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CN102552161B - 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物固体制剂的制备方法，其包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒。本发明还公开了上述方法制得的药物固体制剂。本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，在制粒过程中即达到减小水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分粒径的效果。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

Description

一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂。
背景技术
在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关，粒径的减小是提高药物制剂溶出度和含量均匀度的关键。在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选择较小的粒径，以促进药物的吸收。在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉及到对药物活性成分的粒径的选择控制。
目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。万能粉碎机是一种在药物领域应用较广泛的粉碎机，对物料粉碎的作用以撞击力、剪切力为主，适用于多种中等硬度的干燥物料，处理后的平均粒径一般达到100微米左右。
但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如，吸入较低剂量的镇静安眠药物粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处理时，吸入或接触一定量的药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物反应。
对于一些难溶性药物，平均粒径达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出特性尚达不到要求。
在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如≤5wt％)的高活性药物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。
此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、杂质的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。
因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且所得固体药物制剂的溶出性等不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性酸性药物，提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂。
为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用碱性溶液溶解水不溶性和/或水难溶性酸性药物，之后在制粒过程中，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的水不溶性和/或水难溶性酸性药物固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。
本发明的药物固体制剂的制备方法包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒。
本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分选自现有的各种符合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本领域中，所述的酸性药物活性成分大都为弱酸类药物活性成分。本发明优选活性较高、在固体制剂中含量较低(一般为20％以下，较佳的为10％以下，更佳的为5％以下，百分比为质量百分比)的水不溶性或水难溶性酸性药物活性成分。更具体的，本发明优选但不限于格列吡嗪、叶酸、布美他尼、双氯非那胺、异卡波肼、苄氟噻嗪、对氟噻嗪、甲氨蝶呤、维生素H、己烷雌酚、吲达帕胺、呋塞米、硫鸟剽呤、别嘌醇、格列喹酮、辛伐他汀、来氟米特、氢氯噻嗪或苯巴比妥。
根据水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分在固体制剂中的常规含量，即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分占湿法制粒干物料的质量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分之外，还可加入其他药物活性成分制成复方固体制剂。
本发明中，所述的碱化剂是指能使水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解于含碱化剂的碱性溶液中的试剂。根据本领域常识，所述的碱化剂应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的碱化剂可为单一的碱化剂，也可为两种以上成分组成的复合碱化剂，可选自各种碱，如无机碱和/或有机碱，强碱和/或弱碱，较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲葡胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一种或多种。本发明特别优选下述碱化剂：
当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为吲达帕胺时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠，最佳的为氢氧化钠。
当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为格列吡嗪时，所述的碱化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，最佳的为氢氧化钠。
当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为叶酸时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾，最佳的为氢氧化钠或碳酸钠。
当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为甲氨蝶呤时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为苄氟噻嗪时，所述的碱化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的碱化剂的用量至少为能使水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1～1.5倍，最佳的为1～1.05倍。可溶解水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的碱化剂的量与诸多因素有关，如碱化剂种类、溶剂种类、碱化剂中可与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的酸性中心相结合的负离子数、以及含药碱性液配制条件(如温度、时间、加料顺序、搅拌方式)等有关。其中，所述的酸性中心是指水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分中可与碱化剂分子中负离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药碱性液配制条件下，对某种水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分而言，某种碱化剂可将其溶解的最小量，通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药碱性液配制条件下，采用逐渐增大某种碱化剂的用量溶解某种水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，碱化剂与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的摩尔比值一般为0.1～2.5，大多为0.9～1.5，本发明特别优选下述用量的碱化剂：
对于吲达帕胺，特别优选其摩尔量0.7～1.1倍的氢氧化钠或乙醇钠。
对于格列吡嗪，特别优选其摩尔量0.95～1.1倍的氢氧化钠。
对于叶酸，特别优选其摩尔量1.8～2.1倍的氢氧化钠或其摩尔量0.95～1.1倍的碳酸钠或碳酸钾。
对于甲氨蝶呤，特别优选其摩尔量1.4～1.6倍的氢氧化钠或摩尔量0.85～1.1倍的碳酸钠。
对于苄氟噻嗪，特别优选其摩尔量0.9～1.6倍的氢氧化钠。
本发明中，所述的含碱化剂的碱性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为碱化剂中离子可解离的溶剂。例如，碱化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；碱化剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。若药物活性成分在某些有机溶剂中有优于在水中的溶解性，较佳的选择水与该有机溶剂的混合液，以利于药物活性成分的溶解，减少碱化剂或溶剂的用量，利于后续制粒步骤的操作。所述的有机溶剂根据其对水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的浓度可任意选择。所述的碱性溶液中溶剂的用量以至少使得药物可溶解，至少为湿法制粒所需制粒液最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～50％。
在制备含药碱性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药碱性液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分同时加入含碱化剂的碱性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解于含碱化剂的碱性溶液中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温(优选吐温80)、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0.05～5倍，更佳的为0.05～2倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0.5～20倍，更佳的为0.5～2倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分在碱性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得固体制剂的溶出特性更佳。
较佳的，在制备含药碱性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药碱性液的配制温度，以利于药物活性成分的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至40～80℃。以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40～70℃。以乙醇为溶剂时，较佳的升高为30～50℃。
本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规或现有知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为硬脂酸镁、微粉硅胶(胶态二氧化硅)、滑石粉或硬脂酸富马酸钠。
在将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒的步骤时，还可加入酸化剂，使酸化剂与含药碱性液的混合液的碱性相对于含药碱性液的碱性降低。
根据本领域常识，所述酸化剂都应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分相配伍的试剂。较佳的，本发明优选下述类型的碱化剂和酸化剂的组合：所述的碱化剂为无机强碱、有机强碱或无机中强碱，所述的酸化剂为无机强酸(如盐酸)。
所述的酸化剂的量为至少能使酸化剂与含药碱性液的混合液的碱性相对于含药碱性液的碱性降低的量。较佳的，碱化剂与酸化剂的用量满足下述关系：式1所得值为0.01～1.5，较佳的为0.2～1.1，更佳的为0.9～1.1。
(酸化剂摩尔数×A)/(碱化剂摩尔数×B)式1其中，A为酸化剂分子中的氢离子数，B为碱化剂分子阴离子总价态数。
本发明特别优选式1值为0.9～1.1的下述碱化剂和酸化剂的组合：氢氧化钠和盐酸、氢氧化钾和盐酸、乙醇钠和盐酸、碳酸钠和盐酸、以及碳酸钾和盐酸。
对于某些水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，加入酸化剂，能更有利于固体制剂的稳定性。而对于某些水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，在配方中不加酸化剂或酸化剂用量很少的情况下，固体制剂仍然可具有较佳的稳定性，但在不影响制剂稳定性的前提下，适当增加酸化剂用量降低碱性，能有利于缓和固体制剂的酸碱度。
本发明中，所述的湿法制粒可按本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压或旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等。对于在固体制剂中剂量较大(一般大于10％)，或在含碱化剂的碱性溶液中溶解度较小，需较大量的碱性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，可选择对制粒溶液量限制小的湿法制粒工艺，如流化喷雾制粒或离心喷雾制粒。
当使用酸化剂时，较佳的按下述方式中的任一种进行具体操作：方式(1)将酸化剂或含酸化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药碱性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药碱性液与，酸化剂或含酸化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药碱性液与辅料均匀的混合，之后再与含酸化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(4)将含药碱性液与，1/3以下的辅料，以及酸化剂或含酸化剂的溶液均匀的混合(具体操作可为：先将1/3以下的辅料和酸化剂或含酸化剂的溶液均匀混合，再将所得混合物与含药碱性液混合，或者，先将1/3以下的辅料和含药碱性液混合，再与酸化剂或含酸化剂的溶液均匀混合)，之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的1/3以下的辅料中的辅料较佳的为水溶性辅料。所述的1/3以下通常可为1/4～1/10以下。所述的含酸化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解酸化剂所得的溶液，以方便进行混匀步骤；所述的溶剂可为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。
湿法制粒完成后，可直接得到固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的固体制剂。
进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的固体制剂。
本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。
本发明中，所用试剂和原料可通过市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，在制粒过程中即达到减小水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分粒径的效果。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。本发明的固体制剂中药物活性成分粒径小，具有优异的溶出特性，生物利用度高，个体差异小，且还具有较佳的稳定性和含量均匀度。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。剂型规格以药物活性成分含量计，如2mg/片，是指每片中含药物活性成分2mg。
用量单位为克，百分比为质量百分比。
药物活性成分和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。
包衣材料为胃溶包衣材料预混料-欧巴代。
对比实施例1与实施例1吲达帕胺颗粒配方及制备方法(吲达帕胺分子量：365.83)
实施例2～3吲达帕胺颗粒配方及制备方法
实施例4吲达帕胺颗粒配方及制备方法
实施例5吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
对比实施例2和实施例6吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例7吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例8吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例9吲达帕胺胶囊(2.5mg/粒)配方及制备方法
实施例10吲达帕胺胶囊(2.5mg/粒)配方及制备方法
取实施例6压片前的颗粒过30目筛，混合均匀后装胶囊。
对比实施例3格列吡嗪颗粒配方及制备方法(格列吡嗪分子量445.54)
实施例11～12格列吡嗪颗粒配方及制备方法
对比实施例4和实施例13格列吡嗪片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例14格列吡嗪片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例15格列吡嗪片(5mg/片)配方及制备方法
实施例16格列吡嗪胶囊(2.5mg/粒)配方及制备方法
取实施例14压片前的颗粒过30目筛，混合均匀后装胶囊。
实施例17叶酸颗粒配方及制备方法(叶酸分子量441.4)
对比实施例5和实施例18叶酸颗粒配方及制备方法(叶酸分子量441.4)
实施例19叶酸颗粒配方及制备方法
对比实施例6叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例20叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例21叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例22叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例26甲氨蝶呤颗粒配方及制备方法
实施例27甲氨蝶呤片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例28甲氨蝶呤片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例29苄氟噻嗪片(2.5mg/片)配方及制备方法(苄氟噻嗪分子量：421.41)
实施例23叶酸胶囊(5mg/粒)配方及制备方法
取实施例21压片前的颗粒过30目筛，混合均匀后装胶囊。
实施例24叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例25甲氨蝶呤颗粒配方及制备方法(甲氨蝶呤分子量454.45)
实施例30吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例31吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例32格列吡嗪片(5mg/片)配方及制备方法
实施例33格列吡嗪片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例34叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例35叶酸片(5mg/片)配方及制备方法
实施例36甲氨蝶呤片配方及制备方法
实施例37苄氟噻嗪片(2.5mg/片)配方及制备方法
实施例38苄氟噻嗪颗粒配方及制备方法
实施例39苄氟噻嗪片(5mg/片)配方及制备方法
实施例40吲达帕胺片(2.5mg/片)配方及制备方法
效果实施例1粒径比较试验
测试仪器：BT-9300S激光粒度分布仪；BT-800自动循环进样系统。
测试条件：循环进样系统中的介质为水，体积为570ml左右，离心泵转速为1600rpm。
测试方法：取颗粒约2g，加入循环进样系统，使系统吸光度达到15％左右，开启超声分散3分钟，连续6次采样测试，得到粒径平均值。D10、D50和D90分别是累计粒度分布百分数达到10％、50％和90％时所对应的粒径。
1)吲达帕胺粒径对比：
由上述数据可见，采用本发明的方法制得的吲达帕胺颗粒中吲达帕胺体积平均粒径减小至原料药粒径的8.5～21.8％，达到4.78～12.25微米。
2)格列吡嗪粒径对比：
由上述数据可见，采用本发明的方法制得的格列吡嗪颗粒中的格列吡嗪体积平均粒径减小至经微粉处理的原料药粒径的8.8～8.5％，达到0.62～0.60微米。
3)叶酸粒径对比：
由上述数据可见，采用本发明的方法制得的叶酸颗粒中的叶酸体积平均粒径减小至经微粉处理的原料药粒径的15.9～34.6％，达到0.89～1.94微米。
4)甲氨蝶呤粒径：
由上述数据可见，采用本发明的方法制得的甲氨蝶呤颗粒中的甲氨蝶呤体积平均粒径减小至原料药粒径的5.2～10.9％，达到4.43～9.37微米。
4)苄氟噻嗪粒径：
由上述数据可见，采用本发明的方法制得的苄氟噻嗪颗粒中的苄氟噻嗪体积平均粒径减小至原料药粒径的8.9％，达到6.43微米。
效果实施例2溶出度比较试验
1)吲达帕胺片溶出度试验
溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，溶出液900ml，取0.2mol/l磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/氢氧化钠溶液118m加水稀释至1000ml，调节pH至6.8，转速为每分钟100转，依法操作，并配制对照溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在240nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
2)格列吡嗪片溶出度试验
溶出度测定方法(1)：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，溶出液为磷酸盐缓冲液(pH7.4)500ml，转速为每分钟100转，依法操作，并配制对照溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在222nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
溶出度测定方法(2)：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，溶出液为水500ml，转速为每分钟100转，依法操作，并配制对照溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在222nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
3)叶酸片溶出度试验
溶出度测定方法(1)：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，溶出液为磷酸盐缓冲液(pH6.8)缓冲液900ml，转速为每分钟100转，依法操作，并配制对照溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在281nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
溶出度测定方法(2)：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，溶出液为水900ml，转速为每分钟100转，依法操作，并配制对照溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在281nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
效果实施例3稳定性比较试验
1)吲达帕胺
将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件进行3个月的加速试验后，进行相关项目的稳定性测定。
有关物质的测定方法：避光操作。取本品细粉适量，加流动相适量，置热水浴中振摇5分钟，使吲达帕胺溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含吲达帕胺0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定。照面积归一法进行计算。
溶出度试验方法同效果实施例2。
效果实施例4含量均匀度比较实验
1)吲达帕胺片
含量均匀度的测定方法：取本品1片，置乳钵中，加乙醇适量，研磨，并用乙醇分次转移至100ml量瓶中，振摇，使吲达帕胺溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，取此溶液与含量测定项下的对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在242nm的波长处测定吸收度，计算。
2)格列吡嗪片
含量均匀度的测定方法：取本品1片，研细，加磷酸盐缓冲液(pH7.4)适量研磨，并用磷酸盐缓冲液(pH7.4)分次转移至200ml量瓶中，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列吡嗪对照品适量，同法制成每1ml中约含25μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，在275nm的波长处分别测定吸光度，计算。
3)叶酸片
含量均匀度的测定方法：取本品1片，置25ml量瓶中，加0.5％氨溶液约15ml，置热水浴中加热20分钟，时时振摇使叶酸溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，记录色谱图；另取叶酸对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算含量，应符合(中国药典2010年版二部附录XE)。
4)苄氟噻嗪片
含量均匀度测定方法：取本品1片，置乳钵中，研细，加0.4％氢氧化钠溶液适量，研磨，并用0.4％氢氧化钠溶液分次转移至25ml量瓶中，充分振摇使苄氟噻嗪溶解，加0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在274nm的波长处测定吸光度；另精密称取苄氟噻嗪对照品，加0.01mol/L氢氧化钠液溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，同法测定吸光度，计算。

Claims (28)

1.一种药物固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒；在进行所述的将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒的步骤时，还加入酸化剂，使酸化剂与含药碱性液的混合液的碱性相对于含药碱性液的碱性降低；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为格列吡嗪、叶酸、布美他尼、双氯非那胺、异卡波肼、苄氟噻嗪、对氟噻嗪、甲氨蝶呤、维生素H、己烷雌酚、吲达帕胺、呋塞米、硫鸟剽呤、别嘌醇、格列喹酮、辛伐他汀、来氟米特、氢氯噻嗪或苯巴比妥；
所述的碱化剂与酸化剂的用量满足下述关系：式1所得值为0.9～1.1；
(酸化剂摩尔数×A)/(碱化剂摩尔数×B)式1
其中，A为酸化剂分子中的氢离子数，B为碱化剂分子阴离子总价态数。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为在固体制剂中含量20％以下的水不溶性或水难溶性酸性药物活性成分；百分比为质量百分比。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为在固体制剂中含量10％以下的水不溶性或水难溶性酸性药物活性成分；百分比为质量百分比。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为在固体制剂中含量5％以下的水不溶性或水难溶性酸性药物活性成分；百分比为质量百分比。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂为无机碱和/或有机碱，或者强碱和/或弱碱中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲葡胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为吲达帕胺时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为格列吡嗪时，所述的碱化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为叶酸时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为甲氨蝶呤时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为苄氟噻嗪时，所述的碱化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.如权利要求1、5、6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂的用量为能使水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解的最小量的1～1.5倍。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂的用量为能使水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解的最小量的1～1.05倍。
10.如权利要求1、5、6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的摩尔比值为0.1～2.5。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的摩尔比值为0.9～1.5。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为吲达帕胺时，所述的碱化剂为吲达帕胺摩尔量0.7～1.1倍的氢氧化钠或乙醇钠；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为格列吡嗪时，所述的碱化剂为格列吡嗪摩尔量0.95～1.1倍的氢氧化钠；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为叶酸，所述的碱化剂为叶酸摩尔量1.8～2.1倍的氢氧化钠或其摩尔量0.95～1.1倍的碳酸钠或碳酸钾；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为甲氨蝶呤，所述的碱化剂为甲氨蝶呤摩尔量1.4～1.6倍的氢氧化钠或摩尔量0.85～1.1倍的碳酸钠；
所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为苄氟噻嗪，所述的碱化剂为苄氟噻嗪摩尔量0.9～1.6倍的氢氧化钠。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含碱化剂的碱性溶液中的溶剂为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液，且碱化剂中离子可在该溶剂中解离；
所述的有机溶剂为对水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的溶解性优于水的药剂领域可接受的溶剂。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为水溶性醇类或酮类溶剂中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。
16.如权利要求1、13～15中任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比10～50％。
18.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述的将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药碱性液进行后续步骤，即与辅料均匀混合，进行湿法制粒；
在将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中的同时，还加入固体分散体的水溶性载体时，所述的固体分散体的水溶性载体的量控制在能保证水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解于含碱化剂的碱性溶液中的量以下。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种为聚维酮、聚乙二醇400-8000、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。
20.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0.05～5倍；
所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0.5～20倍。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0.05～2倍；
所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0.5～2倍。
22.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在制备所述的含药碱性液时，按照下述操作进行溶液配制：当以水为溶剂时，升温至40～80℃；当以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，升温至40～70℃；当以乙醇为溶剂时，升温至30～50℃。
23.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱化剂为无机强碱、有机强碱或无机中强碱，所述的酸化剂为无机强酸。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂和酸化剂为下述组合：氢氧化钠和盐酸、氢氧化钾和盐酸、乙醇钠和盐酸、碳酸钠和盐酸、以及碳酸钾和盐酸。
25.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：按下述方式中的任一种进行具体操作：
方式(1)将酸化剂或含酸化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药碱性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；
方式(2)将含药碱性液与，酸化剂或含酸化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；
方式(3)将含药碱性液与辅料均匀的混合，之后再与含酸化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；
方式(4)将含药碱性液与，1/3以下的辅料，以及酸化剂或含酸化剂的溶液均匀的混合，之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒。
26.如权利要求25所述的制备方法，其特征在于：方式(4)中所述的1/3以下的辅料为水溶性辅料。
27.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将如权利要求1所述的制备方法制得的固体颗粒，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂。
28.如权利要求1～27任一项所述的制备方法制得的药物固体制剂。
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