ES2294312T3 - Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. - Google Patents
Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2294312T3 ES2294312T3 ES03750572T ES03750572T ES2294312T3 ES 2294312 T3 ES2294312 T3 ES 2294312T3 ES 03750572 T ES03750572 T ES 03750572T ES 03750572 T ES03750572 T ES 03750572T ES 2294312 T3 ES2294312 T3 ES 2294312T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- telmisartan
- composition
- layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende desde 3 a 50% en peso de telmisartano dispersado en una matriz disolvente, que comprende: (a) un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1, (b) un tensioactivo o emulsionante, en una cantidad desde 1 a 20% en peso de la composición final, (c) desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua, y (d) opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes, siendo la suma de todos los componentes 100%.
Description
Formulaciones farmacéuticas sólidas que
comprenden telmisartano.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden el antagonista
del receptor de la angiotensina II telmisartano, por ejemplo, en
forma de gránulos o en forma de un polvo, así como a formulaciones
orales sólidas listas para usar/ingerir, por ejemplo, formulaciones
en cápsulas y comprimidos fabricadas a partir de dichas
composiciones farmacéuticas. La presente invención también
proporciona métodos para producir dichas composiciones y
formulaciones.
El telmisartano INN es un antagonista del
receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de
la hipertensión y otras indicaciones médicas, según se describe en
el documento EP-A-502314. Su nombre
químico es ácido
4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico
y tiene la siguiente estructura:
En general, el telmisartano se fabrica y
suministra en forma del ácido libre. Según se describe en el
documento WO 00/43370, el telmisartano cristalino existe en dos
formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la
influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de menor punto de
fusión se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de mayor
punto de fusión. Ambas formas se caracterizan por una solubilidad
muy mala en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del
tracto gastrointestinal de entre pH 1 a 7.
El telmisartano puede obtenerse en el mercado
con el nombre comercial de Micardis®. Comenzando a partir de la
forma del ácido libre, el telmisartano introducido en el mercado se
fabrica utilizando un proceso caro de secado por pulverización. El
documento WO 00/27397 describe gránulos secados por pulverización
adicionales que comprenden telmisartano, y comprimidos que
comprenden estos gránulos. Debido a la mala solubilidad de la forma
del ácido libre, la preparación de una formulación alternativa de
telmisartano resulta difícil.
Es evidente que resulta necesario proporcionar
formulaciones orales sólidas alternativas de telmisartano que
puedan prepararse utilizando procesos menos complicados y caros, y
que cumplan todos los prerrequisitos para un uso farmacéutico, es
decir, estabilidad a largo plazo de la formulación bajo condiciones
climáticas diferentes, y una solubilidad suficiente de la sustancia
activa para una absorción gastrointestinal suficiente en la región
de pH ligeramente ácido y neutro.
Un primer objeto de la invención es proporcionar
dichas composiciones farmacéuticas sólidas alternativas que
comprenden telmisartano, por ejemplo, en forma de gránulos o un
polvo, en una forma que permita que el compuesto activo se libere
con la suficiente solubilidad para la absorción gastrointestinal en
la región de pH ligeramente ácido y neutro, a partir de dichas
composiciones y formulaciones.
Preferiblemente, las formulaciones deben tener
características de liberación inmediata y una disolución que no
muestre una dependencia esencial del pH dentro del intervalo de pH
fisiológico pertinente del tracto gastrointestinal.
Un segundo objeto de la invención es
proporcionar otras formulaciones orales sólidas listas para
usar/ingerir, por ejemplo, formulaciones en cápsulas y comprimidos,
fabricadas a partir de dichas composiciones farmacéuticas
mencionadas en el primer aspecto de la invención.
Un tercer objeto de la invención se refiere a
métodos para producir dichas composiciones y formulaciones
mencionadas en la presente anteriormente.
De forma sorprendente, se ha descubierto que la
solubilidad del telmisartano puede aumentarse en un factor de
varios centenares mediante una composición farmacéutica que
comprende desde 3% a 50% en peso de telmisartano dispersado en una
matriz disolvente que comprende:
- (a)
- un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
- (b)
- un tensioactivo o emulsionante, en una cantidad desde aproximadamente 1 a 20% en peso de la composición final,
- (c)
- desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua, y
- (d)
- opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los
componentes
100%.
La expresión "matriz de comprimidos
disolvente" se refiere a una formulación base de comprimidos
farmacéutica que tiene características de liberación inmediata
(disolución rápida) que se disuelve con rapidez en un medio acuoso
fisiológico.
Ejemplos específicos de agentes básicos
adecuados son hidróxidos de metal alcalino como NaOH y KOH; además
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
Na_{2}HPO_{4}, K_{2}HPO_{4}; aminoácidos básicos como
arginina; y meglumina
(N-metil-D-glucamina).
Los tensioactivos y emulsionantes pueden ser
iónicos o no iónicos, siendo preferidos los últimos. Los ejemplos
específicos de tensioactivos y emulsionantes son poloxámeros o
plurónicos, polietilenglicoles, monoestearato de polietilenglicol,
polisorbatos, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado y
polietoxilado, etc.
Con respecto a los poloxámeros o plurónicos
adecuados como tensioactivos no iónicos y emulsionantes se hace
referencia a la definición dada en The Merck Index, 12ª edición,
1996. Los poloxámeros adecuados pueden tener un peso molecular
medio desde aproximadamente 2000 a 12000, preferiblemente desde 4000
a 10000, más preferiblemente desde 6000 a 10000, y lo más preferido
desde 8000 a 9000. Los ejemplos de poloxámeros específicos son el
poloxámero 182LF, el poloxámero 331 y el poloxámero 188.
Los ejemplos específicos de diluyentes solubles
en agua adecuados son carbohidratos, por ejemplo, monosacáridos,
como glucosa; oligosacáridos, como sacarosa; y alcoholes de
azúcares, como eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol y
xilitol. Los diluyentes preferidos son manitol, eritritol, sorbitol
y sacarosa.
Otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan,
por ejemplo, de ligantes, vehículos, lubricantes, agentes de
control del flujo, retardantes de la cristalización, solubilizantes
y agentes colorantes.
El ligante puede seleccionarse del grupo de
ligantes secos y/o del grupo de ligantes de granulación en húmedo,
dependiendo del proceso de fabricación elegido para la composición
farmacéutica. Los ligantes secos adecuados son, por ejemplo, polvo
de celulosa, celulosa cristalina, celulosa microcristalina o ácido
silícico anhidro ligero. Los ejemplos específicos de ligantes de
granulación en húmedo son almidón de maíz, polivinilpirrolidona
(povidona), copolímero de vinilpirrolidona-acetato
de vinilo (copovidona) y derivados de celulosa como
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa.
Los disgregantes adecuados son, por ejemplo,
glicolato de almidón sodio, crospovidona, croscarmelosa,
carboximetilcelulosa de sodio y almidón de maíz seco.
Otros excipientes y adyuvantes, si se utilizan,
se seleccionan preferiblemente de diluyentes y vehículos como polvo
de celulosa, celulosa cristalina o celulosa microcristalina,
derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de
maíz, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona (povidona),
etc.; lubricantes, como ácido esteárico, estearato de magnesio,
estearilfumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de
control del flujo, como sílice coloidal, ácido silícico anhidro
ligero, celulosa cristalina, talco, etc.; retardantes de la
cristalización como povidona, etc.; agentes colorantes, incluyendo
tintes y pigmentos como amarillo o rojo de óxido de hierro, dióxido
de titanio, talco, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipientes
y/o adyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención proporcionan una solubilización mejorada del
telmisartano, que es poco soluble en agua, de hasta una
concentración de más de 4,4 mg/100 ml, facilitando con ello la
disolución del fármaco en el nivel de pH fisiológico, y también
proporcionan una liberación inmediata a partir de la matriz de
disgregación rápida.
La presencia del componente (b), un tensioactivo
o emulsionante, es esencial para lograr una disolución
sustancialmente mejorada del ingrediente activo, así como para el
uso de un proceso de fabricación simplificado, como la granulación
en lecho fluido en lugar de un secado por pulverización, para
preparar las composiciones farmacéuticas sólidas según la
invención.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica según la invención comprende desde 10 a 35% en peso de
telmisartano dispersado en una matriz disolvente que comprende:
- (a)
- un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1,5:1 a 5:1,
- (b)
- un tensioactivo no iónico o emulsionante, en una cantidad desde aproximadamente 1 a 10% en peso de la composición final,
- (c)
- desde 35 a 60% en peso de un diluyente soluble en agua, y
- (d)
- opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los
componentes
100%.
Todos los componentes especificados desde (a) a
(d) mencionados anteriormente en la presente pueden utilizarse en
las realizaciones preferidas, mientras que los agentes básicos
preferidos con NaOH, KOH, arginina y meglumina; los tensioactivos
no iónicos o emulsionantes preferidos se seleccionan de poloxámeros,
polietilenglicoles, aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado;
los diluyentes solubles en agua preferidos se seleccionan de
sacarosa, eritritol, sorbitol, manitol y xilitol; y otros
excipientes y/o adyuvantes opcionales preferidos se seleccionan de
celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
estearato de magnesio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo,
ácido esteárico, esterato de magnesio, estearilfumarato de sodio,
sílice coloidal, talco, povidona y agentes colorantes.
En una realización más preferida, la composición
farmacéutica según la invención comprende desde 15 a 25% en peso de
telmisartano dispersado en una matriz disolvente que comprende:
- (a)
- un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 2:1 a 3:1,
- (b)
- un tensioactivo o emulsionante no iónico en una cantidad desde aproximadamente 2 a 7% en peso de la composición final,
- (c)
- desde 35 a 50% en peso de un diluyente soluble en agua, y
- (d)
- opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los
componentes
100%.
Todos los componentes especificados desde (a) a
(d) mencionados anteriormente en la presente pueden utilizarse en
las realizaciones más preferidas, mientras que el agente básico más
preferido es meglumina; los tensioactivos no iónicos más preferidos
se seleccionan de poloxámeros; los diluyentes solubles en agua más
preferidos se seleccionan de manitol, eritritol, sorbitol y
sacarosa; y los otros excipientes y/o adyuvantes opcionales más
preferidos se seleccionan de celulosa cristalina, ácido silícico
anhidro ligero y estearato de magnesio.
En cualquier realización de la invención pueden
estar presentes uno o más de los tensioactivos no iónicos o
emulsionantes, diluyentes solubles en agua, y excipientes y/o
adyuvantes.
Un segundo objeto de la invención está dirigido
a formulaciones orales sólidas listas para usar/ingerir, por
ejemplo, formulaciones en cápsulas y comprimidos, fabricadas a
partir de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente
en la presente. Las formulaciones en cápsulas pueden obtenerse
simplemente introduciendo las formulaciones farmacéuticas en polvo
o granuladas mencionadas anteriormente en la presente en cápsulas
convencionales, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda. Las
formulaciones en comprimidos también pueden prepararse mediante
técnicas convencionales, por ejemplo, mediante compresión directa de
las formulaciones farmacéuticas en polvo o granuladas mencionadas
anteriormente en la presente.
Los comprimidos obtenidos de esta manera pueden
seguir procesándose utilizando técnicas convencionales, por
ejemplo, pueden revestirse utilizando revestimientos adecuados
conocidos en la técnica que no afectan de forma negativa a las
propiedades de disolución de la formulación final. Por ejemplo, los
comprimidos pueden proporcionarse con un revestimiento sellado para
la protección de la humedad fundiendo un polietilenglicol de alto
peso molecular o cualquier polietilenglicol que es sólido a
temperatura ambiente (25ºC) sobre los núcleos de los comprimidos.
Aunque el polímero es soluble en agua, su velocidad de disolución es
lo suficientemente lenta para ofrecer al núcleo de los comprimidos
una protección de la humedad. Pueden utilizarse otros polímeros que
ofrecen una solubilidad similar en agua y un grado similar de
protección de la humedad.
Además agentes como cera de abejas, goma laca,
ftalato acetato de celulosa, poli(ftalato acetato de vinilo),
zeína, polímeros formadores de película como hidroxipropilcelulosa,
etilcelulosa y metacrilatos poliméricos pueden disolverse en un
disolvente adecuado y aplicarse a los comprimidos, con la condición
de que el revestimiento no produzca un efecto sustancial sobre la
disgregación/disolución de la forma de dosificación, y de que la
forma de dosificación revestida sea estable desde el punto de vista
fisioquímico.
Después de sellar la forma de dosificación,
puede aplicarse un revestimiento de azúcar sobre la forma de
dosificación farmacéutica sellada. El revestimiento de azúcar puede
comprender sacarosa, dextrosa, sorbitol y similares, o mezclas de
éstos. Si se desea, pueden añadirse colorantes u opacificantes a la
disolución de azúcar.
La composición de las formulaciones de cápsulas
y comprimidos (núcleos) es preferiblemente la misma que la
mencionada anteriormente en la presente con respecto a las
formulaciones farmacéuticas. Como alternativa, pueden añadirse
otras cantidades de los excipientes y/o adyuvantes opcionales
mencionados anteriormente en la presente antes de introducir las
formulaciones farmacéuticas en polvo o granuladas en el interior de
las cápsulas, o de comprimirlas en comprimidos, por ejemplo, para
ajustar la concentración del compuesto activo a un cierto valor
(por ejemplo, añadiendo más carga), para mejorar la fluidez de las
formulaciones en polvo, para mejorar la compresibilidad (por
ejemplo, añadiendo más lubricante o ligante), u otro proceso de
optimización de rutina conocido por los expertos en la técnica.
Las formulaciones orales sólidas según la
presente invención en general contienen desde 10 a 160 mg,
preferiblemente desde 20 a 80 mg de telmisartano. Las formas
preferidas en la presente comprenden 20, 40 u 80 mg de telmisartano,
respectivamente.
Por ejemplo, la composición total de las
formulaciones en cápsulas y comprimidos según la invención puede
variar dentro de los siguientes intervalos, con la condición de que
se cumpla la composición proporcional dada anteriormente con
respecto a las composiciones farmacéuticas básicas:
- \quad
- desde 10 a 160 mg de telmisartano;
- \quad
- desde 10 a 160 mg de meglumina o arginina, o desde 2 a 33 mg de
- \quad
- NaOH, o desde 3 a 46 mg de KOH, o desde 4 a 80 mg de NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4} o K_{2}HPO_{4};
- \quad
- desde 2 a 40 mg de tensioactivos no iónicos o emulsionantes;
- \quad
- desde 20 a 200 mg de diluyentes solubles en agua; y
- \quad
- desde 0 a 80 mg de otros excipientes y/o adyuvantes;
- \quad
- preferiblemente desde 20 a 80 mg de telmisartano;
- \quad
- desde 20 a 80 mg de meglumina, o desde 4 a 16 mg de NaOH, o desde 6 a 23 mg de KOH;
- \quad
- desde 4 a 20 mg de tensioactivos no iónicos o emulsionantes
- \quad
- seleccionados de poloxámeros, polietilenglicoles, aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado, siendo especialmente preferidos los poloxámeros;
- \quad
- desde 40 a 100 mg de diluyentes solubles en agua seleccionados de glucosa, sacarosa, eritritol, sorbitol, manitol y xilitol; y
- \quad
- desde 0,2 a 40 mg de otros excipientes y/o adyuvantes seleccionados de celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, sílice coloidal, talco, povidona y agentes colorantes;
- \quad
- y lo más preferido desde 35 a 45 g de telmisartano;
- \quad
- desde 35 a 45 mg de meglumina;
- \quad
- desde 6 a 10 mg de tensioactivos no iónicos o emulsionantes seleccionados de poloxámeros, siendo especialmente preferido el poloxámero 188;
- \quad
- desde 70 a 90 mg de diluyentes solubles en agua seleccionados de manitol, eritritol, sorbitol y sacarosa; y
- \quad
- desde 0,2 a 20 mg de otros excipientes y/o adyuvantes seleccionados de celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio.
Debe entenderse que para las formulaciones en
cápsulas puede ser ventajoso añadir un agente de control del flujo
como sílice coloidal, ácido silícico anhidro ligero, celulosa
cristalina, antes de llenar la cápsula en una máquina para llenar
cápsulas con la composición farmacéutica en polvo para mejorar las
propiedades de flujo de la composición. Por tanto, en las
formulaciones en cápsulas, el contenido en otros excipientes y/o
adyuvantes preferiblemente se encontrará en el intervalo superior,
por ejemplo, en el intervalo desde 10% a 20% en peso de la
formulación total. Por contraste, los agentes de control del flujo
preferiblemente no se añaden para la producción de las
formulaciones en comprimidos según la presente invención, puesto que
estos agentes, en combinación con las altas fuerzas de compresión
utilizadas en la producción de comprimidos, deterioran la
disolución o disgregación de los comprimidos. Por tanto, en las
formulaciones en comprimidos, el contenido en otros excipientes y/o
adyuvantes preferiblemente se encontrará en el intervalo inferior,
por ejemplo, en el intervalo desde 0,1% a 5% en peso,
preferiblemente desde 0,3% a 2% en peso de la formulación final,
puesto que sólo deben estar presentes cantidades bajas de
lubricantes.
Las formulaciones en comprimidos según la
presente invención también pueden utilizarse para la preparación de
productos de combinación de dosis fija, por ejemplo junto con un
diurético como segundo componente activo. Los diuréticos adecuados
son tiazida y diuréticos análogos a la tiazida, como
hidroclorotiazida (HCTZ), clopamida, xipamida o clorotalidona, y
cualquier otro diurético adecuado para el tratamiento de la
hipertensión, como por ejemplo, furosemida y piretanida, y sus
combinaciones con amilorida y triamtereno. La HCTZ es incompatible
con los agentes básicos que son un componente de las formulaciones
en comprimidos de telmisartano según la invención. Este problema
puede solucionarse mediante un comprimido farmacéutico de bicapa que
comprende una primera capa del comprimido que contiene
telmisartano, preparada a partir de una composición farmacéutica
mencionada anteriormente en la presente en el primer aspecto de la
invención, y una segunda capa del comprimido que contiene un
diurético en una matriz de comprimidos disgregable.
La composición de la segunda capa del comprimido
en general comprende desde 1,5% a 35% en peso, preferiblemente
desde 2% a 15% en peso del ingrediente activo; desde 25% a 75% en
peso, preferiblemente desde 35% a 65% en peso de una carga; desde
10% a 40% en peso, preferiblemente desde 15% a 35% en peso de un
ligante seco; desde 0,5% a 5% en peso, preferiblemente desde 1% a
4% en peso de un ligante de granulación en húmedo; y desde 1% a 10%
en peso, preferiblemente desde 2% a 8% en peso de un disgregante.
Los otros excipientes y adyuvantes en general se emplean en la
misma cantidad que en la primera composición de capa del comprimido.
La carga puede seleccionarse de lactosa anhidra, lactosa secada por
pulverización y lactosa monohidratada.
Los comprimidos de la presente invención tienden
a ser muy poco higroscópicos y pueden envasarse utilizando
blísteres de PVC, blísteres de PVDC o un material de envasado a
prueba de humedad, como envases de blísteres de lámina de aluminio,
tubos de polipropileno, botellas de vidrio y botellas de HDPE.
El tercer objeto de la invención está dirigido a
métodos para producir las composiciones farmacéuticas sólidas
mencionadas anteriormente en la presente. Las composiciones que
comprenden telmisartano según la invención pueden prepararse
mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la
técnica, por ejemplo, mediante liofilización de disoluciones
acuosas, revestimiento de partículas vehículo en un lecho fluido, y
mediante depósito del disolvente sobre gránulos de azúcar u otros
vehículos. Sin embargo, preferiblemente las composiciones
farmacéuticas se preparan utilizando un proceso de granulación, por
ejemplo el proceso de granulación en lecho fluido (A), o como
alternativa, el proceso de secado por pulverización (B), descritos
de forma específica en la presente a continuación. Se prefiere el
proceso de granulación en lecho fluido (A), menos complicado y más
barato.
Puesto que durante el posterior procesamiento,
el telmisartano se disuelve con normalidad y se transforma en una
forma sustancialmente amorfa, su morfología cristalina y tamaño de
partícula iniciales tienen poca importancia para las propiedades
físicas y biofarmacéuticas de la composiciones farmacéutica
obtenida.
En una primera realización, puede utilizarse un
proceso de granulación en lecho fluido (A) para la preparación de
las composiciones farmacéuticas según la invención, que se
caracteriza por las siguientes etapas:
(i) preparar un líquido de granulación como una
disolución acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano
junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución
mixta de etanol y agua:
- (a)
- un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
- (b)
- un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde aproximadamente 1 a 20% en peso,
(ii) colocar desde 25 a 70% en peso de un
diluyente soluble en agua en un granulador de lecho fluido,
opcionalmente junto con 10 a 20% en peso de un ligante seco,
incluyendo una etapa de premezcla,
(iii) realizar la granulación en lecho fluido
utilizando el líquido de granulación para pulverizarlo sobre los
componentes colocados en el granulador,
(iv) después de terminar la granulación secar y,
opcionalmente, tamizar el granulado obtenido,
(v) opcionalmente mezclar el granulado con otros
excipientes y/o adyuvantes para preparar la composición final,
y
(vi) opcionalmente moler el granulado obtenido
de esta manera para producir una composición en polvo con una
distribución definida del tamaño de partícula;
en el que todas las cantidades en porcentaje
dadas se relacionan con la composición final que se va a
preparar.
Las realizaciones preferidas del proceso con
respecto a los componentes y las cantidades proporcionales
específicos se corresponden totalmente con los descritos
anteriormente en la presente con respecto al primer aspecto de la
invención.
En la etapa de premezcla de la etapa (ii) puede
utilizarse una temperatura de entrada del aire desde aproximadamente
60ºC a 120ºC. En la etapa de granulación (iii) puede utilizarse una
temperatura de entrada desde aproximadamente 80ºC a 100ºC. La
velocidad de pulverización depende en gran medida del tipo de
granulador utilizado, así como del tamaño del lote, y un experto en
la técnica puede ajustarla de forma rutinaria. Sólo como ejemplo,
una velocidad de pulverización desde 400 a 1000 ml/min puede
resultar adecuada para un lote de granulado de 200 kg. También
pueden utilizarse velocidades de pulverización menores o
mayores.
En la etapa de secado de la etapa (iv), puede
utilizarse una temperatura de entrada desde aproximadamente 60ºC a
120ºC, y una duración del secado desde aproximadamente 1 a 30
minutos. En la etapa de tamizado puede resultar adecuado un tamiz
con un tamaño de malla desde 0,5 a 3 mm.
Un experto en la técnica puede realizar, de
manera convencional, la etapa de molienda opcional (iv).
En una segunda realización puede utilizarse un
proceso de secado por pulverización (B) para la preparación de las
composiciones farmacéuticas según la invención, que se caracteriza
por las siguientes etapas:
- (i)
- preparar una disolución de pulverización acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
- (a)
- un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
- (b)
- un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde aproximadamente 1 a 20% en peso,
- (ii)
- secar por pulverización dicha disolución de pulverización acuosa para obtener un granulado secado por pulverización,
- (iii)
- mezclar dicho granulado secado por pulverización con 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla,
- (iv)
- opcionalmente mezclar dicha premezcla con un lubricante,
- (v)
- opcionalmente añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas (i) a (iv);
en el que todas las cantidades en porcentaje
dadas se relacionan con la composición final que se va a
preparar.
Si es necesario ajustar una distribución
concreta del tamaño de partícula en una composición en polvo
obtenida de esta manera, puede aplicarse una etapa de molienda
convencional, preferiblemente antes de la adición opcional de un
lubricante según la etapa (iv). Además, una composición en polvo
puede convertirse en una composición granulada aplicando técnicas
de granulación convencionales.
Las realizaciones preferidas del proceso con
respecto a los componentes y cantidades proporcionales específicos
se corresponden totalmente con los descritos anteriormente en la
presente con respecto al primer aspecto de la invención.
En una realización preferida del proceso (B) se
prepara una disolución alcalina acuosa de telmisartano disolviendo
el ingrediente activo en agua, o una disolución mixta de etanol y
agua, con la ayuda de uno o más agentes básicos como hidróxido de
sodio o meglumina. Opcionalmente puede añadirse un retardante de la
recristalización. El contenido en materia seca de la disolución
acuosa de partida en general es desde 10% a 40% en peso,
preferiblemente desde 20% a 30% en peso.
La disolución acuosa entonces se seca por
pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperatura
mayor, por ejemplo, entre 50ºC y 100ºC en un secador por
pulverización de iso-corriente o contracorriente, a
una temperatura de pulverización, por ejemplo, de 1 a 4 bar. En
términos generales, las condiciones de secado por pulverización se
eligen preferiblemente de manera que se obtiene un granulado secado
por pulverización que tiene una humedad residual de 5% en peso,
preferiblemente 3,5% en peso en el ciclón de separación. Con este
propósito, la temperatura de salida del aire del secador por
pulverización se mantiene preferiblemente en un valor desde
aproximadamente 80ºC a 90ºC, mientras que los otros parámetros del
proceso, como presión de pulverización, velocidad de pulverización,
temperatura de entrada del aire, etc., se ajustan en
conformidad.
El granulado secado por pulverización obtenido
preferiblemente es un polvo fino que tiene la siguiente distribución
de partícula:
d_{10}: 20 \mum, preferiblemente 10
\mum
d_{50}: 80 \mum, preferiblemente desde 20 a
55 \mum
d_{90}: 350 \mum, preferiblemente desde 50 a
150 \mum
Después de secar por pulverización, el
ingrediente activo (telmisartano), así como los excipientes
contenidos en el granulado secado por pulverización, se encuentran
en un estado sustancialmente amorfo sin cristalinidad detectable.
Desde un punto de vista físico, el granulado secado por
pulverización es una disolución solidificada o un vidrio que tiene
una temperatura de transición vítrea Tg de preferiblemente >50ºC,
más preferiblemente de >80ºC.
El lubricante en general se añade a la premezcla
en una cantidad desde 0,1% a 5% en peso, desde 0,3% a 2% en peso,
basándose en el peso de la composición final.
La mezcla se realiza en dos etapas, es decir, en
una primera etapa de mezcla se mezclan el granulado secado por
pulverización y el diluyente utilizando, por ejemplo, un mezclador
de alto cizallamiento o un mezclador de caída libre, y en una
segunda etapa de mezcla el lubricante se mezcla con la premezcla,
preferiblemente también bajo condiciones de alto cizallamiento. El
método de la invención, sin embargo, no se limita a estos
procedimientos de mezcla y, en general, pueden emplearse
procedimientos alternativos de mezcla en cualquier etapa del
proceso que comprende un procedimiento de mezcla, como por ejemplo,
mezcla en el recipiente con un tamizado intermedio.
Los lotes de granulados con diferente
composición obtenidos mediante el proceso (A) o (B) pueden mezclarse
para ajustarse a una composición diana, o pueden mezclarse también
con otros excipientes y/o adyuvantes como lubricantes, si se
requiere para ajustarse a una composición final para el posterior
procesamiento en una formulación final lista para usar/ingerir, por
ejemplo, para introducirla en cápsulas utilizando una máquina de
relleno de cápsulas adecuada, o para la compresión directa de
comprimidos utilizando una prensa para comprimidos rotatoria
adecuada.
Para la compresión directa, la composición final
puede prepararse mezclando en seco los componentes constitutivos,
por ejemplo, mediante un mezclador de alta intensidad o un mezclador
de caída libre. Como alternativa, la composición final puede
prepararse utilizando una técnica de granulación en húmedo, en la
que una disolución acuosa de un ligante de granulación seco se
añade a una premezcla y posteriormente el granulado húmedo obtenido
se seca, por ejemplo, en un secador de lecho fluido o una cámara de
secado. La mezcla seca se tamiza y después se mezcla un lubricante,
por ejemplo, utilizando un mezclador de tambor giratorio o un
mezclador de caída libre, después de lo cual la composición está
lista para la compresión.
Puede prepararse un comprimido de bicapa
mencionado en el segundo aspecto de la invención mediante el
siguiente proceso:
(i) proporcionar una primera composición de capa
del comprimido que comprende telmisartano mediante el uso del
proceso de granulación en lecho fluido (A) o el proceso de secado
por pulverización (B) descritos anteriormente en la presente;
(ii) proporcionar una segunda composición de
capa del comprimido
- a)
- mezclando y/o granulando un diurétco con los constituyentes de una matriz de comprimidos disgregable y, opcionalmente, otros excipientes y/o adyuvantes;
- b)
- mezclar un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del comprimido;
(iii) introducir la primera o segunda
composición de capa del comprimido en una prensa para
comprimidos;
(iv) comprimir dicha composición de capa del
comprimido para formar una capa del comprimido;
(v) introducir la otra composición de capa del
comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi) comprimir ambas composiciones de capa del
comprimido para formar un comprimido de bicapa.
Para preparar el comprimido de bicapa según la
presente invención, la primera y segunda composición de capa del
comprimido pueden comprimirse de la manera habitual en una prensa
para comprimidos de bicapa, por ejemplo, una prensa rotatoria de
alta velocidad en un modo de formación de comprimidos de bicapa. Sin
embargo, debe tenerse cuidado para no emplear una excesiva fuerza
de compresión para la primera capa del comprimido. Preferiblemente,
la razón entre la fuerza de compresión aplicada durante la
compresión de la primera capa del comprimido a la fuerza de
compresión aplicada durante la compresión de la primera y segunda
capa del comprimido se encuentra en el intervalo desde 1:10 a 1:2.
Por ejemplo, la primera capa del comprimido puede comprimirse con
una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión
principal de la primera y la segunda capa se realiza con una fuerza
de 10 a 20 kN.
Durante la compresión del comprimido de bicapa
se logra una formación de enlaces adecuada entre las dos capas
mediante fuerzas de atracción a distancia (fuerzas intermoleculares)
e interbloqueo mecánico entre las partículas.
Para evitar cualquier contaminación cruzada
entre la primera y segunda capa del comprimido (que conduciría a la
descomposición de HTCZ), todos los residuos granulares deben
eliminarse con cuidado durante la formación de los comprimidos
mediante succión intensa del troquel del comprimido dentro de la
cámara de formación de comprimidos.
Las formulaciones orales sólidas de la presente
invención liberan el ingrediente activo telmisartano con rapidez y
con una menor dependencia del pH. Normalmente, al menos 70%, y de
forma típica al menos 80% de la carga del fármaco se disuelve
después de 30 minutos, y la liberación de la fracción principal se
produce en menos de 20 minutos.
La tabla 1 muestra una formulación en cápsulas
típica que contiene una composición farmacéutica según la invención,
denominada formulación A, que contiene, como el tensioactivo no
iónico o emulsionante, 8 mg de poloxámero 188
(polioxietilen[160]polioxipropilen[30]glicol),
y una formulación de referencia correspondiente, denominada
formulación B, que contiene, en lugar del componente de poloxámero,
otros 8 mg de D-manitol. La disolución de estas
formulaciones en cápsulas se evaluó en disoluciones acuosas de pH
1,2 y 4,0, según el método de paletas JP, 100 prm, 900 ml, 37ºC,
medio de disolución: pH 1,2, 1^{er} fluido JP, y pH 4,0, tampón de
ácido acético; detección:
UV/296 nm.
UV/296 nm.
Los resultados obtenidos pueden observarse en la
figura 1 y 2 que muestra la liberación del ingrediente activo
telmisartano, dada en "disolución (%)". La liberación del
telmisartano esencialmente es más rápida en presencia del
poloxámero 188.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra el perfil de liberación del
ingrediente activo telmisartano a partir de la cápsula de la
formulación A según la invención, en comparación con la
correspondiente cápsula de la formulación B sin el componente de
poloxámero 188 en una disolución de ensayo acuosa (1^{er} fluido
JP) a pH 1,2.
La figura 2 muestra el perfil de liberación del
telmisartano a partir de la formulación A, en comparación con la
formulación B en un tampón de ácido acético acuoso a pH 4,0.
Para ilustrar aún más la presente invención se
ofrecen los siguientes ejemplos no limitantes.
La siguiente tabla muestra composiciones
farmacéuticas sólidas según la invención. Las formulaciones C, D,
E, F y G son formulaciones granuladas que pueden introducirse en
cápsulas, y las formulaciones D, E, F y G también pueden
comprimirse para formar comprimidos. Todas las formulaciones
contienen 40 mg de telmisartano, mientras que las formulaciones
alternativas en cápsulas y comprimidos que contienen 20 u 80 mg de
telmisartano son formulaciones homólogas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se midieron 90 kg de agua purificada en un
recipiente de acero inoxidable adecuado a una temperatura de entre
20-40ºC. Se disolvieron, en secuencia, 8 kg de
poloxámero 188
(polioxietilen[160]polioxipropilen[30]glicol),
40 mg de meglumina y 40 kg de telmisartano (mezcla del polimorfo A
y B) en el agua purificada con agitación intensa hasta que se
obtiene una disolución virtualmente transparente. El volumen total
es aproximadamente 160 l.
Se colocan 81,5 kg de D-manitol
y 30 kg de celulosa cristalina (por ejemplo, Avicel PH101 ó 302) en
un granulador de lecho fluido, se realiza una premezcla breve y se
pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg
de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de agua purificada,
seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Se colocan 80,6 kg de D-manitol
en un granulador de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg de
líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). La masa
de granulación se pulveriza después con 2 l de agua purificada,
seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Se colocan 80,5 kg de eritritol y 0,1 kg de
ácido silícico anhidro ligero en un granulador de lecho fluido y se
pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg
de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de agua purificada,
seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Se colocan 70,6 kg de eritritol y 10 kg de
sorbitol en un granulador de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg
de líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). Después
se pulveriza con 2 l de agua purificada, seguido de una etapa de
secado y una etapa de tamizado.
Se colocan 80,6 kg de sacarosa en un granulador
de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg de líquido de granulación
(que contiene 88 kg de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de
agua purificada, seguido de una etapa de secado y una etapa de
tamizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Temperatura de entrada del aire:
80-100ºC
Final de la premezcla: temperatura del interior
aproximadamente 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Temperatura de entrada del aire:
80-100ºC
Velocidad de pulverización:
500-900 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
Temperatura de entrada del aire:
80-100ºC
Final de la premezcla: temperatura del interior
más de 70ºC
Duración del secado: aproximadamente 5
minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos se tamizan, por ejemplo utilizando
un oscilador o máquina de tamizado comil, con un tamaño de malla de
1,5 mm.
Dos lotes de 199,5 kg de gránulos tamizados
producidos según la alternativa de granulación (a) se mezclan
utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm
durante 10 a 20 min, dando como resultado un lote mixto de 399 kg
que por último se mezcla con 1 kg de estearato de magnesio,
utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm
durante aproximadamente 15 minutos, produciendo con ello la mezcla
final.
Dos lotes de 199,5 kg de gránulos tamizados
producidos según la alternativa de granulación (b), (c), (d) o (e)
se mezclan utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de
10 rpm durante 10 a 20 min, dando como resultado un lote mixto de
399 kg que por último se mezcla con 1 kg de estearato de magnesio,
utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm
durante aproximadamente 15 minutos, produciendo con ello la mezcla
final.
La mezcla final para la formulación en cápsulas
se introduce en cápsulas utilizando una máquina de llenado de
cápsulas adecuada (100, 200 ó 400 mg por cápsula).
Utilizando una prensa para comprimidos rotatoria
adecuada, la mezcla final para la compresión de comprimidos se
comprime para formar comprimidos. El peso del comprimido es 85, 170
ó 340 mg.
La dureza del comprimido puede ajustarse
variando la fuerza de compresión principal.
La disolución de pulverización descrita
anteriormente se pulveriza en un secador por pulverización adecuado,
por ejemplo un Niro P 6.3 equipado con boquillas de atomización
Schlick con un diámetro de 1,0 mm, con un serpentín de
calentamiento por flujo interior conectado corriente arriba del
secador, y se seca para producir un granulado fino de color blanco
a blancuzco. El modo de pulverización es a contracorriente, con una
presión de pulverización de aproximadamente 3 bar, una temperatura
de entrada del aire de aproximadamente 125ºC, y una velocidad de
pulverización de aproximadamente 11 kg/h, dando como resultado una
temperatura de salida del aire de aproximadamente 85ºC. La
temperatura del baño de agua del serpentín de calentamiento por
flujo interior se ajusta a una temperatura de aproximadamente
80ºC.
Se mezclan 88 kg de los gránulos secados por
pulverización con 80,6 kg de D-manitol en polvo
utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm
durante aproximadamente 15 min y, por último, se mezcla con 1,4 kg
de estearato de magnesio, produciendo con ello una mezcla final
lista para introducir en las cápsulas, o lista para comprimir para
formar comprimidos.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica que comprende
desde 3 a 50% en peso de telmisartano dispersado en una matriz
disolvente, que comprende:
- (a)
- un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
- (b)
- un tensioactivo o emulsionante, en una cantidad desde 1 a 20% en peso de la composición final,
- (c)
- desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua, y
- (d)
- opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los
componentes
100%.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el agente básico es un hidróxido
metálico como NaOH y KOH; o se selecciona de NaHCO_{3},
KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4},
K_{2}HPO_{4}; de aminoácidos básicos como arginina; y de
meglumina
(N-metil-D-glucamina).
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que los tensioactivos y emulsionantes se
seleccionan de poloxámeros o plurónicos, polietilenglicoles,
monoestearato de polietilenglicol, polisorbatos, laurilsulfato de
sodio, y aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que los tensioactivos y emulsionantes se
seleccionan de poloxámeros que tienen un peso molecular medio desde
2000 a 12000.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el poloxámero se selecciona de
poloxámero 182LF, poloxámero 331 y poloxámero 188.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que los diluyentes solubles en agua se
seleccionan de carbohidratos, por ejemplo monosacáridos, como
glucosa; oligosacáridos, como sacarosa; y alcoholes de azúcares,
como eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol y xilitol.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que los otros excipientes y/o adyuvantes se
seleccionan de ligantes, vehículos, lubricantes, agentes de control
del flujo, retardantes de la cristalización, solubilizantes y
agentes colorantes.
8. Una formulación farmacéutica oral sólida
lista para usar/ingerir, producida a partir de una composición
farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. La formulación de la reivindicación 8 en
forma de una cápsula o un comprimido.
10. Una formulación de la reivindicación 8 ó
9, que comprende una unidad de dosificación de 10 a 160 mg de
telmisartano.
11. Un comprimido farmacéutico de bicapa, que
comprende una primera capa del comprimido que contiene telmisartano
preparada a partir de una composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, y una segunda capa del comprimido
que contiene un diurético en una matriz de comprimidos
disgregable.
12. Proceso para preparar la composición
farmacéutica de la reivindicación 1 utilizando un proceso de
granulación en lecho fluido (A), que se caracteriza por las
siguientes etapas:
- (i)
- preparar un líquido de granulación como una disolución acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
- (a)
- un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
- (b)
- un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde 1 a 20% en peso,
- (ii)
- colocar desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua en un granulador de lecho fluido, opcionalmente junto con 10 a 20% en peso de un ligante seco, incluyendo una etapa de premezcla,
- (iii)
- realizar la granulación en lecho fluido utilizando el líquido de granulación para pulverizarlo sobre los componentes colocados en el granulador,
- (iv)
- después de terminar la granulación secar y, opcionalmente, tamizar el granulado obtenido,
- (v)
- opcionalmente mezclar el granulado con otros excipientes y/o adyuvantes para preparar la composición final, y
- (vi)
- opcionalmente moler el granulado obtenido de esta manera para producir una composición en polvo con una distribución definida del tamaño de partícula;
en el que todas las cantidades en porcentaje
dadas se relacionan con la composición final que se va a
preparar.
13. Proceso para preparar la composición
farmacéutica de la reivindicación 1 utilizando un proceso de secado
por pulverización (B), que se caracteriza por las siguientes
etapas:
- (i)
- preparar una disolución de pulverización acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
- (a)
- un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
- (b)
- un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde 1 a 20% en peso,
- (ii)
- secar por pulverización dicha disolución de pulverización acuosa para obtener un granulado secado por pulverización,
- (iii)
- mezclar dicho granulado secado por pulverización con 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla,
- (iv)
- opcionalmente mezclar dicha premezcla con un lubricante,
- (v)
- opcionalmente añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas (i) a (iv);
en el que todas las cantidades en porcentaje
dadas se relacionan con la composición final que se va a
preparar.
14. Proceso para preparar el comprimido de
bicapa de la reivindicación 11, utilizando las siguientes
etapas:
- (i)
- proporcionar una primera composición de capa del comprimido que comprende telmisartano mediante el uso del proceso de la reivindicación 12 ó 13,
- (ii)
- proporcionar una segunda composición de capa del comprimido
- a)
- mezclando y/o granulando un diurétco con los constituyentes de una matriz de comprimidos disgregable y, opcionalmente, otros excipientes y/o adyuvantes;
- b)
- mezclar un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del comprimido;
- (iii)
- introducir la primera o segunda composición de capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
- (iv)
- comprimir dicha composición de capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
- (v)
- introducir la otra composición de capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
- (vi)
- comprimir ambas composiciones de capa del comprimido para formar un comprimido de bicapa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10244681 | 2002-09-24 | ||
| DE10244681A DE10244681A1 (de) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2294312T3 true ES2294312T3 (es) | 2008-04-01 |
Family
ID=31984063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03750572T Expired - Lifetime ES2294312T3 (es) | 2002-09-24 | 2003-09-18 | Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1545467B1 (es) |
| JP (1) | JP4606166B2 (es) |
| KR (2) | KR101188650B1 (es) |
| CN (2) | CN1684665A (es) |
| AR (2) | AR041370A1 (es) |
| AT (1) | ATE372765T1 (es) |
| AU (1) | AU2003270220B2 (es) |
| BR (1) | BR0314687A (es) |
| CA (1) | CA2499878C (es) |
| CY (1) | CY1107075T1 (es) |
| DE (2) | DE10244681A1 (es) |
| DK (1) | DK1545467T3 (es) |
| EA (1) | EA009237B1 (es) |
| EC (1) | ECSP055688A (es) |
| ES (1) | ES2294312T3 (es) |
| HR (1) | HRP20050280B1 (es) |
| IL (1) | IL167610A (es) |
| ME (1) | MEP46008A (es) |
| MX (1) | MXPA05003039A (es) |
| MY (1) | MY136524A (es) |
| NO (1) | NO334449B1 (es) |
| NZ (1) | NZ539522A (es) |
| PE (1) | PE20040418A1 (es) |
| PL (1) | PL206396B1 (es) |
| PT (1) | PT1545467E (es) |
| RS (1) | RS51756B (es) |
| SI (1) | SI1545467T1 (es) |
| TW (1) | TWI319319B (es) |
| UA (1) | UA81781C2 (es) |
| UY (1) | UY27995A1 (es) |
| WO (1) | WO2004028505A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200501087B (es) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10319450A1 (de) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes |
| PT1586310E (pt) * | 2004-04-15 | 2007-02-28 | Helm Ag | Processo para a preparação de adsorvatos de valsartan na forma de pó solto |
| US20060078615A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin |
| MX2007004426A (es) | 2004-10-15 | 2007-06-14 | Teva Pharma | Procesos para preparar telmisartan. |
| WO2006050509A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium |
| KR20070085801A (ko) * | 2004-11-05 | 2007-08-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제 |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| CN100370984C (zh) * | 2005-03-11 | 2008-02-27 | 浙江泰利森药业有限公司 | 替米沙坦分散片及其制备方法 |
| AU2005338461A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of telmisartan |
| US8637078B2 (en) * | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
| EP2269583B1 (en) | 2006-06-16 | 2014-08-13 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan |
| GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| EP1970053A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pharmaceutical composition |
| FR2918277B1 (fr) * | 2007-07-06 | 2012-10-05 | Coretecholding | Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues |
| WO2009135646A2 (en) | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
| CZ301070B6 (cs) * | 2008-07-31 | 2009-10-29 | Zentiva, A. S. | Telmisartan tablety |
| AR072883A1 (es) | 2008-07-31 | 2010-09-29 | Takeda Pharmaceutical | COMPOSICIoN FARMACÉUTICA SoLIDA CON EL COMPUESTO (5-METIL-2-OXO-1,3-DIOXOL-4-IL)METIL2-ETOXI-1-{[2' -(5-OXO-4,5-DIHIDRO-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BIFENIL-4-IL]METIL}-1H-BENCIMIDAZOL-7-CARBOXILATO Y UN DIURÉTICO PARA LA PROFILAXIS O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL APARATO CIRCULATORIO. |
| EP2432452B1 (de) * | 2009-05-20 | 2016-07-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmazeutische telmisartan-trinklösung |
| SI2443094T1 (sl) | 2009-06-19 | 2013-08-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo telmisartana |
| WO2011002425A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Bilgig Mahmut | Pharmaceutical composition increasing solubility and stability |
| WO2011002423A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Mahmut Bilgic | Solubility enhancing pharmaceutical composition |
| JP2011136908A (ja) * | 2009-12-25 | 2011-07-14 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法 |
| CA2706292A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-28 | Pharmascience Inc. | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
| WO2011161123A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic |
| TWI564008B (zh) * | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
| CN102133189B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-06-27 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦脂质体固体制剂 |
| WO2013100112A1 (ja) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | ニプロ株式会社 | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物 |
| EP2612658A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide |
| WO2014068507A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Abbott Healthcare Pvt. Ltd. | Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants |
| WO2014119767A1 (ja) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | 沢井製薬株式会社 | テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤 |
| JP6218664B2 (ja) * | 2013-04-04 | 2017-10-25 | 沢井製薬株式会社 | テルミサルタン含有錠剤 |
| JP6344678B2 (ja) * | 2013-09-27 | 2018-06-20 | キョーリンリメディオ株式会社 | テルミサルタン含有製剤及びその製造方法 |
| CN104688696B (zh) * | 2013-12-04 | 2017-12-19 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物 |
| JP6428340B2 (ja) * | 2014-05-23 | 2018-11-28 | ニプロ株式会社 | テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法 |
| JP6440294B2 (ja) * | 2014-07-01 | 2018-12-19 | 大原薬品工業株式会社 | テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤 |
| EP2979691A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral disintegrating tablet |
| WO2016080357A1 (ja) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | ニプロ株式会社 | 口腔内崩壊錠の製造方法 |
| JP5827428B1 (ja) * | 2015-01-15 | 2015-12-02 | 日新製薬株式会社 | テルミサルタン含有錠剤 |
| CN104739833A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-07-01 | 江苏欧信医药化工有限公司 | 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法 |
| JP5956034B1 (ja) * | 2015-07-27 | 2016-07-20 | エルメッド エーザイ株式会社 | テルミサルタン含有医薬組成物 |
| CN107982232A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-04 | 威特(湖南)药业有限公司 | 替米沙坦片及其制备方法 |
| CN109350604B (zh) * | 2018-11-20 | 2020-04-21 | 广州迈达康医药科技有限公司 | 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法 |
| CN110934848B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-02-15 | 江西杏林白马药业股份有限公司 | 一种替米沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN111265488B (zh) * | 2020-03-18 | 2021-11-12 | 重庆康刻尔制药股份有限公司 | 一种替米沙坦片及其制备方法 |
| CN112870174A (zh) * | 2021-02-08 | 2021-06-01 | 天方药业有限公司 | 一种替米沙坦片剂的制备方法 |
| CN115245497A (zh) * | 2021-04-26 | 2022-10-28 | 武汉伯睿科医药科技有限公司 | 替米沙坦胶囊及其制备工艺 |
| US20240390332A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| WO2000027396A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
| FR2787330A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| JP2001139461A (ja) * | 1999-11-10 | 2001-05-22 | Ohta Pharmaceut Co Ltd | 速崩壊性錠剤 |
| JP2001278812A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤 |
| KR100876302B1 (ko) * | 2002-01-16 | 2008-12-31 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법 |
-
2002
- 2002-09-24 DE DE10244681A patent/DE10244681A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-18 PT PT03750572T patent/PT1545467E/pt unknown
- 2003-09-18 DK DK03750572T patent/DK1545467T3/da active
- 2003-09-18 CN CNA038226057A patent/CN1684665A/zh active Pending
- 2003-09-18 WO PCT/EP2003/010382 patent/WO2004028505A1/en active IP Right Grant
- 2003-09-18 CA CA2499878A patent/CA2499878C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 KR KR1020117025399A patent/KR101188650B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-18 ME MEP-460/08A patent/MEP46008A/xx unknown
- 2003-09-18 MX MXPA05003039A patent/MXPA05003039A/es active IP Right Grant
- 2003-09-18 KR KR1020057005123A patent/KR101107508B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-18 JP JP2004538936A patent/JP4606166B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 DE DE60316323T patent/DE60316323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 RS YU20050239A patent/RS51756B/sr unknown
- 2003-09-18 PL PL374347A patent/PL206396B1/pl unknown
- 2003-09-18 CN CN201010119310A patent/CN101785769A/zh active Pending
- 2003-09-18 BR BR0314687-1A patent/BR0314687A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-18 SI SI200331041T patent/SI1545467T1/sl unknown
- 2003-09-18 AT AT03750572T patent/ATE372765T1/de active
- 2003-09-18 UA UAA200503742A patent/UA81781C2/uk unknown
- 2003-09-18 AU AU2003270220A patent/AU2003270220B2/en not_active Ceased
- 2003-09-18 ES ES03750572T patent/ES2294312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 EP EP03750572A patent/EP1545467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-18 NZ NZ539522A patent/NZ539522A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-18 EA EA200500405A patent/EA009237B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 UY UY27995A patent/UY27995A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 PE PE2003000967A patent/PE20040418A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 TW TW092126213A patent/TWI319319B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 MY MYPI20033613A patent/MY136524A/en unknown
- 2003-09-24 AR ARP030103469A patent/AR041370A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 ZA ZA200501087A patent/ZA200501087B/en unknown
- 2005-02-09 NO NO20050688A patent/NO334449B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 EC EC2005005688A patent/ECSP055688A/es unknown
- 2005-03-22 IL IL167610A patent/IL167610A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 HR HRP20050280AA patent/HRP20050280B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 CY CY20071101558T patent/CY1107075T1/el unknown
-
2012
- 2012-07-19 AR ARP120102611A patent/AR087239A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2294312T3 (es) | Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. | |
| ES2298351T3 (es) | Comprimido farmaceutico de dos capas que comprende telmisartan e hidroclorotiazida. | |
| ES2452019T3 (es) | Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino | |
| US8637078B2 (en) | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic | |
| US8980870B2 (en) | Solid telmisartan pharmaceutical formulations | |
| KR20060130671A (ko) | 다층 정제 | |
| EP2252273B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic | |
| US20100062070A1 (en) | Pulverzed crystals of olmesartan medoxomil | |
| ES2313578T3 (es) | Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma. | |
| WO2015199115A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 |