JP6440294B2 - テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、原薬として４′−〔〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル〕−メチル〕−ビフェニル−２−カルボン酸、すなわちテルミサルタン（日本医薬品一般名称）を含有し、その光安定性が向上したフィルムコーティング錠剤の創製に関する。

テルミサルタンは、ＥＰ０５０２３１４（Ａ１）において開示されているように、高血圧症および他の適応症の治療のために開発されたアンギオテンシンII受容体拮抗薬である。
テルミサルタンは特許文献１に記載されているように２つの結晶多形が存在し、熱および湿度の影響を受けて、融点の低いＢ形結晶は融点の高いＡ形結晶に不可逆的に転移する。両結晶多形は胃腸管のｐＨ１〜７の間のｐＨ範囲における水への溶解度が極めて低いことを特徴とする。また、非特許文献１には、光苛酷試験にて「性状がわずかに黄変した」旨記載されており、光照射によって品質が低下することが判明している。
一方、曝光により品質が低下する錠剤の品質低下抑制方法として、素錠に酸化チタンを含有するフィルムをコーティングすることにより改善する方法が知られている（特許文献２、３）。しかし、酸化チタンとの反応性が高い薬剤ではこのような方法を用いる事が出来ない。
経口固形製剤において重要となる充分な腸管吸収のための、活性成分の充分な溶解性を満足し、光安定性が高いテルミサルタン錠剤の製造方法は未だ充分とはいえず、簡便な操作で、中間ｐＨにおける溶解性が高く、かつ本医薬品が市場で流通している状態や無包装状態で保存された状態において着色が抑制された錠剤の開発が望まれる。

ＷＯ２０００／０４３３７０号公報 特開２０００−１９１５１６号公報 特開２００７−１４５７１７号公報

「ミカルディス２０ｍｇ、ミカルディス４０ｍｇ、ミカルディス８０ｍｇ」インタビューフォーム、２０１０年１０月

本発明の課題は、テルミサルタン含有錠剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、腸管を想定した中間ｐＨにおいて充分な溶解性を示し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調が変化しないフィルムコーティング錠剤を提供することにある。

発明者らは、テルミサルタンの高品質錠剤を開発するため、汎用の添加剤（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等）を用い、常法により錠剤を製造して、その錠剤の溶出性及び光安定性を確認したところ、中間ｐＨにおいて充分な溶解性を示さず、さらに光照射によって経時的に黄変することが判明した。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その過程において、テルミサルタンとメグルミンを前者１対後者１の重量比率で含有し、さらにテルミサルタンとポリエチレングリコールを前者１対後者０．２の重量比率で含有した錠剤では中性ｐＨ領域においても、製剤上許容される十分な速さでテルミサルタンが溶解することを見出した。さらに、素錠に遮光剤を含有しないフィルムコーティングを施した後に遮光剤入りのフィルムコーティングを施すことで、光照射後の色調変化が顕著に抑制されることを見出した。
そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明は、下記（１）〜（５）の発明に関するものである。
（１）素錠部にテルミサルタン、ポリエチレングリコール、塩基性化合物、さらに少なくとも一つの添加剤を含有し、フィルムコーティング層の１層目に遮光剤を含まないフィルムコーティングを施し、さらに２層目に遮光剤を含むフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤。
（２）塩基性化合物がメグルミンである前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（３）テルミサルタン対メグルミンの重量比が、１対０．１〜５の範囲内である前記（２）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（４）ポリエチレングリコールの平均分子量が４０００〜２００００の範囲内である前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（５）テルミサルタン対ポリエチレングリコールの重量比が、１対０．０５〜１の範囲内である前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（６）１層目のフィルムコーティング層が１素錠あたりの表面積に対して０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ^２である前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（７）２層目のフィルムコーティング層が１素錠あたりの表面積に対して０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ^２である前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（８）２層目のフィルムコーティング層に含まれる遮光剤が１素錠あたりの表面積に対して０．０５〜５ｍｇ／ｃｍ^２である前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。

本発明によれば、テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、中性ｐＨ領域においても、製剤上許容される十分な速さでテルミサルタンが溶解し、さらに流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調が変化しない錠剤を医療現場に提供することができる。

図１は、実施例１の錠剤及び比較例１〜４の錠剤について、それぞれ溶出試験第二液（ｐＨ６．８）での溶出挙動を測定した結果を併せて表示したものである。 図２は、実施例１の錠剤及び比較例１〜４の錠剤について、それぞれ光照射前後での色差を算出した結果を示したものである。

本発明において使用されるテルミサルタンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は１０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは０．１〜５μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。

本発明において使用される好ましいポリエチレングリコールとして、市販のポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００及びポリエチレングリコール３５０００等を挙げることができ、より好ましくはポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００及びポリエチレングリコール２００００であり、最も好ましくはポリエチレングリコール６０００である。
また、テルミサルタンとポリエチレングリコールを使用する好ましい重量比は、前者１に対し後者を０．０５〜１、より好ましくは０．１〜０．５、さらに好ましくは０．１５〜０．３である。

本発明において使用される塩基性化合物は、薬理学的に許容され且つ水に溶解し得るものであれば特に限定はないが、好ましい塩基としては水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニン、メグルミン、水酸化カリウムを挙げることができ、より好ましくはメグルミンである。
また、テルミサルタンと塩基性化合物を使用する好ましい重量比は、前者１に対し後者０．１〜５、より好ましくは０．５〜２である。

製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑択剤、遮光剤等が使用できる。
例えば賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、D-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等を挙げる事ができ、好ましくはD-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、及びイソマルトであり、最も好ましくはエリスリトールである。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、最も好ましくはポリエチレングリコールである。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末、Ｄ−マンニトール等を挙げる事ができ、最も好ましくはＤ−マンニトールである。
界面活性剤としては、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはポリソルベート及びショ糖脂肪酸エステルであり、最も好ましくはポリソルベートである。
滑択剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、最も好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムである。
遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタン及びタルクであり、最も好ましくは酸化チタンである。
フィルムコーティング層の１層目及び２層目の双方に用いることが出来る添加剤として特に限定されないが、好ましくはヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールを挙げることができ、最も好ましくはヒプロメロース、ポリエチレングリコールである。
上記遮光剤は、フィルムコーティング層の１層目には含まれず、フィルムコーティング層の２層目に含まれる。

本発明に係るフィルムコーティング錠剤の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的のフィルムコーティング錠剤を製造することができる。
なお、本発明を実施する際に使用する攪拌混合機としては、一般的なパドル式攪拌混合機または、ホモジナイザー（ＴＯＫＵＳＹＵ ＫＩＫＡ社製：ＲＯＢＯＭＩＣＳ）等を用いることができる。

２層コーティング錠剤の調製
エリスリトール１４２．８ｇ及び軽質無水ケイ酸４．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン（分子量：５１４．６２）８０．０ｇ、メグルミン（分子量：１９５．２１）８０．０ｇ、ポリソルベート８０ ０．２ｇ及びポリエチレングリコール６０００ １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１６１．５ｇにショ糖脂肪酸エステル４．０ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム４．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて直径８．５ｍｍに圧縮成型し、下記組成の素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２７．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ３．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１７３ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層コーティング錠を得た。さらに１層コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．４ｇおよびタルク３．６ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量１７６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
テルミサルタン ４０．０
エリスリトール ７１．４
メグルミン ４０．０
ポリエチレングリコール６０００ ８．０
軽質無水ケイ酸 ２．０
ポリソルベート８０ ０．１
ショ糖脂肪酸エステル ４．０
フマル酸ステアリルナトリウム ４．５
・フィルムコーティング１層目
ヒプロメロース ２．７
ポリエチレングリコール６０００ ０．３
・フィルムコーティング２層目
ヒプロメロース ２．４
酸化チタン ０．２４
タルク ０．３６

〔比較例１〕メグルミン非含有素錠の調製
Ｄ−マンニトール２４０．８ｇ、軽質無水ケイ酸０．２ｇ及びテルミサルタン８０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入しポリエチレングリコール６０００ １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
テルミサルタン ４０．０
Ｄ−マンニトール １２０．４
ポリエチレングリコール６０００ ８．０
軽質無水ケイ酸 ０．１
ステアリン酸マグネシウム １．５

〔比較例２〕ポリエチレングリコール６０００非含有素錠の調製
Ｄ−マンニトール１７６．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ及びメグルミン８０．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
テルミサルタン ４０．０
Ｄ−マンニトール ８８．４
メグルミン ４０．０
軽質無水ケイ酸 ０．１
ステアリン酸マグネシウム １．５

〔比較例３〕メグルミンとポリエチレングリコール６０００含有素錠の調製
Ｄ−マンニトール１６０．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ、メグルミン８０．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００ １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
テルミサルタン ４０．０
Ｄ−マンニトール ８０．４
メグルミン ４０．０
ポリエチレングリコール６０００ ８．０
軽質無水ケイ酸 ０．１
ステアリン酸マグネシウム １．５

〔比較例４〕１層コーティング錠剤の調製
エリスリトール１４２．８ｇ及び軽質無水ケイ酸４．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ、メグルミン８０．０ｇ、ポリソルベート８０ ０．２ｇ及びポリエチレングリコール６０００ １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１６１．５ｇにショ糖脂肪酸エステル４．０ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム４．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて直径８．５ｍｍに圧縮成型し、下記組成の素錠を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース４８．０ｇ、酸化チタン６．０ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ３．０ｇおよびタルク３．０ｇを精製水７２０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１７６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
テルミサルタン ４０．０
エリスリトール ７１．４
メグルミン ４０．０
ポリエチレングリコール６０００ ８．０
軽質無水ケイ酸 ２．０
ポリソルベート８０ ０．１
ショ糖脂肪酸エステル ４．０
フマル酸ステアリルナトリウム ４．５
・フィルムコーティング１層目
ヒプロメロース ４．８
ポリエチレングリコール６０００ ０．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．３

〔試験例１〕溶出試験
実施例１及び比較例１〜４で得た錠剤について、溶出試験（試験液ｐＨ６．８：日本薬局方第二液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりテルミサルタンの溶出挙動をそれぞれ測定し、その結果を図１に示した。
図１から、本発明に係る実施例１の錠剤では、試験開始から１５分以内に８５重量％以上が溶出しているのに対し、比較例１の錠剤では約５重量％と大きく下回っていることが判る。すなわち、本発明により得られる錠剤は、テルミサルタンの溶出率が極めて優れ、水に難溶性の問題点を効果的に改善し得ることが判った。

〔試験例２〕色差測定
実施例１及び比較例１〜４で得た錠剤について、白熱光３０００ｌｘを４００時間、合計１２０万ｌｘ・ｈｒ照射した後、各錠剤の明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：SE６０００型）を用いて測定した。この結果と初期値から、色差（ΔＥ）を算出して図２に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。
図２から、本発明に係る実施例１の錠剤では、色調変化が顕著に抑制されていることが判る。すなわち、本発明により得られる錠剤は、光安定性が極めて優れ、着色の問題点を効果的に改善し得ることが判った。

本発明によれば、テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤を製剤操作上簡便な方法で製造し、テルミサルタンが中性ｐＨ領域においても、製剤上許容される十分な速さでテルミサルタンが溶解し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調が変化しない錠剤を医療に供することができる。

Claims (3)

1. テルミサルタンを含有する素錠部に、遮光剤を含まないフィルムコーティング層が１層目に施され、さらに遮光剤を含むフィルムコーティング層が２層目に施された、フィルムコーティング錠（但し、テルミサルタンのみを原薬として含有する錠剤に限る。）であって、遮光剤が酸化チタンであり、フィルムコーティング層にヒプロメロース及びポリエチレングリコールが含有される、フィルムコーティング錠。
2. 素錠部にポリエチレングリコール、塩基性化合物、さらに少なくとも一つの添加剤が含まれる、請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
3. 塩基性化合物が水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニン、メグルミン及び水酸化カリウムから選ばれる、請求項２に記載のフィルムコーティング錠。