環基，其視需要經1、2或3個J基團取代。
在一項具體實例中，取代基R6、R7和R8獨立且在每種情形下為氫、鹵基、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷胺基或環烷胺基，且任何此種烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烷胺基或環烷胺基，其視需要經1、2或3個J基團取代。對於某些根據式Ia的化合物，R7和R8與其所連接的原子共同形成不經取代或經1、2或3個J基團取代的稠合雜環基。
變數J在式Ia中是-SH、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NH2、-S(O)NR9R9、-NH2、-NR9R9、-COOH、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-NH2、-C(O)-NR9R9、羥基、氰基、鹵基、乙醯基、烷基、低碳數的烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、硫代烷基、氰基伸烷基、烷胺基、NH2-C(O)-伸烷基、NR9R9-C(O)-伸烷基、-CHR9-C(O)-低碳數的烷基、-C(O)-低碳數的烷基、烷基羰胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰胺基、環烷胺基、-CHR9-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基、-CHR9-C(O)-芳基、-CHR9-芳基、-C(O)-芳基、-CHR9-C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基或雜環基。對於某些根據式Ia的本發明化合物，任何兩個結合到同一碳或雜原子的J基團可結合形成一個氧代基。
在某些具體實例中，式Ia中的變數J是鹵基、胺基、烷基、鹵烷基、烷胺基、環烷基或雜環基。或者，對於某式Ia化合物，當任何兩個J基團結合至同一碳或雜原子時可結合形成一個氧代基。
本發明另外關於以下說明之根據式IIa的化合物，其中變數Y是-N(R5)-且下標符號「n」是1。
Figure 104120090-A0202-12-0021-382
根據一項具體實例，式I中的變數Y是-O-、-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9-或-CH2-，下標符號「n」是1且本發明的化合物符合式IIb。當式IIb中「Y」是-CHR9-，取代基R9是氫、低碳數的烷基或羥基。
Figure 104120090-A0202-12-0021-383
在本發明的另一項具體實例中，式I中的變數「Y」是-N(R5)-，下標符號「n」是2或3且本發明的化合物分別符合式IIIa或式IVa：
Figure 104120090-A0202-12-0021-384
或者，在某些具體實例中，式I中的變數「Y」是-O-、-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9-或-CH2-，「n」是2或3且本發明的化合物分別符合式IIIb和式IVb：當「Y」在式IIIb或式IVb中是-CHR9-時，取代基R9是氫、低碳數的烷基或羥基。
Figure 104120090-A0202-12-0022-385
對於根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，變數W1和W2均為氧代基。在某些具體實例中，對於根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，W1是氧代基且W2是硫酮基。根據一項具體實例，式IIa,IIb,IIIa,IIIb,IVa和IVb化合物包含一個氧代基在W1和一個=N-OR’基團在W2。同時涵蓋在本發明範疇中的是式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb化合物，其具有硫酮基在W1和氧代基在W2。
對於式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb化合物，在R2和R3連接的碳原子不是不對稱碳時，取代基R2和R3之每一者可相同。然而，在某些具體實例中，取代基R2和R3是互異的。因此，R2和R3連接的碳原子是不對稱碳且所得到的化合物會具有立體異構物。
在本發明的一項具體實例中，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的R2和R3是氫。或者，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的R2或R3基團中之一者為氫且另一基團是視需要經1、2或3個J基團取代的烷基。對於某些根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R2和R3均為視需要經1、2或3個J基團取代的烷基。
對於根據式IIa或式IIb的化合物，R2是烷基且R3是經1、2或3個J基團取代的烷基。作為範例之式IIa和式IIb類別之化合物是以下化合物-取代基R2為烷基且R3是鹵烷基的化合物；取代基R2為烷基且R3是經1、2或3個J基團取代的環烷基之化合物；取代基R2為烷基且R3 是經1、2或3個J基團取代的環戊基；取代基R2為烷基且R3是經1、2或3個J基團取代的芳基之化合物；取代基R2為烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的苯基之化合物；取代基R2為烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的環烷基伸烷基之化合物；取代基R2為烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的伸芳烷基之化合物；取代基R2為烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的苄基之化合物；取代基R2為烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的雜環基之化合物；取代基R2為烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的雜芳基之化合物；取代基R2是烷基且R3是硫代苯基、噻唑基或吡啶基的化合物；取代基R2是烷基且R3是未經取代或經1、2或3個J基團取代的雜環基伸烷基之化合物；或取代基R2是烷基且R3是視需要經1、2或3個J基團取代的雜芳基伸烷基之化合物。
在一項具體實例中，對於根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，每一R2和R3獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基，且任何此種烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基可視需要經1、2或3個J基團取代，J基團獨立選自鹵基，胺基，烷胺基和烷基組成的群組。
對於某式IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R2和R3與其所連接的碳原子共同形成環烷基或雜環基環。
亦被考慮者為式I化合物，其中Y是-N(R5)-，下標符號「n」是1且R2和R3與其所連接的碳原子共同形成環烷基或雜環基環「A」。此種化合物符合式Va且環烷基或雜環基環「A」可視需要經1、2或3個J 基團取代。
Figure 104120090-A0202-12-0024-386
或者，在某些具體實例中，在式I中Y是-O-、-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9-或-CH2-，「n」是1且R2和R3與其所連接的碳原子共同形成環烷基或雜環基的環A。此種化合物符合式Vb且環烷基或雜環基的環「A」可視需要經1、2或3個J基團取代。當「Y」是-CHR9-在式Vb中時，取代基R9或為氫、低碳數的烷基或羥基。
Figure 104120090-A0202-12-0024-387
對於式Va和式Vb化合物，W1和W2均為氧代基且環A是視需要經1、2或3個J基團取代的環烷基。吾人亦考慮式Va和式Vb化合物，其環A是視需要經1、2或3個J基團取代的稠合環烷基；環A視需要經1、2或3個J基團取代的環烷基。環A是例如視需要經1、2或3個J基團取代的環丁基，環戊基或環己基，J基團選自鹵基、胺基、烷胺基和烷基組成的群組。
對於某些具體實例，式Va或式Vb的環A是視需要經1、2或3個J基團取代的雜環基。作為範例的此種雜環基是吡咯啶基、哌啶基、四氫吡喃基、噻丁環基(thietanyl)或吖丁啶基。在一項具體實例中，以 上作為範例之雜環基的每一者可視需要經1、2或3個J基團取代。對於某些式Va或式Vb化合物而言，環A是經至少兩個J基團取代的環烷基，J基團連接至該環烷基之同一碳原子，且該兩個連接至同一碳原子的J基團結合形成一個氧代基。在另一項具體實例中，式Va或式Vb的環A是經至少兩個連接至同一雜原子的J基團取代的環烷基，且其中此種兩個J基團結合形成一個氧代基。對於某些式Va或式Vb化合物，環烷基或雜環基的環A經J基團取代，J基團選自鹵基、氰基、羥基、三氟甲基、N-甲胺基、甲基、二氟伸乙基、亞甲腈組成的群組。
本發明亦提供根據式VI的化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。式VI是式I的次類別，其中Y是-N(R5)-且取代基R5和R8與其所連接的原子共同形成雜環的環B，其可視需要經1、2或3個J基團取代。
Figure 104120090-A0202-12-0025-388
亦涵蓋於苯發明範疇中的是式I化合物，其中變數「Y」是-N(R5)-，且取代基R7和R8與其所連接的原子共同形成稠合的環C。此種化合物或立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽符合式VIIa。對於式VIIa化合物而言，環C可視需要經1、2或3個J基團取代。
Figure 104120090-A0202-12-0026-389
根據一項具體實例，變數「Y」在式I中為-O-、-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9-或-CH2-，且取代基R7和R8與其所連接的原子共同形成稠合的環C。此種化合物及其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽符合式VIIb。對於式VIIb化合物其中「Y」是-CHR9-者而言，取代基R9可為氫、低碳數的烷基或羥基。
Figure 104120090-A0202-12-0026-390
對於式VIIb化合物而言，稠合的環C可視需要經1、2或3個J基團取代。在本發明的一項具體實例中，對於式VI、式VIIa和式VIIb化合物而言，W1和W2均為氧代基。
本發明尚關於式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb化合物，其中R1是氫或低碳數的烷基，該烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、二級丁基或三級丁基，例如R1為甲基的化合物。
對於某些式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb化合物而言，R4a係選自氫、鹵基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、和環烷基組成的群組，而取代基R4b是氫或鹵基。R5在 式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb中是氫或低碳數的烷基，而取代基R6、R7和R8是氫。
在本發明的一項具體實例中，式VI中的R6和R7均為氫，而對於某些式VIIa和式VIIb的化合物，R6為氫。
本發明尚導向式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、和Vb的化合物，其中取代基R6和R8均為氫，且R7係選自羥基、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷胺基、雜環基胺基、雜芳基、和雜環基組成的群組。對於這些本發明的化合物，任何烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、環烷胺基、雜環基胺基、雜芳基、或雜環基視需要經1、2或3個J基團取代。在一項具體實例中，R7係選自烷基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、雜環基胺基、雜芳基、雜環基和環烷胺基組成的群組。對於此種化合物，任何烷基、烯基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷胺基、烷基羰胺基、環烷基羰胺基、雜環基胺基、雜芳基、雜環基或環烷胺基可視需要經1、2或3個J基團取代。因此，本發明提供式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、和Vb的化合物，其中取代基R6和R8均為氫，且R7是胺基；取代基R6和R8均為氫，且R7是烷胺基；取代基R6和R8均為氫，且R7是-NHCH3；取代基R6和R8均為氫，且R7是環烷基，例如環丙基；取代基R6和R8均為氫，且R7是經1至3個J基團，例如鹵基取代的環烷胺基。
在一項具體實例中，對於根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、和Vb的化合物，取代基R6和R8均為氫，且R7係選自-NHCH(CF3)環丙基、環烷基羰胺基、-NHC(O)環丙基、環烷基伸烯基以及-CH=CH環丙基組成的群組。
對於任何根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa、和VIIb的化合物，J是-SH、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NH2、-(O)NR9R9、-NH2、-NR9R9、-COOH、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-NH2、-C(O)-NR9R9、羥基、氰基、鹵基、乙醯基、烷基、低碳數的烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、硫代烷基、氰基伸烷基、烷胺基、NH2-C(O)-伸烷基、NR9R9-C(O)-伸烷基、-CHR9-C(O)-低碳數的烷基、-C(O)-低碳數的烷基、烷基羰胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰胺基、環烷胺基、-CHR9-C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基、-CHR9-C(O)-芳基、-CHR9-芳基、-C(O)-芳基、-CHR9-C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基、或雜環基且R9是氫、低碳數的烷基或-OH。此外，當兩個J基團結合到同一碳或雜原子時，其可結合形成氧代基。
對於某些根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa、和VIIb的化合物，J是鹵基、羥基、烷基、烯基、炔基或氰基伸烷基。作為說明用的烷基或伸烷基鏈是那些具有C1-C10碳原子、C1-C8碳原子、C1-C6碳原子、C1-C4碳原子、C1-C3碳原子以及乙基和甲基者。或者，當J是烯基或炔基時，該碳鏈個別具有至少一個雙鍵或參鍵和C2-C10碳原子、C2-C8碳原子、C2-C6碳原子、C2-C4碳原子、或C2-C3碳原子。
根據式I，以及式Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb之本發明的化合物可為同位素標記的，其中一個或多於一個原子被具不同原子量或原子序的原子所置換。可併入根據式I之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氯、或碘的同位素。作為說明的此種同位素分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、和125I。這些放射性標記的化合物可用於測量生物分布、組織濃度和運輸動力學與生物組織的外分泌，包括此種標記化合物的施用對象。經標記的化合物也被用於測定候選治療劑對於藥理學上重要的標靶之醫療有效性、作用部位或方式、以及結合親和力。某些放射性標記之根據式I的化合物化合物有用於藥物和/或組織分布研究。放射性同位素氚(亦即3H)和碳-14(亦即14C)尤其有用於此種目的，鑑於其易於併入和容易偵測的方法。
用較重的同位素如氘，亦即2H進行取代產生某些醫療上因較大代謝穩定性所造成的優點，例如，體內增加的含氘化合物半生期。用氘取代氫可降低治療效果的劑量需求，因而在研究發現或臨床設置上為較佳。
用發射正子的同位素如11C、18F、15O和13N進行取代能產生本發明化合物之經標記類似物，其有用於正子發射斷層造影(PET)研究，例如用於檢查基質受體的占據情形。根據式I，以及式Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb的同位素標記化合物一般而言可藉由熟習本技藝者已知的傳統技術製備，或藉由與那些在以下列示之製備和實例部分說明相似的方法利用適當的同位素標記的試劑製備。
本說明中揭示的本發明具體實例也意圖要涵蓋根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb之化合物的體內代謝產物。此種產物可由例如氧化、還原、水解、醯胺化作用、酯化作用，及類似之主要由於施用本發明化合物時之酵素活性的方法製備。因此，本發明包括以酵素或非酵素活性作用於本發明化合物接著對哺乳類動物施用此化合物經足夠產生代謝產物的時間裡所生產呈副產物之化合物。代謝產物，尤其是醫藥上具有活性的代謝產物典型上是以可偵測劑量施用放射標記的本發明化合物至受試對象，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，經過充分讓代謝作用發生的時間，而從尿液、血液或其他得自接受該放射性化合物的對象之生物分離代謝產物來作鑑認。
本發明亦提供醫藥上可接受的式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb化合物之鹽形式。本發明範疇中所涵蓋者均為酸和鹼加成鹽，其形成是藉著將醫藥上合適的酸或醫藥上合適的鹼與本發明的化合物接觸所形成。
到此結尾，「醫藥上可接受的酸加成鹽」係指保留生物效力和自由鹼性質的鹽，其非生物學或其他原因所不希望的，並且其與無機酸如(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，和有機酸如(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻膠酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環已烷基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄醣酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-氧 代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸、及類似者形成鹽。
相似的，「醫藥上可接受的鹼加成鹽」係指係指保留生物效力和自由酸性質的鹽，其非生物學或其他原因所不希望。這些鹽是藉著將無機鹼或有機鹼添加到自由酸所製備的。得自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似者。較佳的無機鹽是銨，鈉，鉀，鈣，和鎂鹽。得自有機鹼的鹽包括但不限於一級、二級、和三級胺類，經取代的胺類包括天然之經取代的胺類、環胺類和鹼性離子交換樹脂，如氨、異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組織胺酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明青黴素、膽素、甜菜鹼、苯乙苄胺、苄星、伸乙基二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及類似者。尤佳的有機鹼是異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽素和咖啡因。
經常地結晶能產生本發明化合物的溶劑化物。如本說明書中所使用的，「溶劑化物」係指一種包含一種或多於本發明化合物的分子與一種或多於一種溶劑分子的集結物。該溶劑可為水，在該情形中溶劑化物 可為水合物。或者，該溶劑可為一種有機溶劑。因此，本發明的化合物可以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及類似者，以及對應的媒合形式。本發明的化合物可為真正的溶劑化物，當在其他情形中，本發明的化合物可僅保留外來的水或是為水加某種外來溶劑的混合物。
「立體異構物」係指一種由相同原子構成的化合物，其由同樣的鍵結結合但是具有不同的三度空間結構，是無法互相變換的。本發明考慮各種立體異構物及其混合物並且包括「鏡像異構物」，其係指兩個立體異構物，其分子彼此互為不能重疊的鏡像。
本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽可包含一個或多於一個不對稱中心並且可產生鏡像異構物、非鏡像異構物，及其他立體異構物的形式，其可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或為(D)-或(L)-用於胺基酸。本發明意圖包括所有此種可能的異構物以及其消旋的和光學純粹的形式。光學活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構物可利用不對稱合成子或不對稱試劑製備，或利用傳統的技術予以析離，例如，色層分析數和部分結晶法。製備/分離個別鏡像異構物的傳統的技術包括從適當的光學純粹之前驅體進行不對稱合成或將消旋體(或鹽或衍生物的消旋體)予以析離利用例如：不對稱的高壓液相層析術(HPLC)。當本說明書中說明的化合物包含烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心，且除非另有指明時，其意圖表示該化合物包括E和Z幾何異構物兩者。同樣的，所有互變異構物的形式也被意圖包括在內。
「互變異構物」一詞係指質子從分子的一個原子偏移到同 一分子的另一原子。例如，當W1是氧代基且R1是H時，本發明提供式I化合物的互變異構物，如以下所說明：
Figure 104120090-A0202-12-0033-391
對於式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb化合物存在相似的互變異構物。本發明的化合物是利用傳統的合成方法合成的，且更特定地利用以下註解的一般方法。依照本發明的數種化合物之特定合成方法被說明於實例中。
一般合成方法
方法1：
Figure 104120090-A0202-12-0033-392
IXa的形成：當n=1且X=鹵基或其他脫離基如OTf、-OTs或-OMs時，IXa的形成是藉由將中間體VIIIa暴露至醛或酮Xa，或在酸性條件下一種等同於醛或酮的Xb-d，其中R2-R3如先前所定義且Rm=H、CH3、CH2CH3、或烷基。更特定而言，將VIIIa其中X是Cl或Br者在1,4-環氧己烷和濃硫酸加熱暴露於醛或酮Xa產生中間體的IXa(n=1)。
Figure 104120090-A0202-12-0033-393
根據式XIIa或XIIb的嘧啶型化合物其中Y是N(R5)、O或S且P是保護基者可購買或從XIa藉由各種方法製備，例如藉由用適當的N、O或S親核基置換化合物Xla的脫離基。所產生的化合物XIIb可去除保護基產生XIIa。
Figure 104120090-A0202-12-0034-394
根據式I之本發明的化合物，當Y是N(R5)、O或S時，其係將中間體IXa與一種嘧啶化合物XIIa其中R6-R8如先前所定義者在以下進一步說明之適當的反應條件下接觸來製備。
Figure 104120090-A0202-12-0034-395
更特定言之，當Y是N(R5)、O或S時，式I化合物是利用Buchwald-Hartwig偶合法、Ullmann-型偶合法、或親核性芳香取代法合成的。因此，將中間體IXa其中X=Cl或Br且n=1者與式XIIa化合物其中Y是N(R5)、O或S者在偶合或親核性芳香取代的適當條件下接觸產生式I的化合物。
或者，中間體IXa的X脫離基可被適當的N、O或S親核基在相似於以上說明用於合成XIIa的條件下置換以產生中間體XIIIa，或經保護的中間體XIIIb其中Y是N(R5)、O或S者。XIIIb可經脫去保護基以產生XIIIa。
Figure 104120090-A0202-12-0035-396
式I化合物當Y是N(R5)、O或S時很容易藉著將中間體XIIIa其中Y是N(R5)、O或S者與嘧啶化合物XIa其中X=鹵基或其他脫離基如-OTf、-OTs或-OMs者在Buchwald-Hartwig偶合、Ullmann-型偶合，或親核性芳香取代的條件下合成。
Figure 104120090-A0202-12-0035-397
以下列示更多用於數種式I化合物的特定合成方法。吾人應瞭解在合成中間體的過程中若使用保護基，或者若式I化合物包含一個或多於一個保護基，則此種保護基被化學技藝中已知的方法移除。其他轉型如置換鹵基，例如，R4a或R4b=Cl轉換到R4a、或R4b=Ome、Sme、CH=CH2或Me，W1或W2或兩種基團從O轉換到S；藉由W1或W2或兩種基團從氧代基(=O)轉換到=NHOR’基形成肟，Y從S轉換到S=O或S(=O)2，且將一種中間體或式I化合物轉換成醫藥上可接受的鹽係利用化學技藝中已知的傳統方法來實行的。
方法2：
Figure 104120090-A0202-12-0035-398
IXa或IXb的形成，當n=2或3，變數「X」是鹵基或另一脫離基如-OTf、-OTs或-OMs，且變數「V」是O或N時，其可藉著將中間體VIIIb與1,2-二重官能基化的乙基中間體XIVa，或與一種1,3-二重官能基化的丙基中間體XIVb分別在適於合成化合物IXa和IXb的條件下接觸。變數Z1和Z2在XIVa和XIVb中可為鹵基或其他脫離基如-OTf、-OTs或-OMs或OH、NHR1或NHP，其中P是適當的保護基。
Figure 104120090-A0202-12-0036-399
根據這種合成策略，將中間體VIIIb(其中之變數「X」為Cl或Br且變數「V」為O)與XIVa其中R2和R3為H、Z1是OH且Z2是NH-(4-甲氧基苄基)者在乙腈中於醯胺鍵形成劑如HATU存在下接觸。將反應混合物加熱以促進偶合，並產生n=2且P是4-甲氧基苄基的中間體IXb。
當Y是N(R5)、O或S時，本發明的式I化合物係藉由中間體IXa或IXb(n=2或3與X=鹵基或其他脫離基如-OTf、-OTs或-OMs)與嘧啶XIIa(其中Y是N(R5)、O、或S和R6-R8如先前所定義者)在適當的條件下接觸來合成，接著若需要將所得到的式I化合物脫去保護基。
Figure 104120090-A0202-12-0036-400
因此，將中間體IXb(其中n=2，X是Cl或Br且P是4-甲氧基苄基)與嘧啶XIIa(其中Y是N(R5)、O或S)在適合Buchwald-Hartwig偶合、Ullmann-型偶合或親和性芳香取代的條件下接觸產生4-甲氧基苄基 經保護的式I化合物。該醫療上具活性的式I化合物可以藉著將帶有三氟乙酸的4-甲氧基苄基除去保護基很容易就獲得。
或者，某些式I化合物係藉著將中間體IXa的脫離基「X」用適當的N、O或S親核基在相似於方法1中說明的條件下置換，產生XIIIa或經保護的中間體XIIIb(中間體XIIIb可藉由脫去保護基來產生XIIIa)來進行合成。中間體IXa的脫離基「X」可為鹵基，-OTf、-OTs或-OMs且下標符號是2或3。
Figure 104120090-A0202-12-0037-401
如以上說明，本發明的式I化合物很容易藉由中間體XIIIa(當Y=N(R5)、O、S且n=2或3)與嘧啶XIa(其中X=鹵基、-OTf、-OTs或-Oms)在適合Buchwald-Hartwig偶合、Ullmann-型偶合、或親核性芳香取代的條件下接觸來合成。
Figure 104120090-A0202-12-0037-402
某些式I化合物的合成是藉著將經保護的中間體IXb(n=2或3)與適當的N、O或S親核基在相似於對以上IXa說明的條件下接觸以產生XIIIc來進行合成的。
Figure 104120090-A0202-12-0038-403
接著將因而獲得的中間體XIIIc與嘧啶XIa其中X為鹵基或選自包含-OTf、-OTs和-OMs的脫離基者在適合Buchwald-Hartwig偶合、Ullmann-型偶合、或親核性芳香取代的條件下接觸。藉著化學技藝中已知的方法脫去保護基以產生候選MnK抑制劑之式I化合物。
Figure 104120090-A0202-12-0038-404
方法3：
Figure 104120090-A0202-12-0038-405
式VI化合物其中n=1、2或3者之合成是藉著將其中變數「X」是選自鹵基、-OTf、-OTs和-OMs群組的脫離基且P是保護基之中間體IXa或IXb，與二環中間體XV在均質的鈀膦催化劑和一種鹼如碳酸銫或三級丁氧化鈉存在下接觸，使用1,4-環氧己烷作為溶劑來達成的。將反應混合物加熱以促進偶合，接著若需要則脫除保護基。作為說明而非限制的中間體XV化合物是經取代的或未經取代的6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、9H-嘌呤、1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶和5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶)。
Figure 104120090-A0202-12-0039-406
或者，式VI化合物其中B是不飽和五員環且n=1,2或3者可藉由中間體IXa或IXb與5-乙炔基-4-胺基-嘧啶中間體XIIc(其中Ra是如本說明書中定義的J基團)在均質的鈀膦催化劑和一種鹼如碳酸銫或三級丁氧化鈉存在下接觸，使用1,4-環氧己烷作為溶劑來達成的。將反應混合物加熱以促進偶合，接著若需要則脫除保護基。該5-乙炔基-4-胺基-嘧啶中間體XIIc係藉由XIIa其中Y=N(R5)且R8是脫離基如鹵基或-OTf與一種適當的炔烴之間交叉偶合反應，使用銅和/或均質化的鈀催化劑來進行合成的。
Figure 104120090-A0202-12-0039-407
方法4：
Figure 104120090-A0202-12-0039-408
根據式VIIa或式VIIb的化合物(其中Y=N(R5)、O或S且n是1、2或3)可藉由中間體IXa或IXb其中X是脫離基如鹵基、-OT、-OTs或-OMs，且P是保護基者與二環中間體XVIa在Buchwald-Hartwig偶合、Ullmann-型偶合或親和性芳香取代的條件下接觸來合成。二環中間體的環C如以上所定義且變數Y可為-N(R5)、O或S。XVIa中間體的代表性實例 包括(但不受限制)為經取代的或未經取代的6-胺基-嘌呤、4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-胺基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7-胺基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、4-胺基喹唑啉、4-胺基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶、各種4-胺基-吡啶并[d]嘧啶、嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺和7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-胺)。
根據式XVIa的二環嘧啶型中間體化合物(其中Y=N(R5)、O或S)可購買或從XVI藉著使用化學技藝中已知方法以適當的N、O或S親核基置換脫離基X製備。根據XVIb的中間體之中的保護基「P」可被移除以產生中間體XVIa
Figure 104120090-A0202-12-0040-409
或者中間體XIIIa或XIIIb可與稠合的嘧啶XVI(其中X=鹵基或其他脫離基如-OTf-OTs或-Oms)在適合Buchwald-Hartwig或Ullmann-型偶合的條件下、或適合親核性芳香取代的條件下接觸來製備，接著若需要將保護基去除以產生式VIIa或式VIIb的化合物。
Figure 104120090-A0202-12-0040-410
方法5：
Figure 104120090-A0202-12-0041-411
式I當Y是-C(O)且n=1,2或3的合成方法包括將中間體IXa或中間體IXb(其中X是脫離基，如鹵基、-OTf、-OTs或-OMs，且P是一個保護基)與中間體XIId在鹼如正丁基鋰存在下接觸。所得到的產物若需要可脫除保護基以產生式I化合物。
式I中Y=CH且n=1、2或3者之形成可在Wolff-Kishner還原條件下藉著還原位在「Y」的羰基(-C(O))來進行。
方法6：
Figure 104120090-A0202-12-0041-412
式VIIb化合物中Y=C(O)，n=1、2或3且C如先前定義者的合成是藉著將中間體IXa或中間體IXb(其中X是一個脫離基如鹵基、-OTf、-OTs或-OMs，和P是一個保護基)與中間體XVIc於鹼如正丁基鋰接觸來進行。若需要，可將所得到的產物脫去保護基以產生式VIIb的化合物。
當Y=CH且n=1、2或3時，VIIb的形成可在Wolff-Kishner還原條件下藉著還原位在「Y」的羰基(-C(O))來進行。
醫藥調配物
在一項具體實例中，根據式I到VII的化合物被調配成醫藥上可接受之組成物，其包含式I-VII化合物，該醫藥組成物被施用於哺乳動物時化合物之含量有效於治療吾人有興趣之特殊的疾病或病狀。根據本發明的醫藥組成物包含式I-VII的化合物與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。
關於此點，「醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限制為任何輔助劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、保存劑、染料/著色劑、風味增進劑、表面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲壓劑、溶劑、或乳化劑-業經美國國家食品藥物檢驗局核准被接受用於人類或家畜者。
而且，「哺乳動物」包括人類和家畜如實驗室動物和家中豢養的寵物(例如，貓，狗，豬，牛，羊，山羊，馬，兔子)以及非家畜如野生動物及類似者。
本發明的醫藥組成物可以藉由合併本發明的化合物與一種適當的醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑來製備，且可以調配成固態、半固態、液態或氣態的形式，如藥片、膠囊、粉末、顆粒、藥膏、溶液、塞劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體和噴霧劑。典型的施用途徑如醫藥組成物包括，但不限於口服、局部、經皮、吸入、非經腸的、舌下的、頰的、直腸的、陰道的和鼻內的用劑。本說明書中所使用的非經腸的一詞包括皮下注射、血管內的、肌內的、胸骨內的注射或灌注技術。本發明的醫 藥組成物係經調配以容許包含在其中的活性成分在施用該組成物於病患時是生物可利用的。施用於對象或病患的組成物採取一種或多於一種藥劑單位形式，例如，單劑藥片的形式、以及本發明化合物呈噴霧劑形式的容器可以裝複數個藥劑單位。真正的製備此種藥劑形式的方法是已知的或可對於熟習本技藝者是顯然易見的；例如，請參考《Remington：藥學的科學與實務》，第20版(費城藥學與科學學院，2000年)。待施用的組成物在任何情況下包含一項醫藥尚有效量的本發明化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於依照本發明的技術治療有興趣的疾病或病症。
一項本發明的醫藥組成物可成固體或液體的形式。在一方面，該載劑是顆粒狀的，因此該組成物式呈例如藥片或粉末的形式。該載劑可為液體，該組成物為例如一種口服糖漿、可注射的液體或一種噴霧劑，其有用於例如吸入性的施用。當意圖用在口服時，該醫藥組成物較好是呈固態或液態的形式，其中半固體、半液體、懸浮液和膠體的形式被包括在本說明書中認為是固體或液體的形式之中。
作為用於口服的固體組成物，該藥物組成物可被調配成粉末、顆粒、壓製錠片、藥丸、膠囊、口香糖、威化餅或類似的形式。此種固體組成物典型上包含一種或多於一種惰性稀釋劑或可食性載劑。此外，一種或多於一種以下的物質可存在：黏結劑如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶體纖維素、黃耆膠或動物膠；賦形劑如澱粉、乳糖或糊精；分散劑如藻膠酸、藻膠酸鈉、Primogel、玉米澱粉及類似者；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態的二氧化矽；增甜劑如蔗糖或糊精；加味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘加味劑；以及增色劑。
當藥物組成物是成膠囊的形式，例如明膠膠囊時，除以上形式的物質以外，其可包含一種液體載劑如聚乙二醇或油。
該醫藥組成物可呈液體的形式，例如：酏劑、糖漿、溶液、乳化物或懸浮物。該液體可用於口服或藉由注射遞送，如兩項實例。當意圖用在口服時，較佳的組成物除了本發明的化合物之外，尚包含一種或多於一種甜味劑、保存劑、染料/著色劑和風味增進劑。在意圖用於注射的組成物中，可包括一種或多於一種界面活性劑、保存劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝液、穩定劑和等張劑。
本發明的液體醫藥組成物，無論其為溶液、懸浮液或其他形式可包含一種或多於一種以下的佐劑：無菌稀釋劑如注射用的水、鹽溶液、較好是生理食鹽水、Ringer氏溶液、等張的氯化鈉、固定油類如合成的單甘油酯或二甘油酯-可作為溶劑或懸浮基質者，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑如：苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如：抗壞血酸或重亞硫酸鈉；螯合劑如：乙二胺四乙酸；緩衝劑如：乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽以及用於調整張性的用劑如：氯化鈉或右旋糖。非經腸的製備物可被包覆在玻璃或塑膠製的安瓿、可拋式針筒或多劑小藥瓶中。生理食鹽水是較佳的佐劑。一種注射用的醫藥組成物較好是無菌的。
本發明之意圖非經腸或口服施用的液體醫藥組成物應包含某量之本發明化合物，以使得適當的劑量將被獲得。
本發明的醫藥組成物可特別用於局部施用，該情形之載劑可能合適地包括一種溶液、乳化物、膏狀物或凝膠基底。例如，該鹼可包含一種或多於一種以下物質：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、 稀釋劑如水和酒精，以及乳化劑和穩定劑。增稠劑可存在於局部施用的醫藥組成物中。增稠劑若特用於經皮施用者，該組成物可包括一種經皮的貼布或離子導入裝置。
本發明的醫藥組成物可特意用於直腸的施用，以例如栓劑的形式，其可在直腸中融化並釋放出藥物。直腸施用的組成物可包含一種油質基底作為適當的非刺激性賦形劑。此種基底包括，但不限於羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發明的醫藥組成物可包括各種物質，其修飾固態或液態藥劑單位的物理形式。例如，該組成物可包括形成活性成份周圍外殼之物質。形成外殼之物質典型上是惰性的，且可選自例如糖、蟲膠和其他腸衣塗覆劑。或者，活性成份可被包裝在明膠膠囊中。
呈固體或液體形式之本發明的醫藥組成物可包括結合至本發明的化合物、因而協助化合物的遞送之藥劑。可以此種能力作用的適當藥劑包括單株或多株抗體、蛋白質或微脂體。
本發明的醫藥組成物可由以噴霧劑施用的劑量單位組成。噴霧劑一詞係用被用於指各種系統，其範圍從膠體本質到加壓包裝組成的系統。遞送可藉由一種液化的或壓縮的氣體或藉由能分配活性成份之適當幫浦系統。本發明化合物的噴霧劑可以單相、二相或三相系統遞送以便遞送活性成分。噴霧劑的遞送包括必需的容器、活化劑、閥門、次容器，及類似者，這些物件可共同形成一種套組。熟習本技藝者，無需過度的實驗法即可測定較佳的噴霧劑。
本發明的醫藥組成物可藉由任何醫藥技藝中已詳知的方法 被製備。例如意欲藉由注射施用的醫藥組成物，其可藉著將本發明的化合物與殺菌的蒸餾水合併以形成溶液來製備。表面活性劑可被添加以輔助均質溶液或懸浮物形成。表面活性劑是與本發明化合物非共價交互作用，以輔助該化合物溶解或均勻懸浮在水溶液的遞送系統中的化合物。
在某些具體實例中，包含式I化合物的醫藥組成物以施用時能抑制Mnk活性的充足量施用於哺乳動物且較好是對該動物具有可接受的毒性。式I化合物的Mnk活性可由熟習本技藝者來測定，例如以下實例中說明者。正確的濃度和劑量可藉由熟習本技藝者來測定。
治療的用途
本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥上有效量被施用，該量會視各種因子而改變，該因子包括採用之特定化合物的活性；代謝穩定性及該化合物的作用時間長度；病患的年齡、體重、一般健康情形、性別和飲食；施用的方式和時間；排出的速率；藥物之組合；特殊病症或病狀的嚴重性；以及進行治療的對象。
「有效量」或「治療上有效量」係指本發明的化合物之量當施用於哺乳動物，較好是人類時足以影響如以下定義之治療哺乳動物身上與Mnk相關的病狀或疾病。組成「治療上有效量」之本發明的化合物會視化合物、病狀及其嚴重性、施用方式、以及待治療之哺乳動物的年齡而改變，但是可例行性的由熟習本技藝者參考其本身知識及此揭示內容而測得。
本發明的化合物或醫藥上可接受的鹽亦可在一種或多於一種其他治療劑施用之前或之後同時被施用。此種治療組合包括施用包含本 發明化合物和一種或多於一種其他活性劑的單劑之調配物，以及施用本發明之化合物和呈其分開之藥劑調配物的每一種活性劑。例如，本發明的化合物和其他活性劑可以單一口服藥劑組成物施用於病患，如藥片或膠囊，或每劑以分開的口服劑量調配物被施用。在使用分開的藥劑調配物時，本發明的化合物和一種或多於一種其他活性藥劑基本上可同時被施用，亦即在同一時間或在分別錯開的時間，亦即連續被施用；組合療法被瞭解為包括所有這些攝生法。
在某些具體實例中，所揭示的化合物有用於抑制Mnk活性和/或可有用於分析模型系統中Mnk的信號活性和/或預防、治療或緩解Mnk關聯疾病、病症或病理學上之病狀有關的症狀，較好是對人造成折磨者。抑制Mnk活性的化合物會有用於預防、治療、緩解或降低症狀或不受控制的細胞生長、增殖和/或存活造成的疾病進展、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應，或與不受控制的細胞生長、增殖和/或存活伴隨的疾病，尤其是其中不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應係受Mnk調節者，例如血液學上的腫瘤、固體腫瘤，和/或其轉移，包括白血病和骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤，例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、霍金氏(Hodgkins)淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤和Burkitts淋巴瘤、頭頸部腫瘤，包括腦瘤和腦瘤轉移，胸部腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，消化道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤，泌尿學的腫瘤包括腎、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤、皮膚腫瘤、和肉瘤，和/或其轉移。
而且，本發明的化合物及其醫藥組成物是用於預防和/或治 療與細胞介素相關的疾病，如發炎疾病、過敏或其他與傾向引起發炎之細胞介素關聯的病狀之候選治療劑。作為範例的發炎疾病包括但不限於慢性或急性的發炎、關節發炎如慢性的發炎性關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、幼年型特異性關節炎、雷特氏(Reiter's)症候群、類風濕創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎和痛風性關節炎；發炎的皮發疾病如曬傷、牛皮癬、紅皮病型牛皮癬、膿包牛皮癬濕疹、皮膚炎、急性或慢性植皮形成、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹和硬皮病；消化道發炎如發炎性腸疾病、克隆氏症及相關病狀，潰瘍性大腸炎、大腸炎，和大腸憩室炎；腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮肌內膜炎、脊椎炎、全身的紅斑性狼瘡和相關的病症、多發性硬化症、氣喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、呼吸疾病如氣喘、支氣管炎、慢性阻礙性肺病(COPD)、發炎性肺病和成人的呼吸窘迫症候群、以及過敏性鼻炎；心內膜炎、骨髓炎、風濕病引起的熱病、風濕病引起的心包炎、風濕病引起的心內膜炎、風濕病引起的心肌炎、風濕病引起的二尖瓣疾病、風濕病引起的主動脈瓣疾病、攝護腺炎、前列腺膀胱炎、脊柱關節病變、僵直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽頭炎、多發性肌痛風濕病引起的肩部肌腱炎或黏液囊炎、痛風、假性痛風、血管炎，選自以下群組的甲狀腺發炎疾病，包含：肉芽腫的甲狀腺炎、淋巴細胞甲狀腺炎、侵犯性纖維甲狀腺炎、急性甲狀腺炎；橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎、川崎氏(Kawasaki)症、雷諾氏現象、薛格連氏(Sjogren)症候群、神經發炎性疾病、敗毒病、結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經炎、耳炎、淋巴腺腫大、鼻咽頭炎、竇炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉炎、會厭軟骨炎、支氣管炎、肺炎、口 腔炎、齒齦炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽石症、膽石症、腎小球性腎炎、古柏氏症(goodpasture’s disease)、新月型腎絲球炎、胰臟炎、子宮肌內膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內膜炎、子宮頸外膜炎、盆腔結締組織炎、結核病、陰道炎、外陰炎、矽肺病、類肉瘤病、塵肺病、麻痺性痴呆、發炎性多關節病變、牛皮癬性關節病變、小腸纖維化、支氣管擴張症和腸病變性關節病變。
雖然發炎是這些疾病的共同發病過程，但是目前的療法僅治療疾病的症狀但未處理發炎之下的原因。本發明的組成物有用於治療和/或預防發炎性疾病及其相關的併發症和病症。
因此，某些具體實例係關於治療需要治療的哺乳動物之MnK依賴型病狀，該方法包括對哺乳動物施用有效量之如以上說明的醫藥組成物(亦即包含一種或多於一種式I化合物的醫藥組成物)。
「治療(Treating)」或「治療(treatment)」用於本說明書中涵蓋了吾人有興趣之哺乳動物疾病或病狀(較好是具有無人有興趣疾病之人類的)，且其包括：(i)預防疾病或病狀在哺乳動物身上發生，尤其當此種哺乳動物預先暴露於該病狀但卻尚未被診斷出罹患該疾病時：(ii)抑制疾病或病狀，亦即遏止其發展；(iii)緩和疾病或病狀，亦即使疾病或病狀逆行(回復)；或(iv)緩和疾病或病狀引起的症狀，亦即緩和痛苦但不對付其下的疾病或病狀。如本說明書中所使用的，「疾病」和「病狀」一詞可交換使用或可能互異，這是在於特殊的疾病或病狀可能不具已知誘發劑(因此 病原學還未被研究出來)而因此尚未被認知是疾病而僅被認為是不希望的病狀或症候群，其中或多或少特定的症狀組合已被臨床醫師鑑認出來。
如以上所說明的，蛋白質合成喪失調控是人類癌症常見情形。一項轉譯控制的重要控制劑是eIF4E，其活性是引發腫瘤的重要決定因素。因為活化eIF4E涉及將一個重要的絲胺酸(Ser209)磷酸化，其係特定藉由與MAP激酶作用的激酶(Mnk)進行的，Mnk抑制劑是治療細胞增生疾病(如癌症)的適當候選治療劑。有廣泛種癌症，包括：固體腫瘤、淋巴瘤和白血病對本文揭示的組成物和方法是順服的。可能被治療之癌症型式包括但不限於乳房、前列腺和結腸的腺腫瘤；肺部之所有形式之氣管發生的惡性腫瘤；骨髓的；黑色素瘤；肝癌；神經母細胞瘤；乳頭狀瘤；阿普多產肽激素瘤(apudoma)；迷芽瘤；鳃原性瘤；惡性類癌症候群；類癌心臟病和惡性腫瘤(例如：Walker氏、基底細胞、基底鱗狀、布朗-皮爾氏、導管癌、艾利希氏(Ehrlich)腫瘤、克拉伯氏(Krebs)2、Merkel氏細胞瘤、非小細胞肺癌、燕麥狀細胞、乳突癌、硬性癌、細支氣管、源於支氣管的、鱗狀細胞、和過渡細胞的腫瘤)。其他型式之可治療的癌症包括組織細胞病症；白血病；組織細胞惡性增生症；霍金氏(Hodgkin)症；免疫增生的小細胞；非霍金氏淋巴瘤；擴散的大型B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、漿細胞瘤；網狀內皮細胞增殖症；黑色素瘤；軟骨母細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨細胞腫瘤；組織細胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；間皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性胚胎瘤；缺陷瘤；間葉瘤；中腎瘤；肌肉瘤；造釉細胞瘤；牙骨質瘤；齒瘤；畸胎瘤；胸腺瘤； 滋養層細胞瘤。
其他可利用本發明化合物治療的癌症包括但不限於：腺瘤；膽管瘤；膽脂瘤；圓柱瘤；囊腺瘤；液腺瘤；顆粒細胞瘤；半陰陽胚細胞瘤；肝癌；汗腺瘤；胰島細胞瘤；雷迪格氏細胞瘤；乳頭狀瘤；支援細胞(sertoli cell)瘤；卵泡膜細胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌芽細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜細胞瘤；神經節神經瘤；神經膠質瘤；髓母細胞瘤；腦膜瘤；神經鞘瘤；神經母細胞瘤；神經上皮細胞瘤；神經纖維瘤；神經瘤；完美神經膠質瘤；非嗜鉻性完美神經膠質瘤。
一項本發明化合物的具體實例適用於治療癌症的候選治療劑，該癌症如：血管角化瘤；血管淋巴球增生伴嗜伊紅球增多症；硬化性血管瘤；血管瘤；血管球瘤；血管內皮瘤；肝臟血管瘤；血管周邊細胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果腺瘤；心臟肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀囊性肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴血管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢惡性腫瘤；橫紋肌肉瘤；肉瘤；贅瘤；神經纖維瘤；和子宮頸發育異常。
在一項特殊的具體實例中，本專利揭示內容提供治療固體腫瘤、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、骨髓發育不良症候群、腦癌、CNS癌、惡性神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、肝細胞惡性腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、血液學的癌、白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、擴散的大型B細胞淋巴瘤、霍金氏(Hodgkins)淋巴瘤、非霍金氏(Hodgkins)淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、胰臟癌、黑色素瘤、骨髓癌、多發性骨髓癌、胰 臟惡性腫瘤、腎細胞惡性腫瘤、腎癌、子宮頸癌、泌尿道上皮癌、前列腺癌、具閹割抗性之前列腺癌、卵巢癌、乳癌或三重陰性乳癌。根據此種方法，治療上有效量的至少一種根據式I的化合物或立體異構物、互變異構物或其醫藥上可接受的鹽可被施用於已被診斷具有細胞增生疾病(如癌症)的對象。或者，包含至少一種根據式I的化合物或立體異構物、互變異構物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物可被施用於已被診斷具有癌症的對象。
在某些具體實例中，依照本發明的化合物與其它傳統的癌症治療法(如放射治療或外科手術)被施用於罹癌的對象。放射療法在本技藝中已詳知並且包括X-射線療法，如加瑪輻射和放射藥物療法。
在某些具體實例中，本發明的Mnk抑制劑化合物與至少一種抗癌劑被使用。抗癌劑包括化療藥物。化療藥物包括但不限於化學療法的藥物。化學治療劑包括但不限於：染色體功能的抑制劑、拓樸異構酶的抑制劑、微管抑制藥物、DNA破壞劑、抗代謝劑(如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、和糖修改的類似物)、DNA的合成抑制劑、DNA的交互作用劑(如嵌入劑)和DNA修補抑制劑。
作為說明的化學治療劑包括但不限於以下群組：抗代謝劑/抗癌劑，如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、氟脲苷、截瘤達(capecitabine)、健擇注射劑(gemcitabine)和賽德薩注射劑(cytarabine))和嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關的抑制劑(巰基嘌呤、硫代胍、潘斯達汀[pentostatin]和2-氯去氧腺苷(cladribine))；抗增生劑/抗有絲分裂劑包括天然物如長春花生物鹼(敏畢瘤[vinblastine]、敏克瘤[vincristine]和滅癌平[vinorelbine])，微管分裂劑如紫 杉醇(太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇)、長春新鹼、敏畢瘤[vinblastin]、諾考達唑[nocodazole]、埃博霉素[epothilones]和溫諾平[navelbine]、艾比波佛毒素類[epidipodophyllotoxins](滅必治[etoposide]、替尼泊苷[teniposide]、DNA破壞劑(唐黴素、安丫啶[amsacrine]、蒽環類藥物、博來黴素、白消安、喜樹鹼、卡鉑、瘤克寧[chlorambucil]、順鉑、環磷醯胺、環磷酰胺[Cytoxan]、更生黴素[Dactinomycin]、道諾黴素[daunorubicin]、小紅莓[doxorubicin]、泛艾黴素[epirubicin]、六甲基三聚氰胺、奧沙利鉑[oxaliplatin]、異環磷醯胺、威克瘤[melphalan]、甲氯乙胺[merchlorehtamine]、絲裂黴素、雙羥蒽醌、亞硝基脲、普卡黴素[plicamycin]、丙卡巴肼、汰癌勝[taxol]、剋癌易[taxotere]、帝摩多[temozolamide]、替尼泊苷[teniposide]、三伸乙基硫代磷醯胺和抑特癌(VP 16))；抗生素如更生黴素(放線菌素D)、唐黴素、小紅莓(阿黴素[adriamycin])、艾達黴素、蒽環類抗生素、雙羥蒽醌、撲類惡、普卡黴素(米拉黴素)和絲裂黴素；酵素(L-天冬醯胺酶，其能全身性地代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其本身之天冬醯胺之能力的細胞生存)；抗血小板劑；抗增生的/抗有絲分裂的烷基化試劑如氮芥類物質(甲二氯二乙胺、環磷醯胺和類似物、威克瘤、瘤克寧)、乙烯亞胺類和甲基三聚氰胺類(六甲基三聚氰胺和硫替派)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲(亞硝(基)反氮芥(BCNU)和類似物、鏈脲佐黴素)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增生的/抗有絲分裂的抗代謝劑如葉酸類似物(methotrexate)；鉑的配位錯化物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基尿素、腎上腺毒性藥物[mitotane]、胺基格魯米特[aminoglutethimide]；賀爾蒙、賀爾蒙類似物(雌激素、抗雌激素[tamoxifen]、諾雷德、可蘇多、抗男性素藥物[nilutamide])和芳香環酶抑制劑(復乳納、 安美達)；抗凝血劑(肝素、合成的肝素鹽類和其他凝血酵素的抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織胞漿素原活化劑、鏈球菌激酶激酶和尿激酶)、阿斯匹靈、二待摩、利血達、保栓通、abciximab單株抗體；抗轉移劑；抗分泌劑(breveldin)；免疫抑制劑(環孢素、普樂可復(FK-506)、斥消靈(雷帕黴素)、阿賽皮士錠、山喜多[mycophenolate mofetil])；抗血管生成化合物(TNP470、金雀素黃酮)和生長因子抑制劑(血管上皮生長因子(VEGF)抑制劑、纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑)；血管張力素受體阻斷劑；一氧化但提供者；反意義股的寡核苷酸；抗體(trastuzumab單株抗體、rituximab單株抗體)；嵌合型抗原受體；細胞週期抑制劑和分化作用誘導劑(tretinoin)；mTOR抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(小紅莓[doxorubicin](adriamycin)、安丫啶、喜樹鹼、道諾黴素、更生黴素、替尼泊苷、泛艾黴素、滅必治、伊達比星[idarubicin]、抗癌妥[irinotecan](CPT-11)和雙羥蒽醌、托普樂肯[topotecan]、抗癌妥[irinotecan])、皮質類固醇(可體松、地塞米松、氫化可體松、美普隆[methylpednisolone]、強體松和普立朗[prenisolone])；生長因子信號傳導激酶抑制劑；粒線體功能不良誘導劑、毒素如霍亂毒素、蓖麻毒素、假單孢菌外毒素、百日咳桿菌腺苷酸環化酶毒素、或白喉毒素、和凋亡蛋白酶活化劑；和染色質瓦解劑。
在某些具體實例中，依照本發明的Mnk抑制劑係同時被使用在同一調配物或在分開的調配物中，或與其他藥劑連續使用作為治療組合攝生法的一部分。
根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa、和VIIb的Mnk的抑制劑，包括式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、 IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa、和VIIb對應的鹽和醫藥組成物亦為有效的治療劑，用於治療或預防細胞介素調節的病症，如病患體內的發炎，尤其是人類。在一項具體實例中，依照本發明的化合物或組成物尤其有用在治療或預防選自下列組成群組的疾病：慢性或急性的發炎、慢性的發炎性關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬COPD、發炎性腸疾病、敗血性休克、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、多發性硬化症和氣喘。
在本發明的還有一方面，本發明的化合物或本發明化合物之醫藥上可接受的調配物被提供作為Mnk活性的抑制劑。此種抑制作用是藉著將表現Mnk的細胞與一種化合物或一種醫藥上可接受的調配物接觸以降低或抑制Mnk活性來達成的，對於需要的哺乳動物提供Mnk依賴型病狀的治療效果。
根據式I的化合物或式I化合物的組成物之治療上有效的劑量之範圍一般將從大約1到2000mg/每日，從大約10到大約1000mg/每日，從大約10到大約500mg/每日，從大約10到大約250mg/每日，從大約10到大約100mg/每日，或從大約10到大約50mg/每日。該治療上有效的劑量可以單一劑或多劑施用。然而，要瞭解本發明之化合物用於任何特殊病患的特定劑量要視許多因素，如年齡、性別、體重、一般健康情形、飲食、受治療病患的個別反應、施用時間、待治療疾病的嚴重性、施用之特殊化合物的活性和附隨的醫藥品而定。某一情形之治療有效量能藉著例行的實驗法立即測定，且這是在一般臨床醫師或醫生的技巧與判斷範圍內的。在任何情形中，該化合物或組成物會以能夠根據病患之獨特病狀遞送之治療有效量的劑量和方式進行施用。
圖1 說明作為實例之式I化合物的鹽酸鹽形式之XRPD數據。
合成
本發明提供以下實例為了說明的目的而非加以限制。
實例1
7-(嘧啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(化合物編號1)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0056-413
7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-(2H)-二酮(3)的合成
對於5-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(1,0.25g,1.44mmol)溶於乙腈(10mL)的溶液，添加2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙醇(2,0.31g,1.73mmol)接著添加碳酸銫(1.18g,3.61mmol)和HATU(1.26g,3.32mmol)並將反應混合物在50℃攪拌16h。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取該化合物。將有機層用鹽水沖洗、分離、用硫酸鈉乾燥並減壓蒸餾。用管柱層析法(矽，乙酸乙酯/己烷=60%)將所得到的殘留物純化產生7-氯-2-(4- 甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-(2H)-二酮(3)。產率：0.24g,52%；MS(ESI)m/z 319[M+1]+。
2-(4-甲氧基苄基)-7-(嘧啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(5)的合成
將7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-(2H)-二酮(3,0.45g,1.41mmol)溶於環氧己烷(10mL)的溶液，添加嘧啶-4-胺(4,0.13g,1.41mmol)、三級丁氧化鈉(0.41g,4.2mmol)，接著添加X-Phos(0.14g,0.28mmol)並將該反應混合物用氬氣除氣經5分鐘。添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.13g,0.14mmol)並將反應混合物用氬除氣經另外5min並且在110℃攪拌16h。將反應混合物用水稀釋並將化合物在乙酸乙酯中進行萃取。用鹽水沖洗有機層、分離、用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。用管柱層析法(矽，甲醇/二氯甲烷=5%)將殘留物純化產生2-(4-甲氧基苄基)-7-(嘧啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(5)，呈黃色固體。產率：0.42g,79%；MS(ESI)m/z 378[M+1]+。
7-(嘧啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(化合物編號1)的合成
將2-(4-甲氧基苄基)-7-(嘧啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(5,0.3g,0.79mmol)溶於三氟乙酸(5mL)的溶液在90℃加熱48h。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘留物用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，並將化合物在10%甲醇溶於乙酸乙酯進行萃取。將有機層分離、用硫酸鈉乾燥、減壓濃縮並將所得到的殘留物用管柱層析法加以純化(矽，甲醇/二氯甲烷=10%)產生7-(嘧啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(化合物編號1)，呈米黃色固體。產率：0.12g,59%；MS(ESI)m/z 258[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.45(s,1H),8.79-8.64(m,2H),8.48(s,1H),8.38(d,J=5.9Hz,1H),7.41(dd,J=6.0,1.3Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),3.55-3.48(m,2H)。
實例2
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號2)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0058-414
5-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(2)的合成
將氨水(15mL,30%溶液)在0℃添加到5-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(1,0.65g,3.2mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物減壓濃縮並將殘留物用二乙醚研製、過濾並乾燥以產生5-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(2)。產率：0.43g,75%；MS(ESI)m/z 173[M+1]+。
6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4)的合成
方法A：在室溫下對5-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(2,1.4g,7.9mmol)溶於1,4-環氧己烷(20mL)的溶液添加丙酮(3,4.6g,79mmol)和濃硫酸(0.038g,0.39mmol)，並容許反應混合物在100℃加熱8h。將反應混合物減壓濃縮並且用二乙醚和己烷加以研製，過濾和乾燥產生6-氯-3,3-二 甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4)。產率：1.4g,83%；MS(ESI)m/z 213[M+1]+。
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號2)的合成
方法B：對6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4,0.25g,1.18mmol)溶於1,4-環氧己烷(8mL)的溶液添加嘧啶-4-胺(5,0.14g,1.41mmol)、Brettphos(0.19g,0.23mmol)和碳酸銫(0.76g,2.36mmol)，並將反應混合物用氬除氣經5min。添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.11g,0.12mmol)。該反應用氬除氣經另外5min，然後在100℃攪拌10h。將反應混合物冷卻至室溫、通過矽藻土過濾並將濾液減壓濃縮。將殘留物用矽膠管柱層析法純化，使用5%甲醇在二氯甲烷已產生3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號2)，呈淺黃色固體。產率：0.036g,11%；MS(ESI)m/z 272[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1H),9.42(s,1H),8.81-8.73(m,2H),8.37(d,J=5.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),1.82(s,6H).
實例3
3-(4-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號3)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0059-415
Figure 104120090-A0202-12-0060-416
6-氯-3-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成係利用方法A的一般規則如以上說明進行。產率：0.17g,49%；MS(ESI)m/z 307[M+1]+.
3-(4-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號3)的合成
化合物3的合成係如以上說明利用方法B的一般規則進行。白色固體；產率：0.012g,40%；MS(ESI)m/z 366[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),9.50(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J=7.6Hz,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,1H),7.04-6.92(m,4H),6.57(d,J=7.7Hz,1H),3.99(d,J=13.9Hz,1H),3.07(d,J=13.9Hz,1H),1.97(s,3H).
實例4
3-(4-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號4)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0060-417
Figure 104120090-A0202-12-0061-418
6-氯-3-(4-氯苄基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成係如以上說明利用方法A的一般規則進行。產率：0.278g,59%；MS(ESI)m/z 323[M+1]+.
3-(4-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號4)的合成
化合物4的合成係如以上說明利用方法B的一般規則進行。棕褐色固體；產率：0.18g,59%；MS(ESI)m/z 382[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J=7.6Hz,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),7.41(d,J=6.1Hz,1H),7.20-7.01(m,1H),6.99-6.92(m,2H),6.77(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),4.02(d,J=13.8Hz,1H),3.12(d,J=13.8Hz,1H),1.98(s,3H).
實例5
3-(3-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號5)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0061-419
Figure 104120090-A0202-12-0062-420
6-氯-4-(3-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成係如以上說明利用方法A的一般規則進行。產率：0.265g,59%；MS(ESI)m/z 307[M+1]+.
3-(3-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號5)的合成
化合物5的合成係如以上說明利用方法B的一般規則進行。米黃色固體；產率：0.17g,56%；MS(ESI)m/z 366[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J=7.6Hz,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),7.41(d,J=6.1Hz,1H),7.2-7.08(m,1H),6.99-6.91(m,1H),6.77(dd,J=8.6,5.0Hz,2H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),4.02(d,J=13.8Hz,1H),3.12(d,J=13.8Hz,1H),1.98(s,3H).
實例6
6'-(嘧啶-4-基胺基)-1'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'(2'H)-二酮(化合物編號6)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0062-421
Figure 104120090-A0202-12-0063-422
6'-氯-1'H-螺旋[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'(2'H)-二酮(3)的合成
中間體3的合成係如以上說明利用方法A的一般規則進行。產率：0.18g,42%；MS(ESI)m/z 239[M+1]+.
6'-(嘧啶-4-基胺基)-1'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]-吡啶]-1',5'(2'H)-二酮(化合物編號6)的合成
化合物6的合成係如以上說明利用方法B的一般規則進行。淺褐色固體；產率：0.1g,45%；MS(ESI)m/z 298.10[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),9.43(s,1H),8.82-8.73(m,2H),8.37(d,J=5.9Hz,1H),7.37(d,J=5.9Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),2.89-2.81(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.96-1.70(m,4H).
實例7
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號7)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0063-423
6-氯-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成係如以上說明利用方法A的一般規則進行。產率：0.12g,22%.
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號7)的合成
化合物7的合成係如以上說明利用方法B的一般規則進行。綠黃色固體；產率：0.020g,15%；MS(ESI)m/z 340[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.69(s,1H),9.42(s,1H),8.70(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.30-8.20(m,1H),7.73(d,J=1.1Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),3.38-3.75(m,1H),3.19-3.08(m,1H),1.81(s,3H).
實例8
3-異丙基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號8)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0064-424
6-氯-3-異丙基-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.32g,77%.
3-異丙基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號8)的合成
化合物8的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.036g,19%；MS(ESI)m/z 300[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1H),9.41(s,1H),8.83-8.73(m,2H),8.37(d,J=5.9Hz,1H),7.37(d,J=5.9Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),3.1-2.90(m,1H),1.83(s,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),0.46(d,J=6.6Hz,3H).
實例9
3-環戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號9)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0065-425
6-氯-3-環戊基-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.2g,47%；MS(ESI)m/z 267[M+1]+.
3-環戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號9)的合成
化合物9的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。米黃色固體；產率：0.12g,47%；MS(ESI)m/z 326[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1H),9.39(s,1H),8.81-8.73(m,2H),8.37(d,J=5.9Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),3.45-3.40(m,1H),1.84(s,3H),1.68-1.35(m,4H),1.18-1.1(m,1H),0.85-0.80(m,1H).
實例10
N-(6-((3,3-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號10)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0066-426
N-(6-((3,3-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號10)的合成
化合物10的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。米黃色固體；產率：0.075g,15%；MS(ESI)m/z 355[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.87(s,1H),9.68(s,1H),9.20(s,1H),8.64(d,J=7.7Hz,1H),8.51(s,1H),7.88(d,J=1.0Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),2.02(m,J=6.2Hz,1H),1.80(s,6H),0.84(d,J=6.1Hz,4H).
實例11
3-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二 酮(化合物編號11)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0067-427
6-氯-3-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.216g,52%；MS(ESI)m/z 293[M+1]+.
3-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號11)的合成
化合物11的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.14g,41%；MS(ESI)m/z 252.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(s,1H),9.35(s,1H),8.83-8.73(m,2H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.5,5.2Hz,2H),7.31-7.16(m,3H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),2.26(s,3H).
實例12
3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號12)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0067-428
Figure 104120090-A0202-12-0068-429
6-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.208g,50%；MS(ESI)m/z 293[M+1]+.
3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號12)的合成
化合物12的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.08g,34%；MS(ESI)m/z 252.25[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),9.34(s,1H),8.84-8.73(m,2H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.43(m,1H),7.32-7.12(m,4H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),2.26(s,3H).
實例13
3-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號13)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0068-430
Figure 104120090-A0202-12-0069-431
6-氯-3-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.17g,31%；MS(ESI)m/z 309[M+1]+.
3-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號13)的合成
化合物13的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.11g,55%；MS(ESI)m/z 368.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(s,1H),9.32(s,1H),8.84-8.73(m,2H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.42(m,4H),7.27(dd,J=5.9,1.3Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),2.25(s,3H).
實例14
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號14)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0069-432
6-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.255g,66%；MS(ESI)m/z 267[M+1]+
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號14)的合成
化合物14的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.06g,19%；MS(ESI)m/z 326[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),9.58(s,1H),8.84-8.76(m,2H),8.41(d,J=5.9Hz,1H),7.40(dd,J=5.9,1.4Hz,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),2.14(s,3H).
實例15
3-(胺基甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號15)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0070-433
6-氯-3-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡 啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.5g,50%；MS(ESI)m/z 358[M+1]+.
3-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。產率：0.09g,26%；MS(ESI)m/z 417[M+1]+.
3-(胺基甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號15)的合成
方法C：對3-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(5,0.085g,0.29mmol)溶於甲醇(20mL)的溶液，添加水合肼(2mL)並將反應混合物在室溫下攪拌16h。過濾反應混合物並將氯液減壓濃縮。將此殘留物溶解在二氯甲烷中並且用水清洗、以硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，將其用二乙醚和己烷重複沖洗進行純化，以獲得3-(胺基甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號15)，呈灰白色固體。產率：0.008g,9%；MS(ESI)m/z 287.05[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.76(d,J=7.8Hz,2H),8.36(d,J=5.9Hz,1H),7.36(d,J=6.0Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),3.55(d,J=13.6Hz,1H),2.92(d,J=13.7Hz,1H),1.75(s,3H),1.44(s,1H),1.41-1.34(m,2H).
實例16
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二 酮(化合物編號16)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0072-434
6-氯-3-甲基-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
將5-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(1,0.1g,0.58mmol)溶於乙腈(4mL)的溶液添加1-(噻吩-3-基)乙酮(2,0.37g,2.9mmol)和氯化鐵(0.094g,0.58mmol)，使反應混合物在90℃加熱18h。過濾反應混合物並將濾液減壓濃縮。將殘留物用管柱層析法純化將殘留物用管柱層析法純化(矽，乙酸乙酯/己烷=50%)以產生6-氯-3-甲基-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)。產率：0.021g,13%；MS(ESI)m/z 281[M+1]+.
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號16)的合成
化合物16的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。米黃色固體；產率：0.008g,12%；MS(ESI)m/z 340[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(s,1H),9.35(s,1H),8.81-8.73(m,2H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.49(dd,J=5.1,2.9Hz,1H),7.29(d,J=5.9Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),2.25(s,3H).
實例17
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(噻唑-4-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5a]吡啶-1,5-二 酮(化合物編號17)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0073-435
6-氯-3-甲基-3-(噻唑-4-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.2g,49%；MS(ESI)m/z 282[M+1]+.
3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(噻-唑-4-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]-吡啶-1,5-二酮(化合物編號17)的合成
化合物17的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.013g,21%；MS(ESI)m/z 341[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.97(s,1H),9.43(s,1H),8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.83-8.71(m,2H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),2.30(s,3H).
實例18
3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號18)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0074-436
6-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.210g,39%；MS(ESI)m/z 309[M+1]+.
3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號18)的合成
化合物18的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.053g,22%；MS(ESI)m/z 368[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),9.35(s,1H),8.86-8.73(m,2H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),7.51-7.34(m,3H),7.34-7.23(m,2H),7.09(s,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),2.25(s,3H).
實例19
3-(3-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號19)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0074-437
Figure 104120090-A0202-12-0075-438
6-氯-3-(3-氯苄基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.4g,70%；MS(ESI)m/z 324[M+1]+
3-(3-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號19)的合成
化合物19的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：0.2g,56%；MS(ESI)m/z 382[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1H),9.49(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J=7.7Hz,1H),8.39(d,J=5.9Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),7.04(d,J=2.3Hz,1H),6.87(dd,J=6.8,2.1Hz,1H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),4.00(d,J=13.8Hz,1H),3.11(d,J=13.8Hz,1H),1.97(s,3H).
實例20
6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5(2H)-二酮(化合物編號20)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0075-439
Figure 104120090-A0202-12-0076-440
6-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.504g，粗產物；MS(ESI)m/z 254[M+1]+.
三級丁基6-氯-1,5-二氧代-2,5-二氫-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(4)的合成
對1'-苄基-6-氯-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5(2H)-二酮(3,0.5g,1.9mmol)溶於四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的溶液，在0℃添加碳酸氫鈉(0.66g,7.8mmol)和二-(三級丁基)二碳酸酯(1.31mL,5.9mmol)，並使反應混合物在室溫下攪拌2h。用水稀釋反應混合物並將化合物用乙酸乙酯萃取。把有機層分開、用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘留物用管柱層析法純化(矽，甲醇/二氯甲烷=2%)以產生6-氯-1,5-二氧代-2,5-二氫-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯4。產率：0.33g,47%；MS(ESI)m/z 354[M+1]+.
1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。產率：0.126g,31%；MS(ESI)m/z 413[M+1]+.
6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5(2H)-二酮(化合物編號20)的合成
方法D：在0℃對攪拌之1'-苄基-6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5(2H)-二酮(5,0.12g,0.29mmol)溶於環氧己烷(1mL)的溶液添加4M氫氯化物溶於環氧己烷(2mL)的溶液，並使反應混合物在室溫下攪拌3h。將溶劑減壓移除並將殘留物藉戊烷重複沖洗純化。將化合物溶解在水中並且通過strata管柱以獲得6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5(2H)-二酮(化合物編號20)，呈淡褐色固體。產率：0.062g,67%；MS(ESI)m/z 313.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1H),9.40(s,1H),8.80-8.73(m,2H),8.38(d,J=5.9Hz,1H),7.37(dd,J=5.9,1.3Hz,1H),6.89(d,J=7.7Hz,1H),3.94(d,J=12.5Hz,1H),3.16-3.12(m,1H),2.95(d,J=13.1Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.60(s,1H),2.46(d,J=11.7Hz,1H),1.72(d,J=8.2Hz,2H),1.61(d,J=13.0Hz,1H).
實例21
N-[6-[(1,5-二氧代螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號21)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0077-441
Figure 104120090-A0202-12-0078-442
6-氯螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.8g,58%；MS(ESI)m/z 237[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),7.94(m,1H),6.72(m,1H),2.76(m,2H),1.95(m,2H),1.82(m,2H),1.70(m,2H).
N-[6-[(1,5-二氧代螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號21)的合成
化合物21的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.12g,15%；MS(ESI)m/z 381.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.87(s,1H),10.01(s,1H),9.24(s,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.87(s,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),2.80(m,2H),2.01(m,3H),1.86(s,2H),1.72(m,2H),0.83(m,4H).
實例22
N-(6-((3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號22)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0078-443
Figure 104120090-A0202-12-0079-444
6-氯-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.35g,43%；MS(ESI)m/z 279.1[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.15(bs,1H),7.99(d,J=4Hz,1H),6.79(d,J=4Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),3.17-3.01(m,1H),1.84(s,3H).
N-[6-[[3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號22)的合成
化合物22的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.2g,28%；MS(ESI)m/z 423.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H),9.80(s,1H),9.29(s,1H),8.69(d,J=7.6Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(s,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.80(s,3H),0.84(d,J=6.0Hz,4H).
實例23
N-[6-[(3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號23)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0079-445
Figure 104120090-A0202-12-0080-446
6-氯-3-環戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.61g,52%；MS(ESI)m/z 267.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),3.54(m,1H),2.01(m,1H),1.98(s,3H),1.68(m,2H),1.55(m,2H),1.34(m,2H),0.91(m,1H).
N-[6-[(3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號23)的合成
化合物23的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.4g,57%；MS(ESI)m/z 409.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H),9.69(s,1H),9.17(s,1H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.85(s,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),3.39(m,1H),2.02(m,1H),1.83(s,3H),1.82(m,1H),1.51(m,5H),1.10(m,1H),0.83(d,J=6.0Hz,4H),0.78(m,1H).
實例24
N-[6-[[3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號24)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0081-447
6-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：6.50g,84%；MS(ESI)m/z 267.11[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.84(s,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),2.09(s,3H).
N-[6-[[3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號24)的合成
化合物24的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：1.75g,64%；MS(ESI)m/z 409.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),10.48(s,1H),9.43(s,1H),8.68(d,J=7.6Hz,1H),8.53(s,1H),7.94(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.02(m,1H),0.84(d,J=6.0Hz,4H).
實例25
3-甲基-3-((甲基胺基)甲基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號25)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0082-448
6-氯-3-甲基-3-((甲基胺基)甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.56g，粗產物；MS(ESI)m/z 242[M+1]+.
((6-氯-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(4)的合成
對攪拌之6-氯-3-甲基-3-((甲基胺基)甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3,0.56g,2.3mmol)溶於四氫呋喃(2mL)的溶液，添加碳酸氫鈉(2.91g,34.0mmol)接著添加-二-(三級丁基)二碳酸酯(2.58mL,11.0mmol)，並將反應混合物在100℃加熱16h。用水使反應混合物焠熄並用乙酸乙酯萃取化合物。用0.5M氫氯酸和鹽水沖洗有機層、分離、用硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮，將殘留物藉戊烷重複沖洗純化以獲得((6-氯-3-甲基 -1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(4)。產率：0.67g，粗產物；MS(ESI)m/z 343[M+1]+.
三級丁基甲基((3-甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)胺甲酸酯(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。產率：0.340g,72%；MS(ESI)m/z 401[M+1]+.
3-甲基-3-((甲基胺基)甲基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號25)的合成
化合物25的合成是如以上所說明利用方法D之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.11g,44%；MS(ESI)m/z 301.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,2H),8.75(d,J=6.8Hz,2H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),7.36(d,J=5.9Hz,1H),6.82(d,J=7.1Hz,1H),3.58(d,J=13.1Hz,1H),2.82(d,J=13.1Hz,1H),2.16(s,3H),1.76(s,3H).
實例26
6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯啶]-1,5(2H)-二酮(化合物編號26)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0083-449
Figure 104120090-A0202-12-0084-450
苄基6-氯-1,5-二氧代-2,5-二氫-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.4g,37%；MS(ESI)m/z 374[M+1]+.
苄基1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,5-二氫-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。產率：0.1g,34%；MS(ESI)m/z 432[M+1]+.
6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯啶]-1,5(2H)-二酮(化合物編號26)的合成
對於攪拌之苄基1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,5-二氫-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸酯(5,0.06g,0.138mmol)溶於乙酸乙酯的溶液添加：甲醇(10：1,33mL),20%氫氧化鈀(0.03g)。反應混合物被在氣球壓力下被氫化4h。反應的進展是藉由TLC監測的。在完全消耗完起始物質之後，將反應混合物經由矽藻土濾墊過濾並將濾液減壓濃縮。 將殘留物用製備用的TLC純化並且用乙醚重複沖洗以產生6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯啶]-1,5(2H)-二酮(化合物編號26)呈白色固體。產率：0.025g,60%；MS(ESI)m/z 299.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.83-8.74(m,2H),8.38(d,J=5.9Hz,1H),7.37(d,J=5.9Hz,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),3.67(d,J=12.6Hz,1H),3.19-3.03(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.05-1.88(m,1H).
實例27
3-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號27)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0085-451
6-氯-3-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.21g,23%；MS(ESI)m/z 311[M+1]+.
3-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號27)的合成
化合物27的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.12g,50%；MS(ESI)m/z 370[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.09(s,1H),9.37(s,1H),8.85-8.74(m,2H),8.36(d,J=5.9Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),2.23(s,3H).
實例28
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號28)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0086-452
6-氯-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.2g,21%；MS(ESI)m/z 326[M+1]+.
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號28)的合成
化合物28的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.065g,27%；MS(ESI)m/z 286.25[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1H),9.39(s,1H),8.86-8.74(m,2H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.33-7.24(m,3H),7.22(s,1H),2.23(s,3H).
實例29
N-[6-[(3-異丙基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號29)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0087-453
6-氯-3-異丙基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體。產率：0.80g,82%；MS(ESI)m/z 241.08[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.94(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),6.71(m,1H),3.01(m,1H),1.79(s,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.42(d,J=6.4Hz,3H).
N-[6-[(3-異丙基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號29)的合成
化合物29的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.060g,13%；MS(ESI)m/z 383.30[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H),9.65(s,1H),9.20(s,1H),8.66(d,J= 7.6Hz,1H),8.51(s,1H),7.87(s,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),3.08(m,1H),2.02(m,1H),1.82(s,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),0.83(d,J=6.0Hz,4H),0.46(d,J=6.4Hz,3H).
實例30
N-[6-[[3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號30)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0088-454
6-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：300mg,59%；MS(ESI)m/z 293.13[M+1]+.
N-[6-[[3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號30)的合成
化合物30的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：100mg,22%；MS(ESI)m/z 435.28[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),10.03(s,1H),9.17(s,1H),8.69(d,J=7.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.81(s,1H),7.43(m,1H),7.23(m,2H),7.14(m,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),2.24(s,3H),2.01(m,1H),0.82(d,J=6.0Hz, 4H).
實例31
6-[[6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-基]胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號31)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0089-455
N-[6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(3)的合成
將[(E)-2-環丙基乙烯基]硼酸(1,1.0g,8.93mmol)、N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2,3.24g,9.83mmol)、碳酸鈉(2.84g,26.8mmol)、1,4-環氧己烷(10mL)和水(3mL)的混合物在微波小瓶中用氬除氣經10分鐘。對此混合物添加1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯化物(0.73g,0.89mmol)並且用氬氣清洗經5分鐘。密封之後，於130℃將小瓶在微波反應器中照射經45分鐘。用水(20mL)稀釋反應混合物並且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將有機相用水(2 x 10mL)和 飽和的鹽溶液(1 x 10mL)沖洗。然後把有機相吩出、以硫酸鈉乾燥、並且過濾，而後濃縮至乾燥。用管柱層析法純化粗製的殘留物(矽,乙酸乙酯/己烷=25%)以獲得N-[6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(3)呈淺褐色固體。產率：370mg,16%；MS(ESI)m/z 262.22[M+1-Boc]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),8.60(s,1H),7.63(s,1H),6.50(m,2H),1.48(s,9H),0.91(m,2H),0.64(m,2H)
6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-胺(4)的合成
將N-[6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(3,350mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(10mL)的溶液在0℃添加三氟乙酸(1.5mL,1.34mmol)並且在25℃攪拌16h。將溶劑減壓移除並將混合物用氨水使殘留物變鹼性。用二乙醚過濾和沖洗產生(6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-胺(4)，呈褐色固體。產率：170mg,79%；MS(ESI)m/z 162.10[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),6.70(brs,2H),6.32-6.27(m,2H),6.17(s,1H),1.60(m,1H),0.84(m,2H),0.55(m,2H).
6-[[6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-基]胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號31)的合成
化合物31的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：70mg,19%；MS(ESI)m/z 392.26[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.50(brs,1H),9.42(s,1H),8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.63(s,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.46(m,2H),2.13(s,3H),1.69(m,1H),0.90(m,2H),0.62(m,2H).
實例32
3,3-二甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號32)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0091-456
3,3-二甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號32)的合成
化合物32的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.13g,42%；MS(ESI)m/z 296[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.1(s,1H),9.15(s,1H),8.83(s,1H),8.18-8.27(m,1H),7.98-7.87(m,1H),6.99(d,J=5.9Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),1.88(s,6H).
實例33
3-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號33)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0091-457
Figure 104120090-A0202-12-0092-458
6-氯-3-(3,5-二氯表基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.21g,21%.
3-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號33)的合成
化合物33的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.042g,17%；MS(ESI)m/z 402[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.09(s,1H),9.38(s,1H),8.85-8.74(m,2H),8.36(d,J=5.9Hz,1H),7.66(t,J=1.9Hz,1H),7.44(d,J=1.9Hz,2H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),2.23(s,3H).
實例34
3-甲基-3-(吡啶-2-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號34)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0092-459
Figure 104120090-A0202-12-0093-460
6-氯-3-甲基-3-(吡啶-2-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.26g,33%；MS(ESI)m/z 276[M+1]+.
3-甲基-3-(吡啶-2-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號34)的合成
化合物34的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.012g,5%；MS(ESI)m/z 335.10[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.96(s,1H),9.28(s,1H),8.83-8.73(m,2H),8.55-8.48(m,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),7.25(d,J=5.9Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),2.29(s,3H).
實例35
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號35)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0093-461
Figure 104120090-A0202-12-0094-462
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.8g,66%；MS(ESI)m/z 346.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),8.36(s,1H),2.06(s,3H).
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號35)
化合物35的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.52g,35%；MS(ESI)m/z 360.22[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.60(s,1H),9.82(s,1H),8.87(s,1H),8.81(m,1H),8.47(d,J=6.0Hz,1H),7.46(d,J=6.0Hz,1H),2.12(s,3H).
實例36
2',2'-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(化合物編號36)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0094-463
6-氯-2',2'-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。乳白色固體；產率：0.12g,16%；MS(ESI)m/z 267.15[M+1]+.
2',2'-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(化合物編號36)的合成
化合物36的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：17mg,9%；MS(ESI)m/z 326.30[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),9.48(s,1H),8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),7.40(d,J=6.06Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),2.94(m,1H),2.50-1.66(m,6H),1.03(s,3H),0.72(s,3H).
實例37
6-[(8-環丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號37)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0095-464
Figure 104120090-A0202-12-0096-465
6-氯-8-環丙基-9H-嘌呤(3)的合成
對6-氯嘧啶-4,5-二胺(1,2.0g,13.84mmol)和環丙烷甲醛(2,1.16g,16.6mmol)溶於甲醇(100mL)的溶液添加乙酸(1.0mL)並且在室溫下攪拌2h。對此混合物添加氯化鐵(III)(11.22g,69.18mmol)並持續攪拌24h。將溶劑減壓移除並藉由管柱層析法(矽，乙酸乙酯/己烷=70%)純化粗製的殘留物以產生6-氯-8-環丙基-9H-嘌呤(3)，呈白色固體。產率：1.2g,45%；MS(ESI)m/z 195.14[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.65(s,1H),8.60(s,1H),2.19(m,1H),1.18(m,4H).
2-[(6-氯-8-環丙基-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(5)的合成
在0℃對攪拌之氫化鈉(0.18g,7.71mmol)溶於二甲基甲醯胺(10mL)的懸浮液，添加6-氯-8-環丙基-9H-嘌呤(3,1.0g,5.14mmol)並攪拌30分鐘。對此混合物，滴加2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(4,2.0mL,6.17mmol)並容許其在室溫下攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)淬熄並用乙酸乙酯(3 x 50mL)進行萃取。將合併的有機層分開並且在濃縮至乾前先用硫酸鎂乾燥。粗製的殘留物以管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=70%)純化以 產生2-[(6-氯-8-環丙基-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(5)，呈灰白色固體。產率：0.84g,50%；MS(ESI)m/z 325.30[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),5.73(s,2H),3.61(m,2H),2.44(m,1H),1.43(m,2H),1.26(m,2H),0.88(m,2H),0.05(s,9H).
8-環丙基-9-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(6)的合成
在一密封管中將攪拌的2-[(6-氯-8-環丙基-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基三甲基矽烷(5,0.8g,2.46mmol)和30%氨水(10mL)溶於乙醇(10mL)的懸浮物在120℃加熱14h。在TLC顯示消耗5之後，減壓移除掉乙醇並將殘留物用水(10mL)和二乙醚(10mL)沖洗得到8-環丙基-9-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(6)，呈白色固體。產率：703mg,93%；MS(ESI)m/z 306.30[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.10(s,2H),5.64(s,2H),3.57(m,2H),2.24(m,1H),1.08(m,4H),0.83(m,2H),0.09(s,9H).
6-[[8-環丙基-9-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嘌呤-6-基]胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(8)的合成
中間體8的合成如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：300mg,50%；MS(ESI)m/z 536.26[M+1]+.
6-[(8-環丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號37)的合成
對6-[[8-環丙基-9-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嘌呤-6-基]胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(8,0.25g,0.47mmol)溶於四氫呋喃(50mL)的溶液添加氟化四丁銨水合物(0.61g,2.33mmol)。將混合物在70℃加熱4h。在TLC顯示8被消耗之後，將反應混 合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 50mL)進行萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。以管柱層析法(矽，甲醇/二氯甲烷=2%)純化粗製的混合物以產生6-[(8-環丙基-9H-嘌呤-6-基)胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號37)，呈黃色固體。產率：135mg,71%；MS(ESI)m/z 406.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.24(s,1H),10.55(s,1H),8.80(d,J=7.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),2.16(m,1H),2.15(s,3H),1.12(m,4H).
實例38
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺旋[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號38)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0098-466
5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
在室溫下對攪拌之5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸(1,150.0g,634.38mmol)溶於乙醇(1.5L)的溶液添加硫酸(93.26g,951.58mmol)。在80℃將反應物質攪拌至隔夜。在起始物質如TLC所指示經消耗之後，將反應混合 物冷卻至室溫並將溶劑減壓移除。用飽和的碳酸氫鈉水溶液將所得到的殘留物中和並且用乙酸乙酯(2×1L)萃取。然後將有機層分離、合併、用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮至乾燥，產生5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸乙酯(2)，呈灰白色固體。產率：163g,97%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(m,1H),8.08(m,1H),7.81(m,1H),4.47(m,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).
5-溴-3-氯-1-氧化-吡啶-1-鹽基-2-羧酸乙酯(3)的合成
在0℃對攪拌之5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸乙酯(2,151.0g,570.89mmol)溶於二氯甲烷(1.73L)的溶液添加三氟乙酸酐(30.0mL,1.14mol)和尿素過氧化氫(112.69g,1.20mol)。將反應混合物在室溫下攪拌至隔夜。在反應完成之後，用磷酸氫二鉀溶液中和。添加重亞硫酸鈉溶液，接著用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將有機層分出、合併、用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空下濃縮至乾以產生5-溴-3-氯-1-氧化-吡啶-1-鹽基-2-羧酸乙酯3，呈灰白色固體。產率：150.5g,94%；MS(ESI)m/z 281.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),7.48(d,J=1.2Hz,1H),4.50(q,J=7.12Hz,2H),1.42(t,J=12.12Hz,3H).
5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
在0℃對攪拌之5-溴-3-氯-1-氧離子基-吡啶-1-鹽基-2-羧酸乙酯(3,150g,534.8mmol)溶於二甲基甲醯胺(900mL)的溶液添加三氟乙酸酐(224.63g,1.07mmol)。將反應混合物的溫度提高到50℃並且持續攪拌1h。氧化結束之後，將反應物質用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬熄並將產物用二氯甲烷(2×100mL)萃取出來。將有機層分離出來、合併、用硫酸鎂乾燥並在真空中乾燥產生5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)，呈黃色固體。 產率：75g,50%；MS(ESI)m/z 281.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.44-10.02(m,1H),7.86(s,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=5.6Hz,3H).
5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(5)的合成
在0℃含有5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4,75.0g,267.38mmol)的圓底燒瓶中添加液態氨(150.0mL,267.38mmol)在乙醇(100mL)的溶液。將反應混合物在45℃攪拌2h。在此時刻將混合物濃縮以除去乙醇中的氨。將粗製固體用二乙醚(500mL)沖洗並溶解在迴流的甲醇(1L)中，並趁熱過濾。將濾液減壓濃縮直到剩下1/3的溶劑體積。添加二乙醚直到所有固體沉澱。把固體過濾出來並真空乾燥以產生5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(5)，呈淺褐色固體。產率：45g,69%；MS(ESI)m/z 248.9[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92-7.82(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.36(s,1H).
6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：450mg,87%；MS(ESI)m/z 317.03[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),8.25(s,1H),2.73(m,4H),2.21(m,2H),1.93(m,2H).
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號38)的合成
化合物38的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：50mg,17%；MS(ESI)m/z 415.32[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),10.08(s,1H),9.52(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),2.78(m,2H),2.02(m,3H),1.83(m,2H),1.72(m,2H),0.84(d,J=6.0Hz,4H).
實例39
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號39)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0101-467
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號39)的合成
化合物39的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.07g,30%；MS(ESI)m/z 332.28[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(s,1H),9.67(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),7.43(d,J=5.6,1H),2.77(m,2H),1.98(m,2H),1.82(m,2H),1.74(m,2H).
實例40
3,3-二甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號40)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0102-468
3,3-二甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號40)的合成
對攪拌之3,3-二甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1,0.095g,0.32mmol)溶於甲醇(25ml)的溶液添加10%鈀碳(25mg)。將反應混合物在氣球壓力下的氫氣中氫化24h。反應的進展是用TLC監測的。在起始物質完全被消耗之後，將反應混合物通過矽藻土濾墊過濾並將濾液減壓濃縮，以獲得粗製的殘留物。將殘留物用製備用的HPLC純化以產生呈淺黃色固體的產物。產率：8.0mg,8%；MS(ESI)m/z 298.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J=7.4Hz,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),4.17(t,J=8.6Hz,2H),3.13(t,J=8.6Hz,2H),2.59(s,2H),1.79(s,6H).
實例41
3-(2-胺基乙基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號41)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0102-469
Figure 104120090-A0202-12-0103-470
6-氯-3-[2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙基]-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：3.01g,59%；MS(ESI)m/z 372.0[M+1]+.
3-[2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙基]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：1.03g,36%；MS(ESI)m/z 431.31[M+1]+.
3-(2-胺基乙基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號41)的合成
化合物41的合成是如以上所說明利用方法C之一般規則進行的。乳白色固體；產率：300mg,54%；MS(ESI)m/z 301.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(brs,1H),8.77(d,J=7.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),7.37(d,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),4.39(brs,2H),2.59(m,1H),2.41(m,1H),2.22(m,1H),2.15(m,1H),1.80(s,3H).
實例42
N-[6-[(8-氯-3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號42)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0104-471
6-溴-8-氯-3-環戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：605mg,54%；MS(ESI)m/z 346.98[M+1]+.
N-[6-[(8-氯-3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號42)的合成
化合物42的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：16mg,5%；MS(ESI)m/z 443.35[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),9.78(s,1H),9.46(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.97(s,1H),3.39(m,1H),2.01(m,1H),1.82(s,3H),1.77(m,1H),1.57-1.37(m,5H),1.14(m,1H),0.83(m,5H).
實例43
N-[6-[(8-氯-3,3-二甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號43)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0105-472
6-溴-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：390mg,48%；MS(ESI)m/z 288.93[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.24(s,1H),1.75(s,6H).
N-[6-[(8-氯-3,3-二甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號43)的合成
化合物43的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：42mg,17%；MS(ESI)m/z 389.28[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),9.74(s,1H),9.49(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),2.02(m,1H),1.79(s,6H),0.84(d,J=6.0Hz,4H).
實例44
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺的合成(化合物編號44)
Figure 104120090-A0202-12-0105-473
Figure 104120090-A0202-12-0106-474
6'-溴-8'-氯-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.260g,72%；MS(ESI)m/z 300.94[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.5(s,1H),8.24(s,1H),3.45(m,2H),2.28(m,2H),2.10(m,1H),1.89(m,1H).
N-(6-((8'-氯-1,5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并-[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號44)的合成
化合物44的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.110g,33%；MS(ESI)m/z 401.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.24(s,1H),9.59(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.00(s,1H),3.26(m,2H),2.34(m,2H),2.15(m,1H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),0.82(m,4H).
實例45
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺的合成(化合物編號45)
Figure 104120090-A0202-12-0106-475
Figure 104120090-A0202-12-0107-476
6'-溴-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.93g,64%；MS(ESI)m/z 330.99[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.59(s,1H),8.24(s,1H),2.84(t,J=10.74,2H),1.74(m,2H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.20(m,1H).
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺的合成(化合物編號45)
化合物45的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.051g,2.07%；MS(ESI)m/z 429.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.97(s,1H),2.93(t,J=11.16Hz,2H),2.02(m,1H),1.75(m,2H),1.64(m,3H),1.54(m,2H),1.21(m,1H),0.84(m,4H).
實例46
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號46)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0107-477
Figure 104120090-A0202-12-0108-478
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]-吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：325mg,57%；MS(ESI)m/z 358.95[M+1]+.
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號46)的合成
化合物46的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：120mg,32%；MS(ESI)m/z 457.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.92(s,1H),9.59(s,1H),8.75(s,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),3.69(m,1H),3.12(m,1H),2.02(m,1H),1.87(s,3H),0.84(d,J=6.0Hz,4H).
實例47
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號47)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0108-479
Figure 104120090-A0202-12-0109-480
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號47)的合成
化合物47的合成如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.020g,10%；MS(ESI)m/z 306.25[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),9.64(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),1.81(s,6H).
實例48
8-氯-3-環戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號48)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0109-481
8-氯-3-環戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號48)的合成
化合物48的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.019g,6%；MS(ESI)m/z 360.23[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 9.83(s,1H),9.63(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=5.7Hz,1H),7.43(d,J=5.6Hz,1H),3.38(m,1H),1.84(s,3H),1.79(m,1H),1.51(m,5H),1.13(m,1H),0.83(m,1H).
實例49
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號49)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0110-482
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：0.7g，粗產物；MS(ESI)m/z 342.97[M-1]-.
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(三.氟甲基)-1,2,3,5-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號49)的合成
化合物49的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.16g,42%；MS(ESI)m/z 443.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.55(bs,1H),9.72(s,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.04(s,1H),2.11(s,3H),2.03(m,1H),0.84(d,J=6.0Hz,4H).
實例50
N-[6-[(8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號50)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0111-483
6-溴-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成如以上所說明利用方法A之一般規則進行。灰白色固體；產率：0.41g,93%；MS(ESI)m/z 366.94[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.79(s,1H),7.89(s,1H),2.12(m,6H),1.66(m,2H).
N-[6-[(8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號50)的合成
化合物50的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.098g,39%；MS(ESI)m/z 465.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),10.47(s,1H),9.52(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),3.30-3.20(m,2H),2.35-2.15(m,4H),2.05-1.98(m,1H),1.75-1.67(m,2H),0.97-0.80(m,4H).
實例51
N-[6-[[8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號51)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0112-484
6-溴-8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.13g,17%；MS(ESI)m/z 386.83[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.38(s,1H),8.32(s,1H),7.52(s,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),2.18(s,3H).
N-[6-[[8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號51)的合成
化合物51的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.04g,25%；MS(ESI)m/z 485.30[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),10.09(s,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),2.23(s,3H),2.00(m,1H),0.82(m,4H).
實例52
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號52)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0113-485
6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.18g,20%；MS(ESI)m/z 373.01[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.38(s,1H),8.31(s,1H),7.43(m,1H),7.31(d,J=10.3Hz,1H),7.22(m,2H),2.19(s,3H).
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號52)的合成
化合物52的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：0.035g,15%；MS(ESI)m/z 469.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.91(s,1H),10.10(s,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),7.90(s,1H),7.42(m,1H),7.32(m,1H),7.23(m,2H),2.23(s,3H),2.00(m,1H),0.823(m,4H).
實例53
(3'S)-3'-胺基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號53)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0114-486
2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]異吲哚啉-1,3-二酮(3)的合成
在0℃對(1R,3S)-3-胺基環己醇鹽酸鹽(2,1.0g,6.57mmol)在水中(50mL)的溶液，添加1,3-二氧代異吲哚啉-2-羧酸乙酯(1,1.6g,7.3mmol)。使混合物在25℃攪拌3小時同時用TLC監測。反應完成後，將懸浮液過濾並將殘留物用水(50mL)清洗並予乾燥以獲得2-[(3R)-3-羥基環己基]異吲哚啉-1,3-二酮(3)，呈白色固體。產率：1.45g,81%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.83(m,4H),4.77(m,1H),3.99(m,1H),2.04-1.29(m,9H).
(S)-2-(3-氧代環己基)異吲哚啉-1,3-二酮(4)的合成
在0℃對攪拌之2-[(3R)-3-羥基環己基]異吲哚啉-1,3-二酮(3,1.4g,5.71mmol)溶於二氯甲烷(50mL)的溶液添加氯鉻酸吡啶鹽(3.69g,17.12mmol)。使混合物在25℃攪拌5小時同時用TLC監測。用飽和的碳酸氫鈉溶液使反應混合物成為鹼性(pH 8)並且用二氯甲烷(2 x 150mL)進行萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮以得到2-(3-氧代環己 基)異吲哚啉-1,3-二酮(4)呈褐色固體。產率：1.31g,94%；MS(ESI)m/z 244.15[M+1]+.
(3'S)-6-氯-3'-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。乳白色固體；產率：1.51g,71%；MS(ESI)m/z 398.19[M+1]+.
(3'S)-3'-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(8)的合成
中間體8的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：104mg,45%；MS(ESI)m/z 457.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.54(s,1H),9.47(s,1H),8.76(s,2H),8.37(s,1H),7.84(m,4H),7.38(s,1H),6.91(m,1H),4.60(m,1H),3.96(m,1H),3.32(m,1H),3.06(m,1H),2.32(m,1H),1.99-1.56(m,5H).
(3'S)-3'-胺基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號53)的合成
化合物53的合成是如以上所說明利用方法C之一般規則進行的。淡綠色固體；產率：60.0mg,21%；MS(ESI)m/z 327.35[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.37(s,1H),8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),7.37(d,J=5.6Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),2.89(m,2H),2.72(m,1H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.46(m,1H),1.05(m,1H).
實例54
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮 鹽酸鹽(化合物編號54)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0116-487
三級丁基8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.08g,50%；MS(ESI)m/z 447.17[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.51(s,1H),9.63(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=5.8Hz,1H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),4.14(m,2H),3.89(m,1H),3.05(m,1H),2.90(m,1H),1.93(m,3H),1.41(s,9H).
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號54)的合成
化合物54的合成是如以上所說明利用方法D之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：0.024g,35%；MS(ESI)m/z 347.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),9.99(s,1H),9.72(bs,1H),9.48(bs,1H),8.99(bs,1H),8.78(s,1H),8.53(bs,1H),7.54(bs,1H),4.15(m,1H),3.52(m,1H),3.38(m,1H),3.03(m,1H),2.92(m,1H),2.17(m,1H),2.04(m,1H),1.84(m,1H).
實例55
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號55)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0117-488
8-氯-4-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮((化合物編號55)的合成
化合物55的合成如以上所說明利用方法B之一般規則進行。淺黃色固體；產率：0.1g,30%；MS(ESI)m/z 374.25[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),9.70(s,1H),8.86(s,1H),8.83(s,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),3.73(m,1H),3.14(m,1H),1.89(s,3H).
實例56
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺鹽酸鹽(化合物編號56)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0117-489
Figure 104120090-A0202-12-0118-490
三級丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
方法E：在室溫下於小瓶中對攪拌之5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(1,0.4g,1.59mmol)溶於1,4-環氧己烷(12mL)的溶液添加三級丁基4-氧代六氫吡啶-1-羧酸酯(2,1.58g,7.95mmol)。然後滴加濃硫酸(0.16g,1.59mmol)。將小瓶密封並加熱至120℃經3h。用水(20mL)將反應混合物淬熄，並且用乙酸乙酯(2×15mL)進行萃取。把有機層分出並且用1,4-環氧己烷(30mL)、水(25mL)稀釋水液層，用0℃二-(三級丁基)二碳酸酯(0.44g,2.03mmol)滴加處理。將反應混合物在室溫下攪拌至隔夜。當反應的起始物質耗完，將反應用10%甲醇溶於二氯甲烷(2×25mL)進行萃取。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並且濃縮至乾。然後用急速管柱層析法純化粗製的殘留物，使用中性鋁，用2%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把想要的部份在真空下濃縮至乾以產生6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)，呈黃色固體。產率：0.26g,44%；MS(ESI)m/z 430.11[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),8.27(m,1H),4.04(s,2H),2.92(m,4H),1.57(m,2H),1.42(s,9H).
8-氯-6-((6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)胺基)-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.14g,44%；MS(ESI)m/z 530.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),10.49(s,1H),9.51(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.00(s,1H),4.05(m,2H),3.20(m,1H),3.09(m,3H),2.02(m,1H),1.58(m,2H),1.43(s,9H),0.84(m,4H).
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺鹽酸鹽(化合物編號56)的合成
化合物56的合成是如以上所說明利用方法D之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.10g,87%；MS(ESI)m/z 430.38[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),10.54(s,1H),9.43(s,1H),9.33(d,J=9.6Hz,1H),8.77(d,J=11.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.00(s,1H),3.48(s,2H),3.32(m,2H),3.18(m,2H),2.02(m,1H),1.86(d,J=12.4Hz,2H),0.84(m,4H).
實例57
8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號57)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0119-491
Figure 104120090-A0202-12-0120-492
8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號57)的合成
化合物57的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：0.025g,10%；MS(ESI)m/z 386.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),9.56(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J=5.9Hz,1H),7.42(m,1H),7.33(m,2H),7.22(m,2H),2.24(s,3H).
實例58
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號58)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0120-493
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號58)的合成
化合物58的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.07g,32%；MS(ESI)m/z 402.25[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),9.57(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J=5.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(m,2H),7.35(m,2H),2.24(s,3H).
實例59
6-((6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號59)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0121-494
N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(3)的合成
在小瓶中對N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(1,0.50g,1.52mmol)和1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(2,0.40g,2.27 mmol)溶於乙二醇二甲醚(15mL)的溶液添加三級丁醇鈉(0.729g,7.58mmol)。用氬氣清洗30分鐘以後，添加BINAP(0.14g,0.23mmol)和參(二亞苄基丙酮)二鈀鹽(0)(69mg,0.080mmol)。將小瓶密封並將內容物在90℃加熱24h。把溶劑移除並將粗製混合物用急速色層分析法純化，用乙酸乙酯溶於己烷進行10-12%梯度溶離。把想要的部分收集物減壓濃縮以獲得N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)胺基]嘧啶-4-基]-胺甲酸三級丁酯(3)，呈灰白色固體。產率：110mg,17%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.10(s,1H),4.47(m,1H),1.46(s,1H),0.61(m,1H),0.49(m,2H),0.39(m,1H).
N 4 -(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)嘧啶-4,6-二胺鹽酸鹽(4)的合成
方法F：對N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)胺基]嘧啶-4-基]-胺甲酸三級丁酯(3,250mg,0.58mmol)溶於二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)的溶液添加4M氫氯化物溶於1,4-環氧己烷(5mL)。在室溫下將反應攪拌至隔夜。把溶劑減壓蒸發掉，將所得到的殘留物用二氯甲烷研製。把固體放入圓底燒瓶並添加氨水將pH調整到8-9。添加減少得溶劑含量並添加水。把固體過濾出來並予乾燥或得N4-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)嘧啶-4,6-二胺鹽酸鹽(4)，呈淺褐色固體。產率：130mg，粗產物；MS(ESI)m/z 233[M+1-HCl]+.
6-[[6-[(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)胺基]嘧啶-4-基]胺基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號59)的合成
化合物59的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：33mg,19%；MS(ESI)m/z 463.36[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.44(brs,1H),9.05(s,1H),8.62(d,J=7.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.36(brs,1H),2.12(s,3H),1.12(m,1H),0.67(m,1H),0.51(m,2H),0.35(m,1H).
實例60
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺旋[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺鹽酸鹽的合成(化合物編號60)
Figure 104120090-A0202-12-0123-495
三級丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺旋[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
在室溫下對在小瓶中攪拌之5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(1,0.7g,2.78mmol)溶於1,4-環氧己烷(10mL)的溶液添加哌啶-3-酮鹽酸 鹽(2,1.13g,8.35mmol)。對此溶液滴加濃硫酸(0.27g,2.78mmol)。將反應小瓶密封並加熱至100℃經48h。在反應完成後，將溶劑減壓移除並且將所得到的反應物質用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)沖洗水液層。將6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(~0.5g)的水溶液(20.0mL)用氫氧化鈉(90mg,2.26mmol)處理。添加二-(三級丁基)二碳酸酯(0.39g,1.80mmol)溶於1,4-環氧己烷(20mL)的液體，並將反應混合物在25℃攪拌6h。一旦完成反應就將溶劑減壓移除。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水液層並將有機層分開，用水(2×10mL)沖洗。把有機層分出並且用硫酸鈉乾燥、過濾並且濃縮至乾。將粗製的殘留物用急速管柱色層分析法純化，用2%甲醇在二氯甲烷進行溶離。把想要的部分收集物濃縮至乾，產生6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)，呈白色固體。產率：0.4g；MS(ESI)m/z 432[M+1]+.
8-氯-6-((6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)胺基)-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.07g,19%；MS(ESI)m/z 530.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),9.48(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),4.05(m,2H),3.9(m,1H),3.32(m,2H),2.95(m,1H),2.01(m,3H),1.35(s,9H),0.84(m,4H).
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺鹽酸鹽(化合物編號60)的合成
化合物60的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：22mg,35%；MS(ESI)m/z 430.39[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.98(s,1H),10.04(s,1H),9.55(s,1H),9.19(bs,1H),8.75(s,1H),8.61(s,1H),8.02(s,1H),4.17(m,1H),3.35(m,2H),3.02(m,2H),2.08(m,3H),1.81(m,1H),0.84(s,4H).
實例61
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號61)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0125-496
6-溴-8-氯-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：1.0g，粗產物；MS(ESI)m/z 330.8[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.84(s,1H),8.28(s,1H),3.92(m,2H),3.64(m,2H),3.09(m,2H),1.52(m,2H).
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號61)的合成
化合物61的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.11g,21%；MS(ESI)m/z 431.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.54(s,1H),9.51(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.0(s,1H),3.94(m,2H),3.68(t,J=12.4Hz,2H),3.19(m,2H),2.05(m,1H),1.52(d,J=12.4Hz,2H),0.81(d,J=6.0Hz,4H).
實例62
N-[6-[(8-氯-1',1'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-環丁烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號62)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0126-497
6-溴-8-氯-1',1'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-環丁烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.4g,59%；MS(ESI)m/z 337[M+1]+.
N-[6-[(8-氯-1',1'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-環丁烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號62)的合成
化合物62的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：0.025g,11%；MS(ESI)m/z 437.4[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),10.39(s,1H),9.74(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.03(s,1H),4.22-4.15(m,1H),3.13-2.90(m,1H),2.07-1.96(m,1H),0.85-0.77(s,4H).
實例63
8-氯-2',2’-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(化合物編號63)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0127-498
6-溴-8-氯-2',2'-二甲基-.螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。乳白色固體；產率：0.2g,14%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.29(s,1H),2.96-2.91(m,1H),2.67(m,1H),2.05-1.92(m,4H),1.63-1.58(m,1H),0.99(s,3H),0.65(s,3H).
8-氯-2',2'-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(化合物編號63)的合成
化合物63的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。用微波反應器加熱以替代傳統的油浴加熱。灰白色固體；產率：0.03 g,29%；MS(ESI)m/z 360.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),9.66(s,1H),8.84(s,1H),8.81(s,1H),8.44(d,1H),7.47(d,1H),3.00-2.92(m,1H),2.44-2.42(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.02(s,3H),0.67,(s,3H).
實例64
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(化合物編號64)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0128-499
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(化合物編號64)的合成
化合物64的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.10g,32%；MS(ESI)m/z 348.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.56(s,1H),9.65(s,1H),8.84(d,J=12.0Hz,2H),8.44(s,1H),7.47(s,1H),3.94(m,2H),3.70(m,2H),3.19(m,2H),1.54(d,J=11.4Hz,2H).
實例65
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-6- 基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號65)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0129-500
6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。深褐色固體；產率：0.25g,20%；MS(ESI)m/z 318.96[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(bs,1H),8.27(s,1H),4.65(s,2H),3.32(s,2H).
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號65)的合成
化合物65的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.05g,30%；MS(ESI)m/z 419.26[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.80(s,1H),9.65(s,1H),8.69(s,1H),8.59(s,1H),8.02(s,1H),4.66(s,2H),3.32(s,2H),2.03(m,1H),0.85(s,4H).
實例66
8-氯-2'-氟-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號66)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0129-501
Figure 104120090-A0202-12-0130-502
6-溴-8-氯-2'-氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：0.40g,57%；MS(ESI)m/z 349[M-1]-.
8-氯-2'-氟-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號66)的合成
化合物66的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.1g,38%；MS(ESI)m/z 364.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.31(s,1H),9.65(s,1H),8.85(d,J=12Hz,1H)8.45(d,J=4Hz,1H)7.46(d,J=8Hz,1H),5.74-5.58(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.14-2.12(m,1H),1.80-1.23(m,1H).
實例67
3,3,8-三甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號67)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0130-503
3,3,8-三甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號67)的合成
方法G：在常溫氬氣下將小瓶裝入8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1,0.20g,0.65mmol)、三甲基硼氧酯(2,0.16g,1.31mmol)和磷酸鉀(0.28g,1.31mmol)在1,4-環氧己烷(10mL)中。然後用氬氣清洗反應混合物經10min，接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀鹽(0)(60mg,0.07mmol)和三環己膦(18mg,0.07mmol)。將小瓶密封並在140℃於微波反應器中加熱1h。將反應混合物濃縮至乾並將粗製的殘留物用急速管柱色層分析法處理，使用100-200網目大小的矽膠，以0.2-0.5%甲醇在二氯甲烷中的溶劑梯度進行溶離。收集想要的部分收集物並在真空下濃縮至乾。將所得到的固體在正戊烷中攪拌並予過濾。所得到的產物3,3,8-三甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號67)呈灰白色固體。產率：0.035g,18%；MS(ESI)m/z 286.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),9.39(s,1H),8.77(s,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=5.76Hz,1H),7.77(d,J=5.64Hz,1H),2.44(s,3H),1.79(s,6H).
實例68
8-環丙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號68)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0131-504
Figure 104120090-A0202-12-0132-505
8-環丙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號68)的合成
化合物68的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.032g,16%；MS(ESI)m/z 312.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),9.40(s,1H),8.75(s,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.35(d,J=5.8Hz,1H),3.17-3.15(m,1H),1.80(s,6H),1.10-0.98(m,2H),0.69-0.68(m,2H).
實例69
8-氟-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號69)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0132-506
5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
在室溫下對攪拌之5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸(1,1.0g,4.55mmol)在乙醇(20mL)的溶液添加硫酸(0.67g,6.82mmol)。將反應混合物迴流攪拌至隔夜。當起始物質如TLC之指示耗盡後，將反應混合物冷卻至室溫，並將溶劑在真空下移除。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和殘留物並且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。把有機層分出並且用硫酸鎂乾燥、過濾並且在真空下濃縮至乾以產生5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2)，呈灰白色固體。產率：1.0g,89%；MS(ESI)m/z 249.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(m,1H),7.77-7.75(m,1H),4.51(q,J=7.16Hz,2H),1.43(t,J=7.12Hz,3H).
5-溴-3-氟-1-氧離子-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3)的合成
在0℃對攪拌之5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2,0.9g,3.63mmol)溶於二氯甲烷(50mL)的溶液添加三氟乙酸酐(1.52g,7.26mmol)、尿素過氧化氫(0.72g,7.62mmol)。在室溫下攪拌反應混合物至隔夜。當氧化作用完全之後，將反應混合物用磷酸氫二鉀溶液中和並且用重亞硫酸鈉溶液淬熄。用二氯甲烷(2×100mL)萃取產物。把有機層分出、用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空下濃縮至乾以產生5-溴-3-氟-1-氧離子-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3)，呈灰白色固體。產率：0.9g,89%；MS(ESI)m/z 265.95[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.22(s,1H),7.30-7.26(m,1H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
在0℃對攪拌之5-溴-3-氟-1-氧離子-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3,0.85g,3.21mmol)溶於二甲基甲醯胺(15mL)的溶液添加三氟乙酸酐(1.35g, 6.42mmol)。使反應混合物回溫至50℃並攪拌1h，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬熄並用二氯甲烷(2×100mL)進行萃取。把有機層分開、用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空下濃縮至乾產生5-溴-3-氟-6-氧離子-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)，呈黃色固體。產率：0.8g,94%；MS(ESI)m/z 264[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86(m,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).
5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(5)的合成
在0℃裝入5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4,0.8g,3.03mmol)的圓底燒瓶中添加氨水(15mL,3.03mmol)溶於乙醇(5mL)的溶液。使攪拌的反應混合物回溫到45℃經2h。在酯完全消耗之後，將氨水和乙醇減壓蒸發掉。添加甲醇並使混合物迴流2h並趁熱過濾。濾液的體積減少2/3，並且對剩下的甲醇添加二乙醚直到固體沉澱。將固體過濾並在真空中乾燥以產生5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(5)，呈淺褐色固體。產率：0.6g,85%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88-7.86(m,1H),7.67(s,1H),7.50(s,1H).
6-溴-8-氟-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.24g,34%；MS(ESI)m/z 275.07[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=7.44Hz,1H),7.06(s,1H),1.96(s,6H).
8-氟-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號69)的合成
化合物69的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.032g,13%；MS(ESI)m/z 290.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1H),9.61(s,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.79(s,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),7.46(d,J=5.6Hz,1H),1.82(s,6H).
實例70
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶-1',5'-二酮(化合物編號70)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0135-507
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號70)的合成
化合物70的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。產率：22mg；MS(ESI)m/z 361.33[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),6.61(s,2H),6.24(s,1H),2.94(t,J=11.36Hz,2H),1.65(m,5H),1.51(d,J=12.1Hz,2H),1.21(m,1H).
實例71
8-乙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合 物編號71)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0136-508
8-乙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號71)的合成
化合物71的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.04g,12%；MS(ESI)m/z 300.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),9.40(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J=5.84Hz,1H),7.38(d,J=5.36Hz,1H),2.89(q,J=7.76Hz,2H),1.79(s,6H),1.11(t,J=7.36Hz,3H).
實例72
8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號72)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0136-509
Figure 104120090-A0202-12-0137-510
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.4g,57%；MS(ESI)m/z 354.02[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.4(bs,1H),8.70(s,1H),8.57(d,J=4Hz,1H),8.31(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),2.22(s,3H).
8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號72)的合成
方法H：對6-溴-8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(100mg,0.28mmol)和嘧啶-4-胺(30mg,0.31mmol)溶於1,4-環氧己烷(12mL)的溶液添加碳酸銫(276mg,0.85mmol)。用氬清洗反應經15min。添加XPhos(13mg,0.03mmol)、XantPhos(16mg,0.030mmol)，乙酸鈀(6mg,0.030mmol)和參(二亞苄基丙酮)二鈀鹽(0)(26mg,0.030mmol)並另外持續清洗10min。將反應在100℃攪拌16h。反應完成後，將反應物質用10%甲醇溶於二氯甲烷的溶液稀釋並使其通過矽藻土。然後將粗製濾液用急速管柱色層分析法純化，使用10%甲醇在二氯甲烷中的溶液進行溶離。將所想要的部分收集物在真空下濃縮至乾以獲得8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮，呈淡黃色固體。產率：0.059g,57%；MS(ESI)m/z 369.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),9.57(s,1H),8.84(d,J=6.2Hz,1H),8.75(d,J= 2.24Hz,1H),8.56-8.55(m,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),2.27(s,3H).
實例73
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號73)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0138-511
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號73)的合成
化合物73的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.030g,16%；MS(ESI)m/z 352.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.91(brs,1H),10.15(s,1H),9.45(brs,1H),8.76(s,1H),8.58(m,3H),7.90(s,1H),7.40(brs,2H),2.21(s,3H),2.05-1.95(m,1H),0.90-0.75(m,4H).
實例74
8-氯-3-甲基-3-(2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號74)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0139-512
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(吡啶-2-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.30g,42%；MS(ESI)m/z 354[M+1]+.
8-氯-3-甲基-3-(2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號74)的合成
化合物74的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：55mg,35%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(bs,1H),9.51(bs,1H),8.84(d,J=11.1Hz,2H),8.52(d,J=3.28Hz,1H),8.40(d,J=5.72Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.66(d,J=8.12Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.24(d,J=5.84Hz,1H),2.26(s,3H).
實例75
8-氯-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號75)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0140-513
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(吡啶-4-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.36g,51%；MS(ESI)m/z 354.02[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.4(bs,1H),8.57(d,J=5.2Hz,2H),8.33(s,1H),7.40(d,J=4.5Hz,2H),2.17(s,3H).
8-氯-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號75)的合成
化合物75的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：59mg,57%；MS(ESI)m/z 369.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.18(bs,1H),9.58(s,1H),8.84(d,J=2.88Hz,2H),8.59(d,J=5.64Hz,2H),8.41(d,J=5.88Hz,1H),7.43(d,J=5.76Hz,2H),7.34(d,J=5.76Hz,1H),2.23(s,3H).
實例76
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號76)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0141-514
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號76)的合成
化合物76的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：15mg,8%；MS(ESI)m/z 452.35[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),10.01(s,1H),9.36(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J=4.32Hz,1H),7.85(m,2H),7.63(d,J=7.96,1H),7.37(m,1H),2.27(s,3H),1.99(m,1H),0.81(m,4H).
實例77
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號77)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0141-515
Figure 104120090-A0202-12-0142-516
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號77)的合成
化合物77的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：58mg,15%；MS(ESI)m/z 452.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(bs,1H),10.12(bs,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.56(d,J=3.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.42-7.38(m,1H),2.26(s,3H),2.02-1.96(m,1H),0.82-0.81(m,4H).
實例78
N-(6-((8'-氯-2-氟-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號78)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0142-517
6'-溴-8'-氯-2-氟-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合 成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.31g；MS(ESI)m/z 348.8[M+1]+.
N-(6-((8'-氯-2-氟-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號78)的合成
化合物78的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：50mg,16%；MS(ESI)m/z 447.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.27(s,1H),9.51(s,1H),8.74(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),5.64(m,1H),2.95(m,1H),2.1(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,4H),1.57(m,1H),1.39(m,1H),0.84(d,J=5.12Hz,4H).
實例79
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-8-乙烯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號79)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0143-518
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-8-乙烯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號79)的合成
化合物79的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行 的。淡黃色固體；產率：50mg,17%；MS(ESI)m/z 298.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.74(s,1H),9.47(s,1H),9.14(s,1H),8.81(s,1H),8.40(d,J=5.88Hz,1H),7.85(dd,J=11.04Hz,1H),7.40(d,J=5.88Hz,1H),5.75(d,J=6.12Hz,1H),5.37(d,J=11.24Hz,1H),1.81(s,6H).
實例80
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號80)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0144-519
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.12g,14%；MS(ESI)m/z 419[M-1]-.
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號80)的合成
化合物80的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：16mg,11%；MS(ESI)m/z 519[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d, J=7.4Hz,1H),7.68(d,J=7.92Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),2.27(s,3H),1.98(m,1H),0.81(m,4H).
實例81
8-甲氧基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號81)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0145-520
6-溴-8-甲氧基-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：0.5g,41%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),6.75(bs,1H),3.94(s,3H),1.93(s,6H).
8-甲氧基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號81)的合成
化合物81的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.060g,15%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50-9.41(bs,1H),8.79(s,1H),8.39(d,J=4.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.13(bs,1H),3.85(s,3H),1.76(s,6H).
實例82
3,3-二甲基-8-甲基硫烷基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二 酮(化合物編號82)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0146-521
3,3-二甲基-8-甲基硫烷基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號82)的合成
對一小瓶添加8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1,0.30g,0.98mmol)在二甲基甲醯胺(5mL)中，在室溫下添加硫代甲醇鈉(0.14g,1.96mmol)，將小瓶密封並且在110℃加熱36h。用氯化胺水溶液淬熄反應混合物並且用10%甲醇溶於二氯甲烷進行萃取。將有機層分開、合併、用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮乾。藉由添加並冰使固體沉澱、過濾並乾燥。將固體物質用製備用的HPLC處理以得到3,3-二甲基-8-甲基硫烷基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號82)，呈黃色固體。產率：0.060g,19%；MS(ESI)m/z 318.42[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),9.66(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.45(d,J=6.0Hz,1H),7.47(d,J=6.4Hz,1H),2.47(s,3H),1.80(s,6H).
實例83
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(間-甲苯基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號83)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0147-522
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(間-甲苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.30g,41%；MS(ESI)m/z 367[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(s,1H),8.29(s,1H),7.26(m,1H),7.16(m,3H),2.30(s,3H),2.18(s,3H).
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(間-甲苯基)-1,2,3,5-四氫咪唑并-[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號83)的合成
化合物83的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：60mg,16%；MS(ESI)m/z 465.49[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),10.04(s,1H),9.40(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.88(s,1H),7.26(m,1H),7.21(m,1H),7.12(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H)1.99(m,1H),0.82(m,4H).
實例84
N-[6-[(3-三級丁基-8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號84)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0148-523
6-溴-3-三級丁基-8-氯-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。黃色固體；產率：150mg,28%；MS(ESI)m/z 332.8[M+1]+.
N-[6-[(3-三級丁基-8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號84)的合成
化合物84的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.060g,31%；MS(ESI)m/z 431.42[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.91(s,1H),9.73(s,1H),9.49(s,1H),8.67(s,1H),8.58(s,1H),7.98(s,1H),2.02(m,1H),1.92(s,1H),0.98(s,9H),0.83(m,4H).
實例85
N-[6-[[8-氯-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號85)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0148-524
Figure 104120090-A0202-12-0149-525
6-溴-8-氯-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：200mg,61%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),8.34(m,1H),6.57(m,1H).
N-[6-[[8-氯-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號85)的合成
化合物85的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：0.035g,14%；MS(ESI)m/z 429.33[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.58(s,1H),9.80(s,1H),8.76(s,1H),8.61(s,1H),8.06(s,1H),6.61(d,J=3.0Hz,1H),2.02(m,1H),0.84(m,4H).
實例86
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3’-吖丁啶]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺鹽酸鹽的合成
(化合物編號86)
Figure 104120090-A0202-12-0149-526
Figure 104120090-A0202-12-0150-527
三級丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吖丁啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
在室溫下對小瓶中攪拌之5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(1,1.0g,3.98mmol)溶於1,4-環氧己烷(12mL)的溶液添加3-氧代吖丁啶-1-羧酸三級丁酯(2,2.72g,15.91mmol)。然後滴加濃硫酸(0.39g,3.98mmol)。將小瓶密封並加熱到95℃經16h。將反應混合物濃縮，加水(30mL)並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將有機層分開並丟棄。
對攪拌之6-溴-8-氯-螺旋[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吖丁啶]-1,5-二酮(0.41g,1.35mmol)溶於1,4-環氧己烷(30mL)和水(25mL,1.35mmol)的溶液添加二-(三級丁基)二碳酸酯(0.59g,2.71mmol)將溶液冷卻至0℃並且滴加2M氫氧化鈉水溶液並予攪拌。將反應混合物在室溫攪拌至隔夜。在起始物質如TLC指示耗盡後，用10%甲醇溶於二氯甲烷(2 x 25mL)對混合物進行萃取。把有機層分開並且用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾。然後用急速管柱色層分析法純化粗製殘留物，使用中性鋁與2%甲醇溶於二氯甲烷。將想要的部分收集物在真空下濃縮至乾以產生6-溴-8-氯-1,5-二 氧代-螺旋[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3’-吖丁啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)，呈黃色固體。產率：180mg,33%；MS(ESI)m/z 404.03[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.53(s,1H),8.28(s,1H),4.88-4.68(m,2H),3.97-3.89(m,2H),1.42(s,9H).
8-氯-6-[[6-(環丙烷羰基胺基)嘧啶-4-基]胺基]-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'吖丁啶]-1'-羧酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.065g；29%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),10.46(s,1H),9.63(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),4.89-4.84(m,2H),3.97-3.95(m,2H),2.02-2.0(m,1H),1.42(s,9H),0.79-0.75(m,4H).
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吖丁啶]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺鹽酸鹽(化合物編號86)的合成
化合物86的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.03g；61%；MS(ESI)m/z 402.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),10.41(s,1H),9.67(s,1H)9.5(bs,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.06(s,1H).
實例87
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號87)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0151-528
Figure 104120090-A0202-12-0152-529
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號87)的合成
方法I：在室溫下含有N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(1,0.23g,0.49mmol)溶於四氫呋喃(5mL)、水(5mL)和乙醇(10mL)的小瓶中，添加濃的氫氧化鉀水溶液(0.14g,2.45mmol)。然後將反應混合物攪拌16h並用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取。然後將有機層分開並且用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾。將粗製的殘留物用急速管柱色層分析法處哩，用2%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。將所想要的部分收集物濃縮至乾。用戊烷和二乙醚沖洗所得到的固體以獲得呈黃色固體的產物。產率：0.095g,48%；MS(ESI)m/z 401.40[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.02(brs,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.19(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.58(brs,2H),6.17(s,1H),2.21(s,1H).
實例88
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號88)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0152-530
Figure 104120090-A0202-12-0153-531
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號88)的合成
化合物88的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.14g,68%；MS(ESI)m/z 321.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.64(s,1H),8.92(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),6.60(s,2H),6.25(s,1H),1.79(s,6H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮氫氯化物(化合物編號88之氫氯酸鹽)的合成
在6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號88,0.55g,1.71mmol)於二氯甲烷(10mL)、甲醇(10mL)之小瓶中加入於1,4-環氧己烷(10mL)之4M氫氯化物。在室溫攪拌隔夜後，使反應混合物在真空下濃縮、過濾，以甲醇、接著二乙醚洗滌，並在真空下乾燥，獲得呈淺黃色固體之產物。產率：0.61g,100%；MS(ESI)m/z 319.43[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.83(s,1H),9.77(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.75(s,2H),6.49(s,1H),1.79(s,6H).
實例89
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-[[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]胺基]-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號89)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0154-532
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-[[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]胺基]-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號89)的合成
化合物89的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：50mg,16%.；MS(ESI)m/z 431.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.51(s,1H),7.41(m,2H),7.37(m,1H),7.05(s,1H),6.24(s,1H),2.68(s,3H),2.19(s,3H).
實例90
8-氯-3-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號90)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0154-533
Figure 104120090-A0202-12-0155-534
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.41g,56%；MS(ESI)m/z 370[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.28(m,1H),8.30(s,1H),7.73(m,1H),7.39(m,1H),7.24(m,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H).
8-氯-3-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號90)的合成
化合物90的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.15g,48%；MS(ESI)m/z 383.37[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),9.48(s,1H),8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.39(d,J=11.92Hz,1H),7.72(t,J=7.78Hz,1H),7.37(m,1H),7.31(m,1H),7.22(m,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H).
實例91
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-1,5-二氧代-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號91)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0156-535
6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
在密封試管中將5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(1,0.4g,1.59mmol)、3-氟苯甲醛(2,0.69g,5.57mmol)、乙腈(15mL)和氯化鐵(III)(1.81g,11.13mmol)的混合物在90℃加熱16h。一旦TLC顯示起始物質耗盡，將混合物冷卻並經由矽藻土濾床過濾。將矽藻土用乙腈沖洗並將濾液在真空下濃縮。將粗製殘留物用急速管柱色層分析法處理，以35%乙酸乙酯溶於己烷進行溶離。收集所想要的部分收集物、濃縮並在高真空下乾燥產生6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)，呈黃色固體。產率：0.35g,61%；MS(ESI)m/z 357.20[M+1]+.
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-1,5-二氧代-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]-吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號91)的合成
化合物91的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：46mg,18%.MS(ESI)m/z 455.33[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.89(s,1H),10.06(s,1H),9.47(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.44(m,1H),7.41(m,1H),7.24(m,2H),6.62(s,1H), 2.00(t,J=5.68Hz,1H),0.81(m,4H).
實例92
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號92)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0157-536
6-溴-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。乳白色固體；產率：0.25g,39%；MS(ESI)m/z 397.23[M+1]+.
三級丁基N-[6-[[3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺白色半固體；產率：0.26g,31%；MS(ESI)m/z 497.06[M+1]+.
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編聽92)的合成
化合物92的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.077g,37%；MS(ESI)m/z 397.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.41(m,3H),7.27(d,J=6.3Hz,1H),6.50(s,2H),6.10(s,1H),2.47(s,3H),2.20(s,3H).
實例93
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號93)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0158-537
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號93)的合成
化合物93的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.17g,57%；MS(ESI)m/z 417.08[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1H),8.15(s,1H),7.39-7.35(m,3H),6.08(s,1H),2.17(s,3H).
實例94
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(化合物編號94)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0159-538
6-溴-8-氯-螺旋[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：380mg；60%；MS(ESI)m/z 315.06[M-1]-.
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.30g,71%.MS(ESI)m/z 447.03[M+1]+.
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(化合物編號94)的合成
化合物94的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.07g,45%.MS(ESI)m/z 347.14[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.26(s,1H),6.85(s,2H),6.30(s,1H),2.77(s,2H),1.97(s,2H),1.77(m,4H).
實例95
N-[6-[(8-氯-1,1',5-三氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號95)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0160-539
6-溴-8-氯-1'-氧代-.螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-1,5-二酮(2)的合成
將30%過氧化氫(0.53g,15.55mmol)溶液滴加到溶於丙酮(15mL)中的6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-1,5-二酮(1,1.0g,3.11mmol)。添加乙酸(18.66mg,0.31mmol)並將混合物在室溫下攪拌16小時。TLC顯示起使物質被消耗掉之後，將反應混合物減壓濃縮。用二乙醚和二氯甲烷沖洗固體。將固體過濾並在真空下乾燥產生6-溴-8-氯-1'-氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-1,5-二酮(2)，呈灰白色固體。產率：0.4g,38%；MS(ESI)m/z 335[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),4.62(d,J=12Hz,2H),3.54(d,J=16Hz,2H).
N-[6-[(8-氯-1,1',5-三氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁環]-6-基)胺基] 嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號95)的合成
化合物95的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.08g,24%；MS(ESI)m/z 435.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.91(bs,1H),10.45-10.32(m,1H),8.76(bs,1H),8.59(bs,1H),8.04(bs,1H),4.66-4.63(m,2H),3.59-3.56(m,2H),2.01(bs,1H),0.84(s,4H).
實例96
8-氯-1',1'-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺旋并[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號96)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0161-540
6-溴-8-氯-1',1'-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-環己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：0.41g,57%；MS(ESI)m/z 360.8[M+1]+.
8-氯-1',1'-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號96)的合成
化合物96的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行 的。灰白色固體s；產率：25mg,10%；MS(ESI)m/z 374.19[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.98(bs,1H),9.60(s,1H),8.84(s,1H)8.76(s,1H)8.43(d,J=4Hz,1H),7.47(d,J=4Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),1.75-1.36(m,7H),1.25(s,3H),0.64(s,3H).
實例97
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-苯基-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(化合物編號97)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0162-541
6-溴-8-氯-3-甲基-3-苯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。綠色固體；產率：525mg,75%；MS(ESI)m/z 353.21[M+1]+.
N-[6-[(8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-苯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(化合物編號97)的合成
化合物97的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：97mg,15%.MS(ESI)m/z 451.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.89(s,1H),10.06(s,1H),9.39(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.88(s,1H),7.39(s,5H),2.24(s,3H),1.99(s,1H),0.81(s,4H).
實例98
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a1吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號98)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0163-542
6-溴-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.8g,70%；MS(ESI)m/z 297.15[M+1]+.
N-[6-[(8-甲基-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環戊烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。白色固體；產率：1.30g,58%；MS(ESI)m/z 395.37[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),9.88(s,1H),9.20(s,1H),8.51(d,J=15.96Hz,2H),7.86(s,1H),2.81(m,2H),2.45(m,3H),2.09(m,3H),1.82(m,2H),1.67(m,2H),0.72(m,4H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-甲基-嫘[2H-咪唑并[1,5-a]-吡啶-3,1'-環戊 烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號98)的合成
化合物98的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。白色固體；產率：0.76g,87%；MS(ESI)m/z 327.49[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),9.75(s,1H),8.46(s,1H),8.12(s,1H),7.88(s,2H),6.39(s,1H),2.77(m,2H),2.41(s,3H),1.96(m,2H),1.83(m,2H),1.70(m,2H).
實例99
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號99)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0164-543
6-溴-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。 灰白色固體；產率：5.9g.80%；MS(ESI)m/z 364.92[M-1]-.
N-[6-[(8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]環丙醯胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：4.71g,63%；MS(ESI)m/z 465.38[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),10.47(s,1H),9.51(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),3.32(m,2H),2.24(m,4H),2.02(m,1H),1.71(m,2H),0.64(m,4H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H+咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.35g,41%；MS(ESI)m/z 397.33[M+1]+.
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-4',4'-二氟-.螺[2H-咪唑并-[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號99)的合成
化合物99的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.66g,92%；MS(ESI)m/z 397.17[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.56(s,1H),9.87(s,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),7.89(s,2H),6.52(s,1H),3.22(m,2H),2.21(m,4H),1.74(d,J=12.12Hz,2H).
實例100
8-氯-6-((7-環丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3,3-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號100)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0166-544
4-胺基-6-氯-吡啶-3-甲醯胺(2)的合成
對鋼製反應器中攪拌完全的4,6-二氯吡啶-3-甲醯胺(11.0g,57.59mmol)溶於1,4-環氧己烷(20mL)的溶液添加液態胺(50mL,57.59mmol)。將該鋼製反應器封閉並加熱反應至100℃經9h。該置換反應的過程係以TLC和LCMS進行監測。在反應完成後將所形成的固體濾出。亦將濾液濃縮，因其亦含有50%產物。將合併的固體在真空中乾燥以產生4-胺基-6-氯-吡啶-3-甲醯胺(2)，呈淺褐色固體。產率：10.6g，粗產物，47%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),7.97(s,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),6.65(s,1H).
7-氯-3H-吡啶[4,3-d]嘧啶-4-酮(3)的合成
將4-胺基-6-氯-吡啶-3-甲醯胺(2,4.5g,26.23mmol)添加到一個壓力管中並添加原甲酸三乙酯(30mL)。將反應容器密封並加熱到140℃經11h。在環化作用完全之後，將反應混合物減壓濃縮，並對所得到的固 體添加二乙醯。將固體過濾、用二乙醚沖洗並在真空中乾燥產生7-氯-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(3)，呈褐色固體。MS(ESI)m/z 181.90[M+1]+.
7-氯-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(4)的合成
在乾燥的圓底燒瓶中於N2氣體下將7-氯-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(3,9.0g,49.56mmol)添加到二甲基甲醯胺(50mL)中。將溶液在0℃攪拌並一部分一部分地添加氫化鈉(1.78g,74.35mmol)經10min。在0℃將該陰離子懸浮液攪拌1h，接著在0℃添加2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯化物(12.4g,74.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物經5h。在TLC指示起始物質被消耗之後，用冰將反應混合物淬熄。有固體沉澱出來。將沉澱物過濾並且用過量的正戊烷沖洗。將固體在真空下乾燥以產生7-氯-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(4)，呈褐色固體。產率：9.1g,59%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(s,1H),8.72(s,1H),7.79(s,1H),5.49(s,2H),3.65(t,J=16Hz,2H),0.90(t,J=16Hz,2H),-0.03(s,9H).
7-環丙基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-酮(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行的。黃色液體；產率：2.1g,52%；MS(ESI)m/z 319[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(s,1H),8.57(s,1H),7.52(s,1H),7.27(s,1H),5.33(s,2H),3.63-3.59(m,2H),2.32-2.26(m,1H)1.07-1.05(m,4H),0.89(t,J=8.0Hz,1H),0.04(s,9H).
7-環丙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7)的合成
在0℃對7-環丙基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(6,2.0g,6.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)添加20%三氟乙酸在二 氯甲烷(10mL,6.3mmol)的溶液。使反應混合物回溫到室溫並且攪拌3h。在藉由TLC指示之完成脫去保護基之後，將反應混合物濃縮，溶在二氯甲烷中並與濃縮。該此過程重複2-3次。添加四氫呋喃(20mL)到粗製的殘留物中並冷卻至0℃。添加3M氫氧化鉀溶液(10mL,6.3mmol)使溶液的pH值調到9-10。將懸浮液攪拌6-7h。使反應濃縮，將殘留物用10%甲醇溶於二氯甲烷稀釋並將有機層用10mL水和10mL飽和鹽水沖洗。把有機層分出，用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾，產生7-環丙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7)，呈褐色固體。產率：1.00g,85%；MS(ESI)m/z 188.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(bs,1H),9.15(s,1H),8.32(s,1H),7.38(s,1H),2.27(bs,1H),1.03(bs,4H).
7-環丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(8)的合成
在0℃氮氣下之圓底燒瓶中對7-環丙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7,1.0g,5.34mmol)添加N,N-二異丙基乙基胺(9.45mL,53.42mmol)。對此經攪拌的反應混合物添加氧氯化磷(V)(7.48mL,80.13mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2-3h直到獲得清澈的溶液。在惰性條件下將溶液減壓濃縮，溶於過量的甲苯中並且再濃縮。將此過程重複數次。將殘留物溶解在乙腈中，並對其添加30%氨水(30mL)。將混合物在密封試管中加熱至120℃ for經16h。用10%甲醇在二氯甲烷的溶液稀釋反應混合物，並從氨水中萃取產物。把有機層分出、用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾。將粗製的殘留物用甲醇沖洗。使所得到的固體乾燥以產生7-環丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(8)，呈褐色固體。產率：0.60g,60%；MS(ESI)m/z 375.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.43(s,1H),8.26-7.99(m,2H), 7.39(s,1H),1.75(s,1H),1.01-0.84(s,4H).
8-氯-6-[(7-環丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號100)的合成
化合物100的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：0.37g,58%；MS(ESI)m/z 397.48[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),7.58(s,1H),2.32-2.29(m,1H),1.82(s,6H),1.08-1.02(m,4H).
實例101
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號101)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0169-545
6-溴-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.35g,46%；MS(ESI)m/z：351.17[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),8.08(s,1H),7.42(m,1H),7.21(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.1(s,3H).
(6-((3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.15g,34%；MS(ESI)m/z 481.47[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.0-9.80(brs,2H),9.01(brs,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.52(s,1H),7.38(m,1H),7.10-7.22(m,3H),2.43(s,3H),2.16(s,3H),1.46(s,9H).
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號101)的合成
化合物101的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.09g,76%；MS(ESI)m/z 381.50[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.82(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.42(m,1H),7.25-7.10(m,3H),6.54(brs,2H),6.10(s,1H),2.47(s,3H),2.20(s,3H).
實例102
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號102)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0171-546
N-(6-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.85g,50%；MS(ESI)m/z 369.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),9.52(s,1H),9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.86(s,1H),5.75(s,1H),2.42(s,3H),2.02(m,1H),1.77(s,6H),0.88-0.80(m,4H).
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.55g,80%；MS(ESI)m/z 301.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),6.53(brs,2H),6.16(s,1H),2.40(s,3H),1.77(s,6H).
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號102)的合成
化合物102的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.60g,97%；MS(ESI)m/z 301.25[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1H),9.67(s,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.95-7.70(brs,2H),6.39(s,1H),2.41(s,3H),1.77(s,6H).
實例103
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-4',4'-二氟-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號103)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0172-547
6-溴-4',4'-二氟-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3) 的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.2g,53%；MS(ESI)m/z 346.99[M+1]+.
N-[6-[(4',4'-二氟-8-甲基-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.8g,58%；MS(ESI)m/z 477.48[M+1]+.
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-4',4'-二氟-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號103)的合成
化合物103的合成是如以上所說明利用方法D之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.75g,97%；MS(ESI)m/z 377.40[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),9.73(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.87(brs,2H),6.40(s,1H),3.30(m,2H),2.43(s,3H),2.32-2.29(m,1H),2.20-2.10(m,3H),1.65(m,2H).
實例104
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號104)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0173-548
Figure 104120090-A0202-12-0174-549
8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.8g,52%；MS(ESI)m/z 447[M+1]+.
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號104)的合成
化合物104的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：0.6g,93%；MS(ESI)m/z 347.37[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.69(s,1H),10.52(brs,1H),9.46(m,1H),8.72(s,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.36-3.12(m,4H),1.91-1.86(m,2H).
實例105
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-三級丁基-8-氯-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號105)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0174-550
Figure 104120090-A0202-12-0175-551
三級丁基N-[6-[(3-三級丁基-8-氯-3-甲基1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.21g,50%；MS(ESI)m/z 431.39[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),9.73(s,1H),9.50(s,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),7.77(s,1H),1.92(s,3H),1.48(s,9H),0.99(s,9H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-三級丁基-8-氯-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號105)的合成
化合物105的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.08g,54%；MS(ESI)m/z 363.46[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.82(s,2H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),7.89(brs,2H),6.54(s,1H),1.92(s,3H),0.99(s,9H).
實例106
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮二鹽酸鹽(化合物編號106)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0175-552
Figure 104120090-A0202-12-0176-553
三級丁基6-溴-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.7g,43%；MS(ESI)m/z 409.9[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.57(s,1H),8.04(s,1H),4.03(brs,2H),3.56(brs,1H),3.11(brs,4H),2.23(s,3H),1.42(s,9H).
6-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：1.6g,60%；MS(ESI)m/z 542.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.27(brs,1H),9.98(s,1H),9.19(s,1H),8.50-8.45(m,2H),7.66(s,1H),4.05(brs,1H),3.32(m,2H),2.24(s,3H),1.48(s,9H),1.43(s,9H).
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]-吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮二鹽酸鹽(化合物編號106)的合成
化合物106的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行 的。淡黃色固體；產率：1.02g,83%；MS(ESI)m/z 342.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(brs,1H),9.55(brs,1H),9.24(brs,1H),8.78(brs,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.58(brs,2H),6.37(s,1H),3.48-3.40(m,2H),3.40-3.28(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.38(s,3H),1.73(m,2H).
實例107
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號107)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0177-554
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：2.4g,71%；MS(ESI)m/z 311.18[M+1]+.
(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：2.10g,30%.
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號107)的合成
化合物107的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.55g,64%；MS(ESI)m/z 341.50；[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.88(brs,2H),6.39(s,1H),3.00-2.90(m,2H),2.42(s,3H),1.80-1.60(m,5H),1.42(d,J=12Hz,2H),1.25-1.12(m,1H).
實例108
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮二鹽酸鹽(化合物編號108)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0178-555
三級丁基6-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)嘧啶-4-基]胺基]-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.6g,54%；MS(ESI)m/z 562.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.47(s,1H),10.05(s,1H),9.49(s,1H),8.72(s,1H),8.51(s,1H),7.78(s,1H),4.09(brs,1H),3.33(m,4H),1.74(brs,1H),1.48(s,9H),1.43(s,9H).
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮二鹽酸鹽(化合物編號108)的合成
化合物108的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：0.8g,96%；MS(ESI)m/z 362.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),9.82(s,1H),9.49-9.46(m,1H),9.01-8.98(m,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),7.91(brs,2H),6.54(s,1H),3.54-3.47(m,2H),3.38-3.18(m,4H),1.88-1.85(m,2H).
實例109
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號109)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0179-556
Figure 104120090-A0202-12-0180-557
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.8g,64%；MS(ESI)m/z 346.04[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(s,1H),9.61(s,1H),8.84(s,1H),8.43(d,J=6.4Hz,1H),7.45(d,J=6.4Hz,1H),2.9(t,J=9.2Hz,2H),1.65-1.54(m,6H),1.25-1.23(m,2H).
8-氯-6-(嘧啶-4的合成-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號109)
化合物109的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.6g,77%；MS(ESI)m/z 346.04[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),10.23(s,1H),9.0(s,1H),8.71(s,1H),8.48(d,J=6.4Hz,1H),7.52(d,J=6.4Hz,1H),2.9(t,J=9.2Hz,2H),1.78-1.54(m,6H),1.23-1.27(m,2H).
實例110
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號110)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0181-558
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.85g,35%；MS(ESI)m/z 382.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.51(s,1H),9.68(s,1H),8.80-8.84(m,2H),8.44(d,J=6.8Hz,1H),7.44(d,J=6.4.0Hz,1H),3.34-3.17(m,2H),2.32-2.17(m,4H),1.76-1.72(m,2H).
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號110)的合成
化合物110的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.81g,87%；MS(ESI)m/z 382.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),10.45(s,1H),9.05(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,J=6.8Hz,1H),7.56(d,J=6.4Hz,1H),3.30-3.20(m,2H),2.35-2.15(m,4H),1.80-1.72(m,2H).
實例111
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-6',8-二氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-二氫茚 基]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號111)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0182-559
6-溴-6',8-二氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-二氫茚基]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.52g,35%；MS(ESI)m/z：399.23[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),8.28(s,1H),7.39(m,3H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),2.43(m,1H).
N-[6-[(6',8-二氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-二氫茚基]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.38g,56%；MS(ESI)m/z 529.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),9.99(s,1H),9.42(s,1H),8.72(s,1H), 8.50(s,1H),7.65(s,1H),7.37(m,3H),3.10(m,2H),3.01(m,2H),1.45(s,9H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-6',8-二氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-二氫茚基]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號111)的合成
化合物111的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：0.17g,55%；MS(ESI)m/z 429.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.18(s,1H),9.78(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.91(brs,2H),7.38(m,3H),6.42(s,1H),3.30(m,1H),3.21(m,1H),2.96(m,1H),2.47(m,1H).
實例112
8-氯-6-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號112)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0183-560
8-氯-6-[(5-氟嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號112)的合成
化合物112的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.14g,43%；MS(ESI)m/z 364.3[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,2H),8.54(s,1H),2.95-2.87(m,2H),1.80-1.54(m,7H),1.30-1.18(m,1H).
實例113
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-二氫茚基]-1,1',5-三酮(化合物編號113)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0184-561
6-溴-8-氯-螺旋[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-二氫茚基]-1,1',5-三酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.12g,28%；MS(ESI)m/z 378.94[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.40(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.70(d,J=7.32,1H),7.57(t,J=7.36,1H),4.12(d,J=18.32,1H),3.43(d,J=18.08,1H).
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-二氫茚基]-1,1',5-三酮(化合物編號113)的合成
化合物113的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.065g,26%；MS(ESI)m/z 394.06[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(brs,1H),9.64(s,1H),8.85(s,2H),8.41(d,J=5.68Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.69(d,J=7.44Hz,1H),7.55(t,J=7.44,1H),7.30(d,J=5.92Hz,1H),4.15(d,J=18.2Hz,1H),3.50(d.J=18.44Hz,1H).
實例114
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號114)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0185-562
6-溴-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.46g,32%；MS(ESI)m/z 381.19[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),8.31-8.28(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.20-7.16(m,2H),3.22(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.42-2.35(m,1H).
(6-((8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：320mg,53%；MS(ESI)m/z 513.35[M+1]+.
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號114)的合成
化合物114的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.089g,37%；MS(ESI)m/z 413.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),9.72(s,1H),8.49-8.46(d,2H),7.86-7.69(bs,2H),7.36(m,1H),7.19(m,1H),7.11(m,1H),6.41(s,1H),3.31-3.35(m,2H),3.17-2.96(m,2H).
實例115
8-氯-6-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號115)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0186-563
Figure 104120090-A0202-12-0187-564
8-氯-6-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號115)的合成
化合物115的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：75mg,13%；MS(ESI)m/z 380.23[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.44(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),2.93-2.88(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.65-1.61(m,3H),1.57-1.57(m,2H),1.04-1.02(m,1H).
實例116
8-氯-6-[(6-甲基嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號116)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0187-565
8-氯-6-[(6-甲基嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5- 二酮(化合物編號116)的合成
化合物116的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：190mg,58%；MS(ESI)m/z 359.81[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.29(s,1H),10.08(s,1H),9.41(s,1H),8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.27(s,1H),2.98-2.91(m,2H),2.33(s,3H),1.77-1.74(m,2H),1.67-1.58(m,3H),1.55-1.52(m,2H)1.26-1.19(m,1H).
實例117
6'-((7H-嘌呤-6-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號117)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0188-566
N-(7-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-基)異丁醯胺(2)的合成
對攪拌之2-甲基-N-(7H-嘌呤-6-基)丙醯胺(1,5g,24.36mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)的溶液，在0℃以小部分方式添加氫化鈉(0.88g, 36.55mmol)經10min。將以上懸浮液在0℃攪拌10min，接著在0℃氮氣下緩緩添加2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯化物(4.87g,29.24mmol)。在室溫下攪拌反應經16h。反應完成之後，用飽和氯化胺水溶亦將混合物淬熄，並且用二氯甲烷(2×50mL)萃取產物。將有機層分離、乾燥(硫酸鎂)並在真空下濃縮至乾，用急速色層分析法純化粗產物，用2%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。將所想要的部分收集物濃縮產生2-甲基-N-[7-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嘌呤-6-基]丙醯胺(2)，呈白色固體。產率：2g,24%.
7-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。白色固體；產率：3.0g,73%；MS(ESI)m/z 266.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.26(brs,2H),5.50(s,2H),3.52(t,J=1.56Hz,2H),0.835(t,J=1.56Hz,2H),0.088(s,9H).
8'-氯-6'-((7-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-基)胺基)-2'H-螺[環己符-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.10g,26%；MS(ESI)m/z 516.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),9.07(s,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),5.74(s,2H),3.61(t,J=1.6Hz,2H),0.852(t,J=1.64Hz,2H),0.081(s,9H).
6'-((7H-嘌呤-6-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號117)的合成
在燒瓶中將8-氯-6-[[7-(2-三甲基矽基乙氧基)嘌呤-6-基]胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(5,0.6g,1.2mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)，並滴加三氟乙酸(1.36g,11.95mmol)並在室溫下攪拌混合物至隔夜。反應完成後，減壓蒸發溶劑並將粗產物用飽和的碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8並且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用無水硫酸鈉使有機層乾燥並濃縮至乾以產生粗產物。用急速管柱色層分析法純化粗產物，以2.5%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把所想要的部分收集物在真空下濃縮至乾產生8-氯-6-(7H-嘌呤-6-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號117)，呈黃色固體。產率：0.06g,13%；MS(ESI)m/z 386.39[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 10.43(m,1H),10.37(s,1H),8.88(s,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),2.94(t,J=2.32Hz,2H),1.77(m,2H),1.63(m,3H),1.57(d,J=12.8Hz,2H),1.23(m,1H).
實例118
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(化合物編號118)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0190-567
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-環戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.36g,71%；MS(ESI)m/z 341.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.61(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J=7.64,1H),8.15(s,1H),6.80(d,J=7.68,1H),6.51(s,2H),6.16(s,1H),3.4(m,1H),1.82(s,3H),1.63-1.41(m,5H),1.1(m,1H),0.87-0.75(m,2H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(化合物編號118)的合成
在一個二頸的圓底燒瓶中將6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-環戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(2,0.28g,0.82mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並以小部分方式添加氫化鈉(164mg,4.11mmol)。在室溫攪拌10min之後，添加溴化氰(436mg,4.11mmol)並將所得到的反應混合物在室溫攪拌20h。用氯化氨水溶液淬熄反應混合物，然後濃縮以獲得粗產物。將此粗產物用急速色層分析法純化，用2%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。用戊烷沖洗化合物並真空乾燥以產生6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-環戊基-3-甲基-1,5-二氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(化合物編號118)，呈黃色固體。產率：0.018g,6%；MS(ESI)m/z 366.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(s,1H),8.71(d,J=7.84,1H),8.19(s,1H),7.28(d,J=7.96,1H),6.65(s,2H),6.29(s,1H),3.49-3.43(m,1H),2.21(s,3H),1.94(m,1H),1.7-1.58(m,4H),1.48(m,1H),1.23(m,1H),1.06-1.02(m,1H).
實例119
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶 -1,5-二酮(化合物編號119)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0192-568
6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
在小瓶中對5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲醯胺(1,0.5g,1.99mmol)溶於乙腈(15mL)的懸浮液，添加3-氟苯甲醛(0.86g,6.96mmol)和氯化鐵(2.25g,13.92mmol)。將小瓶密封並加熱反應物質至85℃經16h。反應完成後，將反應物冷卻至室溫，經矽藻土濾墊過濾，用5%甲醇溶於二氯甲烷沖洗，接著濃縮以產生粗產物。將該粗產物用管柱色層分析法純化，用5%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離以產生8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮，呈白色固體。產率：0.45g,63%；MS(ESI)m/z 256.17[M+1]+.
(6-((8-氯-3-(3-氟苯基)-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.15g,33%；MS(ESI)m/z 487.43[M+1]+.
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號119)的合成
化合物119的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.012g,10%；MS(ESI)m/z 387.29[M+]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.98(s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.20(s,1H),7.43(m,1H),7.33(m,1H),7.19(s,2H),6.61(s,1H),6.58(s,2H),6.17(s,1H).
實例120
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號120)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0193-569
6'-溴-8'-氯-2,2-二甲基-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.51g；64%；MS(ESI)m/z 331.59[M+1]+.
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號120)的合成
化合物120的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.12g,39%；MS(ESI)m/z 346.80[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.84(d,J=16.88Hz,1H),7.48(d,J=5.72Hz,2H),3.13-3.08(m,J=9.44Hz,1H),2.66-2.59(m,J=9.64Hz,1H),1.20(s,3H),0.98(s,3H).
實例121
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2,2-二甲基-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號121)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0194-570
(6-((8'-氯-2,2-二甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.31g，粗產物；MS(ESI)m/z 461.90[M+1]+.
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2,2-二甲基-2'H-螺[環丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號121)的合成
化合物121的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.070g,30%；MS(ESI)m/z 361.92[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1H),9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.21(s,1H),6.61(s,2H),3.12-3.05(m,J=2.48Hz,1H),2.66-2.58(m,J=5.4Hz,1H),1.55-1.50(m,J=3.0Hz,1H),1.19(s,3H),0.96(s,3H).
實例122
6-[(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號122)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0195-571
N-三級丁氧基羰基-N-(5,6-二氯嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2)的合成
方法J：在室溫下對經攪拌之5,6-二氯嘧啶-4-胺(1,3.0g,18.29mmol)溶於四氫呋喃(30mL)的溶液添加4-二甲基胺基吡啶(0.16g,1.31mmol)和二-(三級丁基)二碳酸酯(8.77g,40.2mmol)。將反應物質在室溫下 攪拌至隔夜。在反應完成後，將溶劑蒸餾掉。把以上殘留物用水稀釋並且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。將有機層分出並且乾燥(硫酸鎂)並在真空下濃縮至乾以產生N-三級丁氧基羰基-N-(5,6-二氯嘧啶-4-基)胺甲酸乙基三級丁酯(2)，呈白色固體。產率：3.1g,47%；MS(ESI)m/z 364.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),1.40(s,18H).
N-三級丁氧基羰基-N-[5-氯-6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.10g,26%；MS(ESI)m/z 595.45[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.46(s,1H),8.99(s,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),2.90(m,2H),1.65(m,7H),1.46(s,18H),1.20(m,1H).
6-[(6-胺基-5-氯-嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號122)的合成
化合物122的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.059g,81%；MS(ESI)m/z 395.35[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,2H),7.27(s,1H),2.91(t,J=2.28,2H),1.75(m,2H),1.63(m,3H),1.53(d,J=12.8Hz,2H),1.23(m,1H).
實例123
6'-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號123)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0197-572
6'-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.60g，粗產物；MS(ESI)m/z 385.19[M+1]+
6'-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號123)的合成
在冷卻條件下對經攪拌之8-氯-6-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3,0.6g,1.56mmol)溶於甲醇(6mL)的溶液添加4M氫氯化物溶於環氧己烷(4mL)，並且在室溫下攪拌反應混合物至隔夜。在反應完成後，用燒結漏斗將反應物質過濾並且用乙醇(10mL)沖洗。在高度真空下將所得到的固體乾燥以產生8-氯-6-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號123)，呈淺黃色固體；產率：0.21g,32%；MS(ESI)m/z 385.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1H),10.39(s,1H),9.12(s,1H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.43(s,1H),6.88(s,1H),2.95(t,J=11.14Hz,2H),1.76(m,2H),1.62(m,5H),1.22(m,1H).
實例124
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號124)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0198-573
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號124)的合成
化合物124的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.060g,16%；MS(ESI)m/z 357.77[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.91(s,2H),9.69(s,1H),8.96(s,1H),8.90-8.86(d,1H),8.87(s,1H),7.73(d,1H),1.84(s,6H).
實例125
8'-氯-6'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號125)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0199-203
8'-氯-6'-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a] 吡啶 ]-1',5'-二酮鹽酸鹽 (化合物編號125)的合成
化合物125的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.16g,45%；MS(ESI)m/z 360.38[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.55(s,1H),10.47(s,1H),8.67(s,1H),8.45(m,1H),7.44(d,J=4.8Hz,1H),2.91(t,J=11.74Hz,2H),2.65(s,3H),1.76(m,2H),1.65(m,3H),1.56(m,2H),1.19(m,1H).
實例126
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1,5-二酮(化合物編號126)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0199-204
Figure 104120090-A0202-12-0200-205
6-溴-8-氯-1',4'-二甲磺醯基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：1.7g,43%；MS(ESI)m/z 442.31[M+1]+.
6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1,5-二酮(4)的合成
在室溫下對經攪拌的溴化氫(1.43g,15.24mmol)溶於乙酸溶在1,4-環氧己烷(30mL)的溶液添加6-溴-8-氯-1',4'-二甲磺醯基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1,5-二酮(1g,1.52mmol)。將小瓶密封並將反應物質加熱到100℃經16h。反應完成之後，減壓移除溶劑並用二氯甲烷研製粗產物以產生6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮 雜環庚烷]-1,5-二酮(4)，呈褐色固體。產率：0.5g,94%；MS(ESI)m/z 362.28[M+1]+.
二-三級丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1',4'-二羧酸酯(5)的合成
在室溫下在小瓶中對經攪拌之二-(三級丁基)二碳酸酯(0.94g,4.32mmol)溶於二氯甲烷(30mL)的溶液，並添加6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1,5-二酮(4,0.5g,1.44mmol)和三乙基胺(0.73g,7.19mmol)。將小瓶密封並且將反應物質在室溫下攪拌16h。反應完成之後，將溶劑移除並將粗產物用己烷研製以產生二-三級丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1',4'-二羧酸酯(5)as黃色固體；產率：0.45g,57%；MS(ESI)m/z 547.13[M+1]+.
二-三級丁基6-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1',4'-二羧酸酯(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.41g,74%；MS(ESI)m/z 677.32[M+1]+.
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮雜環庚烷]-1,5-二酮(化合物編號126)的合成
化合物126的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.04g,18%；MS(ESI)m/z 377.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.87(s,1H),8.98(s,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H), 6.61(s 2H),6.25(s,1H),3.61-3.58(m,2H),2.95-2.91(m,2H),2.82(s,4H),2.66-2.61(m,2H).
實例127
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號127)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0202-206
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號127)的合成
化合物127的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。產率：0.037g,6%；MS(ESI)m/z 386.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),9.55(s,1H),8.91(s,1H),8.61(s,2H),2.97(m,2H),1.76-1.56(m,7H),1.23(m,1H).
實例128
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-1'-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號128)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0203-207
6-溴-8-氯-1'-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：1.0g,36%；MS(ESI)m/z 346.13[M+1]+.
N-[6-[(8-氯-1'-甲基-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-6-基)胺基]嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：60mg,14%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.63(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.44-8.42(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.38(m,1H),5.75(s,2H),3.24-3.17(m,2H),2.80-2.66(m,2H),2.39-2.35(m,2H),2.32(s,3H),1.50-1.47(m,2H),1.23(s,9H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-8-氯-1'-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號128)的合成
化合物128的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.032g,62%；MS(ESI)m/z 375.82[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.72(brs,1H),10.60(s,1H),9.80(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),7.81(brs,2H),6.53(s,1H),3.66-3.33(m,6H),2.78(s,3H),1.91-1.88(m,2H).
實例129
8-氯-1'-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號129)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0204-208
8-氯-1'-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號129)的合成
化合物129的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：65mg,31%；MS(ESI)m/z 360.80[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(s,1H),9.62(s,1H),8.43-8.42(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.45(d,J=4.8Hz,1H),3.25-3.17(m,2H),2.80-2.78(m,2H), 2.39-2.33(m,2H),2.24(s,3H),1.50-1.47(m,2H).
實例130
1',8-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-z]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號130)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0205-209
6-溴-1',8-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.7g,25%；MS(ESI)m/z 326.19[M+1]+.
1',8-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號130)的合成
化合物130的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：190mg,58%；MS(ESI)m/z 359.81[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.93(s,1H),9.35(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.37-8.38(d,J=5.88Hz,1H),7.35-7.36(d,J=5.88Hz,1H),3.01(m,2H),2.95(m,1H),2.50(s,2H),2.45(s,3H),2.25(s,3H),1.91-1.97(m,2H), 1.71-1.73(m,1H),1.48-1.51(m,1H).
實例131
6'-(嘧啶-4-基胺基)-1'-硫代-1',2'-二氫-5'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(化合物編號131)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0206-210
6'-(嘧啶-4-基胺基)-1'-硫代-1',2'-二氫-5'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(化合物編號131)的合成
在一含有四氫呋喃(10mL)的小瓶中添入6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(1,0.6g,1.93mmol)並添五硫化磷(857mg,3.85mmol)。將小瓶密封並將反應混合物在50℃加熱16h。反應完成之後，用5%甲醇溶於二氯甲烷(100mL)的溶液稀釋反應物質、用水(2 x 100mL)和鹽溶液(100mL)沖洗、用無水硫酸鈉乾燥、在真空下濃縮。將粗製物質用急速色層分析法在浸泡於3-4%甲醇溶於二氯甲烷的矽膠中純化，將部分收集物合併、減壓濃縮。將產物用甲醇研製、過濾、用甲醇(3mL)、乙醚(5mL)沖洗，在高真空下乾燥以產生所想要的產物6'-(嘧啶-4-基胺基)-1'-硫代-1',2'-二氫-5'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(化合物編號131)，呈淺黃色固體。產率：0.050g,8%；MS(ESI)m/z 328.41[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1H),9.46(s,1H),8.80-8.77 (d,2H),8.39-8.38(d,1H),7.39-7.38(d,1H),7.07-7.06(d,1H),2.97(t,2H),1.78-1.72(m,5H),1.59-1.56(d,1H),1.26(m,1H).
實例132
8'-氯-1'-(甲氧基亞胺基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-1',2'-二氫-5'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(化合物編號132)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0207-211
8'-氯-1'-(甲氧基亞胺基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-1',2'-二氫-5'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(化合物編號132)的合成
對8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,1g,2.89mmol)溶於氯仿(30mL)的溶液添加三乙胺(1.21mL,8.67mmol)和O-甲基羥基胺鹽酸鹽(241mg,2.89mmol)。將反應迴流攪拌至隔夜。將所得到的冷卻至室溫並且用水沖洗。將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮。將粗產物以急速管柱色層分析法純化以產生8'-氯-1'-(甲氧基亞胺基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-1',2'-二氫-5'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(化合物編號132).
實例133
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-5'-硫代-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-z]吡 啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號133)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0208-214
3-氯-6-氧代-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.42g,20%；MS(ESI)m/z 295[M+1]+
3-氯-5-(嘧啶-4-基胺基)-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
將小瓶裝入3-氯-6-氧代-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(3,0.35,1.2mmol)並添加吡啶(10mL)。對以上的混合物添加五硫化磷(0.53g,2.4mmol)並將反應在110℃加熱16h。TLC顯示起始物質的存在並再次添加五硫化磷(0.265g,1.2mmol)並將反應將熱至115℃經24h。減壓移除吡啶並添加水(20mL)，用5%甲醇溶於二氯甲烷(100mL)進行萃取。用碳酸氫鈉和鹽水清洗有機層並且將該層濃縮至乾以產生3-氯-5-(嘧啶-4-基胺基)-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(4)，呈褐黃色固體並且直接使用而不需進一步純化。產率：350mg，粗產物；MS(ESI)m/z 310.94[M+1]+.
3-氯-5-(嘧啶-4-基胺基)-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5)的合成
方法K：將小瓶裝入3-氯-5-(嘧啶-4-基胺基)-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸酯(4,0.35g,1.2mmol)和甲醇氨(12mL)。當TLC顯示起始物質完全被轉換時，將混合物緩緩在60-65℃加熱。將反應冷卻並減壓濃縮，用二乙醚(10mL)研製以產生3-氯-5-(嘧啶-4-基胺基)-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5)，呈紅褐色固體。產率：350mg，粗產物；MS(ESI)m/z 282.04[M+1]+.
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-5'-硫代-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號133)的合成
化合物133的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。黃色固體；產率：17mg,4%；MS(ESI)m/z 362.06[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.64(brs,1H),9.93(s,1H),9.00(s,1H),8.90(s,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H),7.43(d,J=6.0Hz,1H),4.22-3.12(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.54-1.47(m,2H),1.30-1.22(m,1H).
實例134
8'-氯-5'-(甲氧基亞胺基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號134)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0209-215
Figure 104120090-A0202-12-0210-216
8'-氯-5'-(甲氧基亞胺基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號134)的合成
對8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,1g,2.89mmol)溶於氯仿(30mL)的溶液添加三乙胺(1.21mL,8.67mmol)和O-甲基羥基胺鹽酸鹽(241mg,2.89mmol)。將反應在迴流下攪拌至隔夜。將所得到的混合物冷卻製室溫並且用水沖洗。將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將粗產物用急速管柱色層分析法純化以產生8'-氯-5'-(甲氧基亞胺基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號134)。
實例135
8'-氯-2'-環丙基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號135)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0210-217
6'-溴-8'-氯-2'-環丙基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3) 的合成
對6'-溴-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,1g,3.02mmol)溶於1,2-二氯乙烷(15mL)的溶液添加環丙基硼酸(2,0.58g,6.80mmol)、乙酸銅(II)(0.59g,3.23mmol)、2,2’-二-吡啶(0.50g,3.23mmol)和碳酸鈉(0.73g,6.86mmol)。將反應在70℃攪拌至隔夜。將反應在室溫下冷卻。將所得到的混合物用飽和氯化銨水溶液淬熄並且用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並濃縮。將粗產物用管柱色層分析法純化以產生6'-溴-8'-氯-2'-環丙基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
8'-氯-2'-環丙基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號135)的合成
化合物135的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例136
8'-氯-2'-(吡啶-3-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號136)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0211-218
8'-氯-2'-(吡啶-3-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號136)的合成
在小瓶中對8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,450mg,1.3mmol)和3-碘吡啶(800mg,3.9mmol)溶於二甲基甲醯胺(10mL)的溶液添加碳酸銫(550mg,1.6mmol)並將混合物用氬除氣15min。對此混合物添加1,10,-啡啉(37mg,0.2mmol)、碘化銅(I)(12mg,0.05mmol)、XantPhos(26mg,0.065mmol)並在130℃加熱反應混合物經26h。TLC顯示起始物質被消耗掉，將反應混合物用矽藻土濾墊過濾並且用5%甲醇溶於二氯甲烷沖洗，接著將濾液濃縮。將所得到的固體用Combi-急速色層分析法在中性鋁上純化，用3%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑，將適當的部分收集物減壓濃縮以產生8'-氯-2'-(吡啶-3-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號136)，呈黃色固體。產率：0.025g,4.6%；MS(ESI)m/z 423.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.59(s,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),8.33(d,J=6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.47(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),6.65(d,J=6.0Hz,1H),2.85-2.79(m,2H),1.74-1.53(m,6H),1.17-1.14(m,1H).
實例137
7'-氟-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號137)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0213-219
4-氟吡啶甲酸甲酯(2)的合成
在室溫下對4-氟吡啶甲酸(1,1g,7.09mmol)溶於甲苯(20mL)和甲醇(5mL)的溶液滴加(三甲基矽)二氮雜甲烷(2M溶於己烷，5.32mL,10.64mmol)。將反應在80℃攪拌2h。將所得到的反應物濃縮並藉由急速色層分析法純化以產生4-氟吡啶甲酸甲酯(2)。
4-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3)的合成
將4-氟吡啶甲酸甲酯(2,1g,6.45mmol)溶於二氯甲烷(30mL)的溶液添加尿素過氧化氫(1.27g,13.54mmol)和三氟乙酸酐(1.79mL,12.9mmol)。將反應在室溫下攪拌2h。將所得到的混合物到倒入0.5M氫氯酸中並且用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗、用硫酸 鎂乾燥、過濾並予濃縮。將粗產物用急速色層分析法純化以產生甲基4-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3)。
4-氟-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(4)的合成
對甲基4-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3,1g,5.84mmol)溶於二甲基甲醯胺(25mL)的溶液添加三氟乙酸酐(1.62mL,11.68mmol)。將反應在50℃攪拌3h。將所得到的混合物濃縮並用急速色層分析法純化產生4-氟-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(4)。
5-溴-4-氟-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(5)的合成
對4-氟-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(4,1g,5.84mmol)溶於乙腈(25mL)的溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(1.56g,8.76mmol)。將反應在迴流下攪拌2h。將所得到的混合物倒入半飽和的重亞硫酸鈉水溶液並用乙酸乙酯進行萃取。將有機層合併、用硫酸鎂乾燥、過濾並予濃縮。將粗產物用急速色層分析法純化以產生5-溴-4-氟-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(5)。
5-溴-4-氟-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法K之一般規則進行的。
6'-溴-7'-氟-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(8)的合成
中間體8的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
7'-氟-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號137)的合成
化合物137的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例138
8-苯基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1’-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號138)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0215-220
8-苯基-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1’-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號138)的合成
化合物138的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.15g,67%；MS(ESI)m/z 388.48[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),9.49(s,1H),8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.38(d,J=5.84Hz,1H),7.47-7.35(m,6H),3.10-3.04(m,2H),1.76-1.49(m,7H),1.04-1.02(m,1H).
實例139
8'-(氧雜環丁烷基-2-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號139)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0216-221
8'-氯-2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)的合成
對8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,1g,2.89mmol)溶於二甲基甲醯胺(15mL)的溶液添加氫化鈉(0.21g,8.67mmol)和4-甲氧基苄基氯化物(1.57mL,11.56mmol)。將反應在室溫下攪拌至隔夜。把所得到的混合物倒入冰水中並且用二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由管柱色層分析法純化以產生8’-氯-2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(2).
2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-1’,5’-二氧代-1’,5’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8’-甲腈(3)的合成
對8’-氯-2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(2,1g,1.71mmol))溶於乙腈(20mL)的溶液添加氫化鉀(0.17g,2.56mmol)、氯化三丁錫(0.038mL,0.14mmol)。將反應物除氣和接著添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(64mg,0.07mmol)與三-三級丁基膦(63mg,0.31mmol)。將混合物除氣兩次以上。將混合物在80℃攪拌至隔夜。將所得的混合物冷卻至室溫並通過矽藻土的濾墊過濾。將濾液濃縮並藉由管柱色層分析法純化產生2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-1’,5’-二氧代-1’,5’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8’-甲腈(3)。
2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8'-甲醛(4)的合成
在0℃對2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-1’,5’-二氧代-1’,5’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8’-甲腈(3,1g,1.73mmol)溶於二氯甲烷(20mL)的溶液滴加二異丁基鋁氫化物(於二氯甲烷1M，3.46mL,3.46mmol)。將反應在0℃攪拌2h。將所得到的混合物倒入飽和的Rochelle氏鹽水溶液中。將二相混合物攪拌至隔夜並予過濾。將濾液用二氯甲烷進行萃取。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並予濃縮。藉由管柱色層分析法純化粗產物以獲得2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8'-甲醛(4)。
2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-8'-(環氧乙烷-2-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)的合成
在氬氣下將氫化鈉(經沖洗不含礦物油的50%分散物，90mg,1.87mmol)在二甲亞碸(2mL)的懸浮液加熱至65℃經1h。將游浴移除並且對澄清溶液添加四氫呋喃(2mL)。將溶液冷卻至-15℃並且用三甲基鋶碘化物(0.35g,1.72mmol)溶於二甲亞碸(2mL)的溶液處理。3min之後，添加2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8'-甲醛(4,1g,1.72mmol)溶於3ml四氫呋喃的溶液。將反應攪拌至隔夜。把所得到的混合物倒入水中並且用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水清洗、乾燥並蒸發以產生2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-8'-(環氧乙烷-2-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)。
2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-8'-(氧雜環丁烷-2-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)的合成
在室溫下將三級丁醇鉀(0.23g,2.02mmol)添加到三甲基氧化鋶碘化物(0.44g,2.02mmol)溶於三級丁醇(10mL)的溶液。15min之後，滴加2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-8'-(環氧乙烷-2-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5,1g,1.68mmol)溶於二甲亞碸(5mL)的溶液。在50℃攪拌反應至隔夜。將所得到的混合物用鹽水淬熄並且用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用硫酸鎂乾燥。過濾和濃縮之後，將殘留物用急速管柱純化以產生2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基 苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-8'-(氧雜環丁烷-2-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)。
8'-(氧雜環丁烷-2-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號139)的合成
將2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)胺基)-8'-(氧雜環丁烷-2-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6,100mg,0.16mmol)溶於三氟乙酸(5mL)中。將反應在室溫下攪拌至隔夜。將所得到的混合物濃縮並且以管柱色層分析法純化以產生8'-(氧雜環丁烷-2-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號139)。
實例140
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-乙烯基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號140)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0219-222
6-溴-8-氯-3-甲基-3-乙烯基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-3-乙烯基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號140)的合成
化合物140的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例141
8-氯-3-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號141)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0220-223
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
8-氯-3-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號141)的合成
化合物141的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例142
4-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物編號142)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0221-224
4-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(化合物編號142)的合成
化合物142的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.25g,76%；MS(ESI)m/z 371.38[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.48(s,1H),9.06(s,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.59(s,1H),2.93-2.87(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.75-1.54(m,5H),1.27-1.23(m,1H).
實例143
8'-氯-6'-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號143)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0222-225
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(3)的合成
在小瓶中對5-碘嘧啶-4-胺(1,0.5g,2.26mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑(2,0.56g,2.71mmol)溶於環氧己烷/水(15mL,9：1.5)的溶液添加碳酸銫(1.84g,5.66mmol)，用氬氣將混合物除氣15min。對此混合物添加[1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷(0.09g,0.11mmol)錯化然後加熱到110℃經16h。TLC顯示起始物質被消耗掉，將反應混合物冷卻至常溫、用矽藻土濾床過濾物質、用二氯甲烷(30mL)沖洗接著濃縮濾液。用急速管柱色層分析法濃縮粗製化合物，用3%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。將所想要的部分收集物濃縮至乾以產生5-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(3)，呈灰白色固體；產率：0.2g,50%；MS(ESI)m/z 176.08[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),6.61(s,2H),3.87(s,3H).
8'-氯-6'-((5-(1-甲基-1H-吡唑4-基)嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑 并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號143)的合成
化合物143的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：0.14g,36%；MS(ESI)m/z 426.44[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),8.83(s,1H),8.76-8.73(s,2H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),3.96(s,3H),2.86(m,2H),1.74-1.49(m,7H),1.25(m,1H).
實例144
8'-氯-6'-((5-乙炔基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號144)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0223-226
5-((三甲基矽)乙炔基)嘧啶-4-胺(3)的合成
將5-碘嘧啶-4-胺(1,1g,4.52mmol)、碘化銅(I)(172mg,0.90mmol)乙炔基(三甲基)矽烷(2,0.67g,6.79mmol)三苯膦(119mg,0.45mmol)三乙胺(0.914mg,9.04mmol)和氯化鈀(II)(80mg,0.45mmol)裝入燒瓶中並添加四氫呋喃，接著用氬氣予以除氣經5min。在40℃攪拌反應混合物經16h。反應完成後，將反應混合物經矽藻土濾床過濾，並將所得到的濾液過濾以產生5-(2-三甲基矽乙炔基)嘧啶-4-胺(3)，呈褐色固體。產率：0.76g,88%；MS(ESI)m/z 192.1[M+1]+.
8'-氯-6'-((5-((三甲基矽)乙炔基)嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.30g,45%；MS(ESI)m/z441.99[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),9.06(s,1H),8.88(s,1H),8.67(m,2H),5.80(m,1H),2.94-2.89(m,2H),1.74-1.57(m,7H),1.23(m,1H),0.34(s,9H).
8'-氯-6'-((5-乙炔基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號144)的合成
將一燒瓶充入8'-氯-6'-((5-((三甲基矽)乙炔基)嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5,300mg,0.67mmol)和甲醇(20mL)，接著在室溫下添加碳酸鉀(469mg,3.39mmol)並且將反應混合物攪拌16小時。反應完全後，將溶劑減壓濃縮並將所得到的殘留物進一步用水沖洗，加著用二乙醚和戊烷沖洗以獲得8'-氯-6'-((5-乙炔基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號144)，呈黃色固體。產率：100mg,40%；MS(ESI)m/z 370.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),8.99(s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,2H),5.22(s,1H),2.90(brs,2H),1.73-1.64(m,2H),1.61-1.56(m,3H),1.56-1.53(m,2H),1.27(m,1H).
實例145
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號145)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0225-227
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號145)的合成
在小瓶中對6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(1,0.5g,1.51mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2,0.2g,1.51mmol)溶於三級丁醇(20mL)的溶液添加磷酸鉀(0.96g,4.54mmol)並用氬氣除氣經15min。對此混合物添加XantPhos(4mg,0.08mmol)和Pd2(dba)3(7mg,0.08mmol)，並用氬氣將反應混合物進一步除氣經5min。將反應混合物在90℃加熱18h。TLC顯示起始物質的消耗，將反應混合物用矽藻土濾床過濾並且用二氯甲烷沖洗並接著濃縮該濾液。將粗產物與甲醇(10mL)攪拌並過濾。將所得到的固體用二己醚(2nppp)沖洗並在真空下乾燥，產生 8-氯-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號145)。產率：0.037g,6%；MS(ESI)m/z 386.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),9.55(s,1H),8.91(s,1H),8.61(s,2H),2.97(m,2H),1.76-1.56(m,7H),1.23(m,1H).
實例146
8-氯-6-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號146)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0226-228
2-甲基-N-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)丙醯胺(3)的合成
對一小瓶添加3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(1,2.0g,14.69mmol)在二甲基甲醯胺(20mL)中，接著添加2-甲基丙醯基2-甲基丙酸酯(2,6.97g,44.08mmol)。將反應混合物在160℃攪拌1h。在反應完成後，將反應冷卻至室溫並且用水(100mL)稀釋。將沉澱的白色固體過濾出來並且在真空 下乾燥以產生2-甲基-N-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)丙醯胺(3)，呈白色固體。產率：2.5g,82%；MS(ESI)m/z 205.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.75(m,2H),11.57(s,1H),8.80(s,1H),2.94-2.97(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,6H).
N-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-N-(3-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)異丁醯胺(4)的合成
在0℃於10min內對攪拌之2-甲基-N-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)丙醯胺(3,1.5g,7.27mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)的溶液以小部分的方式添加氫化鈉(0.26g,10.91mmol)。在0℃將以上懸浮液攪拌10min並在同溫氮氣下添加2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯化物(1.82g,10.91mmol)。在室溫下將反應攪拌6h。反應完成後，將反應物質用飽和的氯化銨水溶液淬熄並將粗產物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。然後把有機相分出、乾燥(硫酸鎂)並在真空下予以濃縮至乾，將粗產物用急速色層分析法純化，以5%乙酸乙酯溶於己烷的溶液進行溶離。將所想要的部分收集物濃縮以獲得2-甲基-N-(2-三甲基矽基乙氧基)-N-[3-(2-三甲基矽基乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]丙醯胺(4)，呈透明的黏性油液。產率：1.1g,44%；MS(ESI)m/z 467.42[M+1]+.
N,3-雙((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.8g,94%；MS(ESI)m/z 397[M+1]+.
8'-氯-6'-(((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)(3-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.3g，粗產物。
8-氯-6-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號146)的合成
對攪拌之8-氯-6-[2-三甲基矽基乙氧基甲基-[3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(7,0.3g,0.46mmol)溶於二氯甲烷(15mL)的溶液，在0℃滴加三氟乙酸(5mL,4.63mmol)。在室溫下將反應物質攪拌至隔夜。反應完成後，將反應物質濃縮並且與二乙醚共同蒸發。然後將粗產物溶解在四氫呋喃/乙醇溶液並添加氫氧化鉀(5mL,0.46mmol)溶液(3M在水中)，將混合物攪拌16h。在反應完成後將水液層分出並使有機層乾燥以獲得粗產物。用甲醇和正戊烷來沖洗粗產物，並予乾燥以產生8-氯-6-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號146)，呈褐色固體。產率：70mg,39%；MS(ESI)m/z 387.39[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 10.45(brs,1H),9.29(s,1H),8.88(s,1H),7.77(s,1H),2.94(t,J=2.32,2H),1.79-1.76(m,2H),1.67-1.51(m,5H),1.27-1.23(m,1H).
實例147
8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯 -1,7-二酮(化合物編號147)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0229-229
N-苄基-5-溴-N-(3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(3)的合成
在室溫下小瓶中對攪拌之N-苄基-3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙-1-胺(2,3.0g,12.9mmol)溶於二甲基甲醯胺(50mL)的溶液，添加5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(1,3.6g,12.9mmol)、HBTU(6.4g,16.9mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.2g,16.9mmol)並將此混合物攪拌16h。TLC顯示反應進行完全。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬熄並且用乙酸乙酯(250mL)萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，並將溶劑減壓移除以產生N-苄 基-5-溴-N-(3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(3)，呈黃色液體。產率：3.0g,47%；MS(ESI)m/z 495.24[M-1]-.
N-苄基-5-溴-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(4)的合成
在室溫下對攪拌之N-苄基-5-溴-N-(3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(3,3.0g,6.0mmol)溶於環氧己烷(20mL)的溶液加成鹽酸在環氧己烷(20mL)中的溶液，將混合物攪拌16h。反應完成之後，將溶劑移除並將反應用碳酸氫鈉溶液鹼化並且用5%甲醇/二氯甲烷(3×200mL)萃取。用硫酸鈉乾燥有機層並將溶劑減壓移除以產生N-苄基-5-溴-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(4)，呈褐色液體。產率：2.2g,95%；MS(ESI)m/z 381.22[M-1]-.
2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(5)的合成
在0℃對經攪拌的N-苄基-5-溴-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(4,1.5g,3.9mmol)溶於四氫呋喃(30mL)的溶液添加三苯膦(1.5g,5.9mmol)和氮雜二羧酸二異丙酯(1.2g,5.9mmol)。在室溫下將反應攪拌16h。完成之後，將溶劑減壓移除並將粗產物用急速色層分析法純化，用40%乙酸乙酯溶於己烷進行溶離。將適當的部分收集物減壓濃縮以產生2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(5)，呈黃色固體。產率：0.9g,64%；MS(ESI)m/z 361.18[M+1]+.
8-((6-(二-(三級丁氧基羰基)-胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.9g,69%；MS(ESI)m/z 591.66[M+1]+.
8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(8)的合成
中間體8的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.59g,99%；MS(ESI)m/z 391.32[M+1]+.
8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(化合物編號147)的合成
將一小瓶中充入8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(8,0.3g,76.9mmol)並添加三氟乙酸(7.0mL)，並將反應混合物在微波裝置中於150℃加熱20min。TLC顯示反應完成並將混合物冷卻至常溫，然後金其用碳酸氫鈉水溶液鹼化並且用5%甲醇/二氯甲烷(3×200mL)萃取。用硫酸鈉使有機層乾燥並將溶劑減壓移除，產生8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(化合物編號147)，呈褐色固體。產率：0.06g,26%；MS(ESI)m/z 301.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.44(m,2H),8.15(s,1H),6.52(m,2H),6.13(s1H),5.05(m,1H),3.17(m,2H),2.95(m,1H),2.13(s,3H),1.87(m,2H).
實例148
3,3-二-三級丁基-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號148)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0232-230
6-溴-3,3-二-三級丁基-8-氯-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
3,3-二-三級丁基-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號148)的合成
化合物148的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例149
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-3,3-二(噻吩-2-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號149)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0232-231
6-溴-8-氯-3,3-二(噻吩-2-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-3,3-二(噻吩-2-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號149)的合成
化合物149的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例150
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-3,3-二(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號150)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0233-233
6-溴-8-氯-3,3-二(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-3,3-二(噻吩-3-基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號150)的合成
化合物150的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例151
8-氯-3,3-二丙基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號151)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0234-234
6-溴-8-氯-3,3-二丙基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.23g,66%；MS(ESI)m/z 347.01[M+1]+.
8-氯-3,3-二丙基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號151)的合成
化合物151的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.14g,57%；MS(ESI)m/z 362.13[M+1]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.64(s,1H),9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.44(d,J=5.88Hz,1H),7.42(d,J=5.88,1H),2.54(m,2H),1.86(t,J=10.9Hz,2H),1.15(m,2H),0.82(m,8H).
實例152
3,3-雙(2-胺基乙基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號152)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0235-235
2,2'-((6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(異 吲哚啉 -1,3-二酮)(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
2,2'-((8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(異 吲哚啉 -1,3-二酮)(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
3,3-雙(2-胺基乙基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號152)的合成
化合物152的合成是如以上所說明利用方法C之一般規則進行的。
實例153
8-氯-3,3-雙(2-羥基乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號153)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0236-236
2,2'-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)二乙酸二甲酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.65g,27%；MS(ESI)m/z 407.18[M-1]-.
2,2'-(8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)二乙酸二甲酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.34g,51%；MS(ESI)m/z 422.49[M+1]+.
8-氯-3,3-雙(2-羥基乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號153)的合成
在0℃對於氫化鋁鋰(71mg,1.9mmol)在四氫呋喃(3mL)中的糊狀物緩緩添加2,2'-(8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)二乙酸二甲酯(5,280mg,0.66mmol)溶於四氫呋喃(2mL)的溶液。在起始物質被消耗之後，將反應混合物用10%氫氧化鈉水溶液(1mL)淬熄，用10ml乙酸乙酯稀釋。將有基層分離並且用無水硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮以產生殘留物。將殘留物用製備用的HPLC純化以產生8-氯-3,3-雙(2-羥基乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號153)，呈黃色固體。產率：0.047g,19%；MS(ESI)m/z 366.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.58-9.57(brs,1H),8.83(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.42(d,J=5.6Hz,1H),4.44(brs,2H),3.34-3.26(m,4H),2.79-3.73(m,2H),2.11-2.08(m,2H).
實例154
3,3-雙(胺基甲基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號154)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0237-237
Figure 104120090-A0202-12-0238-238
2,2'-((6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)雙(亞甲基))雙(異吲哚啉-1,3-二酮)(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
2,2'-((8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)雙(亞甲基))雙(異吲哚啉-1,3-二酮)(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
3,3-雙(胺基甲基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號154)的合成
化合物154的合成是如以上所說明利用方法C之一般規則進行的。
實例155
8-氯-1'-(2-羥基乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號155)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0239-239
6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：3.5g,95%；MS(ESI)m/z 332.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.89(s,1H),9.45(brs,1H),8.67(brs,1H),8.30(s,1H),3.70-3.36(m,4H),2.59-2.57(m,2H),1.89-1.85(m,2H).
6-溴-1'-[2-[三級丁基(二甲基)矽]氧基乙基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(4)的合成
在一個燒瓶內充入6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(2,0.5g,1.35mmol)並添加乙腈(15mL)。將反應物質冷卻當0℃並添加碳酸鉀(281mg,2.03mmol)和(2-溴乙氧基)(三級丁基) 二甲基矽烷(3,388mg,1.62mmol)，將反應物質加熱到80℃經兩天。在完全消耗之後，將溶劑移除已獲得粗製的化合物。將粗製化合物用急速管柱純化，以0.2%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把所想要的部分收集物濃縮以產生6-溴-1'-[2-[三級丁基(二甲基)矽]氧基乙基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(4)，呈褐色固體。產率：0.3g,45%；MS(ESI)m/z 373.01[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.62(s,1H),8.25(s,1H),3.69-3.63(m,4H),3.10-2.83(m,4H),1.52(m,2H),1.04(s,9H),0.058(s,6H).
1'-[2-[三級丁基(二甲基)矽]氧基乙基]-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.15g,49%；MS(ESI)m/z 505[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),9.63-9.60(m,1H),8.84-8.75(m,2H),8.43-8.36(d,J=5.8Hz,1H),7.47(d,J=5.8Hz,1H),3.72-3.70(m,2H),3.26-3.22(m,4H),2.98-2.90(m,4H),1.53-1.46(m,2H),1.33-1.29(m,2H),0.95(s,9H),0.058(s,6H).
8-氯-1'-(2-羥基乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號155)的合成
化合物155的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.035g,49%；MS(ESI)m/z 391.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),9.59(m,1H),8.84(d,J=16.48Hz,2H),8.43-8.36(d,J=5.8Hz,1H),7.47(d,J=5.8Hz,1H),4.43(brs,2H),3.53(brs, 2H),3.21-3.16(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.46-2.41(m,2H),1.48-1.46(m,2H).
實例156
8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號156)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0241-240
6-溴-8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
在一燒瓶中充入6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(1,0.5g,1.35mmol)並添加乙腈(15mL)。將反應冷卻至0℃並且滴加N,N-二異丙基乙基胺(1.17mL,6.77mmol)，接著添加2-溴-1,1-二氟-乙烷(2,589mg,4.06mmol)。在60-110℃將反應攪拌48h。反應完成後，減壓移除溶劑以獲得粗產物。將粗產物用急速層析管柱純化，使用1-3%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把所想要的部分收集物濃縮已獲得6-溴-8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)，呈褐色固體。產率：0.27g,50%；MS(ESI)m/z 396.11[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.66(s,1H),8.25(s,1H),6.29(t,J=55.68Hz,1H), 3.12-3.06(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.66-2.60(m,2H)1.49-1.46(m,2H)。
8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號156)的合成
化合物156的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.13g,50%；MS(ESI)m/z 411.38[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),9.60(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.43-8.36(d,J=6.28Hz,1H),7.47(d,J=5.8Hz,1H),6.32(t,J=56.0Hz,1H),3.26-3.22(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.70-2.64(m,2H),1.51-1.48(m,2H).
實例157
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號157)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0242-241
6-溴-8-氯-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.1g,50%；MS(ESI)m/z 414.28[M-1]-.
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號157)的合成
化合物157的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.21g,41%；MS(ESI)m/z 429.24[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.44(s,1H),9.61(s,1H),8.84-8.80(m,2H),8.44-8.43(m,1H),7.46-7.44(m,1H),3.28-3.17(m,4H),2.97-2.95(m,2H),2.86-2.79(m,2H),1.51-1.48(d,2H).
實例158
8'-氯-8-甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號158)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0243-242
6'-溴-8'-氯-8-甲基-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.15g,10%；MS(ESI)m/z 372.21[M+1]+.
8'-氯-8-甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號158)的合成
化合物158的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.029g,20%；MS(ESI)m/z 387.35[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.64(s,1H),9.53(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.43(d,J=5.88Hz,1H),7.46(d,J=5.84Hz,1H),3.23(m,4H),2.59(s,3H),1.94(s,4H).1.40(d,J=12.8Hz,2H).
實例159
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號159)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0244-243
6'-溴-8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8-羧酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。
8'-氯-1',5'-二氧代-6'-(嘧啶-4-基胺基)-1',5'-二氫-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8-羧酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-8-氮雜螺[二環[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號159)的合成
化合物159的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例160
2-(8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號160)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0245-244
2-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(3)的合成
將燒瓶充入6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(1,0.5g,1.35mmol)並添加乙腈(15mL)。將反應物質冷卻至0℃並添加碳酸鉀(281mg,2.03mmol)，接著添加2-溴乙腈(2,218mg,1.63mmol)。將反應物質在室溫下攪拌10h。反應完成後，將溶劑減壓移 除以獲得粗產物。將粗產物用Biotage snap純化，使用1-3%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把所想要的部分收集物濃縮以獲得3-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)丙腈(3)，呈褐色固體。產率：0.42g,83%；MS(ESI)m/z 373.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.83(s,1H),8.25(s,1H),3.75(s,2H),3.15-3.10(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.66-2.60(m,2H)1.57-1.54(m,2H).
2-[8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基]乙腈((化合物編號160)的合成
化合物160的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.2g,49%；MS(ESI)m/z 385.97[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),9.62(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.43-8.36(d,J=6.28Hz,1H),7.47(d,J=5.8Hz,1H),3.75(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.67-2.61(m,2H),1.60-1.57(m,2H).
實例161
8-氯-1'-(嘧啶-4-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號161)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0246-245
Figure 104120090-A0202-12-0247-246
6-溴-8-氯-1'-(嘧啶-4-基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.1g,61%；MS(ESI)m/z 410.02[M+1]+.
8-氯-1'-(嘧啶-4-基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號161)的合成
化合物161的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.06g,23%；MS(ESI)m/z 425.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.65(s,1H),9.59(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.56(s,1H),8.41(d,J=5.84Hz,1H),8.25(d,J=6.08Hz,1H),7.39(d,J=5.72Hz,1H),7.00(d,J=6.01Hz,1H),4.53(brs,2H),3.28(m,2H),3.05(m,2H),1.68(d,J=12.6Hz,1H).
實例162
8-氯-4'-(甲基胺基)-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號162)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0248-247
6'-溴-4'-氯-4-(甲基胺基)螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-3',7'(2'H,7a'H)-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：0.72g，粗產物；MS(ESI)m/z 359.65[M-1]-.
三級丁基N-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-環己烷]-1'-基)-N-甲基-胺甲酸酯(4)的合成
對6-溴-8-氯-4'-(甲基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(3,0.72g,1.99mmol)溶於1,4-環氧己烷(10mL)和水(10mL)的混合物，添加氫氧化鉀(0.56g,9.94mmol)接著添加三級丁氧基羰基碳酸三級丁酯(651mg,2.98mmol)並將混合物在室溫下攪拌24h。反應完成時，將所得到的混合物過濾。將沉澱物溶解在10%甲醇溶於二氯甲烷得溶劑中。用水和鹽水沖洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮以產生N-(6- 溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-環己烷]-1'-基)-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(4)，呈白色固體。產率：0.9g,98%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.76(s,1H),8.26(s,1H),4.00-3.97(m,1H),2.98(brs,2H),2.73(s,3H),1.98-1.81(m,2H),1.73-1.60(m,4H),1.41(s,9H).
N-[8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-環己烷]-1'-基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.11g,21%；MS(ESI)m/z 475.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.51(s,1H),9.67(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.44(d,J=5.6,1H),7.46(s,1H),3.94-3.87(m,1H),3.12-3.06(m,2H)2.75(s,3H),1.89-1.85(m,3H),1.66-1.64(m,4H),1.41(s,3H).
8-氯-4'-(甲基胺基)-6-(嘧啶-4-基胺基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號162)的合成
化合物162的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.060g,69%；MS(ESI)m/z 375.26[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),8.60(s,1H),8.46(d,J=6.8Hz,1H),7.58(d,J=6.0Hz,1H),3.16-3.13(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.57(s,3H),2.13-2.10(m,2H),1.72-1.66(m,4H).
實例163
1'-乙醯基-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4’-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號163)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0250-248
1'-乙醯基-6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.60g,81%；MS(ESI)m/z 375.41[M+1]+.
1'-乙醯基-8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號163)的合成
化合物163的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.35g,43%；MS(ESI)m/z 389[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.55(s,1H),9.66(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J=5.84Hz,1H),7.43(d,J=5.92Hz,1H),4.50(d,J=12.64Hz,1H),3.96(d,J=2.95Hz,1H),3.10-3.07(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.06(s,3H),1.68-1.59(m,2H).
實例164
8'-氯-1',5'-二氧代-6'-(嘧啶-4-基胺基)-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑 并[1,5-a]吡啶]-4-甲腈(化合物編號164)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0251-249
6'-溴-8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-甲腈(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.75g,53%；MS(ESI)m/z 354.08[M-1]-.
8'-氯-1',5'-二氧代-6'-(嘧啶-4-基胺基)-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-甲腈(化合物編號164)的合成
化合物164的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.21g,29%；MS(ESI)m/z 371.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),9.58(s,1H),8.84-8.78(m,2H),8.44-8.39(m,1H),7.44-7.43(m,1H),3.00-2.94(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.15-2.12(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.67-1.64(m,2H).
實例165
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號165)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0252-250
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號165)的合成
化合物165的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：25mg,8%；MS(ESI)m/z 357.34[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(brs,1H),10.37(s,1H),9.17(s,1H),8.61(m,2H),8.18(d,J=5.24Hz,1H),1.82(s,6H).
實例166
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-c]嗒嗪-8-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號166)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0252-251
Figure 104120090-A0202-12-0253-252
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-c]嗒嗪-8-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號166)的合成
化合物166的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例167
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號167)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0253-253
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基胺基)-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號167)的合成
化合物167的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例168
(Z)-8-氯-6-((6-(2-環丙基-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號168)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0254-254
(Z)-8-氯-6-((6-(2-環丙基-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號168)的合成
化合物168的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例169
6'-((6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號169)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0255-255
N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。灰白色固體；產率：2.3g,97%；MS(ESI)m/z 348[M+1]+.
N-三級丁氧基羰基-N-[6-(環丙烷羰基胺基)-5-氟-嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.9g,38%；MS(ESI)m/z 397.29[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.6(s,1H),7.83(s,1H),2.41(brs,1H),1.46(s,18H),1.30(m,4H).
N-(6-胺基-5-氟-嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)的合成
在0℃對經攪拌之N-三級丁氧基羰基-N-[6-(環丙烷羰基胺基)-5-氟-嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4,0.89g,2.25mmol)溶於二氯甲烷(20mL)的溶液，添加三氟乙酸(20mL,2.25mmol)並將反應物質在室溫下攪拌 16h。待反應完成後，將三氟乙酸蒸餾掉並將粗製化合物用液態氨鹼化。把沉澱出來的固體過濾並乾燥得到N-(6-胺基-5-氟-嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)，呈灰白色固體。產率：0.4g,90%；MS(ESI)m/z 197.06[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),7.99(s,1H),7.16(s,2H),7.04(s,1H),2.06(m,1H),0.82-0.78(m,4H).
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]-5-氟-嘧啶-4-基]環丙醯胺(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.22g,40%；MS(ESI)m/z 447[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.87(s,1H),10.45(s,1H),8.59-8.53(m,1H),8.50-8.42(m,2H),2.90(m,2H),1.98-1.98(m,1H),1.77-1.53(m,8H),0.82-0.84(m,4H).
6'-((6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號169)的合成
化合物169的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。灰白色固體；產率：110mg,65%；MS(ESI)m/z 378.9[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 10.34(brs,1H),8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.10(s,1H),2.94(t,J=2.32,2H),1.79-1.76(m,2H),1.67-1.51(m,5H),1.27-1.23(m,1H).
實例170
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-1',8-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號170)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0257-256
6-溴-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。白色固體；產率：0.7g,25%；MS(ESI)m/z 326.19[M+1]+.
(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.25g,64%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H),9.80(s,1H),9.10(s,1H),8.52-8.46(m,2H),7.84(m,1H),3.00-2.98(m,2H),2.81-2.79(m,1H),2.43(s,3H),2.21(s,3H),2.03-1.90(m,3H),1.70(m,1H),1.48-1.4(s,9H).
6-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-1',8-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號170)的合成
化合物170的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.1g,34%；MS(ESI)m/z 356.47[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.82(s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),6.52(s,2H),6.14(s,1H),3.32-3.30(m,1H),2.98(s,1H),2.80(s,1H),2.50(s,1H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),1.91(s,2H),1.76-1.69(m,1H),1.48-1.45(m,1H).
實例171
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號171)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0258-257
6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-2'(3'H)-羧酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。
三級丁基8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-2'(3'H)-羧酸酯(化合物編號5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號171)的合成
化合物171的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例172
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號172)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0259-258
6-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-2'(3'H)-羧酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號172)的合成
化合物172的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例173
8-氯-6'-氟-6-(嘧啶-4-基胺基)-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號173)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0260-259
三級丁基6-溴-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,5-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-2'(3'H)-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。
三級丁基8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-2'(3'H)-羧酸酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
8-氯-6'-氟-6-(嘧啶-4-基胺基)-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號173)的合成
化合物173的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例174
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號174)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0261-260
三級丁基6-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,5-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-2'(3'H)-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-異喹啉]-1,5-二酮(化合物編號174)的合成
化合物174的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例175
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(化合物編號175)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0262-261
三級丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。
三級丁基8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
8-氯-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(化合物編號175)的合成
化合物175的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例176
8-氯-5'-氟-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(化合物編號176)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0263-262
三級丁基6-溴-8-氯-5'-氟-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。
三級丁基8-氯-5'-氟-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
8-氯-5'-氟-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(化合物編號176)的合成
化合物176的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例177
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號177)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0264-263
三級丁基6-溴-8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡 啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法E之一般規則進行的。
三級丁基8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號177)的合成
化合物177的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例178
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-4',4'-二氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號178)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0265-264
6-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)的 合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-4',4'-二氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號178)的合成
化合物178的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例179
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-4,5-二氫-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號179)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0266-265
6'-溴-8'-氯-2,2-二甲基-4,5-二氫-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-4,5-二氫-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號179)的合成
化合物179的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例180
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2,2-二甲基-4,5-二氫-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號180)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0267-266
(6-((8'-氯-2,2-二甲基-1',5'-二氧代-1',4,5,5'-四氫-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2,2-二甲基-4,5-二氫-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號180)的合成
化合物180的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。
實例181
3,3-二甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(化合物編號181)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0268-267
3,3-二甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(化合物編號181)的合成
在室溫氬氣下將8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1,1000mg,3.27mmol)、氰化銅(I)(293mg,3.27mmol)和氰化鈉(160mg,3.27mmol)溶於1,4-環氧己烷(10mL)之混合物加入小瓶中。將反應用氬氣清洗經5-10min，接著在氬氣下添加三環己基膦(92mg,0.33mmol)和參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(299mg,0.33mmol)。然後將小瓶密封並在150℃加熱48h。反應完成之後，將反應用飽和的過錳酸鉀溶液淬熄，並且用10%甲醇溶於二氯甲烷萃取粗製的化合物。將有機層濃縮至乾並且用急速管柱色層分析法(矽膠100-200網目)純化粗產物，用2%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把所想要的部分收集物在真空下濃縮至乾以獲得3,3-二甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(化合物編號181)，呈灰白色固體。產率：0.2g,20%；MS(ESI)m/z 297.36[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),9.69(s,1H),8.90(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J=5.84Hz,1H),7.44(d,J=5.36Hz,1H),1.82(s,6H).
實例182
6'-((2-胺基吡啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(化合物編號182)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0269-268
N,N-二-三級丁氧基羰基-2-氯吡啶-4-胺(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：5.3g,70%；MS(ESI)m/z 329.21[M+1]+.
N,N-二-三級丁氧基羰基(2-(環丙醯胺基))吡啶-4-胺(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：2.5g,51%；MS(ESI)m/z 378.61[M+1]+.
N-(4-胺基吡啶-2-基)環丙醯胺鹽酸鹽(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.6g，粗產物；MS(ESI)m/z 178.45[M+1]+.
5-((2-(環丙醯胺基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基6-氧代-1,6-二氫吡嗪-2-羧酸甲酯(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：1.5g,48%；MS(ESI)m/z 344.05[M+1]+.
5-((2-(環丙醯胺基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡嗪-2-甲醯胺(8)的合成
中間體8的合成是如以上所說明利用方法K之一般規則進行的。產率：600mg，粗產物；MS(ESI)m/z 329.06[M+1]+.
N-(4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-6'-基)胺基)吡啶-2-基)環丙醯胺(10)的合成
將5-((2-(環丙醯胺基)吡啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡嗪-2-甲醯胺(8,600mg,1.83mmol)和環己酮(538mg,5.48mmol)充入20mL微波小瓶的乙腈之中。添加氯化鐵(III)(889mg,1.83mmol)並且在80℃加熱16h。當反應完成時，將溶劑在真空下移除並且用矽膠(200-400網目) 管柱色層分析法純化該化合物，用5%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。將適當的管柱部分收集物減壓濃縮以產生N-(4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-6'-基)胺基)吡啶-2-基)環丙醯胺(10,100mg，粗產物)，呈淺褐色粗製固體，其直接被使用於下一步驟。MS(ESI)m/z 409.43[M+1]+.
6'-((2-胺基吡啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(化合物編號182)的合成
化合物182的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。灰白色固體；產率：2mg；MS(ESI)m/z 341.21[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.59(s,1H),10.36(s,1H),10.18,(s,1H),8.09(s,1H),7.79(s,1H),7.77(s,2H),7.27(s,1H),2.82-2.76(m,2H),2.50(s,3H),1.77-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.23-1.19(m,1H).
實例183
3'-胺基-6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮(化合物編號183)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0271-269
Figure 104120090-A0202-12-0272-270
6-溴-8-氯-6'-氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,3',5(2'H)-三酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
N-(6-((8-氯-6'-氟-1,3',5-三氧代-1,2',3',5-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
N-(6-((3'-胺基-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(6)的合成
對N-(6-((3'-胺基-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(6,1g,2.02mmol)溶於2-丙醇(20mL)的溶液添加乙酸銨(0.47g,6.06mmol)和氰基硼氫化鈉(1.02g,16.16mmol)。將反應在110℃攪拌至隔夜。把所得到的混合物冷卻至室溫並且倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。將混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由管柱色層分析法純化以 產生N-(6-((3'-胺基-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(6)。
3'-胺基-6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮(化合物編號183)的合成
化合物183的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。
實例184
N-(6-((8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)氰醯胺(化合物編號184)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0273-271
8-氯-3-(3-氯苯基)-6-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
N-(6-((8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)氰醯胺(化合物編號184)的合成
對8-氯-3-(3-氯苯基)-6-((6-氟嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3,100mg,0.24mmol)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)的溶液添加氰胺化鈉(46mg,0.72mmol)。將反應在50℃攪拌2h。將所得到的混合物冷卻至室溫、倒入水中並用濃鹽酸予酸化至pH=5.5。將混合物過濾。固體粗產物用HPLC純化以產生N-(6-((8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)氰醯胺(化合物編號184)。
實例185
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號185)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0274-272
6'-溴-8'-氯-2'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號185)的合成
化合物185的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
實例186
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號186)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0275-273
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號186)的合成
化合物186的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。
實例187
8-氯-6-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號187)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0276-274
8-氯-6-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-1,5-二酮(化合物編號187)的合成
化合物187的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰色固體；產率：0.052g,17%；MS(ESI)m/z 376.31[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.29(s,1H),4.01(s,3H),3.46-3.40(m,1H),2.93-2.87(m,2H)1.77-1.74(m,2H),1.64-1.61(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.23(m,1H).
實例188
6'-((6-胺基-5-乙基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號188)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0276-275
Figure 104120090-A0202-12-0277-276
N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。淺褐色固體。產率：3.5g,96%；MS(ESI)m/z 358.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),2.70(m,3H),1.4(m,18H),1.20(m,3H).
N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]-5-乙基-嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.48g,42%；MS(ESI)m/z 589.45[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.54(s,1H),2.94(m,2H),2.59(m,2H),1.74(m,2H),1.65(m,2H),1.57(m,2H),1.14(m,18H),1.25(m,1H),1.22(m,4H).
6'-((6-胺基-5-乙基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號188)的合成
化合物188的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.32g,94%；MS(ESI)m/z 389.06[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.49(s,1H),8.59(s,1H),8.44-8.33(m,2H),7.74(brs,2H),2.93-2.90(m,2H),2.66(m,2H),1.77-1.74(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.25-1.22(m,1H),1.10(t,J=14.8Hz,3H).
實例189
6'-((6-胺基-5-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號189)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0278-277
N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯-5-異丙基-嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。白色固體；產率：4.5g,90%；MS(ESI)m/z 372.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(s,1H),3.32-3.20(m,1H),1.52-1.20(m,24H).
N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]-5-異丙基-嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.41g,30%；MS(ESI)m/z 603.55[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.75-8.72(m,2H),8.67(s,1H),3.32-3.19(m,1H),2.94(m,2H),1.74(m,2H),1.65(m,3H),1.57(m,2H),1.14(m,24H),1.20-1.00(m,1H).
6'-((6-胺基-5-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號189)的合成
化合物189的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.30g,93%；MS(ESI)m/z 403.17[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.38(s,1H),9.51(s,1H),8.45(s,2H),7.69-7.68(brs,2H),3.59-3.56(m,2H),2.93-2.87(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.68-1.65(m,3H),1.56(m,2H),1.36(m,6H),1.26(m,1H).
實例190
8'-氯-6'-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號190)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0279-278
8'-氯-6'-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡 啶]-1',5'-二酮(化合物編號190)的合成
化合物190的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.070g,7%；MS(ESI)m/z 370.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.66(s,1H),9.11(s,1H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J=3.56Hz,2H),6.82(d,J=3.56Hz,2H),2.94-2.89(m,2H),1.74-1.57(m,7H),1.23(m,1H).
實例191
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2-(三氟甲基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號191)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0280-279
6'-溴-8'-氯-2-(三氟甲基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.40g,43%；MS(ESI)m/z 400.59[M+1]+.
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2-(三氟甲基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號191)的合成
化合物191的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：0.030g,8%；MS(ESI)m/z 346.80[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.53(s,1H),9.66(s,1H),8.84(d,J=9.6Hz,2H),8.45(d,J=5.92Hz,1H),7.44(d,J=4.8Hz,1H),4.03(m,1H),2.88(m,1H),2.04(m,1H),1.80(m,3H),1.67(m,1H),1.41(s,1H).
實例192
8-氯-3-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號192)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0281-280
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淺褐色液體。產率：1.5g,28%；MS(ESI)m/z 329[M-1]-.
8-氯-3-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-6-(嘧啶-4-基胺基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(化合物編號192)的合成
化合物192的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。白色固體；產率：65mg,31%；MS(ESI)m/z 360.80[M+1]+；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(s,1H),9.62(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),7.47(d,J=4.8Hz,1H),3.25-3.17(m,2H),280-2.78(m,2H),2.39-2.33(m,2H),2.24(s,3H),1.50-1.47(m,2H).
實例193
6'-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號193)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0282-281
N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。白色固體；產率：1.1g,94%；MS(ESI)m/z 344.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(s,1H),2.22(s,1H),1.38(s,18H).
N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.20g,35%；MS(ESI)m/z 575.32[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),8.73(s,2H),8.46(s,1H),2.14(s,3H),1.77-1.66(m,7H),1.46(m,18H),1.20(m,1H).
6'-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號193)的合成
化合物193的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.11g,80%；MS(ESI)m/z 375.26[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.41(s,1H),8.47(s,2H),8.40(s,1H),7.79(brs,2H),2.93-2.87(m,1H),2.07(s,1H),1.77-1.74(m,2H),1.65-1.56(m,3H),1.56-1.53(m,2H),1.09(m,1H).
實例194
8'-氯-6'-((5-乙基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號194)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0283-282
8'-氯-6'-((5-乙基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號194)的合成
化合物194的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.026g,22%；MS(ESI)m/z 374.21[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),2.95-2.89(m,2H),2.70-2.64(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.69-1.65(m,3H),1.57-1.54(m,2H),1.26(m,4H).
實例195
6'-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號195)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0284-283
N-三級丁氧基羰基-N-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。灰白色固體；產率：092g,59%；MS(ESI)m/z 360.12[M+1]+；1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 1.44(s,18H),3.92(s,3H),8.64(s,1H).
N-三級丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-環己烷]-6-基)胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.14g；23%；MS(ESI)m/z 591.23[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.6(s,1H),3.87(s,3H),2.92(m,2H),1.81-1.54(m,7H),1.40(s,18H),1.23(m,1H).
6'-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號195)的合成
化合物195的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.075g,80%；MS(ESI)m/z 391.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),8.53(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.33(brs,2H),3.74(s,3H),2.91(m,2H),1.76-1.52(m,7H),1.26(m,1H).
實例196
8'-氯-6'-((5-乙氧基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號196)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0285-284
Figure 104120090-A0202-12-0286-285
8'-氯-6'-((5-乙氧基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號196)的合成
化合物196的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.055g,20%；MS(ESI)m/z 390.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),4.30(q,J=6.96Hz,2H),2.90(m,2H),1.74-1.53(m,7H),1.43(t,J=6.96Hz,3H),1.25(m,1H).
實例197
8'-氯-6'-((5-異丙氧基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號197)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0286-286
Figure 104120090-A0202-12-0287-287
N,N-二-boc-4-胺基嘧啶-5-醇(2)的合成
中間體2的合成是如以上所說明利用方法J之一般規則進行的。褐色固體；產率：1.2g,86%；MS(ESI)m/z 312.15[M+1]+；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 8.96(s,1 H),8.76(s,1H),1.42(s,18 H).
N,N-二-boc-5-異丙氧基嘧啶-4-胺(3)的合成
對N,N-二-boc-4-胺基嘧啶-5-醇(2,1.0g,3.21mmol)溶於二甲基甲醯胺(15mL)的溶液，添加碳酸鉀(1.11g,8.03mmol)，接著添加2-碘丙烷(1.64g,9.64mmol)。將反應混合物在60℃攪拌3h。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋並且用冷水(3×20mL)和鹽水沖洗，用硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮以產生N,N-二boc-5-異丙氧基嘧啶-4-胺(3)，呈白色固體。產率：1.1g,97%；MS(ESI)m/z 354.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.70(s,1H),4.89(m,1H),1.37(s,18H),1.27(d,J=6.0Hz,6H).
5-異丙氧基嘧啶-4-胺鹽酸鹽(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的灰白色固體；產率：0.55g,93%；MS(ESI)m/z 154.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.32(brs,1H),9.10-8.60(m,2H),8.48(s,1H),8.31(brs,1H),8.06(s,1H),4.72(m,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)
8'-氯-6'-((5-異丙氧基嘧啶-4-基)胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號197)的合成
化合物197的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.22g,61%；MS(ESI)m/z 404.14[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.4(s,1H),8.71(s,2H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),4.87(m,1H),2.92(m,2H),1.77-1.53(m,7H),1.37(d,J=6.0Hz,6H),1.23(m,1H).
實例198
8'-氯-2'-環戊基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號198)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0288-288
8'-氯-2'-環戊基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號198)的合成
在一小瓶中，8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(0.5g,1.44mmol)、溴環戊烷(0.26g,1.73mmol)和磷酸鉀(0.49g,3.62mmol)溶在1,4-環氧己烷(10mL)中。將反應混合物用氬氣清洗10min並添加碘化銅(I)碘化物(0.027g,0.14mmol)、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.041g,0.14mmol)並且持續清洗另外10min。將反應密封並密封和在110℃加熱24h。反應完成後，將反應用5%甲醇溶於二氯甲烷(300mL)得溶劑稀釋並且通過矽藻土濾墊過濾。將濾液濃縮。將粗製化合物用管柱色層分析法用中性鋁純化，將化合物用二氯甲烷溶離。把溶劑減壓移除以得到固體，將其在高真空下乾燥以產生8'-氯-2'-環戊基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號198)，呈灰白色固體。產率：0.035g,6%；MS(ESI)m/z 414.14[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J=5.84Hz,1H),7.41(d,J=5.32Hz,1H),5.33(s,1H),2.93(m,2H),1.92(m,12H),1.62(m,2H),1.37(m,2H).
實例199
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-5'-硫代-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號199)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0289-289
Figure 104120090-A0202-12-0290-290
5-((6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸正丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(4)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(5)的合成
對5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(4,0.5g,1.91mmol)溶於吡啶(10mL)的溶液添加五硫化磷(1.27g,5.73mmol)。將反應迴流至隔夜。將所得到的混合物冷卻至室溫並予濃縮。將粗產物用管柱色層分析法純化以得到5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(5)。
甲基5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸酯(6)的合成
對5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(5,0.5g,1.72mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和甲醇的溶液添加(三甲基矽)二氮雜甲烷(2M在己烷中，1.29mL，2.58mmol)。將反應在室溫下攪拌1h。將所得到的混合物濃縮並藉由管柱色層分析法純化已獲得甲基5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸酯(6)。
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法K之一般規則進行的。
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-5'-硫代-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(化合物編號199)的合成
化合物199的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。
實例200
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號200)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0291-291
Figure 104120090-A0202-12-0292-292
(6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：2.5g,80%；MS(ESI)m/z 293.51[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.06(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),2.05-1.99(m,1H),1.49(s,9H),0.85-0.83(m,4H).
N-(6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺鹽酸鹽(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。白色固體；產率：1.4g,90%；MS(ESI)m/z 193.30[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(brs,1H),9.10(brs,1H),8.45(s,1H),7.05(brs,1H),2.91(s,3H),2.01(m,1H),0.93-0.89(m,4H).
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)(甲基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：120mg,18%；MS(ESI)m/z 427.01[M-1]-.
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-8'-氯-2'H-螺[環戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號200)的合成
化合物200的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：27mg,32%；MS(ESI)m/z 361.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.46(s,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.59(brs,2H),5.72(s,1H),3.27(s,3H),2.76-2.69(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.74-1.69(m,2H).
實例201
6'-(嘧啶-4-基胺基)-8'-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號201)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0293-293
8'-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
將小瓶充入8'-氯-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,0.50g,1.44mmol)和2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2,0.36g,1.73mmol)溶於1,4-環氧己烷(10mL)的溶液。添加碳酸鈉(0.46g,4.33mmol)，接著添加水(1.44mL) 並且將混合物用氬氣清洗10min。添加與二氯甲烷(0.11g,0.144mmol)錯合之[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，並持續再清洗5。將反應密封並在110℃加熱16h。以TLC和LCMS確認反應完成之後，添加水(100mL)然後用10%甲醇溶於二氯甲烷(3×150mL)沖洗。用鹽水(1×100mL)沖洗有機層。然後在濃縮至乾前把有機層分出並乾燥(硫酸鈉)。然後將粗產物用急速管柱色層分析法純化，用2-3%甲醇溶於二氯甲烷溶離。把所想要的部分收集物在真空下濃縮至乾以產生8'-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)，呈灰白色固體。產率：0.35g,61%；MS(ESI)m/z 394[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),9.41(s,1H),8.78(s,1H),8.61(s,1H),8.43(d,J=6.08Hz,1H),7.44(d,J=5.72Hz,1H),5.75(s,1H),4.18(s,2H),3.79(s,2H),3.05(m,2H),2.45(m,2H),1.84(m,6H),1.56(s,2H).
6'-(嘧啶-4-基胺基)-8'-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號201)的合成
將一個雙頸圓底燒瓶充入8'-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,0.22g,0.57mmol)溶於甲醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)的溶液，在氮氣下添加鈀碳(0.10g)接著添加氫氧化銨(1.0mL)。將反應充滿氫並且在室溫下攪拌三天。在以TLC和LCMS確認反應完成後，將反應物質用5%甲醇溶於二氯甲烷(100mL)稀釋並且通過矽藻土濾床並且用10%甲醇/二氯甲烷(3×50mL)沖洗。在真空下移除溶劑並且用製備用HPLC純化粗製物質以產生6'-(嘧啶-4-基胺基)-8'-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'- 二酮(化合物編號201)，呈白色固體。產率：0.11g,49%；MS(ESI)m/z 396.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(6,1H),9.40(s,1H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.38(d,J=5.88Hz,1H),7.37(d,J=5.88Hz,1H),4.20(m,1H),3.96(m,2H),3.42(t,J=11.3Hz,2H),3.01(m,2H),1.70(m,9H),1.58(m,2H),1.22(m,1H).
實例202
6'-((6-胺基-5-羥基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號202)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0295-294
N-三級丁氧基羰基-N-(5-甲氧基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.45g,64%；MS(ESI)m/z 571.15[M+1]+.
6'-((6-胺基-5-羥基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號202)的合成
在一燒瓶中充入N-三級丁氧基羰基-N-(5-甲氧基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(3,0.40g,0.70mmol)，並添加二氯甲烷(20mL)，將混合物冷卻至-20℃。然後滴加三溴化硼(0.87g,3.50mmol)至該混合物。在室溫下攪拌反應物質至隔夜。反應完成後，加水添加到反應混合物並且用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬熄，直到pH 8。黃色固體被沉澱出來，將之過濾並且用水(20mL)沖洗接著用二乙醚沖洗，最後在高真空下乾燥產生6'-((6-胺基-5-羥基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號202)，呈黃色固體。產率：0.085g,34%；MS(ESI)m/z 357.16[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 10.06(s,1H),9.15(brs,1H),8.50(s,1H),8.40(m,1H),8.08(s,1H),6.65(brs,2H),3.00-2.94(m,2H),2.44(s,3H),1.73-1.62(m,5H),1.46-1.43(m,2H),1.24-1.21(m,1H).
實例203
6'-((6-胺基-2-羥基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號203)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0296-295
6'-((6--(二-(三級丁氧基羰基)-胺基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H- 螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.77g,51%；MS(ESI)m/z 571.21[M+1]+.
6'-((6-胺基-2-羥基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號203)的合成
在-20℃對經攪拌之6'-((6--(二-(三級丁氧基羰基)-胺基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,0.77g,1.35mmol)溶於二氯甲烷(15mL)的溶液添加三溴化硼(1mL)。將混合物在相同溫度下另外攪拌20min，然後當TLC顯示起始物質完全轉換時在室溫下攪拌48h。添加甲醇(2mL)將混合物淬熄並將溶劑減壓移除以產生粗產物。用甲醇(5mL)、二氯甲烷(5mL)和戊烷(25mL)沖洗粗產物以產生6'-((6-胺基-2-羥基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號203)，呈淡黃色固體。產率：0.28g,58%；MS(ESI)m/z 357.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.03(brs,2H),8.58(brs,1H),8.47(brs,1H),6.46(brs,2H),5.39(brs,1H),3.05-2.92(m,2H),2.40(s,3H),1.80-1.54(m,6H),1.48-1.50(m,2H),1.28-1.16(m,1H)。
實例204
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-2-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號204)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0297-296
Figure 104120090-A0202-12-0298-297
6'-溴-2-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：1.3g,62%；MS(ESI)m/z 326.97[M+1]+.
(6-((2-羥基-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淡黃色固體；產率：1.1g,79%；MS(ESI)m/z 457.34[M+1]+.
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-2-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號204)的合成
化合物204的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.21g,25%；MS(ESI)m/z 357.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.55(s,1H),8.60(brs,1H),8.30(s,1H),8.19(brs,1H),6.62(brs,2H),6.17(s,1H),5.00-4.95(m,1H),4.70-4.62(m,1H),3.10-3.00(m,1H),1.82-1.48(m,6H),1.38-1.28(m,1H).
實例205
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號205)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0299-298
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',3,5'-三酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.6g,22%；MS(ESI)m/z 329.9[M+1]+.
N-(6-((8'-甲基-1',3,5'-三氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.40g,51%；MS(ESI)m/z 457.31[M+1]+.
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號205)的合成
將一個含有四氫呋喃和乙醇(1：1，20mL)的燒瓶充入N-(6-((8'-甲基-1',3,5'-三氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(5,0.4g,0.9mmol)並將3M氫氧化鉀溶液(8.0mL)添加到以上的反應中。將反應在室溫下攪拌18h。在完全水解之後，在室溫添加氰化鈉(0.18g,0.4mmol)至以上的反應。將反應物質攪拌2h，當TLC顯示起始物質反應完全。將溶劑減壓移除並將粗產物溶解在10%甲醇溶於二氯甲烷得溶劑中並且用10%檸檬酸中和。將有機層分出並且用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得固體。將固體濾出並且用甲醇(5mL)和戊烷(20mL)沖洗並且在高壓下乾燥以獲得6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號205)，呈黃色固體，為非鏡像異構物的混合物。產率：0.045g,13%；MS(ESI)m/z 357.19[M+1]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 9.89 & 8.48(2 s,1H每一者，異構物A & B),8.59 & 8.57(2 s,1H每一者，異構物A & B),8.42(brs,1H),8.16(brs,1H),6.52(brs,2H),6.16(brs,1H),5.16 & 4.85(2 s,1H每一者，異構物A & B),4.22 and 3.73(2 m,1H每一者，異構物A & B),2.99 & 2.88(2 m,2H每一者，異構物A & B),2.42(s,3H),1.98-1.11(m,6H).
實例206
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號206)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0300-299
Figure 104120090-A0202-12-0301-300
6'-溴-4-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.0g,35%；MS(ESI)m/z 326.91[M+1]+.
(6-((4-羥基-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁基酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.45g,81%；MS(ESI)m/z 457.31[M+1]+.
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號206)的合成
化合物206的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體，成非鏡像異構物的混合物；產率：0.049g,12%；MS(ESI)m/z 357.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.04 & 9.97(2 s,1H每一者，異構物A & B),8.58 & 8.56(2 s,1H每一者，異構物A & B),8.38 & 8.35(2 s,1H每一者，異構物A & B),8.16(s,1H),6.51(brs,2H),6.15 & 6.14 (2 s,1H每一者，異構物A & B),4.78 & 4.46(2 brs,1H每一者，異構物A & B),3.86 & 3.53(2 m,1H每一者，異構物A & B),3.41 & 3.09(2 m,2H每一者，異構物A & B),2.42(s,3H),1.85-1.56(m,4H),143 & 1.17(2 m,2H每一者，異構物A & B)。
實例207
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-(羥基甲基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號207)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0302-301
N-(6-((1',5'-二氧代-8'-乙烯基-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行的。褐色固體；產率：1.5g,51%；MS(ESI)m/z 421.22[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.88(s,1H),10.25(s,1H),9.20(s,1H),8.99(s,1H),8.56(s,1H),7.92-7.84(m,2H),5.70(d,J=17.6Hz,1H),5.34(d,J=11.6Hz,1H), 3.32(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.72-1.66(m,5H),1.43-1.40(m,2H),1.34-1.16(m,1H),0.85(m,4H).
N-(6-((8'-甲醯基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(4)的合成
對攪拌之N-(6-((1',5'-二氧代-8'-乙烯基-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3,2.0g,4.75mmol)和過碘酸鈉(3.05g,14.26mmol)溶於環氧己烷和水(2：1，30mL)的溶液，在0℃添加四氧化鋨溶於丁醇(0.60g,2.38mmol)的溶液。將反應物質在室溫下攪拌至隔夜。在TLC顯示反應完全之後，將溶劑減壓蒸發，並添加水(100mL)。用10%甲醇溶於二氯甲烷(2×50mL)沖洗。然後將有機層分離出來並予乾燥(硫酸鎂)並且在真空下濃縮至乾以產生N-(6-((8'-甲醯基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(4)，呈褐色固體。產率：1.2g,60%；MS(ESI)m/z 423.26[M+1]+.
N-(6-((8'-(羥基甲基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)的合成
對經攪拌之N-(6-((8'-甲醯基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(1.2g,2.85mmol)溶於甲醇/四氫呋喃(1：2，30mL)的溶液，在0℃以小部分方式添加氫化鈉。在0℃攪拌反應物質2h。反應完成後，將反應混合物用水(100mL)稀釋並將混合物用10%甲醇溶於二氯甲烷(2×50mL)萃取。然後將有機層分出並且乾燥(硫酸鎂)並且在真空下濃縮至乾以產生N-(6-((8'-(羥基甲 基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)，呈褐色固體。產率：0.7g,62%；MS(ESI)m/z 423.43[M-1]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),10.24-10.18(m,1H),8.71-8.62(m,1H),8.56-8.52(m,1H),7.84(s,1H),6.13-5.33(m,1H),4.47-4.33(m,3H),3.16-2.84(m,4H),2.01-1.86(m,2H),1.72-1.66(m,5H),1.43-1.40(m,2H),1.34-1.16(m,1H).
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-(羥基甲基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號207)的合成
化合物207的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.18g,29%；MS(ESI)m/z 357.35[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.23(s,1H),9.23(m,1H),8.47(m,1H),8.33(s,1H),7.25(brs,2H),6.27(s,1H),5.18(brs,1H),4.81(s,2H),3.01(m,2H),1.73-1.62(m,5H),1.46-1.44(m,2H),1.23(m,1H).
實例208
6'-((5-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號208)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0304-302
Figure 104120090-A0202-12-0305-303
5-環丙基嘧啶-4-胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法G之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.41g,78%；MS(ESI)m/z 136.08[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.81(s,1H),6.75(brs,2H),1.57-1.53(m,1H),0.86-0.82(m,2H),0.56-0.53(m,2H).
6'-((5-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號208)的合成
化合物208的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白固體；產率：0.14g,24%；MS(ESI)m/z 366.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),8.88(s,1H),8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),3.01-2.96(m,2H),2.5(s,3H),1.84-1.59(m,6H),1.48-1.45(m,2H),1.30-1.27(m,1H),1.05-1.01(m,2H),0.73-0.69(m,2H).
實例209
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氧基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號209)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0305-304
Figure 104120090-A0202-12-0306-305
6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶}-1',5'-二酮(2)的合成
對6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2g,6.43mmol)溶於二甲基甲醯胺(30mL)的溶液添加氫化鈉(0.46g,19.29mmol)和4-甲氧基苄基醇(3.19mL,25.72mmol)。將反應在室溫下攪拌至隔夜。將所產生的混合物到到冰水上並且用二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮。藉由管柱色層分析法純化粗產物以產生6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)。
6'-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
對6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2,1.5g,4.07mmol)溶於二氯甲烷(20mL)的溶液添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯并喹啉酮(1.38g,6.10mmol)。將反應在室溫下攪拌2h。將所得到混合物濃縮並且藉由管柱色層分析法純化以產生6'-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氧基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號209)的合成
對6'-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,1g,4.03mmol)溶於二甲基乙醯胺(20mL)添加碳酸鉀(1.67g,12.09mmol)和4-溴嘧啶(4,0.77g,4.84mmol)。將反應在130℃攪拌至隔夜。將所得到的混合物在室溫下冷卻、倒入水中並且用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂將有機層乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由管柱色層分析法純化以產生8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氧基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號209)。
實例210
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基硫代)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號210)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0307-306
6'-((4-甲氧基苄基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
對6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,2g,6.43mmol)溶於二甲基甲醯胺(30mL)的溶液添加碳酸銫(6.28g,19.29mmol)和(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(2,1.19g,7.72mmol)。將反應在100℃攪拌至隔夜。將所得到的混合物冷卻至室溫、倒入水中並用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂將有機層乾燥，過濾並濃縮。將粗產物用管柱色層分析法純化以產生6'-((4-甲氧基苄基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
6'-巰基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
對6'-((4-甲氧基苄基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,3.3g,8.58mmol)溶於氯仿(40mL)的溶液添加甲磺酸(3mL,46.23mmol)。將反應在50℃攪拌至隔夜。將所得到的混合物冷卻至室溫、倒入水中並用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並濃縮。將粗產物用管柱色層分析法純化以產生6'-巰基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)。
6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)的合成
對6'-巰基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4,0.50g,1.89mmol)溶於2-丙醇(10mL)的溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(0.99mL,5.67mmol)和2,4-二氯嘧啶(5,0.34g,2.27mmol)。將反應在 70℃攪拌至隔夜。把所得到的混合物冷卻至室溫、倒入水中並且用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂將有機層乾燥、過濾並濃縮。將粗產物用管柱色層分析法純化以產生6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)。
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基硫代)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號210)的合成
對6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6,0.3g,0.80mmol)溶於乙酸(4mL)的溶液添加鋅銅偶合物(0.5g)。將反應在迴留下攪拌4h。將所得到的混合物冷卻至室溫、過濾並濃縮。將粗產物用管柱色層分析法純化以產生8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基硫代)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號210)。
實例211
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號211)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0309-307
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號211)的合成
對6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2,0.3g,0.96mmol)溶於四氫呋喃(25mL)的溶液在-78℃添加正-丁基鋰(0.58g,2.89mmol)。將反應混合物攪拌30min。在-78℃對該混合物添加N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺(1,0.25g,1.44mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌16h。反應完成後，將反應用氯化銨(50mL)水溶液淬熄並且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。把有機層分開並且鹽水(25mL)沖洗，且將溶劑減壓蒸發掉。用矽膠(220-400網目)管柱色層分析法純化粗產物，用0.5%甲醇溶於二氯甲烷作為熔離劑。將部分收集物濃縮以產生8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮，呈黃色固體。產率：0.001g,3.0%；MS(ESI)m/z 339.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.58(s,1H),9.26(s,1H),9.07(d,J=5.08Hz,1H),9.97(s,1H),7.83(d,J=5.2Hz,1H),2.85-2.75(m,2H),2.45(s,3H),1.68-162(m,2H),1.60-1.53(m,3H),1.46-1.43(m,2H),1.10-1.09(m,1H).
實例212
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基甲基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號212)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0310-308
Figure 104120090-A0202-12-0311-309
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
在-78℃對6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2,2g,6.43mmol)溶於四氫呋喃(30mL)的溶液滴加正-丁基鋰(1.6M在己烷中，12.06Ml，19.29mmol)，接著滴加N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲醯胺(1,1.29g,7.72mmol)。使反應緩緩回至室溫並攪拌4h。將反應緩慢添加水來淬熄。將混合物加溫至室溫並且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並濃縮。用管柱層分析法純化粗產物以產生8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
6'-(腙基(嘧啶-4-基)甲基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
對8'-甲基-6'-(嘧啶e-4-羰基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,0.7g,2.07mmol)溶於乙醇(4mL)乙酸(4mL)和水(4mL)的溶液添加水合腙(0.13g,4.14mmol)。將反應在80℃攪拌至隔夜。將反應冷卻治室溫並濃縮。將粗產物重新懸浮在二氯甲烷中並且用飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗。用硫酸鎂使有機層乾燥、過濾並濃縮。管柱色層分析法 將粗產物純化以產生6’-(腙基(嘧啶-4-基)甲基)-8’-甲基-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(4)。
8’-甲基-6’-(嘧啶-4-基甲基)-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(化合物編號212)的合成
對6’-(腙基(嘧啶-4-基)甲基)-8’-甲基-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(4,100mg,0.28mmol)溶於甲苯(4mL)的溶液添加三級丁氧化鉀(94mg,0.84mmol)。將反應迴流至隔夜、用二氯甲烷稀釋並寫用1M氯化銨溶液沖洗。用硫酸鎂將有機層乾燥、過濾並濃縮。用HPLC純化粗產物以產生8’-甲基-6’-(嘧啶-4-基甲基)-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(化合物編號212)。
實例213
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(化合物編號213)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0312-310
Figure 104120090-A0202-12-0313-311
5-溴-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(3)的合成
在小瓶中對5-溴-3-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(1,1.0g,3.56mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(2,1.31g,7.13mmol)溶於二甲基甲醯胺(12mL)的溶液添加碳酸鉀(261mg,1.89mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。反應完成後，將反應物質用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2×50mL)進行萃取。用水、鹽水沖洗合並的有機層、用無水硫酸鈉使其乾燥並在真空下濃縮。用矽膠(220-400網目)管柱色層分析法純化粗產物，用50%乙酸乙酯溶於己烷作為溶離劑以產生5-溴-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(3)，呈淺黃色固體。產率：0.70g,58%；MS(ESI)m/z 336.3[M+1]+.
5-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.36g,40%；MS(ESI)m/z 466.2[M+1]+.
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(化合物編號213)的合成
對5-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(5,300mg,0.64mmol)溶於甲醇(20mL)的溶液添加氮化鎂(3.25g,3.21mmol)並使反應迴流16h。反應完成後，將溶劑減壓移除並將所得到的殘留物在2N氫氯酸中攪拌10min。將反應混合物過濾並將所得到的固體減壓乾燥。用製備用的純化法純化粗產物，以產生5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-異丁基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(化合物編號213)，呈灰白色固體。產率：70mg,32%；MS(ESI)m/z 336.99[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),7.87(s,1H),7.59-7.54(m,3H),6.05(s,1H),4.17-4.16(d,J=6.8Hz,2H),2.08-2.01(m,1H),0.95-0.93(d,J=6.8Hz,6H).
實例214
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(化合物編號214)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0314-312
Figure 104120090-A0202-12-0315-313
5-溴-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
將5-溴-3-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(3.0g,10.7mmol)、4-甲氧基苄基氯化物(4.19,26.74mmol)和碳酸鉀(4.43g,32.09mmol)溶於二甲基甲醯胺(40ml)的溶液在室溫下攪拌16。反應完成後，用冷水(20mL)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(3×30mL)進行萃取。將有機層再用鹽水沖洗、分離並且用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。最後將殘留物用急速管柱色層分析法純化以產生5-溴-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(2)，呈灰白色固體。產率：1.2g,28%；MS(ESI)m/z 399.99[M+1]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(s,1H),7.11(d,J=8.64Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),5.11(s,2H),4.27(q,J=7.12Hz,2H),3.72(s,3H),1.13(t,J=7.12Hz,3H).
5-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.70g,44%；MS(ESI)m/z 530.17[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),9.49(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),7.76(s,1H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=8.44Hz,2H),5.21(s,2H),4.23(q,J=6.92Hz,2H),3.72(s,3H),1.48(s,9H),1.13(t,J=7.04Hz,3H).
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(5)的合成
將氫氧化鈉(0.26g,6.6mmol)添加到5-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(0.70g,1.32mmol)溶於甲醇/四氫呋喃/水(2：1：1,30mL)的懸浮物中。將混合物在80℃攪拌16h。反應完成後，將溶劑減壓蒸發至乾。用1N氫氯酸稀釋粗產物。過濾收集所得到的沉澱物、乾燥、用戊烷沖洗並進而乾燥以產生5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(5)as褐色固體。產率：0.45g,85%；MS(ESI)m/z 402.09[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.62(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.67(brs,2H),7.19(d,J=8.16Hz,2H),6.87(d,J=8.12Hz,2H),6.39(s,1H),5.18(s,2H),3.71(s,3H).
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-N,1-雙(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(6)的合成
在室溫下對5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(5,0.40g,0.99mmol)和4-甲氧基苄基胺(0.16g,1.19mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)的溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(0.39g,2.99mmol)和HATU(0.57g,1.99mmol)。將反應混合物攪拌40h。該反應的進行是利用LCMS監測的。對反應混合物添加四氫呋喃(20mL)並將反應迴流7h。反應完成後，將反應用水(20mL)稀釋並且用10%甲醇在二氯甲烷(2×30mL)的溶液進行萃取。用硫酸鈉將合併的有機層乾燥、過濾並減壓蒸發以產生粗產物。用急速管柱色層分析法純化粗產物，用1%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。把最佳的部分收集物濃縮以產生5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-N,1-雙(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(6)，呈黃色固體。產率：0.44g,84%；MS(ESI)m/z 521.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(m,1H),8.74(s,1H),8.53(s,1H),8.17(s,1H),7.19-7.16(m,4H),6.87-6.80(m,4H),6.53(s,2H),6.17(s,1H),5.07(s,2H),4.34(s,2H),3.73(s,6H).
5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(化合物編號214)的合成
在0℃對5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-N,1-雙(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(6,0.40g,0.77mmol)溶於二氯甲烷(10mL)的溶液添加三氟乙酸(20mL)和三氟甲磺酸(1mL)。將反應混合物在70℃攪拌2h。反應完成後，將反應混合物濃縮並在0℃用氨水鹼化。用過 濾法將所得的沉澱物收集起來、用水沖洗並乾燥以得到粗產物。將粗產物與甲醇攪拌、過濾、用戊烷沖洗並乾燥以產生5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-3-氯-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(化合物編號214)，呈黃色固體。產率：0.035g,16%；MS(ESI)m/z 281.05[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),6.53(s,2H),6.18(s,1H).
實例215
3'-(嘧啶-4-基胺基)-4'H-螺[環己烷-1,6'-咪唑并[1,5-a]嘧啶]-4',8'(7'H)-二酮(化合物編號215)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0318-314
5-溴嘧啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
在室溫對5-溴嘧啶-2-羧酸(1,4.0g,19.8mmol)溶於乙醇(70mL)的溶液添加硫酸(0.5mL)。將反應混合物在80℃加熱16h。TLC顯示起始物質的消耗情形。將反應混合物減壓濃縮以產生殘留物，將殘留物用水(30mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2×100mL)進行萃取。將合併的有機層用碳酸氫鈉溶液(50mL)沖洗，然後用鹽水(50mL)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮以產生5-溴嘧啶-2-羧酸乙酯(2)，呈灰白色固體。產率：3.5g,77%；MS(ESI)m/z 230.91[M+1]+.
5-溴-2-(乙氧基羰基)嘧啶1-氧化物(3)的合成
對0℃冷卻之1-乙基5-溴嘧啶-2-羧酸酯(2,1.5g,6.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)的溶液，添加三氟乙酸酐(13.69g,65mmol)和尿素過氧化氫(6.1g,65mmol。在室溫下攪拌反應混合物經16h。TLC顯示起始物質的消耗情形。用水(10mL)稀釋反應混合物並且用固體碳酸氫鈉進行中和。將溶液用二氯甲烷(2×40mL)萃取。用無水硫酸鈉使有機層乾燥、將之過濾並減壓濃縮以產生5-溴-2-(乙氧基羰基)嘧啶1-氧化物(3)，呈黃色油液，其不經進一步純化即被使用。產率：0.64g，粗產物；MS(ESI)m/z 247.13[M+1]+.
5-溴-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
對0℃冷卻之5-溴-2-(乙氧基羰基)嘧啶1-氧化物(3,0.62g,2.5mmol)溶於二甲基甲醯胺(6mL)的溶液，滴加三氟乙酸酐(3.1g,15mmol)。在50℃加熱反應混合物經18h。TLC顯示起始物質的消耗情形，並將溶劑減壓移除。將殘留物用甲醇(2mL)研製並予過濾。用二乙醚沖洗固體並減壓乾燥以產生5-溴-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-羧酸乙酯(4)，呈灰白色固體。 產率：0.21g,34%；MS(ESI)m/z 245.09[M-1]-.
5-溴-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-甲醯胺(5)的合成
在室溫下對5-溴-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-羧酸乙酯(4,0.2g,0.81mmol)溶於乙醇(4mL)的溶液滴加液態氨(4mL)，將反應混合物在50℃加熱16h。TLC顯示起始物質的消耗情形。將溶劑減壓移除並將殘留物用甲醇(1mL)處理和過濾。用二乙醚沖洗固體並減壓乾燥以產生5-溴-6-氧代-1,6-二氫嘧啶e-2-甲醯胺(5)，呈灰白色固體。產率：0.14g,76%；MS(ESI)m/z 218.87[M+1]+.
3'-溴-4'H-螺[環己烷-1,6'-咪唑并[1,5-a]嘧啶]-4',8'(7'H)-二酮(7)的合成
中間體7的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.085g,50%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),8.55(s,1H),6.94-7.20(m,2H),3.36(s,1H),2.65-2.71(m,2H),1.61-1.73(m,2H),1.19-1.22(m,1H).
3'-(嘧啶-4-基胺基)-4'H-螺[環己烷-1,6'-咪唑并[1,5-a]嘧啶]-4',8'(7'H)-二酮(化合物編號215)的合成
化合物215的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.014g,17%；MS(ESI)m/z 313.14[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),9.42(s,1H),9.34(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.35(s,1H),2.85-2.72(m,2H),1.85-1.54(m,7H),1.30-1.20(m,1H).
實例216
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二 酮(化合物編號216)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0321-315
甲基5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡嗪-2-羧酸酯(2)的合成
將3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡嗪-2-羧酸甲酯(2.0g,11.89mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中並添加N-溴琥珀醯亞胺(2.12g,11.89mmol)。使反應在室溫下攪拌16h。反應完成時，用水和鹽水沖洗反應混合物，用無水硫酸鈉使其乾燥、過濾並濃縮。用乙醚沖洗固體以產生5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡嗪-2-羧酸甲酯(2)，呈淺褐色固體產率：1.25g,42%；MS(ESI)m/z 247.04[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.92(brs,1H),3.87(s,4H),2.50(s,3H).
3-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-羧酸甲酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：500mg,48%；MS(ESI)m/z 262.22[M+1]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.16(brs,1H),9.14(s,1H),8.69-8.68(d,J=5.6Hz,1H),8.49-8.47(d,J=5.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.50(s,3H).
3-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-甲醯胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法K之一般規則進行的。褐色固體產率：350mg,74%；MS(ESI)m/z 247.01[M+1]+.
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(化合物編號216)的合成
對3-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-甲醯胺(5,100mg,0.41mmol)和環己酮(199mg,2.03mmol)溶於乙腈在20mL微波小瓶的溶液添加氯化鐵(III)(197mg,1.21mmol)。在80℃加熱反應16h。當反應完成時，將在真空中溶劑移除並將粗產物用矽膠(200-400網目)管柱色層分析法純化，用5%的甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。將適當的管柱部分收集物減壓濃縮以產生8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基胺基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(化合物編號216)，呈灰白色固體。產率：8.5mg,6%；MS(ESI)m/z 327.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),9.11(s,1H),8.88(s,1H),8.72(d,J=4.0Hz 1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),2.85-2.74(m,2H),2.54(s,3H),1.80-1.50(m,7H),1.30-120(m,1H).
實例217
8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(化合物編號217)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0322-316
Figure 104120090-A0202-12-0323-317
N-苄基-3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙-1-胺(2)的合成
在室溫下對經攪拌之3-(苄基胺基)丙-1-醇(1,2.0g,12.1mmol)溶於二氯甲烷(20mL)的溶液添加咪唑(2.47g,36.0mmol)和三級丁基二甲基矽氯化物(1.1g,13mmol)。在室溫下將反應物質攪拌16h。將水添加到反應混合物中並將兩層分開。用硫酸鈉使有機層乾燥、過濾並濃縮以產生N-苄基-3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙-1-胺(2)，呈褐色固體。產率：3.2g,94%；MS(ESI)m/z 280.29[M-1]-.
N-苄基-5-溴-N-(3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(4)的合成
在室溫下對一經攪拌之N-苄基-3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙-1-胺(2,3.0g,12.9mmol)溶於二甲基甲醯胺(50mL)的溶液，添加5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(3,3.6g,12.9mmol)、HBTU(6.4g,16.9 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(2.2g,16.9mmol)。將混合物攪拌16h。TLC顯示反應以進行完全。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬熄並且用乙酸乙酯(250mL)萃取。用硫酸鈉使有機層乾燥、過濾並濃縮以產生N-苄基-5-溴-N-(3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(4)，呈黃色油液。產率：3.0g,47%；MS(ESI)m/z 495.24[M-1]-.
N-苄基-5-溴-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5)的合成
在室溫下對經攪拌之N-苄基-5-溴-N-(3-((三級丁基二甲基矽)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(4,3.0g,6.0mmol)溶於環氧己烷(20mL)的溶液添加氫氯酸溶於環氧己烷(20mL)的液體。將混合物攪拌16h。反應完成後，將溶劑移除。用碳酸氫鈉水溶液稀釋殘留物並且用5%甲醇/二氯甲烷(3×200mL)進行萃取。用硫酸鈉使有機層乾燥，過濾並濃縮以得到N-苄基-5-溴-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5)，呈褐色液體。產率：2.2g,95%；MS(ESI)m/z 381.22[M-1]-.
2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(6)的合成
在0℃對經攪拌之N-苄基-5-溴-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5,1.5g,3.9mmol)溶於四氫呋喃(30mL)的溶液添加三苯膦(1.5g,5.9mmol)和二異丙基氮雜二羧酸酯(1.2g,5.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。反應完成後，將溶劑減壓移除並用急速色層分析法純化粗產物，用40%乙酸乙酯溶於己烷進行溶離。將適當的部分收集物 減壓濃縮以產生2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(6)，呈黃色固體。產率：0.9g,64%；MS(ESI)m/z 361.18[M+1]+.
8-((6-(二-(三級丁氧基羰基)-胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-苄基-10-甲基2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(8)的合成
中間體8的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.9g,69%；MS(ESI)m/z 591.66[M+1]+.
8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(9)的合成
中間體9的合成是如以上所說明利用方法D之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.59g,99%；MS(ESI)m/z 391.32[M+1]+.
8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(化合物編號217)的合成
將一小瓶充入8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(9,0.3g,76.9mmol)並添加三氟甲酸(7.0mL)。在150℃微波下加熱反應混合物20min。TLC顯示反應進行完全並將混合物冷卻至常溫。然後用碳酸氫鈉水溶液將其鹼化並且用5%甲醇/二氯甲烷(3×200mL)進行萃取。用硫酸鈉使有機層乾燥並將溶劑減壓移除以產生8-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-10-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[1,2-a][1,4]二氮呯-1,7-二酮(化合物編號217)，呈褐色固體。產率：0.06g,26%；MS(ESI)m/z 301.15[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.36-8.20(m,2H),8.15(s,1H),6.52(brs,2H),6.13(s,1H),5.05(brs,1H),3.26-3.04(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.13(s,3H),1.87(brs,2H).
實例218
6-胺基-4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶1-氧化物(化合物編號218)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0326-318
6-胺基-4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶1-氧化物(化合物編號218)的合成
對6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,0.1g,0.29mmol)溶於二氯甲烷(25mL)的溶液添加3-氯過苯甲酸(0.10g,0.59mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16h。反應完全後，用飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋反應混合物並在室溫下攪拌30min。將沉澱出來的黃色固體過濾出來並且乾燥以獲得粗產物。將粗產物用製備用純化法純化以產生6-胺基-4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶1-氧化物(化合物編號218)黃色固體。產率：50mg,50%；MS(ESI)m/z 357.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),9.01(s,1H),8.53(s,1H),8.23(s,1H),7.48(brs,1H),6.65(s,1H),3.02-2.96(m,2H),2.42(s,3H),1.75-1.58(m,5H),1.45-1.42(m,2H),1.22-1.19(m,1H).
實例219
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號219)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0327-319
N-三級丁氧基羰基-N-(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：320mg,38%；MS(ESI)m/z 556.67[M+1]+.
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(化合物編號219)的合成
化合物219的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺黃色固體。產率：274mg,97%；MS(ESI)m/z 356.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.64(brs,1H),10.45(s,1H),9.73(s,1H),8.46(s, 1H),8.15(s,1H),7.91(brs,2H),6.45(s,1H),3.62-3.42(m,6H),2.82(s,3H),2.46(s,3H),1.81-1.78(m,2H).
實例220
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號220)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0328-320
N-(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體。產率：450mg,67%；MS(ESI)m/z 438.36[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號220)的合成
化合物220的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。灰白色固體。產率：150mg,39%；MS(ESI)m/z 370.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,2H),3.30-3.20(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.44(s,3H),2.40-2.32(m,2H),2.24(s,3H),1.98(s,3H),1.40-1.36(m,2H).
實例221
6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號221)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0329-321
6'-((4-甲氧基苄基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
將6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,2.0g,6.42mmol)溶解在2-丙醇(20mL)。對此混合物添加碳酸銫(6.28g,19.28mmol)，接著添加(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(1.18g,7.71mmol)。在 70℃將反應混合物攪拌16h。反應完成後，將溶劑減壓蒸發並將粗產物用水(50mL)沖洗，接著用二乙醚沖洗，然後減壓乾燥以產生6'-((4-甲氧基苄基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)，呈灰色固體。產率：2.15g,87%；MS(ESI)m/z 385.5[M+1]+.
6'-巰基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
將6'-((4-甲氧基苄基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,3.3g,8.59mmol)溶解在氯仿(20mL)中並添加甲磺酸(10mL)。將反應混合物在50℃攪拌16h。反應完成後，將溶劑減壓蒸發。用水(50mL)沖洗所得到的粗產物，接著用乙酸乙酯沖洗，然後減壓乾燥以產生6'-巰基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮，呈灰色固體。產率：1.3g,59%；MS(ESI)m/z 265.6[M+1]+.
6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫代)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號221)的合成
化合物221的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。白色固體；產率：0.4g,56%；MS(ESI)m/z 377.27[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.52(s,1H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.32(d,J=5.6Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.42(s,3H),1.74-1.71(m,2H),1.65-1.52(m,3H),1.47-1.44(m,2H),1.18-1.15(m,1H).
實例222
6'-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號222)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0331-322
N-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.17g,31%；MS(ESI)m/z 423.21[M+1]+.
6'-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號222)的合成
化合物222的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。白色固體；產率：0.10g,70%；MS(ESI)m/z 355.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),6.48(s,2H),2.98(t,J=9.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.98(s,3H),1.73-1.58(m,5H),1.48-1.42(m,2H),1.30-1.23(m,1H).
實例223
6'-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號223)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0332-323
N-三級丁氧基羰基-N-(5-氯-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.32g,39%；MS(ESI)m/z 575.23[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(s,1H),9.03(s,1H),8.79(s,1H),8.55(s,1H),2.96(m,2H),2.5(s,3H),1.76-1.58(m,5H),1.49(m,2H),1.39(s,18H),1.25(m,1H).
6'-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(化合物編號223)的合成
化合物'223的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.20g,88%；MS(ESI)m/z 375.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.15(s,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),7.23(brs,2H),2.97(t,J=9.6,Hz,2H),2.46(s,3H),1.76-1.58(m,5H),1.48-1.42(m,2H),1.30-1.21(m,1H).
實例224
6'-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號224)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0333-325
6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
對6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1,2.5g,8.03mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)的溶液，以部分的方式添加氫化鈉(1.15g,48.23mmol)。在0℃攪拌反應混合物經30min。對反應混合物添加(4-甲氧基苯基)甲醇(3.34g,24.11mmol)並將反應在80℃攪拌 16h。反應完成後，將溶劑減壓蒸發。將所得到的粗產物用水(50mL)沖洗，接著用二乙醚沖洗以產生6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)，呈黃色固體。產率：1.4g,48%；MS(ESI)m/z 369.15[M+1]+.
6'-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
將6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3,3.3g,8.59mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25mL)中並添加三氟乙酸(10mL)。將反應混合物在50℃攪拌2h。反應完成後，將溶劑減壓蒸發。將所得到的粗產物用水(50mL)沖洗，接著用正戊烷沖洗，並且減壓乾燥產生6'-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)，呈黃色固體。產率：0.85g,90%；MS(ESI)m/z 249.07[M+1]+.
6'-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號224)的合成
將6'-羥基-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4,0.5g,2.01mmol)溶解在2-丙醇(20mL)中，並且添加N,N-二異丙基乙基胺(780mg,6.05mmol)和2,4-二氯嘧啶(0.30g,2.83mmol)。將反應混合物在120℃攪拌36h。反應完成後，將溶劑減壓蒸發並添加水(100mL)。將沉澱的黃色固體過濾出來並減壓蒸發。將此粗產物用矽膠(220-400網目)管柱色層分析法純化，使用2-5%甲醇溶於二氯甲烷作為溶離劑，以產生6'-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號224)。產率：0.33g,46%；MS(ESI)m/z 361.12 [M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.28(d,J=5.6Hz,1H),6.55(s,2H),2.88-2.72(m,2H),2.44(s,3H),1.72-1.70(m,2H),1.64-1.58(m,3H),1.45-1.42(m,2H),1.17-1.13(m,1H).
實例225
2-(6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號225)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0335-326
二-三級丁基(6-((1'-(氰基甲基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-l2-氮烷羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.25g,60%；MS(ESI)m/z 581.49[M+1]+.
2-(6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號225)的合成
化合物225的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。白色固體；產率：37mg,38%；MS(ESI)m/z 381.19[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),9.47(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H), 7.54(brs,2H),6.34(s,1H),3.74(s,2H),3.30-3.23(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.66-2.64(s,2H),2.42(s,3H),1.50-1.47(m,2H).
實例226
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號226)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0336-327
6-溴-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
對6-溴-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(1,300mg,0.96mmol)溶於乙腈的溶液添加2-溴-1,1-二氟乙烷(348mg,2.40mmol)和碳酸鉀(397mg,2.88mmol)。將反應在90℃加熱18h。反應完成時，將溶劑移除並且用矽膠(200-400網目)管柱色層分析法純 化粗產物，用5-7%甲醇溶於二氯甲烷進行溶離。將適當的管柱部分收集物減壓濃縮以產生6-溴-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)，呈淺黃色固體。產率：180mg,37%；MS(ESI)m/z 378.22[M+1]+.
N-三級丁氧基羰基-N-(6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：200mg,69%；MS(ESI)m/z 606.18.
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號226)的合成
化合物226的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。白色固體；產率：14mg,8%；MS(ESI)m/z 406.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),6.51(s,2H),6.30-6.00(m,2H),3.25-3.22(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.69-2.63(m,2H),2.42(s,3H),1.39-1.36(m,2H).
實例227
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號227)
Figure 104120090-A0202-12-0337-328
Figure 104120090-A0202-12-0338-329
6-溴-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
在室溫下對經攪拌之5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(1,3g,12.98mmol)溶於1,4-環氧己烷(25mL)的溶液添加1-甲基哌啶-4-酮(2.2g,19.47mmol)。對該混合物滴加4M氫氯化物溶於環氧己烷(6.5mL,2.59mmol)的溶液。將反應加熱到高達110℃經16h。反應完成後，將溶劑減壓移除並將獲得的固體用溫水沖洗接著用戊烷和乙醚沖洗以產生6-溴-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)，呈灰白色固體。產率：2.5g,59%；MS(ESI)m/z 326[M+1]+.
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號227)的合成
化合物227的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：103mg,18%；MS(ESI)m/z 371.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(brs,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),4.00(s,3H),3.25-3.21(m,2H),2.84-2.81(m,2H),2.45(s,3H),2.48-2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.44-1.41(m,2H).
實例228
6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶 -3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號228)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0339-330
N-(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：103mg,31%；MS(ESI)m/z 454.15[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號228)的合成
將一含有四氫呋喃、乙醇和水(1：1：1，每一者為5mL)的小瓶充以6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3,0.2g,0.441mmol)和氫氧化鈉(88mg,2.2mmol)。將反應在60℃攪拌16h反應完成後，用10% 2-丙醇溶於氯仿(5×50mL)進行萃取。將合併的有機層濃縮且將獲得的固體用甲醇沖洗並 減壓乾燥以產生6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號228)，呈淺黃色固體。產率：88mg,52%；MS(ESI)m/z 386.19[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.00(s,2H),6.67(s,2H),3.69(s,3H),3.30-3.20(m,2H),2.90(brs,2H),2.50-2.46(m,2H),2.45(s,3H),2.33(s,3H),1.47-1.45(m,2H).
實例229
2-(6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號229)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0340-331
2-(6-溴-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(3)的合成
在一燒瓶中充入6-溴-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(1,0.50g,1.6mmol)和乙腈(15mL)。將反應物質冷卻至0℃並添加碳酸鉀(664mg,4.8mmol)，接著添加2-溴乙腈(288.18mg,2.40mmol)。將反應物質在70℃攪拌16h。反應完成後，將反應混合物用氯化銨溶液(50mL)稀釋。將沉澱物濾出並減壓乾燥以產生2-(6-溴-8-甲基-1,5- 二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(3)，呈白色固體。產率：0.32g,58%；MS(ESI)m/z 351.26[M+1]+.
2-(6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號229)的合成化合物229的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。黃色固體。產率：0.068g,20%；MS(ESI)m/z 396.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6與d1-TFA)δ 8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),4.47(s,2H),4.07(s,3H),3.71-3.68(m,2H),3.47-3.39(m,4H),2.47(s,3H),1.92-1.89(m,2H).
實例230
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號230)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0341-332
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號230)的合成
化合物230的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：65mg,45%；MS(ESI)m/z 421.13[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,2H),6.30-6.00(m,1H),4.00(s,1H),3.31-3.17(m,2H),2.95-2.92(m,2H),2.87-2.78(m,2H),2.68-2.62(m,2H),2.49(s,3H),1.43-1.40(m,2H).
實例231
6'-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號231)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0342-333
N-(5-甲氧基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.3g,71%；MS(ESI)m/z 439.14[M+1]+.
6'-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(化合物編號231)的合成
化合物231的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.085g,27%；MS(ESI)m/z 371.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.06(s,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H), 6.67(s,2H),3.69(s,3H),3.02-2.95(m,2H),2.45(s,3H),1.78-1.58(m,5H),1.47-1.43(m,2H),1.29-1.20(m,1H).
實例232
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號232)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0343-334
N-(6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。黃色固體。產率：300mg,60%；MS(ESI)m/z 492.10[M+1]+.
6-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號232)的合成
化合物232的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。白色固體；產率：60mg,23%；MS(ESI)m/z 424.19[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),8.18(s,1H),6.60(s,2H),6.18(s,1H),3.27-3.22(m,4H),2.95-2.90(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.42(s,3H),1.41-1.36(m,2H).
實例233
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號233)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0344-335
N-(6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.35g,65%；MS(ESI)m/z 488.27[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號233)的合成
化合物233的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。灰白色固體；產率：80mg,26%；MS(ESI)m/z 420.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,2H),6.30-6.00(m,1H),3.27-3.21(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.86-2.77(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.44(s,3H),1.98(s,3H),1.41-1.38(m,2H).
實例234
6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號234)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0345-336
N-(5-甲氧基-6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：400mg,76%；MS(ESI)m/z 522.19[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號234)的合成
化合物234的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：100mg,29%；MS(ESI)m/z 354.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),6.67(s,2H),3.69(s,3H),3.27-3.21(m,4H),2.97-2.90(m,2H),2.83-2.77(m,2H),2.45(s,3H),1.42-1.38(m,2H)
實例235
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號235)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0346-337
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號235)的合成
化合物235的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.13g,39%；MS(ESI)m/z 439.21[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.29(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),4.00(s,3H),3.32-3.22(m,4H),2.96-2.90(m,2H),2.85-2.79(m,2H),2.45(s,3H),1.42-1.39(m,2H).
實例236
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號236)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0347-338
6-溴-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。產率：5.0g,58%；MS(ESI)m/z 394.08[M+1]+.
N-(5-甲基-6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。褐色固體；產率：0.32g,62%；MS(ESI)m/z 506.23[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號236)的合成
化合物236的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。產率：70mg,27%；MS(ESI)m/z 438.16[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6 with d1-TFA)δ 10.17(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,2H),3.32-3.20(m,4H),2.95-2.93(m,2H),2.85-2.75(m,2H),2.45(s,3H),1.98(s,3H),1.41-1.38(m,2H).
實例237
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號237)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0348-339
N-(5-氯-6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：210mg,50%；MS(ESI)m/z 458.12[M+1]+.
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號237)的合成
將一個含有四氫呋喃、乙醇和水(1：1：1，每一者5mL)的小瓶充入6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并 [1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(3,0.17g,0.371mmol)和氫氧化鈉(75mg,1.85mmol)。將反應在50℃攪拌16h。反應完成後，將反應物質用10%甲醇溶於二氯甲烷進行萃取。將合併的有機層用水、鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，用乙醚沖洗得到的固體，真空下乾燥以產生6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮，呈淺黃色固體。產率：88mg,31%；MS(ESI)m/z 390.14[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),8.52(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.10(brs,2H),3.30-3.20(m,2H),2.90-2.82(brs,2H),2.49-2.40(m,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),1.46-1.40(m,2H).
實例238
2-(6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號238)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0349-340
6-((5-氯-6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.35g，粗產物；MS(ESI)m/z 544.27[M+1]+.
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：300mg，粗產物；MS(ESI)m/z 476.23[M+1]+.
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.075g，粗產物；MS(ESI)m/z 376.23[M+1]+.
2-(6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號238)的合成
將6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(5,75mg,0.20mmol)溶解在二甲基甲醯胺(5mL)中。對此混合物添加N,N-二異丙基乙基胺(77mg,0.60mmol)和溴乙腈(36mg,0.30mmol)。在室溫下攪拌反應混合物經2h。反應完成時將反應混合物用飽和的氯化銨溶液(50mL)稀釋。將沉澱出來的黃色沉澱物過濾並減壓乾燥。用製備用的純化法純化粗產物以產生2-(6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號238)，呈白色固體。產率：14mg,17%；MS(ESI)m/z 414.85[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6 with d1-TFA)δ 8.49(s,1H),8.33(s,1H),4.49(s,2H),3.76-3.71(m,2H),3.58-3.41(m,4H),2.42(s,3H), 1.90-1.87(m,2H).
實例239
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(化合物編號239)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0351-341
6-溴-8-甲基-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法A之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.4g,69%；MS(ESI)m/z 313[M+1]+.
(8-甲基-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)胺甲酸三級丁酯(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：1.2g，粗產物；MS(ESI)m/z 350[M+1]+.
6-胺基8-甲基-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮鹽酸鹽(6)的合成
中間體6的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.45g,42%；MS(ESI)m/z 285[M+1]+.
6-((6-(二-(三級丁氧基羰基)-胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(8)的合成
中間體8的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.26g,44%；MS(ESI)m/z 557[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(化合物編號239)的合成
化合物239的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.12g,72%；MS(ESI)m/z 357[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.47(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.73(brs,2H),3.96-3.90(m,2H),3.69(t,J=12.44Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.46(m,3H),2.07(s,3H),1.46-1.41(m,2H).
實例240
2-(6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號240)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0352-342
Figure 104120090-A0202-12-0353-343
6-((6-(環丙醯胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.75g,83%；MS(ESI)m/z 524.41[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體。產率：650mg,33%；MS(ESI)m/z 456.33[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。淺褐色固體；產率：0.41g,80%；MS(ESI)m/z 356.12[M+1]+.
2-(6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號240)的合成
將6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(5,0.2g,0.56mmol)溶解在二甲基甲醯胺(10mL)中。對其添加N,N-二異丙基乙基胺(0.22g,1.68mmol)， 接著添加溴乙腈(0.10g,0.84mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。完成之後，將反應混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，將其用飽和的氯化銨溶液和鹽水溶液沖洗，將溶劑減壓移除並將所得到的殘留物進一步用甲醇醚和戊烷沖洗，在真空下乾燥以產生2-(6-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號240)，呈淺黃色固體。產率：95mg,43%；MS(ESI)m/z 395.18[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),6.47(s,2H),3.74(s,2H),3.33-3.30(m,2H),2.92-2.85(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.44(s,3H),1.98(s,3H),1.53-1.46(m,2H).
實例241
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號241)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0354-344
N-(5-氯-6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.38g,70%；MS(ESI)m/z 508.18[M+1]+.
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號241)的合成
化合物241的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。白色固體；產率：25mg,8%；MS(ESI)m/z 410.14[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),7.21(brs,2H),6.46(t,J=56.0Hz,1H),3.35-2.98(m,8H),2.46(s,3H),1.71-1.52(m,2H).
實例242
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號242)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0355-345
N-(5-氯-6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。灰白色固體；產率：0.40g；MS(ESI)m/z 524.1[M-1]-.
6-((6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號242)的合成
化合物242的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。產率：60mg,17%；MS(ESI)m/z 458.11[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(brs,1H),8.53(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.10(brs,2H),3.40-3.22(m,4H),2.96-2.93(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.46(s,3H),1.42-1.39(m,2H).
實例243
2-(6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號243)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0356-346
三級丁基6-((6-(環丙醯胺基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代 -1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸酯(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.55g；MS(ESI)m/z 540.31[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(4)的合成
中間體4的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。黃色固體；產率：250mg；MS(ESI)m/z 472.28[M+1]+.
6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(5)的合成
中間體5的合成是如以上所說明利用方法F之一般規則進行的。黃色固體；產率：0.18g；MS(ESI)m/z 372.22[M+1]+.
2-(6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈((化合物編號243)的合成
將6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮鹽酸鹽(5,0.18g,0.44mmol)溶解在二甲基甲醯胺(5mL)中。對此混合物添加N,N-二異丙基乙基胺(0.23g,1.76mmol)，接著添加溴乙腈(79mg,0.66mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h。反應完成後將反應混合物用飽和氯化銨溶液(50mL)稀釋。將黃色沉澱物過濾出來並減壓乾燥。然後藉由製備用純化法將化合物純化。然後用製備用的純化法純化該化合物以產生2-(6-((6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(化合物編號243)，呈白色固體。產率：40mg,22%；MS(ESI)m/z 411.20[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6 with d1-TFA)δ 8.37(s,1H),8.27(s,1H),4.49(s,2H),3.76(s,3H),3.74-3.71(m,2H),3.56-3.40(m,4H),2.43(s,3H),1.90-1.87(m,2H).
實例244
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號244)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0358-347
N-(6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氫-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)胺基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。淺黃色固體；產率：0.30g,26%；MS(ESI)m/z 504.14[M+1]+.
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1,5-二酮(化合物編號244)的合成
化合物244的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。淺色固體；產率：27mg,10%；MS(ESI)m/z[M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6 with d1-TFA)δ 8.42(s,1H),8.26(s,1H),6.56(t,J=56Hz,1H),384-3.64(m,7H),3.60-3.40(m,4H),2.46(s,3H),1.92-1.86(m,2H).
實例245
3'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(化合物編號245)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0359-348
4-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氫-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(2)的合成
用4-甲氧基苄基胺(2.0mmol,2eq)處理3-(溴甲基)-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯(1.0mmol,1eq)溶在四氫呋喃(25mL)的溶液，並且攪拌該反應16h。反應完成後用乙酸乙酯和水稀釋混合物並將兩層分開。用1M氫氯 酸和水沖洗有機層。將有機層濃縮以產生粗產物。用矽膠管柱色層分析法純化粗產物以產生4-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氫-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(2)。
4'-甲氧基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(4)的合成
在0℃對4-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氫-7H-吡咯[3,4-b]吡啶-7-酮(2,1.0mmol,1eq)在四氫呋喃(25mL)之溶液添加氫化鈉(2.5mmol,2.5eq)。攪拌該化合物20min然後添加1,5-二溴戊烷(3,1.5mmol,1.5eq)，並且攪拌8h。反應完成後在0℃用水淬熄該混合物並且添加乙酸乙酯。將兩層分開並且移除掉溶劑以產生粗產物。將粗產物用矽膠管柱色層分析法純化以產生4'-甲氧基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(4)。
4'-羥基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(5)的合成
在0℃用三溴化硼(2.0mmol,2eq)處理4'-甲氧基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(4,1.0mmol,1eq)溶於二氯甲烷(25mL)的溶液。在室溫下攪拌該混合物2h並且在0℃用水淬熄。用乙酸乙酯對混合物進行萃取並且減壓移除溶劑以產生粗產物。用矽膠管柱色層分析法純化粗產物以產生4'-羥基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(5)。
6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(6)的合成
在0℃對4'-羥基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(1.0mmol,1eq)溶於四氫呋喃(25mL)的溶液添加氫化鈉(2.5mmol,2.5eq)並且攪拌20min。添加碘甲烷(2.5mmol,2.5eq)至以上混合物中並攪拌16h。反應完成後，將水加到反應中乙並且用乙酸乙酯萃取。將溶劑減壓移除以得到粗產物，藉由管柱色層分析法除化以產生6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(6)。
3'-溴-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(7)的合成
對6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(1.0mmol,1eq)溶於四氯化碳(25mL)的溶液添加N-溴琥珀醯亞胺，並且在90℃加熱該混合物經16h。反應完成後將混合物用水稀釋，並且用乙酸乙酯萃取。將溶劑減壓移除以產生粗產物。用管柱色層分析法純化粗產物以產生3'-溴-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(7)。
N-(6-((1'-甲基-4',7'-二氧代-1',4',6',7'-四氫螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-3'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(9)的合成
中間體9的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。
3'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(10)的合成
中間體10的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。
3'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(化合物編號245)的合成
用三氟乙酸(20mmol,20eq)處理3'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(1.0mmol,1eq)溶於1,2-二氯乙烷(15mL)的溶液，並加熱該混合物至100℃經5h。反應完成後，將混合物冷卻並移除溶劑。用乙醚鹽至該混合物以產生固體。再將該固體用甲醇研製以產生3'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1'-甲基螺[環己烷-1,5'-吡咯[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(化合物編號245)。
實例246
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(化合物編號246)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0362-349
Figure 104120090-A0202-12-0363-350
5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(2)的合成
對5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(1,1.0mmol,1eq)溶於二甲基甲醯胺(25mL)的溶液添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(2mmol,2eq)、三乙基胺(3.0mmol,3eq)和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5mmol,1.5eq)，並將反應攪拌6h。反應完成後添加水至該混合物，並用乙酸乙酯進行萃取。用水和鹽水沖洗乙酸乙酯層，將溶劑減壓移除以得到5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(2)。
5-溴-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(3)的合成
將氫化鈉(2.5mmol,2.5eq)添加到5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(2,1.0mmol,1eq)溶於二甲基甲醯胺(25mL)的冷卻溶液中，並將該反應攪拌20min。添加4-甲氧基苄基氯(1.2mmol,1.2 eq)並攪拌該反應16h。反應完成後，用水將反應淬熄並且用乙酸乙酯萃取。將溶劑移除並且用管柱色層分析法純化粗產物以產生5-溴-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(3)。
3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-(1-羥基環己基)-3-氧代丙酸乙酯(5)的合成
在-78℃對2-(1-羥基環己基)乙酸乙酯(4,1.2mmol,1.2eq)溶於四氫呋喃(15mL)的溶液添加二異丙基醯胺鋰(2.5mmol,2.5eq)，並將反應攪拌20min。在10min內於在-78℃添加5-溴-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(3,1.0mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(10mL)的溶液並且繼續攪拌另外3h。反應完成後，添加飽和的氯化銨水溶液，並且用乙酸乙酯對反應物質進行萃取。將溶劑減壓蒸發以獲得粗產物，將粗產物通過矽膠濾床以獲得3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-(1-羥基環己基)-3-氧代丙酸丙酯(5)。
6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-2'-羧酸乙酯(6)的合成
對3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-(1-羥基環己基)-3-氧代丙酸乙酯(5,1.0mmol,1.0eq)溶於1,2-二氯乙烷(15mL)的溶液添加三氟乙酸(10mmol,10eq)並在60℃加熱該反應16h。反應完成後，將溶劑移除並且用氨淬熄反應，以二氯甲烷進行萃取。將溶劑減壓移除，並且利用矽膠管柱色層分析法純化粗產物以獲得乙基6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-2'-羧酸酯(6)。
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(7)的合成
對6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-2'-羧酸乙酯(6,1.0mmol,1.0eq)溶於二甲亞碸(15mL)的溶液添加氯化鋰(5.0mmol,5eq)，並且在140℃加熱該反應16h。反應完成後將反應冷卻，添加水並且用二氯甲烷進行萃取。將溶劑減壓移除，並且用矽膠管柱色層分析法純化粗產物以得到6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(7)。
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(9)的合成
中間體9的合成是如以上所說明利用方法H之一般規則進行的。
6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(化合物編號246)的合成
化合物246的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。
實例247
6'-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(化合物編號247)的合成
Figure 104120090-A0202-12-0365-351
Figure 104120090-A0202-12-0366-352
N-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)的合成
中間體3的合成是如以上所說明利用方法B之一般規則進行的。
6'-((6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(化合物編號247)的合成
化合物247的合成是如以上所說明利用方法I之一般規則進行的。
實例248
中間體和式I化合物之大規模合成
依照本發明之化合物式治療Mnk相關病症，如發炎病症與癌的治療劑。為了提供商業品質之本發明化合物，本發明說明作為範例之式I化合物的大規模合成方法，以及此種化合物之鹽酸鹽形式(HCl-鹽形式)的製造和特徵鑑認方法。
N-(6-胺基嘧啶-4-基)環丙醯胺的製備：
Figure 104120090-A0202-12-0367-353
A.二-三級丁基(6-氯嘧啶-4-基)胺甲酸酯(2)的製備
在0℃對經攪拌之6-氯嘧啶-4-胺(4900g,1當量，37.08moles)溶於四氫呋喃(10V,50L)的溶液添加N,N-二甲基胺基吡啶(463g,0.1當量，3.70moles)。然後緩緩添加二-(三級丁基)二碳酸酯(24.8L,3當量，113.9moles)經1h(會觀察到氣體產生)到所得到的反應中。在室溫下攪拌經16h的期間，反應混合物變為深褐色。該反應的進展是藉由TLC和LCMS監測的。LCMS顯示SM完全消失，還有對應於該產物的尖峰，73.89%位在RT-2.55((M+1)-330.3)；(6-氯嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯副產物，4.09%位在RT-1.98((M+1)-330.3)。
反應完成後，將反應混合物倒入冰/水混合物(30L)中，並且在用乙酸乙酯(10L)溶劑萃取水液相之前再攪拌30min。該有機相和水液相分開並將所得到的水液相用乙酸乙酯萃取兩次(2×10L)。把合併的有機層用水沖洗兩次(2×10L)，然後用鹽水沖洗(1×10L)，並且用為水硫酸鈉使其乾燥。在50℃將乾燥的有機層減壓濃縮以得到粗製產物，將其用己烷(10L)攪成糊狀經1h，在50℃過濾並減壓濃縮以獲得磚紅色的固體。產率： 10.3Kg,(82.6%).MS(ESI)m/z 329.78[M+1]+；LCMS純度：99.37%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(s,1H),7.85(s,1H),1.48(s,18H).
B.(6-(環丙醯胺基嘧啶-4-基)胺甲酸二-三級丁酯(3)的製備：
在室溫下對經攪拌之(6-氯嘧啶-4-基)胺甲酸二-三級丁酯(5000g,1當量，15.20moles)溶於環氧己烷(5V,25L)的溶液添加環丙醯胺(1291g,1當量，15.20moles)，接著添加碳酸銫(3950g,0.8當量，12.15moles)。用氬清洗反應混合物(深褐色溶液)30min後，xantphos(120g,0.015當量，0.23moles)和乙酸鈀(II)(51g,0.015當量，0.23moles)。用氬另外清洗反應物質15min，然後將反應混合物加熱到90℃，並且保持在該溫度下經4h，在該期間反應物質的顏色變橘。藉由TLC和LCMS監測反應的進展。LCMS顯示SM完全消失，且對應於產物的尖峰出現在RT-2.32min，86.92%,((M+1)-379.15)。此外，LCMS顯示對應於(6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸三級丁酯的尖峰3.83%；位在RT-1.94((M+1)-279.08)以及某些未知副產物(5.18%位在RT-2.43(M+1)-605.2，1.48%位在RT-2.83(M+1)-589.2)。
如TLC和LCMS所判定在反應完成後，將反應混合物冷卻至50℃並且通過矽藻土濾床過濾。用EtOAc(3×10L)沖洗矽藻土濾床以確保產物完全被萃取出來。將合併的有機層用水(2×10L)沖洗，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮以產生粗產物(6.2Kg)。添加二乙醚(6.0L)到粗製物質並將混合物攪拌30min以產生自由流動的固體。將固體過濾出來、用乙醚沖洗(2×1L)，然後乾燥以產生(6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)胺甲酸二-三級丁酯，呈橘色固體。將此化合物用於下一步驟而不予進一步純化。產率：4.5Kg,(78.2%)；MS(ESI)m/z 378.43[M+1]+；LCMS純度：95.10%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),2.02(m,1H),1.46(s,18H),0.85(m,4H).
C. N-(6-胺基嘧啶-4-基)環丙醯胺(4)的製備：
在一小時裡將三氟乙酸(16L,10當量，212moles)緩緩添加到攪拌之二-三級丁基(6-(環丙醯胺基)嘧啶-4-基)((3)；8050g,1當量，21.20moles)溶於二氯甲烷(5V,40L)的溶液。在添加三氟乙酸的期間會觀察到氣體產生，並且在室溫下攪拌4h該反應變為深褐色。藉由TLC監測反應的進行。
反應完全之後，將反應物質減壓濃縮至乾(在添加氨之前TFA必須盡量被蒸掉)且添加二氯甲烷(25L)知該殘留物中。將混合物冷卻至0℃，並且緩緩添加NH4OH(pH-10)(25%水溶液，6L)經過30min，其間持續攪拌反應混合物。在0℃另外攪拌所得到的混合物30min並將所形成的固體濾出和用水沖洗(2×10L)，接著用甲醇(2×2L)和二氯甲烷(15L)沖洗。將經沖洗的固體在高真空下乾燥至隔夜以產生N-(6-胺基嘧啶-4-基)環丙醯胺，呈乳黃色固體。產率：2.32Kg(61.02%)；MS(ESI)m/z 178.19[M+1]+；UPLC：99.80%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.10(s,1H),7.10(s,1H),6.72(brs,2H),1.97(m,1H),0.79(m,4H).
將從所有批次獲得的最終物質合併，與二氯甲烷(10L)形成糊狀物經20min，過濾並在真空下乾燥6h以得到單批的N-(6-胺基嘧啶-4-基)環丙醯胺(3665.3)。
乙基5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺的製備：
Figure 104120090-A0202-12-0370-354
A. 5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(2)的製備：
在0℃對經攪拌的5-溴-3-甲基吡啶甲酸(10000g,1當量，46.29moles)溶於乙醇(50L)的溶液添加硫酸(2.52L,1當量，46.29moles)經1hr。添加硫酸之後，將混合物在95℃加熱20h。利用TLC和LCMS監測反應進展。20小時之後，LCMS顯示12.61%未反應的SM，位在RT-0.67((M-1)-215.92)和86.95%產物，位在RT-2.04((M+1)-244.2)。將反應物質加熱6h，且在另外加熱之後接續的LCMS分析顯示10.07%未反應的SM，位在RT-0.7和89.93%產物位在RT-2.08((M+1)-244.2。藉著減壓濃縮反應混合物以盡量移除掉溶劑使反應終止。對殘留物添加二氯甲烷(DCM)(25L)並將反應混合物倒入冰冷的水(20L)中。將有機(DCM)層與水液層分開，並將水液層用DCM(10L)萃取兩次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(30L)沖洗，用硫酸鈉乾燥，並且減壓濃縮以獲得褐色油液。此種褐色油液被使用在下一步驟而不經進一步純化。產率：10.1Kg,(89.4%)；MS(ESI)m/z 244.2[M+1]+；LCMS純度：99.11%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(s,1H),8.13(s,1H),4.29(q,2H),2.44(s,1H),1.28(t,3H).
B. 5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(3)的製備：
在0℃對經攪拌之5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(9.49Kg,1當量，38.88moles)溶於二氯甲烷(47.5L)的溶液添加尿素過氧化氫(6.3Kg,1.75當量，68.04moles)，接著在0℃添加三氟乙酸酐(9.7L,1.75當量，68.04moles)經3h的期間。此反應強烈放熱(0-30℃)。添加之後，使反應混合物溫和的加溫到室溫(RT)並且容許在RT攪拌16h。反應的進展是利用TLC和LCMS分析監測的。在16h結束後，LCMS顯示0.74%未反應的SM位在RT-2.04((M+1)-244.02)；91.61%產物位在RT-1.38((M+1)-260.01)和某些未知的副產物(4.67% at RT-1.28(M+1)-188.1,2.98% at RT-1.90(M+1)-217.11)。
將粗製的反應混合物倒入冰/水混合物(30L)中並使有機相與水液相得以分離。用二氯甲烷(10L)對水液相進行萃取，與水液層分離並且與第一次的有機層合併。然後將合併的有機層用碳酸氫鈉水溶液(50L)沖洗，接著用水(20L)沖洗，乙硫酸鈉乾燥並濃縮以產生5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物，呈淺紅黃色油液。將此化合物用於下一步驟而不進一步純化。產率：9Kg,(89%)；MS(ESI)m/z 260.09[M+1]+；LCMS純度：99.34%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.56(s,1H),7.67(s,1H),4.32(q,2H),2.21(s,3H),1.27(t,3H).
C. 5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(4)的製備：
在室溫下對經攪拌的5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(9Kg,1當量，34.62moles)溶於N,N-二甲基甲醯胺(35L)的溶液添加三氟乙酸酐(8.65L,1.75當量，60.58moles)，經3h的期間。使反應溫度保持在35-40℃在三氟乙酸酐被添加的期間。將反應混合物在40℃(內溫) 攪拌2h並利用TLC和LCMS分析監測反應的進行。LCMS分析顯示有6.26%未反應的SM位在RT-1.37((M+1)-260.01)，31.33%產物未在RT-1.58((M+1)-259.97)，25.88% DMF位在RT-0.31和某些未知的副產物(8.06% at RT-1.06(M+1)-259.97,22.42% at RT-2.29(M+1)-323.86)。
在LCMS分析之後，將反應物質另外攪拌1h，然後倒入冰冷水中(100L)]以產生白色固體，將之過濾並且用水(20L)沖洗。將粗製的固體化合物進一步用正己烷(20L)沖洗並且在高真空下乾燥以產生5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯，呈灰白色固體。產率：6Kg(66.6%)；MS(ESI)m/z 260.09[M+1]+；UPLC：66.49%(96.85% by HPLC)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.53(brs,1H),7.99(s,1H),4.23(q,2H),2.27(brs,3H),1.28(t,3H).
D.乙基5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5)的製備：
對經攪拌之5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(1Kg,1當量，3.84moles)溶於乙醇(5L)的溶液添加30%氨水(7L)。然後將圓底燒瓶關閉並且密封以防止氨從反應物質逃出。然後將反應混合物在40℃攪拌16h並且利用TLC和LCMS分析監測反應過程。反應混合物的LCMS分析顯示SM消失，64.82%的產物位在RT-1.09((M+1)-231.17)，以及某些未知的副產物18.2%位在RT-0.83((M+1)-232.11)4.74%位在RT-1.76((M+1)-262.19)。
在LCMS之後，將反應物質減壓濃縮以除去乙醇和水以產生粗製的固體物質。將從數個合成批次所得到的粗製物質(濕的)合併並且與飽和的碳酸氫鈉水溶液(50L)形成糊狀經2h，過濾然後用水(2 x 10L)沖洗。 將從而獲得的白色固體用二氯甲烷(20L)中洗，然後與20%甲醇溶於二氯甲烷(30L)攪拌成糊狀經1h。把糊狀物過濾，用二氯甲烷(15L)沖洗，並且再60℃真空下乾燥6h以產生產率2.69Kg的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(5)，呈灰白色固體。產率：2.69Kg(50.94%)；MS(ESI)m/z 231[M+1]+；UPLC：99.80%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.85(brs,1H),7.88(s,2H),7.75(s,1H),2.14(s,1H).
在一個分開的實驗中，將藉著從數個合成批次合併所得到的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺，2.2Kg在二氯甲烷(5.0L)中攪成糊狀經30min，過濾並真空乾燥以產生產率4554.1g的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺。
6’-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8’-甲基-2’H-螺[環己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮鹽酸鹽(Cpd.107)的合成：
Figure 104120090-A0202-12-0373-355
A. 5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(1)的純化方法：
將固體碳酸氫鈉(3.3kg)和水(40.0L,DI)充入45L外罩保護的大玻璃瓶中直到固體溶解。將5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(1；1.5kg)放入一個50-L反應器中並添加飽和的碳酸氫鈉溶液，而保持此一反應混合物的溫度在18℃。16小時之後用HPLC分析反應混合物顯示5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(1)具有92.8%的純度。將固體5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺通過一個Nutsche濾器(18”聚丙烯基密織布)過濾出來。將反應器和濾餅用水(3.0L)潤洗並在常溫下使固體適應直到液體不再流出。將固體物質轉移到乾燥盤中並且在真空中45-50℃下乾燥。該乾燥物質經秤重為1.16kg(產率-77%)，且具有純度92.8%。KF分析顯示2.6%的殘留水份。
B. 6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)的合成：
將5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺(1),(1.16kg,1.0當量.)；1,4-環氧己烷(13.8L)；和環己酮(1.96kg)添加到50-L反應器中並在75-125RPM轉速下攪拌。用施劑漏斗添加硫酸(0.13L)到反應器中。在開始添加硫酸時反應混合物的濃度度為19.5℃，且當硫酸添加完成時溫度為21.8℃。使反應混合物(整批溫度)增加到95℃。在攪拌3h之後，HPLC分析反應混合物指出反應完成。然後將整批溫度調整到20-30℃並且將溶劑在真空中蒸餾(28.5”/Hg,80℃冷卻水溫度)至不少於75%的最初反應體積。
在蒸餾之後，將整批溫度調整到25℃並且保持該溫度13h。將反應混合物(批)通過Nutsche濾器(18”)過濾，並將母液加回反應器作為潤 洗，然後倒到濾餅上。然後將水(12L,DI)添加到反應器作為潤洗，然後倒到濾餅上。調節該濾餅直到液體不再流出。將從而得到的固體物質轉移到乾燥盤中並且在真空下45-50℃乾燥。將乾燥的物質秤重為1.28kg(82%產率)且具有純度>99%。KF分析顯示1.4%殘留水份。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),8.01(s,1H),2.82-2.92(m,2H),2.38(s,3H),1.75-1.65(m,5H),1.43(d,J=24Hz,2H),1.25-1.15(m,1H).
C. N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(4)的合成：
對50-L反應器添加6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)(1.23kg)；1,4-環氧己烷(15.4L)、N-(6-胺基嘧啶-4-基)環丙醯胺(3)(0.65kg)；和碳酸銫(1.03kg)，並且攪拌反應混合物當其在常溫下用氬氣清洗20min。然後對反應器添加乙酸鈀(II)(18.0g)和xantphos(46.0g)並且用氬氣持續另外20min清洗。然後將清洗管移除並將整批溫度調整到95℃。將反應混合物(整批)攪拌18h，在其時用HPLC分析指出反應進行完全。在反應完全之後，將該整批溫度調整到20℃。添加水(24.6L,DI)至反應器並將整批攪拌1h，接著通過Nutsche濾器(18”)進行過濾。將母液用於潤洗反應器，然後加到濾餅上。接下來，添加丙酮(6.15L)到反應器作為潤洗，然後倒在濾餅上。將濾餅置放調節直到不再有液體從濾器流出。在此之後，將濾餅加回反應器，甲醇(12.0L)將之懸浮並在125RPM下攪拌。將整批溫度調節到20℃且使攪拌持續10min。再將整批通過Nutsche濾器(18”)過濾並置放調節直到液體不再從濾器流出。將所得到的固體物質轉移到乾燥盤上並在45℃真空中使其乾燥。乾燥物質經秤重 1.42kg,(98%產率)且具有97.5%的純度。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.85(brs,1H),10.07(brs,1H),9.09(s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),7.85(s,1H),3.95-3.05(m,2H),2.45(s,3H),1.95-2.05(m,1H),1.80-1.60(m,5H),1.44(d,J=24Hz,2H),1.25-1.15(m,1H),0.89-0.80(m,4H).
D. 6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(107)的合成：
將N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)胺基)嘧啶-4-基)環丙醯胺(cpd.4),(1.42kg)；四氫呋喃(5.7L)；和EtOH(5.7L)添加到一個50-L反應器並且在100RPM下攪拌。該整批溫度被調節為20℃。對一個45-L外罩保護的大玻璃瓶添加水(5.7L,DI)和KOH(1.17kg)並將該外罩保護的大玻璃瓶的內容物攪拌直到形成溶液。然後把KOH溶液添加到50-L反應起，接著添加乙二胺(2.83L)。添加伸乙基二胺時，整批溫度增加到33℃，吾人將之再調整為20℃。攪拌16h之後，HPLC分析指出有18.6%未反應的化合物(4)還留著。因此將KOH(1.17kg)和水(5.7L)的溶液添加到反應器並且在20℃持續攪拌16h。攪拌以後，HPLC分析指出有1.3%之未反應化合物(4)。藉著添加濃HCl(11.8kg)將整批之pH調整到2，經過2.5h的期間，當整批(反應混合物)為pH 12.7時固體開始形成。將整批溫度調節為20℃並將混合物攪拌10min，接著將含有固體物質的整批通過Nutsche濾器(18”)進行過濾。
然後用水(14.15L,DI)潤洗反應器並將潤洗的水液倒入濾器，而用手動方式懸浮洗液中的固體。用水(14.15L,DI)進行第二次潤洗並將潤洗液再倒至濾器，而用手動方式懸浮洗液中的固體。然後添加碳酸氫鈉(1.3kg) 和(26.0L,DI)倒經潤洗的50-L反應器中，並將濾餅緩緩加到反應器中，經過大約30min的時間以防止過量的氣體的時間以防止過量的氣體釋出。攪拌所得到的懸浮液經2h，接著通過Nutsche濾器(18”)進行過濾。將濾餅用水(15.0L)沖洗並容許其留置調節至隔夜。將濾餅再懸浮於碳酸氫鈉水溶液中，攪拌2h且通過Nutsch濾器(18”)進行過濾。用水沖洗之後，使該濾餅留置調節至隔夜，然後轉移到乾燥盤中並且在45℃真空下乾燥。該經乾燥的批次秤重為1.05kg(80%產率)並且具有98.5%的純度。IC分析顯示含0.7%氯化物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.97(brs,2H),6.42(s,1H),3.00-2.90(m,2H),2.43(s,3H),1.80-1.60(m,5H),1.5(d,J=24Hz,2H),1.25-1.12(m,1H).
E. 6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮鹽酸鹽(107 HCl)的合成：
將6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮((107),(0.99kg))添加到50-L容器中。將四氫呋喃(8.22L)、乙醇(8.22L)和水(8.22L,DI)添加到分開的45-L外罩保護的大玻璃瓶。然後將此溶液轉移到50-L含有化合物(107)的容器中，並將反應混合物的溫度調整為5℃。對該冷的反應混合物添加KOH(0.45kg)並攪拌整個混合物質到溶液型呈。然後將溶液轉移倒45-L外罩保護的大玻璃瓶中，之後在真空下通過一個磨光濾器(0.3u Hepa Cap磨光濾器)回到50-L容器中。
溶液(整批)的溫度被調整為5℃且藉由添加濃HCl(37%,1.17L)將pH調整為pH 1。將該酸性整批的溫度調整為20℃，接著將整批攪拌 16h。將晶種(9.2g)添加到整批中並持續攪拌16h。攪拌之後，將整批通過Nutsche濾器(18”)過濾並將反應器用母液沖洗一次。將潤洗液添加到濾餅，接著用THF、乙醇和水(1：1：1)潤洗濾餅。在將濾餅留置隔夜之後，將其轉移到乾燥盤中並且在45℃真空中乾燥。將乾燥的整批秤重為1.12kg，102%產率，具有4.0%水(使用KF烤箱)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.97(brs,2H),6.42(s,1H),3.00-2.90(m,2H),2.43(s,3H),1.80-1.60(m,5H),1.5(d,J=24Hz,2H),1.25-1.12(m,1H).XRPD(Cu,°2θ(Theta)values)：3.5(s),8.5(l),10.5(m),14(s),17(s),19.5(s),27(m).
生物研究
實例249：Mnk生化酵素檢驗
利用ADP-Glo激酶檢驗套組(Promega公司出品，目錄型號V9101)篩選抑制Mnk的化合物。所有激酶反應都是在反應緩充液E(15mM HEPES pH7.4,20mM NaCl,1mM EGTA,10mM MgCl2,0.1mg/ml BGG,and 0.02% Tween-20)中進行的。最終的Mnk1反應含有10nM重組Mnk1(Life Technologies公司出品，PR9138A)、100μM Mnk受質胜肽Ac-TATKSGSTTKNR-NH2(美國胜肽公司出品)、300μM ATP以及不同濃度之吾人有興趣的抑制化合物。最終的Mnk2反應含有3nM重組Mnk2(Life Technologies公司出品，PV5607)、50μM Mnk受質胜肽Ac-TATKSGSTTKNR-NH2(美國胜肽公司出品)、10μM ATP以及不同濃度之吾人有興趣的抑制化合物。最終每一反應中之DMSO濃度均為1%。
激酶反應是在96-孔半區白色平底的聚苯乙烯盤中進行的，最 終體積為25μl。在添加ATP之前，Mnk1/2酵素被預先和化合物及胜肽受質培育5min。添加ATP之後，激酶反應被培育在室溫經40min。緊接著添加25μl ADP-Glo試劑並且培育另外40min使反應中止。最後用於激酶活性讀出的發光信號是藉著添加45μl的激酶偵測試劑(AD是P-Glo套組，Promega公司出品)並培育40min所產生的。利用Victor 2多重標記計數器(Perkin Elmer公司出品)來偵測發光信號，並且能抑制酵素活性達50%所需化合物的濃度(IC50)是利用從8個點的化合物稀釋系列所得信號計算出來的。
這些檢驗的結果列在以下表1中。為此目的，IC50值小於0.01μM者被標記成「+++」，0.01到0.1μM者被標記成「++」，大於0.1到10.0μM者被標劑成「+」(NA意指「沒有結果」)。
Figure 104120090-A0202-12-0379-356
Figure 104120090-A0202-12-0380-357
Figure 104120090-A0202-12-0381-358
Figure 104120090-A0202-12-0382-359
Figure 104120090-A0202-12-0383-360
實例250：peIF4E傳訊細胞檢驗
利用CisBio peIF4E HTRF®檢驗套組(CisBio,catalogue No.64EF4PEG)檢驗經磷酸化的eIF4E。將細胞平盤置入96-孔組織培養處理盤於適當的生長基(90μL)中。用三倍連續稀釋的方式將化合物(10X)稀釋在細胞培養基中並且添加到細胞。將培養盤在37℃培育2小時。藉由抽吸上澄液或藉由閃動把細胞上澄液小心移除。立即添加50μL補充細胞溶解緩充液(1X)並且在室溫於振動條件下培育至少30min。藉由滴管上下抽吸均質化後，將16μL細胞溶解物從96-孔的細胞培養盤轉移到384-孔的小容量白色盤皿中。在偵測緩充液中製備4μL預先混合的抗體溶液(體積/體積)並予添加。將盤皿用一個盤敏密封蓋覆蓋並且在室溫下培育至隔夜。用Wallac Victor2讀取兩個不同波長的螢光放射(665nm和620nm)。將放射比率轉換成抑制百分率並且輸進GraphPad Prism軟體中。利用20μM到0.1nM的濃度範圍(12-點曲線)計算達到抑制酵素活性50%所需的化合物濃度(IC50)。利用GraphPad Prism 5中可獲得的非線性迴規模式測定IC50值。
這些檢驗的結果列示在以下表2之中。為此目的IC50值小於0.05μM者被標記成「+++」，0.05到1.0μM者被標記成「++」，大於1.0到100μM者被標劑成「+」(NA意指「沒有結果」)。
Figure 104120090-A0202-12-0384-361
Figure 104120090-A0202-12-0385-362
Figure 104120090-A0202-12-0386-363
Figure 104120090-A0202-12-0387-364
實例251：藥物動力學研究
Balb/c小鼠或Sprague-Dawley大鼠的群組(n
Figure 104120090-A0202-12-0387-375
3每個施劑群組)被施以單一試驗化合物藥劑。化合物被調配成溶液在10% N-甲基吡咯酮，90%聚乙二醇400中或0.5%甲基纖維素在水中的懸浮物，以10mg/kg的名義劑量濃度強飼口服施用。化合物經調配在10%二甲基液山梨酯、15%乙 醇、35%丙二醇和40%鹽水(或40% D5W)中以10mg/kg的名義劑量濃度血管內注射施用。對於血管內注射施劑的動物，在施劑後0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24h收集血液樣品。對於口服施劑的動物，在施劑後0.25,0.5,1,2,4,8和24h收集血液樣品。從小鼠收集的血液樣品或者連續經由下頷靜脈(每一樣品大約0.1mL)或定期經由心臟採血(每一樣品大約0.5mL)。將血液樣品連續從大鼠身上經由頸靜脈插管收集(每一樣品大約0.2mL)。將每一血液樣品收集到冷卻且含有EDTA鉀作為抗凝血的試管中。將血漿分離出來並且貯存在大約-80 C直到進行分析。在用含內建標準的乙腈沉澱蛋白質之後，用液體色層分析法/高解析質譜法(LC-HRMS)分析血漿樣品以測定血漿濃度。利用PhoenixTM Winnonlin®(Certara LP)處理血漿濃度相對於時間的數據以測定藥物動力學的參數，包括曲線下面積(AUC)、清除(Cl)、穩定生長狀態的分佈量(Vss)，和末端半衰期(T1/2)。得自口服和血管注射施劑的數據分別顯示在表3和表4中。
Figure 104120090-A0202-12-0388-365
Figure 104120090-A0202-12-0389-366
Figure 104120090-A0202-12-0390-367
 縮寫：NMP-N-甲基吡咯酮；PEG400-聚乙二醇400；MC-甲基纖維素
Figure 104120090-A0202-12-0390-368
 縮寫：DMI-二甲基異山梨糖酯；EtOH-乙醇；PG-丙二醇；D5W-5%右旋糖在水中
以上說明的各種具體實例可以合併以產生更多具體實例。關於本專利說明書和/或列在申請數據表中之所有美國專利案、美國專利申請公布案、外國專利、外國專利申請案和非專利公布案以其完整內容併在本說明書之參考文獻中。具體實例的方面若需要可經修改採行各種專利案、申請案和公布案的概念以產生更多具體實例。
鑑於以上詳細說明，這些和其他改變可對該具體實例實行。一般而言，在以下專利申請範圍中，所使用的名稱不應被解讀成對於本專利說明書和申請專利範圍中揭示的特定具體實例作出限制，而應該被解讀成包括所有可能的具體實例以及此種專利申請範圍被賦予權利的全部範疇之相等物件。因此，本專利申請範圍並不受限於揭示的內容。
Figure 104120090-A0202-11-0002-378

Claims (33)

  1. 一種根據式(I)的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，
    Figure 104120090-A0305-02-0394-1
     其中：W1和W2為O；Y是-N(R5)-；R1是氫、CN、C3-C6環烷基，其中任一環烷基視需要經1個、2個或3個J基團取代；n是1；R2和R3每一者獨立為氫、甲基、2-甲基-1-伸丙烯基(propenylene)、氟苄基、氯苄基、環戊基、二氟環己基、異丙基、三氟甲基、1,1,1-三氟伸乙基、噻吩、噻唑、氯苯基、氟苯基、氟氯苯基、二氟苯基、吡啶、甲基吡啶、N-甲基胺基亞甲基、胺基亞甲基、1-胺基伸乙基、三級丁基、丙基、1-羥基伸乙基或1,1-二氟伸乙基；或是R2和R3一起與其連接的碳原子共同形成C3-C6環烷基或C3-C9雜環基，其中任何環烷基或雜環基視需要經1、2或3個J基團取代；R4a和R4b每一者獨立為氫、鹵基、C1-C6羥基伸烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、C2-C6烯基、C6-C9芳基或C3-C12雜環基；R5是氫； R6為氫、羥基或C1-C6烷基，其中任何烷基視情況經1、2或3個J基團取代；R8為氫、羥基、鹵基、C1-C6烷基、C3-C9環烷基、C3-C9雜芳基、氰基或C1-C6烷氧基，其中任何環烷基、雜芳基或烷氧基視情況經1、2或3個J基團取代；R7為氫、胺基、C1-C6烷基、C5-C18環烷基伸烯基、C1-C6烷胺基或C4-C15環烷基羰胺基，且其中任何胺基、烷基、烷胺基或環烷基羰胺基視需要經1、2或3個J基團取代；或R7和R8與其所連接的原子共同形成稠合的C3-C9雜芳基，其視需要經1、2或3個J基團取代；J是-NH2、羥基、氰基、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6氰基伸烷基、C1-C6烷胺基或C3-C9環烷基；或任何兩個J基團結合至同一碳原子或雜原子可共同形成氧代基；且其中各雜環基與雜芳基包含至少一個選自由氮、氧及硫組成之群組的雜原子。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2和R3每一者獨立為甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟伸乙基、環戊基、二氟環己基、氯苯基、或氟苯基。
  3. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2和R3與其所連接的碳原子共同形成C3-C6環烷基環，該環選自環丁基、環戊基和環己基組成的群組且其中環丁基、環戊基或環己基視需要經鹵基、羥基或三氟亞甲基取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2和R3與其所連接的碳原子共同形成C3-C9雜環基環，該環視需要經1、2或3個J基團取代，J基團係選自鹵基、-CN、N-甲胺基、甲基、二氟伸乙基和亞甲腈組成的群組。
  5. 根據申請專利範圍第4項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中雜環基經至少兩個J基團在同一原子上取代，且其中此種至少兩個J基團共同形成氧代基。
  6. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4a和R4b每一者獨立為氫、鹵基或C1-C6烷基。
  7. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其選自以下化合物組成的群組：
    Figure 104120090-A0305-02-0396-2
    Figure 104120090-A0305-02-0397-3
    Figure 104120090-A0305-02-0398-4
    Figure 104120090-A0305-02-0399-5
     或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  8. 根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中式I化合物之醫藥上可接受的鹽是有機酸或無機酸的鹽，其選自乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、氯化物、氫氯化物、二氫氯化物、異硫磺酸、乳酸鹽和月桂酸鹽。
  9. 一種醫藥組成物，其包含(i)醫藥上有效量之至少一種根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
  10. 一種(i)根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽、或(ii)根據申請專利範圍第9項的醫藥組成物之用途，其係用 於製造藉由MnK抑制治療需要治療的哺乳類Mnk依賴型病狀上的醫藥品。
  11. 根據申請專利範圍第10項的用途，其中Mnk依賴型病狀是固體腫瘤、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、骨髓發育不良症候群、腦癌、CNS癌、惡性神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、肝細胞惡性腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、血液學癌症、白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、擴散巨B細胞淋巴瘤、霍金氏(Hodgkins)淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、柏吉氏(Burkitt)淋巴瘤、胰臟癌、黑色素瘤、骨髓癌、多發性骨髓癌、胰臟惡性腫瘤、腎細胞惡性腫瘤、腎癌、子宮頸癌、泌尿道上皮癌、前列腺癌、閹割抗性前列腺癌、卵巢癌、乳癌、或三陰性(triple-negative)乳癌。
  12. 根據申請專利範圍第11項的用途，其中Mnk依賴型病狀是非霍金氏淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、擴散巨B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、大腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝細胞惡性腫瘤、或胰臟惡性腫瘤。
  13. 根據申請專利範圍第7項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其選自：
    Figure 104120090-A0305-02-0400-6
    Figure 104120090-A0305-02-0401-7
     或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  14. 根據申請專利範圍第9項的醫藥組成物，其中根據申請專利範圍第1項的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽係選自：
    Figure 104120090-A0305-02-0401-8
     ，或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其具有下列結構：
    Figure 104120090-A0305-02-0401-9
     或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其具有下列結構：
    Figure 104120090-A0305-02-0402-10
  17. 一種製備根據式5a化合物之方法，
    Figure 104120090-A0305-02-0402-11
     其包含：(a)使式1a化合物與環己酮接觸：
    Figure 104120090-A0305-02-0402-12
     得到式2a化合物：
    Figure 104120090-A0305-02-0402-13
     (b)使式2a化合物與式3a化合物：
    Figure 104120090-A0305-02-0402-14
     (3a)在金屬催化劑、無機鹼及膦配體之存在下於非極性非質子性溶劑中偶合，得到式(4a)化合物：
    Figure 104120090-A0305-02-0403-15
     (c)在水性鹼及有機溶劑中使式4a化合物反應，得到式5a化合物：
    Figure 104120090-A0305-02-0403-16
     其中X為鹵素、-OTf、-B(OH)2或-B(OR')2，R4a為-H、鹵素、-OH、-SH、C3-C15羥基伸烷基、-CN、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、醯基、C1-C12硫烷基、C1-C12烯基、C3-C15環烷基、C6-C18芳基或C3至C18雜環基；及R'為C1-C12烷基、C3-C15環烷基、C6-C18芳基、C3至C18雜環基或C3至C18雜芳基。
  18. 根據申請專利範圍第17項的方法，其進一步包含使化合物5a與酸反應，得到醫藥上可接受的鹽。
  19. 根據申請專利範圍第18項的方法，其中該酸為HCl、硫酸或甲磺酸。
  20. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中於(a)中的化合物1a係在非極性有機溶劑及酸中與環己酮接觸，得到化合物2a。
  21. 根據申請專利範圍第20項的方法，其中該酸為硫酸或氫氯酸，其以相對於化合物1a由約0.1至約0.9莫耳當量之量。
  22. 根據申請專利範圍第20項的方法，其中該在(a)中的非極性有機溶劑為1,4-二噁烷。
  23. 根據申請專利範圍第20項的方法，其中(a)中的反應溫度係介於90℃與105℃之間。
  24. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中(b)中的該金屬催化劑為鈀催化劑，該無機鹼為Cs2CO3，且膦配體為4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)。
  25. 根據申請專利範圍第24項的方法，其中該鈀催化劑為Pd2(dba)3或Pd(OAc)2。
  26. 根據申請專利範圍第24項的方法，其中(b)的該非極性非質子性溶劑為1,4-二噁烷。
  27. 根據申請專利範圍第24項的方法，其中(b)中的反應溫度係介於90℃與105℃之間。
  28. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中(c)中的該水性鹼為KOH且該有機溶劑為乙醇、四氫呋喃及水之混合物。
  29. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中R4a為烷基。
  30. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中X為溴。
  31. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中該R'為環烷基。
  32. 一種具有選自下列結構的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽之用途，
    Figure 104120090-A0305-02-0405-17
     其用於製造藉由MnK抑制在需要治療的哺乳類中治療非霍金氏淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、擴散巨B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、大腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝細胞惡性腫瘤、或胰臟惡性腫瘤之醫藥品。
  33. 一種具有下列結構的化合物或其互變異構物或醫藥上可接受的鹽之用途，
    Figure 104120090-A0305-02-0405-18
     其用於製造藉由MnK抑制在需要治療的哺乳類中治療非霍金氏淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、多毛狀細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、擴散巨B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、大腸 直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝細胞惡性腫瘤、或胰臟惡性腫瘤之醫藥品。
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