ES2325035T3

ES2325035T3 - Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina.

Info

Publication number: ES2325035T3
Application number: ES05853157T
Authority: ES
Inventors: David Edward Uehling; Kirk Lawrence Stevens; Scott Howard Dickerson; Alex Gregory Waterson; Philip Anthony Harris; Douglas M Sammond; Robert Dale Hubbard; Holly Kathleen Stemerson; Joseph W Wilson
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2009-08-24
Anticipated expiration: 2025-12-06
Also published as: JP2008524220A; ATE430747T1; DE602005014382D1; WO2006068826A2; JP5132319B2; EP1828185B1; WO2006068826A3; EP1828185A2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: a es 0, 1, 2 ó 3; cada R 1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR 6 , -R 4 OR 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)R 6 , -R 4 C(O)R 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -R 4 C(O)NR 6 R 7 , -CO2R 6 , -C(S)R 6 , -C(S)NR 6 R 7 , -S(O)fR 6 , -R 4 S(O)fR 6 , -S(O)2NR 6 R 7 , -NR 6 R 7 , -R 4 NR 6 R 7 , -N(R 6 )-R 4 R 7 , -N(R 6 )- R 4 -OR 7 , -N(R 6 )-R 4 -S(O)fR 7 , -N(R 6 )-R 4 -CN, -C(NH)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -N(R 6 )S(O)2R 6 , -N(R 6 )-C(O)-NR 6 R 7 , -N(R 6 )-S(O)2-NR 6 R 7 , -CN y -NO2; f es 0, 1 ó 2; Ay es arilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C 1-3, NH 2, N(H)alquilo C 1-3, N(alquil C 1-3) 2, CN y NO 2; Het es un heterociclo de 5-6 miembros o un heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C 1-3, alcoxi C 1-3, hidroxilo, oxo, NH2, N(H)alquilo C1-3, N(alquilo C1-3)2, CN y NO2; el Anillo A se selecciona entre arilo, heterociclo y heteroarilo; Y 1 es -C(O)-, -N(H)C(O)-, -C(S)- o -N(H)C(S)-; b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0, 1 ó 2; cada R 2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, -OR 6 , -S(O) fR 6 , -NR 6 R 7 , -CN y -NO 2; d es 0, 1 ó 2; cada R 3 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR 6 , -R 4 OR 6 , -OAy, -R 4 OAy, -OC(O)R 6 , -COR 6 , -R 4 C(O)R 6 , -C(O)Ay, -C(O) NR 6 R 7 , -R 4 C(O)NR 6 R 7 , -C(O)N(H)Ay, -C(O)N(H)Het, -CO2R 6 , -CO2Ay, -C(S)R 6 , -C(S)NR 6 R 7 , -S(O)fR 6 , -R 4 S (O) fR 6 , -S(O) fAy, -S(O) 2NR 6 R 7 , -NR 6 R 7 , -R 4 NR 6 R 7 , -N(H)Ay, -R 4 N(H)Ay, -N(H)Het, -N(H)R 4 Het, -N(R 6 )-R 4 R 7 , -N(R 6 )-R 4 -OR 7 , -N(R 6 )-R 4 -S(O) fR 7 , -N(R 6 )-R 4 -CN, -C(NH)NR 6 R 7 , -N(H)C(O)R 6 , -N(H)C(O)Ay, -N(H)SO 2R 6 , -N(R 6 )-C(O)-NR 6 R 7 , -N(R 6 )-S(O)2-NR 6 R 7 , -CN y -NO2; e es 0 ó 1; cada R 4 es igual o diferente y es independientemente alquileno C1-4 o alquenileno C3-4; el Anillo B se selecciona entre arilo y heteroarilo; g es 0,1, 2, 3 ó 4; cada Z es igual o diferente y es independientemente un resto de fórmula ii: (Alk) m - (Y 2 ) n - (Alk) p - (R 5 ) q (ii) en la que: m, n y p son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1; cada Alk es igual o diferente y se selecciona independientemente entre alquileno C1-4 y alquenileno C3-4; Y 2 es -O-, -C(O)-, -S(O)f-, -N(H)- o -N(Alk)-; q es 1 ó 2; cada R 5 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR 6 , -OAy, -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)Ay, -OC(O)Ay, -C(O)NR 6 R 7 , -CO 2R 6 , -CO2Ay, -S(O)fR 6 , -S(O)fAy, -S(O)2NR 6 R 7 , -C(S)R 6 , -C(S)NR 6 R 7 , -C(S)N(H)Ay, -NR 6 R 7 , -N(H)Ay, -N(H) Het, -N(R 6 )-R 4 R 7 , -N(R 6 )-R 4 -OR 7 , -N(R 6 )-R 4 -S(O)fR 7 , -N(R 6 )-R 4 -CN, -NHC(O)R 6 , -N(H)S(O)2R 6 , -C(NH) NR 6 R 7 , -N(R 6 )-C(O)-NR 6 R 7 , -N(R 6 )-S(O)2-NR 6 R 7 , -N(R 6 )-C(O)-R 4 NR 6 R 7 , -N(R 6 )-S(O)2-R 4 NR 6 R 7 , -CN y -NO 2; y cada R 6 y R 7 son iguales o diferentes y cada uno de se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-6 y cicloalquenilo C3-6; donde "alquilo" (y "alquileno") se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de átomos, opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo. "Alquenilo" (y "alquileno") se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de átomos, opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo. "Alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de átomos, opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo. "Cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de miembros, opcionalmente sustituido en cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo C1-3 (incluyendo haloalquilo), -OH y oxo. "Cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido en cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo C 1-3(incluyendo haloalquilo), -OH y oxo. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, donde el alquilo es como se ha definido anteriormente, opcionalmente sustituido una o más veces con un halógeno. "Arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y que tiene al menos un anillo aromático. "Heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos no aromáticos, saturados o insaturados y grupos no aromáticos, bicíclicos, condensados, saturados o insaturados, que tienen de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique un número diferente de miembros) y que contiene N 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, a menos que se especifique un número de heteroátomos diferente. "Heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos condensados en los que al menos un anillo es aromático que tiene de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique un número diferente de miembros) y que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos, opcionalmente sustituido con oxo. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de quinasa ErbB de 2-pirimidinil pirazolopiridina.

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, a composiciones y a medicamentos que contienen los mismos, así como a procedimientos para la preparación y el uso de tales compuestos, composiciones y medicamentos. Tales derivados de pirimidina son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad quinasa inapropiada de la familia ErbB.

Antecedentes de la invención

Una gran familia importante de enzimas es la familia de enzimas proteína quinasa. Actualmente, existen aproximadamente 500 proteínas quinasas conocidas diferentes. Las proteínas quinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácido en diversas proteínas mediante la transferencia del \gamma-fosfato del complejo ATP-Mg2+ a dicha cadena lateral de aminoácido. Estas enzimas controlan la mayoría de los procedimientos de señalización dentro de células, gobernando de este modo la función, el crecimiento, la diferenciación y la destrucción (apoptosis) celular mediante fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de residuos de serina, treonina y tirosina en proteínas. Los estudios han mostrado que las proteína quinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo transducción de señal, regulación de la transcripción, motilidad celular y división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican proteína quinasas sugiriendo que las quinasas desempeñan un papel en la oncogénesis. Estos procedimientos están altamente regulados, a menudo mediante rutas interconectadas complejas donde cada quinasa se regulará por sí misma mediante una o más quinasas. En consecuencia, la actividad de proteína quinasa aberrante o inapropiada puede contribuir a la generación de patologías asociadas con tal actividad quinasa aberrante. Debido a su importancia fisiológica, diversidad y ubicuidad, las proteína quinasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y ampliamente estudiadas en investigación bioquímica y médica.

Un tipo de proteína quinasas son las proteína tirosina quinasas (PTK). La actividad PTK aberrante ha estado implicada en una diversidad de trastornos que incluyen psoriasis, artritis reumatoide, bronquitis, así como cáncer. El desarrollo de tratamientos eficaces para tales trastornos es una empresa constate y en desarrollo en el campo médico. La familia ErbB de PTK, que incluye c-ErbB-2, EGFR y ErbB-4, es un grupo de PTK que ha atraído interés como una diana terapéutica. Actualmente, es de especial interés el papel de la familia ErbB de PTK en trastornos hiperproliferativos, particularmente neoplasias humanas. La actividad de EGFR elevada, por ejemplo, ha estado implicada en cánceres de pulmón de células no pequeñas, de vejiga y de cabeza y cuello. Además, la actividad aumentada de c-ErbB-2 se ha implicado en cánceres de mama, ováricos, gástricos y pancreáticos. En consecuencia, la inhibición de la familia ErbB de PTK debe proporcionar un tratamiento para trastornos caracterizados por actividad PTK aberrante de la familia ErbB. El papel fisiológico de la familia ErbB de PTK y su implicación en diversas patologías se analiza, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.773.476; la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 99/35146; M.C. Hung y col, Seminars in Oncology, 26: 4, Supl. 12 (agosto) 1999, 51-59; Ullrich y col, Cell, 61: 203-212, abril 20, 1990; Modjtahedi y col, Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342, 1998; y J. R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999.

Los presentes inventores han descubierto compuestos de pirimidina novedosos, que son inhibidores de la actividad quinasa de la familia ErbB. Tales derivados son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con actividad quinasa inapropiada de la familia ErbB.

Sumario de la invención

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

a es 0, 1, 2 ó 3;

\newpage

cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)R^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -R^{4}C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N (R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7},- N(R^{6})-R^{4}-CN, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{6}, -N(R^{6})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN, y -NO_{2};

f es 0, 1 ó 2;

Ay es arilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, N(H)-alquilo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2}, CN y NO_{2};

Het es un heterociclo de 5-6 miembros o un heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S

y opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, hidroxilo, oxo, NH_{2}, N(H)alquilo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2}, CN y NO_{2};

Anillo A se selecciona entre arilo, heterociclo y heteroarilo;

Y^{1} es -C(O)-, -N(H)C(O)-, -C(S)- o -N(H)C(S)-;

b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0, 1 ó 2;

cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, -OR^{6}, -S(O)_{f}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2};

d es 0, 1 ó 2;

cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OAy, -R^{4}OAy, -OC(O)R^{6}, -COR^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -R^{4}C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)N(H)Ay, -C(O)N(H)Het, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{f}Ay,
-S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -R^{4}N(H)Ay, -N(H)Het, -N(H)R^{4}Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(H)C(O)R^{6}, -N(H)C(O)Ay, -N(H)SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2};

e es 0 ó 1;

cada R^{4} es igual o diferente y es independientemente alquileno C_{1-4}alquileno o alquenileno C_{3-4};

Anillo B se selecciona entre arilo y heteroarilo;

g es 0,1, 2, 3 ó 4;

cada Z es igual o diferente y es independientemente un resto de fórmula ii:

(ii)(Alk)_{m} - (Y^{2})_{n} - (Alk)_{p} - (R^{5})_{q}

en la que:

m, n y p son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;

cada Alk es igual o diferente y se selecciona independientemente entre alquileno C_{1-4} y alquenileno C_{3-4};

Y^{2} es -O-, -C(O)-, -S(O)_{f}-, -N(H)- o -N(Alk)-;

q es 1 ó 2;

cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR^{6}, -OAy, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)Ay, -OC(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -C(S)N(H)Ay, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}; y

cada R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno de se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, Cicloalquilo C_{3-6} y Cicloalquenilo C_{3-6};

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar una afección mediada por una actividad inapropiada de al menos una quinasa de la familia ErbB en un mamífero que lo necesita, que comprende: administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar una afección mediada por una actividad inapropiada de al menos dos quinasas de la familia ErbB en un mamífero que lo necesita, que comprende: administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para tratar un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesita, que comprende: administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El neoplasma susceptible incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de células no microcíticas de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de ovarios, cáncer gástrico, cáncer pancreático, carcinoma de la cabeza y el cuello, carcinoma del esófago, melanoma y carcinoma renal.

En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I). El procedimiento comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):

2

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con un compuesto de fórmula (VIII):

3

en la que LG es un grupo saliente;

o un compuesto de fórmula (X):

4

en la que W es O o S;

para preparar un compuesto de fórmula (I);

b) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

c) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para uso en terapia.

En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad inapropiada de al menos una quinasa de la familia erbB en un mamífero.

En un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad inapropiada de al menos dos quinasas de la familia erbB en un mamífero.

En un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente memoria la expresión "quinasa de la familia ErbB" se refiere a las quinasas ErbB e incluye dentro de su alcance EGFR (también conocida como ErbB-1), ErbB-2, y ErbB-4,

Como se usa en la presente memoria, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula (I)" se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De forma análoga, con respecto a los intermedios aislables tales como por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (XVI), (XVII), (XVIII) y (XIX), la frase "un compuesto de fórmula (número)" se refiere al compuesto que tiene esa fórmula y a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.

Como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo" (y "alquileno") se refieren a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, y terc-butilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno. "Alquilo" también incluye alquilo sustituido. Los grupos alquilo (y alquileno) pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo. Por lo tanto, el término "alquilo" incluye por ejemplo, trifluorometilo y trifluoroetilo, entre otros alquilos halogenados, e hidroximetilo y otros alquilos hidroxilados.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" (y "alquileno") se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificado que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y al menos de uno a tres dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación etenilo y propenilo. Los ejemplos de "alquenileno" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etenileno, propenileno y butenileno. "Alquenilo" (y "alquenileno") también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificado que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y al menos de uno a tres triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos. "Cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-3} (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), -OH y oxo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquilo C_{3-6} sustituido.

Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo monocíclico carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y hasta tres 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-3} (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), -OH y oxo. El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "oxo", como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo =O unido directamente a un átomo de carbono de un anillo hidrocarbonado (es decir, un anillo cicloalquenilo, arilo, heterociclo o heteroarilo) así como a los -N-óxidos, sulfonas y sulfóxidos en los que los N o S son átomos de un anillo heterocíclico o heteroarilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de "alcoxi" como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y t-butoxi. "Alcoxi" también incluye alcoxi sustituido. Los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno.

El término "arilo" se refiere grupos monocíclicos carbocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y que tienen al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo particulares incluyen pero sin limitación fenilo, indenilo y naftilo. Un grupo arilo particular de acuerdo con la invención es fenilo.

Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados y grupos bicíclicos condensados no aromáticos saturados o insaturados, que tienen de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique un número diferente de miembros) y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen pero sin limitación tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos condensados en los que al menos un anillo es aromático, que tienen de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique un número diferente de miembros) y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos. "Heteroarilo" también incluye grupos heteroarilo sustituidos con oxo, por ejemplo, N-óxidos, sulfuróxidos y dióxides. Los ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen pero sin limitación furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, tetrahidropirimidina, triazina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, benzodioxano, benzodioxin, benzoditiano, benzopiperidina y benzopiperzina.

El término "miembro" (y variantes del mismo, por ejemplo, "miembros") en el contexto de grupos heterocíclicos y heteroarilo se refiere a los átomos, carbonos y heteroátomos N, O y/o S totales que forman el anillo. Por lo tanto, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina y un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es piridina.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

5

en la que:

a es 0, 1, 2 ó 3;

f es 0, 1 ó 2;

Het es un heterociclo de 5-6 miembros o un heteroarilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, hidroxilo, oxo, NH_{2}, N(H)alquilo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2}, CN y NO_{2};

Anillo A se selecciona entre arilo, heterociclo y heteroarilo;

Y^{1} es -C(O)-, -N(H)C(O)-, -C(S)- o -N(H)C(S)-;

b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0, 1 ó 2;

d es 0, 1 ó 2;

e es 0 ó 1;

Anillo B se selecciona entre arilo y heteroarilo;

g es 0,1, 2, 3 ó 4;

cada Z es igual o diferente y es independientemente un resto de fórmula ii:

(ii)(Alk)_{m} - (Y^{2})_{n} - (Alk)_{p} - (R^{5})_{q}

en la que:

m, n y p son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;

Y^{2} es -O-, -C(O)-, -S(O)_{f}-, -N(H)- o -N(Alk)-;

q es 1 ó 2;

cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR^{6}, -OAy, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)Ay, -OC(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -C(S)N(H)Ay, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7},
-N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}
R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}; y

cada R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, Cicloalquilo C_{3-6} y Cicloalquenilo C_{3-6};

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que a es 1 ó 2. En una realización particular, a es 0. En una realización particular, a es 2. En una realización particular, a es 3.

Cada R^{1} puede estar unido al anillo A a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo adecuado (para proporcionar, por ejemplo, N-metilo o N-óxidos). En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OC(O) R^{6}, -C(O)R^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, C(S)R^{6}, C(S)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{6}, -N(R^{6})S(O)_{2}R^{6},-N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización particular, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -C (O)R^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{6}, -N(R^{6})S(O)_{2}R^{6}, -CN y -NO_{2} o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización particular, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -N(H)C(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -CN y -NO_{2}, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización preferida, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo y -OR^{6} o cualquier subconjunto de los mismos. Ejemplos específicos de grupos que definen R^{1} incluyen pero sin limitación F, Cl, Br, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{3}, NH_{2}, N(H)alquilo (por ejemplo, N(H)CH_{3}), N(H)C(O)alquilo (por ejemplo, N(H)C(O)CH_{3}), CN y NO_{2}, En una realización particular, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, y OCF_{3}.

6

en la fórmula (I) se denomina en el presente documento como "Anillo A." El Anillo A se selecciona entre arilo, heterociclo y heteroarilo. El Anillo A puede unirse a Y^{1} a través de cualquier carbono o heteroátomo adecuado. En una realización, El Anillo A es arilo. En otra realización, el Anillo A es heterociclo o heteroarilo. En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que el Anillo A es arilo o heteroarilo. En una realización particular, El Anillo A es fenilo. En otra realización particular, el Anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

Los ejemplos específicos de grupos que definen el Anillo A incluyen pero sin limitación furano, tetrahidrofurano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazol, fenilo, pirano, tetrahidropirano, piridina, piperidina, isoxano, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperiazina, naftilo, dihidronaftilina, indeno, dihidro-indeno, benzofurano, benzotiofeno, indol, insoindol, indolina, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzopiperidina, benzopiperazina, benzotriazol, benzopirano, croman, isocroman, benzodioxano, y benzodioxolano, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, Anillo A se selecciona entre fenilo, furano, pirrol, pirazol, tiofeno, isoxazol, piridina, benzofuran y benzodioxano, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización preferida el Anillo A es fenilo.

En una realización se definen los compuestos de fórmula (I) en la que Y^{1} es -C(O)-, -N(H)C(O)- o -N(H)C(S)-.

En una realización particular, Y^{1} es -C(O)- o -N(H)C(O)-. En una realización preferida, Y^{1} es -C(O)-.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que b es 0 ó 1. En una realización preferida, b es 0.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que c es 0 ó 1, En una realización preferida, c es 0.

En una realización en la que b y/o c es 1, 2 ó 3, cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7} y -CN. En una realización particular, cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, -OR^{6} y -CN. En una realización preferida, cuando b y/o c es 1, 2 ó 3, cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo y alquilo; más preferiblemente halo, particularmente F o Cl.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que d es 0 ó 1. En una realización particular, d es 1.

En realizaciones particulares de la presente invención en las que d es 1 ó 2, cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -COR^{6}, -R^{4}C (O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -R^{4}N(H)Ay, -N(H)Het, -N (R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -N(H)C(O)R^{6}, -N(H)SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}, En una realización particular, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{6}, -COR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(H)C(O)R^{6}, -N(H)SO_{2}R^{6}, -CN y -NO_{2}, En una realización preferida, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, cicloalquilo, -OR^{6}, -COR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7} y -CN.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que e es 0. En una realización en la que e es 1, el grupo (R^{4})_{e} es alquileno C_{1-3}. En una realización particular, el grupo (R^{4})_{e} es alquileno C_{1-3}. En una realización, el grupo (R^{4})_{e} es metileno. En otra realización, el grupo (R^{4})_{e} es -CH(CH_{3})-. En otra realización, el grupo (R^{4})_{e} es propileno o isopropileno.

7

en la fórmula (I) se menciona en este documento como "Anillo B". El Anillo B puede estar unido a R^{4} o -N(H)- (cuando e es 0) a través de cualquier carbono o heteroátomo adecuado. En una realización preferida, El Anillo B es arilo. En otra realización, el Anillo B es heteroarilo. En una realización preferida, el Anillo B es fenilo. En otra realización preferida, el Anillo B es un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En otra realización preferida, el Anillo B es un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

Los grupos específicos que definen el Anillo B incluyen pero sin limitación furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, fenilo, pirano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, naftilo, indeno, dihidro-indeno, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indolina, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzopiperidina, benzopiperazina, benzotriazol, benzopirano, croman, isocroman, benzodioxano, y benzodioxolano, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización, el Anillo B se selecciona entre fenilo, furano, pirrol, pirazol, tiofeno, isoxazol, piridina, tetrahidroisoquinolina, benzofuran y benzodioxano, o cualquier subconjunto de los mismos. En una realización preferida el Anillo B es fenilo. En una realización preferida, el Anillo B es tetrahidroisoquinolina.

La definición de la variable g, que indica el número de sustituyentes Z posibles en el Anillo B debe entenderse como coherente y dependiente del tamaño del anillo B. Por lo tanto, en la realización en la que el Anillo B es un heteroarilo de 10 miembros, pueden unirse hasta cuatro sustituyentes Z al Anillo B. Los sustituyentes Z pueden unirse al Anillo B a través de cualquier carbono o heteroátomo disponible.

De forma análoga, debe entenderse que el resto Z está definido de acuerdo con la definición del Anillo B para evitar realizaciones que el químico orgánico especialista habitual consideraría obviamente inoperativas. Por ejemplo, en las realizaciones en las que el Anillo B es un heteroarilo, g no es 0, y Z está unido a un heteroátomo del Anillo B; Z se define como un resto unido al Anillo B a través de cualquier carbono o heteroátomo adecuado para la unión al heteroátomo del Anillo B. Por lo tanto, cuando el Anillo B es un heteroarilo y Z está unido a un N del Anillo B, entonces Z se define como un resto capaz de unirse al N del Anillo B; por consiguiente en dicha realización, Z no es, por ejemplo, un resto halo, -OR^{6}, -SR^{6} o -NR^{6}R^{7}. Los ejemplos de restos Z capaces de unirse al N del Anilo B incluyen pero sin limitación H, alquilo (por ejemplo, N-metilo y oxo (por ejemplo, N-óxido). Otras definiciones adecuadas para Z para unirse a un heteroátomo del Anillo B serán evidentes para los especialistas en la técnica.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que g es 0, 1, 2 ó 3. En una realización particular, g es 0, 1 ó 2. En una realización preferida g es 1. En otra realización preferida, g es 2.

En las realizaciones en las que g es 1, 2, 3 ó 4, cada Z es igual o diferente y es independientemente un resto e fórmula ii:

(ii)(Alk)_{m} - (Y^{2})_{n} - (Alk)_{p} - (R^{5})_{q}

en la que:

m, n y p son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1 (entendiéndose que las variables Alk, Y^{2} y Alk, respectivamente en formula (ii) anterior pueden estar presentes o ausentes);

Y^{2} es -O-, -C(O)-, -S(O)_{f}-, -N(H)- o -N(Alk)-;

q es 1 ó 2; y

cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR^{6}, -OAy, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)Ay, -OC(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -S(O)_{f}R^{6}, -S (O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -C(S)N(H)Ay, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N (R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2},

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En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que g es 1, 2, 3 ó 4 y m es 0. En otra realización, en la que m es 1, el grupo (Alk)_{m} es preferiblemente alquileno C_{1-3}.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que g es 1, 2, 3 ó 4 y n es 0. En una realización, en la que n es 1, Y^{2} es -O-, -C(O)- o -N(H)-.

En una realización particular, g es 1, 2, 3 ó 4, n es 1 e Y^{2} es -O- o -C(O)-. En una realización particular, Y^{2} es -C(O)-.

En una realización preferida, Y^{2} es -O-.

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En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que g es 1, 2, 3 ó 4 y p es 0. En otra realización, en la que p es 1, el grupo (Alk)p es preferiblemente alquileno C_{1-3}.

En una realización, se definen los compuestos de fórmula (I) en la que g es 1, 2, 3 ó 4 y q es 1.

En una realización particular en la que g es 1, 2, 3 ó 4 y q es 1, cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, oxo, -OR^{6}, -OAy, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}, En una realización particular, cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7},
-N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, y -CN. En una realización preferida, cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, y -CN.

Debe entenderse que cada una de las variables individuales n, Y^{2}, p, q y R^{5} se definen en vista de la definición de las otras variables que comprende restos Z evitando de esta forma realizaciones que el especialista en química orgánica consideraría evidentemente inoperativas. Por ejemplo, en las realizaciones en las que n es 1 y p es 0 de tal forma que Z es el resto (ii-a)

(ii-a)(Alk)_{m} - (Y^{2}) - (R5)_{q}

(en la que todas las variables son como se han definido anteriormente) la variable R^{5} debe definirse en vista de Y^{2} de forma que se eviten las realizaciones que el químico orgánico especialista en la técnica consideraría evidentemente inoperativas. Por ejemplo, si Y^{2} es O y p es 0, entonces R^{5} no es halo o un grupo que pueda dar como resultado un peróxido, etc. Por consiguiente, en una realización en la que n es 1 y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} es un grupo unido a través de cualquier carbono o un heteroátomo adecuado para la unión a Y^{2}.

En una realización particular, cuando Z se define como un resto en el que:

1) n es 1, Y^{2} es -O- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es halo, oxo, nitrilo, nitro o un grupo unido a través de O o S;

2) n es 1 Y^{2} es -C(O)- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es halo, oxo, nitrilo, nitro o un grupo unido a través de -CO_{2}- o -C(S)-;

3) n es 1 Y^{2} es -N(H)- o -N(Alk)- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es halo, oxo, nitrilo, o nitro; o

4) n es 1 Y^{2} es -S(O)_{f}- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es halo, oxo, nitrilo, nitro o un grupo unido a través de S.

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En una realización particular, cuando Z se define como un esto en el que:

1) n es 1, Y^{2} es -O- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es:

halo, Het unido a través de un heteroátomo, oxo, -OR^{6}, -OAy, -OC(O)R^{6}, -OC(O)Ay, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN o -NO_{2};

2) n es 1 Y^{2} es -C(O)- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es:

halo, oxo, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -C(S)N(H)Ay, -CN o -NO_{2};

3) n es 1 Y^{2} es -N(H)- o -N(Alk)- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es:

halo, -OC(O)R^{6}, -OC(O)Ay, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN o -NO_{2}; o

4) n es 1 Y^{2} es -S(O)_{f}- y p es 0; entonces q es 1 y R^{5} no es:

halo, oxo, -OR^{6}, -OAy, -OC(O)R^{6}, -OC(O)Ay, -S(O)_{f} R^{6}, -S(O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -C(S) N(H)Ay, -CN o -NO_{2},

\newpage

Los ejemplos específicos que definen Z incluyen pero sin limitación

H (por ejemplo, g es 0)

halo (por ejemplo, F o Cl)

alquilo (por ejemplo, CH_{3}, CF_{3})

Het (por ejemplo, heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y variantes sustituidas del mismo)

OR^{6} (por ejemplo, OH, OCH_{3})

CN

C(O)R^{6} (por ejemplo, C(O)CH_{3} y C(O)CF_{3})

C(O)Ay (por ejemplo, C(O)fenilo y variantes sustituidas del mismo)

C(O)NR^{6}R^{7} (por ejemplo, C(O)NH_{2})

C(O)Het (por ejemplo, C(O)morfolina y variantes sustituidas de la misma)

C(O)-Alk-Ay (por ejemplo, C(O)-CH_{2}-fenilo y variantes sustituidas del mismo)

SO_{2}R^{6} (por ejemplo, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH)

SO_{2}NR^{6}R^{7} (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(H)CH_{3} y SO_{2}N(H)ciclopropilo

Alk-NR^{6}R^{7} (por ejemplo, -(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2})

N(H)C(O)R^{6} (por ejemplo, NHC(O)CH_{3})

N(H)-Alk-NR^{6}R^{7} (por ejemplo, NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2})

N(H)C(O)-Alk-NR^{6}R^{7} (por ejemplo, N(H)C(O)-CH_{2}-NH_{2})

N(H)-Alk-Het (NH-(CH_{2})_{3}-piperazina-N-CH_{3})

Alk-SO_{2}R^{6} (CH_{2}-SO_{2}CH_{3}, CH_{2}-SO_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{3}-SO_{2}CH_{3} y CH_{2}CH_{3}-SO_{2}CH_{2}CH_{3})

Alk-SO_{2}NR^{6}R^{7} (por ejemplo, CH_{2}CH_{3}-SO_{2}NH_{2})

Alk-Het (por ejemplo, Alk-morfolina, Alk-piperidina, y Alk-pirrolidina)

O-Alk-OR^{6} (por ejemplo, O-CH_{2}-OCH_{3}, O-CH_{2}CH_{3}-OCH_{3})

O-Alk-NR^{6}R^{7} (por ejemplo, O-(CH_{2})_{2}-NH_{2}, O-(CH_{2})_{2}-N(H)CH_{3}, O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}, O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, O-(CH_{2})_{3}-NH_{2}, O-(CH_{2})_{3}-N(H)CH_{3}, O-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}, O-(CH_{2})_{3}-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, O-CH_{2}CH(CH_{3})-NH_{2}, O-CH_{2}CH(CH_{3})-N(H)CH_{3}, O-CH_{2}CH(CH_{2})-N(CH_{3})_{2}, O-CH_{2}CH(CH_{3})-N(CH_{2}CH_{3})_{2})

O-Alk-Het (por ejemplo, O-(CH_{2})_{2}-morfolino, O-CH_{2}-pirrolidina, O-(CH_{2})_{2}-pirrolidina, O-CH_{2}-piperidina, O-(CH_{2})_{2}-piperidina y variantes sustituidas de los mismos).

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En una realización de la invención, cada R^{6} y R^{7} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H y alquilo.

Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente en este documento.

Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los mencionados en los Ejemplos mostrados a continuación y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicos) así como sales de amonio cuaternario. Las sales representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, tales como las sales oxálicas, que no son en sí mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de compuestos de esta invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención.

El término "solvato", como se usa en la presente memoria, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Tales disolventes para los fines de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, MeOH, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente el disolvente usado es agua.

Los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de compuestos tales como de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5ª edición, Vol 1: Principles And Practice.

Como será evidente para los especialistas en la técnica, en los procesos descritos a continuación para la preparación de compuestos de fórmula (I) ciertos intermedios pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del compuesto. Estos términos cuando se aplican a cualquier intermedio empleado en los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I) tienen los mismos significados que los indicados anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I). Los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de intermedios son conocidos en la técnica y son análogos a los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de compuestos tales como los compuestos de fórmula (I).

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos están incluidas dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) y las mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como una mezcla de regioisómeros. La presente invención incluye tanto las mezclas de regioisómeros como los compuestos individuales. De forma análoga, debe entenderse que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las mostradas en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Se cree que los compuestos de fórmula (I) y las sales y los solvatos de los mismos tienen actividad anticancerosa y antitumoral. Actualmente se cree que este efecto se produce por la inhibición de una o más proteína quinasas de la familia ErbB y el efecto de tal inhibición sobre líneas celulares cuyo desarrollo depende la actividad proteína quinasa de la familia ErbB. En la bibliografía está bien documentado que se cree que la inhibición de una o más proteína quinasas de la familia ErbB da como resultado efectos terapéuticos antitumorales y anticancerosos. Véase, por ejemplo, Normanno, N., Bianco, C., Strizzi, L., Mancino, M., Maiello, M.R., DeLuca, A., Caponigro, F., Salomon, D.S. Current Drug Targets, 2005, 6, 243-257; Hynes, N. E., Lane, H. A. Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 341-345 y Ben-Baruch, N., Yarden, Y. Progress in Oncology, 2004, 46-72.

Los compuestos de la presente invención son típicamente inhibidores de una o más quinasas de la familia ErbB (EGFR, ErbB-2 y/o ErbB-4). La presente invención no se limita a compuestos de fórmula (I) que son selectivos para quinasas de la familia ErbB; más bien, la presente invención considera expresamente compuestos de fórmula (I) que pueden poseer asimismo actividad frente a quinasas diferentes a las quinasas de la familia ErbB. Con "inhibidor de ErbB" se quiere decir un compuesto que muestra una pCI_{50} superior a aproximadamente 6 frente a al menos una quinasa de la familia ErbB en el ensayo enzimático de inhibición de ErbB descrito más adelante y/o una CI_{50} de potencia al menos aproximadamente 1 \muM frente a al menos una línea celular que sobreexpresa al menos una quinasa de la familia ErbB (por ejemplo, BT474 o HN5) en el ensayo celular con azul de metileno descrito más adelante. En una realización más particular, "inhibidor de ErbB" se refiere a un compuesto que muestra una pCI_{50} superior a aproximadamente 6,5 frente a al menos una quinasa de la familia ErbB en el ensayo enzimático de inhibición de ErbB descrito más adelante y/o una CI_{50} de potencia al menos 100 nM frente a al menos una línea celular que sobreexpresa al menos una quinasa de la familia ErbB (por ejemplo, BT474 o HN5) en el ensayo con azul de metileno descrito más adelante.

La presente invención proporciona adicionalmente compuestos de fórmula (I) para el uso en terapia médica en un mamífero, por ejemplo, un ser humano. En particular, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de una afección mediada por al menos una quinasa de la familia ErbB en un mamífero y, más particularmente, afecciones mediadas por actividad inapropiada de una o más quinasas de la familia ErbB en un mamífero. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de una afección mediada por al menos dos quinasas de la familia ErbB y, más particularmente, afecciones mediadas por actividad inapropiada de una o más quinasas de la familia ErbB en un mamífero.

La actividad quinasa inapropiada de la familia ErbB a la que se hace referencia en este documento es cualquier actividad quinasa de ErbB que se desvíe de la actividad quinasa de la familia ErbB normal esperada en un sujeto mamífero particular. La actividad inapropiada puede surgir de uno o más de EGFR (ErbB-1), ErbB-2 o ErbB-4. La actividad quinasa inapropiada de la familia ErbB puede adoptar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal de actividad o una aberración en la sincronización y/o el control de la actividad quinasa de la familia ErbB. Después, tal actividad inapropiada puede producirse, por ejemplo, por la sobreexpresión o mutación de la proteína quinasa o ligando conduciendo a activación inapropiada o incontrolada del receptor. Además, se entiende que la actividad quinasa indeseada de la familia ErbB puede residir en una fuente anormal, tal como una neoplasia. Es decir, el nivel de la actividad de la familia ErbB no tiene que ser anormal para considerarse inapropiada, más bien, la actividad procede de una fuente anormal.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de una neoplasia susceptible.

"Neoplasia susceptible" como se usa en este documento se refiere a neoplasias que son susceptibles a tratamiento con un inhibidor de ErbB. Las neoplasias que se han asociado con actividad inapropiada de una o más quinasas de la familia ErbB y, por lo tanto, son susceptibles a tratamiento con un inhibidor de ErbB se conocen en la técnica e incluyen tumores y cánceres, tanto primarios como metastáticos. Por ejemplo, las neoplasias susceptibles dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer ovárico, cáncer gástrico, cáncer pancreático, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, melanoma y carcinoma renal.

La presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de varias afecciones en un mamífero que lo necesite, que comprenden todos la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). El mamífero que necesita tratamiento con un compuesto de la presente invención, típicamente es un ser humano.

Como se usa en este documento, el término "tratamiento" se refiere a mitigar la afección especificada, eliminar o reducir los síntomas de la afección, ralentizar o eliminar la progresión de la afección y prevenir o retardar la recurrencia de la afección en un sujeto afectado previamente.

Como se usa en este documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al que se administra, para suscitar la respuesta biológica o médica de un cultivo celular, tejido, sistema, mamífero (incluyendo ser humano) que se está buscando, por ejemplo, por un investigador o médico. La expresión también incluye dentro su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una afección mediada por actividad inapropiada de al menos una quinasa de la familia ErbB es una cantidad suficiente para tratar la afección en el sujeto. De forma similar, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una neoplasia susceptible es una cantidad suficiente para tratar la neoplasia susceptible en el sujeto. En una realización de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) es una cantidad suficiente para regular, modular, unir o inhibir al menos una quinasa de la familia ErbB.

La presente invención proporciona un procedimiento para tratar una afección mediada por al menos una quinasa de la familia ErbB (y particularmente actividad inapropiada de al menos una quinasa de la familia ErbB) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), procedimiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). Las afecciones que están mediadas por actividad inapropiada de al menos una quinasa de la familia ErbB se conocen en la técnica e incluyen, pero sin limitación, neoplasias.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que padece una afección mediada por actividad inapropiada de una o más quinasas de la familia ErbB, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). En una realización, la afección mediada por actividad inapropiada de una o más quinasas de la familia ErbB es una neoplasia susceptible.

La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una neoplasia susceptible (cáncer o tumor) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita, procedimiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).

En una realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar cáncer de mama en un mamífero que lo necesite y que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar cáncer de colon en un mamífero que lo necesite que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero que lo necesite que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I).

La cantidad terapéuticamente eficaz exacta de los compuestos de fórmula (I) dependerá de varios factores que incluyen, pero sin limitación, la edad y el peso del sujeto que se está tratando, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración y, finalmente, será a juicio del médico o veterinario a cargo del caso. Típicamente, el compuesto de fórmula (I) se administrará para tratamiento en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones diarias aceptables pueden ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg/día y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/día. Por tanto, para un ser humano adulto de 70 kg que se está tratando para una afección mediana por al menos una quinasa de la familia ErbB, la cantidad real por día habitualmente sería de 70 a 700 mg y esta cantidad se puede administrar en una dosis única por día y más habitualmente en varias (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) subdosis por día de tal forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal o un solvato se puede determinar como una proporción de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Se considera que serían apropiadas dosificaciones similares para el tratamiento de las demás afecciones a las que se ha hecho referencia anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos en el tratamiento de cada una de las anteriores afecciones o se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con determinadas quimioterapias existentes y/o se pueden usar para restaurar la eficacia de determinadas quimioterapias existentes y radiación.

Como un aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para regular, modular, unir o inhibir al menos una quinasa de la familia ErbB para el tratamiento de afecciones mediadas por al menos una quinasa de la familia ErbB, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). "Regular, modular, unir o inhibir al menos una quinasa de la familia ErbB" se refiere a regular, modular, unir o inhibir la actividad de al menos una quinasa de la familia ErbB (por ejemplo, c-ErbB-2, EGFR y ErbB-4), así como regular, modular, unir o inhibir la sobreexpresión de al menos una quinasa de la familia ErbB. Tales afecciones incluyen determinadas neoplasias (incluyendo cánceres y tumores) que se han asociado con sobreexpresión de al menos una quinasa de la familia ErbB.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por al menos una quinasa de la familia ErbB en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia susceptible en un mamífero. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama en un mamífero. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de colon en un mamífero. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero.

Aunque es posible que, para el uso en terapia, se pueda administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como el agente químico sin procesar, típicamente se presenta como el ingrediente activo de una composición farmacéutica o formulación. En consecuencia, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I). La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. El o los vehículos, diluyentes y/o excipientes tienen que ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la formula (I) con uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la afección que se esté tratando, la vía de administración y la edad, peso y el estado del paciente o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha indicado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administrar mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica) y vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, llevando a asociación el ingrediente activo con el vehículo o los vehículos o el excipiente o los excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente fármacoactivo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un carbohidrato comestible tal como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saporíferos, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente y llenando láminas de gelatina formadas. Se pueden añadir emolientes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o precomprimiendo, añadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo hasta formar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto, triturado de forma adecuada, con un diluyente o una base como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular por humectación con un aglutinante, tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando la misma a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son preformas formadas de forma imperfecta rotas hasta formar gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar la adhesión a los troqueles de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. Después, la mezcla lubricada se comprime hasta formar comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte fluido y comprimir hasta formar comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco constituido por un revestimiento sellante de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento pulido de cera. Se pueden añadir materias colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.

Se pueden preparar fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires en forma unitaria de dosificación de tal forma que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada de forma adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de polioxi etilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares. Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o incluyendo material particulado en polímeros, cera o similares.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles, como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietileneoxidepolilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona polepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfifáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches separados que tienen por objeto permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche por iontoforesis como se describe en forma general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear con una base de pomada parafínica o una miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y elixires bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra del modo en el que se toma la aspiración, es decir, por inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un depósito del polvo sujetado cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partícula fina que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis graduada. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en depósitos de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección improvisada a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Se debe entender que además de los ingredientes que se han mencionado particularmente anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saporíferos.

En los procedimientos de tratamiento y usos que se han descrito anteriormente, un compuesto de fórmula (I) se puede emplear solo, en combinación con uno o más compuestos de fórmula (I) o en combinación con otros agentes terapéuticos. En particular, en procedimientos para tratar una afección mediada por al menos una quinasa de la familia ErbB y procedimientos para tratar neoplasias susceptibles, se considera la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales y/o de anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. El término "quimioterapéutico" como se usa en este documento se refiere a cualquier agente químico que tiene un efecto terapéutico sobre el sujeto al que se administra. Los agentes "quimioterapéuticos" incluyen, pero sin limitación, agentes antineoplásicos, analgésicos y antieméticos. Los antieméticos incluyen, pero sin limitación, antagonistas de 5HT_{3} tales como ondansetrona, granisetrona y similares; metaclopromida; dexametasona y antagonistas de neuroquinina-1. Como se usan en este documento, "agentes antineoplásicos" incluyen agentes tanto citostáticos como citotóxicos. Por tanto, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) y el uso de al menos un procedimiento de tratamiento adicional. En una realización, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención, comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos un agente quimioterapéutico adicional. En una realización particular, la presente invención comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos un agente antineoplásico. Como un aspecto adicional, la presente invención proporciona los procedimientos de tratamiento y los usos como se han descrito anteriormente, que comprenden administrar un compuesto de fórmula (I) junto con al menos un agente quimioterapéutico. En una realización particular, el agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico. En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente que comprende adicionalmente al menos un agente quimioterapéutico adicional, más particularmente, el agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico.

Los compuestos de la fórmula (I) y al menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional se pueden emplear en combinación de forma concomitante o de forma secuencial en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con tales terapias anticancerosas adicionales. En una realización, la otra terapia anticancerosa es al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye administración de al menos un agente antineoplásico. En otra realización, la otra terapia anticancerosa es al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye administración de al menos un antiemético. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) con otros agentes antineoplásicos puede ser en combinación de acuerdo con la invención por administración de forma concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada una uno de los compuestos. La combinación se puede administrar por separado de un modo secuencial en el que se administra en primer lugar un agente antineoplásico y el otro en segundo lugar o viceversa. Tal administración secuencial puede estar próxima en el tiempo o separada en el tiempo.

Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en combinación con un agente quimioterapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir cuando se usa el compuesto solo. Los especialistas en la técnica valorarán fácilmente las dosis apropiadas. La dosis apropiada del compuesto o compuestos de fórmula (I) y el otro agente o agentes terapéuticamente activos y las sincronizaciones relativas de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado y están dentro de la experiencia y el juicio del médico a cargo del caso.

Entre los muchos agentes quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con un compuesto de la presente invención están los agentes antineoplásicos. Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de un modo específico de ciclo celular, es decir, son específicos de fase y actúan en una fase específica del ciclo celular o se unen a ADN y actúan de un modo no específico de ciclo celular, es decir, no son específicos de ciclo celular y funcionan mediante otros mecanismos. Ambos tipos de agentes antineoplásicos se pueden emplear en combinación con los compuestos de la presente invención.

Típicamente, se puede utilizar cualquier agente quimioterapéutico que tenga actividad frente a una neoplasia susceptible que se esté tratando en combinación con los compuestos de fórmula (I), con tal que el agente particular sea clínicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de fórmula (I). Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes anti-microtúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de ruta de transducción de señal; inhibidores de angiogénesis de tirosina quinasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos e inhibidores de señalización de ciclo celular.

Los agentes anti-microtúbulos o anti-mitóticos son agentes específicos de fase activos frente a los microtúbulos de células tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes anti-microtúbulos incluyen, pero sin limitación, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y su análogo docetaxel. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero sin limitación, vinblastina, vincristina y vinorelbina.

Los complejos de coordinación de platino son agentes antineoplásicos no específicos de fase, que interaccionan con el ADN. Los complejos de platino entran en las células tumorales, se someten a adición de agua y forman reticulaciones intra- e intercadena con ADN provocando efectos biológicos adversos en el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino y carboplatino.

Los agentes alquilantes son agentes antineoplásicos no específicos de fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, mediante alquilación, con ADN mediante restos nucleófilos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, amino e hidroxilo. Tal alquilación altera la función de ácido nucleico conduciendo a muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, mostazas de nitrógeno tales como ciclofosfamida, melfalano y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.

Los agentes quimioterapéuticos antibióticos son agentes no específicos de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Típicamente, tal acción da como resultado complejos estables de ADN o ruptura de cadena, que altera la función normal de los ácidos nucleicos conduciendo a muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, pero sin limitación, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina y bleomicinas.

Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero sin limitación, epipodofilotoxinas. Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos específicos de fase obtenidos de la planta de mandrágora. Las epipodofilotoxinas afectan típicamente a las células en las fases S y G_{2} del ciclo celular mediante formación de un complejo ternario con topoisomerasa II y ADN provocando rupturas en la cadena de ADN. Las rupturas en la cadena se acumulan y se produce la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitación, etopósido y tenipósido. Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) de ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de base de purina o pirimidina y limitando de este modo la síntesis de ADN. En consecuencia, la fase S no avanza y sigue la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, pero sin limitación, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina y tioguanina.

Las camptotecinas, que incluyen camptotecina y derivados de camptotecina están disponibles o en desarrollo como inhibidores de Topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de Topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero sin limitación, irinotecano, topotecano y las diversas formas óptimas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10, 11-etilenodioxi-20-camptotecina.

Las hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres en los que hay una relación entre la hormona o las hormonas y el crecimiento y/o la ausencia del crecimiento del cáncer. Los ejemplos de hormonas y análogos hormonales que se cree que son útiles en el tratamiento de neoplasias incluyen, pero sin limitación, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia agua en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógenos; progestrinas tales como acetato de megestrol útiles en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5\alpha-reductasas tales como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno útiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas; y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de hormona leutinizante (LH) y/u hormona estimulante de folículo (FSH) para el tratamiento de carcinoma prostático, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida.

Los inhibidores de ruta de transducción de señal son los inhibidores que bloquean o inhiben un procedimiento químico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en este documento, este cambio es proliferación o diferenciación o supervivencia celular. Los inhibidores de transducción de señal útiles en la presente invención incluyen inhibidores de receptor tirosina quinasas, tirosina quinasas no receptoras, bloqueantes de dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidil inositol-3 quinasas, señalización de mio-inositol y oncogenes Ras.

Varias proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Tales proteína tirosina quinasas se pueden clasificar de forma amplia como quinasas receptoras o no receptoras.

Otras tirosina quinasas receptoras implicadas en la regulación de crecimiento celular y denominadas en ocasiones receptores de factor de crecimiento, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención. Además de los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFr, ErbB2 y ErbB4), otros inhibidores de receptor de factor de crecimiento que se pueden combinar con un compuesto de fórmula (I) incluyen, por ejemplo, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tirosina quinasa con dominios similares a inmunoglobulina y de homología de factor de crecimiento epidérmico (TIE-2), receptor de factor de crecimiento de insulina 1 (IGFR-1), factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrín (eph) y el protoconcogen RET y los inhibidores de Akt quinasas. Varios inhibidores de receptores de factor de crecimiento están en desarrollo e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa, oligonucleótidos antisentido y aptámeros. Los receptores de factor de crecimiento y agentes que inhiben la función de receptor de factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patentes (2000) 10(6): 803-818; Shawer y col DDT Vol. 2, Nº 2 febrero 1997; y Lofts, F. J. y col. "Growth Factor Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994, Londres. En una realización, la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento de las diversas afecciones que se han enumerado anteriormente que comprenden administrar un compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de ErbB diferente. En una realización preferida, los procedimientos comprenden administrar un compuesto de fórmula (I) en combinación con lapatinib.

Las tirosina quinasas que no son quinasas de receptor de factor de crecimiento se denominan tirosina quinasas no receptoras. Las tirosina quinasas no receptoras útiles en la presente invención, que son dianas o dianas potenciales de fármacos antineoplásicos incluyen cSrc, LcK, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesión Focal), tirosina quinasa de Bruton y Bcr-Abl. Tales quinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de tirosina quinasas no receptoras se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stern Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual Review of Immunology. 15: 371-404. Los bloqueantes de dominio SH2/SH3 son agentes que alteran la unión a dominio de SH2 o SH3 en una diversidad de enzimas o proteínas adaptadoras que incluyen subunidad de p85 PI3-K, quinasas de familia Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para fármacos anticancerosos se analizan en Smithgall T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.

Los inhibidores de Serina/Treonina Quinasas incluyen quinasas similares a Polo ("PTK", por ejemplo, PLK1, PLK2 y PLK3), que desempeñan papeles críticos en la regulación de procedimientos en el ciclo celular que incluyen la entrada en y la salida de mitosis; bloqueantes de cascada de MAP quinasa que incluyen bloqueantes de Raf quinasas (Rafk), Quinasas Reguladas por Mitógeno o Extracelulares (MEK) y Quinasas Reguladas Extracelulares (ERK); y bloqueantes miembros de la familia Proteína quinasa C que incluyen bloqueantes de subtipos de PKC (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), familia de IkB quinasa (IKKa, IKKb), quinasas de la familia PKB, miembros de familia de Akt quinasa y quinasas de receptor TGF beta también se pueden usar en combinación con un compuesto de la presente invención. Tales Serina/Treonina quinasas e inhibidores de las mismas se describen en la Publicación PCT Nº WO04/014899 de GlaxoSmithKline; Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27: 41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment y Research. 78: 3-27 Lackey, K. y col. Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; y Martinez-lacaci, L., y col., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52. En una realización, los procedimientos de la presente invención comprenden administrar un compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de PLK, más preferiblemente un compuesto descrito en la Publicación PCT Nº WO04/014899.

Los inhibidores de los miembros de la familia Fosfatidil Inositol-3 Quinasa que incluyen bloqueantes de PI3-quinasa, ATM, DNA-PK y Ku también son útiles en combinación con la presente invención. Tales quinasas se analizan en Abraham, R. T. (1996), Current Opinion en Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C. E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; y Zhong, H. y col., Cancer Res, (2000) 60(6), 1541-1545,

También son útiles en combinación con la presente invención los inhibidores de señalización de Mio-inositol tales como bloqueantes de fosfolipasa C y análogos de Mioinositol. Tales inhibidores de señal se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.

Otro grupo de inhibidores de ruta de transducción de señal inútiles en combinación con la presente invención son inhibidores de Oncogen Ras. Tales inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa y proteasas CAAX, así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que tales inhibidores bloquean la activación de Ras en células que contienen Ras mutante de tipo silvestre, actuando de ese modo como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogen se analiza en Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M. N. (1998), Current Opinion en Lipidology. 9(2) 99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3): 19-30.

Como se ha mencionado anteriormente, los anticuerpos para la unión de ligando de receptor quinasa también pueden servir como inhibidores de transducción de señal. Este grupo de inhibidores de ruta de transducción de señal incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de unión a ligando extracelular de receptor tirosina quinasas. Por ejemplo, el anticuerpo específico de EGFR Imclone C225 (véase Green, M. C. y col., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticuerpo de ErbB2 Herceptin® (véase Tyrosine Kinase Signaling en Breast Cancer: ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo específico de VEGFR2 2CB (véase Brekken, R.A. y col., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

Los inhibidores de angiogénesis de receptor quinasa también se pueden usar en la presente invención. Los inhibidores de VEGFR y TIE2 relacionados con angiogénesis se han analizado anteriormente con respecto a inhibidores de transducción de señal (ambos receptores son receptor tirosina quinasas). Se pueden usar otros inhibidores en combinación con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, también se pueden mostrar útiles anticuerpos anti-VEGF que no reconocen VEGFR (el receptor tirosina quinasa), pero que se unen al ligando; inhibidores de molécula pequeña de integrina (alfa_{v} beta_{3}) que inhibirán la angiogénesis; endostatina y angiostatina (no RTK) en combinación con inhibidores de PLK.

Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de fórmula (I).

Los agentes usados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también se pueden usar en la combinación de la presente invención. Los miembros de la familia Bcl-2 de proteínas bloquean la apoptosis. Por lo tanto, la regulación positiva de bcl-2 se ha vinculado a la quimiorresistencia. Los estudios han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula los miembros anti-apoptóticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, las estrategias diseñadas para regular negativamente la expresión de bcl-2 en tumores han demostrado su beneficio clínico y ahora están en experimentos de Fase II/III, concretamente el oligonucleótido antisentido de bcl-2 G3139 de Genta. Tales estrategias proapoptóticas que usan la estrategia de oligonucleótido antisentido para bcl-2 se analizan en Water JS y col., J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823 (2000); y Kitada S y col., Antisense Res. Dev. 4: 71-79 (1994).

Los inhibidores de señalización de ciclo celular inhiben moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus ciclinas de interacción controlan la progresión a lo largo del ciclo celular eucariota. La activación y la inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK son necesarias para la progresión normal a lo largo del ciclo celular. Varios inhibidores de la señalización del ciclo celular están en desarrollo. Por ejemplo, los ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, que incluyen CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores para las mismas se describen, por ejemplo, en Rosania, y col., Exp. Opin. Ther. Patentes 10(2): 215-230 (2000).

En una realización, los procedimientos de la presente invención comprenden administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de ruta de transducción de señal, particularmente erlotinib (TARCEVA®).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando los procedimientos descritos más adelante. En todos los esquemas descritos más adelante, se entiende que se pueden emplear grupos protectores cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, véase T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons. Estos grupos se pueden retirar en una etapa conveniente de la síntesis de compuesto usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. La selección de los procedimientos así como las condiciones de reacción y el orden de su realización deben ser consecuentes con la preparación de compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse convenientemente por los procedimeintos indicados en el Esquema 1 mostrado a continuación.

Esquema 1

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en las que:

X^{-} es un anión (preferiblemente haluro);

LG es un grupo saliente adecuado;

W es O o S; y

todas las demás variables son como se han definido anteriormente.

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Generalmente, los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) (todas las fórmulas y todas las variables que se han descrito anteriormente) comprenden las etapas de:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) o un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I);

b): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y

c): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

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Más específicamente, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las etapas de:

a): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un derivado de ácido trifluoroacético para preparar un compuesto de fórmula (III);

b): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XIII) para preparar un compuesto de fórmula (IV);

c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de 1-aminopiridinio de fórmula (XII) para preparar un compuesto de fórmula (V);

d): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (XI) para preparar un compuesto de fórmula (VI);

e): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con una base para preparar un compuesto de fórmula (VII);

f): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) o un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I);

g): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y

h): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

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Como será evidente para los especialistas en la técnica, el orden de las etapas de operación no es crítico para el procedimiento de la presente invención, y el procedimiento puede realizarse usando cualquier orden en las etapas.

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y^{1} es -C(O)- (es decir, compuestos de fórmula (I-A)) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Los grupos salientes adecuados en los compuestos de fórmula (VIII) serán evidentes para los especialistas en la técnica e incluyen, por ejemplo, grupos haluro e hidroxilo. Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como DCM o tetrahidrofurano. Se entenderá por los especialistas en la técnica que cuando LG es hidroxilo, la reacción puede realizarse en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de etilcarbodiimida (EDC). Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica. Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de fórmula (I-A) pueden convertirse en un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que Y^{1} es distinto de -C(O)-, usando técnicas convencionales. A continuación se describen transformaciones representativas de compuestos de fórmula (I-A).

Los compuestos de fórmula (I) en la que Y^{1} es -N(H)C(O)- o Y^{1} es -N(H)C(S)- (es decir, compuestos de fórmula (I-B)), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un isocianato o isotiocianato adecuado de fórmula (X).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Esta reacción puede realizarse usando conditions conventional en la técnica para reacciones de acoplamiento, incluyendo el uso de un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o DCM a temperatura ambiente o con calentamiento de aproximadamente 40 a aproximadamente 100ºC. Los compuestos de fórmula (X) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica.

Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una base.

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Las bases adecuadas incluyen hidróxido de litio o hidróxido sódico. Esta reacción puede realizarse en un disolvente adecuado. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen pero sin limitación tetrahidrofurano y agua. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o con calentamiento de aproximadamente 40 a aproximadamente 60ºC.

Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con una amina de fórmula (XI),

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La reacción puede realizarse en un disolvente. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen pero sin limitación isopropanol, 1,4-dioxano, etanol y N,N-dimetilformamida en condiciones de reflujo o en un aparato microondas a una temperatura de aproximadamente 100 a aproximadamente 180ºC en un recipiente adecuadol. Como será evidente para los especialistas en la técnica de la química orgánica, puede ser deseable catalizar esta reacción para la preparación de ciertos compuestos de fórmula (VI). Por ejemplo, para compuestos de fórmula (XI) y (VI), en las que e es 0 y el Anillo B es arilo, puede ser deseable realizar la reacción en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. Como también será evidente para los especialistas en la técnica, también puede ser deseable incorporar grupos protectores apropiados antes de la reacción del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (XI). Por ejemplo, en la realización, en la que Z es un grupo que contiene una amina primaria o secundaria, la adición preferiblemente se realiza cuando la amina está protegida como, por ejemplo, su correspondiente trifluoroacetamida. La elección, incorporación y retirada de los grupos protectores adecuados para reacciones tales como ésta es convencional en la técnica. Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica.

Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de 1-aminopiridinio de fórmula (XII).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La reacción se realiza típicamente en presencia de una base en un disolvente adecuado. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen pero sin limitación carbonato potásico y KOH. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen pero sin limitación dimetilsulfóxido, DCM, agua, MeOH y N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XII) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica.

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Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de formula (XIII).

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donde todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La reacción se realiza típicamente usando condiciones de reacción convencionales de Sonagashira. En particular, la reacción típicamente se realiza en presencia de un catalizador, especies de cobre (I) y una base en un disolvente tal como tetrahidrofurano de acuerdo con el procedimiento de Sonogashira, Kenkichi. ``Palladium-catalyzed alquinilation, HANDBOOK OF OR-GANOPALLADIUM CHEMISTRY FOR ORGANIC SYNTHESIS 1, 493-529, 2002. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio tales como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). Un ejemplo de una base adecuada es trietilamina. Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de 3-etinilanilina de fórmula (II) usando un derivado de ácido trifluoroacético tal como anhídrido trifluoroacético en condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica.

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donde todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Los compuestos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse usando técnicas convencionales en la técnica.

Como se ha indicado anteriormente, el orden de las etapas del procedimiento no es crítico para la práctica de la presente invención. Por ejemplo, será evidente para los especialistas en la técnica que la reacción con un compuesto de fórmula (VIII) o (X) para la incorporación del resto (es decir,

16

puede realizarse antes de la reacción con el compuesto de fórmula (XI). Este procedimiento puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con una amina de fórmula (XI) usando condiciones convencionales de reacción.

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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El compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse convenientemente por la retirada del grupo trifluoroacetilo de un compuesto de fórmula (V) y reacción con un compuesto de fórmula (VIII) o (X) como se ha descrito anteriormente. La retirada del grupo trifluoroacetilo del compuesto de fórmula (V) puede realizarse usando técnicas conocidas en la técnica para la retirada de dichos grupos.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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De acuerdo con otros procedimeintos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se indica en el Esquema 2 mostrado a continuación:

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Esquema 2

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en las que:

X^{-} es un anión (preferiblemente haluro)

LG es un grupo saliente adecuado;

W es O o S; y

todas las demás variables son como se han definido anteriormente.

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Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) (todas las fórmulas y todos las variables que se han descrito anteriormente) comprende las etapas de:

a): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XIII) para preparar un compuesto de fórmula (XVI);

b): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de 1-aminopiridinio de fórmula (XII) para preparar un compuesto de fórmula (XVII);

c): oxidar el compuesto de fórmula (XVII) para preparar un compuesto de fórmula (XVIII);

d): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XI) para preparar un compuesto de fórmula (XIX);

e): reducir el compuesto de fórmula (XIX) para preparar un compuesto de fórmula (VII);

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Como será evidente para los especialistas en la técnica, el orden de las etapas anteriores no es crítico para el procedimiento de la presente invención, y el procedimiento puede realizarse usando cualquier orden en las etapas.

Anteriormente se han descrito procedimientos para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) o (X) para preparar un compuesto de fórmula (I).

De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (XIX).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Convenientemente, las condiciones convencionales para la reducción de un grupo nitro puede emplearse para reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (XIX) para preparar un compuesto de fórmula (VII). Un ejemplo de condiciones adecuadas de reacción para esta reducción incluyen, pero sin limitación reacción con sulfuro sódico no hidrato en etanol.

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Un compuesto de fórmula general (XIX) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XI).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Esta reacción se realiza típicamente por calentamiento con microondas de una solución del compuesto de fórmula (XVIII) y un compuesto de fórmula (XI) a una temperatura de aproximadamente 120 a aproximadamente 180ºC en un disolvente, tal como etanol, con una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido clorhídrico.

Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula (XVII) usando reactivos convencionales.

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

Los ejemplos de reactivos de oxidación adecuados útiles para esta reacción incluyen pero sin limitación ácido meta-cloroperbenzoico al 50% (mCPBA) en un disolvente tal como DCM.

Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (V).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Un procedimiento alternativo para producir un compuesto de Fórmula (I) en la que c es 0 (es decir, un compuesto de fórmula (I-D), se muestra a continuación en el Esquema 3

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Esquema 3

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en las que:

cada Hal es igual o diferente halógeno; y todas las demás variables son como se han definido anteriormente.

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Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) (todas las fórmulas y todas las variables que se han definido anteriormente) comprende las etapas de:

a): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) para preparar un compuesto de fórmula (XXII);

b): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXII) con hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula (XXIII);

c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXIII) con un agente adecuado para convertir la hidroxilamina en un grupo saliente en presencia de una base, para preparar un compuesto de fórmula (XXIV);

d): calentar el compuesto de fórmula (XXIV) para preparar un compuesto de fórmula (XXV);

e): acetilar el compuesto de fórmula (XXV) para preparar un compuesto de fórmula (XXVI);

f): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXVI) con dimetil formamida dimetil acetilo para preparar el compuesto vinilogo de fórmula (XXVII);

g): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con un compuesto de fórmula (XXVIII) con calentamiento para preparar un compuesto de fórmula (XXIX);

h): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXX) para preparar un compuesto de fórmula (l-D);

i): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (l-D) en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y

j): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (l-D) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

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Como será evidente para los especialistas en la técnica, el orden de las etapas citadas anteriormente no es crítico para el procedimiento de la presente invención, y el procedimiento puede realizarse usando cualquier orden en las etapas. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XXVI) puede aminarse con un reactivo de fórmula (XXX) antes de la formación del anillo de pirimidina a través de la secuencia de reacciones indicados en el Esquema 3.

Más específicamente, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXX).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La reacción se realiza típicamente calentando una mezcla de un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de formula (XXIX) en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd_{2}dba_{3} en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3} con un aditivo tal como Xantphos en un disolvente tal como 1,4-dioxano. Un procedimiento preferido para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXX) usando estas condiciones es por irradiación en un aparato microondas a una temperatura de al menos 150ºC.

Se apreciará por los especialistas en la técnica que un compuesto de fórmula (XXX) es un derivado de amida tal que Y^{1} contiene CO unido a la amida del compuesto de formula (XXX). La reacción citada anteriormente proporciona un compuesto diana de fórmula (I) que contiene una amida tal que Y^{1} es un grupo carbonilo unido a la amida.

Un compuesto de fórmula (XXVI) puede convertirse en un compuesto de fórmula (XXIX) mediante un procedimiento de dos etapas, convirtiendo primero el compuesto de fórmula (XXVI) en una amida viniloga de fórmula (XXVII) y después haciendo reaccionar la amida viniloga con una gunidina de fórmula (XXVIII).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La conversión del compuesto de fórmula (XXVI) ten la amida viniloga de fórmula (XXVII) puede realizarse por calentamiento del compuesto de fórmula (XXVI) con un reactivo tal como dimetilformamida dimetil acetal a una temperatura de aproximadamente 100ºC. Los reactivos alternativos para efectuar esta transformación incluyen, pero sin limitación, dimetilformamida di-terc-butil acetal.

La reacción de la amida viniloga de fórmula (XXVII) con la guanidina de fórmula (XXVIII) se realiza típicamente con calentamiento en un disolvente tal como dioxano en presencia de una base tal como trietilamina y carbonato potásico. Un procedimiento preferido para el calentamiento de la reacción es irradiar esta mezcla en un aparato de microondas a una temperatura de al menos 150ºC.

El compuesto de fórmula (XXVI) puede prepararse por acetilación de un compuesto de fórmula (XXV).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La reacción puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) con un reactivo de acetilación adecuado en presencia de un catalizador ácido con calentamiento. Preferiblemente, la reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 100ºC. Los ejemplos de agentes de acetilación adecuados incluyen, pero sin limitación anhídrido acético. Un ejemplo de un catalizador ácido adecuado es ácido sulfúrico.

Un compuesto de fórmula (XXV) puede obtenerse por calentamiento de un compuesto de fórmula (XXIV).

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Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano a una temperatura de al menos 150ºC. Un procedimiento útil para calentar un compuesto de fórmula (XXIV) para realizar esta conversión es usar un aparato microondas.

Un compuesto de fórmula (XXIV) puede prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula (XXIII) con un agente adecuado para convertir el resto de hidroxilamina en un grupo saliente en presencia de una base.

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Los agentes adecuados para efectuar dicha conversión incluyen anhídrido trifluoroacético con una base tal como trietilamina en un disolvente tal como DCM.

Un compuesto de fórmula (XXIII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con hidroxilamina.

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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La reacción puede realizarse en un disolvente, tal como MeOH en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, y particularmente hidróxido sódico acuoso al 10%.

El compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse por condensación de un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de piridina de fórmula (XXI).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Las condiciones adecuadas para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) incluyen, pero sin limitación el tratamiento de un compuesto de fórmula (XX) con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como tetrahidrofurano y el tratamiento de esta mezcla con un compuesto de fórmula (XXI). Hal es preferiblemente Br o I en un compuesto de formula (XX). En un compuesto de fórmula (XXI), Hal es preferiblemente Cl.

En una realización más de la invención, un compuesto de fórmula (I) en la que c es 1 y R^{2} es F (es decir, un compuesto de fórmula (l-E)) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema 3a, mostrado a continuación. De acuerdo con este procedimiento, un compuesto de fórmula (XXVI) puede convertirse en un derivado de fluoro de fórmula (XXXII) mediante un protocolo de dos etapas. El derivado de fluoro de fórmula (XXXII) puede convertirse en un compuesto de fórmula (l-E) usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente en el Esquema 3.

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Esquema 3a

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en las que cada Hal es un halógeno igual o diferente; y todas las demás variables son como se han definido anteriormente.

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Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) (todas las fórmulas y variables que se han descrito anteriormente) comprende las etapas de:

a): bromar el compuesto de fórmula (XXVI) para preparar un compuesto de fórmula (XXXI);

b): fluorar el compuesto de fórmula (XXXI) para preparar un compuesto de fórmula (XXXII);

c): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXXII) con dimetil formamida di-terc-butilacetal para preparar el compuesto de fórmula (XXXIII);

d): hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIII) con un compuesto de fórmula (XXVIII) con calentamiento para preparar un compuesto de fórmula (XXXIV);

e): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIV) con un compuesto de fórmula (XXX) para preparar un compuesto de fórmula (I-E);

f): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (l-E) en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y

g): opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (l-E) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en un compuesto de fórmula (I) diferente o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

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Como será evidente para los especialistas en la técnica, el orden de las etapas no es crítico para el procedimiento de la presente invención, y el procedimiento puede realizarse usando cualquier orden en las etapas.

Más específicamente, un compuesto de fórmula (l-E) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIV) con un compuesto de fórmula (XXX) de manera análoga a la reacción del compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXX) en el Esquema 3 anterior.

El compuesto de fórmula (XXXIV) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XXXIII) con un compuesto de fórmula (XXVIII) con calentamiento de manera análoga a la reacción del compuesto vinilogo de fórmula (XXVII) con el compuesto de fórmula (XXVIII) en el Esquema 3 anterior.

Un compuesto de fórmula (XXXIII) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXXII) con dimetil formamida di-terc-butilacetal para preparar el compuesto de fórmula (XXXIII) de manera análoga a la reacción del compuesto vinilogo de fórmula (XXVII) para preparar el compuesto de fórmula (XXIX) en el Esquema 3 anterior.

El compuesto de fórmula (XXXII) puede prepararse por fluoración del compuesto de fórmula (XXXI) para preparar un compuesto de fórmula (XXXII).

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Esta reacción puede realizarse por tratamiento del compuesto de bromuro de fórmula (XXXI) con un agente de fluoración tal como fluoruro potásico en un disolvente tal como dimetil acetamida. Un ejemplo de un agente de fluoración adecuado incluye, pero sin limitación fluoruro potásico.

El compuesto de fórmula (XXXI) puede prepararse por bromación del compuesto de fórmula (XXVI) con un agente de bromación adecuado en un disolvente adecuado.

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en las que todas las variables son como se han definido anteriormente.

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Un ejemplo de un agente de bromación incluye bromo. Un ejemplo de un disolvente adecuado es ácido acético glacial.

Se apreciará por los especialistas en la técnica que la elección de la secuencia de reacción empleada para preparar un compuesto particular de fórmula (I) puede depender del compuesto de fórmula (I) específico que se desee así como de las disponibilidad de los materiales de partida.

Como será evidente para los especialistas en la técnica, un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) usando técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, un procedimiento para convertir un compuesto de fórmula (I) en la que Y^{1} es -C(O)- (es decir, un compuesto de fórmula (I-A)) en otro compuesto de fórmula (I) comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (I-A) con reactivo de Lawesson.

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Las condiciones adecuadas para esta reacción serán evidentes para los especialistas en la técnica de síntesis orgánica.

Un compuesto de fórmula (I) en la que el resto del Anillo B-(Z)_{g} es un grupo tetrahidroisoquinolina en la que la amina de la tetrahidroisoquinolina es una amina secundaria puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) en el que la amina es una amina terciaria que lleva un grupo alquilo. Esta transformación puede realizarse mediante un procedimiento de aminación reductora. Los procedimientos de aminación reductora son bien conocidos en la bibliografía e incluyen, por ejemplo, en el caso en el que el grupo alquilo es metilo, la agitación del compuesto que lleva la amina secundaria en un disolvente adecuado en presencia de formaldehído acuoso y triacetoxiborohidruro sódico y ácido catalítico. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen DCM o N,N-dimetilformamida. Un ejemplo de un ácido adecuado es ácido acético.

Basándose en esta descripción y en los ejemplos contenidos en ella, un especialista en la técnica puede convertir fácilmente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en un compuesto diferente de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados de fórmula (I) y compuestos biotinilados de formula (I) y las versiones unidas a un soporte sólido de los mismos. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) pueden prepararse usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado para producir un compuesto de fórmula (I) que tiene un isótopo unido al mismo (es decir, un compuesto radiomarcado de fórmula (I)).

En una realización, los compuestos de fórmula (I) están tritiados.

Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos que inhiben al menos una quinasa de la familia ErbB, para la identificación de compuestos para el tratamiento de una afección mediada por al menos una quinasa de la familia ErbB, para el tratamiento de neoplasias susceptibles. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para identificar tales compuestos, procedimiento que comprende la etapa de unir específicamente el compuesto radiomarcado de fórmula (I) o el compuesto biotinilado de fórmula (I) a la proteína diana u homogenados celulares. Más específicamente, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión competitivos. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y compuestos biotinilados de fórmula (I) y versiones unidas a soportes sólidos de los mismos se pueden emplear en ensayos de acuerdo con los procedimientos convencionales en la técnica. Los siguientes ejemplos están previstos para la ilustración únicamente y no para limitar el alcance de la invención en cualquier caso. La invención se define por las reivindicaciones que la siguen.

Ejemplos

Como se usa en la presente memoria, los símbolos y convenciones usadas en estos procedimeintos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. generalmente se usan las abreviaturas de una letra o de tres letras para designar los restos de aminoácidos, que se asume que están en la configuración L a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, en los ejemplos y en la memoria descriptiva se usan las siguientes abreviaturas:

g (gramos);

mg (miligramos);

l (litros);

\mul (microlitros);

M (molar);

i. v. (intravenoso);

MHz (megahercios);

mmol (millimoles);

min (minutos);

p.f (punto de fusión);

T_{r} (tiempo de retención);

MeOH (metanol);

TEA (trietilamina);

TFAA (anhídrido trifluoroacético);

DMSO (dimetilsulfóxido);

DME (1,2-dimetoxietano);

DCE (dicloroetano);

DMPU (N,N'-dimetilpropilenourea);

IBCF (CHCl3ato de isobutilo);

HOSu (N-hidroxisuccinimida);

mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);

Na_{2}CO_{3} (carbonato sódico);

LiOH-H_{2}O (hidróxido de litio monohidrato);

CHCl3 (cloroformo);

BOC (terc-butiloxicarbonilo);

DCC (diciclohexilcarbodiimida);

FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo);

TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);

TIPS (triisopropilsililo);

DMAP (4-dimetilaminopiridina);

ATP (adenosina trifosfato);

Ac_{2}O (anhídrido acético);

Pd_{2}dba_{3} (Tris(dibencilidinoacetona)dipaladio (0));

NaCNBH_{3} (cianoborohidruro sódico);

DMEM (medio de Eagle modifico por Dulbecco);

HPLC (cromatografía líquida de alta presión);

BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);

TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);

HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio);

HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etano-sulfónico);

DPPA (difenilfosforil azida); fHNO_{3} (HNO_{3} fumante);

EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida);

EDTA (ácido etilendiaminatetraacético);

ml (mililitros);

psi (libras por pulgada al cuadrado);

mM (millimolar);

Hz (Hercios);

mol (moles);

ta (temperatura ambiente);

h (h);

CCF (cromatografía de capa fina);

RP (fase inversa);

i-PrOH (isopropanol);

TFA (ácido trifluoroacético);

THF (tetrahidrofurano);

AcOEt (EtOAc);

DCM (CH_{2}Cl_{2}; diclorometano);

DMF (N,N-dimetilformamida);

CDI (1,1-carbonildiimidazol);

HOAc (ácido acético);

HOBT (1-hidroxibenzotriazol);

KOH (hidróxido potásico);

NaHCO_{3} (bicarbonato sódico);

K_{2}CO_{3} (carbonato potásico);

Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico);

Ac (acetilo);

CBZ (benciloxicarbonilo);

atm (atmósfera);

TMS (trimetilsililo);

TBS (t-butildimetilsililo);

BSA (albúmina de suero bovino)

HRP (peroxidasa de rábano picante);

DMA (dimetil acetilo); y

TMSCl (clorotrimetilsilano).

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Todas las referencias a éter son éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se realizan en una atmósfera inerte a menos que se indique otra cosa.

Los espectros de ^{1}H RMN se grabaron en un instrumento VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 o un General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (pp, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se denominan s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho). Los espectros de masas de baja resolución (EM) se grabaron en un espectrómetro JOEL JMS-X505HA, JOEL SX-102, o SCIEX-APIiii; los EM de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se realizaron por los procedimeintos de ionización por electronebulización (ESI), ionización química (CI), impacto de electrones (El) o por bombardeo de átomos rápido (FAB). Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron sobre un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando celdas de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice E. Merck de 0,25 mm (60F-254), visualizadas con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5% o solución de p-anisaldehído o espectrometría de masas (electronebulización o AP). La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice (malla de 230-400, Merck) o usando cromatografía automatizada sobre gel de sílice (Isco, Inc. Sq 16x o 100 sg Combiflash).

Los tiempos de HPLC (TR) informados se obtuvieron en un instrumento Waters 2795 unido a un detector de serie de diodos Waters 996 leyendo a 210-500 nm. La columna usada fue una Synergi Max-RP (50 x 2 mm) modelo No. 00B-4337-B0. El gradiente de disolventes fue MeOH al 15%:agua a MeOH al 100% (ácido fórmico al 0,1%) durante 6 min. El caudal fue de 0,8 ml/min. El volumen de inyección fue de 3 microlitros.

Ejemplo 1 1-(3-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-]piridin-2-il}-fenil)-3-fenil-urea

34

Etapa A

Trimetil[(3-nitrofenil)etinil]silano

35

Se disuelven 3-nitroyodebenceno (50 g, 0,201 mol) y diisopropilamina (56,3 ml, 0,402 mol) en THF seco (1000 ml) y se burbujea gas argón a través de la solución durante 20 min. Se añaden yoduro de cobre (I) (3,83 g, 0,02 mol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (7,05 g, 0,01 mol) y después se añade gota a gota trimetilsililacetileno (31,2 ml, 0,221 mol) durante aproximadamente 30 min manteniéndose la temperatura a aproximadamente 25ºC. Después completarse la adición, la mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla se filtra y se lava con THF. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con Hexano/EtOAc = 20/1, dando el producto (43,22 g) en forma de un sólido de color pardo pálido.

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Etapa B

1-Etinil-3-nitrobenceno

36

Una solución de 1-(3-nitrofenil)-2-trimetilsililacetileno (43 g, 0,197 mol) en éter dietílico (800 ml) se enfría a 0ºC en atmósfera de argón. A esta solución se le añade, gota a gota durante 30 min, una solución de TBAF (1 M en THF, 217 ml, 0,217 mol) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a 0ºC. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con éter dietílico (x 2). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Los disolventes se retiran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con Hexano/EtOAc = 20/1, dando un aceite de color naranja (26 g).

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Etapa C

4-Yodo-2-(metiltio)pirimidina

37

Se añade 4-cloro-2-metiltiopirimidina (40 g, 249 mmol) a ácido hidroyódico (al 57% en agua, 200 ml). La suspensión se agita vigorosamente en ausencia de luz durante 72 h a ta. Se forma un sólido de color amarillo brillante que se recoge por filtración. El sólido se añade a NaHCO_{3} acuoso saturado (500 ml) y se agita durante 2 min. Se añade CHCl_{3} (600 ml) y el sólido se disuelve. La fase acuosa se extrae 2 veces con CHCl_{3} (350, después 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se filtran. El disolvente orgánico se retira al vacío, dando un aceite incoloro. La adición de n-hexano y la retirada del disolvente de nuevo producen el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (57,9 g, 230 mmol, al 92%).

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Etapa D

2-(Metiltio)-4-[(3-nitrofenil)etinil]pirimidina

38

Se disuelven 4-yodo-2-(metiltio)pirimidina (39,7 g, 0,157 mol) y diisopropilamina (44,2 ml, 0,315 mol) en THF seco (720 ml) y se burbujea gas argón a través de la solución durante 20 min. Se añaden yoduro de cobre (I) (2,99 g, 14,3 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (5,51 g, 7,85 mmol) y después se añade gota a gota 1-etinil-3-nitrobenceno (25,4 g, 0,173 mol) en THF seco (100 ml) durante aproximadamente 30 min manteniendo la temperatura a aproximadamente 25ºC. Después de completarse la adición, la mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla se filtra y se lava con THF. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se lava con EtOAc/MeOH, dando un sólido de color amarillo pálido (42 g).

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Etapa E

3-[2-(Metiltio)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina

39

A una solución a 0ºC de 2-(metiltio)-4-[(3-nitrofenil)etinil]pirimidina (4,0 g, 14,7 mmol) y yoduro de N-aminopiri-
dinio (6,53 g, 29,4 mmol) en DCM (150 ml) se le añade KOH (2,06 g, 36,8 mmol) en H_{2}O (50 ml). La reacción se deja calentar a ta y se agita durante 16 h. La mezcla se diluye con DCM y H_{2}O. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran, dando un sólido de color oscuro. El residuo se disuelve en DCM y se añade MeOH hasta que el producto se forma como un precipitado. El producto se recoge por filtración y se seca, produciendo el compuesto del título (2,02 g) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 11,36 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 9,2), 8,54 (d, 1H, J = 5,6), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,8), 7,54 (t, 1H, J = 8,0), 7,46 (d, 1H, J = 9,2), 7,16 (d, 1H, J = 5,2), 2,59 (s, 3H).

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Etapa F

3-[2-(Metilsulfinil)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina

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40

A una solución de 3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (0,82 g, 2,26 mmol) en DCM (22 ml) se le añade una solución de mCPBA al 50% (818 mg, 2,37 mmol) en DCM (6 ml) a través de un embudo de adición. La reacción se agita durante 10 min y se separan el NaHCO_{3} acuoso saturado y las fases. La fase acuosa se extrae con DCM y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de EtOAC al 50%/hexanos), proporcionando el producto (567 mg) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,93 (d, 1H, J = 6,8), 8,68 (d, 1H, J = 5,6), 8,57 (d, 1H, J = 8,8), 8,44 (s, 1H, 8,37-8,35 (m, 1H, 8,08 (d, 1H, J = 7,6), 7,78 (t, 1H, J = 8,0), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).

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Etapa G

N-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-[2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina

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41

A una solución de 3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (1,32 g, 3,49 mmol) en etanol (4,0 ml) se le añaden 1,4-benzodioxan-6-amina (0,56 ml, 4,54 mmol) y HCl conc. (3 gotas). La mezcla oscura se calienta en un aparato de microondas a 160ºC durante 20 min. La mezcla se controla y se calienta durante 10 min más. La mezcla se diluye con DCM y se concentra, dando una espuma de color pardo. El material en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-50%/hexanos), dando el producto deseado (1,09 g). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,36 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 6,8), 8,45 (s, 1H), 8,28-8,31 (m, 3H), 8,01-8,03 (m, 1H), 7,72 (t, 1H, J = 8,0), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,63-6,65 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 6,95-6,97 (m, 1H), 6,63-6,65 (m, 2H), 4,14 (s, 4H).

\newpage

Etapa H

4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-pirimidinamina

42

A una solución de N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-[2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (1,09 g, 2,3 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió sulfuro sódico no hidrato (2,76 g, 11,5 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h, se dejó enfriar a ta y se filtró. El filtrado se concentró, produciendo el producto (1 g) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,29 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 7,2), 8,51 (d, 1H, J = 8,8), 8,15 (d, 1H, J = 5,2), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H), 6,76-6,72 (m, 2H), 6,65-6,62 (m, 2H), 6,43 (d, 1H, J = 5,2), 5,21 (s, 2H), 4,16-4,20 (m, 4H).

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Etapa I

1-(3-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-]piridin-2-il}-fenil)-3-fenil-urea (compuesto del título)

A una solución de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina (100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de THF se le añadió isocianato de fenilo (27 \mul, 0,25 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se concentra, se tritura con éter dietílico, se filtra y se seca, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (103 mg, 80%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,32 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,81-8,77 (m, 2H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,19-4,16 (m, 4H) ppm. EMAR calculado C_{32}H_{25}N_{7}O_{3} [M+H]^{+} 556,2097 encontrado 556,2096.

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Ejemplo 2 N-(2-Clorofenil)-N-(3-{3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)urea

43

Se usó el mismo procedimiento del Ejemplo 1 con {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina e isocianato de 2-clorofenilo, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,32 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,81-8,77 (m, 2H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,19-4,16 (m, 4H). EM (IEN) m/z = 556 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 3 Ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-amida

44

A una solución de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina (105 mg, 0,24 mmol) en 5 ml de THF se le añadió cloruro de carbonilo N-metilpirrol (37 mg, 0,26 mmol). Cuando la CCF mostró que la reacción había terminado, la solución se diluyó con DCM y se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturado y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (119 mg, 92%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,90 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05-7,04 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) ppm. EMAR calculado C_{31}H_{25}N_{7}O_{3} [M+H]^{+} 544,2097 encontrado 544,2101.

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Ejemplo 4 N-(3-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

45

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-
amina (150 mg, 0,34 mmol) con cloruro de benzoílo (43 \mul, 0,37 mmol) de manera análoga al Ejemplo 3 anterior, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EMAR calculado C_{32}H_{24}N_{6}O_{3} [M+H]^{+} 541,1988 encontrado 541,1995.

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Ejemplo 5 N-3-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-]piridin-2-il}-fenil)-3-metoxi-ben-zamida

46

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-
amina (150 mg, 0,34 mmol) con cloruro de m-anisoílo (52 \mul, 0,37 mmol) de manera análoga al Ejemplo 3 anterior, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EMAR calculado C_{33}H_{26}N_{6}O_{4} [M+H]^{+} 571,2094 encontrado 571,2101.

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Ejemplo 6 2-Cloro-N-(3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

47

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-
amina (150 mg, 0,34 mmol) con cloruro de 2-clorobenzoílo (47 \mul, 0,37 mmol) de manera análoga al Ejemplo 3 anterior. EMAR calculado C_{32}H_{23}ClN_{6}O_{3} [M+H]^{+} 575,1598 encontrado 575,1600.

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Ejemplo 7 N-(3-{3-3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-tiobenza-mida

48

Una mezcla de N-(3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida (43 mg, 0,08 mmol) y exceso de Reactivo de Lawesson en 1,4-dioxano (1 ml) se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente. Cuando la CL/EM mostró que el material de partida se había consumido, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El material en bruto se purificó a través de gel de sílice, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 11,85 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57-7,42 (m, 6H), 7,35 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,19 (m, 4H). EM (IEN) m/z = 557 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 8 2-Cloro-N-(3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-tio-benzamida

49

Se convirtió 2-Cloro-N-(3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida (56 mg, 0,10 mmol) en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. EM (IEN) m/z = 591 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 9 N-(3-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-3-metoxi-tiobenzamida

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50

Se convirtió N-(3-{3-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-]piridin-2-il}-fe-
nil)-3-metoxi-benzamida (98 mg, 0,17 mmol) en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. EMAR calculado C_{33}H_{26}ClN_{6}O_{3}S [M+H]^{+} 587,1865 encontrado 587,1880.

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Ejemplo 10 Ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carbotioico (3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-amida

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51

Se convirtió ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (3-{3-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-amida (86 mg, 0,16 mmol) en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. EMAR calculado C_{31}H_{25}ClN_{7}O_{2}S [M+H]^{+} 560,1869 encontrado 560,1877.

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Ejemplo 11 2-Cloro-5-fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

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52

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Etapa A

N-(3-Etinil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

53

A una solución de 3-etinil anilina (10 g, 86 mmol) en DCM enfriada a 0ºC se le añadieron trietilamina (17 ml, 128 mmol) y anhídrido trifluoroacético (14,3 ml, 102 mmol). Cuando la CCF mostró que la reacción había terminado, la solución se diluyó con DCM y agua. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino que se usó en bruto en la siguiente reacción. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 11,32 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,25 (s, 1H) ppm.

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Etapa B

N-[3-(2-Cloro-pirimidin-4-iletinil)-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamida

54

A una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (14,5 g, 97,5 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (1,3 g, 2,6 mmol) y yoduro de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmol) en THF desgasificado se le añadió trietilamina (34 ml, 263 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC. Se añadió una solución de N-(3-etinil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (14 g, 65 mmol) en THF a la mezcla durante 45 min. Después de varias h, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con DCM. La mezcla orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El material en bruto se purificó a través de sílice, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 11,43 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H).

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Etapa C

N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

55

Se calentaron N-[3-(2-Cloro-pirimidin-4-iletinil)-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (9,14 g, 28,1 mmol), yoduro de N-aminopiridinio (6,24 g, 28,1 mmol), KOH (1,57 g, 28,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,76 g) en DMSO (175 ml) y se hicieron reaccionar de acuerdo con los primeros ejemplos, produciendo, después del tratamiento, 7,45 g del compuesto del título, R_{f} = 0,2 (2:1 de Hex/EtOAc).

\newpage

Etapa D

2,2,2-Trifluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)fenil]acetamida

56

A una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (2,27 g, 5,4 mmol) en etanol (60 ml) se le añadieron 3-fluoroanilina (0,62 ml, 6,48 mmol) y 5 gotas de HCl conc. La reacción se calentó a 80ºC durante 16 h, se dejó enfriar a ta y se concentró. La mezcla se repartió entre DCM y NaHCO_{3} ac. saturado. La fase acuosa separada se extrajo con DCM (2 x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando, después de la trituración del residuo, el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 7,2), 8,43 (d, 1H, J = 9,2), 8,30 (d, 1H, J = 5,2), 7,97 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 4H), 7,22 (c, 1H, J = 7,6), 7,12 (t, 1H, J = 6,8), 6,69 (m, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 5,2).

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Etapa E

{4-[2-(3-Amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluorofenil)-amina

57

Se agitó una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-acetamida (2,15 g, 4,4 mmol) e hidróxido de litio (277 mg, 6,6 mmol) en THF (44 ml) y agua (10 ml) durante 16 h. La reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se purificaron a través de gel de sílice, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 9,75 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (dt, J = 8,4 y 2,4 Hz, 1H), 6,66-6,62 (m, 2H), 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H) ppm. EMAR calculado C_{23}H_{17}FN_{6} [M+H]^{+} 397,1577 encontrado 397,1558.

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Etapa F

2-Cloro-5-fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida (compuesto del título)

A una solución de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20 mmol) en 2 ml de THF se le añadió cloruro de 2-cloro-5-fluorobenzoílo (26 \mul, 0,22 mmol). Cuando la CL/EM indicó que la reacción había terminado, se añadieron varios equivalentes de PS-trisamina y la mezcla se agitó durante 16 h. Se añadió Et_{3}N si era necesario para conseguir la reacción en solución. La mezcla se filtró y la resina se lavó bien con THF. El filtrado se concentró y se trituró con DCM, dando el compuesto del título (51 mg, 46%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,66 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,61-7,42 (m, 5H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ppm. EM (IEN) m/z = 553 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 12 2-Fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

58

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2-fluorobenzoílo (26 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (52 mg, 49%). EM (IEN) m/z = 519 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 13 2-Fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-6-trifluorometil-benza-mida

59

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2-fluoro-6-trifluorometilbenzoílo (34 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (63 mg, 54%). EMAR calculado C_{31}H_{19}F_{5}N_{6}O [M+H]^{+} 587,1619 encontrado 587,1630.

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Ejemplo 14 2,3-Difluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

60

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2,3-difluorobenzoílo (27 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (94 mg, 88%). EMAR calculado C_{30}H_{19}F_{3}N_{6}O [M+H]^{+} 537,1651 encontrado 537,1675.

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Ejemplo 15 4-Fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

61

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 4-fluorobenzoílo (26 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 75%). EMAR calculado C_{30}H_{20}F_{2}N_{6}O [M+H]^{+} 519,1745 encontrado 519,1741.

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Ejemplo 16 N-(3-{3-[2-(3-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-2-trifluorometil-benzamida

62

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo (32 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 31%). EMAR calculado C_{31}H_{20}F_{4}N_{6}O [M+H]^{+} 569,1713 encontrado 569,1712.

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Ejemplo 17 3-Fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

63

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 3-fluorobenzoílo (26 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 72%). EMAR calculado C_{30}H_{20}F_{2}N_{6}O [M+H]^{+} 519,1745 encontrado 519,1748.

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Ejemplo 18 N-(3-{3-[2-(3-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-3-metil-benzamida

64

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de m-toluoílo (29 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (39 mg, 38%). EMAR calculado C_{31}H_{23}FN_{6}O [M+H]^{+} 515,1996 encontrado 515,2006.

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Ejemplo 19 2,4-Difluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

65

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2,4-difluorobenzoílo (27 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (96 mg, 90%). EMAR calculado C_{30}H_{19}F_{3}N_{6}O [M+H]^{+} 537,1651 encontrado 537,1651.

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Ejemplo 20 2-Cloro-4-fluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-benzamida

66

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo (30 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (88 mg, 80%). EMAR calculado C_{30}H_{19}ClF_{2}N_{6}O [M+H]^{+} 553,1355 encontrado 553,1356.

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Ejemplo 21 2-Cloro-3,6-difluoro-N-(3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil-benzamida

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67

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0,20
mmol) con cloruro de 2-cloro-3,6-difluorobenzoílo (30 \mul, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (80 mg, 70%). EMAR calculado C_{30}H_{18}ClF_{3}N_{6}O [M+H]^{+}
571,1261 encontrado 571,1267.

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Ejemplo 22 Ácido piridina-2-carboxílico (3-{3-[2-(3-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-fenil)-amida

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68

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluorofenil)-amina (82 mg, 0,20 mmol) con clorhidrato de cloruro de picolinoílo (39 mg, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (50 mg, 49%). EMAR calculado C_{29}H_{21}FN_{8}O [M+H]^{+} 517,1901 encontrado 517,1916.

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Ejemplo 23 N-[3-(3-{2-[(3-Fluorofenil)aminol-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida

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69

En un procedimiento análogo al Ejemplo 11, se prepararon 40 mg del compuesto del título a partir de 79 mg de cloruro de 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbonilo, dando el producto en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 2,23 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,77 (td, 1H, J = 9,0 y 2,3 Hz), 6,87 (s, 1H), 7,18 (td, 1H, J = 6,9 y 1,3 Hz), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,84 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,85 (s, 1H) y 10,28 (s, 1H); EMAR calc. para C_{29}H_{23}FN_{8}O: 518,1979, encontrado: 519,2060 (M+H+).

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Ejemplo 24 N-[3-(3-{2-[(3-Fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-quinoxalinacarboxamida

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70

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluorofenil)-amina con cloruro de 2-quinoxalinacarbonilo de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título, ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 6,65 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,70 (td, 1H, J = 7,1 y 2,2 Hz), 7,20 (td, 1H, J = 7,0 y 1,2 Hz), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 8,04-8,07 (m, 3H), 8,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,32-8,37 (m, 2H), 8,57 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,58 (s, 1H), 9,87 (s, 1H) y 11,05 (s, 1H). EMAR calc. para C_{32}H_{21}FN_{8}O: 552,1822, encontrado: 553,1910 (M+H+).

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Ejemplo 25 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)aminol-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida

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71

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluorofenil)-amina con cloruro de 2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título. EMAR calc. para C_{28}H_{19}F_{1}N_{6}O_{1}S_{1}: 506,1325: Encontrado: 507,1427 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 26 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida

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72

Se aciló {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-fluorofenil)-amina con cloruro de 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonilo de manera análoga al Ejemplo 11, dando el compuesto del título, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02-7,90 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,37-7,20(m, 2H), 7,14(t, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,38 (s, 3H). EMAR: calc. C_{31}H_{23}N_{9}OF (M+H)^{+} 556,2013 encontrado 556,2021.

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Ejemplo 27 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(4-morfolinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

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73

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Etapa A

N-(3-Etinilfenil)-2,6-difluorobenzamida

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74

A 3-aminofenilacetileno (14,5 g, 124 mmol) se le añadió DCM (500 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC seguido de la adición de TEA (34 ml, 248 mmol). Después, se añadió gota a gota cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (21,8 g, 124 mmol) durante 30 min. La reacción se agitó durante 16 h, después se vertió en agua enfriada con hielo, se extrajo con DCM (3 x 200 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se filtró, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a sequedad por evaporación rotatoria. Después, el material se trituró mediante la adición de Et_{2}O y se aisló por filtración, produciendo el compuesto del título (21,8 g, 70%) en forma de un polvo de color pardo. CL EM (EN)^{+} = 258,1.

\newpage

Etapa B

N-{3-[(2-Cloro-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida

75

A N-(3-etinilfenil)-2,6-difluorobenzamida (17,3 g, 67,5 mmol) en THF (350 ml) se le añadieron 2,4-dicloro-pirimidina (10 g, 67,5 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{3} (2,3 g, 3,4 mmol), CuI (1,3 g, 6,75 mmol) y TEA (20 g, 202 mmol). La mezcla se calentó a 45ºC durante 12 h. Se añadió gel de sílice (50 g) y DCM (200 ml) y se evaporó a sequedad. El material adsorbido se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 20-50% en hexanos), produciendo el compuesto del título (12 g, 50%) en forma de un sólido de color pardo.

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Etapa C

N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

76

A N-{3-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida (144 mg, 0,39 mmol) en DMSO (4 ml) se le añadieron yoduro de 1-aminopiridinio (173 mg, 0,78 mmol), KOH (21 mg, 0,39 mmol) y K_{2}CO_{3} (26 mg, 0,2 mmol) a TA. La reacción se agitó durante 16 h, después se vertió en agua (40 ml) seguido de la extracción con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a sequedad por evaporación rotatoria. El material se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 20-60% en hexanos), produciendo el compuesto del título (130 mg, 72%) en forma de un sólido de color pardo.

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Etapa C (Alternativa)

77

Se molió KOH (1,0 g, 17,4 mmol), dando un polvo y se añadió a una solución de N-{3-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida (6,4 g, 17,4 mmol), yoduro de 1-aminopiridinio (3,85 g, 17,4 mmol), K_{2}CO_{3} (4,8 g, 34,7 mmol) y DMSO (100 ml) a ta. La reacción se agitó durante 3 h y el producto cristalizó de la mezcla de reacción. La reacción se combinó con un volumen igual de agua y la suspensión se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y después se trituraron con éter dietílico. El sólido de color pardo resultante se secó durante 24 h a 60ºC al vacío, dando 7,1 g (89%) del compuesto del título en bruto en forma de un polvo de color pardo. EM (IEN): M+H = 461,99.

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Etapa D

2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(4-morfolinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,216 mmol) en 1 ml de EtOH, se le añadieron 4-(4-morfolinil)anilina (38 mg, 0,216 mmol) y 5 \mul de HCl conc. Los contenidos de la reacción se calentaron a 80ºC. Después de calentar durante 18 h, la reacción se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} ac. sat. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml), las fases orgánicas se agruparon, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se redujeron al vacío sobre sílice. Se purificó por cromatografía ISCO (hexanos: EtOAc), produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo, 56 mg, rendimiento del 43%. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,61 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,98 (s a, 1H); 7,86 (d, J = 7H, 1H); 7,56-7,48 (m, 3H); 7,48-7,37 (m, 3H); 7,12-7,05 (m, 3H); 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H) 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 3,85-3,83 (m, 4H); 3,11-3,09 (m 4H). EMAR calculado C_{34}H_{28}F_{2}N_{7}O_{2} [M+H]^{+} 604,2273, encontrado 604,2271.

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Ejemplo 28 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-(metiloxi)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

78

El compuesto del título se preparó por reacción de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida con [3-(metiloxi)fenil]amina, produciendo el producto deseado de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calculado C_{31}H_{23}F_{2}N_{6}O_{2} [M+H]^{+} 549,1851, encontrado 549,1850.

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Ejemplo 29 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-(metiloxi)-fenil]aminol}4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenil}benza-mida

79

El compuesto del título se preparó mediante la adición de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y [3-fluoro-4-(metiloxi)fenil]amina, produciendo el producto deseado de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calculado C_{31}H_{22}F_{3}N_{6}O_{2} [M+H]^{+} 567,1756, encontrado 567,1749.

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Ejemplo 30 N-[3-(3-{2-[(3-cianofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

80

El compuesto del título se preparó mediante la adición de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-aminobenzonitrilo, produciendo el producto deseado de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calculado C_{31}H_{20}F_{2}N_{7}O [M+H]^{+} 544,1697, encontrado 544,1710.

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Ejemplo 31 N-(3-{3-[2-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluorobenzamida

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81

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (103 mg, 0,223 mmol) en 1 ml de EtOH/0,5 ml de DMF se le añadieron 1H-1,2,3-benzotriazol-5-amina (32 mg, 0,245 mmol) y 5 \mul de HCl conc. y los contenidos de la reacción se calentaron a 80ºC. Después de calentar durante 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre DCM y NaHCO_{3} ac. sat. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se redujeron al vacío. La adición de TFA, seguido de valoración con Et_{2}O produjo el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo 93 mg, rendimiento del 63%. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,91 (s, 1H); 9,91 (s, 1H); 8,54 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,52-8,49 (m, 2H); 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,82 (t, J = 10 Hz, 2H); 7,60-7,53 (m, 2H); 7,50-7,45 (m, 2H); 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,23 (t, J = 9 Hz, 2H); 7,13 (t, J = 7 Hz, 1H); 6,55 (d, J = 5 Hz, 1H). EMAR calculado C_{30}H_{20}F_{2}N_{9}O [M+H]^{+} 560,1759, encontrado 560,1763.

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Ejemplo 32 N-{3-[3-(2-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

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82

El compuesto del título se preparó mediante la adición de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-aminobencenosulfonamida, produciendo el producto deseado de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calculado C_{30}H_{22}F_{2}N_{7}O_{3}S [M+H]^{+} 598,1473, encontrado 598,1475.

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Ejemplo 33 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil)benzamida

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83

El compuesto del título se preparó mediante la adición de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-(trifluorometil)anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calculado C_{31}H_{20}F_{5}N_{6}O [M+H]^{+} 587,1619, encontrado 544,1610.

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Ejemplo 34 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

84

El compuesto del título se preparó mediante la adición de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calculado C_{30}H_{21}F_{2}N_{6}O [M+H]^{+} 519,1745, encontrado 519,1750.

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Ejemplo 35 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-benzamida

85

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,216 mmol) en 1 ml de EtOH/0,25 ml de DMF se le añadieron [3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amina (41 mg, 0,26 mmol) y 5 \mul de HCl conc. y los contenidos de la reacción se calentaron a 70ºC. Después de calentar durante 18 h, la reacción se enfrió a TA, y la reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} ac. sat. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se redujeron al vacío sobre sílice. La purificación por ISCO (hexanos:EtOAc) produjo 73 mg (rendimiento del 59%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,91 (s, 1H); 9,71 (s, 1H); 8,83 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,28 (d, J = 5 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,60-7,53 (m, 2H); 7,46 (t, J = 15 Hz, 1H); 7,39-7,28 (m, 5H); 7,23 (t, J = 15 Hz, 2H); 7,20 (t, J = 6 Hz, 1H). EMAR calculado C_{33}H_{22}F_{2}N_{7}O_{2} [M+H]^{+} 586,1803, encontrado 586,1802.

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Ejemplo 36 N-{3-[3-(2-{[3-(Acetilamino)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

86

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (133 mg, 0,288 mmol) en 1 ml de EtOH/0,25 ml de DMF, se le añadieron N-(3-aminofenil)acetamida (71 mg, 0,32 mmol) y 5 \mul de HCl conc. y los contenidos de reacción se calentaron a 70ºC. Después de calentar durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, la reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} ac. sat. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se redujeron al vacío sobre sílice. La purificación por ISCO (hexanos:EtOAc) produjo un sólido de color blanco, 43 mg (rendimiento del 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,92 (s, 1H); 9,81 (s, 1H); 9,52 (s, 1H); 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,54 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 6, 1H); 7,94 (d, J = 16 Hz, 2H); 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,58-7,54 (m, 1H); 7,47-7,41 (m, 2H); 7,34 (t, J = 10 Hz, 2H); 7,25-7,09 (m, 5H): 6,47 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,72 (s, 1H); 1,99 (s, 3H). EMAR calculado C_{32}H_{24}F_{2}N_{7}O_{2} [M+H]^{+} 576,1960, encontrado 576,1945.

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Ejemplo 37 2-Cloro-6-fluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

87

A una solución de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (92 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de THF se le añadió cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (48 mg, 0,27 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a ta y se interrumpió mediante la adición de resina de poliestireno-trisamina (20 mg). La reacción se dejó en agitación durante una noche. La reacción se trató con exceso de Et_{3}N, se filtró y se lavó con THF. El filtrado se recogió, se redujo al vacío y tras el tratamiento con DCM se formó un sólido de color blanco. La filtración y el lavado con el sólido con Et_{2}O produjeron el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, 96 mg, rendimiento del 65%. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,89 (s, 1H); 9,78 (s, 1H); 8,84 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 5 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,77-7,23 (m, 2H); 7,55-7,33 (m, 7H); 7,22 (c, J = 8 Hz, 1H); 7,11 (t, J = 7 Hz, 1H); 6,69 (td, J = 2, 8 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 5 Hz, 1H). EMAR calculado C_{30}H_{20}ClF_{2}N_{6}O [M+H]^{+} 553,1355, encontrado 553,1360.

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Ejemplo 38 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazolocarboxamida

88

El compuesto del título se preparó mediante la adición de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (97 mg, 0,24 mmol) y cloruro de 3,5-dimetil-4-isoxazolocarbonilo (43 mg, 0,26 mmol) de manera análoga al Ejemplo 37. EMAR calculado C_{29}H_{23}FN_{7}O [M+H]^{+} 520,1897, encontrado 553,1888.

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Ejemplo 39 2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidin}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

89

El compuesto del título se preparó mediante la adición de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (93 mg, 0,23 mmol) y cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (48 mg, 0,27 mmol) de manera análoga al Ejemplo 37. EMAR calculado C_{30}H_{20}F_{3}N_{6}O [M+H]^{+} 537,1651, encontrado 537,1650.

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Ejemplo 40 2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-6-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

90

El compuesto del título se preparó mediante la adición de 4-[2-(3-aminofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (82 mg, 0,2 mmol) y cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (38 mg, 0,22 mmol) de manera análoga al Ejemplo 37. EMAR calculado C_{30}H_{21}F_{3}N_{7}O [M+H]^{+} 552,1760, encontrado 552,1769.

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Ejemplo 41 N-[3-(3-{2-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino)-3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-alpiridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

91

Etapa A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina[3-(dimetilamino)propil](2-fluoro-4-nitrofenil)amina

92

A una solución de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (1 g, 6,28 mmol) en 62 ml de THF se le añadió Et_{3}N (1,58 g, 15,7 mmol) seguido de N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,77 g, 7,54 mmol) y la reacción resultante se agitó a ta durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se interrumpió con NaHCO_{3} ac. sat. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se redujeron al vacío sobre sílice. La purificación por cromatografía ISCO (hexanos: EtOAc) produjo un sólido de color amarillo en forma del producto deseado. EMBR calculado para C_{11}H_{17}FN_{3}O_{2} [M+H]^{+} 242, encontrado 242.

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Etapa B

N-[3-(3-{2-[(4-{[3-(Dimetilamino)propil]amino}-3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

Se disolvió (dimetilamino)propil](2-fluoro-4-nitrofenil)amina (0,72 g, 2,9 mmol) en EtOAc (50 ml) y se trató con Pd/C (al 10%, 0,16 g, 0,15 mmol), se colocó a ta en 1 atm de H_{2}. La reacción se dejó en agitación durante 24 h. La reacción se trató con Celite y la suspensión resultante se filtró sobre Celite. El filtrado se redujo al vacío, produciendo el intermedio de anilina en forma de un aceite de color rojo oscuro que se usó sin purificación adicional. A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de IPA se le añadieron amina en bruto (55 mg, 0,26 mmol) y 5 \mul de HCl conc. y los contenidos de reacción se colocaron en un reactor para microondas (20 min @ 160ºC). Después de calentar, la reacción se enfrió a ta, la reacción se repartió entre DCM y NaHCO_{3} ac. sat. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se redujeron al vacío. La adición de TFA, seguido de valoración con Et_{2}O produjo el producto deseado (51 mg, rendimiento del 37%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,90 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,41 (m a, 1H); 8,18 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,60-7,40 (m, 4H); 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,21 (c, J = 8 Hz, 3H); 7,09 (t, J = 7H, 1H); 6,60 (m, 1H); 6,40 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,11 (m a, 1H); 3,04 (c, J = 6 Hz, 2H); 2,47 (t, J = 2 Hz, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,66 (m, 2H). EMBR calculado C_{35}H_{32}F_{3}N_{8}O [M+H]^{+} 637, encontrado 637.

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Ejemplo 42 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluoro-4-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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93

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Se preparó 2-fluoro-N1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1,4-bencenodiamina a partir de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno y 3-(4-metil-1-piperazinil)-1-propanamina de manera análoga al Ejemplo 41. El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-N1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1,4-bencenodiamina de manera análoga al Ejemplo 41. EMAR calculado para C_{38}H_{37}F_{3}N_{9}O [M+H]^{+} 692,3073, encontrado 692,3052.

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Ejemplo 43 2,5-Difluoro-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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94

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Etapa A

N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida

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95

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Se hicieron reaccionar una mezcla de N-{3-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,5-difluorobenzamida (6,4 g, 17,4 mmol) y yoduro de 1-aminopiridinio (3,85 g, 17,4 mmol) en DMSO (100 ml) en presencia de KOH (1 g, 17,4 mmol) y carbonato potásico (4,8 g, 34,7 mmol) de manera análoga a la usada en el Ejemplo 27, Etapa C, para N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida, dando 7,1 g del compuesto del título. EM (IEN): M+H = 487,05.

\newpage

Etapa B

(Compuesto del título) 2,5-Difluoro-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

96

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y anilina de acuerdo con un procedimiento similar al que se usó en el Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título, EM (IEN): M+H = 519,15.

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Ejemplo 44 2,5-Difluoro-N-{3-[3-[3-(2-{[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benza-mida

97

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63-7,26 (m, 9H), 7,12 (m, 1H), 6,54 (m, 1H). EMAR calculado C_{33}H_{22}F_{2}N_{7}O_{2} [M+H]^{+} 586,1803, encontrado 586,1799.

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Ejemplo 45 2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(4-morfolinil)fenil]amino}-4-pirrimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

98

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 4-(4-morfolinil)anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67-7,36 (m, 7H), 7,32 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,49 (m, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,02 (s, 4H). EMAR calculado C_{34}H_{28}F_{2}N_{7}O_{2} [M+H]^{+} 604,2273, encontrado 604,2269.

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Ejemplo 46 2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzami-da

99

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 3-fluoro-4-(metiloxi)anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 567,18.

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Ejemplo 47 N-{3-[3-(2-{[3-(acetilamino)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida

100

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y N-(3-aminofenil)acetamida de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 576,19.

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Ejemplo 48 N-[3-(3-{2-[(3-Cianofenil)amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,5-difluorobenzamida

101

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 3-(cianofenil)amina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 544,36.

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Ejemplo 49 2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benza-mida

102

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 1-(3-aminofenil)-2-pirrolidinona de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 602,14.

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Ejemplo 50 2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benza-mida

103

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 602,16.

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Ejemplo 51 N-(3-{3-[2-({4-[(etilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,5-difluorobenzami-da

104

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 4-[(etilsulfonil)metil]anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 625,24.

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Ejemplo 52 N-{3-[3-(2-{[3-(Aminosulfonil)-4-metilfenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluoroben-zamida

105

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 5-amino-2-metilbencenosulfonamida de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 612,20.

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Ejemplo 53 2,5-Difluoro-N-(3-{3-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)ben-zamida

106

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida y 4-[(metilsulfonil)metil]anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 611,14.

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Ejemplo 54 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[2-(4-morfolinil)etil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

107

El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y {3-[3-(4-morfolinil)propil]fenil}amina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,17-7,05 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,53 (s, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,40 (2H), 2,35 (m, 4H). EMAR calculado C_{36}H_{32}F_{2}N_{7}O_{2} [M+H]^{+} 632,2586, encontrado 632,2581.

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Ejemplo 55 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[3-(4-morfolinil)propil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

108

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Etapa A

4-[(2E)-3-(3-Nitrofenil)-2-propenoil]morfolina

109

Se agitaron ácido (2E)-3-(3-nitrofenil)-2-propenoico (1,0 g, 5,2 mmol), morfolina (1,8 ml, 20,7 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,5 g, 7,8 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,1 g, 7,8 mmol) y DMF anhidra (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno a ta durante 15 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con hidrógeno de sulfato sódico acuoso al 5%, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La reacción se concentró al vacío, produciendo 1,1 g (81%) del compuesto del título, un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (m, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,55 (dd, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,57 (m, 2H).

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Etapa B

{3-[3-(4-Morfolinil)-3-oxopropil]fenil}amina

110

Se agitaron vigorosamente 4-[(2E)-3-(3-nitrofenil)-2-propenoil]morfolina (200 mg, 0,76 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (50 mg) en MeOH (10 ml) en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó a ta durante 15 h. La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró, produciendo 120 mg (67%) del compuesto del título, un aceite de color rosa. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,88 (t, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,44 (m, 8H), 2,63 (m, 2H), 2,51 (m, 2H).

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Etapa C

{3-[3-(4-Morfolinil)propil]fenil}amina

111

Una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (2,6 ml) se inyectó en una suspensión agitada de {3-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]fenil}amina (120 mg, 0,51 mmol) en THF anhidro (5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0ºC y se inactivó mediante la adición cuidadosa de NaOH 1 N. La base se añadió hasta que cesó el desprendimiento de gas. La reacción se concentró al vacío, dando un sólido de color blanco, se trituró con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, dando 113 mg (89%) del compuesto del título, un aceite transparente. EM (IEN): M+H = 221,17.

\newpage

Etapa D

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[3-(4-morfolinil)propil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida (compuesto del título)

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y {3-[3-(4-morfolinil)propil]fenil}amina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 646,27.

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Ejemplo 56 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({4-[2-(4-morfolinil)etil]-fenil)amino)-4-pirimidinil]pirazolo[15-a]piridin-2-il}fenil)benza-mida

112

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-[2-(4-morfolinil)etil]anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 632,25.

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Ejemplo 57 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

113

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 631,27.

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Ejemplo 58 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

114

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 2-[(3-aminofenil)sulfonil]etanol de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 627,15.

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Ejemplo 59 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

115

Se hicieron reaccionar N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-aminofenol de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, dando el compuesto del título. EM (IEN): M+H = 535,17.

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Ejemplo 60 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(4-morfolinil)etil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-alpiridin-2-il)fenil]benzamida

116

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Etapa A

(3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}fenil)amina

117

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,58 g, 6,9 mmol) a una solución de 3-aminofenol (500 mg, 4,6 mmol), 2-(4-morfolinil)etanol (556 \mul, 4,6 mmol), trifenilfosfina unida a polímero (2,29 g, 6,9 mmol) y THF anhidro (100 ml). La reacción se agitó durante 15 h a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en TFA puro y se agitó durante 1 h a ta. El TFA se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-20%/EtOAc). La purificación produjo 500 mg (49%) del compuesto del título, un aceite de color rojo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (t, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,44 (m, 4H).

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Etapa B

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fe-nil]benzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se preparó a partir de (3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}fenil)-amina y N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 6,51 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,41 (m, 4H). EMAR calculado C_{36}H_{32}F_{2}N_{7}O_{3} [M+H]^{+} 648,2535, encontrado 648,2528.

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Ejemplo 61 N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}-fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

118

El compuesto del título se preparó calentando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,22 mmol) y 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina (39 mg, 0,22 mmol) en i-PrOH durante 38 min y la mezcla se repartió de reacción entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dejando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0 al 30% en EtOAc), produciendo el compuesto del título. CL EM (EN)^{+} = 606,27. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,15 (s, 6H), 2,55 (t, 2H, J = 5,8), 3,94 (t, 1H, J = 5,8), 6,50 (d, 2H, J = 5,5), 7,11 (t, 1H, J = 6,3), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 7,7), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,0), 7,98 (s, 1H, 8,25 (d, 1H, J = 5,3), 8,48 (d, 1H, J = 9,0), 8,83 (d, 1H, J = 6,7), 9,52 (s, 1H).

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Ejemplo 62 N-(3-{3-[2-(1,2,2,3,4-Tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

119

Etapa A

2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-nitrofenil)etil]acetamida

120

Una solución de clorhidrato de 4-nitrofenetilamina (4,05 g, 20 mmol) en piridina (80 ml) se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (3,11 ml, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. al 5% y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó con (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se redujo a presión. El residuo se recristalizó con Hex/EtOAc, dando la amida (5,56 g) en forma de un sólido de color blanco.

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Etapa B

7-Nitro-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

121

Se añadió una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-nitrofenil)etil]acetamida (2,5 g, 9,54 mmol) y paraformaldehído (447 mg, 14,3 mmol) a una solución de ácido acético (10 ml) en ácido sulfúrico (15 ml) a ta. Después de agitar durante 16 h la mezcla de reacción se vertió en hielo-H_{2}O. El residuo gomoso se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó (Mg_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (Hex/EtOAc = 4/1 a 2/1), produciendo amida cíclica (2,47 g).

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Etapa C

2-(Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina

122

Una mezcla de 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (2,45 g) y Pd al 10%/C (200 mg) en EtOH (90 ml) se agitó durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de Hex/EtOAc (al 50% \sim100%) dio la anilina deseada (1,95 g).

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Etapa D

N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-benzamida

123

A una solución de {3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}amina (211,9 mg, 0,658 mmol) en THF (3,0 ml) se le añadió gota a gota en atmósfera de N_{2} cloruro de benzoílo (107 ml, 0,921 mmol). La mezcla se convirtió en una suspensión y se dejó en agitación durante 16 h. Se añadió PS-Trisamina (283 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, dando 281 mg de producto en bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EtOAC del 0 al 50% en hexanos) dio 152,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EMCL (EN)^{+} = 426,1 ^{1}H RMN (400, DMSO-d_{6}) \delta 7,06 (d, 1H, J = 5,6), 7,20 (t, 1H, J = 6,8), 7,31 (d, 1H, J = 7,2), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 6,8), 7,63 (t, 1H, J = 6,8), 7,91-7,97 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 8,8), 8,45 (d, 1H, J = 5,2), 8,89 (d, 1H, J = 6,8), 10,38 (s, 1H).

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Etapa E

N-{3-[3-(2-{[2-(2,2,2-Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

124

Se calentó una mezcla de 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (188 mg, 0,669 mmol), N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (229 mg, 0,538 mmol) y HCl conc. (1 gota) en isopropanol (4,0 ml) a 85ºC durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se trató de acuerdo con ejemplos anteriores, obteniendo el material en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc del 0 al 50% en hexanos), produciendo 191 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. EMCL (EN)^{+} 634,2.

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Etapa F

N-(3-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida (compuesto del título)

A una solución de N-{3-[3-(2-{[2-(2,2,2-Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (191 mg, 0,30 mmol) en THF (4,0 ml) se le añadió una solución de LiOH-H_{2}O (19,8 mg, 0,47 mmol) en H_{2}O (1,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} ac. saturado y 5:1 de CHCl_{3}/isopropanol. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando 191 mg de producto en bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (amoniaco sat. del 0 al 40%/MeOH en EtOAc) produjo 163,2 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. EMCL (EN)^{+} 538,3. ^{1}H RMN (400, DMSO-d_{6}) \delta 2,63 (t, 2H, J = 5,6), 2,96 (t, 2H, J = 5,6), 3,80 (s, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 5,2), 6,95 (d, 1H, J = 8,4), 7,11 (t, 1H, J = 6,4), 7,29 (d, 1H, J = 8,0), 7,36 (d, 1H, J = 9,2), 7,43-7,57 (m, 5H), 7,93 (d, 2H,
J = 7,2), 8,09 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 5,6), 8,49 (d, 1H, J = 8,8), 8,82 (d, 1H, J = 6,8), 9,41 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).

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Ejemplo 63 N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

125

A una solución de N-(3-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}
fenil)benzamida (107 mg, 0,199 mmol) en 2:1 de DCM/MeOH (1,5 ml) se le añadieron formaldehído ac. al 37% (50 \mul, 0,67 mmol), ácido acético glacial (13 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se trató retirando el disolvente con un evaporador rotatorio y repartiendo el residuo entre NaHCO_{3} ac. saturado y 5:1 de CHCl_{3}/isopropanol. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró, dando 67 mg de material en bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 30% en DCM) produjo 60,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color crema. EMCL (EN)^{+} 552,3. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,47 (s, 3H), 2,57 (s a, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 5,6), 6,95 (d, 1H, J = 8,0, 7,10 (t, 1H, J = 6,8), 7,28 (d, 1H, J = 8,0), 7,37 (d, 1H, J = 8,0), 7,42-7,56 (m, 5H), 7,93 (d, 2H, J = 7,2), 8,11 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,6), 8,45 (d, 1H, J = 8,8), 8,81 (d, 1H, J = 7,2, 9,41 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).

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Ejemplo 64 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

126

Se calentó una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (200 mg, 0,43 mmol) y 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (211 mg, 0,86 mmol) en pocos ml de i-PrOH en un aparato de microondas a 160ºC hasta que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo el intermedio de pirazolopiridazina de trifluoroacetamida (350 mg). Se sometió una porción de este material (250 mg) a condiciones similares a las que se han descrito en el Ejemplo 62, etapa F, produciendo el compuesto del título (198 mg) en forma de un polvo castaño. CL-EM (AP)^{+} = 574,07. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,59 (t, 2H, J = 5,5), 2,89 (t, 2H, J = 5,5), 3,74 (s, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 5,1), 6,90 (d, 1H, J = 8,2), 7,10 (t, 1H, J = 6,7), 7,22 (d, 1H, J = 8,0), 7,24 (d, 1H, J = 7,9), 7,32 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,0), 7,97 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 5,3), 8,46 (d, 1H, J = 9,1), 8,82 (d, 1H, J = 6,7), 9,37 (s, 1H).

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Ejemplo 65 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-(6-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

127

Se calentó una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 6-isoquinolinamina en i-PrOH en un microondas con un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 64, dando, después de la purificación, el compuesto del título. CL EM (EN)^{+} 570,25. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,95 (s, 1H), 7,17-7,30 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 7,5), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,64 7,68 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (s a, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 9,1), 8,41 (d, 1H, J = 9,0), 8,85-8,89 (m, 2H), 8,96 (d, 1H, J = 6,8), 9,8 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).

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Ejemplo 66 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3-piridinacarboxamida

128

A una solución de 100 mg (0,25 mmol) de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina en THF a ta se le añadió 63 mg (0,353 mmol) de cloruro de 3-piridinacarbonilo. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. Al mismo tiempo, se añadieron 3,0 equiv. de resina de PS-Trisamina y la suspensión resultante se dejó en agitación durante una noche. Se añadió exceso de trietilamina y la resina se retiró por filtración. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto se trituró de DCM, dando 20 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 6,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,73 (td, 1H, J = 7,9 y 2,5 Hz), 7,14 (td, 1H, J = 7,0 y 1,5 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 15,2 y 6,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45-7,58 (m, 4H), 7,80 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,76 (dd, 1H, J = 4,7 y 1,5 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 9,10 (s, 1H), 9,81 (s, 1H) y 10,57 (s, 1H); EMAR calc. para C_{29}H_{20}FN_{7}O: 501,1713, encontrado: 502,1801 (M+H+).

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Ejemplo 67 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-5-isoxazolocarboxamida

129

\newpage

De una manera análoga al Ejemplo 66, se sintetizaron 91 mg del compuesto del título a partir de 100 mg (0,25 mmol) de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y 46 mg (0,353 mmol) de cloruro de 5-isoxazolocarbonilo, dando un sólido de color amarillo: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 6,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,72 (td, 1H, J = 8,0 y 2,5 Hz), 7,14 (td, 1H, J = 6,8 y 1,5 Hz), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 4H), 7,78 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,81 (s, 1H) y 10,87 (s, 1H); EMAR calc. para C_{27}H_{18}FN_{7}O_{2}: 491,1506, encontrado: 492,1583 (M+H+).

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Ejemplo 68 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-[(trifluorometil)oxi]benzamida

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130

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De una manera análoga al Ejemplo 66, el compuesto del título puede obtenerse haciendo reaccionar 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 2-tiofenocarbonil[(1,1-dimetiletil)oxi]benzoílo. EMAR calc. para C_{31}H_{20}F_{4}N_{6}O_{2}: 584,1584, encontrado: 585,1666 (M+H+).

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Ejemplo 69 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)aminol-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-(metiloxi)benzamida

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131

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De una manera análoga al Ejemplo 66, el compuesto del título puede obtenerse haciendo reaccionar 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 2-metoxibenzoílo. EMAR: calc. C_{28}H_{20}N_{6}OFS calc. para C_{31}H_{23}FN_{6}O_{2}: 530,1867, encontrado: 531,1941 (M+H)^{+} 507,1403 encontrado 507,1427^{+}).

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Ejemplo 70 2-Cloro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3-metilbenzamida

132

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 66, usando 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 3-bromofluoro-2-tiofenocarbonilmetilbenzoílo. EMAR: calc. C_{28}H_{19}N_{6}OSFBr calc. para C_{31}H_{22}F_{2}N_{6}O: 532,1823, encontrado: 533,1921 (M+H)^{+} 585,0508 encontrado
585,0515^{+}).

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Ejemplo 71 3-Fluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-metilbenzamida

133

De una manera análoga al Ejemplo 66, se usan 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 3-fluoro-2-metilbenzoílo para preparar el compuesto del título. EMAR calc. para C_{31}H_{22}F_{2}N_{6}O: 532,1823, encontrado: 533,1921 (M+H+).

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Ejemplo 72 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3-metilbenzamida

134

De una manera análoga al Ejemplo 66, se usan 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 2,6-difluoro-3-metilbenzoílo para preparar el compuesto del título. EMAR calc. para C_{31}H_{21}F_{3}N_{6}O: 550,1729, encontrado: 551,1803 (M+H+).

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Ejemplo 73 2-Cloro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-4-piridina-carboxamida

135

De una manera análoga al Ejemplo 66, se usan 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 2-cloro-4-piridinacarbonilo para preparar el compuesto del título. EMAR calc. para C_{29}H_{19}ClFN_{7}O: 535,1324, encontrado: 536,1392 (M+H+).

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Ejemplo 74 6-Cloro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3-piridina-carboxamida

136

De una manera análoga al Ejemplo 66, se usan 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 4-cloro-3-piridinacarbonilo para preparar el compuesto del título. EMAR calc. para C_{29}H_{19}ClFN_{7}O: 535,1324, encontrado: 536,1415 (M+H+).

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Ejemplo 75 N-[3-(3-{2-[(3-Fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-4-piridinacarboxamida

137

De una manera análoga al Ejemplo 66, se usan 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro 4-piridinacarbonilo para preparar el compuesto del título. EMAR calc. para C_{29}H_{20}FN_{7}O: 501,1713, encontrado: 502,1805 (M+H+).

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Ejemplo 76 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-piridinacarboxamida

138

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 2-piridinacarbonilo de manera análoga al Ejemplo 66. EMAR: calc. C_{29}H_{21}N_{7}OF (M+H)^{+}
502,1792 encontrado 502,1789.

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Ejemplo 77 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3-metil-2-tiofenocarboxamida

139

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 3-metil-2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 66 anterior. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,10 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,53-7,41 (m, 3H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 2,43 (s, 3H); EMAR: calc. C_{29}H_{22}N_{6}OFS (M+H)^{+} 521,156 encontrado 521,1552.

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Ejemplo 78 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida

140

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 66. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,35 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,34-7,20 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,59 (d, 1H); EMAR: calc. C_{28}H_{20}N_{6}OFS (M+H)^{+} 507,1403 encontrado 507,1427.

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Ejemplo 79 3-Cloro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida

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141

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 3-cloro-2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 66. EMAR: calc. C_{28}H_{19}N_{6}
OSFCl (M+H)^{+} 541,1014 encontrado 541,1011.

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Ejemplo 80 3-Bromo-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida

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142

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 3-bromo-2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 66. EMAR: calc. C_{28}H_{19}N_{6}
OSFBr (M+H)^{+} 585,0508 encontrado 585,0515.

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Ejemplo 81 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-3-tiofenocarboxamida

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143

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 3-tiofenocarbonilo cloruro de manera análoga al Ejemplo 66. EMAR: calc. C_{28}H_{20}N_{6}OFS (M+H)^{+} 507,1403 encontrado 507,1403.

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Ejemplo 82 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

144

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 1-metil-1H-pirrol-2-carbonilo de manera análoga al Ejemplo 66. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,87 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,53-7,39 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H); EMAR: calc. C_{29}H_{23}N_{7}OF (M+H)^{+} 504,1948 encontrado 504,1962.

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Ejemplo 83 5-Fluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2-metilbenzamida

145

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro 5-fluoro-2-metilbenzoílo de manera análoga al Ejemplo 66. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,48 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,32 (s, 3H); EMAR: calc. C_{31}H_{23}N_{6}OF_{2} (M+H)^{+} 533,1901 encontrado 533,1904.

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Ejemplo 84 N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida

146

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y cloruro de 1-metil-1H-imidazol-5-carbonilo de manera análoga al Ejemplo 66. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,14 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87-7,76 (m, 4H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); EMAR: calc. C_{28}H_{22}N_{8}OF (M+H)^{+} 505,1901 encontrado 505,1903.

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Ejemplo 85 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-(3-isoxazolilamino)-4-pirimidinil]pirazol[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

147

El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(3-aminofenil)-6-metilpirazolo-[1,5-b]piridazin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina y 3-isoxazolamina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H NM R (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,94 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,89(s, 1H), 6,01 (d, 1H); EMAR: calc. C_{27}H_{18}N_{7}O_{2}F_{2} (M+H)+ 510,1490 encontrado 510,1490.

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Ejemplo 86 N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

148

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-amino-2-clorofenol de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EM (IEN): 569 (M+Na)^{+}.

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Ejemplo 87 N-{3-[3-(2-{[3-Cloro-4-(metoxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

149

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-cloro-4-(metiloxi)anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR: calc. C_{31}H_{22}N_{6}O_{2}
F_{2}Cl (M+H)^{+} 583,1461 encontrado 583,1453.

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Ejemplo 88 N-[3-(3-{2-[3-ciano-4-fluorofenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoroben-zamida

150

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-ciano-4-fluoroanilina usando un procedimiento análogo al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,70 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,38-7,63 (m, 5H), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,90-7,98 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H, J = 2,7, 5,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,98 (s, 1H), 10,96 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 562.

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Ejemplo 89 N-[3-(3-{2-[3-Trifluorometil-4-clorofenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-fluorobenzamida

151

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-cloro-4-3-trifluorometil-anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,70 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,49-7,63 (m, 5H), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 2H), 8,46 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 10,08 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 621.

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Ejemplo 90 N-[3-(3-{2-[3-Ciano-4-N-pirrolo-fenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

152

\newpage

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 5-amino-2-(1H-pirrol-1-il)benzonitrilo de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,33 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,28 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50-7,63 (m, 4H), 7,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,41 (m, 3H), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 10,10 (s, 1H), 10,96 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 609.

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Ejemplo 91 N-[3-(3-{2-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-fluorobenzamida

153

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-(4-metil-1-piperazinil)anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 2,48-2,54 (m, 4H solapando con d_{6}-DMSO), 3,02-3,10 (m, 4H), 6,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,66 (m, 5H), 7,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,45 (d a, 1H, J = 8,9 Hz), 8,97 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,31 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 617.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 92 N-[3-(3-{2-[4-clorofenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

154

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-cloroanilina por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49-7,66 (m, 4H), 7,73 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,79 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 553.

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Ejemplo 93 N-[3-(3-{2-[4-(4-Cianofenil)fenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoroben-zamida

155

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-cianoanilina por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,69 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,84-7,89 (m, 7H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,92 (s, 1H), 11,00 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 620.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 94 N-[3-(3-{2-[4-(4-piridinilmetil)fenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoro-benzamida

156

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y [4-(4-piridinilmetil)fenil]amina por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,93 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,26-7,65 (m, 11H), 7,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,39-8,49 (m, 3H), 8,88 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,54 (s, 1H), 10,99 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 610.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 95 N-[3-(3-{2-[3-Metil-4-ciano-fenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoroben-zamida

157

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-ciano-3-metilanilina por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,45 (s, 3H), 6,66 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,49-7,66 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,90 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 558.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 96 N-[3-(3-{2-[4-anilino-fenilamino]-4-pirimidinil)-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

158

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,00-7,08 (m, 4H), 7,13-7,31 (m, 5H), 7,40-7,63 (m, 6H), 7,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,87 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,41 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 610.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 97 N-[3-(3-{2-[(2,3-Dimetil-6-quinoxalinil)aminol-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenza-mida

159

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 2,3-dimetil-6-quinoxalinamina por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,66 (s, 6H), 6,66 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,99-8,03 (dd, 1H, J = 2,3, 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,60-8,64 (m, 2H), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 10,08 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 558.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 98 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(fenilcarbonil)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

160

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y (4-aminofenil)(fenil)-metanona por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,71 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,13-7,31 (m, 10H), 7,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,05 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 10,14 (s, 1H), 10,95 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 623.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 99 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-(4-morfolin)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}ben-zamida

161

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-fluoro-4-(4-morfolinil)anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,76 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,63 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 622.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 100 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(4-morfolinilcarbonil)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}ben-zamida

162

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-(4-morfolinilcarbonil)anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,54 (s a, 4H), 3,63 (s a, 4H), 6,68 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,26-7,41 (m, 5H), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,78-7,86 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,84 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 632.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 101 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(1H-pirazol-3-il)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

163

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y [4-(1H-pirazol-3-il)fenil]amina 4-(1H-pirazol-3-il)anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,60 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,58-7,89 (m, 8H), 8,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,70 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 584.

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Ejemplo 102 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(fenilacetil)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

164

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 1-(4-aminofenil)-2-feniletanona 4-(1H-pirazol-3-il)anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,32 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,17-7,37 (m, 8H), 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 10,09 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 636.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 103 N-(3-{3-[2-({4-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluo-robenzamida

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165

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El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-amino-N-ciclopropilbenzamida por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,68 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 0,71 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 2,80-2,93 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,87 (d, 3H, J = 8,7 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,88 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 602.

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Ejemplo 104 N-{3-[3-(2-{[4-(Aminocarbonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida-etano (1:1)

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166

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El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-aminobenzamida por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,62 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,81-7,88 (m, 6H), 8,04 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,90 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 563.

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Ejemplo 105 N-[3-(3-{2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

167

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 6H), 2,71 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,47-7,66 (m, 5H), 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,46 (d a, 1H, J = 8,9 Hz), 8,87 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,39 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 606.

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Ejemplo 106 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(4-{[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

168

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-{[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]oxi}anilina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,00-3,60 (m, 4H solapando con H_{2}O), 3,98 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,41-7,60 (m, 5H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,97 (s, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,39 (d a, 1H, J = 7,4 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,31 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 661.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 107 N-{3-[3-(2-{[4-(4-etil-1-piperazinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenza-mida

169

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-(4-etil-1-piperazinil)anilina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,07 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,40 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 2,53-2,57 (m, 4H solapando con d_{6}-DMSO), 3,08-3,11 (m, 4H), 6,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,54 (m, 4H), 7,62 (quintuplete, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,47 (d a, 1H, J = 8,9 Hz), 8,87 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,30 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 631.

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Ejemplo 108 N-(3-{3-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluoroben-zamida

170

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-[(dimetilamino)metil]anilina por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (s, 6H), 3,96 (s, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,22 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,42 (d a, 1H, J = 8,8 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,49 (s, 1H), 10,92 (s, 1H); IEN EM (M-H)^{+} = 574.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 109 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-fenil]amino}-4-piririmidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

171

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-(4-metil-1-piperazinil)anilina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 2,46 (s, 4H), 3,11 (s, 4H), 6,53 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,239-7,65 (m, 5H), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,05 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,42 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 617.

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Ejemplo 110 N-(3-{3-[2-({3-[(N,N-dimetilglicil)amino]fenil}-amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluoro-benzamida

172

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y N^{1}-(3-aminofenil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 6H), 3,01 (s, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,08-7,58 (m, 9H), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,54 (s, 2H), 10,92 (s, 1H); IEN EM (M-H)^{+} = 619.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 111 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(metiloxi)-3-(1-piperazinil)fenil]amino)-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

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173

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El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-(metiloxi)-3-(1-piperazinil)anilina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,90 (s, 8H), 3,72 (s, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (c, 2H, J = 7,9 Hz), 7,58 (quintuplete, 1H, J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,18 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 8,43 (d a, 1H, J = 8,3 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,26 (s, 1H), 10,92 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 633.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 112 N-(3-{3-[2-({4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluoro-benzamida

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174

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-[3-(dimetilamino)-propil]anilina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,32 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,47-2,51 (m, 2H, solapando con d_{6}-DMSO), 6,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,42 (d a, 1H, J = 8,6 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 9,42 (s, 1H), 10,92 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 604.

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Ejemplo 113 N-(3-{3-[2-({4-[(N,N-dimetilglicil)amino]fenil}-amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]pirridin-2-il}fenil)-2,6-difluorobenzamida

175

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y N^{1}-(4-aminofenil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida por un procedimiento similar al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 6H), 3,09 (s, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,51 (m, 4H), 7,56 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,46 (d a, 1H, J = 8,8 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,47 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 619.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 114 N-(3-{3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluoroben-zamida

176

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-amina de manera análoga al Ejemplo 64. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,20 (m, 4H), 6,45 (d, 1H, J = 5,3 HZ), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,35 (s, 1H), 10,93 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 577.

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Ejemplo 115 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

177

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-fluoroanilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,58 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,71 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 9,83 (s, 1H), 10,92 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 537.

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Ejemplo 116 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

178

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y {4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amina: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s,1H); 9,66 (s, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,12 (m, 1H); 6,56 (s, 1H); 4,37 (s, 2H); 2,86 (s, 3H). EMAR (IEN): (M+H)^{+} calculado 611,1677, encontrado 611,1671.

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Ejemplo 117 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[1-(metilsulfonil)etil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

179

El compuesto del título es racémico y puede prepararse por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y {3-[1-(metilsulfonil)
etil]-fenil}amina racémica. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,92 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,76 (s a, 2H); 7,56 (ct, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,23 (m, 3H); 7,11 (t, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 1,60 (d, 3H). EMAR (IEN): (M+H)^{+} calculado 625,1833, encontrado 625,1828.

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Ejemplo 118 N-{3-[3-(2-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

180

El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-aminobencenosulfonamida: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,92 (s,1H); 9,87 (s, 1H); 8,84 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 3H); 6,98 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,57 (d, 1H); 5,48 (s a, 1H). EMAR (IEN): (M+H)^{+} calculado 598,1473, encontrado 598,1467.

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Ejemplo 119 N-(3-{3-[2-({3-[2-(aminosulfonil)etil]fenil}-amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,6-difluoroben-zamida

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181

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 2-(3-aminofenil)etanosulfonamida. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,91 (s,1H); 9,51 (s, 1H); 8,83 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,47 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,23-7,08 (m, 4H); 6,84 (d, 3H); 6,51 (d, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,94 (m, 2H). EMAR (IEN): (M+H)^{+} calculado 626,1786, encontrado 626,1780.

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Ejemplo 120 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3,4,5-tris(metiloxi)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

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182

El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y [3,4,5-tris(metiloxi)fenil]amina: EM (AP-Cl): 609 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 121 N-{3-[3-(2-{[5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluoro-benzamida

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183

El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y [5-(etilsulfonil)-2-(metiloxi)fenil]amina: EM (IQPA): 641 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 122 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({2-(metiloxi)-4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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184

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El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa D usando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y {2-(metiloxi)-4-[(metilsulfonil)metil]fenil}
amina: EM (IQPA): 641 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 123 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[1-(metilsulfonil)etil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)ben-zamida

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185

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El compuesto del título en forma de un enantiómero único, se obtuvo por separación por HPLC quiral del Ejemplo 117 y es el primer enantiómero en eluir: EM (IQPA): 625 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,59 (d a, 1H); 8,39 (d a, 1H); 8,18 (s a, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,83 (d a, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,41 (s a, 2H); 7,28 (t, 1H); 7,08 (m a, 4H); 6,60 (s a, 1H); 4,31 (m, 1H); 2,72 (s, 3H); 1,71 (d, 3H).

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Ejemplo 124 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[1-(metilsulfonil)etil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)ben-zamida

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186

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título en forma de un enantiómero único, se obtuvo por separación por HPLC quiral del Ejemplo 117 y es el segundo enantiómero en eluir: EM (IQPA): 625 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,61 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,09 (m, 4H); 6,63 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 1,73 (d, 3H).

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Ejemplo 125 N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-fluorobenzamida

187

Etapa A

2-Cloro-1-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4-nitrobenceno

188

Se combinaron 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno (0,8 g, 4,56 mmol) y 2-(metiloxi)etanol (0,52 g, 6,84 mmol) y se disolvieron en acetonitrilo (15 ml). Después, se añadió carbonato potásico (2,4 g, 17 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 16 h. La reacción no había terminado por lo que se añadió más cantidad de carbonato potásico (1,0 g, 7,24 mmol) y 2-(metiloxi)etanol (0,08 g, 1,05 mmol) así como DMF (3 ml) para ayudar a solubilizar la reacción que después se calentó a 85ºC durante 16 h. La reacción se enfrió a ta y después se diluyó con EtOAc (250 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 1,0 g del compuesto. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).

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Etapa B

3-Cloro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}anilina

189

Se disolvió 2-cloro-1-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4-nitrobenceno (1,0 g) en una solución de 1:1 de EtOAc y etanol (30 ml). Se añadió Pt/C (0,15 g al 10% en peso) y la mezcla resultante se puso en una atmósfera 344,64 kPa (50 psi) de H_{2} durante 16 h. Después, la reacción se filtró a través de celite y los materiales orgánicos resultantes se concentraron al vacío, obteniendo 0,85 g del compuesto. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,88 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,33 (s, 3H).

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Etapa C

N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

Se combinaron N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,1 g,
0,218 mmol) y 3-cloro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}anilina (0,057 g, 0,283 mmol) en un recipiente de reacción seguro para microondas. Después, se añadieron etilenglicol dimetil éter (1,5 ml) y HCl (\sim1/2 gota) y la mezcla resultante se calentó en un microondas a 160ºC durante 8 min. Después, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío sobre gel de sílice. Después, ésta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos), proporcionando 55 mg del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,92 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,42 (m a, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62-7,42 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,03(d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); EMAR: calc. C_{33}H_{26}N_{6}O_{3}F_{2} (M+H)^{+}
627,1723 encontrado 627,1732.

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Ejemplo 126 N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[3-(dimetilamino)propil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

190

Para preparar el compuesto del título N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (30 mg, 0,052 mmol) y clorhidrato de (3-cloropropil)dimetilamina (8,3 mg, 0,052 mmol) se combinaron en una mezcla de acetonitrilo (1 ml) y DMF (0,2 ml). Se añadió carbonato de cesio (43 mg, 0,132 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 2 h y después se dejó en agitación a ta durante una noche. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa, proporcionando 20 mg del compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,86 (m, 2H); EMAR: calc. C_{35}H_{31}N_{7}O_{2}F_{2}Cl (M+H)^{+} 654,2196 encontrado 654,2205.

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Ejemplo 127 N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-4-morfolinil)etil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

191

El compuesto del título se preparó a partir de N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina de manera análoga al Ejemplo 126. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,92 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (m,1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,48 (m, 4H); EMAR: calc. C_{36}H_{31}N_{7}O_{3}F_{2} (M+H)+ 682,2145 encontrado 682,2153.

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Ejemplo 128 N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

192

\newpage

Etapa A

{2-[(2-Cloro-4-nitrofenil)oxi]etil}dimetilamina

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193

Se combinaron hidruro sódico (0,274 g, 6,84 mmol, disp. al 60%) y THF (10 ml) en un recipiente de reacción y se enfriaron a 0ºC durante 5 min. Después, se añadió gota a gota 2-(dimetilamino)-etanol (0,609 g, 6,84 mmol) durante 5 min y la mezcla resultante se dejó en agitación \sim10 min. Después, se añadió 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno (0,8 g, 4,56 mmol) en una porción y la reacción se dejó calentar a ta. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el material en bruto se cromatografió (EtOAc/Hexanos), produciendo 0,56 g del compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,23 (s, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa B

3-Cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina

\vskip1.000000\baselineskip

194

El compuesto del título se preparó a partir de {2-[(2-cloro-4-nitrofenil)oxi]etil}dimetilamina de manera análoga al Ejemplo 125. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,88 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,93 (s a, 2H), 3,97 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (s, 6H).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina de manera análoga al Ejemplo 125. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,25 (s, 6H); EMAR: calc. C_{34}H_{29}N_{7}O_{2}F_{2}Cl (M+H)^{+} 640,2039 encontrado 640,2047.

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Ejemplo 129 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-({[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)fenil]amino}4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

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195

\newpage

Etapa A

2-Fluoro-1-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4-nitrobenceno

196

En un procedimiento análogo al Ejemplo 125, se prepararon 0,64 g del compuesto del título a partir de 0,39 ml (4,94 mmol) de 2-metoxietanol, 0,24 g (6,11 mmol) de una dispersión de aceite mineral al 60% de hidruro sódico y 0,75 g (4,7 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,44 (s, 3H), 3,80 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,4 y 8,4 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 10,6 y 2,7 Hz) y 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

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Etapa B

(3-Fluoro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)amina

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197

En un procedimiento análogo al Ejemplo 125, se prepararon 250 mg del compuesto del título, a partir de 2-fluoro-1-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4-nitrobenceno, en forma de un aceite de color pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,40 (s, 3H), 3,51 (s a, 2H), 3,67 (d, 2H,J = 4,7 Hz), 4,06 (t,2H,J = 4,7 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 12,6 y 2,8 Hz) y 6,8 (t, 1H, J = 9,0 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa C

2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-({[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

Se calentó una solución que contenía 100 mg (0,261 mmol) de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida, 56 mg (0,303 mmol) de 3-fluoro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)amina, una gota de HCl y 0,4 ml de DME a 160ºC durante 8 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó en DCM y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, dando 70 mg (44%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,42 (d a, 1H, J = 7,4 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,56 (s, 1H) y 10,92 (s, 1H); EMAR calc. para C_{33}H_{25}F_{3}N_{6}O_{3}: 610,1940; encontrado: 611,2018 (M+H+).

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Ejemplo 130 N-[3-(3-{2-[{3-[(4-Amino-2-fluorofenil)oxi]propil}(metil)aminol-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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198

\newpage

Etapa A

{3-[(2-Fluoro-4-nitrofenil)oxi]propil}dimetilamina.

199

Se hizo reaccionar una mezcla de 0,39 ml (3,3 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-propanol, 0,16 g (4,1 mmol) de una dispersión de aceite mineral al 60% en hidruro sódico y 0,5 g (3,1 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno en un procedimiento similar al Ejemplo 125, dando el compuesto del título (0,4 g) en forma de un sólido de color amarillo claro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,00-2,06 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,6 y 8,6 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 10,7 y 2,7 Hz) y 8,04 (ddd, 1H, J = 8,6, 2,4, y 2,4 Hz).

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Etapa B

4-{[3-(Dimetilamino)propil]oxi}-3-fluoroanilina.

200

En un procedimiento análogo al Ejemplo 125, se prepararon 343 mg del compuesto del título a partir de {3-[(2-fluoro-4-nitrofenil)oxi]propil}dimetilamina, dando el intermedio deseado en forma de un aceite de color pardo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,89-1,96 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,49 (s a, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 12,6 y 2,7 Hz) y 6,81 (dd, 1H, J = 9,0 y 9,0 Hz).

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Etapa C

N-[3-(3-{2-[{3-[(4-Amino-2-fluorofenil)oxi]propil}(metil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

En un procedimiento análogo al Ejemplo 27, Etapa D, se prepararon 42 mg del compuesto del título a partir de 100 mg (0,26 mmol) de 3-fluoro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)amina y 64 mg (0,303 mmol) de 4-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}-3-fluoroanilina en forma de un sólido de color amarillo: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 1,90-1,97 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,73 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,90 (s a, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 13,4 y 2,4 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 9,1 y 9,1 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 6,7 y 6,7 Hz), 7,22 (dd, 2H, J = 7,9 y 7,9 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 7,0 Hz) y 10,88 (s, 1H); EMAR calc. para C_{34}H_{28}F_{3}N_{7}O_{2}: 623,2257, encontrado: 624,2354 (M+H+).

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Ejemplo 131 N-[3-(3-{2-[(4-{[3-(Dietilamino)propil]oxi}-3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

201

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 4-{[3-(dietilamino)-propil]oxi}-3-fluoroanilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calc. para C_{37}H_{34}F_{3}N_{7}O_{2}: 665,2726; encontrado: 666,2804 (M+H+).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 132 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-({[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

202

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-fluoro-4-({[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)anilina de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calc. para C_{36}H_{30}F_{3}N_{7}O_{2}: 649,2413; encontrado: 650,2491 (M+H+).

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Ejemplo 133 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluoro-4-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]pi-ridin-2-il)fenil]benzamida

203

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 1-{2-[(4-amino-2-fluorofenil)oxi]etil}-2-pirrolidinona de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. EMAR calc. para C_{36}H_{28}F_{3}N_{7}O_{3}: 663,2206; encontrado: 664,2284 (M+H+).

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Ejemplo 134 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluoro-4-{[2-(1-piperidinil)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

204

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Etapa A

1-{2-[(2-Fluoro-4-nitrofenil)oxi]etil}piperidina

205

De manera análoga al Ejemplo 125, se prepararon 0,68 g del compuesto del título a partir de 0,66 ml de N-(2-hidroxietil)piperidina en forma de un sólido de color amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,48-1,53 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 4H), 2,55-2,59 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,0 y 2,6 Hz) y 8,11 (ddd, 1H, J = 9,0, 2,7, y 1,3 Hz).

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Etapa B

3-Fluoro-4-{[2-(1-piperidinil)etil]oxi}anilina

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206

De manera análoga al Ejemplo 125, se prepararon 0,57 g del compuesto del título a partir de 1-{2-[(2-fluoro-4-nitrofenil)oxi]etil}piperidina en forma de un aceite de color pardo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,44-1,46 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,50 (s a, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,35 (ddd, 1H, J = 8,6, 2,5, y 1,5 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 12,7 y 2,8 Hz) y 6,81 (t, 1H, J = 8,8 Hz).

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Etapa C

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluoro-4-{[2-(1-piperidinil)etil]oxi}fenil)-amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il)fenil]benzamida (compuesto del título)

De manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, se prepararon 27 mg del compuesto del título a partir de 72 mg de 3-fluoro-4-{[2-(1-piperidinil)etil]oxi}anilina y 100 mg (0,261 mmol) de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida en forma de un sólido de color amarillo: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,35-1,39 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 4H), 2,42-2,51 (m, 4H), 2,65-2,67 (m, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,44 (d a, 1H, J = 10,2 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 9,56 (s, 1H) y 10,92 (s, 1H); EMAR calc. para C_{37}H_{32}F_{3}N_{7}O_{2}: 663,2570; encontrado: 664,2648 (M+H+).

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Ejemplo 135 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benza-mida

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207

De una manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, el compuesto del título se preparó a partir de {3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amina y N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida. EM de baja resolución (EN)^{+} 611,2.

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Ejemplo 136 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

208

Etapa A

2-Cloroetil 3-nitrofenil éter

2080

A una mezcla de 3-nitrofenol (5,0 g, 35,94 mmol), K_{2}CO_{3} (7,45 g, 53,9 mmol), en 2-butanona a 85ºC (1,723 ml, 71,88 mmol) se le añadió 1-bromo-2-cloroetano y se agitó durante 24 h. La mezcla se enfrió a ta y se redujo al vacío, después se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (200 ml) y se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (200 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron al vacío sobre sílice. Se purificó por cromatografía usando un gradiente de EtOAc/Hexanos, produciendo un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo, produciendo 4,22 g (rendimiento del 58%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (m, 1H), 7,7 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 8,2 Hz, 1H) 7,4 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H).

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Etapa B

3-[(2-Cloroetil)oxi]anilina

209

Se disolvió 3-nitrofenil éter de 2-cloroetilo en 90 ml de EtOAc. Se añadió una porción de Pt con sulfuro (2,04 g, 0,524 mmol) y después la mezcla de reacción se purgó con H_{2} y se agitó a ta en 1 atm de H_{2} durante una noche. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se redujo al vacío, produciendo 3,4 g (rendimiento del 95%) de un aceite incoloro en forma del producto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,9 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,1 (m, 2H), 6,1 (ddd, J = 8,1, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H).

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Etapa C

N-(3-{3-[2-({3-[(2-Cloroetil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoroace-tamida

210

Se agitó N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1,0 g, 2,75
mmol) en 20 ml de isopropanol, se añadió 3-[(2-cloroetil)oxi]anilina (0,494 g, 2,89 mmol) junto con 3 gotas de HCl conc. y se calentó a 85ºC durante 18 h. La mezcla se filtró caliente y se lavó con isopropanol. El producto obtenido era la sal HCl en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, rendimiento del 74%). EN-EMCL m/z 553 (M+H).

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Etapa D

4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}fenil)-2-pirimidinamina

211

Se disolvió N-(3-{3-[2-({3-[(2-cloroetil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,500 g, 0,850 mmol) en pirolidina y calentó a 50ºC durante 18 h. La reacción se enfrió tras la finalización y se adsorbió directamente sobre gel de sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de EtOAC al 0-20/MeOH con NH_{4}OH, produciendo el producto deseado (310 mg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color amarillo. EN-EMCL m/z 492 (M+H).

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Etapa E

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fe-nil]benzamida

212

La anilina obtenida del procedimiento anterior se aciló con cloruro de 2-6-difluorobenzoílo usando condiciones similares a las del Ejemplo 66 en una escala de 0,16 mmol y purificando por cromatografía en columna usando un gradiente de EtOAC al 0-20%/MeOH con NH_{4}OH, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo, 45 mg, rendimiento del 44%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,9 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,8 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,0 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (ddd, J = 8,6, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,2 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,5 (m, 2H), 4,0 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 6,0 Hz, H), 2,4 (s, 4H), 1,6 (dc, J = 6,7, 3,2 Hz, 4H). EN-EMCL m/z 632 (M+H).

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Ejemplo 137 {3-[3-(2-Fenilamino-pirimidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

213

A una solución de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina (40 mg, 0,105 mmol) en mezcla de DCM (1,2 ml) y piridina (0,3 ml) se le añadió cloruro de 2-furoílo (0,013 ml, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, produciendo el compuesto del título (15 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 6,55 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,3 (s, 1H). CL/EM: m/z 473 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 138 N-{3-[3-(2-Fenilamino-pirimidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenil}-nicotinamida

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214

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A una solución de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina (40 mg, 0,105 mmol) en una mezcla de DCM (1,2 ml) y piridina (0,3 ml) se le añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (23 mg, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua y éter dietílico, dando N-{3-[3-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenil}-nicotinamida (19 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,56 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 9,13 (m, 1H), 9,64 (s, 1H), 10,6 (s, 1H). CL/EM: m/z 484 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 139 N-(3-[3-[-{3-(-[2-fenilamino-pirimidin)-4-il)-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-}fenil}-)-2-tiofenocarboxamida

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215

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El compuesto del título se sintetizó a partir {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro 2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 137. CL/EM: m/z 489 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 140 N-(3-[-{3-(-[2-(fenilamino-pirimidin)-4-il)-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-}fenil}-)-2-piridinacarboxamida

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216

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El compuesto del título se sintetizó a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro de 2-piridinacarbonilo de manera análoga al Ejemplo 137. CL/EM: m/z 484 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 141 3-Metil-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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217

El compuesto del título se sintetizó a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro de 3-metilbenzoílo de manera análoga al Ejemplo 137. CL/EM: m/z 497 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 142 4-cloro-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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218

El compuesto del título se sintetizó a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro 4-clorobenzoílo de manera análoga al Ejemplo 137. CL/EM: m/z 517 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 143 3-Amino-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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219

Se preparó 3-nitro-N-{3-[3-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenil}-benzamida a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro de 3-nitrobenzoílo de manera análoga al Ejemplo 137. La reducción del grupo nitro dio el compuesto del título. CL/EM: m/z 498 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 144 4-Amino-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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220

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Se preparó 4-nitro-N-{3-[3-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-fenil}-benzamida a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro de 4-nitrobenzoílo de manera análoga al Ejemplo 137. La reducción del grupo nitro dio el compuesto del título. CL/EM: m/z 498 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 145 3-Metil-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2-tiofenocarboxamida

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221

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El compuesto del título se sintetizó a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-fenil-amina y cloruro de 3-metil-2-tiofenocarbonilo de manera análoga al Ejemplo 137. CL/EM: m/z 503 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 146 3-Metil-N-(3-{3-[2-(fenilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2-tiofenocarboxamida

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222

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El compuesto del título se sintetizó a partir de {4-[2-(3-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il)-3-fluorofenil-amina y cloruro de benzoílo de manera análoga al Ejemplo 137. CL/EM: m/z 501 (M+1)^{+}.

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Ejemplo 147 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-(1-piperidinil)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}ben-zamida

223

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D, usando 3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N-(2,6-difluorofenil)-benzamida y 3-fluoro-4-(1-piperidinil)anilina. IEN EM (M+H)^{+} = 620.

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Ejemplo 148 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-(1-pirrolidinil)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil)benzamida

224

El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D anterior usando 3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N-(2,6-difluorofenil)benzamida y 3-fluoro-4-(1-pirrolidinil)anilina. IEN EM (M+H)^{+} = 606.

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Ejemplo 149 N-{3-[3-(2-fenilamino-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

225

Etapa A

N-(3-Etinilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

226

A una solución de 3-etenilanilina a 0ºC (10,35 g, 0,088 mol) en THF anhidro (700 ml) en atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota cloruro de 1-metilpirrol-2-carboílo (12,69 g, 0,088 mol). Se añadió trietilamina (15,0 ml, 0,108 mol) y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y H_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando un sólido de color pardusco que se trituró con éter dietílico, dando 13,4 g (68%) de producto. EMCL (AP)^{+} 225,2.

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Etapa B

N-{3-[(2-Clorol-4-pirimidinil)etinil]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

227

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml lavado abundantemente con N_{2} se cargó con N-(3-etinilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (7,5 g, 33,4 mmol), 2,4-dicloropirimidina (5,48 g, 36,8 mmol), (PPh_{3})_{2}Cl_{2}Pd (758 mg, 1,99 mmol), Cu (ll) (164 mg, 0,90 mmol) y THF anhidro (150 ml). Se añadió trietilamina (9,8 ml, 70,1 mmol) y la mezcla se calentó mientras se agitaba en una atmósfera de N_{2} durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica separada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando 13,7 g de un material en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 3,41 g (30%) del producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,28(s, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,06 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).

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Etapa C

N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

228

A N-{3-[(2-clorol-4-pirimidinil)etinil]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (3,31 g, 9,8 mmol) en DMSO (75 ml) a ta se le añadió yoduro de 1-amino-piridinio (2,45 g, 11 mmol), seguido de KOH (1,03 g, 18,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,24 g, 9,2 mmol). La reacción se agitó durante 2 h y después se añadió más cantidad de yoduro de 1-amino-piridinio (0,33 g, 1,5 mmol). La agitación se continuó durante 16 h y la DMSO se retiró por evaporación rotatoria y el producto oscuro en bruto se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad por evaporación rotatoria, produciendo un sólido de color castaño. Éste se purificó por cristalización en MeOH, dando el intermedio deseado (1,6 g, 38%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H, J = 3,9, 2,6 Hz), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 1,2, 6,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,92 (s, 1H).

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Etapa D

N-{3-[3-(2-fenilamino-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (com-puesto del título)

El compuesto del título se preparó a partir de anilina y N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida de manera análoga al Ejemplo 27, Etapa D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H, J = 2,7, 4,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,98-7,09 (m, 3H), 7,17 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,27-7,32 (m, 3H), 7,47 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,88 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 9,63 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 486.

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Ejemplo 150 N-{3-[3-(2-(3-Cianofenil)amino-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

229

El producto se preparó a partir de 3-cianoanilina y N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida de acuerdo con los procedimientos que se han descrito para los ejemplos anteriores. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H, J = 2,7, 3,7 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 1,4, 5,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,38-7,51 (m, 3H), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 9,84 (s, 1H), 9,93 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 511.

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Intermedio 1

N-{3-[5-(Hidroximetil)-3-(4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

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230

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Etapa A

4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)piridina

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231

Se añadió una solución de 4-piridinametanol (5,00 g, 45,8 mmol) en DMF seca (10 ml), imidazol (8,42 g, 0,124 mol) y TBSCl (8,29 g, 55,0 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de Hexano/EtOAc (EtOAc al 10-30%) dio el producto en forma de un aceite incoloro (10,5 g).

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Etapa B

2,4,6-Trimetilbencenosulfonato de 1-amino-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)piridinio

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232

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Una solución de 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno (4,05 g, 18,8 mmol) en DCM (60 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota 4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-metil)piridina (3,50 g, 15,7 mmol) en DCM (2 ml). Tras completarse la adición, la mezcla se agitó a ta durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, dando el producto en forma de una espuma incolora.

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Etapa C

5-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina

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233

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Procedimiento A

Se enfrió una solución de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)piridinio (15,7 mmol; en bruto) y 2-(metiltio)-4-[(3-nitrofenil)etinil]pirimidina (2,84 g, 10,5 mmol) en DMF seca (70 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota DBU (3,14 ml, 21,0 mmol). Tras completarse la adición, la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de Hexano/EtOAc (EtOAc al 10-50%) dio el sólido de color amarillo (750 mg).

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Procedimiento B

Se enfrió una solución de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)piridinio (4,54 mmol; en bruto) y 2-(metiltio)-4-[(3-nitrofenil)etinil]pirimidina (820 mg, 3,03 mmol) en DMF seca (30 ml) a 0ºC. Se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,97 g, 6,05 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de Hexano/EtOAc (EtOAc al 10-50%) dio el producto (690 mg) en forma de un sólido de color amarillo.

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Etapa D

2,4,6-Trimetilbenceno-sulfonato de 1-amino-4-[(fenilmetil)oxi]piridinio

234

Se enfrió una solución de 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno (4,05 g, 18,8 mmol) en DCM (60 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota 4-[(fenilmetil)oxi]piridina (2,91 g, 15,7 mmol) en DCM (2 ml). Tras completarse la adición, la mezcla se agitó a ta durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, dando una espuma blanca en bruto.

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Etapa E

3-[2-(Metiltio)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)-5-[(fenilmetil)oxi]-pirazolo[1,5-a]piridina

235

Se enfrió una solución de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-4-[(fenilmetil)oxi]piridinio (13,8 mmol; en bruto) y 2-(metiltio)-4-[(3-nitrofenil)etinil]pirimidina (6,30 g, 9,22 mmol) en DMF seca (70 ml) a 0ºC. Se añadió K_{2}CO_{3} ac. (2,75 ml, 18,4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (EtOAc al 15-50%) dio un sólido de color amarillo (460 mg).

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Etapa F

5-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina

236

A una solución de 5-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (4,00 g, 7,88 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió una porción de m-CPBA (3,40 g, 19,7 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en K_{2}CO_{3} ac. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM/EtOAc (EtOAc al 0-10%) dio el producto (3,07 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

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Etapa G

5-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(3-nitrofenil)-3-(4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina

237

A una solución de 5-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil]-2-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (3,00 g, 5,56 mmol) en DCM (90 ml) y etanol (90 ml) se le añadió una porción de NaBH_{4} (526 mg, 13,9 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH ac. 1 N y se extrajo con DCM. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de DCM/EtOAc (EtOAc al 0-20%) dio un sólido de color amarillo pálido (1,87 g).

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Etapa H

[2-(3-Aminofenil)-3-(4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metanol

238

A una suspensión de 5-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(3-nitrofenil)-3-(4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (1,75 g, 3,79 mmol) en etanol (88 ml) se le añadió sulfuro sódico nonahidrato (4,56 g, 19,0 mmol) en H_{2}O (90 ml). La mezcla se calentó a 100ºC a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para retirar el etanol y tras la adición de H_{2}O se enfrió a 0ºC. El precipitado resultante se filtró, dando el producto (1,16 g) en forma de un sólido de color naranja pálido.

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Etapa I

N-{3-[5-(Hidroximetil)-3-(4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

A una suspensión de [2-(3-aminofenil)-3-(4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metanol (600 mg, 1,90 mmol) en DCM (60 ml) se le añadió gota a gota cloruro de benzoílo (0,440 ml, 3,79 mmol) a ta. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó para añadir MeOH y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en DCM (en exceso) y una pequeña cantidad de acetona. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (820 mg).

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Ejemplo 151 N-[3-(3-{2-[(3,4,5-Trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

239

Etapa A

N-{3-[(2-tiometil-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida

240

Se trató una mezcla de 4-yodo-2-(metiltio)pirimidina (0,84 g, 3,33 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (93 mg, 0,133 mmol), Cu(l)l (13 mg, 0,067 mmol), y Et_{3}N (1,95 ml, 13,9 mmol) en THF mediante la adición gota a gota de N-(3-etinilfenil)-2,6-difluorobenzamida (0,94 g, 3,60 mmol) durante 2 h. La mezcla se calentó a 35ºC durante 1 h, se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el producto deseado (1,14 g, rendimiento del 83%). EMCL (MH)^{+} 382,1.

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Etapa B

Mesitilenosulfonato de 1-amino-2-trifluorometilpiridinio

241

Se trató 2-trifluorometilpiridina (7 g, 47,6 mmol) en CHCl_{3} (100 ml) con O-(mesitilenosulfonil)-N-hidroxilamina (10,2 g, 47,6 mmol) (obtenida a partir de tratamiento de N-terc-butoxicarbonil-O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (15 g, 47,6 mmol) con ácido trifluoroacético (35 ml) y se agitó a ta en una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h se añadió un segundo extracto de O-(mesitilenosulfonil)-N-hidroxilamina (4,8 g, 22,2 mmol) y se continuó agitando durante 4 días. La solución de reacción se evaporó a sequedad, se trituró con éter y se filtró. El filtrado se lavó con éter y se secó, produciendo mesitilenosulfonato de 1-amino-2-trifluorometilpiridinio (9,6 g, 26,5 mmol).

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Etapa C

N-{3-[3-(2-tiometil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

242

A N-{3-[(2-tiometil-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida (2,5 g, 6,6 mmol) en DMSO (100 ml) a ta se le añadió mesitilenosulfonato de 1-amino-2-trifluorometil-piridinio (3,5 g, 9,7 mmol), seguido de KOH (1 g, 17,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (1 g, 17,4 mmol). La reacción se agitó durante 3 h y después se añadió más cantidad de mesitilenosulfonato de 1-amino-2-trifluorometilpiridinio (2 g, 5,5 mmol). La agitación se continuó durante 16 h y se añadió un tercer extracto de mesitilenosulfonato de 1-amino-2-trifluorometilpiridinio (1 g, 2,8 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h más. El DMSO se retiró por evaporación rotatoria y el producto oscuro en bruto se repartió entre CHCl_{3} y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CHCl_{3} y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad por evaporación rotatoria. El material se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 0-40% en hexanos), produciendo el compuesto del título (2,15 g, 60%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,56 (s, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 11,01 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 558.

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Etapa D

N-{3-[3-(2-Metilsulfinil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

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243

A una suspensión parcial de N-{3-[3-(2-tiometil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (2,12 g, 3,9 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,4 g, 50-55%, 4,0 mmol). Después de 1 h, la reacción se interrumpió con una solución acuosa de NaHCO_{3} y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad por evaporación rotatoria. El material se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 50-100%, EtOAc en hexanos), produciendo el compuesto del título (1,85 g, 85%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,95 (s, 3H), 7,30 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,82 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11,04 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 558.

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Etapa E

N-[3-(3-{2-[(3,4,5-Trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

A N-{3-[3-(2-tiometil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,18 mmol) en etanol (7 ml) se le añadió trimetoxianilina (70 mg, 0,38 mmol). Se añadieron dos gotas de HCl concentrado (12 M) desde una pipeta. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 0-50% en hexanos), produciendo el compuesto del título (12 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 6,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,02 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 9,57 (s, 1H), 11,02 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 677.

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Ejemplo 152 N-[3-(3-{2-[Fenilaminol-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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244

El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-tiometil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y anilina de manera análoga al Ejemplo 151. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,51-7,79 (m, 6H), 7,95 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,67 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 587.

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Ejemplo 153 N-[3-(3-{2-[3-Fluorofenilaminol-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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245

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El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-tiometil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-fluoroanilina de manera análoga al Ejemplo 151. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,70 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,76 (dt, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,46-7,68 (m, 4H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,93 (s, 1H), 11,02 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 605.

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Ejemplo 154 N-[3-(3-{2-[3-fluoro-4-metoxifenilamino]-4-pirimidinil}-7 trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoro-benzamida

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246

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El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-tiometil-4-pirimidinil)-7-trifluorometilpirazolo[1,5-b]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-fluoro-4-metoxianilina de manera análoga al Ejemplo 151. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,51-7,80 (m, 5H), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,68 (s, 1H), 11,01 (s, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 635.

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Ejemplo 155 2,6-Difluoro-N-{3-[7-metil-3-(2-{[3-(trifluoro-metil)fenil]amino}pirimidin-4-il)pirazolo[1,5-[alpiridin-2-il]}benza-mida

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247

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Etapa A

2-Metil-1I^{5}-piridin-1-amina

248

Un matraz se cargó con 2,50 g (26,8 mmol) de 2-metilpiridina y 70 ml de tampón pH-10. En un matraz separado, se disolvió HOSA (4,50 g, 40,3 mmol) en 10 ml de agua. Se añadió gota a gota solución de KHCO_{3} (solución 2,4 M) para conseguir un pH de 7-8. Esta solución se añadió gota a gota a la solución de 2-metilpiridina/solución de tampón y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC. Después de 1 h, la RMN indicó la conversión del 100%, dando el producto aminado. La solución se almacenó en forma de una solución 0,28 M en H_{2}O. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,52 (d, J = 6,8 Hz 1H), 8,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H) 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

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Etapa B

N-{3-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

249

A una solución de 100 mg (0,271 mmol) de N-3-[(2-cloropirimidin-4-il)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida en 2 ml dimetilsulfóxido se le añadieron 23,0 mg (0,406 mmol) de KOH. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 1,5 de 2-metil-1I^{5}-piridin-1-amina (0,406 mmol, solución 0,28 M H_{2}O). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta. Cuando todos los acetilenos habían reaccionado, se añadió agua y el compuesto del título se retiró por filtración en forma de un sólido de color castaño. EMCL (IQPA): [M+H]^{+} = 476.

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Etapa C

2,6-Difluoro-N-{3-[7-metil-3-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-pirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se preparó mediante condiciones de desplazamiento convencionales por microondas de N-{3-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-trifluorometilanilina en isopropanol a 150ºC durante 15 min. EMCL (IEN): [M+H]^{+} = 601.

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Ejemplo 156 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluorofenil)aminol-pirimidin-4-il}-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

250

El compuesto del título se preparó mediante condiciones de desplazamiento convencionales por microondas de N-{3-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-trifluorometilanilina en isopropanol a 150ºC durante 15 min. EMCL (IEN): [M+H]^{+} = 551.

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Ejemplo 157 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)amino]pirimidin-4-il}-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

251

El compuesto del título se preparó mediante condiciones de desplazamiento convencionales por microondas de N-{3-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-trifluorometilanilina en isopropanol a 150ºC durante 15 min. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d-_{6}) 2,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); EMCL (IEN): [M+H]^{+} = 581.

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Ejemplo 158 2,6-Difluoro-N-{3-[7-metoxi-3-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

252

Etapa A

2-Metoxi-1\lambda^{5}-piridin-1-amina

253

Un matraz se cargó con 2,5 g (22,9 mmol) de 2-metoxipiridina y 70 ml de tampón pH-10. En un matraz separado, se disolvió HOSA (3,89 g, 34,4 mmol) en 10 ml agua. Se añadió gota a gota una solución de KHCO_{3} en agua (9,6 ml de una solución 2,4 M) para conseguir un pH de 7-8. Esta solución se añadió gota a gota a la metoxipiridina/solución de tampón y la mezcla rxn se calentó a 70ºC. Después de 1 h, la RMN indicó la conversión al 100%, dando el producto aminado. La solución se usó en forma de una solución 2,5 M en H_{2}O. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,5 (d, J = 8,0 Hz 1H), 8,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H).

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Etapa B

N-{3-[3-(2-Cloropirimidin-4-il)-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

254

A una solución de 50 mg (0,14 mmol) de N-{3-[(2-cloropirimidin-4-il)etinil]fenil}-2,6-difluorobenzamida en 2 ml de dimetilsulfóxido se le añadieron 15 mg (0,27 mmol) de KOH. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 0,11 ml de 2-metoxi-1I^{5}-piridin-1-amina (0,27 mmol, solución 2,5 M en H_{2}O). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta. Cuando todo el acetileno había reaccionado, se añadió agua, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió EtOAc y el material orgánico se separó. El producto en bruto se purificó, dando 24 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. EMCL (IEN): [M+H]^{+} = 492.

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Etapa C

2,6-Difluoro-N-{3-[7-metoxi-3-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-pirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se preparó mediante condiciones de desplazamiento convencionales por microondas de N-{3-[3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida y 3-trifluorometilanilina en isopropanol a 150ºC durante 15 min. ^{1}H (400 MHz, DMSO d-_{6}) 4,15 (s, 3H), 6,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); EMCL (IQPA): [M+H]^{+} = 617.

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Ejemplo 159 2,6-Difluoro-N-(2-(metiloxi)-5-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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255

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Etapa A

N-[5-Bromo-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trfiluoroacetamida

256

A una solución de 4-bromo-2-nitroanisol (2,0 g, 0,009 mol) en etanol absoluto (100 ml) se le añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (11,68 g, 0,051 mol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaOH 1 M (100 ml) y se filtró a través de una fase de celite. La fase orgánica se retiró, se concentró por evaporación rotatoria y se secó a alto vacío. Después, el residuo resultante se disolvió en DCM (150 ml) seguido de la adición de trietilamina (5,19 g, 0,051 mol) y anhídrido trifluoroacético (4,52 g, 22 mmol). Después de toda una noche en agitación, la reacción se lavó con HCl 1 M (50 ml), se concentró la fase orgánica y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 1-10% en hexanos), produciendo el compuesto del título (1,53 g, 60%) en forma de un sólido de color blanco. IEN EM (M-H)^{-} = 297.

\newpage

Etapa B

2,2,2-Trifluoro-N-{2-(metiloxi)-5[(trimetilsilil)etinil]fenil}-acetamida

257

A un matraz secado al horno en atmosfera de N_{2} se le añadieron N-[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (1,53 g, 0,005 mol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (0,45 g, 0,6 mmol), yoduro de cobre (I) (73 mg, 0,38 mmol) y trimetilsililacetileno (1,26 g, 13 mmol). Después, se añadió gota a gota trietilamina (5,19 g, 50 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción bruta se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (0,68 g, 42%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M-H)^{-} = 314.

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Etapa C

N-[5-Etinil-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

258

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}acetamida (680 mg, 2,16 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota TBAF 1,0 M en THF (2,59 ml, 2,59 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H_{2}O (50 ml), se concentró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, el disolvente se retiró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en hexanos), dando el compuesto del título (500 mg, 96%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,00 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,86 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,42 Hz, 2,01 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,01 Hz).

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Etapa D

N-[5-[(2-Cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

259

A un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2} se le añadió 2,4-dicloropirimidina (860 mg, 5,76 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (ll) (81 mg, 0,12 mmol), yoduro de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (1,26 g, 13 mmol). Después de calentar la reacción a 60ºC durante 30 min, se añadió gota a gota N-[5-etinil-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (560 mg, 2,30 mmol) en forma de una solución en THF (10 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar durante una noche. La mezcla de reacción bruta se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (0,68 g, 42%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M+H)^{+} = 356.

\newpage

Etapa E

N-[5-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

260

Se agitó una solución de N-[5-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (534 mg, 1,50 mmol), yoduro de aminopiridinio (670 mg, 3,01 mmol) y carbonato potásico (620 mg, 4,51 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 h, seguido de la retirada del disolvente. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (50 ml) y se lavó con H_{2}O (50 ml). La fase orgánica se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), produciendo la pirazolopiridina (370 mg, 55%) en forma de un sólido de color castaño. IEN EM (M+H)^{+} = 448.

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Etapa F

N-[5-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,6-difluorobenzamida

261

Se calentó una solución de N-[5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (370 mg, 0,83 mmol) y LiOH 1 M (4,97 ml, 4,97 mmol) en 10:1 de THF:H_{2}O (10 ml) a 50ºC durante una noche. La reacción se lavó con salmuera (25 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se filtraron a través de un tapón de algodón y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. Después de la retirada a alto vacío del disolvente residual, la mezcla en bruto se disolvió en THF (25 ml) y a ésta se le añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (920 mg, 5,25 mmol). Después de agitar 3 h a temperatura ambiente, se añadió DMF (25 ml), disolviendo cualquier sólido suspendido, seguido de la adición en exceso de resina de trisamina unida a polímero. Después de toda una noche en agitación, la resina de amina se retiró por filtración al vacío, se aclaró con MeOH (50 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo la amida deseada (410 mg, 79%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M+H)^{+} = 492.

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Etapa G

2,6-Difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[3-(2-{[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

262

A una solución de N-[5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,6-difluorobenzamida (158 mg, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y 2-propanol (2 ml) se le añadió tetrahidroisoquinolina de 7-amino-N-trifluoroacetilo (158 mg, 0,64 mmol) seguido de HCl 12 M catalítico. Después de calentar durante una noche a 80ºC, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} saturado (25 ml), el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml), y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), proporcionando el producto (100 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M+H)^{+} = 700.

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Etapa H

2,6-Difluoro-N-(2-(metiloxi)-5-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il}fenil)benzamida (compuesto del título)

A una solución de 2,6-difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[3-(2-{[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]
amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (50 mg, 0,072 mmol) en 10:1 de THF:H_{2}O (10 ml) se le añadió LiOH 1 M (0,43 ml, 0,43 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se lavó con salmuera (10 ml), la fase orgánica se retiró, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (Me-OH al 0-10%/DCM + NH_{4}OH al 1%), produciendo el compuesto del título (32 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,75 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 5,31 Hz), 6,86-6,89 (m, 1H), 6,94-7,03 (m, 4H), 7,24-7,44 (m, 5H), 8,16 (d, 1H, J = 5,31 Hz), 8,32-8,38 (m, 2H), 8,50 (d, 1H, J = 6,96 Hz), 8,98 (m, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 604.

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Ejemplo 160 2,6-Difluoro-N-(2-fluoro-5-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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263

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Etapa A

N-(5-Bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

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264

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A una solución de 4-fluoro-3-nitrobromobenceno (1,0 g, 5 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se le añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (6,15 g, 27 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaOH 1 M (100 ml) y se filtró a través de una fase de celite. La fase orgánica se retiró, se concentró por evaporación rotatoria y se secó a alto vacío. Después, el residuo resultante se disolvió en DCM (150 ml) seguido de la adición de trietilamina (3,68 g, 0,036 mol) y anhídrido trifluoroacético (1,90 g, 9 mmol). Después de una noche en agitación, la reacción se lavó con HCl 1 M (50 ml), la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 1-10% en hexanos), produciendo el compuesto del título (0,75 g, 58%) en forma de un sólido de color blanco. IEN EM (M-H)^{-} = 284.

\newpage

Etapa B

2,2,2-Trifluoro-N-{2-fluoro-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}acetamida

265

A un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2} se le añadieron N-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (750 mg, 2,62 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (230 mg, 0,33 mmol), yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,20 mmol) y trimetilsililacetileno (640 mg, 6,53 mmol). Después, se añadió gota a gota trietilamina (2,64 g, 26 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (0,67 g, 84%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M-H)^{-} = 302.

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Etapa C

N-(5-Etinil-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

266

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{2-fluoro-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-acetamida (670 mg, 2,21 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota TBAF 1,0 M en THF (2,61 ml, 2,65 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H_{2}O (50 ml), se concentró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, el disolvente se retiró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en hexanos), dando el compuesto del título (410 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M-H)^{-} = 230.

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Etapa D

N-{5-[(2-Cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

267

A un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2} se le añadieron 2,4-dicloropirimidina (520 mg, 3,49 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (ll) (62 mg, 0,09 mmol), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (718 mg, 7,10 mmol). Después de calentar la reacción a 60ºC durante 30 min, se añadió gota a gota N-(5-etinil-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (410 mg, 1,77 mmol) en forma de una solución en THF (10 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar durante una noche. La mezcla de reacción bruta se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), produciendo el producto deseado (300 mg, 49%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M+H)^{+} = 344.

\newpage

Etapa E

N-{5-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

268

Se agitó una solución de N-{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (300 mg, 0,87 mmol), yoduro de aminopiridinio (390 mg, 1,74 mmol) y carbonato potásico (360 mg, 2,62 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 h seguido de la retirada del disolvente. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (50 ml) y se lavó con H_{2}O (50 ml). La fase orgánica se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), produciendo la pirazolopiridina (300 mg, 79%) en forma de un sólido de color castaño. IEN EM (M+H)^{+} = 436.

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Etapa F

N-{5-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida

269

Se calentó una solución de N-{5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (300 mg, 0,69 mmol) y LiOH 1 M (4,13 ml, 4,13 mmol) en 10:1 de THF:H_{2}O (15 ml) a 50ºC durante una noche. La reacción se lavó con salmuera (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se filtraron a través de un tapón de algodón y los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria. Después de la retirada a alto vacío del disolvente residual, la mezcla en bruto se disolvió en DCM (10 ml) y a ésta se le añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (519 mg, 2,94 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se añadió DMF (25 ml), disolviendo cualquier sólido suspendido seguido de la adición de resina de trisamina unida a polímero en exceso. Después de toda una noche en agitación, la resina de amina se retiró por filtración al vacío, se aclaró con MeOH (50 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo la amida deseada (162 mg, 49%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M+H)^{+} = 480.

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Etapa G

2,6-Difluoro-N-{2-fluoro-5-[3-(2-{[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]amino}-4-pirimidinil)pi-razolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

270

A una solución de N-{5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida (162 mg, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y 2-propanol (2 ml) se le añadió tetrahidroisoquinolina de 7-amino-N-trifluoroacetilo (165 mg, 0,68 mmol) seguido de HCl 12 M catalítico. Después de calentar durante una noche a 80ºC, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} saturado (25 ml), el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml), y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), proporcionando el producto (109 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanquecino. IEN EM (M+H)^{+} = 688.

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Etapa H

2,6-Difluoro-N-(2-Fluoro-5-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

A una solución de 2,6-difluoro-N-{2-fluoro-5-[3-(2-{[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (55 mg, 0,08 mmol) en 10:1 de THF:H_{2}O (10 ml) se le añadió LiOH 1 M (0,48 ml, 0,48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se lavó con salmuera (10 ml) y la fase orgánica se retiró, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-10%/DCM + NH_{4}OH al 1%), produciendo el compuesto del título (39 mg, 82%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,86 (s, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 5,30 Hz), 6,88-6,97 (m, 4H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 5H), 8,09 (t, 1H, J = 5,31 Hz), 8,28-8,29 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 6,95 Hz), 8,61-8,63 (m, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 592.

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Ejemplo 161 Ácido 3-{[2-cloro-4-({4-[2-(3-{[(2,6-difluorofenil)carbonil]amino}-fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil]oxi}-1-propanosulfónico

271

El compuesto del título se preparó a partir de N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida y 3-bromo-1-propanosulfonato de sódico por un procedimiento análogo al Ejemplo 126 anterior. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,00 (m, 2H).

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Ejemplo 162 4-{[2-Cloro-4-({4-[2-(3-{[(2,6-difluorofenil)carbonil]-amino}fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenil]oxi}-butano ato de metilo

272

El compuesto del título se preparó a partir de N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (Ejemplo 86) y 4-bromobutanoato de metilo en DMF con 2,5 equiv. de Cs_{2}CO_{3}, a 50ºC durante 24 h por un procedimiento similar al Ejemplo 126 anterior. EMAR C_{35}H_{28}N_{6}O_{4}F_{2}Cl (M+H)^{+}
calc. 669,1823, encontrado 669,1829.

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Ejemplo 163 N-{3-[3-(2-{[3-Cloro-4-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}-oxi)fenil]amino}-4-primidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fe-nil}-2,6-difluorobenzamida

273

El compuesto del título se preparó a partir de N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (Ejemplo 86) y N-(2-bromoetil)metanosulfonamida en DMF con 1,5 equiv. de Cs_{2}CO_{3}, a 60ºC durante 24 h por un procedimiento similar al Ejemplo 126 anterior. EMAR C_{33}H_{27}N_{7}O_{4}F_{2}SCl (M+H)^{+} calc. 690,1502, encontrado 690,1503.

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Ejemplo 164 N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]oxi}-fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

274

El compuesto del título se preparó a partir de N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (Ejemplo 86) y diclorhidrato de 1-(3-cloropropil)-4-metilpiperazina en DMF con 2,5 equiv. de Cs_{2}CO_{3}, a 60ºC durante 24 h por un procedimiento similar al Ejemplo 126 anterior. EMAR C_{38}H_{36}N_{8}O_{2}F_{2}Cl (M+H)^{+} calc. 709,2612, encontrado 709,2607.

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Ejemplo 165 Sal de ácido fórmico de N-{3-[3-(2-{[3-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}-4-(metiloxi)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

275

El compuesto del título se preparó a partir de 2,6-difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-hidroxi-4-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (Ejemplo 86) y clorhidrato de (3-cloropropil)dimetilamina en DMF con 3,5 equiv. de Cs_{2}CO_{3}, en un procedimiento similar al Ejemplo 126 anterior. EMAR C_{36}H_{34}N_{7}O_{3}F_{2} (M+H)^{+} calc. 650,2686, encontrado 650,2680.

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Ejemplo 166 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-hidroxi-4-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benza-mida

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276

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Se calentaron una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y 5-amino-2-(metiloxi)fenol en isopropanol con HCl ac. conc. catalítico usando condiciones similares a las que se han descrito en el Ejemplo 27, Etapa D. EMAR C_{31}H_{2}3N_{6}O_{3}F_{2} (M+H)^{+} calc. 565,1794, encontrado 565,1795.

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Ejemplo 167 N-{3-[3-(2-{[3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

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277

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Se calentaron una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-4-(metiloxi)anilina en isopropanol con HCl ac. conc. catalítico usando condiciones similares a las que se han descrito en el Ejemplo 27, Etapa D. EMAR C_{35}H3_{2}N_{7}O_{3}F_{2} (M+H)^{+} calc. 636,2535, encontrado 636,2527.

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Ejemplo 168 N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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278

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Etapa A

Nitrato de 1-amino-3-fluoropiridinio

279

A la solución de óxido de bario (7,1 g) y nitrato de bario (8,1 g) en agua (50 ml) se le añadió 3-fluoropiridina (8,0 g). Se añadió gota a gota hidroxilamina de ácido sulfónico (8,2 g) en agua (20 ml) en la solución durante 5 min. La reacción se calentó a 90ºC durante 12 h. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando un sólido gomoso de color pardo en bruto (7,0 g, rendimiento del 77%). El nitrato 1-amino-3-fluoropiridinio en bruto se mantuvo en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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Etapa B

N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida y N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

280

A una solución de N-[3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (5,0 g) en DMF (40 ml) se le añadieron nitrato de 1-amino-3-fluoropiridinio (5,4 g) y carbonato potásico (6,0 g). La reacción se mantuvo en agitación a ta durante 1,5 h. La solución de DMF se vertió en una solución de LiCl al 5% (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Los productos en bruto se separaron a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, produciendo dos productos. El primero en eluir era N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (2,0 g, rendimiento del 30%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 7,08 (d, 1H, J = 5,49 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,96 Hz), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 0,91 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 1,74 Hz), 8,41 (dd, 1 H , J = 9,97, 5,76 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 5,49 Hz), 9,27 (dd, 1H, J = 4,30, 2,29 Hz); EN-CL/EM (M+H)^{+} = 436.

El segundo en eluir era N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (2,67 g, rendimiento del 40%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 7,09-7,15 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 7,96 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 5,12, 2,56 Hz), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,92 (t, 1H, J = 1,83 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 5,12 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 6,77 Hz), 11,31 (s, 1H); EN-CL/EM (M+H)^{+} = 436.

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Etapa C

3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]anilina

281

A la solución de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0,40 g) en THF (27 ml) y agua (3 ml) se le añadió una solución de LiOH al 5% (2,3 ml). La reacción se mantuvo en agitación a ta durante 15 h y se trató con solución sat. NaHCO_{3} (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo la 3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]anilina en bruto (0,30 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido de color amarillo. EN-CL/EM (M+H)^{+} = 340.

\newpage

Etapa D

N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

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282

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A una solución de 3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]anilina (0,31 g) en THF (10 ml) se le añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (0,18 g). La reacción se mantuvo en agitación a ta durante 0,5 h y se trató con una solución sat. de NaHCO_{3} (8 ml). Después de la extracción con EtOAc (2 x 10 ml), el secado con Na_{2}SO_{4} y la concentración, la mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, produciendo N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida en forma de un sólido de color amarillo (0,42 g, 95%). IEN EM (M+H)^{+} = 480.

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Etapa E

N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

A la solución de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,10 g) en isopropanol (6 ml) se le añadieron 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina (0,06 g) y 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La reacción se sometió a microondas en un tubo cerrado herméticamente a 180ºC durante 10 min. El isopropanol se retiró mediante un evaporador rotatorio y el residuo se trató con NaHCO_{3} sat. (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración y la purificación por cromatografía en columna produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,09 g, rendimiento del 70%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,22 (s, 6H), 2,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 7,2, 4,9 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,89-6,94 (m, 3H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,35-8,38 (m, 1H), 8,45 (s, 1H);
IEN EM (M+H)^{+} = 624.

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Ejemplo 169 2,6-Difluoro-N-[3-(4-fluoro-3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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283

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El compuesto del título se sintetizó a partir N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,10 g) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (0,04 g que puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Chan, Biorganic & Med. Chem., 2000, 8, 2085-2094 y referencias del mismo) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 168, etapa B. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,070 g, rendimiento del 55%). IEN EM (M+H)^{+} = 606.

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Ejemplo 170 2,6-Difluoro-N-{3-[4-fluoro-3-(2-{[3-(1-pirrolidinilmetil)-fenil]amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fe-nil}benzamida

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284

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El compuesto del título se sintetizó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,10 g) y 3-(1-pirrolidinilmetil)anilina (0,05 g) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 168, etapa B. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,084 g, rendimiento del 65%). IEN EM (M+H)^{+} = 620.

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Ejemplo 171 N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)aminol]-4-pirimidinil}-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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285

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Etapa A

N-{3-[3-(2-Cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

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286

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A la solución de 3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]anilina (0,31 g) (preparado a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida obtenida en el Ejemplo 168, Etapa B usando un protocolo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 168, Etapa C) en THF (10 ml) se le añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (0,19 g). La reacción se mantuvo en agitación a ta durante 0,5 h y se trató con solución sat. de NaHCO_{3} (8 ml). Después de la extracción con EtOAc (2 x 10 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró, la mezcla en bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, produciendo N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida en forma de un sólido de color amarillo (0,43 g, 96%). IEN EM (M+H)^{+} = 480.

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Etapa B

N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

287

A la solución de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,09 g) en isopropanol (5 ml) se le añadieron 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina (0,07 g) y 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La reacción se sometió a microondas en un tubo cerrado herméticamente a 180ºC durante 10 min. El isopropanol se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se trató con NaHCO_{3} sat. (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración y la purificación por cromatografía en columna produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,11 g, rendimiento del 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,30 (d, J = 2,7 Hz, 6H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,30 (m, 4H), 7,37-7,50 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 1H), 8,39-8,48 (m, 2H); IEN EM (M+H)^{+} = 624.

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Ejemplo 172 2,6-Difluoro-N-{3-[6-fluoro-3-(2-{[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fe-nil}benzamida

288

El compuesto del título se sintetizó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,08 g) (obtenida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 168, Etapa B) y 3-(1-pirrolidinilmetil)anilina (0,04 g) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 171, etapa B. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,084 g, rendimiento del 80%).
IEN EM (M+H)^{+} = 620.

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Ejemplo 173 2,6-Difluoro-N-[3-(6-fluoro-3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

289

El compuesto del título se sintetizó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (0,09 g) (obtenida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 168, Etapa B) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (0,05 g) usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 171, etapa B. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,063 g, rendimiento del 55%). IEN EM (M+H)^{+} = 606.

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Ejemplo 174 N-[3-(3-{2-[(7-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-fluorobenzamidadifluorobenzamida

290

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Etapa A

7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol

291

Se agitó 7-nitro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (5,0 g, 26,1 mmol) con borano-dimetilsulfuro 2 M en THF (14,4 ml, 28,8 mmol) en THF (200 ml) a ta durante 15 h. La reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió con MeOH. El disolvente y los subproductos de la reacción se retiraron al vacío y produjeron 5,0 g (99%) del alcohol deseado en forma de un polvo de color pardo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H).

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Etapa B

6-Nitro-1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno

292

Se trató 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol (4,0 g, 20,9 mmol) con Amberlyst-15 (5,0 g) en tolueno (100 ml) a 100ºC durante 15 h. La reacción se enfrió y la Amberlyst se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío, produciendo 3,33 g (92%) del alqueno deseado en forma de un aceite de color pardo. El 6-nitro-1,2-dihidronaftaleno (3,3 g, 18,9 mmol) se combinó con ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,1 g, 22,6 mmol) en cloroformo (60 ml) y se calentó a reflujo durante 15 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con carbonato potásico acuoso al 5%. El material orgánico se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró, dando un residuo y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50%/hexanos). La purificación produjo 1,3 g (36%) del epóxido en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,39-2,33 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H).

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Etapa C

7-Nitro-3,4-dihidro-2(1H)-naftalenona

293

Se combinó 6-nitro-1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno (1,3 g, 6,8 mmol) con polvo de yoduro de cinc anhidro (1,0 g, 3,1 mmol) en benceno y se agitó a ta en una atmósfera de nitrógeno en un recipiente oscuro durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50%/hexanos), produciendo 750 mg (58%) de la cetona deseada en forma de un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,50-2,43 (m, 4H).

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Etapa D

7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina

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294

Se combinó 7-nitro-3,4-dihidro-2(1H)-naftalenona (200 mg, 1,1 mmol) con acetato amónico (807 mg, 10,5 mmol), cianoborohidruro sódico (86 mg, 1,4 mmol) y MeOH (5 ml) y se calentó a 50ºC durante 15 h. La reacción se enfrió y se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con carbonato potásico acuoso al 5% y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((DCM al 90%/MeOH al 9%/NH_{4}OH al 1%) al 0-100%/DCM). La purificación proporcionó 130 mg (65%) de la amina deseada en forma de un aceite pardo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,90-7,89 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,06-2,88 (m, 3H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 1,81 (d, J = 35,2 Hz, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H).

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Etapa E

N-(7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

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295

Se aciló 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (130 mg, 0,68 mmol) con TFAA (191 \mul, 1,4 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 54, Etapa A con un rendimiento del 90% y posteriormente se redujo a la anilina correspondiente como se ha descrito en el Ejemplo 54, Etapa B con un rendimiento del 99%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,97-3,87 (m, 1H), 2,79-2,58 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H); EN-CL/EM
(M+H)^{+} = 259,16.

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Etapa F

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({7-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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296

El compuesto del título se sintetizó por la combinación de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (119 mg, 0,26 mmol), N-(7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (80 mg, 0,31 mmol), ácido clorhídrico (0,026 mmol, 26 \mul de HCl 1 M/dietiléter) y 3 ml de isopropanol en un recipiente cerrado herméticamente. El vial y los contenidos se calentaron a 180ºC durante 30 min. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de: (DCM al 90%:MeOH al 9%:NH_{4}OH al 1%/DCM) al 0-100%). La purificación proporcionó 161 mg (91%) del aducto acoplado. IEN EM (M+H)^{+} = 684,20.

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Etapa G

N-[3-(3-{2-[(7-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida-difluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se preparó por el tratamiento de 2,6-difluoro-N-(3-{3-[2-({7-[(trifluoroacetil)amino]-5,6,7,
8-tetrahidro-2-naftalenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida (161 mg, 0,24 mmol) con exceso de LiOH (200 mg) en MeOH. Después de agitar durante 15 h a ta, la reacción se concentró. El producto en bruto se repartió entre CHCl_{3} y NaHCO_{3} acuoso saturado. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando un polvo de color pardo. Rendimiento: 97 mg (70%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s, 1H), 9,34 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d,1H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 2,96 (s a, 1H), 2,85-2,55 (m, 3H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (m, 1H); IEN EM (M+H)^{+} = 588,27.

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Ejemplo 175 Trifluoroacetato de N-[3-(7-(dimetilamino)-3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirrazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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297

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Etapa A

Nitrato de N-(3-fluorofenil)urea

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298

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Se calentaron a reflujo cianamida (1,3 ml, 16,8 mmol, al 50% en peso en agua), 3-fluoroanilina (1,34 ml, 14 mmol) y ácido nítrico 14 M (1 ml, 14 mmol) en EtOH (14 ml) durante 15 h. La reacción se enfrió y se vertió en éter dietílico. La suspensión de color blanco resultante se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 1,17 g (38%) de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s a, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,16-6,90 (m, 3H).

\newpage

Etapa B

2-(3-Bromofenil)-3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-N,N-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-7-amina

299

Se agitó una mezcla de (2E)-1-[2-(3-bromofenil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (500 mg, 1,23 mmol - preparada de acuerdo con el documento WO 02072581 ejemplo 1, p. 77) y nitrato de N-(3-fluorofenil)urea (600 mg, 2,8 mmol) con K_{2}CO_{3} (1 g, 6,9 mmol) y DMF (5 ml) a 100ºC durante 15 h. Después, la reacción se agitó a ta durante 7 días. La solución de color pardo resultante se concentró al vacío, se repartió entre EtOAc y agua. La fracción orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La solución en bruto se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc al 20-100%/hexanos). La purificación produjo 254 mg (42%) de un polvo de color naranja. IEN EM (M+H)^{+} = 505,13.

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Etapa C

Trifluoroacetato de N-[3-(7-(Dimetilamino)-3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se preparó por calentamiento en un recipiente cerrado herméticamente del producto de la etapa a) (130 mg, 0,26 mmol), con 2,6-diclorobenzamida (50 mg, 0,32 mmol), Xantphos (24 mg, 0,04 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (8 mg, 0,02 mmol), CsCO_{3} (120 mg, 0,37 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 100ºC durante 16 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ((DCM al 90%:CH_{3}OH al 9%:NH_{4}OH al 1%) al 0-100%/DCM) seguido de HPLC preparativa de fase inversa (CH_{3}CN al 10-90% (ácido trifluoroacético al 0,5%)/H_{2}O). La purificación produjo 17 mg (11%) de la sal de trifluoroacetato, un polvo de color naranja. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,74 (d,1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,68 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,07 (s, 6H); IEN EM (M+H)^{+} = 580,31.

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Ejemplo 176 N-{3-[3-(2-{[2-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil)-2,6-difluorobenzamida

300

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Etapa A

N,N-Dimetil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina

301

Se combinaron clorhidrato de (5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amina (5,52 g, 26 mmol), paraformaldehído (4,1 g, 128 mmol), NaCNBH_{3} (8,1 g, 128 mmol) y ácido acético (7,4 ml, 128 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 ml) y la suspensión se calentó a reflujo durante 15 h. La reacción se enfrió y se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((DCM al 90%/MeOH al 9%/NH_{4}OH al 1%) al 0-100%/DCM) y produjo 2,7 g (52%) de un aceite de color amarillo que cristalizó mientras se almacenaba sobre la encimera. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,74 (s, 6H).

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Etapa B

(5-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)dimetilamina

302

Se disolvió (5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amina de dimetilo (1,5 g, 7,3 mmol) en MeOH y se agitó vigorosamente con Pd al 5%/C (250 mg) en una atmósfera de 799,11 kPa (55 psi) de hidrógeno durante 15 h. La reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío. La reacción produjo 1,2 g (94%) del polvo de color blanco (5-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)dimetilamina. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38-6,36 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,86 (quint, J = 8,8 Hz, 1H), 3,16-2,88 (m, 4H), 2,60 (s, 6H).

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Etapa C

N-{3-[3-(2-{[2-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fe-nil}-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se sintetizó por combinación de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (152 mg, 0,33 mmol), (5-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)dimetilamina (70 mg, 0,40 mmol), ácido clorhídrico (0,033 mmol, 33 \mul de HCl 1 M/dietil éter) y 3 ml de isopropanol en un recipiente cerrado herméticamente. El vial y los contenidos se calentaron a 180ºC durante 30 min. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de 0-100%; (CH_{2}Cl_{2} al 90%:MeOH al 9%:NH_{4}OH al 1%/CH_{2}Cl_{2})). La purificación proporcionó 28 mg (14%) del aducto acoplado. IEN EM (M+H)^{+} = 603,30.

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Ejemplo 177 N-[3-(3-{2-[(2-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino]-4-pirimidinil}pirazolol[1,5-a]piridin-2-il)fenil]2,6-di-fluorobenzamida

303

Etapa A

2,2,2-Trifluoro-N-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida

304

Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (361 \mul, 2,6 mmol) a una solución de clorhidrato de (5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amina (500 mg, 2,3 mmol), trietilamina (327 \mul, 2,3 mmol) y DCM (20 ml) en agitación a 0ºC. El baño de hielo se dejó fundir y la reacción se agitó a ta durante 15 h. La reacción se lavó en un embudo de decantación con NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((DCM al 90%/MeOH al 9%/NH_{4}OH al 1%) al 0-100%/DCM). La purificación produjo 476 mg (84%) de la amina protegida con trifluoroacetamida, un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,67-4,58 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 2H), 3,01 (dd, J = 16,5, 5,7 Hz, 2H).

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Etapa B

N-(5-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

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305

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Se disolvió 2,2,2-trifluoro-N-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamida (245 mg, 0,89 mmol) en EtOAc y se agitó vigorosamente durante 15 h con paladio sobre carbono al 5% (70 mg) en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío. La filtración produjo 214 mg (98%) del compuesto del título, un polvo de color pardo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,71 (m, 2H); IEN EM (M+H)^{+} = 245,11.

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Etapa C

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({2-[(trifluoroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

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306

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El compuesto del título se sintetizó por combinación de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (200 mg, 0,43 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C), N-(5-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (127 mg, 0,52 mmol), ácido clorhídrico (0,043 mmol, 43 \mul HCl 1 M/dietiléter) y 2 ml de isopropanol en un recipiente cerrado herméticamente. El vial y los contenidos se calentaron en un sintetizador para microondas a 180ºC durante 30 min. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente del 0-100%; (DCM al 90%:MeOH al 9%: NH_{4}OH al 1%/DCM)). La purificación proporcionó 278 mg (95%) del aducto acoplado. IEN EM (M+H)^{+} = 684,20.

\newpage

Etapa D

N-[3-(3-{2-[(2-Amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-fluorobenzamida (compuesto del título)

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307

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El producto purificado de la Etapa D (100 mg, 0,15 mmol) se combinó con LiOH (31 mg, 0,75 mmol) y se agitó en MeOH durante 2 h a ta. La reacción se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La fracción orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La solución en bruto se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente del 0-100%; (DCM al 90%:MeOH al 9%:NH_{4}OH al 1%/DCM)). La purificación produjo 50 mg (58%) de un polvo de color castaño. IEN EM (M+H)^{+} = 574,17.

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Ejemplo 178 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-f[3-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-alpiridin-2-il]fenil}ben-zamida

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308

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Etapa A

{1-[(4-Metilfenil)sulfonil]etil}formamida

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309

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Se enfrió una mezcla agitada de acetonitrilo seco (500 ml) y tolueno seco (500 ml) a -30ºC, seguido de la adición de formamida (50,7 g, 1,1 mol), acetaldehído (37 g, 0,85 mol) y TMSCl (106,4 g, 0,98 mol) a -30ºC en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y se calentó a 55ºC, después se añadió ácido p-tolueno sulfónico y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, seguido de la adición de 300 ml de éter terc-butilíco y se agitó durante 1 h. El precipitado de color blanco formado se retiró por filtración y se secó. El producto en bruto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento (en bruto): 110 g.

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Etapa B

1-Isocianoetil 4-metilfenil sulfona

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310

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A una solución enfriada (0ºC) de la formamida (110 g, 0,484 mol) de la etapa A) anterior en THF seco (1000 ml) se le añadió lentamente POCl_{3} (148,4 g, 0,968 mol) y se agitó durante 30 min. Después, se añadió gota a gota TEA (293,8 g, 2,9 mol) durante 30 min y la reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 350 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. El producto en bruto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento (en bruto): 60 g.

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Etapa C

4-Metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-oxazol

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311

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A una solución enfriada (0ºC) del isonitrilo (60 g, 0,287 mol) de la etapa anterior en MeOH seco (800 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} seco en polvo y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió 3-nitro benzaldehído. La mezcla de reacción se calentó a ta, seguido de calentamiento a 55ºC durante una noche con agitación. El exceso de disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 350 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera yagua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla de 60-120) usando EtOAc al 15% en éter de petróleo, obteniendo el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 50 g (86%).

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Etapa D

3-(4-Metil-1,3-oxazol-5-il)anilina

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312

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Se preparó una solución del aducto de nitrobenceno (50 g) producido en la etapa C anterior en MeOH (600 ml) en un recipiente de agitación parr; se transfirió cuidadosamente Pd/C (5 g) y se hidrogenó a 3,5 kg de presión durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 40% en éter de petróleo, consiguiendo un sólido de color amarillo. Rendimiento: 18 g (42%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

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Etapa E

2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

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313

El compuesto del título se preparó calentando N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (180 mg, 0,39 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C), 3-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)anilina (75 mg, 0,43 mmol), ácido clorhídrico (40 \mul, 0,040 mmol, HCl 1 M/Et_{2}O) e isopropanol (2 ml) a 160ºC durante 15 min en un sintetizador para microondas. La reacción se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc al 20-100% (TEA al 0,5%)/hexanos (TEA al 0,5%)). La purificación produjo 60 mg (25%) de un polvo de color amarillo. IEN EM (M+H)^{+} = 601,17.

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Etapa F

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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314

El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 177, Etapa C, a partir de 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (50 mg, 0,26 mmol) (sintetizada como se ha descrito en la patente WO 0009486, p. 18) y N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (101 mg, 0,22 mmol, preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C). IEN EM (M+H)^{+} = 616,32.

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Ejemplo 179 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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315

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,22 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (44 mg, 0,27 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se agitó a 90ºC durante una noche y la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y 4:1 de CHCl_{3}/MeOH. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (76 mg, rendimiento del 59%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,30 (s, 2H) 2,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 588 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 180 N-{3-[3-(2-{[3-(Aminometil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

316

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Etapa A

2,2,2-trifluoro-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida

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317

A una solución de cloruro de 3-nitrobencilamonio (10,2 g, 54 mmol) y trietilamina (37,6 ml, 270 mmol) en DCM (500 ml) se le añadió TFAA (11,4 ml, 81 mmol) durante 30 min. Después de 16 h a ta, la reacción se lavó con 200 ml de HCl 1 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título (12,3 g, 50 mmol, al 92%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15-8,19 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,7 (s a, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EM (IEN) m/z = 249 [M+H]^{+}.

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Etapa B

N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida

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318

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida (0,5 g, 2,0 mmol) en 2-propanol (30 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (40 mg). La reacción se agitó a ta en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el compuesto del título (0,37 g, 1,7 mmol, rendimiento del 85%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,14-7,27 (m, 1H), 6,59-6,68 (m, 3H), 4,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H). EM (IEN) m/z = 219 [M+H]^{+}.

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Etapa C

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

319

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (100 mg, 0,22 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida (59 mg, 0,27 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 180ºC en un microondas durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de DCM y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título en forma de un sólido vítreo (110 mg, rendimiento del 78%). EM (IEN) m/z = 644 [M+H]^{+}.

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Etapa D

N-{3-[3-(2-{[3-(Aminometil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

A una solución de 2,6-difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)-amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (110 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió LiOH-H_{2}O (14 mg, 0,34 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante dos horas, después se diluyó con 25 ml de DCM y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH y se liofilizó, generando 96 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,17 mmol, rendimiento cuantitativo). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,95 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46-7,63 (m, 4H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H). EM (IEN) m/z = 548 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 181 N-{5-[3-(2-{[2-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida

320

Etapa A

N-(5-Bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

321

A una solución de 4-fluoro-3-nitrobromobenceno (5,0 g, 23 mmol) en EtOH absoluto (500 ml) se le añadió dihidrato de SnCl_{2} (31 g, 136 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 M y se filtró a través de una fase de celite. La fase orgánica se concentró por evaporación rotatoria y se disolvió en DCM (500 ml). A esta solución se le añadieron TEA (26 ml, 184 mmol) y TFAA (6,5 ml, 46 mmol). Después de toda una noche en agitación, la reacción se lavó con HCl 1 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el compuesto del título (5,6 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco. EN-CL/EM m/z = 287 [M+H]^{+}.

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Etapa B

2,2,2-Trifluoro-N-{2-fluoro-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}acetamida

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322

A un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2} se le añadieron N-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (5,6 g, 20 mmol), THF anhidro desgasificado (200 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (1,7 g, 2,5 mmol), yoduro de cobre (I) (0,28 g, 1,5 mmol) y trimetilsililacetileno (7,0 ml, 50 mmol). Después, se añadió gota a gota TEA (27 ml, 197 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción bruta se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el producto deseado (5,3 g, 89%) en forma de un sólido de color blanquecino. EN-CL/EM m/z = 302 [M-H]^{-}.

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Etapa C

N-(5-Etinil-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

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323

Se enfrió una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{2-fluoro-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}acetamida (5,3 g, 17 mmol) en THF (400 ml) a 0ºC y se añadió gota a gota una solución 1,0 M de TBAF en THF (17 ml, 17 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0ºC. La reacción se interrumpió con H_{2}O (150 ml), se concentró a presión reducida y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el sólido en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. EN-CL/EM m/z = 230 [M-H]^{-}.

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Etapa D

N-{5-[(2-Cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

324

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron 2,4-dicloropirimidina (5,1 g, 34 mmol), THF anhidro desgasificado (250 ml), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (ll) (595 mg, 0,85 mmol), yoduro de cobre (I) (97 mg, 0,5 mmol) y TEA (9,5 ml, 68 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 60ºC. Se añadió gota a gota una solución de (5-etinil-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,9 g, 17 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 60ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción en bruto se filtró a través de celite, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el producto deseado (4,6 g, 78%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H). EN-CL/EM m/z = 344 [M+H]^{+}.

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Etapa E

325

A una solución de N-{5-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (4,6 g, 13 mmol) en DMF (100 ml) se le añadieron yoduro de aminopiridinio (5,9 g, 27 mmol) y carbonato potásico (5,5 g, 40 mmol). Después de agitar 2 h a ta, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (250 ml) y EtOAc (250 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el producto deseado (3,2 g, 55%) en forma de un sólido de color castaño. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,57 (m, 2H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,31 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6,8 Hz), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H). EN-CL/EM m/z = 436 [M+H]^{+}.

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Etapa F

N-{5-[3-(2-{[2-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

326

El compuesto del título se preparó a partir de N-{5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluoro-
fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (de la Etapa E) (200 mg, 0,46 mmol) y N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1H-indeno-2,5-di-amina (101 mg, 0,46 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 176) usando condiciones de desplazamiento que se han descrito en el Ejemplo 176, generando el compuesto del título con un rendimiento del 83%. EM (IEN) m/z = 576 [M+H]^{+}.

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Etapa G

{4-[2-(3-Amino-4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amina

327

El compuesto del título se preparó a partir de N-{5-[3-(2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (161 mg, 315 mmol) y LiOH-H_{2}O usando condiciones de hidrólisis como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 11, Etapa E, generando el producto deseado con un rendimiento del 88%. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 9,40 (s, 1H), 8,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 4H), 6,70-6,72 (m, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,91-2,98 (m, 3H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,20 (s, 6H). EN-CL/EM m/z = 480 [M+H]^{+}.

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Etapa H

N-{5-[3-(2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

A una solución de {4-[2-(3-amino-4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amina (80 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) se le añadió TEA (25 \mul, 0,25 mmol) y cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (22 \mul, 0,18 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y la reacción se diluyó con 30 ml de DCM y se adsorbió sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida y HPLC de fase inversa, generando, tras la liofilización, el compuesto del título en forma de una sal de TFA (38 mg, rendimiento del 37%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,84 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 6,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,04-4,12 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 2H), 2,82 (s, 6H). EM (IEN) m/z = 620 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 182 N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-fluorofenil]-2,6-difluorobenzamida

328

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Etapa A

N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

329

El compuesto del título se preparó a partir de N-{5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-fluoro-
fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (200 mg, 0,46 mmol) (Ejemplo 160, Etapa E) y 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina (123 mg, 0,57 mmol) usando condiciones de desplazamiento como se ha descrito en el Ejemplo 36, Etapa F, generando el compuesto del título con un rendimiento del 77% (204 mg, 0,35 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 11,3 (s a, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52-6,55 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H). EN-CL/EM m/z = 580 [M+H]^{+}.

\newpage

Etapa B

4-[2-(3-Amino-4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-2-pirimidinamina

330

El compuesto del título se preparó a partir de N-[5-(3-{2-[(3-[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (204 mg, 0,35 mmol) y LiOH usando condiciones de hidrólisis similares a las que se han descrito en (Ejemplo 11, Etapa E), generando el producto deseado con un rendimiento del 97% (164 mg, 0,34 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 9,53 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,70-6,72 (m, 1H), 6,54 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H). EN-CL/EM m/z = 484 [M+H]^{+}.

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Etapa C

N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-fluorofenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se obtuvo por tratamiento 4-[2-(3-amino-4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-fenil)-2-pirimidinamina (82 mg, 0,17 mmol) con cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (22 \mul, 0,18 mmol) y trietilamina (35 ml, 0,26 mmol) en THF (3 ml), usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 11, Etapa F. EM (IEN) m/z = 624 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 183 2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[(metilamino)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)benzamida

331

Etapa A

2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida

332

A una suspensión de una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (96 mg, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml), enfriado a 0ºC, se le añadió una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida (500 mg, 2,0 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano seco. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, se añadió de yoduro de metilo (132 \mul, 2,2 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y se calentó a ta durante una noche. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el compuesto deseado (0,36 g, 1,4 mmol, rendimiento del 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13-8,22 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,14 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 263 [M+H]^{+}.

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Etapa B

N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida

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333

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A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida (0,36 g, 1,4 mmol) en 2-propanol (25 ml) se le añadió Pd al 10%/C (30 mg). La reacción se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna, produciendo el compuesto del título (0,23 g, 1,0 mmol, rendimiento del 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,11-7,17 (m, 1H), 6,49-6,63 (m, 3H), 4,53 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H), 3,04 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 233 [M+H]^{+}.

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Etapa C

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[metil(trifluoroacetil)amino]metil}-fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il)fenil]benzamida

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334

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A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (75 mg, 0,16 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (47 mg, 0,20 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 180ºC en un microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de DCM y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 67%). EM (IEN) m/z = 658 [M+H]^{+}.

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Etapa D

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({3-[(metilamino)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)ben-zamida (compuesto del título)

A una solución de 2,6-difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[metil(trifluoroacetil)amino]-metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}
pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (70 mg, 0,11 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió LiOH-H_{2}O (10 mg, 0,21 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante dos h, después se diluyó con 25 ml de DCM y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, generando 26 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,05 mmol, rendimiento del 42%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,95 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46-7,62 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 562 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 184 N-{3-[3-(2-{[3-(Aminometil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]-piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida

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335

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Etapa A

2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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336

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A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida (100 mg, 0,22 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 43, Etapa A) y N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida (59 mg, 0,27 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 180) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 180ºC en un microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (90 mg, 64% de rendimiento).^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,64 (s, 1H), 9,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42-7,55 (m, 5H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H). EM (IEN) m/z = 645 [M+H]^{+}.

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Etapa B

N-3-[3-(2-{[3-(Aminometil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida (compuesto del título)

A una solución de 2,5-difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)-amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (90 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió LiOH\cdotH_{2}O (12 mg, 0,28 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 2 h, después se diluyó con 25 ml de EtOAc y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, generando 42 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,08 mmol, 55% de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,66 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35-7,59 (m, 7H), 7,11-7,23 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H). EM (IEN) m/z = 548 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 185 N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(Dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]-amino}-4-pirimidin)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil)-2,6-difluorobenzamida

337

Etapa A

N-[2-(Dimetilamino)etil]-2,2,2-trifluoro-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida

338

Una solución de 3-nitrobenzaldehído (127 mg, 0,84 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (184 \mul, 1,7 mmol) y ácido acético (5 gotas) en DCM (10 ml) se agitó durante 6 h a ta y durante 1 h a 40ºC. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (360 mg, 1,7 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a ta. Después de 16 h, la reacción se extrajo con NaOH 4 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió de nuevo en DCM (10 ml) y se añadieron TEA (167 \mul, 1,2 mmol) y TFAA (135 \mul, 0,96 mmol). Después de 3 h a ta, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 2 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se adsorbió sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 76% en dos etapas (204 mg, 0,64 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H). EM (IEN) m/z = 320 [M+H]^{+}.

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Etapa B

N-[(3-Aminofenil)metil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida

339

A una solución de N-[2-(dimetilamino)etil]-2,2,2-trifluoro-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida (204 mg, 0,64 mmol) en 2-propanol (15 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg). La reacción se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 62% (115 mg, 0,40 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68-6,70 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H). EM (IEN) m/z = 290 [M+H]^{+}.

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Etapa C

N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(Dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fe-nil}-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (75 mg, 0,16 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y N-[(3-aminofenil)metil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida (58 mg, 0,20 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 180ºC en un microondas durante 25 min. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de DCM y 5 ml de MeOH , y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (24 mg, 24% de rendimiento). ^{1}H RMN(400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,94 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 2H), 2,08 (s, 6H). EM (IEN) m/z = 620 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 186 N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoro-3-metilbenzamida-TFA

340

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluoro-3-metil-benzamida (100 mg, 0,21 mmol) (puede prepararse por tratamiento de cloruro de {3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}amina con 2,6-difluoro-3-metilbenzoílo en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 37) y cloruro de {2-[(4-amino-2-clorofenil)oxi]etil}-dimetilamonio (75 mg, 0,26 mmol) (que puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 128) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La reacción se calentó a 80ºC durante 22 h y después se calentó a 180ºC en un microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de DCM, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se adsorbió sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida y HPLC de fase inversa para generar, después de la liofilización, el compuesto del título en forma de una sal TFA (57 mg, 41% de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,90 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03-8,05 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 3H), 6,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,34-4,36 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 2,94 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 2,26 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 654 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 187 2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}-metil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

341

Etapa A

[2-(Metilsulfonil)etil][(3-nitrofenil)metil]amina

342

A una solución de 3-nitrobencilamina (1,0 g, 5,3 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió metilvinilsulfona (232 \mul, 2,6 mmol). Después de 5 horas, la mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto del título (0,7 g, 2,7 mmol, 100% de rendimiento. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,16-3,29 (m, 4H), 3,01 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 258 [M+H]^{+}.

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Etapa B

2,2,2-Trifluoro-N-[2-(metilsulfonil)etil]-N-[(3-nitrofenil)metil]-acetamida

343

A una solución de [2-(metilsulfonil)etil][(3-nitrofenil)metil]amina (0,70 g, 2,7 mmol) en DCM (25 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (710 \mul, 4,0 mmol) y TFAA (424 \mul, 3,0 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h, después se diluyó con 25 ml de DCM, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se adsorbió sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 92% (0,88 g, 2,5 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11-8,25 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 355 [M+H]^{+}.

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Etapa C

N-[(3-Aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(metilsulfonil)etil]-acetamida

344

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(metilsulfonil)etil]-N-[(3-nitrofenil)metil]acetamida (0,88 g, 2,5 mmol) en 2-propanol (75 ml) se le añadió Pd al 10%/C (80 mg). La reacción se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 93% (0,75 g, 2,3 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H). EM (IEN) m/z = 324 [M+H]^{+}.

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Etapa D

2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[[2-(metilsulfonil)etil](trifluoroacetil)-amino]metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pira-zolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-benzamida

345

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,5-difluorobenzamida (75 mg, 0,16 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 43, Etapa A) y N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(metilsulfonil)etil]acetamida (65 mg, 0,20 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 180ºC en un aparato de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (104 mg, 87% de rendimiento). EM (IEN) m/z = 750 [M+H]^{+}.

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Etapa E

2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

A una solución de 2,5-difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[[2-(metilsulfonil)etil]-(trifluoroacetil)amino]metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (104 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml), MeOH (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió LiOH-H_{2}O (12 mg, 0,28 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 4 h, después se diluyó con 25 ml de EtOAc y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, generando 42 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (67 mg, 73% de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,65 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42-7,55 (m, 5H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H). EM (IEN) m/z = 654 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 188 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}-metil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil)benzamida

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346

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Etapa A

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[[2-(metilsulfonil)etil](trifluoroacetil)-amino]metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pira-zolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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347

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A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (75 mg, 0,16 mmol) (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 27, Etapa C) y N-[(3-aminofenil)metil]-2,2,2-trifluoro-N-[2-(metilsulfonil)etil]acetamida (65 mg, 0,20 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 180ºC en un microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (102 mg, 87% de rendimiento). EM (IEN) m/z = 750 [M+H]^{+}.

\newpage

Etapa B

2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

A una solución de 2,6-difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-{[[2-(metilsulfonil)etil](trifluoroacetil)amino]metil}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (102 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió LiOH-H_{2}O (12 mg, 0,28 mmol). La solución se agitó a 50ºC durante 1 h, después se diluyó con 25 ml de EtOAc y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se liofilizaron, generando 42 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (77 mg, 84% de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,95 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50 (s a, 2H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 4H), 6,93 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,23 (s a, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,87-2,91 (m, 2H). EM (IEN) m/z = 654 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 189 2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

348

Etapa A

2,2,2-Trifluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il)fenil]acetamida

349

A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida
(310 mg, 0,74 mmol, que puede prepararse de acuerdo con el Ejemplo 11, Etapa C) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (150 mg, 0,92 mmol) en 2-propanol (10 ml) se le añadieron 6 gotas de HCl concentrado. La reacción se agitó durante 18 h a 80ºC y después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y MeOH al 20% (v/v) en EtOAc. La fase acuosa se extrajo con MeOH al 20% (v/v) en EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se adsorbieron sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 72% (290 mg, 0,53 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,39 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44-7,55 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,32 (s,3H). EM (IEN) m/z = 544 [M+H]^{+}.

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Etapa B

N-{4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina

350

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pi-
razolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]acetamida (290 mg, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua desionizada (2 ml) se le añadió LiOH-H_{2}O (34 mg, 0,80 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 3 h y después se diluyó con 10 ml de DCM. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, generando el compuesto del título con un rendimiento del 92% (219 mg, 0,49 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,41 (s, 1H), 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,52 (d a, 1H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,32 (s,3H). EM (IEN) m/z = 448 [M+H]^{+}.

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Etapa C

2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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351

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A una solución de N-{4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (96 mg, 0,21 mmol) y TEA (45 \mul, 0,32 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (28 \mul, 0,23 mmol). Después de 16 h a ta, la mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 51% (63 mg, 0,11 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,65 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,55 (m, 8H), 7,13 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58-2,60 (m, 2H), 2,33 (s,3H). EMAR = 588,23178 (calculado para C_{34}H_{27}F_{2}N_{7}O = 587,6313).

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Ejemplo 190 N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluoro-3-metilbenzamida

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352

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A una suspensión de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluoro-3-metil-benzamida (100 mg, 0,21 mmol) (preparada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 186) y {2-[(3-aminofenil)oxi]etil}dimetilamina (47 mg, 0,26 mmol) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado. La reacción se agitó a 80ºC durante una noche. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se adsorbió sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, generando el compuesto del título con un rendimiento del 86% (112 mg, 0,18 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 6H). EM (IEN) m/z = 620 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 191 2,6-Difluoro-N-{3-[3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}ben-zamida

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353

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Etapa A

1-(3-Bromofenil)-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona

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354

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A NaH (4,4 g, 110 mmol) se le añadieron hexanos (2 x 100 ml) y después se decantó. Después, se añadió 1-(3-bromofenil)etanona (10 g, 50 mmol) al NaH lavado en forma de una solución en THF (200 ml). Después, se añadió 2-cloro-5-trifluorometil piridina (8,3 g, 46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 12 h. Cuando el análisis por CCF mostró que la reacción se había completado, la solución se diluyó con EtOAc y salmuera. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30%/Hex), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (12 g, 69%). EM IEN (M+H)^{+} = 345.

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Etapa B

(1Z)-1-(3-Bromofenil)-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona oxima

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355

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A una solución de 1-(3-bromofenil)-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona (10 g, 29 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió NaOH acuoso 10% (50 ml). Se añadió en porciones clorhidrato de hidroxilamina (10 g, 146 mmol) durante 10 min y después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a ta y de la concentración por evaporación rotatoria, el sólido se recogió y se secó en una línea de vacío (1 torr) a 50ºC durante una noche, dando el compuesto del título (10,4 g, en bruto) que se usó en bruto en la siguiente reacción. EM IEN (M+H)^{+} = 360.

\newpage

Etapa C

2-[3-(3-Bromofenil)-2H-azirin-2-il]-5-(trifluorometil)piridina

356

A una solución de (1Z)-1-(3-bromofenil)-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona oxima (10,4 g, 29 mmol) en DCM (100 ml) a 0ºC se le añadió TEA (16 ml, 116 mmol). Después, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (4,7 ml, 33 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 1 h, se añadió agua (100 ml) seguido de NaHCO_{3} acuoso saturado hasta que el pH fue de 7,0. La fase orgánica se separó y se secó (sobre MgSO_{4}) seguido de la adición de SiO_{2} y la concentración al vacío. La mezcla, absorbida sobre gel de sílice, se purificó por cromatografía en columna (AE al 0-20%/Hex), proporcionando el compuesto del título (\sim8 g, 81%) en forma de un semi-sólido de color naranja. EM IEN (M+H)^{+} = 342.

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Etapa D

2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina

357

A una solución de 2-[3-(3-bromofenil)-2H-azirin-2-il]-5-(trifluorometil)piridina (\sim8 g, 23 mmol) en dicloroetano (20 ml) se le aplicó irradiación con microondas (Personal Chemistry Optimizer, 175ºC, 25 min). Después de enfriar a ta, el disolvente se retiró al vacío y el material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AE al 0-15%/Hex), proporcionando el compuesto del título (6,8 g, 86%) en forma de un semi-sólido de color naranja. EM IEN (M+H)^{+} = 342.

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Etapa E

1-[2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona

358

A una solución de 2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina (3,4 g, 10 mmol) en anhídrido acético (10 ml, 100 mmol) se le añadieron 2 gotas H_{2}SO_{4} seguido de calentamiento a 100ºC durante 3 h. La reacción se enfrió a ta seguido de la adición de hielo (100 g), DCM (300 ml) y después NaOH sólido hasta que se obtuvo un pH de 7. La fase orgánica se separó y se secó (sobre MgSO_{4}) seguido de la adición de SiO_{2} y la concentración al vacío. La mezcla, adsorbida sobre gel de sílice, se purificó por cromatografía en columna (AE al 0-20%/Hex), proporcionando el compuesto del título (2,2 g, 57%) en forma de un sólido de color naranja. EM IEN (M+H)^{+} = 384.

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Etapa F

(2\mathsterling)-1-[2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona

359

A una solución de 1-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona (500 mg, 1,3 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió dimetilformamida di-t-butilacetal (0,5 ml, 2 mmol) seguido de calentamiento a 100ºC durante 30 min. La reacción se enfrió a ta seguido de concentración al vacío, proporcionando el compuesto del título (500 mg, 88%) en forma de un sólido de color pardo. EM IEN (M+H)^{+} = 439.

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Etapa G

4-[2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina

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360

A una solución de (2)-1-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona (370 mg, 0,84 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadieron N-(3-fluorofenil)guanidina (278 mg, 1,3 mmol), TEA (0,58 ml, 4,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (115 mg, 0,84 mmol). Después, la mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas (Personal Chemistry Optimizer, 160ºC, 2 pulsos de 15 min cada uno). La reacción se enfrió a ta seguido de la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró al vacío, proporcionando el material en bruto que se sometió de nuevo a las condiciones descritas anteriormente. Después de 30 min más en el microondas, la reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AE al 20-50%/Hex), proporcionando el compuesto del título (250 mg, 56%) en forma de un sólido de color beige. EM IEN (M+H)^{+} = 529.

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Etapa H

2,6-Difluoro-N-{3-[3-{2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

A una solución de 4-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (125 mg, 0,24 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron Pd_{2}dba_{3} (7 mg, 0,007 mmol), Cs_{2}CO_{3} (94 mg, 0,34 mmol), Xantphos (7 mg, 0,011 mmol) y 2,6-difluorobenzamida (44 mg, 0,28 mmol). Después, la mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas (Personal Chemistry Optimizer, 170ºC, 15 min). Después, la reacción se enfrió y la mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AE al 20-50%/Hex), proporcionando el compuesto del título (43 mg, 30%) en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 10,95 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,71 (dt, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ppm. EM IEN (M+H)^{+} = 605.

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Ejemplo 192 N-[5-{3-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}amino)-4-pirimidinillpirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,6-difluorobenzamida

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361

Etapa A

N-[5-Bromo-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

362

A una solución de 4-bromo-2-nitroanisol (2,0 g, 0,009 mol) en EtOH absoluto (100 ml) se le añadió SnCl_{2} x 2H_{2}O (11,68 g, 0,051 mol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaOH 1 M (100 ml) y se filtró a través de una fase de celite. La fase orgánica se retiró, se concentró por evaporación rotatoria y se secó a alto vacío. Después, el residuo resultante se disolvió en DCM (150 ml) seguido de la adición de TEA (5,19 g, 0,051 mol) y anhídrido trifluoroacético (4,52 g, 0,022 mol). Después de agitar durante una noche, la reacción se lavó con HCl 1 M (50 ml) y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente al 1-10% de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (1,53 g, 60%) en forma de un sólido de color blanco. EM IEN (M-H)- = 297.

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Etapa B

2,2,2-Trifluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-acetamida

363

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron N-[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (1,53 g, 0,005 mol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (0,45 g, 0,0006 mol), Cu (l) I (73 mg, 0,38 mmol) y trimetilsililacetileno (1,26 g, 0,013 mol). Después, se añadió gota a gota TEA (5,19 g, 0,05 mol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (0,68 g, 42%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M-H)- = 314.

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Etapa C

N-[5-Etinil-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

364

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[(trimetilsilil)etinil]-fenil}acetamida (680 mg, 2,16 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota TBAF 1,0 M en THF (2,59 ml, 2,59 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a ta. La reacción se interrumpió con H_{2}O (50 ml), se concentró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en hexanos), dando el compuesto del título (500 mg, 96%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,00 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,86 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,42 Hz, 2,01 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,01 Hz).

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Etapa D

365

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron 2,4-dicloropirimidina (860 mg, 5,76 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (81 mg, 0,12 mmol), yoduro de cobre (l) (13 mg, 0,07 mmol) y TEA (1,26 g, 0,013 mol). Después de calentar la reacción a 60ºC durante 30 min, se añadió gota a gota N-[5-etinil-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (560 mg, 2,30 mmol, obtenida a partir de extracciones compuestas) en forma de una solución en THF (10 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar durante una noche a 60ºC. La mezcla de reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (0,68 g, 42%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 356.

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Etapa E

366

Una solución de N-[5-[(2-cloro-4-pirimidinil)etinil]-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (534 mg, 1,50
mmol), yoduro de aminopiridinio (670 mg, 3,01 mmol), y K_{2}CO_{3} (620 mg, 4,51 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante 3 h seguido de retirada del disolvente. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (50 ml) y se lavó con H_{2}O (50 ml). La fase orgánica se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), produciendo la pirazolopiridina (370 mg, 55%) en forma de un sólido de color castaño.
EM IEN (M+H)^{+} = 448.

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Etapa F

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367

Una solución de N-[5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (370 mg, 0,83 mmol) y LiOH 1 M (4,97 ml, 4,97 mmol) en 10:1 de THF:H_{2}O (10 ml) se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se lavó con salmuera (25 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml), las fases orgánicas se combinaron, se filtraron a través de un lecho de algodón y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. Después de la retirada a alto vacío del disolvente residual, la mezcla en bruto se disolvió en THF (25 ml) y a ésta se le añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (920 mg, 5,25 mmol). Después de agitar 3 h a ta, se añadió DMF (25 ml) para disolver cualquier sólido suspendido seguido de la adición de exceso de resina trisamina unida a polímero. Después de una noche de agitación, la amina resina se retiró por filtración al vacío, se aclaró con MeOH (50 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo la amida deseada (410 mg, 79%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 492.

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Etapa G

N-[5-{3-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-2-(metiloxi)fenil]-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

A una solución de N-[5-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-(metiloxi)fenil]-2,6-difluorobenzamida (30 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y 2-propanol (3 ml) se le añadió 3-[(dimetilamino)metil] anilina (27 mg, 0,18 mmol) seguido de HCl 4 M en dioxano (0,076 ml, 0,31 mmol). Después de calentar durante una noche a 80ºC, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} saturado (25 ml), el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml) y la fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en hexanos), proporcionando el producto (12,8 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 606. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,12 (s, 6H), 3,33 (s a, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,57(d, 1H, J = 5,49 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 7,07-7,10 (t, J = 6,78 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 4H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,69 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,49 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,49-8,50 (m, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,19 (s, 1H).

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Ejemplo 193 2,6-Difluoro-N-{3-[3-{5-fluoro-2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

368

Etapa A

2-Bromo-1-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona

369

A una solución de 1-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona (89 mg, 0,23 mmol) en ácido acético glacial se le añadió bromo (15 mg, 0,30 mmol) en ácido acético glacial (0,5 ml). Después de agitar durante una noche, la reacción se diluyó con agua, el pH se ajustó a 8 con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc (25 ml). La fase orgánica se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por CL (EtOAc al 2-10% en hexanos), produciendo la bromocetona (70 mg, 70%).

IEN EM (M+H)^{+} = 460.

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Etapa B

1-[2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-fluoroetanona

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370

Una solución de 2-bromo-1-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona (300 mg, 0,65 mmol, obtenida a partir de extracciones compuestas) y KF (190 mg, 3,27 mmol) en DMA (10 ml) se calentó durante 3 h a 80ºC. Se añadió agua (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se purificó por CL (EtOAc al 2-10% en hexanos) para producir el producto deseado (130 mg, 42%) en forma de un vidrio de color amarillo pálido. EM IEN (M+H)^{+} = 401.

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Etapa C

(2Z)-1-[2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-fluoro-2-propen-1-ona

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371

A una solución de 1 -[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-fluoroetanona (10 mg, 0,025 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DMF di-terc-butil acetal (0,85 g, 4,2 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 15 min. La mezcla de reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por CL (EtOAc al 5-50% en hexanos), dando el compuesto del título (10 mg, 88%). EM IEN (M+H)^{+} = 456.

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Etapa D

4-[2-(3-Bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina

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372

A una solución de (2Z)-1-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-fluoro-2-propen-1-ona (100 mg, 0,22 mmol, obtenida a partir de extracciones compuestas) en DMA (5 ml) se le añadieron la sal HCl de guanidina requerida (141 mg, 0,65 mmol) y K_{2}CO_{3} (152 mg, 1,10 mmol). Después de calentar durante una noche a 130ºC, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (25 ml). La fase orgánica se separó, se concentró a presión reducida y se purificó por CL (EtOAc al 10-50% en hexanos), dando la pirimidina (60 mg, 60%). EM IEN (M+H) + = 546.

\newpage

Etapa E

2,6-Difluoro-N-{3-[3-{5-fluoro-2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron 4-[2-(3-bromofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (40 mg, 0,08 mmol), 1,4-dioxano anhidro desgasificado (10 ml), Pd_{2}(dba)_{3} (13,4 mg, 0,01 mmol), Xantphos (12,7 mg, 0,02 mmol), 2,6-difluorobenzamida (34,5 mg, 0,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (83 mg, 0,26 mmol). La reacción se calentó en el microondas a 160ºC durante 15 min, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por CL (de DCM a MeOH al 5%/DCM), produciendo el producto deseado (30 mg, 66%) en forma de un sólido de color castaño. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,63-6,67 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); EM IEN (M+H)^{+} = 623.

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Ejemplo 194 N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

373

Etapa A

N-{3-[3-Acetil-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

374

Este intermedio puede prepararse usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 191, Etapa E, produciendo un producto que puede recogerse en la siguiente etapa como un producto en bruto.

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Etapa B

N-{3-[3-[(2E)-3-(Dimetilamino)-2-propenoil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida

375

El compuesto del título puede prepararse por tratamiento de N-{3-[3-acetil-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida con dimetilformamida di-t-butilacetal seguido de calentamiento a 100ºC durante 30 min. Después, la reacción puede enfriarse a ta seguido de concentración al vacío, proporcionando el compuesto del título que puede usarse en bruto en la siguiente reacción.

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Etapa C

N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título puede prepararse por tratamiento de N-{3-[3-[(2E)-3-(dimetilamino)-2-propenoil]-6-(tri-
fluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida con N-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)guanidina HCl (que a su vez puede prepararse por tratamiento de 3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}anilina con cianamida en presencia de HCl 12 M usando procedimientos convencionales), dando el producto. EM IEN (M+H)^{+} = 674.

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Ejemplo 195 2,6-Difluoro-N-{3-(2-{[3-({2-[metil(2-propen-1-il)aminoletil]oxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

376

El compuesto del título puede prepararse a partir de N-(3-{3-[2-({3-[(2-cloroetil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 136, Etapa C) a través de un procedimiento en dos etapas que constan del tratamiento de N-(3-{3-[2-({3-[(2-cloroetil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida con N-metil-2-propen-1-amina, dando 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-[3-({2-[metil(2-propen-1-il) amino] etil}oxi)fenil]-2-pirimidinamina, que a su vez puede tratarse con cloruro de 2,6-difluorobenzoílo en THF y TEA, dando el producto en forma de un sólido. EN-CLEM m/z 632 (M+H).

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Ejemplo 196 2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({2-[metil(2-propen-1-il)amino]etil}oxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piri-din-2-il]fenil}benzamida

377

Etapa A

4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-[3-({2-[metil(2-propen-1-il)amino]etil}oxi)fenil]-2-pirimidinamina

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378

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El compuesto del título se obtuvo por tratamiento de N-(3-{3-[2-({3-[(2-cloroetil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida con N-metil-2-propen-1-amina de una manera similar al Ejemplo 136, dando el producto, EN-CLEM m/z 492 (M+H).

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Etapa B

2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({2-[metil(2-propen-1-il)amino]etil}oxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida (compuesto del título)

El compuesto del título se obtuvo por tratamiento de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-[3-({2-[metil-(2-propen-1-il)amino]etil}oxi)fenil]-2-pirimidinamina con cloruro de 2,5-difluorobenzoílo de una manera similar al Ejemplo 195, dando el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,1 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,5 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,5 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 8,8 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,5 (s, 1H,) 10,6 (s, 1H). EN-CLEM m/z 632 (M+H).

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Ejemplo 197 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

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379

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El compuesto del título se preparó a partir de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (preparada de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa C) y 6-amino-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona por calentamiento en un aparato de microondas de una manera similar al Ejemplo 1, Etapa G, produciendo el producto. EN-CLEM m/z 590 (M+H).

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Ejemplo 198 N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(Dimetilamino)propil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-difluorobenzamida

380

Etapa A

N-(3-{3-[2-({3-[(3-cloropropil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

381

El compuesto del título puede obtenerse por desplazamiento de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (que puede prepararse de acuerdo con el Ejemplo 11, Etapa C) con 3-[(3-cloropropil)oxi]anilina. La anilina requerida puede prepararse a su vez por calentamiento de una mezcla de 3-nitrofenol, K_{2}CO_{3} y 1-bromo-3-cloropropano en 2-butanona a 85ºC, produciendo el producto. EN-CLEM m/z 567 (M+H).

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Etapa B

4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}fenil)-2-pirimidinamina

382

El compuesto del título puede prepararse por tratamiento de N-(3-{3-[2-({3-[(3-cloropropil)oxi]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida con dimetilamina, dando el producto.

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Etapa C

N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-fluorobenzamida (compuesto del título)

El compuesto del título puede prepararse por tratamiento de 4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}fenil)-2-pirimidinamina con cloruro de 2,6-difluorobenzoílo de una manera similar al Ejemplo 168, Etapa D, dando el compuesto del título. EN-CLEM m/z 620 (M+H).

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Ejemplo 199 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benza-mida

383

Una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (que puede prepararse de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa C) y 2-metil-1,3-benzotiazol-5-amina se calentó en isopropanol con HCl conc. catalítico a aproximadamente 85ºC, produciendo el producto. EN-CLEM m/z 590 (M+H).

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Ejemplo 200 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

384

Una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (que puede prepararse de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 27, Etapa C) y 7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona se calentó en isopropanol con HCl conc. catalítico a aproximadamente 85ºC, produciendo el producto. EN-CLEM m/z 590 (M+H).

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Ejemplo 201 2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(metiloxi)-3-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida

385

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Una mezcla de N-{3-[3-(2-cloro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida (que puede prepararse de acuerdo con un procedimiento similar al Ejemplo 11, Etapa C) y [4-(metiloxi)-3-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amina se calentó en isopropanol con HCl conc. catalítico a aproximadamente 85ºC, produciendo el producto. EN-CLEM m/z 647 (M+H).

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Ejemplo 202 2,6-Difluoro-N-[3-(3-{5-fluoro-2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida

386

Etapa A

1-Bromo-3-etinilbenceno

387

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron 1-bromo-3-yodobenceno (5,00 g, 17,73 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (620 mg, 0,88 mmol), yoduro de cobre (l) (100 mg, 0,53 mmol), TEA (7,15 g, 71 mmol) y TMS acetileno (1,91 g, 20 mmol). Después de agitar durante una noche a ta, la reacción se lavó con salmuera (100 ml) y la fase orgánica se separó, se concentró a presión reducida, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5% en hexanos), produciendo el producto deseado (3,57 g, 80%) en forma de un aceite transparente. Éste se disolvió en 100 ml 1:1 de THF:MeOH y a esto se le añadieron agua (10 ml), y K_{2}CO_{3} (5,87 g, 43 mmol). Después de agitar durante una noche a ta, la reacción se lavó con salmuera (100 ml), se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por CL (EtOAc al 5% en hexanos), produciendo el alquino (1,92 g, 75%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8 3,10 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,61-7,62 (s, 1H).

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Etapa B

4-[(3-Bromofenil)etinil]-2-cloro-5-fluoropirimidina

388

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,66 g, 10 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (180 mg, 0,26 mmol), yoduro de cobre (l) (29 mg, 0,15 mmol), y TEA (2,02 g, 20 mmol). Después de calentar la reacción a 60ºC durante 30 min, se añadió gota a gota 1-bromo-3-etinilbenceno (0,9 g, 5,0 mmol) en forma de una solución en THF (25 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 2-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (1,25 g, 78%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 311.

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Etapa C

2-(3-Bromofenil)-3-(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina

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389

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Una solución de 4-[(3-bromofenil)etinil]-2-cloro-5-fluoropirimidina (25 mg, 0,08 mmol), yoduro de aminopiridinio (36 mg, 0,16 mmol) y carbonato potásico (33 mg, 0,23 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a ta durante 2 h seguido de retirada del disolvente. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 2-20% en hexanos), produciendo la pirazolopiridina (27 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 403.

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Etapa D

4-[2-(3-Bromofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina

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390

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A una solución de 2-(3-bromofenil)-3-(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (100 mg, 0,25 mmol, obtenida a partir de extracciones compuestas) en 2-propanol (5 ml) se le añadió 3-fluoroanilina (166 mg, 1,4 mmol) seguido de HCl 4 M/dioxano (0,4 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 180ºC en el microondas durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y los sólidos se recristalizaron en EtOAc/hexanos, produciendo el producto deseado (92 mg, 77%) en forma de un sólido de color pardo. EM IEN (M+H)^{+} = 478.

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Etapa E

2,6-difluoro-N-[3-(3-{5-fluoro-2-[(3-fluorofenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (compuesto del título)

Una solución de 4-[2-(3-bromofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-N-(3-fluorofenil)-2-pirimidinamina (40 mg, 84 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (15,3 mg, 0,016 mmol), xantphos (14,5 mg, 0,025 mmol), Cs_{2}CO_{3} (95 mg, 0,29 mmol) y 2,6-difluorobenzamida (39 mg, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano anhidro, que se había desgasificado previamente con nitrógeno, se calentó a 160ºC en el microondas durante 15 min. En este momento, la reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por CL (de DCM a MeOH al 5%/DCM), produciendo el producto (28,3 mg, 61%) en forma de un sólido de color blanco. EM IEN (M+H)^{+} = 555. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,63-6,67 (m, 1H), 7,09-7,24 (m, 4H), 7,29-7,49 (m, 3H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H), 8,87-8,89 (m, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,84 (s, 1H); EM IEN (M+H)^{+} = 555.

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Ejemplo 203 N-{4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-2-pirimidinil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina

391

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Etapa A

N-{3-[(2-Cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

392

A un matraz secado al horno en atmósfera de N_{2} se le añadieron 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,56 g, 9,4 mmol), THF anhidro desgasificado (100 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ll) (62 mg, 0,09 mmol), yoduro de cobre (l) (10 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (0,164 g, 0,23 mmol). Después de calentar la reacción a 60ºC durante 30 min, se añadió gota a gota N-(3-etinilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,0, 4,69 mmol) en forma de una solución en THF (25 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 2-10% en hexanos), produciendo el producto deseado (1,25 g, 78%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 344.

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Etapa B

N,N-{3-[3-(2-Cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

393

Una solución de N-{3-[(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)etinil]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1,25 g, 3,64 mmol), yoduro de aminopiridinio (1,63 g, 7,34 mmol) y carbonato potásico (1,52 g, 11 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a ta durante 2 h seguido de retirada del disolvente. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en hexanos), produciendo la pirazolopiridina (1,34 g, 85%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 436.

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Etapa C

2,2,2-Trifluoro-N-[3-(3-{5-fluoro-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]acetamida

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394

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Una solución de N,N-{3-[3-(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (20 mg, 0,05 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (8,4 mg, 0,009 mmol), xantphos (8,0 mg, 0,013 mmol), carbonato de cesio (67 mg, 0,21 mmol) y 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinamina (22,3 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano anhidro, que se había desgasificado previamente con nitrógeno, se calentó a 100ºC durante 48 h . En este momento, la reacción en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por CL (de DCM a MeOH al 10%/DCM), produciendo el producto (13 mg, 50%) en forma de un sólido de color castaño. EM IEN (M+H)^{+} = 562.

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Etapa D

N-{4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-2-pirimidinil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina

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395

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A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-{5-fluoro-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]acetamida (13 mg, 0,023 mmol) en 5:1 de THF:H_{2}O (6 ml) se le añadió LiOH 1 M (0,14 ml, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. La reacción se lavó con salmuera (10 ml) y la fase orgánica se retiró, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-10%/DCM + NH_{4}OH al 1%), produciendo el compuesto del título (8,6 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM IEN (M+H)^{+} = 466.

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Etapa E

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{5-fluoro-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida (compuesto del título)

A una solución de N-{4-[2-(3-aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-2-pirimidinil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina (50 mg, 0,11 mmol) en THF (5 ml) se le añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (20 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. La reacción se diluyó con MeOH, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-10%/DCM + NH_{4}OH al 1%), produciendo el compuesto del título (15,4 mg, 24%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,86 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,86 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,30-7,47 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,66-2,69 (m, 2H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,26 (s, 3H); EM IEN (M+H)^{+}= 606.

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Ejemplo Biológico

Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar actividad inhibidora de proteína tirosina quinasa de la familia ErbB en ensayos de fosforilación de sustrato y ensayos de proliferación celular.

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A. Ensayos Enzimáticos

Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar actividad inhibidora de proteína tirosina quinasa de EGFR, ErbB-2 y ErbB-4 en ensayos de fosforilación de sustrato usando enzimas purificadas a partir de un sistema de expresión en baculovirus. La producción de reactivos se realizó básicamente como se describe en Brignola, P. S., y col., (2002) J. Biol. Chem. 277(2): 1576-1585.

El procedimiento mide la capacidad de la enzima aislada para catalizar la transferencia del gamma-fosfato de ATP al residuo de tirosina de un péptido sintético biotinilado denominado "Péptido C" en Brignola, P. S., y col., (2002) J. Biol Chem. 277(2): 1576-1585. El alcance de la fosforilación de tirosina se midió usando un anticuerpo anti-fosfotirosina y se cuantificó por fluorescencia homogénea de tiempo resuelto (HTRF).

Las reacciones se realizaron en placas de fondo plano de poliestireno de 384 pocillos negros en un volumen final de 20 \mul. Los ensayos se realizaron añadiendo 10 \mul de cada una de las siguientes soluciones, Mezcla de sustrato y mezcla de enzima: La mezcla de Sustrato contenía ácido 3-[N-morfolino] propanosulfónico 100 mM (MOPS) (pH 7,5), MnCl_{2} 2 mM, ATP 20 \muM, Tween-20 al 0,01%, 0,1 mg/ml (BSA), sustrato peptídico 0,8 \muM y ditiotreitol 1 mM. La mezcla de enzima contenía MOPS 100 mM (pH 7,5); Tween-20 al 0,01%; 0,1 mg/ml de BSA y EGFR 0,8 nM, ErbB2 10 nM o ErbB4 1 nM.

Durante el desarrollo de estos estudios se han usado dos procedimientos separados para medir la potencia de los compuestos. En el Procedimiento A, en primer lugar se añadió la mezcla de sustrato a las placas de compuesto, después se inició la reacción añadiendo a la mezcla de enzima. En el Procedimiento B, la mezcla de enzima se añadió a las placas de compuesto y las placas se incubaron a 20ºC durante 1 hora. Después se iniciaron las reacciones añadiendo la mezcla de sustrato.

Después de iniciar la reacción con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente, se dejó que las reacciones avanzaran durante 90 minutos a 20ºC. Después se terminaron las reacciones mediante la adición de 20 \mul de EDTA 100 mM a cada pocillo. Se añadieron 40 \mul/pocillo de mezcla de detección de HTRF a las placas de ensayo. Las concentraciones finales de los reactivos de detección fueron: HEPES 100 mM (pH 7,5), 0,1 mg/ml de BSA, aloficocianina marcada con estreptavidina 15 nM (PerkinElmer) y anticuerpo anti-fosfotirosina marcado europio 1 nM (PerkinElmer). Las placas de ensayo se dejaron sin sellar y se recontaron en un Contador Wallac Multilabel 1420 (PerkinElmer). Los compuestos en análisis se disolvieron en Me_{2}SO hasta 1,0 mM y se diluyeron de forma seriada de 1 a 3 con Me_{2}SO a lo largo de doce diluciones. 1 \mul de cada concentración se transfirió al pocillo correspondiente de una placa de ensayo. Esto crea una concentración de compuesto final que varía de 0,00027 a 47,6 \muM.

Los datos para las respuestas de dosis se representaron como % de Inhibición calculado con la fórmula de reducción de datos 100*(1-(U1-C2)/(C1-C2) frente a la concentración de compuesto en la que U es el valor desconocido, C1 es el valor de control promedio obtenido para DMSO al 4,76% y C2 es el valor de control promedio obtenido para EDTA 0,035 M. Los datos se ajustaron con una curva descrita por:

y = ((Vmax * x) / (K + x)) + Y2

en la que Vmax es la asíntota superior, Y2 es el punto de corte con Y y K es la CI50. Los resultados para cada compuesto se registraron como pCI50, calculadas del siguiente modo:

pCI50 = -Log10(K)

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Muchos de los compuestos ilustrados Ejemplos 1-203 se procesaron en el ensayo descrito y los resultados se presentan en la siguiente Tabla 1. En la siguiente tabla:

"+" indica ninguna medición de pCI50 superior a 6 frente a ErbB2 o EGFR;

"++" indica al menos una medición de pCI50 superior a 6 frente a ErbB2 o EGFR pero ninguna medición superior a pCI50 de 7; y

"+++" indica al menos una medición de pCI50 superior a 7 frente a ErbB2 o EGFR.

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TABLA 1

396

397

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B. Ensayos celulares

Procedimiento A

Ensayo de Inhibición de Crecimiento con Azul de Metileno

Se cultivaron células de cáncer de mama (BT474) y cabeza y cuello (HN5) humanas en DMEM de bajo contenido en glucosa (Life Technologies 12320-032) que contenía suero fetal bovino al 10% (FBS). Se cultivaron células de tumor de colon humano (Colo205) en DMEM (Invitrogen, 10564) que contenía FBS al 10%. La línea celular epitelial mamaria humana transformada con SV40 HB4a se transfectó con ADNc de H-ras humano (HB4a r4.2) o el ADNc de c-ErbB2 humano (HB4a c5.2). Los clones de HB4a se cultivaron en RPMI que contenía FBS al 10%, insulina (5 g/ml), hidrocortisona (5 g/ml), complementado con el agente de selección higromicina B (50 g/ml). Todas las líneas se cultivaron en una incubadora humidificada a 37ºC con aire al 95% y CO_{2} al 5%. Las células se recogieron usando tripsina/EDTA, se recontaron usando un hemocitómetro y se sembraron en 100 microlitros del medio apropiado, con las siguientes densidades, en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos (Falcon 3075): 10.000 células BT474/pocillo, 3.000 HN5/pocillo. Al día siguiente, los compuestos se diluyeron en DMEM que contenía 100 mg/ml de gentamicina, a dos veces la concentración final requerida, a partir de soluciones madre 10 mM en DMSO. Se añadieron 100 microlitros/pocillo de estas diluciones a los 100 microlitros de medio que estaba actualmente sobre las placas celulares. Se añadió medio que contenía DMSO al 0,6% a los pocillos de control. Los compuestos diluidos en DMEM se añadieron a todas las líneas celulares. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue del 0,3%. Las células se devolvieron a la incubadora (37ºC, CO_{2} al 10%) durante 3 días. Después se retiró el medio por aspiración. Se estimó la biomasa de células tiñendo las células con 90 microlitros por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, al 0,5% en 1:1 de etanol:agua) e incubación a t a durante al menos 30 minutos. El colorante se retiró y las placas se enjuagaron por inmersión en agua desionizada y se secaron al aire. Para eliminar la tinción de las células se añadieron 100 microlitros de solución de solubilización (N-lauroil sarcosina al 1%, sal Sódica, Sigma L5125, en PBS) y las placas se agitaron cuidadosamente durante aproximadamente 30 minutos. Se midió la densidad óptica a 620 nm en un lector de microplaca. El porcentaje de inhibición de crecimiento celular se calculó con respecto a los pocillos de control tratados con vehículo. La concentración de compuesto que inhibe el 50% de crecimiento de células de control (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación, y = Vmax*(1-(x/(K+x))) + Y2, donde "K" era igual a la CI_{50}.

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Procedimiento B

Ensayos de Inhibición de Crecimiento Celltiter Glo®

Se cultivaron células de tumor de mama humano (BT474) en RPMI, (Invitrogen, 22400) que contenía suero fetal bovino al 10% (FBS). Se cultivaron células de tumor de cabeza y cuello humano (HN5) en DMEM con bajo contenido en glucosa (Invitrogen, 12320) que contenía FBS al 10%. Se cultivaron células de tumor de colon humano (Colo205) en DMEM (Invitrogen, 10564) se contenía FBS al 10%. Todas las líneas celulares se mantuvieron a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5% y aire al 95%. Las células se recogieron usando tripsina/EDTA, se recontaron usando un hemocitómetro y se sembraron en 30 microlitros del medio apropiado descrito anteriormente, a las siguientes densidades, en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos, de paredes negras, en una semiárea (Corning 3882): 3.000 células BT474/pocillo, 500 células HN5/pocillo y células Colo205/pocillo, 3.000 células/pocillo. Al siguiente día, los compuestos se diluyeron en DMEM que contenía 100 mg/ml de gentamicina, a partir de soluciones madre 10 mM en DMSO. Se añadieron 30 microlitros/pocillo de estas diluciones a los 30 microlitros/pocillo del medio que estaba actualmente sobre las placas celulares. Se añadió medio que contenía DMSO al 0,6% a los pocillos de control. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue del 0,3%. Las células se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 3 días. La biomasa de células se estimó usando Celltiter Glo (Promega G7571). En resumen, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrarse a t a durante 30 minutos. Se añadieron 60 microlitros de reactivo Celltiter Glo a cada pocillo de las células tratadas y las placas se agitaron en un agitador orbital de placa durante 2 min. Las placas se incubaron sin agitación durante 30 min más y se leyeron en un luminómetro con un tiempo de integración de 0,5 segundos por pocillo. El porcentaje de inhibición de crecimiento celular se calculó con respecto a pocillos de control tratados con vehículo. La concentración de compuesto que inhibe el 50% del crecimiento de células de control con vehículo (CI50) se interpoló usando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax*(1-(x/(K+x))) + Y2, donde "K" era igual a la CI50.

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Los compuestos de los Ejemplos 1-203 se procesaron en el ensayo descrito y los resultados se presentan en la siguiente Tabla 2. En la siguiente tabla:

"+" indica que el compuesto mostró actividad de >1 \muM en líneas celulares de tumor tanto BT474 como HN5;

"++" indica que el compuesto mostró actividad de entre 100 nM y 1 \mum en al menos una de las líneas celulares de tumor BT474 y HN5;

"+++" indica que el compuesto mostró actividad inferior a 100 nM en al menos una de las líneas celulares de tumor BT474 y HN5.

TABLA 2

398

399

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Los compuestos de los Ejemplos Seleccionados se procesaron en el ensayo descrito usando líneas de células Colo205 y los resultados se presentan en la siguiente Tabla 3. En la siguiente tabla:

"+" indica que el compuesto mostró actividad de >1 \muM en líneas celulares de tumor Colo205;

"++" indica que el compuesto mostró actividad de entre 100 nM y 1 \muM en líneas celulares de tumor Colo205;

"+++" indica que el compuesto mostró actividad inferior a 100 nM en líneas celulares de tumor Colo205.

TABLA 3

400

401

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

402

en la que:

\quad: a es 0, 1, 2 ó 3;

\quad: cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)R^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -R^{4}C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{6}, -N(R^{6})S(O)_{2}R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2};

\quad: f es 0, 1 ó 2;

\quad: Ay es arilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, N(H)alquilo C_{1-3}, N(alquil C_{1-3})_{2}, CN y NO_{2};

\quad: Het es un heterociclo de 5-6 miembros o un heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, hidroxilo, oxo, NH_{2}, N(H)alquilo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2}, CN y NO_{2};

\quad: el Anillo A se selecciona entre arilo, heterociclo y heteroarilo;

\quad: Y^{1} es -C(O)-, -N(H)C(O)-, -C(S)- o -N(H)C(S)-;

\quad: b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0, 1 ó 2;

\quad: cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, -OR^{6}, -S(O)_{f}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2};

\quad: d es 0, 1 ó 2;

\quad: cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OAy, -R^{4}OAy, -OC(O)R^{6}, -COR^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -R^{4}C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)N(H)Ay, -C(O)N(H)Het, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -R^{4}N(H)Ay, -N(H)Het, -N(H)R^{4}Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(H)C(O)R^{6}, -N(H)C(O)Ay, -N(H)SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2};

\quad: e es 0 ó 1;

\quad: cada R^{4} es igual o diferente y es independientemente alquileno C_{1-4} o alquenileno C_{3-4};

\quad: el Anillo B se selecciona entre arilo y heteroarilo;

\quad: g es 0,1, 2, 3 ó 4;

\quad: cada Z es igual o diferente y es independientemente un resto de fórmula ii:

(ii)(Alk)_{m} - (Y^{2})_{n} - (Alk)_{p} - (R^{5})_{q}

\quad: en la que:

\quad: m, n y p son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;

\quad: cada Alk es igual o diferente y se selecciona independientemente entre alquileno C_{1-4} y alquenileno C_{3-4};

\quad: Y^{2} es -O-, -C(O)-, -S(O)_{f}-, -N(H)- o -N(Alk)-;

\quad: q es 1 ó 2;

\quad: cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR^{6}, -OAy, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)Ay, -OC(O)Ay, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -CO_{2}Ay, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{f}Ay, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)R^{6}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -C(S)N(H)Ay, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}; y

\quad: cada R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno de se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}; donde "alquilo" (y "alquileno") se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de átomos, opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo.

\quad: "Alquenilo" (y "alquileno") se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de átomos, opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo.

\quad: "Alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de átomos, opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o hidroxilo.

\quad: "Cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se especifique un número diferente de miembros, opcionalmente sustituido en cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1-3} (incluyendo haloalquilo), -OH y oxo.

\quad: "Cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido en cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1-3}(incluyendo haloalquilo), -OH y oxo.

\quad: "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, donde el alquilo es como se ha definido anteriormente, opcionalmente sustituido una o más veces con un halógeno.

\quad: "Arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y que tiene al menos un anillo aromático.

\quad: "Heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos no aromáticos, saturados o insaturados y grupos no aromáticos, bicíclicos, condensados, saturados o insaturados, que tienen de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique un número diferente de miembros) y que contiene N 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, a menos que se especifique un número de heteroátomos diferente.

\quad: "Heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos condensados en los que al menos un anillo es aromático que tiene de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique un número diferente de miembros) y que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos, opcionalmente sustituido con oxo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que a es 1 ó 2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -C(O)R^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, C(S)R^{6}, C(S)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C (O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el Anillo A es arilo o heteroarilo.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Y^{1} es -C(O)-, -N(H)C(O)- o -N(H)C(S)-.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7} y -CN.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que b es 0.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que c es 0.

9.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que d es 0 ó 1.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{6}, -R^{4}OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -COR^{6}, -R^{4}C(O)R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -S(O)_{f}R^{6}, -R^{4}S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -R^{4}NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -R^{4}N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N (R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -N(H)C(O)R^{6}, -N(H)SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que (R^{4})_{e} es alquileno C_{1-4}.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que e es 0.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el Anillo B es arilo.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que g es 0, 1, 2 ó 3.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada Alk es igual o diferente y es independientemente alquileno C_{1-3}.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que n es 1 e Y^{2} es -O-, -C(O)- o -N(H)-.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que n es 0.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que q es 1.

19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, oxo, -OR^{6}, -OAy, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(O)Ay, -C(O) NR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -S(O)_{f}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}, -C(S)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -N(H)Ay, -N(H)Het, -N(R^{6})-R^{4}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-OR^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-S(O)_{f}R^{7}, -N(R^{6})-R^{4}-CN, -NHC(O)R^{6}, -N(H)S(O)_{2}R^{6}, -C(NH)NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-S (O)_{2}-NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})-C(O)-R^{4}NR^{6}R^{7}, -CN y -NO_{2}.

20. Un compuesto seleccionado entre:

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida;

2,5-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-({2-[metil(2-propen-1-il)amino]etil}oxi)fenil]-amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]
piridin-2-il]fenil}benzamida;

N-{3-[3-(2-{[2-(Dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida;

N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-(4-morfolinil)etil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,
6-difluorobenzamida;

N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[3-(dimetilamino)propil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fe-
nil]-2,6-difluorobenzamida;

2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[3-fluoro-4-({[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)-fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida;

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({4-[(metilsulfonil)metil]-fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)
benzamida;

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-({2-(metiloxi)-4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-
2-il}fenil)benzamida;

2,6-Difluoro-N-(3-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}fenil)
benzamida;

N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}-fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-
fluorobenzamida;

N-[3-(3-{2-[(3-Cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]-oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-
2,6-difluorobenzamida;

N-[3-(3-{2-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenilamino]-4-pirimidinil}-7-trifluoropirazolo[1,5-b]piridin-2-il)fenil]-2,6-
difluorobenzamida;

2,6-Difluoro-N-{3-[3-(2-{[4-(metiloxi)-3-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}benzamida;

2,6-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]benzamida;

N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}fenil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-2,6-di-
fluoro-3-metilbenzamida;

N-{3-[3-(2-{[3-Cloro-4-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}-oxi)fenil]amino}-4-pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]fenil}-2,6-difluorobenzamida;

2,6-Difluoro-N-(2-(metiloxi)-5-{3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piri-
din-2-il}fenil)benzamida;

N-{4-[2-(3-Aminofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-5-fluoro-2-pirimidinil}-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinamina;

2,5-Difluoro-N-[3-(3-{2-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-
2-il)fenil]benzamida; y

N-[3-(3-{2-[(3-cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)fenil]-
2,6-difluoro-3-metilbenzamida-TFA;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 que comprende además un agente quimioterapéutico.

23. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):

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403

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con un compuesto de fórmula (VIII):

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404

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en la que LG es un grupo saliente; o un compuesto de fórmula (X):

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405

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en la que W es O o S;

para preparar un compuesto de fórmula (I).

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24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en terapia.

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de un neoplasma sensible a al menos una quinasa de la familia ErbB en un mamífero.

26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de cáncer de mama en un mamífero.

27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma sensible en un mamífero.

28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama en un mamífero.