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ES2328042T3 - Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa. - Google Patents

Derivados de pirazol como unhibidores de los receptores tirosina cinasa. Download PDF

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ES2328042T3
ES2328042T3 ES04798505T ES04798505T ES2328042T3 ES 2328042 T3 ES2328042 T3 ES 2328042T3 ES 04798505 T ES04798505 T ES 04798505T ES 04798505 T ES04798505 T ES 04798505T ES 2328042 T3 ES2328042 T3 ES 2328042T3
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Michael Howard Block
Yongxin Han
John Anthony Josey
John W Lee
David Scott
Bin Wang
Haixia Wang
Tao Wang
Dingwei Yu
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AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: A es un enlace directo; el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; R1 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R4 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R9; R2 se selecciona de alquilo C1-6; donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R10; R10 se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C1-6, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo o heterociclilo; donde R10 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R19a; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20a; R19a se selecciona de hidroxi o alcoxi C1-6; R20a se selecciona de alquilo C1-6; R3 es fluoro; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R14; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 y R7 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R15; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R16; o R6 y R7 junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R17; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18; n = 1; R8, R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R8, R14, R15 y R17 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R9, R16, R18 y R20 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R9, R16, R18 y R20 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R21; R19 y R21 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6-amino, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6-carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquil C1-6-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R19 y R21 independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24; R23 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,Ndietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y R24 se selecciona de alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no se que se especifique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; donde cuando "R6 y R7 junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y donde cuando "R6 y R7 junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de pirazol como inhibidores de los receptores tirosina cinasa.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol, a sus composiciones farmacéuticas y a composiciones y procedimientos de uso. Además, la presente invención se refiere a procedimientos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres y al uso de estos derivados de pirazol en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento y prevención de cánceres.
Los receptores tirosina cinasa (RTK) son una subfamilia de proteína cinasas que desempeñan una función crítica en la señalización celular y están implicadas en una diversidad de procesos relacionados con el cáncer que incluyen la proliferación celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. En la actualidad se han identificado hasta 100 RTK diferentes incluyendo cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk).
Las Trk son los receptores de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk está constituida por tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT se encuentran (i) factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA, (ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Cada receptor Trk contiene un dominio extracelular (de unión a ligando), una región transmembrana y un dominio intracelular (incluyendo un dominio cinasa). Tras la unión del ligando, la cinasa cataliza la autofosforilación y dispara las vías de transducción de señal cadena abajo.
Las Trk son expresadas ampliamente en tejido neuronal durante su desarrollo cuando las Trk son críticas para el mantenimiento y supervivencia de estas células. Sin embargo, sigue cuestionándose una función postembrionaria del eje Trk/neurotrofina (o vía). Existen informes que muestran que las Trk desempeñan una función importante tanto en el desarrollo como en el funcionamiento del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
En la pasada década, se ha publicado un considerable número de documentación bibliográfica que asocia la señalización de Trk con el cáncer. Por ejemplo, aunque las Trk son expresadas a bajo nivel fuera del sistema nervioso de los adultos, la expresión de Trk se ve aumentada en cánceres de próstata en estadios terminales. Tanto el tejido prostático normal como los tumores de próstata dependientes de andrógenos expresan bajos niveles de Trk A y niveles no detectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de los receptores de Trk, así como sus ligandos afines presentan niveles muy elevados de receptores en cáncer de próstata independiente de andrógenos en estadio terminal. Existen evidencias adicionales de que estas células de cáncer de próstata en estadio terminal serán dependientes del eje Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por tanto, los inhibidores de Trk pueden proporcionar una clase de agentes inductores de la apoptosis específicos para cáncer de próstata independiente de andrógenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48).
Además, la bibliografía más reciente también muestra que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk están asociadas con carcinoma secretor de mama (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), cáncer colorrectal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) y cáncer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Hay pocos informes de inhibidores selectivos de tirosina cinasa Trk. Cephalon descrito CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) y otros análogos de indolocarbazol (documentos WO0114380) como inhibidores de Trk. Se ha demostrado que CEP-701 y/o CEP751, cuando se combinan con ablación androgénica inducida de forma quirúrgica o química, ofrecen una mejor eficacia al compararlos con monoterapia únicamente. GlaxoSmithKline reveló ciertos compuestos de oxindol como inhibidores de TrkA en los documentos WO0220479 y W00220513. Recientemente, Japan Tobacco informó acerca de compuestos cíclicos condensados de pirazol como inhibidores de Trk (documento JP2003231687A).
Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals ha descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, y similares en los documentos WO0250065, WO0262789 y WO03027111; y AstraZeneca ha descrito compuestos de pirazol como inhibidores contra la cinasa receptora IGF-1 (documento WO0348133).
La solicitud de Amgen Inc WO01/60816 revela derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa para tratar enfermedades mediadas por cinasas.
Compendio de la invención
De acuerdo con la invención, los solicitantes han descrito por la presente memoria nuevos compuestos de pirazol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad inhibidora de cinasa Trk y por consiguiente son útiles por su actividad antiproliferación y/o proapoptótica (tal como anticancerosa) y en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos compuestos de pirazol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico en animales de sangre caliente tales como el hombre.
Además, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes proporcionan procedimientos de uso de tales compuestos de pirazol, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento del cáncer.
Se espera que las propiedades de los compuestos reivindicados tengan valor en el tratamiento de patologías asociadas con la proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Además, se espera que los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables sean de valor en el tratamiento o profilaxis de cánceres seleccionados de cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer, colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), y cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma y leucemia; en particular cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más en particular cáncer de próstata, y más en particular, cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal.
Descripción detallada de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
\quad
R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro; ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6} carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{4} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{8}; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
\quad
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amina, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19a}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20a};
\quad
R^{19a} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
R^{20a} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{3} es fluoro;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17} y
\quad
donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
n = 1;
\quad
R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{19} y R^{21} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{19} y R^{21} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{23}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{23} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
\quad
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no se que se especifique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno,
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) en el que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
\quad
R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{4} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{8}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
\quad
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19a}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20a};
\quad
R^{19a} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
R^{20a} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{3} es fluoro;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
n = 1;
\quad
R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{19} y R^{21} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{19} y R^{21} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{23}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{23} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
\quad
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
\quad
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
\quad
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
\quad
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
\quad
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Valores preferidos de los grupos variable contenidos en la fórmula (I) son como sigue. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas antes o a continuación en la presente memoria.
El Anillo C es carbociclilo; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o cíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
El Anillo C es heterociclilo; donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
El Anillo C es fenilo o tienilo.
El Anillo C es fenilo;
El Anillo C es tienilo;
El Anillo C es tienilo, piridilo, tiazolilo.
El Anillo C es tien-2-ilo, pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo.
El Anillo C es fenilo o tien-2-ilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
El Anillo C es fenilo, tien-2-ilo, pirid-2-ilo, tiazol-2-ilo.
El Anillo C no es piridilo o isoxazolilo.
El Anillo C no es pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o isoxazol-5-ilo.
El Anillo C y (R^{3})_{n} son juntos 4-fluorofenilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo; donde R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{8}; donde R^{8} se selecciona de halo o carbociclilo; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo; donde
R^{8} se selecciona de fluoro, ciclopropilo o fenilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi,
dimetilamino, metiltio o ciclopropilo.
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo.
R^{1} es ciclopropilo.
R^{4} es hidrógeno.
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}.
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo.
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}. donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo. donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}. donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10}; puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{19} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6}, donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}. donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
R^{19} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6}; donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
R^{10} se selecciona de fluoro, hidroxi, carboxi, amino, metoxi, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, pirrolidin-1-ilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{20} se selecciona de metilo.
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{20} se selecciona de metilo; y
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{20} se selecciona de metilo; y
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{2} se selecciona de metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboximetilo, aminometilo, metoximetilo, morfolinometilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-carboxietilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, acetamidometilo, 2-[N-metil-N-(2-metoxietil)amino]etilo, 2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo o 2-(1-metilpiperazin-4-il)etilo, 1-metil-2-hidroxietilo.
R^{2} se selecciona de metilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10}; donde
R^{10} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno.
R^{5} es alquilo C_{1-6}.
R^{5} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14}; donde:
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14}; donde:
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno o etilo opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14}, donde
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{5} es hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo.
R^{5} es hidrógeno o 2-hidroxietilo.
R^{5} es hidrógeno.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16}; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los
S-óxidos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino; alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16}; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo o alcoxi C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16}; donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18}.
R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde dichos quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{17}.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17} y donde, si dicho anillo heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo o alcoxi C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17};
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos;
y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18}.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde dichos quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{17}.
\newpage
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde dichos quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{17}.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-6};
R^{18} se selecciona de alcanoilo C_{1-6};
R^{19} se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6};
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo o alcoxi C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; donde
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6};
R^{19} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}; y
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6};
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); al menos un átomo de los cuales se elige de nitrógeno; azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos;
y
en la presente memoria cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18};
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, amino, etoxi, dimetilamino, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi o propoxi donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
R^{16} se selecciona de metilo;
R^{18} se selecciona de acetilo;
R^{19} se selecciona de fluoro, hidroxi, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{24};
R^{20} se selecciona de metilo; y
R^{24} se selecciona de metilo.
\newpage
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde dichos quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{17};donde
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi o etoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}.
R^{20} se selecciona de metilo;
R^{19} se selecciona de fluoro, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}; y
R^{24} se selecciona de metilo.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o propilamino; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; donde R^{15} se selecciona de hidroxi;
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidas forman quinazolinilo
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, -N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20}, donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que puede, a no ser que de indique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de anillo azufre puede estar opcionalmente oxidado formando los S-óxidos.
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20}; donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{10} se selecciona de fluoro, hidroxi, carboxi, amino, metoxi, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, pirrolidin-1-ilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{14} se selecciona de hidroxi.
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20}; donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que puede, a no ser que de indique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de anillo azufre puede estar opcionalmente oxidado formando los S-óxidos.
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20}.
R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}.
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi o etoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}.
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6};
R^{20} se selecciona de metilo.
R^{19} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}; donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
R^{19} se selecciona de fluoro, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}.
R^{19} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
R^{19} se selecciona de hidroxi o metoxi;
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6};
R^{24} se selecciona de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado antes en la presente memoria) en la que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo; donde R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{8};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
\quad
R^{3} es fluoro;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
R^{8} se selecciona de halo o carbociclilo;
\quad
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, -N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{14} se selecciona de hidroxi;
\quad
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
\quad
R^{18} se selecciona de alcanoilo C_{1-6};
\quad
R^{19} se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
\quad
n = 1;
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado antes en la presente memoria) en la que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo;
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
\quad
R^{3} es fluoro;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo o alcoxi C_{1-6}-carbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17};
\quad
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{14} se selecciona de hidroxi;
\quad
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; donde R^{19} se selecciona de halo, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
\quad
n = 1;
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado antes en la presente memoria) en la que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
El Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo;
\quad
R^{2} se selecciona de metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboximetilo, aminometilo, metoximetilo, morfolinometilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-carboxietilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, acetamidometilo, 2-[N-metil-N-(2-metoxietil)amino]etilo, 2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo o 2-(1-metilpiperazin-4-il)etilo, 1-metil-2-hidroxietilo.
\quad
R^{3} se selecciona de fluoro;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, amino, etoxi, dimetilamino, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{16} se selecciona de metilo;
\quad
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi o propoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
\quad
R^{18} se selecciona de acetilo;
\quad
R^{19} se selecciona de fluoro, hidroxi, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{20} se selecciona de metilo;
\quad
R^{24} se selecciona de metilo;
\quad
n = 1;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado antes en la presente memoria) en la que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
El Anillo C es fenilo o tien-2-ilo;
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo;
\quad
R^{2} se selecciona de metilo, etilo o isopropilo; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
\quad
R^{3} es fluoro;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o 2-hidroxietilo;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilamino, propilamino, N-(etil)carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o butoxicarbonilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo; y donde dichos quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{17};
\quad
R^{10} se selecciona de hidroxi, carboxi, metoxi, N-metil-N-etilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolino; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más hidroxi o metoxi; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, fenilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi o etoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
\quad
R^{19} se selecciona de fluoro, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; donde si dicho piperazinilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{20} se selecciona de metilo;
\quad
R^{24} se selecciona de metilo;
\quad
n = 1;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones de la invención son las siguientes.
En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia); trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo.
En otra realización, se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad Trk que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización se proporciona un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como el hombre que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona un procedimiento para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cáncer.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retinianos.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la inhibición de actividad Trk.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo.
Cuando se hace referencia a la inhibición de actividad Trk esto se refiere en particular a la inhibición de la actividad TrkB.
Cuando se hace referencia al tratamiento (o profilaxis) del cáncer, esto se refiere en particular al tratamiento (o profilaxis) de cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, cáncer de páncreas, cáncer cervical, tumor de Ewigns, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melamona, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma, leucemia, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Más en particular, se refiere al cáncer de próstata. Además, más en particular, se refiere al CPCP, CPCNP, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y/o cáncer de pecho. En otro aspecto, se refiere a cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal.
\newpage
En una realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula estructural (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el proceso:
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables cuyo procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I)) comprende:
Procedimiento a) reacción de una pirimidina de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
en la que L es un grupo desplazable; con una pirazol amina de fórmula (III):
4
o
Procedimiento b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
5
en la que L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (V):
6
Procedimiento c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
7
con un compuesto de fórmula (VII):
8
en la que X es un átomo de oxígeno y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en la que cada R^{20} representa independientemente un grupo alquilo C_{1-6}; o
Procedimiento d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
9
con hidrazina; o
y después, si es necesario
i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
retirar cualquier grupo protector
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, valores adecuados para L son por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi.
Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento a) Se pueden hacer reaccionar juntas pirimidinas de fórmula (II) y pirazol aminas de fórmula (III):
a)
en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarbono aromático tal como tolueno o N-metil pirrolid-2-ona, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, particularmente a la temperatura de reflujo; o
b)
en condiciones de Buchwald convencionales (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.,118, 7,215; J. Am. Chem. Soc.,119, 8,451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido potásico, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:
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Esquema 1
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10 
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Las pirazol aminas de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IIa) y (IIb) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Procedimiento b) Los compuestos de fórmula (IV) y fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en las mismas condiciones que se han descrito en el Procedimiento a).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema 2:
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Esquema 2
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11 
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Los compuestos de fórmula (V) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Procedimiento c) que puede realizarse convenientemente en un disolvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el intervalo de 100-200ºC, en particular en el intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 3:
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Esquema 3
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12 
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Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 4:
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Esquema 4
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13 
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en la que "Pg" es un grupo protector adecuado de nitrógeno; Valores adecuados para Pg son los que se definen más adelante.
Los compuestos de fórmula (VIa), (VIb), (VIIa) y (VIIb) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la técnica.
Procedimiento d) que puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como etanol o butanol a una temperatura en el intervalo de 50-120ºC, en particular en el intervalo de 70-100ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 5:
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Esquema 5
14
Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por reacciones de sustitución aromática clásicas o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales o antes de o inmediatamente después de, los procedimientos mencionados anteriormente y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria, puede ser necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los procedimientos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley and Sons, 1.991). Así, si los agentes de reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede separar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede retirarse por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Definiciones
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" y "alquilo C_{1-4}" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Un convenio similar se aplica a otros radicales. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a no ser que se indique de otro modo, puede estar unido por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de anillo azufre puede estar opcionalmente oxidado formando los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridin-N-óxido y quinolin-N-óxido. Otros ejemplos de valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperazinilo y pirrolidinilo. En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno y, a menos que se indique lo contrario, puede estar unido a través de carbono o nitrógeno, un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.
Un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. En particular, el "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Valores adecuados para el "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo.
Cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; Dicho anillo está condensado con el anillo pirimidina de fórmula (I) formando un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Valores adecuados de "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I)" son pteridinilo, purinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo. Valores especialmente adecuados de "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I)" son tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo o pirido[2,3-d]pirimidinilo. Otros valores adecuados de "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I)" son tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo y 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo.
Donde "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Dicho anillo está condensado con el anillo pirimidina de fórmula (I) formando un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros. Valores adecuados para "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros", donde dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I) son quinazolinilo.
El término "grupo C_{m-n}" o "C_{m-n}", usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a cualquiera de los grupos, estructuras o moléculas que están sustituidos y a los que no están sustituidos.
Un ejemplo de "alcanoiloxi C_{1-6}" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilo" incluyen alcoxi C_{1-4}-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcoxiimino C_{1-6}" incluyen alcoxiimino C_{1-4}, alcoxiimino C_{1-3}, metoxiimino, etoxiimino y propoxiimino. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil C_{1-6}S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" incluyen alquil C_{1-4}-sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-tio" incluyen metiltio y etiltio. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-sulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen alcanoilo C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
"TA" o "ta" significa temperatura ambiente.
Un primer grupo de anillos que está condensado con un segundo grupo de anillos significa que el primer anillo y el segundo anillo comparten al menos dos átomos entre sí.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Se apreciará que los pirazoles reivindicados en la presente invención pueden existir en diferentes estructuras resonantes y, así, los pirazoles reivindicados incluyen todas las posibles estructuras de resonancia, por ejemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos, y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I).
También debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se sobreentiende que la invención incluye todas las citadas formas solvatadas.
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Formulaciones
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico asistente, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación como el más apropiado para un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para utilizarse en terapia de cáncer es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, los síntomas de cáncer, para retardar la progresión del cáncer o para reducir en los pacientes con síntomas de cáncer el riesgo de empeorar.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.
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En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con varios ácidos y bases inorgánicos y orgánicos y tales sales también están dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexilo, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como de aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, y así sucesivamente. Asimismo, los grupos básicos que contengan nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, diamilo; haluros de cadena larga tales como los haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales tales como en el aislamiento o la purificación del producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se elimina a vacío o por liofilización o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Con el fin de usar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo a los seres humanos, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o coadministrarse (simultáneamente o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos para tratar una o más de las patologías referidas en la presente memoria.
El término composición se pretende que incluya la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención puede formularse por medios conocidos en la técnica en la forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles, pulverizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para utilización parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o emulsiones estériles.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Las disoluciones estériles en agua o agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también pueden formularse en disolución en disoluciones acuosas de polietilenglicol. Las disoluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, oblea o comprimido en sí misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
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Combinaciones
El tratamiento anticanceroso definido en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, nitrógeno de mostaza, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca-alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno urocinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina-treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tales como \scur{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839 1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\scur{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi)
agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables dentro del intervalo de dosificación descrito, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Síntesis
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente invención, se pueden preparar de una serie de formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente invención pueden sintetizarse utilizando los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química de la síntesis orgánica o variaciones de estos según aprecien los expertos en la técnica. Dichos procedimientos, pero sin limitación, incluyen los que se describen a continuación. Todas las referencias citadas en la presente memoria se incorporan a la misma en su totalidad por referencia.
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Los nuevos compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente invención, se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la presente memoria. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los procedimientos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de aplicación, se eligen para ser las condiciones convencionales para esa reacción, que deberían ser reconocidas fácilmente por el especialista en la técnica. El especialista en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción,
serán muy evidentes para un especialista en la técnica y por lo tanto tienen que usarse procedimientos alternativos.
La invención se describirá ahora con más detalle con respecto a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a menos que se indique lo contrario:
(i)
las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, en un intervalo de 18-25ºC;
(ii)
las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del disolvente orgánico se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4,5 - 30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii)
cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv)
en general, el avance de las reacciones fue seguido por TLC o cromatografía de líquidos/espectroscopía de masas (LC-MS) y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v)
los productos finales presentan espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
(vi)
los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii)
cuando se dan, los datos de RMN son en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, en DMSO-d6 a menos que se indique de otro modo.
(viii)
los símbolos químicos tienen sus significados habituales;
(ix)
las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v);
(x)
la purificación de los compuestos se llevó a cabo usando uno o más de los siguientes procedimientos:
a)
cromatografía de gases sobre gel de sílice normal;
b)
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando el sistema de separación Isco Combiflash®: columna ultrarrápida en fase normal RediSep, caudal, 30-40 ml/min;
c)
sistema de separación HPLC Gilson semiprep: columna YMC pack ODS-AQ, 100x20 mm, S 5\mum 12 nm, agua (ácido trifluoracético al 0,1%) y acetonitrilo (ácido trifluoracético al 0,1%) como disolventes, 20 min de operación; y
(xvi)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
dimetilformamida;
EtOAc
acetato de etilo;
éter
dietil éter;
EtOH
etanol;
THF
tetrahidrofurano;
MeOH
metanol; y
DCM
diclorometano.
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Ejemplo 1 5-Cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-feniletil)pirimidin-2,4-diamina R
Se calentó una mezcla de 1-feniletilamina (73 \mul, 0,56 mmol), 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina (Procedimiento 1, 76 mg, 0,28 mmol) en 1-butanol (1,0 ml) a 110ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó y se añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y se concentró. La HPLC Semi-prep (sistema Gilson) proporcionó producto como un sólido (91 mg, 92%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,72 (m, 2 H), 0,96 (m, 2 H), 1,56 (d, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 5,41 (s ancho, 1 H), 6,08 (s ancho, 1 H), 7,22-7,41 (m, 5 H), 7,92 (s, 1 H).
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Ejemplos 2-127
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de una pirimidina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción) y una amina adecuada.
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Ejemplo 128 N^{2}-[(1R)-2-Amino-1-(4-fluorofenil)etil]-5-cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina
Una mezcla de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina (Procedimiento 1; 150 mg, 0,56
mmol) y [(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etil] carbamato de terc-butilo (Procedimiento 136, 178 mg, 0,70 mmol) en N-butanol se calentó a 120ºC durante 48 horas. La HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe protegido con t-butoxicarbonilo que se disolvió seguidamente en DCM (10 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoracético (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. La HPLC de fase inversa (Gilson) dio el producto deseado que se transformó en la sal HCl. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 0,80 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H), 1,10 (m, 2 H), 1,95 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,10 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 8,13 (s, 1H).
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Ejemplo 129 N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil]etil]pirimidin-2,4,5-triamina
Se evacuó un matraz con paladio al 10% sobre carbón (66 mg, 0,06 mmol) y se llenó de nuevo con H_{2} (botella). Se añadió a este una solución de N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-5-nitropirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 101, 120 mg, 0,31 mmol) en EtOH (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. La filtración seguida de concentración dio el producto deseado como un sólido (100 mg, 91%). RMN de ^{1}H: \delta 0,70 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H), 1,47 (m, 3 H), 1,92 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,20 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 8,83 (s, 1H), 10,40 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 130
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 129, el siguiente compuesto se sintetizó mediante la reacción de una aminopirimidina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción) y paladio sobre carbón activo.
29
Ejemplo 131 4-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-{(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino} pirimidin-5-carbonitrilo
A una solución de 5-bromo-N^{4}-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 5, 250 mg, 0,6 mmol) en quinolina (2 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (75 mg, 0,84 mmol) y la mezcla se agitó en microondas a 180ºC durante 5 horas. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el producto deseado como un sólido (67 mg, 30%). RMN de ^{1}H: \delta 0,60 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H), 1,47 (m, 3 H), 1,80 (m, 1H), 5,10 (m, 1H),
5,95 (m, 0,4 H), 6,20 (m, 0,6 H), 7,13 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 8,80 (m, 1H), 10,95 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 132 5-Cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina 
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Ejemplo 133 5-Cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina
Los compuestos del epígrafe se sintetizaron por purificación de 5-cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 187) con una HPLC quiral con Detección Diode Array a 220 nm:
Columna: Chiralcel OJ, 250 x 20 mm, 10u
Condiciones: EtOH al 50% MeOH al 50%, 0,1% de dietilamina; Caudal 10 ml/min;
La pureza quiral se determinó usando HPLC quiral con detección de Diode Array a 220 nm:
Columna: Chiralcel OJ, 250 x 4,6 mm, 10u
Condiciones: EtOH al 50% MeOH al 50%, 0,1% de dietilamina; Caudal 0,5 ml/min
\quad
Exceso enantiomérico (e.e.) > 99% de cada isómero, calculado usando el área porcentual a 220 nm para cada enantiómero.
Isómero (S): RMN de ^{1}H: \delta 0,73 (m, 2 H), 0,94 (m, 2 H), 1,92 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,16 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 7,63 (m, 2 H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,80 (s ancho, 1 H).
Isómero (R): RMN de ^{1}H: \delta 0,65 (m, 2 H), 0,86 (m, 2 H), 1,80 (m, 1H), 5,90 - 6,10 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,95 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 9,35 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 134 N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-2,4-diamina
Una mezcla de N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-7-fluoro-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil) etil]quinazolin-2,4-diamina (Ejemplo 77, 25 mg, 0,06 mmol), 2-metoxietanol (0,18 ml, 2,26 mmol), terc-butóxido potásico (60 mg, 0,53 mmol) se calentó a 120ºC durante 18 horas. Se añadió EtOAc a la mezcla de reacción. La solución se lavó con agua y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc puro hasta EtOAc/MeOH = 9:1) proporcionó producto como un sólido (30 mg, 60%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 0,73 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H), 1,61 (d, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,78 (m, 2 H), 4,26 (m, 2 H), 5,22 (m, 1H), 6,14 (s ancho, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,06 (m, 3 H), 7,34 (m, 2 H), 8,18 (d, 1H).
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Ejemplos 135-140
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 134, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de una quinazolina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción) y un alcohol adecuado.
30
Ejemplo 141 (2S)-3-[(4-[(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]amino}quinazolin-7-il)oxi]propan-1,2-diol
Una mezcla de (2R)-2-({4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-fluoroquinazolin-2-il]amino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Ejemplo 78, 50 mg, 0,12 mmol), [(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanol (0,4 ml) y terc-butóxido potásico (100 mg, 0,9 mmol) se agitó a 120ºC durante la noche. El tratamiento acuoso proporcionó un residuo. A una solución de este residuo en MeOH (2 ml) se añadieron dos gotas de agua y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (7 mg, 0,037 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el producto deseado como un sólido. RMN de ^{1}H: \delta 0,70 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H), 1,91 (m, 1H), 3,45 (m, 2 H), 3,60 - 4,00 (m, 4 H), 4,18 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 6,09 (m, 1H), 6,90 - 7,50 (m, 6 H), 8,50 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 11,22 (m, 1H), 12,21 (s ancho, 1 H).
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Ejemplo 142
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 141, el siguiente compuesto se sintetizó mediante la reacción de una quinazolina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción).
32
Ejemplo 143 (2R)-2-({5-Cloro-4-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]-6-[(2-morfolin-4-iletil) amino]pirimidin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol
Una mezcla de (2-morfolin-4-iletil)amina (44 \mul, 0,34 mmol), (2R)-2-({4,5-dicloro-6-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Ejemplo 84, 70 mg, 0,16 mmol) en 1-butanol (1,0 ml) se calentó a 120ºC durante 18 horas. Se eliminó el disolvente y se añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y se concentró. La HPLC Semi-prep (sistema Gilson) proporcionó producto como un sólido (92 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,67 (m, 2H), 0,92 (m, 2 H), 1,86 (m, 1H), 3,01 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 3,63 (m, 4 H), 3,86 (m, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,95 (s ancho, 1H), 9,15 (s ancho, 1H), 9,54 (s ancho, 1H).
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Ejemplos 144-176
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 143, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de una pirimidina o quinazolina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción) y una amina adecuada.
33
34
35
36
37 
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Ejemplo 177 (2R)-3-[(5-Cloro-6-[(3-etoxi-1H-pirazol-5-il)amino]-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)amino]pro- pano-1,2-diol
Una mezcla de 5,6-dicloro-N^{4}-(5-etoxi-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina
(Ejemplo 191; 188 mg, 0,46 mmol), (2R)-3-aminopropano-1,2-diol (96 mg, 1,05 mmol) en N-butanol (2,5 ml) se calentó a 112ºC durante 2 días. La mezcla se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe (18 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,29 (t, 3H), 1,40 (d, 3 H), 3,18 - 3,61 (m, 5 H), 4,08 (c, 2 H), 4,93 (m, 1H), 5,44 (s, 1 H), 6,59 (s ancho, 1H), 7,11 (m, 2 H), 7,38 (m, 2H), 7,86 (s ancho, 1 H), 9,27 (s ancho,
1H).
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Ejemplos 178-181
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 177, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de una pirimidina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción) y una amina adecuada.
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38 
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Ejemplo 182 N^{4}-(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Se disolvió éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico (Ejemplo 188; 0,06 g, 0,11 mmol) en EtOH absoluto (4 ml), a lo que se añadió Pd/C (0,012 g, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se purgó a continuación con N_{2}, se evacuó, se purgó con H_{2} y se agitó en H_{2} a presión atmosférica durante 15 horas. Se separó el Pd/C por filtración y se lavó con MeOH (2 x 2 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH =
20: 1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,02 g; 44%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,62 - 0,66 (m, 2 H), 0,87 - 0,91 (m, 2 H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,73 - 1,81 (m, 1 H), 2,51 - 2,59 (m, 2 H), 2,99 - 3,09 (m, 2 H), 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 4,99 - 5,06 (m, 1 H), 5,19 (s ancho, 2 H), 5,89 (s ancho, 1 H), 6,74 (s ancho, 1 H),
6,94 - 6,98 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado: [M+H]^{+}394.
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Ejemplo 183 N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dia- mina
A una solución en EtOH (20 ml) de N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 65; 0,3 g, 0,77 mmol) se añadió óxido de platino (0,017 g, 0,077 mmol). La reacción se purgó a continuación con N_{2}, se evacuó y luego se purgó con H_{2} y se agitó durante 15 horas. La reacción se diluyó seguidamente con MeOH (20 ml) y se filtró para separar el platino. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 40: 1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,25 g; 83%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62 - 0,66 (m, 2 H), 0,84 - 0,87 (m, 2 H), 1,44 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,79 - 1,84 (m, 1 H), 1,85 - 1,91 (m,2 H), 2,30 (t, J= 6,2 Hz, 2 H), 3,24 - 3,26 (m, 2 H), 4,79 (s ancho, 1 H), 4,98 (s ancho, 2 H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado: [M+H]^{+} 394.
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Ejemplo 184 N^{4}-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dia- mina
Se disolvió éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico (Ejemplo 189; 0,7 g, 1,3 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) y se añadió Pd/C (0,28 g, 0,13 mmol). La reacción se purgó a continuación con N_{2}, se evacuó y se purgó con H_{2} y se agitó durante 15 horas. La reacción se filtró a continuación para separar el paladio, se lavó con MeOH, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 20: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,50 g, 95%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,67 - 0,69 (m, 2 H), 0,92 - 0,95 (m, 2 H), 1,51 1 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,80 - 1,88 (m, 1H), 2,32 - 2,37 (m, 2 H), 3,12 - 3,15 (m, 2H), 3,70 - 3,78 (m, 2H), 5,03 - 5,10 (m, 1H), 5,19 - 5,21 (m, 1H), 5,91 (s ancho, 1H), 6,73 (s ancho, 1 H), 6,98 - 7,02 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 2 H). MS: Calcd.: 393; Encontrado: [M+H]^{+}394.
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Ejemplo 185 1-{4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimi- din-6-il}-etanona
Una solución de N^{4}-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 182, 0,03 g, 0,08 mmol) en DCM-THF (3 ml, 1 : 1, v/v) se agitó junto con resina TFP (tetrafluorofenilo) cargada con ácido acético (1,4 mmol/g, 1,0 eq.) durante 40 minutos. La resina se separó por filtración y se lavó con DCM (2 x 5 ml). Los orgánicos reunidos se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (DCM: MeOH = 15: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,027 g, 81%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,71 - 0,72 (m, 2 H), 0,90 - 0,92 (m, 2 H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,84 - 1,89 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,63 - 2,73 (m, 2 H), 3,56 - 3,77 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 5,07 - 5,15 (m, 2 H), 5,99 (s ancho, 1 H), 6,94 - 6,99 (m, 2 H), 7,24 - 7,32 (m, 2 H), 9,28 (s ancho, 1 H). MS: Calcd.: 435; Encontrado: [M+H]^{+}436.
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Ejemplo 186 1-{4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimi- din-7-il}-etanona
Una solución de N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)- N^{2}-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 184; 0,05 g, 0,13 mmol) en DCM: THF (3 ml, 1 : 1, v/v) se agitó junto con resina TFP cargada con ácido acético (1,4 mmol/g, 1,0 eq.) durante 40 minutos. La resina se separó por filtración y se lavó con DCM (2 x 5 ml). Los orgánicos reunidos se concentraron y se purificaron por TLC preparativa (DCM: MeOH =
13: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,023 g, 41%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68 - 0,70 (m, 2 H),
0,93 - 0,95 (m, 2H), 1,52 (d, J= 6,2 Hz, 3 H), 1,82 - 1,85 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,36 - 2,46 (m, 2 H), 3,65 - 3,90 (m, 2H), 4,31 - 4,49 (m, 2H), 5,07 - 5,17 (m, 2H), 6,05 (s ancho, 1H), 6,96 - 7,01 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H). MS: Calcd.: 435; Encontrado: [M+H]^{+} 436.
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Ejemplo 187 5-Cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil] pirimidin-2,4-diamina
El compuesto del epígrafe se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 1 usando [2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]amina (sintetizada siguiendo el procedimiento de Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2335-44). RMN de ^{1}H: \delta 0,73 (m, 2 H), 0,94 (m, 2 H), 1,92 (m, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,16 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 7,63 (m, 2 H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,80 (s ancho, 1 H).
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Ejemplo 188 Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
Una solución de éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metanosulfonil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico (Procedimiento 144; 0,10 g, 0,21 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina (0,30 g, 2,1 mmol) y DIPEA (0,27 g, 2,1 mmol) en N-BuOH (3 ml) se calentó hasta 110ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 48 horas. La reacción se enfrió hasta 25ºC, se concentró a presión reducida, se acidificó con HCl 0,5 N (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 80: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,6 g, 54%). MS: Calcd.: 527; Encontrado: [M+H]^{+} 528.
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Ejemplo 189 Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5,8-dihidro- 6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
Una mezcla de éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metanosulfonil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico (Procedimiento 149; 2,0 g, 4,3 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,30 g, 2,1 mmol) y DIEA (5,5 g, 42,6 mmol) N-BuOH (15 ml) se calentó hasta 110ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 48 horas, se enfrió hasta 25ºC, se concentró y se acidificó con HCl 0,5 N (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 80: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,7 g, 31%). MS: Calcd.: 527; Encontrado: [M+H]^{+}
528.
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Ejemplo 190 6-Cloro-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-N^{4}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina R
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la preparación del Ejemplo 1 usando 2,6-dicloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Procedimiento 150) y [(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina. RMN de ^{1}H: \delta 1,45 (s, 3 H), 2,20 (m, 3 H), 5,10 (m, 1 H), 5,85 - 6,10 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,80 (m, 1 H), 8,60 (m,
1 H).
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Ejemplo 191 5,6-Dicloro-N^{4}-(5-etoxi-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4-diamina
Una mezcla de 2,5,6-tricloro-N-(3-etoxi-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina (Procedimiento 40; 300 mg, 0,98
mmol), [(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina (163 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (0,16 ml) en N-butanol (2 ml) se calentó a 106ºC durante 3 días. La mezcla se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) dio el compuesto del epígrafe (198 mg). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,40 (m, 3 H), 1,52 (m, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 4,93 - 5,50 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H).
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Ejemplos 192-193
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1, los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la reacción de una pirimidina adecuada (de la cual también se indica el procedimiento de producción) y una amina adecuada.
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39 
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Preparación de Materiales de Partida
Los materiales de partida para los ejemplos contenidos en la presente memoria están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por procedimientos convencionales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son ilustraciones aunque no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida y ejemplos utilizados en la presente memoria.
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Procedimiento 1 2,5-Dicloro-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
Se agitó una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (533 mg, 2,93 mmol), 3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol (360 mg, 2,93 mmol) y trietilamina (0,49 ml) en EtOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. Se eliminó el disolvente y se añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (546 mg, 69%). El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de ^{1}H \delta 0,92 (m, 2 H), 1,20 (m, 2H), 2,18 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,90 (s, 1H),12,60 (s, 1 H).
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Procedimientos 2-19
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 1 usando los materiales de partida apropiados.
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40
41
Procedimiento 20 N-Metil-1-piridin-2-iletanamina
A metanosulfonato de 1-piridin-2-iletilo (Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1973-78; 800 mg, 4 mmol) se añadió metilamina (2,0 M en THF, 10 ml, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El disolvente se eliminó dando el producto deseado como un aceite (544 mg, rendimiento cuantitativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,40 (m, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H).
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Procedimiento 21 1-Amino-1-fenilpropan-2-ol
La mezcla diastereoisomérica se preparó de acuerdo a una forma similar de un procedimiento conocido (J. Org. Chem. 1991, 56, 6939-6942).
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Procedimiento 22 3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina
Una solución de 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butironitrilo (Procedimiento 23; 11,0 g, 0,080 mol) e hidrazina monohidrato (3,89 ml, 0,080 mol) en EtOH (400 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (500 ml), se lavó con salmuera (2 x 200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano: EtOAc =1: 1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (1,93 g; 16%). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 5,35 (s, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 12,10 (s ancho, 1 H).
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Procedimiento 23 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-butironitrilo
Se suspendió NaOH al 60% (9,6 g, 0,24 mol) en dioxano (400 ml), a lo que se añadió acetonitrilo (12,62 ml, 0,24 mol), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos, seguido por la adición de trifluoroacetato de etilo (23,8 ml, 0,2 mol). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta 25ºC y se inactivó con agua (400 ml). El material de partida sin reaccionar se extrajo con DCM (100 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% hasta pH 3 y se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía (hexano: EtOAc = 5: 1) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (11,0 g; 40%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 4,72 (s, 1 H),
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Procedimiento 24 (1-Piridin-2-iletil)amina
A una mezcla de 1-piridin-2-il-etanona (0,20 g, 1,65 mmol) y cloruro amónico (0,88 g, 16,5 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió cianoborohidruro sódico (0,125 g, 1,98 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 64 horas y se inactivó mediante la adición de resina de ácido poliestireno sulfónico macroporoso (MP-TsOH) (4,08 g, 16,5 mmol). La suspensión se agitó durante 1 hora. La resina se recogió por filtración y se lavó con MeOH (3 x 20 ml, agitación de 20 minutos por lavado). La resina resultante se trató entonces con solución de NH_{3}/MeOH (7 M, 15 ml) durante 20 minutos, se filtró y se lavó con MeOH (2 x 15 ml). El filtrado reunido se concentró hasta que el producto bruto pesaba 200 mg. El producto bruto contenía aproximadamente 30% de producto deseado, 35% de alcohol y 35% de dímero como se indicó por LC/MS, y se usó directamente sin purificación posterior.
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Procedimiento 25 (5-Bencil-2H-pirazol-3-il)-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-amina
La solución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,150 g, 0,82 mmol), 5-bencil-2H-pirazol-3-ilamina (Procedimiento 27; 0,129 g, 0,74 mmol) y trietilamina (0,155 ml, 1,12 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó hasta 55ºC durante 5 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la solución de reacción y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo resultante se agitó en solución de hexanos: éter (1: 1), se recogió por filtración y luego se recristalizó en DCM dando el compuesto del epígrafe (0,212 g, 89%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,10 (d, J= 15,2 Hz, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,27 -7,37 (m, 5 H), 8,28 (s, 1 H). MS: Calcd.: 319; Encontrado: [M+H]^{+} 320.
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Procedimiento 26 3-Oxo-4-fenilo butironitrilo
Se suspendió NaH (60% en aceite mineral, 0,48 g, 12,0 mmol) en dioxano (20 ml), a lo que se añadió acetonitrilo (0,63 ml, 12 mmol), gota a gota. La reacción se agitó durante 20 minutos, seguido por la adición de solución de fenilacetato de etilo (10 ml) en dioxano (8 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta 25ºC y se inactivó con H_{2}O (40 ml). El material de partida sin reaccionar se extrajo con DCM (40 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 5 y se extrajo con DCM (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y la purificación por cromatografía en columna (hexano: EtOAc = 3: 2) dio el compuesto del epígrafe (0,58 g, 36%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,45 (s, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 7,2 - 7,28 (m, 5 H). MS: Calcd.: 159; Encontrado: [M-H]^{-} 158.
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Procedimiento 27 5-Bencil-2H-pirazol-3-ilamina
Una solución de 3-oxo-4-fenil butironitrilo (Procedimiento 26; 0,58 g, 3,64 mol) e hidrazina monohidrato (0,177 ml, 3,64 mol) en EtOH (16 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, la reacción se concentró a presión reducida, se extrajo con DCM (15 ml) y se lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró dando un sólido naranja. El sólido resultante se trituró con solución de hexanos: éter (1:1) y se recogió por filtración proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,38 g, 60%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,9 (s, 2 H), 4,89 (s ancho, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 7,19 - 7,34 (m, 5H). MS: Calcd.: 173; Encontrado: [M+H]^{+} 174.
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Procedimiento 28 (2,5-Dicloro-pirimidin-4-il)-(5-isopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
Una solución de 5-isopropil-2H-pirazol-3-ilamina (Procedimiento 29; 0,093 g, 0,74 mmol), 2,4,5-tricloropirimidina (0,150 g, 0,82 mmol) y trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó hasta 55ºC durante 5 horas y se agitó a 25ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se trituró con DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (0,192, 95%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 - 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 6 H),
3,07 - 3,14 (c, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H). MS: Calcd.: 271; Encontrado: [M+H]^{+} 272.
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Procedimiento 29 5-Isopropil-2H-pirazol-3-ilamina
Una solución de 4-metil-3-oxo-pentanonitrilo (Procedimiento 30; 0,42 g, 3,78 mmol) e hidrazina monohidrato (0,183 ml, 3,78 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó hasta reflujo durante una hora, se enfrió y luego se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: MeOH = 20: 1) hasta el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,26 g; 56%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21 - 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 6 H), 2,82 - 2,89 (c, 1 H), 5,42 (s, 1 H). MS: Calcd.: 125; Encontrado: [M+H]^{+} 126.
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Procedimiento 30 4-Metil-3-oxo-pentanonitrilo
Se suspendió NaH (60% en aceite mineral, 0,72 g, 18 mmol) en dioxano (20 ml), a lo que se añadió cuidadosamente isobutirato de etilo (2,0 ml, 15 mmol) seguido por la adición de acetonitrilo (0,95 ml, 18 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y se inactivó con agua (40 ml). El material de partida sin reaccionar se extrajo con DCM. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 5 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y la purificación por cromatografía en columna (hexano: EtOAc = 3: 2) dando el compuesto del epígrafe (0,43 g, 26%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 - 1,15 (d, J= 7,0, 6 H), 2,73 - 2,79 (c, 1H), 3,52 (s, 2 H). MS: Calcd.: 111; Encontrado: [M-H]^{-} 110.
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Procedimiento 31 5-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-il)-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-amina
Una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,2 g, 1,1 mmol), 5-ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-ilamina (Procedimiento 32; 0,14 g, 0,99 mmol) y trietilamina (0,15 g, 1,5 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó hasta 55ºC durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el sólido resultante se trituró con DCM proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,206 g, 73%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,008 (m, 2 H), 0,363 (m, 2 H), 0,801 (m, 1 H), 2,36 - 2,38 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 6,49 (s, 1H), 7,93 (s, 1 H). MS: Calcd.: 283; Encontrado: [M+H]^{+}
284.
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Procedimiento 32 5-Ciclopropilmetil-2H-pirazol-3-ilamina
Una solución de 4-ciclopropil-3-oxo-butironitrilo (Procedimiento 33; 1,0 g, 8,1 mmol) e hidrazina monohidrato (0,4 g, 8,1 mmol) en EtOH (35 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: MeOH: Et_{3}N = 94 : 5 : 1) dando el compuesto del epígrafe (0,464 g, 42%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,005 (m, 2 H), 0,370 (m, 2 H), 0,78 (m, 1 H), 2,27 - 2,29 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 5,07 (s ancho, 1H), 5,32 (s, 1H). MS: Calcd.: 137; Encontrado: [M+H]^{+} 138.
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Procedimiento 33 4-Ciclopropil-3-oxo-butironitrilo
Se trató solución de ácido cianoacético (8,5 g, 100 mmol) en EtOAc (200 ml) con MgSO_{4} anhidro y se agitó durante 20 minutos. Se separó el MgSO_{4} por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se disolvió en THF (166 ml) y se añadieron 5 mg de 2,2'-bipiridina como indicador. La solución de reacción se enfrió hasta -78ºC, a la que se añadió solución de N-butil litio (80 ml, 199 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC gradualmente y luego se enfrió de nuevo hasta -78 ºC, a la que se añadió cloruro de ciclopropil-acetilo (Procedimiento 34; 5,9 g, 50 mmol) en DCM (80 ml) mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora, se inactivó con HCl 2 N y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó con MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: MeOH = 20: 1) dando el compuesto del epígrafe (1,0 g, 16% de rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,019 (m, 2 H), 0,472 (m, 2 H), 0,832 (m, 1H), 2,29 - 2,32 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,38
(s, 2 H).
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Procedimiento 34 Cloruro de ciclopropil-acetilo
A la solución en DCM (30 ml) de ácido ciclopropil acético (5,0 g, 49,9 mmol) con 6 gotas de DMF se añadió lentamente la solución de cloruro de oxalilo (5,2 ml, 59,9 mmol) en DCM (5 ml). Después de completarse la adición, la solución de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo brillante (5,9 g, 99,6%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,018 (m, 2 H), 0,421 (m, 2 H), 0,896 (m, 1 H), 2,53 - 2,55 (d, J= 5,85 Hz, 2 H).
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Procedimiento 35 (5-Ciclopropilmetoxi-1H-pirazol-3-il)-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-amina
Una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,30 g, 1,6 mmol), 5-ciclopropilmetoxi-1H-pirazol-3-ilamina (Procedimiento 44; 0,23 g, 1,5 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 2,2 mmol) en EtOH (8 ml) se calentó hasta 55ºC durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexano: EtOAc =1: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,20 g, 6%). RMN de ^{1}H (400 MHz): d 0,321 (m, 2 H), 0,552 (m, 2 H), 0,863 (m, 1 H), 3,90 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 5,8 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). MS: Calcd.: 299; Encontrado: [M+H]^{+} 5 300.
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Procedimientos 36-43
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 35 usando los materiales de partida apropiados.
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43 
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Procedimiento 44 5-Ciclopropilmetoxi-1H-pirazol-3-ilamina
Se disolvieron trifenilfosfina (16,0 g, 61 mmol), 5-amino-2H-pirazol-3-ol (5,5 g, 56 mmol) y ciclopropil metanol (4,4 g, 61 mmol) en THF (100 ml), a lo que se añadió solución de azodicarboxilato de diisopropilo (12 ml, 61 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con DMF (45 ml) y se dejó a 25ºC durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se trató con agua, se extrajo con EtOAc dos veces y una vez con DCM. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (1,3 g, 15%). MS: Calcd.: 153; Encontrado: [M+H]^{+} 154.
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Procedimientos 45-48
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 44 usando los materiales de partida apropiados.
44
Procedimiento 49 {(1S)-1-[4-(Trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]etil}amina
A una solución de (S)-N-benciloxicarbonil-1-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-etilamina (Procedimiento 50; 0,45 g, 1,36 mmol) en CH_{3}CN anhidro (5 ml) se añadió TMS-I (0,23 ml, 1,64 mmol) a 25ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se inactivó con solución de HCl frío/éter etílico (2 N, 10 ml) y se diluyó con éter etílico (40 ml). Se recogió el precipitado rápidamente por filtración y se lavó con éter. El sólido resultante se trató con 10 ml de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con éter etílico (3 x 20 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida a menos de 20ºC (Nota: este producto es volátil, se evitará alto vacío). El producto bruto como un aceite marrón claro (0,24 g, 90%) se usó sin purificación posterior.
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Procedimiento 50 (S)-N-Benciloxicarbonil-1-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-etilamina
Se disolvieron en acetona (10 ml) N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina tiamida (Procedimiento 51; 1,0 g, 4,2 mmol) y 3-bromo-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (0,52 ml, 5,0 mmol) y se calentó hasta reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta 25ºC y el disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción resultante se trató con solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml), se extrajo con EtOAc (15 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 15 ml), salmuera (15 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente, el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 2: 1) dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillento (1,1 g; 79%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 5,15 (m, 3 H), 5,31 1 (s ancho, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), MS: Calcd.: 330; Encontrado: [M+H]^{+} 331.
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Procedimiento 51 N^{\alpha}-Benciloxicarbonil-L-alanina tiamida
Se trató N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina (10,0 g, 44,8 mmol) en THF (150 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (21,79 g, 134,4 mmol) a 25ºC durante 4 horas. Con enfriamiento con hielo-H_{2}O, se inyectó NH_{3} durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25ºC durante la noche. El THF se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml), salmuera (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación del disolvente, el material bruto se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice con EtOAc. La N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina amida deseada se obtuvo como un sólido blanco (8,10 g, 81% de rendimiento). Este derivado de amida (5,0 g, 22,5 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y se trató con reactivo de Lawesson (5,46 g, 13,5 mmol) a 25ºC durante 4 horas. Después de evaporar el THF, la mezcla resultante se cargó directamente para purificación en columna con EtOAc, dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,70 g, 87%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,11 (s, 2 H), 5,50 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 5,76 (s ancho, 1 H), 6,19 (s ancho, 1 H), 7,33 (m, 5 H). MS: Calcd.: 238; Encontrado: [M+H]^{+}239.
Procedimiento 52 [(1S)-1-(1,3-Tiazol-2-il)etil]amina
A una solución de (S)-N-benciloxicarbonil-1-tiazol-2-il-etilamina (Procedimiento 53; 0,50 g, 1,51 mmol) en CH_{3}
CN anhidro (5 ml) se añadió TMS-I (0,26 ml, 1,82 mmol) a 25ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se inactivó mediante adición de solución de HCl frío/éter etílico (2 N, 10 ml) y se diluyó con 40 ml de éter etílico. Se recogió el precipitado rápidamente por filtración y se lavó con éter. El sólido resultante se suspendió en DCM (1 ml) y se trató con 25% de solución de NaOMe/MeOH (0,363 ml, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos, luego se añadieron a la misma 10 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. El sólido blanco se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida por debajo de 20ºC dando el producto bruto como un aceite marrón claro (0,25 g, 84%). (Nota: este producto es volátil, se evitará alto vacío). Se usó el producto bruto sin purificación adicional.
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Procedimiento 53 (S)-N-benciloxicarbonil-1-tiazol-2-il-etilamina
Se disolvieron en acetona (20 ml) N^{\alpha}-benciloxicarbonil-L-alanina tiamida (Procedimiento 51; 2,1 g, 8,8 mmol) y bromoacetaldehído dimetil acetal (2,08 ml, 17,6 mmol) a lo cual se añadió solución de HCl/dioxano (4 N, 0,1 ml, 0,44 mmol). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta 25ºC y el disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción resultante se trató con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente, el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 2: 1) dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillento marrón claro (1,7 g; 74%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 5,01 - 5,22 (m, 3 H), 5,54 (s ancho, 1 H), 7,26 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,33 (m, 5 H), 7,71 (d, J=2,8 Hz, 1 H): MS: Calcd.: 262; Encontrado: [M+H]^{+} 263.
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Procedimiento 54 2,4-Dicloroquinazolina
Se calentó una solución de quinazolin-2,4(1H, 3H)-diona (1,0 g, 6,17 mmol) y POCl_{3} (20 ml) en DMF (96 ml) a 110ºC durante 17 horas. La solución resultante se enfrió y se vertió sobre hielo con agitación. Una vez fundido el hielo, el material sólido se filtró y se disolvió en DCM (100 ml). La solución se lavó con agua una vez y se concentró dando un sólido blanco (970 mg, 79%). RMN de ^{1}H \delta 7,90 (m, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 8,815 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H).
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Procedimiento 55 2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
Una solución de 2,4-dicloroquinazolina (Procedimiento 54; 404 mg, 2,0 mmol), 3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol (250 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (0,34 ml, 0,24 mmol) en THF (6,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido formado se filtró y se lavó con EtOH (5 ml) y MeOH (5 ml). El sólido se secó dando el producto deseado como un sólido blanco (100 mg, 69%. El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de ^{1}H \delta 0,9 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H), 1,8 -2,1 (m, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 9,9 (s ancho, 1 H), 11,0 (s ancho, 1 H).
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Procedimientos 56-57
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento de los Procedimientos 54 -55 usando los materiales de partida apropiados.
45
Procedimiento 58 3-[(Aminocarbonil)amino]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-amino-2-tiofencarboxilato de metilo (3,43 g, 21,8 mmol) en ácido acético (20 ml) se añadió una solución de cianato potásico (3,2 g, 39,4 mmol) en agua (15 ml). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se lavó con agua. El sólido blanquecino es el producto deseado (4,78 g). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 3,9 (s, 3 H), 6,8 (s ancho, 2 H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 4 Hz, 1 H).
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Procedimientos 59-61
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 58 usando los materiales de partida apropiados.
46
Procedimiento 62 Tieno[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
A una solución de 3-[(aminocarbonil)amino]tiofen-2-carboxilato de metilo (Procedimiento 58, 4,78 g) en MeOH (50 ml) se añadió la solución de hidróxido sódico (1,2 g, 30 mmol) en agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió agua para disolver el sólido. Se añadió ácido sulfúrico al 50% para ajustar el pH<1. El sólido blanquecino resultante se filtró dando el producto deseado (2,41 g, 66% para las 2 etapas). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 6,91 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 11,2 (s ancho, 1 H), 11,5 (s ancho, 1 H).
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Procedimientos 63-65
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 62 usando los materiales de partida apropiados.
47
Procedimiento 66 2,4-Diclorotieno[3,2-d]pirimidina
Una mezcla de tieno[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Procedimiento 62, 380 mg, 2,3 mmol), oxicloruro de fósforo (10 ml) y dietilanilina (1 ml) se calentó a 105ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó y se añadió hielo a la mezcla. El sólido se filtró y dio un producto sólido de color rosa (432,4 mg, 92%). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
Procedimientos 67-69
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 66 usando los materiales de partida apropiados.
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Procedimiento 70 2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Una mezcla de 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina (Procedimiento 66, 100 mg, 0,49 mmol), 3-ciclopropil-1Hpirazol-5-amina (150 mg, 1,22 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y el sólido se filtró dando un producto sólido blanquecino (98 mg, 69%). RMN de ^{1}H (400 MHz): \delta 0,5 (m, 2 H), 0,8 (m, 2 H), 1,8 (m, 1 H), 6,0 (s ancho, 1 H), 7,1 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,0 (d, J = 6 Hz, 1 H), 10,2 (s ancho, 1 H), 12,2 (s ancho, 1 H).
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Procedimientos 71-73
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 70 usando los materiales de partida apropiados.
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49 
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Procedimiento 74 Pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se calentó hasta 180 - 190ºC una mezcla en polvo fino de ácido 2-aminonicotínico (7,0 g, 50,7 mmol) y urea (13,0 g, 216 mmol) y se mantuvo durante 15 minutos a la misma temperatura. La temperatura se elevó de forma gradual hasta 200ºC y la mezcla fundida transparente comenzó a solidificar. La temperatura se elevó hasta 210ºC y se interrumpió el calentamiento. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió solución de NaOH 2 N (70 ml). Se calentó a 50 - 55ºC dando una solución transparente. Esta solución caliente se saturó con dióxido de carbono, se enfrió y se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 25 ml) dando el producto deseado (7,71 g, 76%). RMN de ^{1}H \delta 7,16 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,53 (m, 1 H).
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Procedimientos 75-81
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 74 usando los materiales de partida apropiados.
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51 
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Procedimiento 82 2,4-Dicloropirido[2,3-d]pirimidina
Se calentó a reflujo durante 18 horas una suspensión de pirido[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Procedimiento 74, 6,52 g, 40 mmol) en POCl_{3} (70 ml). La solución de color negro se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se trató con hielo (100 g) y se trató rápidamente con cloroformo (3 x 150 ml). La fase orgánica reunida se lavó con agua (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sólido obtenido se trituró con éter (50 ml), se filtró y se secó dando el producto deseado (3,2 g, 40%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,74 (m, 1 H), 8,66 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 9,33 (m, 1 H). MS: m/z 202 (M+3), 200 (M+1).
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Procedimientos 83-89
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 82 usando los materiales de partida apropiados.
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52 
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Procedimiento 90 (2-Cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
A una solución de 3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol (800 mg, 6,5 mmol) y diisopropil etil amina (2,51 g, 3,4 ml, 19,5 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió 2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina (Procedimiento 82,1,3 g, 6,5 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y el sólido separado se filtró, se lavó con EtOH (5 ml). El sólido se suspendió en una mezcla de CHCl_{3} (10 ml) y THF (5 ml) y se llevó a reflujo durante 15 minutos. El residuo se filtró y se secó dando el producto deseado (800 mg, 46%). RMN de ^{1}H \delta 0,73 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 9,03 (m, 1 H). MS: m/z 289 (M+3), 287 (M+1).
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Procedimientos 91-97
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 90 usando los materiales de partida apropiados.
53 
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Procedimiento 98 7-Fluoro-2,4-dioxo (1H, 3H) quinazolina
Una mezcla en polvo fino de ácido 4-fluoroantranílico (24,0 g,154,8 mmol) y urea (27,0 g, 450 mmol) se calentó a 220ºC durante 1 hora. Durante el calentamiento se obtuvo una solución transparente a 190ºC y solidificó al continuar calentando. La mezcla se enfrió hasta 25ºC y se añadió agua (500 ml) a la misma e hirvió durante 1 hora y se enfrió hasta 25ºC. El residuo se filtró y se secó dando el producto deseado (21,55 g, 77%). RMN de ^{1}H \delta 6,88 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H).
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Procedimiento 99 6-Fluoro-2,4-dioxo (1H, 3H) quinazolina
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar al Procedimiento 98 a partir de ácido 3-fluoro antranílico.
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Procedimiento 100
7-Fluoro-2,4-dicloroquinazolina
Se calentó una suspensión de 7-fluoro-2,4-dioxo(1H, 3H)quinazolina (Procedimiento 98, 1,8 g, 10 mmol) en POCl_{3} (30 ml) a reflujo durante 72 horas. La solución de color marrón se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se trató con hielo - agua (50 ml) y se filtró. El residuo se lavó con hielo - agua fría (10 ml) y se secó dando el producto deseado (1,7 g, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,92 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,42 (m, 1 H). MS: m/z 219 (M+3), 217 (M+1).
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Procedimiento 101
6-Fluoro-2,4-dicloroquinazolina
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar al Procedimiento 100 a partir de 6-fluoro-2,4-dioxo (1H, 3H) quinazolina (Procedimiento 99).
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Procedimiento 102
(2-Cloro-7-fluoro-quinazolin-4il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
A una solución de 3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol(1,23g, 10 mmol) y diisopropil etil amina (3,87 g, 5,2 ml, 30 mmol) en EtOH (40 ml) se añadió 7-fluoro-2,4-dicloroquinazolina (Procedimiento 100, 1,7 g, 7,87 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos y el sólido separado se filtró, se lavó con EtOH (5 ml). El sólido se suspendió en una mezcla de CHCl_{3} (10 ml) y THF (5 ml) y se llevó a reflujo durante 15 minutos. El residuo se filtró y se secó dando el producto deseado (1,5 g, 65%). RMN de ^{1}H \delta 0,73 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 6,47 (s; 1 H), 7,52 (m, 2 H), 8,74 (m, 1 H), 10,89 (s, 1 H), 12,40 (s ancho, 1 H). MS: m/z 306 (M+3), 304 (M+1).
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Procedimiento 103
(2-Cloro-6-fluoro-quinazolin-4il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar al Procedimiento 102 a partir de 6-fluoro-2,4-dicloroquinazolina (Procedimiento 101) y 3-amino-5-ciclopropil-1H pirazol.
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Procedimiento 104
(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)etanol
A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 11,9 ml, 11,9 mmol) a 0ºC se añadió 4-(R)-fluorofenilglicina (1,0 g, 5,9 mmol) en varias porciones durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (0,45 ml), NaOH 4 N (0,45 ml) y agua (1,34 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de filtrarse. El filtrado se concentró dando un residuo amarillo. La cromatografía ultrarrápida (CombiFlash®, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} = 90/10/1) dio el producto como un sólido blanco (800 mg, 88%). RMN de ^{1}H \delta 3,25 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,83 (m, 1H), 4,77 (s ancho, 1H), 7,06 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Procedimientos 105-111
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Procedimiento 104 usando los materiales de partida apropiados.
54
Procedimiento 113
(R)-1-(4-Fluorofenil)-2-(metoxi)etilamina
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento de Russell, M. G. N et al J. Med. Chem., 1999, 42, 4981-5001.
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Procedimiento 114
1-(4-Fluorofenil)-2-morfolin-4-iletanamina
A una solución de [1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]carbamato de terc-butilo (Procedimiento 110; 1,42 g, 5,58 mmol) en DCM (20 ml) se añadió trietilamina (1,2 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,52 ml, 6,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. La cromatografía en columna (EtOAc al 25% hasta EtOAc al 50% en hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco (1,61 g). A una solución de metanosulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)etilo obtenido antes (307 mg, 0,92 mmol) en THF (3 ml) se añadió morfolina (0,45 ml, 5,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 14 horas (se observó precipitación durante este período). La mezcla se concentró y la cromatografía en columna (EtOAc al 25% hasta EtOAc al 75% en hexanos) dio el producto deseado como un aceite (93,4 mg, 31%). A una solución de este aceite (93,4 mg, 0,29 mmol) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoracético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó y se añadió agua a la mezcla. La solución se basificó y se extrajo con cloroformo/2-propanol (3/1). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un aceite amarillo (75 mg, rendimiento cuanti-
tativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,25-2,50 (m, 6 H), 3,70-3,75 (m, 4 H), 4,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H).
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Procedimiento 115
5-Bromo-2-cloro-N-(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina
3-Metoxi-3-(metiltio)acrilonitrilo (Procedimiento 116; 353 mg, 2,7 mmol) en hidrazina monohidrato (1,5 ml) se calentó a 120ºC durante 1 hora. Se eliminó la hidrazina a vacío. La RMN indicó que el producto mayoritario era 3-metoxi-1H-pirazol-5-amina.^{1} Al producto bruto se añadió EtOH (5 ml), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,9 g, 8 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO, EtOAc al 20%-50% en hexano) dando el compuesto del epígrafe como un sólido (94 mg, 11% para las dos etapas). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 3,87 (s, 3 H), 5,84 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H).
^{1}documento JP 01047769
Procedimiento 116
3-Metoxi-3-(metiltio)acrilonitrilo^{1}
A una solución de N-BuLi (2,5 M en Hexano, 11,0 ml, 0,0275 mol) en THF (17,5 ml) a -78ºC se añadió una solución de CH_{3}CN (1,0 g, 1,3 ml, 0,025 mol) en THF (25 ml). Después de agitar a -78ºC durante 1 hora, se añadió ditiocarbonato de O,S dimetilo (Procedimiento 117; 3,05 g, 0,025 mol) en THF (5 ml) y, después de otra hora a -78ºC la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se trituró con hexano y se secó a alto vacío dando una espuma amarillo pálido.
A una solución de la sal de litio bruta (0,025 mol) en EtOH (8 ml) se añadió CH_{3}I (3,9 g, 1,71 ml, 0,0275 mol) y la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, y el residuo se purificó por destilación a vacío dando el compuesto del epígrafe como una mezcla de isómeros E y Z (890 mg, 28% para dos etapas). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,37 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,45 (s, 1 H); el otro isómero: \delta 2,33 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 4,28 (s, 1 H).
^{1}Liebigs Ann. Chem. 1973, 1637-1643
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Procedimiento 117
Ditiocarbonato de O,S-dimetilo^{1}
A una suspensión de KOH granulado (9,3 g, 0,166 mol) en Et_{2}O seco y benceno (1:1, 70 ml), se añadió MeOH (5,3 g, 6,7 ml, 0,166 mol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 6ºC y se añadió, gota a gota, una solución de CS_{2} (12,6 g, 10,0 ml, 0,166 mol) en benceno (7,5 ml). Después de 5 horas a 6ºC, se añadió Me_{2}SO_{4} (20,9 g, 15,7 ml, 0,166 mol) y la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 horas. La fase orgánica se decantó, se lavó secuencialmente con HCl 0,1 N, NaCl saturado y NaCl saturado. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por destilación a vacío dando el compuesto del epígrafe (11,5 g, contaminado con aproximadamente 15% de ditiocarbonato de S,S-dimetilo, 57%). RMN de ^{1}H: \delta 2,55 (s, 3 H), 4,14 (s, 3 H).
^{1}J. Org. Chem 1996, 4175
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Procedimiento 118
2,5-Dicloro-N-[5-(metiltio)-1H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina
Se calentó 3,3-bis(metiltio)acrilonitrilo (Procedimiento 119; 300 mg, 2 mmol) en H_{2}NNH_{2}.H_{2}O(1 ml) a 120ºC durante 1 hora. Se eliminó la hidrazina a vacío dando un aceite verde pálido (267 mg). La RMN indicó que el producto mayoritario era 3-(metiltio)-1H-pirazol-5-amina. Se añadieron EtOH (3 ml), 2,4,5-tricloropirimidina (757 mg, 4 mmol) y Et_{3}N (0,86 ml, 6 mmol) al producto bruto y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO, EtOAc al 20%-50% en hexanos) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (272 mg, 48% para dos etapas). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 2,49 (s, 3 H), 6,72 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
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Procedimiento 119
3,3-Bis(metiltio)acrilonitrilo^{1}
Se añadió N-butil litio (2,5 M en hexano, 20,0 ml, 0,05 mol) gota a gota a una solución de N, N-diisopropilamina (7,07 ml, 0,05 mol) en Et_{2}O (32 ml) a -10ºC. Después de agitar durante 10 minutos, la solución se enfrió hasta -70ºC y se añadió gota a gota CH_{3}CN (1,3 ml, 0,025 mol) en Et_{2}O (3,8 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. Se añadió gota a gota CS_{2} (1,5 ml, 0,025 mol) en Et_{2}O (3,8 ml). La mezcla de reacción viró a color amarillo, con precipitación, y luego se agitó a 0ºC durante 1 hora. El sólido amarillo se filtró en nitrógeno, se lavó con éter y se secó a vacío dando 3,67 g de sólido naranja.
A una solución de sal de dilitio bruta (0,025 mol) en DMF (37 ml) a 0ºC se añadió una solución de CH_{3}I (4,78 ml, 0,076 mol) en DMF (11 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC, y la mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con éter y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO, EtOAC al 0-30% en hexanos) dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (2,1 g, 58% para dos etapas). RMN de ^{1}H: \delta2,47 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 5,46 (s, 1 H).
^{1}Syn. Comm. 1988, 1103-1110
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Procedimiento 120
2,5-Dicloro-N-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina
El compuesto del epígrafe se preparó por el procedimiento del Procedimiento 1 usando los materiales de partida apropiados.
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Procedimiento 121
N^{3}-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-N^{5},N^{5}-dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina
Se añadieron EtOH (3 ml), 2,4,5-tricloropirimidina (141 mg, 0,77 mmol) y Et_{3}N (0,13 ml, 0,9 mmol) a N^{5},N^{5}-dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina (Procedimiento 122; 97 mg, 0,77 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO, 15%-80% EtOAc en hexano) dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (76 mg, 36%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 2,86 (s, 6 H), 5,86 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
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Procedimiento 122
N^{5},N^{5}-Dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina^{1}
Se llevaron a reflujo durante la noche (Z)-3-(dimetilamino)-3-(metiltio)acrilonitrilo (Procedimiento 123; 150 mg, 1,0 mmol) e hidrazina (0,5 ml) en EtOH (5 ml). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO, MeOH al 3-25% en CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del epígrafe (97 mg, 71%). RMN de ^{1}H (CD_{2}Cl_{2}): \delta 2,79 (s, 6 H), 4,78 (s, 1 H), 6,99 (s ancho, 2 H).
^{1}documento WO03045379
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Procedimiento 123
(Z)-3-(Dimetilamino)-3-(metiltio)acrilonitrilo^{1}
A una solución de ácido 2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrílico (Procedimiento 124, 422 mg, 2,2 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió dimetilamina (2,0 M en THF, 2,0 ml, 4 mmol) y Et_{3}N (31 \mul, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 26ºC durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sistema ISCO, MeOH al 0-20% en CH_{2}Cl_{2}) dando el compuesto del epígrafe (160 mg, 50%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,39 (s, 3 H), 3,03 (s, 6 H), 4,08 (s, 1 H).
^{1}documento WO03045379
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Procedimiento 124
Ácido 2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrílico^{1}
A una solución de cianoacetato de etilo (13,3 ml, 0,125 mol) y CS_{2} (7,5 ml, 0,125 mol) en EtOH (150 ml) a 0ºC se añadió una solución de NaOH (10 g, 0,25 mol) en agua (10 ml) a una velocidad tal que la temperatura no superó los 10ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió hasta 5ºC. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOH (30 ml) y H_{2}O (100 ml) y se secó a alto vacío proporcionando la sal disódica
(29 g).
La sal disódica (13 g, 0,05 mol) se añadió a una solución de NaOH (3,22 g, 0,08 mol) en agua (23 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió EtOH seco (41 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se separaron las fases y la fase inferior se diluyó con agua hasta un volumen total de 80 ml. Se enfrió la solución hasta 5ºC y se añadió sulfato de dimetilo (7,4 ml, 0,078 mol) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo a 5-15ºC. Después de agitar a TA durante 1 hora, la solución se enfrió hasta 15ºC y se filtró. El filtrado se acidificó hasta pH 1,5-2 con HCl 4 N, y el sólido filtrado resultante se lavó con agua y se secó a alto vacío dando el compuesto del epígrafe (439 mg, 44% en 3 etapas). RMN de ^{1}H: \delta 2,58 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 13,43 (s ancho, 1H).
^{1}Acta Chem. Scand. 1996, 432
\newpage
Procedimiento 125
[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-3-morfolin-4-ilpropil]amina
A una solución de [(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]carbamato de terc-butilo (Procedimiento 126; 199 mg, 0,744 mmol) en DCM (10 ml) se añadió morfolina (0,1 ml, 1,14 mmol). A la mezcla se añadió triacetoxiborohidruro sódico (250 mg, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna (EtOAc al 25% hasta EtOAc al 100% en hexanos) dio el producto deseado como un aceite (183 mg, 73%). A una solución de este aceite (183 mg, 0,54 mmol) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoracético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó y se añadió agua a la mezcla. La solución se basificó y se extrajo con cloroformo/2-propanol (3/1). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un aceite amarillo (178 mg, rendimiento cuantitativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,50 (m, 4 H), 2,10-2,40 (m, 6 H), 3,55 (m, 4 H), 3,85 (m,1H), 6,85 (m,2H), 7,15 (m,2H).
Procedimiento 126
[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-3-oxopropil]carbamato de terc-butilo
Se añadió cloruro de oxalilo (0,16 ml,1,84 mmol) a DCM anhidro (10 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78ºC. Se añadió DMSO (0,29 ml, 4,09 mmol) seguido por la adición lenta de [(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (Procedimiento 111; 447 mg, 1,66 mmol) en DCM (5 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y se añadió a la misma diisopropiletilamina (1,44 ml, 8,3 mmol). La mezcla se agitó de nuevo otras 6 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía en columna (EtOAc al 25% hasta EtOAc al 50% en hexanos) dio el aldehído deseado como un aceite (397 mg, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,30 (s, 9 H), 2,80 (m, 2 H), 4,90 (m, 1H), 5,05 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 9,60 (s, 1 H).
Procedimientos 127-132
Siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento 125, se sintetizaron los siguientes compuestos mediante la reacción de [(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]carbamato de terc-butilo (Procedimiento 126) y una amina adecuada.
55
Procedimiento 133
(3S)-3-Amino-3-(4-fluorofenil)-N,N-dimetilpropanamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla de ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-fluorofenil)propanoico (200 mg, 0,74 mmol), EDCI (184 mg, 0,96 mmol), HOBT (160 mg, 1,2 mmol) y dimetilamina (2,0 M en THF, 0,48 ml, 0,96 mmol). Se añadió agua a la mezcla y esta se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa (Gilson) (controlada a 220 nm) dio el producto deseado como un sólido blanco (506 mg, 90%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta1,50 (s, 9 H), 2,90 (m, 2 H), 3,10 (m, 6 H), 5,15 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H).
A una solución del sólido anterior en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoracético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se basificó con K_{2}CO_{3}/H_{2}O. La mezcla se extrajo con CHCl_{3}/2-propanol (3:1). Las fases orgánicas reunidas se concentraron dando un aceite amarillo (130 mg, 93%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,80 (s, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,90 (m, 6 H), 4,45 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,30 (m, 2H).
Procedimientos 134-5
Siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento 133, se sintetizaron los compuestos siguientes mediante la reacción de un ácido adecuado y una amina adecuada.
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56 
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Procedimiento 136
[(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de terc-butilo
A una solución de 2-[(1R)-2-amino-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Procedimiento 138; 774 mg, 2,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (948 mg, 4,35 mmol) y Et_{3}N (1,1 ml, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron dando un aceite incoloro (1,02 g). A una solución de este aceite (720 mg, 1,87 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió MeNH_{2} al 33% en EtOH (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se calentó a 80ºC durante 2 horas. Se eliminó el disolvente y la HPLC de fase inversa (Gilson) dio el producto deseado como un aceite incoloro (178 mg, 37%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,80 (s, 9 H), 3,10 - 3,25 (m, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H).
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Procedimiento 137
N-[(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)etil]acetamida
El compuesto del epígrafe se sintetizó de una forma similar al Procedimiento 136 salvo porque se usó cloruro de acetilo en lugar de dicarbonato de di-terc-butilo.
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Procedimiento 138
2-[(1R)-2-Amino-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de ácido (3S)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico (Procedimiento 139; 1,73 g, 5,5 mmol) en THF (10 ml) se añadió cloroformiato de etilo (0,53 ml, 5,5 mmol) y Et_{3}N (0,77 ml, 5,5 mmol) a 0ºC. La solución se volvió turbia y se continuó agitando durante 1 hora. Se añadió una solución de NaN_{3} (729 mg, 11,2 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro dando un aceite amarillo (1,567 g). Este aceite se disolvió en tolueno (20 ml) y se calentó a 110ºC durante 1,5 horas. La evaporación del disolvente dio un aceite marrón (1,555 g, 91%). A una solución del aceite marrón (1,26 g, 4,1 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se añadió HCl concentrado (0,2 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y se añadió éter. El sólido resultante se filtró a continuación dando el producto deseado como un sólido blanco (1,2 mg, 92%); Se usó el producto sin purificación adicional.
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Procedimiento 139
Ácido (3S)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico
Una mezcla de anhídrido ftálico (890 mg, 6,0 mmol) y ácido (3S)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico (1,1 g, 6,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 135ºC durante la noche. Se añadió agua y el sólido blanco se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó dando el compuesto del epígrafe (1,73 g, 93%). RMN de ^{1}H: \delta 3,20 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 5,50 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,80 (m, 4 H).
\newpage
Procedimiento 140
Éster 1-bencílico 3-etílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
Se desgasificó una mezcla de hidrocloruro de 1-bencil-3-carbetoxi-4-piperidona (89,0 g, 298,9 mmol) e hidróxido de paladio (4,2 g, 5,9 mmol) en MeOH (700 ml) y se agitó a 40 psi de H_{2} durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El sólido resultante se disolvió en DCM (800 ml), a lo que se añadió trietil amina (90,7 g, 897 mmol). La solución se enfrió hasta 0ºC seguido por la adición de cloroformiato de bencilo (56,1 g, 329 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas, se inactivó con agua (500 ml), se extrajo con DCM (2 x 400 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 5: 1) dando el compuesto del epígrafe (72 g, 78%) y se usó sin análisis posterior.
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Procedimiento 141
Éster bencílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
Se añadió sodio metálico (1,36 g, 59 mmol) a MeOH (250 ml) y la mezcla se agitó hasta que desapareció totalmente el sodio metálico. Esto se añadió a una solución de éster 1-bencílico éster 3-etílico del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (Procedimiento 140; 10,0 g, 32,8 mmol) en MeOH (50 ml), seguido por la adición de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (8,2 g, 29,5 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con agua (200 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando el compuesto del epígrafe (7,0 g, 64%) y se usó sin análisis posterior.
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Procedimiento 142
Éster bencílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
Se disolvió éster bencílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico (Procedimiento 141; 7,0 g, 21 mmol) en cloroformo (100 ml), a lo que se añadió POCl_{3} (17,8 g, 116 mmol) lentamente. La reacción se llevó a reflujo durante 15 horas, se enfrió hasta 25ºC, se inactivó vertiendo sobre hielo y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica reunida se lavó con solución acuosa de NaOH (1 N, 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo resultante se purificó a continuación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 50: 1) dando el compuesto del epígrafe (4,0 g, 54%) y se usó sin análisis posterior.
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Procedimiento 143
Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
Una solución de éster bencílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]piridin-6-carboxílico (Procedimiento 142; 2,0 g, 5,7 mmol), 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamina (0,7 g, 5,7 mmol) y trietilamina (1,7 g, 17 mmol) en NMP (15 ml) se calentó hasta 110ºC durante 48 horas, se enfrió hasta 25ºC, se inactivó con H_{2}O (30 ml) y se extrajo con éter metil terc-butílico (4 x 50 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100: 1) dando el compuesto del epígrafe (1,4 g, 56%). MS: Calcd.: 436; Encontrado: [M+H]^{+} 437.
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Procedimiento 144
Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metanosulfonil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico (Procedimiento 143;0,35 g, 0,80 mmol) se disolvió en DCM (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC, a lo cual se añadió una solución de ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,99 g, 4,0 mmol) en DCM (30 ml) durante 30 minutos. La reacción se agitó entonces durante otras 2 horas más a 0ºC, se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100: 1) dando el compuesto del epígrafe (0,19 g, 5%). MS: Calcd.: 468; Encontrado: [M+H]^{+} 469.
\newpage
Procedimiento 145
Éster 1-bencílico 4-etílico del ácido 3-oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico
Se disolvió hidrocloruro de N-bencil-3-oxo-4-piperidin-carboxilato de etilo (75,0 g, 251,9 mmol) en 700 ml de MeOH y se colocó en un recipiente de Parr. Se añadió entonces hidróxido de paladio (4,2 g, 5,9 mmol). La reacción se agitó a 40 psi de H_{2} durante la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida. El sólido resultante junto con trietil amina (72,6 g, 717 mmol) se disolvió en DCM (800 ml) y se enfrió hasta 0ºC, a lo cual se añadió cloroformiato de bencilo (53,0 g, 311 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas, se diluyó con H_{2}O (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 400 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: EtOAc = 5: 1) dando el compuesto del epígrafe (73 g, 97%) y se usó sin análisis posterior.
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Procedimiento 146
Éster bencílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
Se añadió sodio metálico (1,36 g, 59 mmol) a MeOH (250 ml) y se agitó hasta que desapareció totalmente el sodio, a lo cual se añadió la solución en MeOH (50 ml) de éster 1-bencílico éster 4-etílico del ácido 3-oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico (Procedimiento 145; 10,0 g, 32,8 mmol) seguido por la adición de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (8,2 g, 29,5 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H_{2}O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando el compuesto del epígrafe (8,0 g, 74%) y se usó sin análisis posterior.
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Procedimiento 147
Éster bencílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
Se añadió lentamente POCl_{3} (22,9 g, 149 mmol) a la solución en cloroformo (100 ml) de éster bencílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico (Procedimiento 146; 9,0 g, 27 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo durante 15 horas, se enfrió hasta 25ºC, se inactivó vertiendo sobre hielo y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica reunida se lavó con solución acuosa de NaOH (1 N, 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100: 1) dando el compuesto del epígrafe (7,0 g, 73%) y se usó sin análisis posterior.
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Procedimiento 148
Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
Una solución de éster bencílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico (Procedimiento 147; 5,0 g, 14,0 mmol), trietilamina (4,3 g, 43 mmol), y 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamina (2,6 g, 21 mmol) en NMP (30 ml) se calentó a 110ºC durante 48 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con H_{2}O (30 ml), se extrajo con MTBE (4 x 50 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 50: 1) dando el compuesto del epígrafe (2,5 g, 40%). MS: Calcd.: 436; Encontrado: [M+H]^{+} 437.
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Procedimiento 149
Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metanosulfonil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico
Éster bencílico del ácido 4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilsulfanil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-carboxílico (Procedimiento 148; 2,5 g, 5,75 mmol) se disolvió en DCM (200 ml) y se enfrió hasta 0ºC, a lo cual se añadió una solución en DCM (50 ml) de MCPBA (5,0 g, 20,0 mmol) durante un período de 1 hora. La reacción se agitó entonces durante otras 2 horas más a 0ºC, se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (200 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 100: 1) dando el compuesto del epígrafe (2,0 g, 74%). MS: Calcd.: 468; Encontrado: [M+H]^{+} 469.
\newpage
Procedimiento 150
2,6-Dicloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina
Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina (1,00 g, 5,46 mmol), 3-amino-5-metil-1H-pirazol (530 mg, 5,46 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 8,2 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. El disolvente se eliminó y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se concentró dando el producto deseado (1,34 g, cuantitativo). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,30 (m, 3 H), 5,90 (m, 1 H), 7,85 (m, 1H), 8,50 (s ancho, 1 H).
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Procedimiento 151
[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-2-morfolin-4-iletil]amina
El compuesto se sintetizó siguiendo el Procedimiento 114 usando [(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]carbamato de terc-butilo (Procedimiento 112) como material de partida.
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Utilidad
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para el tratamiento de cáncer inhibiendo las tirosina cinasas, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B. Procedimientos de tratamiento de la actividad de tirosina cinasas diana, en particular, la actividad de Trk y, más en particular la actividad de Trk A y B, que está implicada en una diversidad de procesos relacionados con el cáncer. Así, inhibidores de tirosina cinasa, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B, se espera que sean activos frente a enfermedades neoplásicas tales como carcinoma de mama, de ovario, de pulmón, de colon, de próstata y de otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Los inhibidores de tirosina cinasa, en particular los inhibidores de Trk y, más en particular los inhibidores de Trk A y B también se espera que sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas que incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardio-
vasculares.
Compuestos de la presente invención han demostrado inhibir tirosina cinasas, en particular las Trk y, más en particular Trk A y B, como se determina por el ensayo de Trk B descrito en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por la presente invención también son útiles como patrones y reaccionantes para la determinación de la capacidad de un posible medicamento para inhibir tirosina cinasas, en particular las Trk y, más en particular, Trk A y B. Éstos se proporcionarían en kits comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.
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Formato de Ensayo de TrkB
La actividad de la cinasa TrkB se mide frente a su capacidad para fosforilar restos tirosina sintéticos en un sustrato polipeptídico genérico usando tecnología de fluorescencia en tiempo resuelto homogénea (HTRF). Se expresó el dominio intracelular de la cinasa TrkB humana marcada con HIS en células SF9 y se purificó usando cromatografía en columna con patrón de níquel. Después de incubar la cinasa con un sustrato biotinilado y trifosfato de adenosina (ATP) durante 50 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción de la cinasa mediante la adición de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 60 mM. La reacción se lleva a cabo en placas de microvaloración de 384 pocillos y los productos de reacción se detectan con la adición de anticuerpos unidos a estreptavidina y específicos de fosfotirosina usando el lector Tecan Ultra Evolution Microplate Fluometer después de una incubación adicional de 3 horas a temperatura ambiente.
57
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general se puede demostrar la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) a concentraciones CI_{50} (concentraciones para conseguir una inhibición del 50%) o dosis en el intervalo de (0,01 \muM hasta 10 \muM).
Cuando se ensayan en el ensayo in-vitro anterior, la actividad inhibidora de Trk de los siguientes ejemplos se midió en las siguientes CI_{50}.
58

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
59
en la que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
\quad
R^{1} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{1} y R^{4} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{8}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{9};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo C_{1-6}; donde R^{2} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{10};
\quad
R^{10} se selecciona de halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo o heterociclilo; donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19a}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20a};
\quad
R^{19a} se selecciona de hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
R^{20a} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{3} es fluoro;
\quad
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14};
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
n = 1;
\quad
R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{8}, R^{14}, R^{15} y R^{17} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R^{9}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{21};
\quad
R^{19} y R^{21} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{19} y R^{21} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{23}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{23} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y
\quad
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;
\quad
donde un "carbociclilo" es un anillo carbonatado mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-,
\quad
donde un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no se que se especifique de otro modo, estar unido por carbono o nitrógeno,
\quad
donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos;
\quad
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno; donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado formando S-óxidos; y
\quad
donde cuando "R^{6} y R^{7} junto con el enlace al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros" dicho anillo es un anillo carbonatado mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, dos de los cuales están compartidos con el anillo de pirimidina de fórmula (I); donde un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que el Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
3. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquil C_{1-6}S(O)_{a} donde a es 0 o carbociclilo; donde R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{8}; donde R^{8} se selecciona de halo o carbociclilo.
4. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{4} es hidrógeno.
5. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes opcionales de uno o más R^{14}; y R^{14} se selecciona de hidroxi.
6. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que:
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o heterociclilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con el enlace pirimidina a la que están unidos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho anillo condensado con la pirimidina de fórmula (I); donde los dobles enlaces del anillo bicíclico resultante pueden estar además deslocalizados a través de todo el anillo bicíclico; y donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde si dicho heterocíclico contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
R^{15} se selecciona de halo, hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carbociclilo o heterociclilo; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{17} se selecciona de halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
\quad
R^{16} se selecciona de alquilo C_{1-6};
\quad
R^{18} se selecciona de alcanoilo C_{1-6};
\quad
R^{19} se selecciona de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o heterociclilo; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{20} se selecciona de alquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{24} se selecciona de alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
\quad
A es un enlace directo;
\quad
El Anillo C es fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo.
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, dimetilamino, metiltio o ciclopropilo;
\quad
R^{2} se selecciona de metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo, carboximetilo, aminometilo, metoximetilo, morfolinometilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-carboxietilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, acetamidometilo, 2-[N-metil-N-(2-metoxietil)amino]etilo, 2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo o 2-(1-metilpiperazin-4-il)etilo, 1-metil-2-hidroxietilo;
\quad
R^{3} se selecciona de fluoro;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo;
\quad
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, morfolino, pirrolidinilo o piperazinilo; donde R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R^{15}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{16};
\quad
o R^{6} y R^{7} junto con la pirimidina a la que están unidos forman un anillo bicíclico seleccionado de quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo; y donde dicho anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{17}; y donde dicho 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidinilo o 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{18};
\quad
R^{15} se selecciona de fluoro, hidroxi, amino, etoxi, dimetilamino, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolino; donde R^{15} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19}; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{20};
\quad
R^{16} se selecciona de metilo;
\quad
R^{17} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi o propoxi; donde R^{17} puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R^{19};
\quad
R^{18} se selecciona de acetilo;
\quad
R^{19} se selecciona de fluoro, hidroxi, metoxi, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolino; y donde dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno con un grupo seleccionado de R^{24};
\quad
R^{20} se selecciona de metilo;
\quad
R^{24} se selecciona de metilo;
\quad
n = 1;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:
\quad
(2R)-2-({4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropirimidin-2-il} amino)-2-(4-fluorofenil)etanol;
\quad
5-bromo-N^{4}-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N^{2}-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil] pirimidin-2,4-diamina;
\quad
(2)-2-({5-cloro-4-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol;
\quad
(2R)-2-({5-cloro-4-[(3-isopropoxi-1H-pirazol-5-il)amino]pirimidin-2-il} amino)-2-(4-fluorofenil) etanol;
\quad
(3S)-3-({5-cloro-4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-2-il}amino)-3-(4-fluorofenil)-N-metilpropa- namida;
\quad
2-({5-cloro-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}amino)propano-1,3-diol;
\quad
2-[(5-cloro-6-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)amino] propano-1,3-diol;
\quad
5-cloro-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[(1S)-(4-fluoro-fenil)-etil]-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina;
\quad
(2R)-2-({4-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-fluoroquinazolin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol; y
\quad
2-[(5-cloro-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]amino}pirimidin-4-il)amino]propano-1,3-diol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo el procedimiento:
\newpage
Procedimiento a) reacción de una pirimidina de fórmula (II):
60
en la que L es un grupo desplazable; con una pirazol amina de fórmula (III):
61
o
Procedimiento b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
62
en la que L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (V):
63
Procedimiento c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
64
con un compuesto de fórmula (VII):
65
en la que X es un átomo de oxígeno y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en la que cada R^{20} representa independientemente un grupo alquilo C_{1-6}; o
Procedimiento d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
66
con hidrazina; o
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
retirar cualquier grupo protector;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso como un medicamento.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de actividad Trk.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antiproliferativo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso según la reivindicación 12, en el que dicho cáncer se selecciona de cáncer de esófago, mieloma, cáncer hepatocelular, de páncreas, cáncer cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma, leucemia, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma.
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