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ES2298351T3 - Comprimido farmaceutico de dos capas que comprende telmisartan e hidroclorotiazida. - Google Patents

Comprimido farmaceutico de dos capas que comprende telmisartan e hidroclorotiazida. Download PDF

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ES2298351T3
ES2298351T3 ES02708290T ES02708290T ES2298351T3 ES 2298351 T3 ES2298351 T3 ES 2298351T3 ES 02708290 T ES02708290 T ES 02708290T ES 02708290 T ES02708290 T ES 02708290T ES 2298351 T3 ES2298351 T3 ES 2298351T3
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telmisartan
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spray
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Thomas Friedl
Gottfried Schepky
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un comprimido farmacéutico de dos capas, que comprende una primera capa que contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa en una matriz para comprimido que se disuelve y un diluyente soluble en agua, y una segunda capa que contiene un diurético en una matriz para comprimido que se desintegra.

Description

Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán e hidroclorotiazida.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación para un comprimido farmacéutico de dos capas que comprende el antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartán en combinación con el diurético hidroclorotiazida (HCTZ). La presente invención proporciona también un método para producir dicho comprimido de dos capas.
Antecedentes de la invención
El telmisartán INN es un antagonista del receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de hipertensión y otras indicaciones médicas como las descritas en el documento EP-A-502314.
Su nombre químico es ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico, que tiene la siguiente estructura:
1
El telmisartán se fabrica y suministra generalmente en forma de ácido libre. Éste se caracteriza porque es muy poco soluble en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal que tiene un valor de pH entre 1 y 7. Según se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, la forma polimórfica B de punto de fusión más bajo se transforma irreversiblemente en la forma polimórfica A de mayor punto de fusión.
La hidroclorotiazida (HCTZ) es una tiazida diurética que se administra oralmente en el tratamiento de edema e hipertensión.
El nombre químico de la HCTZ es 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-4-sulfonamida-1,1-dióxido que tiene la siguiente estructura:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Lacoursiére et al (Can J Cardiol 16 (supl F): 107F, 2000) describen que una combinación de dosis fija de telmisartán y HCTZ confiere reducciones adicionales de la presión sanguínea.
Objetos de la invención
Se espera que la terapia de combinación de telmisartán con un diurético como HCTZ presente una eficacia terapéutica sinérgica en el tratamiento de la hipertensión.
Era, por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar un fármaco de combinación de dosis fija que comprenda telmisartán y el diurético HCTZ, presentando dicho fármaco de combinación el perfil requerido de disolución rápida y el perfil liberación inmediata de fármaco combinado con una adecuada estabilidad.
Generalmente, una combinación de dosis fijas de fármacos destinada a una liberación inmediata se prepara o bien haciendo una mezcla en polvo o un co-granulado de los dos ingredientes activos con los excipientes necesarios, normalmente mantenido la formulación básica de la correspondiente preparación de mono-fármaco y añadiendo simplemente el segundo componente del fármaco.
Con una combinación de telmisartán y HCTZ, este planteamiento no es factible debido a la incompatibilidad de HCTZ con compuestos básicos tales como, por ejemplo, meglumina (N-metil-D-glucamina) el cual es un componente de formulaciones convencionales de telmisartán, y al ritmo de disolución reducido de HCTZ desde una matriz que se disuelve cuando se compara con la disolución desde un comprimido que se desintegra.
Se han investigado diversos planteamientos galénicos para superar el problema de incompatibilidad. Un planteamiento clásico es revestir las partículas de HCTZ en un granulador de lecho fluidizado con una solución polímera que contiene polímeros solubles en agua como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o polivinilpirrolidona, con lo que se reduce la superficie específica de contacto de las partículas de HCTZ con la formulación de telmisartán durante el proceso de mezclamiento y compresión. Todavía, usando estos medios no era posible reducir la superficie de contacto de HCTZ con la formulación de telmisartán en un comprimido hasta un grado suficiente para conseguir la duración de almacenamiento prolongada deseada.
Además, el ritmo de disolución de HCTZ desde los comprimidos que comprenden HCTZ revestido en una formulación de telmisartán se redujo adicionalmente debido a las propiedades de formación de gel del polímero.
Otro planteamiento era producir comprimidos revestidos con películas separadas para telmisartán y HCTZ en un tamaño y forma tales que éstos se podrían utilizar para rellenar una cápsula. Dividiendo la dosis en dos a cuatro comprimidos pequeños individuales para el telmisartán y en uno o dos comprimidos pequeños para HCTZ, se podría rellenar una cápsula de un tamaño 1 a 0 de longitud. Aún con este planteamiento el ritmo de disolución del fármaco de telmisartán se redujo en comparación con el de las entidades individuales debido al efecto retardante de las cubiertas de las cápsulas grandes. Además, con respecto a la conformidad de los pacientes una cápsula de longitud cero no se considera fiable.
Sumario de la invención
Según la presente invención, se ha encontrado que los problemas descritos anteriormente asociados con los planteamientos convencionales en la preparación de un fármaco de combinación de dosis fija que comprende telmisartán y HCTZ podrían superarse por medio de un comprimido farmacéutico de dos capas que comprende una primera capa que contiene telmisartán en una forma sustancialmente amorfa en una matriz para comprimido que se disuelve que comprende un agente básico y un diluyente soluble en agua, y una segunda capa que contiene HCTZ en una matriz para comprimido que se desintegra.
El comprimido de dos capas según la presente invención proporciona una disolución en gran medida independiente del pH del telmisartán muy poco soluble en agua, con lo que se facilita la disolución del fármaco a un valor de pH fisiológico, y también proporciona una liberación inmediata del diurético desde la matriz que se desintegra rápidamente. Al mismo tiempo, la estructura del comprimido de dos capas resuelve el problema de estabilidad causado por la incompatibilidad de diuréticos como HCTZ con constituyentes básicos de la formulación de telmisartán.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una mejora de la tecnología de preparación de comprimidos de dos capas y proporciona un método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprende las etapas de:
(i)
proporcionar una composición para la primera capa del comprimido:
(a)
preparando una solución acuosa de telmisartán, al menos en un agente básico y, opcionalmente, un solubilizante y un retardador de la cristalización;
(b)
secando por pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización;
(c)
mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa;
(d)
mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa del comprimido
(e)
opcionalmente, añadiendo otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d);
(ii)
proporcionar una composición para la segunda capa del comprimido
(f)
mezclando y/o granulando HCTZ con los constituyentes de una matriz para comprimido que se desintegra y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes adicionales;
(g)
mezclando un lubricante para obtener una mezcla final de la segunda capa del comprimido;
(iii)
introducir la composición de la primera o la segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
(iv)
comprimir dicha composición para una capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
(v)
introducir la otra composición para una capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi)
comprimir ambas composiciones para capas del comprimido para formar un comprimido de dos capas.
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones
Según se usa en esta memoria, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un producto que comprende constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, según se determina por la medida de difracción de rayos X en polvo.
El término "matriz para comprimido que se disuelve" se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) que se disuelve fácilmente en un medio acuoso fisiológico.
El término "matriz para comprimidos que se desintegra" se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene las características de liberación inmediata, que se hincha y desintegra fácilmente en un medio acuoso fisiológico.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de las realizaciones preferidas
El comprimido de dos capas según la presente invención comprende una primera capa que contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa en una matriz para comprimidos que se disuelve, y una segunda capa que contiene el diurético HCTZ en una matriz para comprimidos que se desintegra.
El ingrediente activo telmisartán se suministra generalmente en su forma de ácido libre, aunque se pueden usar también sales farmacéuticamente aceptables. Puesto que durante el tratamiento posterior el telmisartán se disuelve y transforma normalmente en una forma sustancialmente amorfa, su morfología cristalina y su tamaño de partículas iniciales son de poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéuticas de la formulación para comprimido de dos capas obtenida. Sin embargo, se prefiere retirar aglomerados del material de partida, por ejemplo, tamizando, con el fin de facilitar la humectación y disolución durante un tratamiento adicional.
Se puede producir telmisartán sustancialmente amorfo mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, secando por congelación soluciones acuosas, revistiendo partículas portadoras en un lecho fluidizado, y deposición disolvente o nódulos de azúcar u otros vehículos. Preferiblemente, sin embargo, el telmisartán sustancialmente amorfo se prepara mediante el método específico de secado por pulverización descrito más adelante.
El otro ingrediente activo, HCTZ, se emplea usualmente como un polvo cristalino fino, opcionalmente en forma finamente molida, molida formando espigas o en forma micronizada. Por ejemplo, la distribución de tamaños de partículas de hidroclorotiazida, como se determina por el método de dispersión de luz de láser en un sistema de dispersión en seco (Sympatec Helos/Rodos, longitud focal, 100 mm) es preferiblemente como sigue:
d_{10}: \leq20 \mum, preferiblemente 2 a 10 \mum
d_{50}:de 5 a 50 \mum, preferiblemente 10 a 30 \mum
d_{90}:de 20 a 100 \mum, preferiblemente 40 a 80 \mum
El comprimido de dos capas según la presente invención contiene generalmente de 10 a 160 mg, preferiblemente de 20 a 80 mg, de telmisartán y 6,25 a 50 mg, preferiblemente 12,5 a 25 mg, de HCTZ. Las formas preferidas actualmente son comprimidos de dos capas que comprenden 40/12,5 mg, 80/12,5 mg y 80/25 mg de telmisartán y HCTZ, respectivamente.
La primera capa del comprimido contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa dispersa en una matriz para comprimidos que se disuelve que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida). La matriz para comprimidos tiene propiedades básicas.
La matriz que se disuelve comprende un agente básico, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.
Ejemplos específicos de agentes básicos adecuados son hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH y KOH; aminoácidos básico tales como arginina y lisina; y meglumina (N-metil-D-glucamina), prefiriéndose NaOH y meglumina.
Ejemplos específicos de diluyentes solubles en agua adecuados son carbohidratos tales como monosacáridos como glucosa; oligosacáridos como sacarosa, lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; y azúcar-alcoholes como sorbitol, manitol, dulcitol, rubitol y xilitol. El sorbitol es un diluyente preferido.
Otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de fluidez, retardadores de cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsificantes, ejemplos específicos de los cuales se dan más adelante en relación con la composición de la segunda capa del comprimido. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición de la primera capa del comprimido se escogen preferiblemente de tal manera que se obtenga una matriz para comprimidos que se disuelva rápidamente y no sea ácida.
La composición de la primera capa del comprimido comprende generalmente de 3 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 35% en peso de ingrediente activo; de 0,25 a 20% en peso, preferiblemente de 0,40 a 15% en peso de agente básico; y de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso de diluyente soluble en agua.
Otros constituyentes (opcionales) se pueden escoger, por ejemplo, de uno o más de los siguientes excipientes y/o adyuvantes en las cantidades indicadas:
de 10 a 30% en peso, preferiblemente de 15 a 25% en peso de aglutinantes, vehículos y cargas, con lo que se reemplaza el diluyente soluble en agua;
de 0,1 a 5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 3% en peso de lubricantes;
de 0,1 a 5% en peso, preferiblemente de 0,3 a 2% en peso de agentes de control de fluidez;
de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso de retardadores de la cristalización;
de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso de solubizantes;
de 0,05 a 1,5% en peso, preferiblemente de 0,1 a 0,8% en peso de agentes colorantes;
de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso de agentes de control de pH;
de 0,01 a 5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 1% en peso de tensioactivos y emulsificantes.
La composición de la segunda capa del comprimido contiene HCTZ en una matriz para comprimidos que se desintegra rápidamente. En una realización preferida, la matriz de comprimidos que se desintegra comprende una carga, un aglutinante un desintegrante, y, opcionalmente otros excipientes y adyuvantes.
La carga, se selecciona preferiblemente de lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización y monohidrato de lactosa.
El aglutinante se selecciona del grupo de aglutinantes secos y/o del grupo de aglutinantes de granulación en húmedo, dependiendo del procedimiento de fabricación elegido para la segunda capa del comprimido. Aglutinantes en seco adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa, y celulosa microcristalina. Ejemplos específicos de aglutinantes de granulación en húmedo son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (Povidon), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (Copovidona) y derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Agentes desintegrantes adecuados son, por ejemplo, almidón-glicolato sódico, Crospovidona, Croscarmelosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón de maíz seco, prefiriéndose el almidón-glicolato sódico.
Los otros excipientes y adyuvantes, si se usan, se seleccionan preferiblemente de diluyentes y vehículos tales como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato cálcico dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona (Povidona), etc; lubricantes tales como ácido esteárico, estearato magnésico, estearilfumarato sódico, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de control de fluidez tales como sílice coloidal, talco, etc; retardadores de cristalización tales como Povidona, etc.; solubilizantes tales como Pluronic, Povidona, etc; agentes colorantes, incluyendo colorantes y pigmentos tales como Rojo o Amarillo de Óxido de Hierro, dióxido de titanio, talco, etc; agentes de control de pH tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato sódico, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico dibásico, etc; tensioactivos y emulsificantes tales como Pluronic, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa sódica, aceite de ricino polietoxilado e hidrogenado, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipientes y/o
adyuvantes.
La composición de la segunda capa del comprimido comprende generalmente de 1,5 a 35% en peso, preferiblemente de 2 a 15% en peso, de ingrediente activo; de 25 a 75% en peso, preferiblemente de 35 a 65% en peso de carga, de 10 a 40% en peso, preferiblemente de 15 a 35% en peso de aglutinante seco; de 0,5 a 5% en peso, preferiblemente de 1 a 4% en peso, de aglutinante de granulación en húmedo; y de 1 a 10% en peso, preferiblemente 2 a 8% en peso de desintegrante. Los otros excipientes y adyuvantes se emplean generalmente en la misma cantidad que en la composición de la primera capa del comprimido.
Para preparar el comprimido de dos capas según la presente invención, se pueden comprimir las composiciones de la primera y segunda capa del comprimido de la manera usual en una prensa para comprimidos de dos capas, por ejemplo, en una prensa rotatoria de alta velocidad en un modo de formación de comprimidos de dos capas. Sin embargo, se ha de tener cuidado de no emplear una fuerza de compresión excesiva para la primera capa del comprimido. Preferiblemente, la relación de la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa a la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de ambas primera y segunda capas del comprimido está comprendida en el intervalo de 1:10 a 1:2. Por ejemplo, la primera capa del comprimido se puede comprimir a una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión principal de la primera más la segunda capa se realiza a una fuerza de 10 a 20 kN.
Durante la compresión del comprimido de dos capas se consigue que se forme una unión adecuada entre las dos capas debido a fuerzas de atracción distantes (fuerzas intermoleculares) y entrelazado mecánico entre las partículas.
Los comprimidos de dos capas obtenidos liberan los ingredientes activos rápidamente y de un modo en gran parte independiente del pH, produciéndose una liberación completa en menos de 60 minutos y produciéndose la liberación de la fracción principal en menos de 15 minutos. La cinética de disolución/desintegración del comprimido de dos capas se pueden controlar de diferentes maneras. Por ejemplo, ambas capas se pueden disolver/desintegran simultáneamente. Preferiblemente, sin embargo, la segunda capa del comprimido que contiene el diurético se desintegra en primer lugar, mientras que la primera capa del comprimido que contiene el telmisartán se disuelve paralela o posteriormente.
Según la presente invención se consigue un ritmo de disolución de los ingredientes activos sustancialmente aumentado y, en particular, del telmisartán. Normalmente, al menos el 70% y típicamente al menos el 90%, del fármaco cargado se disuelve después de 30 minutos.
Los comprimidos de dos capas de la presente invención tienden a ser ligeramente higroscópicos y, por lo tanto, se envasan preferiblemente usando un material de envase impermeable a la humedad tal como envases blísteres de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE que contienen preferiblemente un desecante.
Para conseguir una disolución/desintegración y propiedades de liberación del fármaco óptimas, se ha desarrollado un método específico para producir el comprimido de dos capas según la presente invención, que comprende
(i)
proporcionar una composición para la primera capa del comprimido
(a)
preparando una solución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico, y opcionalmente, un solubilizante y/o un retardador de cristalización;
(b)
secando mediante pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización,
(c)
mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa,
(d)
mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa,
(e)
opcionalmente, añadiendo otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d);
(i)
proporcionar una composición para la segunda capa del comprimido
(f)
mezclando y granulando HCTZ con los constituyentes de un matriz para comprimidos que se desintegra y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes adicionales;
(g)
mezclando un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del comprimido;
(ii)
introducir la composición de la primera o la segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
(iii)
comprimir dicha composición de capa del comprimido para formar una capa del comprimido
(iv)
introducir la otra composición de la capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(v)
comprimir las composiciones para ambas capas del comprimido para formar un comprimido de dos capas.
En una realización preferida de este método, se prepara una solución alcalina acuosa de telmisartán disolviendo el ingrediente activo en agua purificada con la ayuda de uno o más agentes básicos como hidróxido sódico y meglumina. Opcionalmente, se puede añadir un solubilizante y/o un retardador de recristalización. El contenido de materia seca de la solución acuosa de partida es generalmente de 10 a 40% en peso, preferiblemente de 20 a 30% en peso.
La solución acuosa luego se seca mediante pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperaturas aumentadas de, por ejemplo entre 50 y 100ºC en un secador por pulverización de co-corriente o contracorriente a una presión de pulverización de, por ejemplo, 1 a 4 bares (1000-4000 hPa). Generalmente hablando, las condiciones de secado por pulverización se escogen preferiblemente de manera que se obtenga un granulado secado por pulverización que tenga una humedad residual de \leq 5% en peso, preferiblemente \leq 3,5% en peso, en el ciclón de separación. Con este fin, la temperatura del aire a la salida del secador por pulverización se mantiene preferiblemente a un valor de entre aproximadamente 80 y 90ºC, mientras que los otros parámetros de procedimiento tales como presión de pulverización, velocidad de pulverización, temperatura de aire de entrada, etc., se ajustan en forma correspondiente.
El granulado secado por pulverización obtenido es preferiblemente un polvo fino que tiene la siguiente distribución de tamaño de partículas:
d_{10}: \leq20 \mum, preferiblemente \leq 10 \mum
d_{50}: \leq80 \mum, preferiblemente 20 a 55 \mum
d_{90}: \leq 350 \mum, preferiblemente 50 a 150 \mum
Después de secar por pulverización, el ingrediente activo (telmisartán) así como los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización están en un estado sustancialmente amorfo no detectándose cristalinidad. Desde el punto de vista físico, el granulado secado por pulverización es una solución solidificada o vidrio que tiene una temperatura de transición vítrea Tg de preferiblemente > 50ºC, más preferiblemente >80ºC.
Basado en 100 partes en peso de ingrediente activo (telmisartán), el granulado secado por pulverización contiene preferiblemente de 5 a 200 partes en peso de agente básico y, opcionalmente, solubilizante y/o retardador de cristalización.
El diluyente soluble en agua se emplea generalmente en una cantidad de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso, basado en el peso de la composición de la primera capa del comprimido.
El lubricante se añade generalmente a la mezcla previa en una cantidad de 0,1 a 5% en peso, preferiblemente 0,3 a 2% en peso, basado en el peso de la composición de la primera capa del comprimido.
El mezclamiento se lleva a cabo en dos etapas, es decir, en una primera etapa de mezclamiento el granulado secado por pulverización y el diluyente se mezclan usando, por ejemplo, un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de caída libre, y en una segunda etapa de mezclamiento el lubricante se mezcla con la mezcla previa, preferiblemente también en condiciones de alto cizallamiento. El método de la invención, sin embargo, no se limita a estos procedimientos de mezclamiento y, generalmente, se pueden emplear procedimientos de mezclamiento alternativos en las etapas c), d) y también en las etapas posteriores f) y g), tales como, por ejemplo, mezclamiento en recipiente con tamizado intermedio.
Para una compresión directa, la composición de la segunda capa del comprimido se puede preparar mezclando en seco los componentes constituyentes, por ejemplo, mediante un mezclador de alta intensidad o un mezclador de caída libre. De manera alternativa, y preferiblemente, la composición de la segunda capa del comprimido se prepara usando una técnica de granulación en húmedo, en la que se añade a una mezcla previa una solución acuosa de un aglutinante de granulación en húmedo y posteriormente el granulado húmedo obtenido se seca, por ejemplo, en un secador de lecho fluidizado o en una cámara de secado. La mezcla seca se tamiza y luego se mezcla con un secador de lecho fluidizado o una cámara de secado. La mezcla seca se tamiza y luego se mezcla con un lubricante usando, por ejemplo, un mezclador de tambor rotatorio o un mezclador de caída libre, después de lo cual la composición está lista para ser comprimida.
Para producir un comprimido de dos capas según la presente invención, se comprimen las composiciones de la primera y segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos de dos capas, por ejemplo, una prensa rotatoria en el modo de preparación de comprimidos de dos capas, de la manera descrita anteriormente. Con el fin de evitar cualquier contaminación cruzada entre la primera y segunda capa del comprimido (que podría conducir a la descomposición de HTCZ), cualquier residuo de granulado tiene que ser cuidadosamente retirado durante la preparación de los comprimidos mediante succión intensa del tablero de troquel dentro de la cámara de preparación de comprimidos.
Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención, se dan los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
3
Preparación 1. Solución de pulverización
Se miden 225,000 Kg de agua purificada en un recipiente de acero inoxidable adecuado a una temperatura de entre 20-40ºC. Se disolvieron secuencialmente 3,780 kg de hidróxido sódico, 45,000 kg de telmisartán (mezcla de forma polimorfa A y B), 13,500 kg de Povidona K 25 y 13,500 kg de meglumina en el agua purificada bajo agitación intensa hasta que se obtiene una solución alcalina ligeramente amarillenta prácticamente transparente.
2. Secado por pulverización
La solución se pulveriza en un secador por pulverización adecuado, por ejemplo un Niro P 6,3 equipado con boquillas atomizadoras Schlick de 1,0 mm de diámetro, con un serpentín calefactor mediante flujo conectado aguas arriba del secador, y se seca para dar un granulado fino de color blanco a blanquecino. El modo de pulverización es contra-corriente a una presión de pulverización de aproximadamente 3 bares (3000 hPa), una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 125ºC y un ritmo de pulverización de aproximadamente 11 kg/h, dado lugar, de este modo, a una temperatura del aire de salida de aproximadamente 85ºC. La temperatura del baño de agua del serpentín calefactor mediante flujo se fijó a una valor aproximadamente 80ºC.
3. Tamizado protector
El polvo de granulado seco se tamizó a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,5 mm, por ejemplo, usando una máquina Vibra Sieve.
El granulado secado por pulverización amorfo de telmisartán resultante se puede transformar adicionalmente en la primera capa de dicha composición para comprimido de dos capas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 2
4 
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Preparación 1. Mezcla final A
Se mezclan 168,640 kg de sorbitol con 67,360 kg de granulado secado por pulverización de telmisartán en un mezclador de alto cizallamiento adecuado, por ejemplo Diosna P 600, durante 4 minutos usando tanto un propulsor como un vibrador. Luego, se añaden 4,0 kg de estearato de magnesio a la mezcla previa resultante y se mezcla en el mezclador de alto cizallamiento durante 30 segundos.
2. Mezcla final B
Se transfieren 9,000 Kg de agua purificada a aproximadamente 70ºC a un recipiente de mezclamiento adecuado, y se suspenden 6,000 kg de almidón de maíz, secado a 45ºC, en el agua. Esta suspensión se agita en 55,000 kg de agua purificada a una temperatura de aproximadamente 90ºC usando, por ejemplo, un agitador Ekato.
\newpage
Luego, se mezclan 112,170 kg de monohidrato de lactosa, 12,500 kg de hidroclorotiazida, 64,000 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101), 0,330 kg de óxido de hierro rojo y 4,000 kg de almidón-glicolato sódico, en un granulador de alto cizallamiento adecuado, por ejemplo, Diosna P 600, hasta homogeneización, y se humedeció con 70,000 kg del líquido de granulación acuoso preparado anteriormente.
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Parámetros de procedimiento para granulación en húmedo:
5
Después de humedecer, el granulado húmedo resultante se secó en un secador de lecho fluidizado adecuado, por ejemplo, Glatt WSG 120 a una temperatura del aire de entrada de 100ºC, un flujo de aire de entrada de 2000-3000 m^{3}/h hasta que se alcanzó una temperatura de producto de aproximadamente 55ºC.
El granulado seco se tamizó para reducir el tamaño de partículas usando una máquina de tamizado adecuada, por ejemplo una maquina de tamiz Comil equipada con un tamiz raspador de un tamaño de malla de 2 mm.
Finalmente, se mezclaron 1,000 kg de estearato de magnesio previamente tamizado con el material granulado tamizado y mezclado en un mezclador de tambor rotatorio adecuado, por ejemplo, un mezclador con punta rotatoria Lermer, durante 100 revoluciones a una velocidad de 8-10 rpm.
3. Compresión del comprimido de dos capas
Usando una prensa rotatoria para comprimidos adecuada, se comprimen 240 kg de la mezcla final (A) y 200 kg de la mezcla final (B) para formar comprimidos de dos capas. El peso objeto para la primera capa es 240 mg, el peso objeto para la segunda capa es 200 mg.
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Parámetros de procedimiento para la preparación de comprimidos:
6
Como norma, se ajusta la dureza del comprimido variando la fuerza de compresión principal de la segunda capa.
\newpage
Los comprimidos de dos capas resultantes tienen las siguientes características:
7 
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Ejemplo 3
8
Fabricación
La fabricación se lleva a cabo como en el Ejemplo 2. En lugar del procedimiento de granulación en húmedo descrito en el Ejemplo 2, la segunda capa se fabrica mezclando en seco (09) a (13) en un mezclador de caída libre adecuado, por ejemplo un mezclador con un recipiente de 1 m^{3}, durante 200 revoluciones a una velocidad de 10 rpm. Luego, se mezcla (08) con la mezcla principal durante otras 50 revoluciones en el mezclador con recipiente. Con el fin de conseguir una distribución homogénea del pigmento de cloro, se puede realizar una mezcla previa adicionar con óxido de hierro amarillo y una parte de la celulosa microcristalina, por ejemplo 2,000 kg, la cual se tamiza manualmente a través de un tamiz de 0,8 mm de malla antes de transferirla a la mezcla principal. Los comprimidos de dos capas resultantes muestran virtualmente las mismas características físicas descritas en el ejemplo 2, excepto para el color.
Ejemplo 4 Composición de Telmisartán/comprimidos de dos capas de hidroclorotiazida (mg por comprimido)
9

Claims (21)

1. Un comprimido farmacéutico de dos capas, que comprende una primera capa que contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa en una matriz para comprimido que se disuelve y un diluyente soluble en agua, y una segunda capa que contiene un diurético en una matriz para comprimido que se desintegra.
2. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, en el que el agente básico se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos, aminoácidos básicos y meglumina.
3. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, en el que el diluyente soluble en agua se selecciona de carbohidratos tales como monosacáridos como glucosa; oligosacáridos como sacarosa y lactosa, y azúcar-alcoholes tales como sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol y xilitol.
4. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, en el que la matriz para comprimido que se disuelve comprende otros excipientes y adyuvantes.
5. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 4, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de fluidez, retardadores de cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsificantes.
6. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en el que la primera capa del comprimido ha sido producida secando por pulverización una solución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa, mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final y comprimiendo la mezcla final para formar la primera capa del comprimido.
7. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en el que la matriz para comprimido que se desintegra comprende una carga, un aglutinante y un desintegrante.
8. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 7, en el que la matriz para comprimido que se desintegra comprende otros excipientes y adyuvantes.
9. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 8, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de vehículos, diluyentes, lubricantes, agentes de control de fluidez, solubilizantes, agentes de color, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsificantes.
10. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, que contiene de 10 a 160 mg de telmisartán y 6,25 a 50 mg de hidroclorotiazida.
11. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 11, que contiene de 20 a 80 mg de telmisartán y 12,25 a 25 mg de hidroclorotiazida.
12. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 envasado en un material de envase impermeable a la humedad, tal como envases blísteres de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.
13. Un método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas, que comprende las etapas de:
(i)
proporcionar una composición para la primera capa del comprimido
a)
preparando una solución acuosa de telmisartán y al menos un agente básico;
b)
secando por pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización;
c)
mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa;
d)
mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa del comprimido;
(ii)
proporcionar una composición para la segunda capa del comprimido
e)
mezclando y/o granulando hidroclorotiazida con los constituyentes de una matriz para comprimido que se desintegra;
f)
mezclando un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del comprimido;
(iii)
introducir la composición para la primera o la segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
(iv)
comprimir dicha composición para la capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
(v)
introducir la otra composición para la capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi)
comprimir ambas composiciones para las capas del comprimido para formar un comprimido de dos capas.
14. El método según la reivindicación 13, en el que se prepara una solución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico y un solubilizante y/o un retardador de la cristalización.
15. El método según la reivindicación 13, en el que otros excipientes y/o adyuvantes se añaden a la composición para la primera capa del comprimido en cualquiera de las etapas a) a d).
16. El método según la reivindicación 13, en el que hidroclorotiazida y los constituyentes de la matriz para comprimido que se desintegra se mezclan y/o granulan con excipientes y/o adyuvantes adicionales.
17. Un método según la reivindicación 13, en el que el secado por pulverización en la etapa b) se lleva a capa bajo condiciones tales que se obtenga un granulado secado por pulverización que tenga una humedad residual de \leq 5% en peso.
18. Un método según las reivindicaciones 13 ó 17, en el que el secado por pulverización de la etapa b) se realiza a una temperatura del aire a la salida del secador por pulverización de entre 80 y 90ºC.
19. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 13-18, en el que el mezclamiento en cualquiera de las etapas c), d), e) y f) se lleva a cabo en un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de caída libre.
20. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en el que el mezclamiento en la etapa e) se lleva a cabo en condiciones de mezclamiento en seco o en condiciones de granulación en húmedo.
21. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 13-20, en el que la relación de la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa del comprimido a la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de ambas primera y segunda capas del comprimido está comprendida en el intervalo de 1:10 a 1:2.
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