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CN101080225A - 包含替米沙坦及氢氯噻嗪的组合治疗 - Google Patents

包含替米沙坦及氢氯噻嗪的组合治疗 Download PDF

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CN101080225A
CN101080225A CNA2005800434334A CN200580043433A CN101080225A CN 101080225 A CN101080225 A CN 101080225A CN A2005800434334 A CNA2005800434334 A CN A2005800434334A CN 200580043433 A CN200580043433 A CN 200580043433A CN 101080225 A CN101080225 A CN 101080225A
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CN
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telmisartan
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hydrochlorothiazide
agent
patient
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CNA2005800434334A
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赫尔穆特·E·舒马赫
彼得·博姆
阿克塞尔·里德尔
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明是关于一种药物组合物，其包含约80mg替米沙坦及约25mg氢氯噻嗪或约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪，以用于治疗在以血管紧张素II受体拮抗剂或以血管紧张素II受体拮抗剂与低剂量氢氯噻嗪的药物组合物进行治疗后血压降低不足的病人的高血压。

Description

包含替米沙坦及氢氯噻嗪的组合治疗
本发明是关于一种包含作为活性成分的约80mg血管紧张素II受体抗抗剂(ARB)替米沙坦(telmisartan)及约25mg利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)的药物组合物，及一种包含约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪且可分为两半的药物组合物。该组合物是用于治疗在以血管紧张素II受体拮抗剂(由于低血浆水平的肾素)或以血管紧张素II受体拮抗剂与低剂量氢氯噻嗪的药物组合物进行治疗后血压降低不足的病人的高血压。
发明背景
替米沙坦，白色至浅黄色固体，是一种为治疗高血压及其它如EP-A-502314中所公开的医学适应症而研制的血管紧张素II受体拮抗剂。其是非肽分子，在化学上描述为4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-联苯]-2-羧酸或4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸。其实验式为C33H30N4O2，其分子量为514.63，且其结构式为：
Figure A20058004343300051
替米沙坦是以游离酸形态制备并供应。其特征为，在胃肠道的生理pH值范围介于pH1至7之间内的水性系统中非常差的溶解度。如WO 00/43370中所公开，结晶替米沙坦以两种具有不同熔点的多晶形态存在。在热及潮湿的影响下，较低熔点的多晶型物B不可逆地转化为较高熔点的多晶型物A。
氢氯噻嗪(HCTZ)，具有297.74的分子量的白色、无味、结晶粉末，是一种用于治疗水肿及高血压的利尿剂。其在化学上描述为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。其实验式为C7H8ClN3O4S2，且其结构式为：
Figure A20058004343300061
发明内容
在高血压与心血管发病率及死亡率之间存在显著关系，即在血压增加的情况下，心肌梗塞、心力衰竭、中风或肾病的风险增加。在40与70岁之间的个体中，收缩压增加20mmHg或舒张压增加10mmHg会使心血管疾病的风险加倍。因此，对于患有并发症(co-morbidity)(例如糖尿病或慢性肾病)的病人，建议低于140/90mmHg的目标血压及低于130/80mmHg的更低目标。
许多病人需要两种或两种以上抗高血压药物以达成该目标。可能的组合搭配物之一是噻嗪-利尿剂，其能够促进盐及水排泄。对于血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)与HCTZ的组合，已报导协同的BP降低效应，而另外的ARB治疗几乎未导致另外的副作用。可用组合产物将ARB与低剂量的HCTZ或高剂量的HCTZ加以组合，其中低剂量指少于15mg、优选为12.5mg的HCTZ，且高剂量指高于15mg、优选为25mg的HCTZ。不幸的是，一小群高血压病人仍不能对以ARB治疗或ARB加上低剂量利尿剂的组合治疗法充分反应，此指并非在所有病人中达成如最新准则所建议的目标血压水平，尤其对于患有并发症的病人。在受影响的病人中，经常观察到低血浆肾素活性(PRA)。肾素是一种由肾释放以帮助控制身体的钠-钾平衡、流体体积及血压的酶。肾素本身实际上不能在PRA测试中进行测量，因为在常规实验室测定中难以测量肾素。在最常用的肾素测定中，该测试实际上是通过一称为放射免疫测定的程序来测定每单位时间血管紧张素I的生成率，而血浆肾素浓度(PRC)测量最大肾素效应。PRA及PRC皆难以测量。不仅肾素本身不稳定，且病人的身体位置及时刻亦影响结果。此外，试样必须正确收集：抽至被冷却的注射器及收集管中，置放于冰上，并立即送至执行实验室。即使按照所有这些程序，结果亦可能显著改变。
本发明是基于该惊人的发现：相较于以替米沙坦或其它ARB，例如坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依普沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、帕托沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、替米沙坦、缬沙坦(valsartan)或佐拉沙坦(zolasartan)或这些包括替米沙坦与低剂量的利尿剂HCTZ的组合一起治疗的病人，施以日剂量为80mg替米沙坦与25mg而非12.5mg氢氯噻嗪的组合，导致反应者比例惊人地大大增加。因此，本发明的目标是为血压未受ARB或ARB与低剂量的利尿剂HCTZ的组合充分控制的病人提供另一种治疗选择。该选择包含制备一种包含80mg替米沙坦及25mg氢氯噻嗪的药物组合物或一种包含约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪且可分为两半的药物组合物。
定义
如本文所用，术语“基本上无定形”是指如通过X-射线粉末衍射测量法来测定，产物包含至少90％、优选至少95％的比例的无定形组份。
术语“溶解性片剂基质”是指容易溶解于生理水性介质的具有立即释放(快速溶解)特征的医药片剂基质制剂。
术语“崩解性片剂基质”是指迅速崩解于生理水性介质的具有立即释放特征的医药片剂基质制剂。
发明描述
本发明包含一种可用于治疗高血压的方法的药物组合物，其包含作为活性成分的约80mg血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦及约25mg利尿剂氢氯噻嗪，及另一种用于治疗高血压的药物组合物，其可分为两半，其包含作为活性成分的约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪。
尽管亦可使用例如钠盐的可药用盐，但该活性成分替米沙坦一般以游离酸形态供应。由于在后续加工期间替米沙坦通常溶解并转型成基本上无定形的形式，因此其初始的晶体形态及粒径往往对于该医药制剂的物理及生物制药特性几乎没有重要性。然而，优选将结块自起始物质中移除(例如通过筛分)，以在进一步加工期间促进润湿及溶解。
该利尿剂通常以细晶粉末，任选以精细研磨、立轴研磨(peg-milled)或微粉形态来使用。举例而言，如以激光散射方法在干式分散系统(SympatecHelos/Rodos，焦距100mm)中所测定，氢氯噻嗪的粒径分布优选为如下所述：
d10：≤20μm，优选2至10μm
d50：5至50μm，优选10至30μm
d90：20至100μm，优选40至80μm
上述药物组合物的优选实施例是片剂或胶囊。尤其优选的是双层片剂，其由包含在具有立即释放(快速溶解)特征的溶解性片剂基质中的替米沙坦的第一片剂层及包含在崩解性片剂基质中的活性成分HCTZ的分离第二片剂层组成。该溶解性片剂基质可具有中性或碱性特性，尽管优选为碱性片剂基质。
方便起见，本发明的组合物包含基本上无定形的替米沙坦，其可通过本领域的普通技术人员已知的任何适当方法来制备，例如通过冷冻干燥水溶液、在流体化床上涂覆载体颗粒及在糖丸或其它载体上进行溶剂沉积。然而，优选地，该基本上无定形的替米沙坦是通过WO 03/059327中所述的特定的喷雾干燥法来制备。
另外，本发明的组合物优选包含作为非活性成分的氢氯化钠、葡甲胺、聚维酮、山梨醇、硬脂酸镁、乳糖单水合物、微晶纤维素、玉米淀粉及淀粉羟基乙酸钠。
替米沙坦片剂层的溶解性基质可包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选的其它赋形剂及佐剂。
合适碱性试剂的具体实例是碱金属氢氧化物，例如NaOH及KOH；碱性氨基酸，例如精氨酸及离氨酸；及葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)，优选为NaOH及葡甲胺。
合适水溶性稀释剂的具体实例是碳水化合物，例如：单糖，如葡萄糖；寡糖，如蔗糖、无水乳糖及乳糖单水合物；及糖醇，如山梨醇、甘露醇、赤醇及木糖醇。山梨醇是优选稀释剂。
其它赋形剂及/或佐剂是例如选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂，其中具体实例下面与第二片剂层组合物一起给出。优选选择用于替米沙坦片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂以获得非酸性、快速溶解性片剂基质。
该第一片剂层组合物一般包含：3至50wt.％，优选5至35wt.％的活性成分；0.25至20wt.％，优选0.40至15wt.％的碱性试剂；及30至95wt.％，优选60至80wt.％的水溶性稀释剂(填充剂)。
其它(任选)组份可例如选自指定剂量的一或多种下列赋形剂及/或佐剂：
10至30wt.％，优选15至25wt.％的粘合剂、载体及填充剂，从而替代该水溶性稀释剂；
0.1至5wt.％，优选0.5至3wt.％的润滑剂；
0.1至5wt.％，优选0.3至2wt.％的流动控制剂；
1至10wt.％，优选2至8wt.％的结晶延迟剂；
1至10wt.％，优选2至8wt.％的增溶剂；
0.05至1.5wt.％，优选0.1至0.8wt.％的着色剂；
0.5至10wt.％，优选2至8wt.％的pH控制剂；
0.01至5wt.％，优选0.05至1wt.％的表面活性剂及乳化剂。
该替米沙坦片剂层可通过如下步骤来制备：喷雾干燥包含替米沙坦及碱性试剂的水溶液以获得经喷雾干燥的颗粒；将该经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂混合以获得预混物；将该预混物与润滑剂混合以获得最终掺合物；及压制该最终掺合物以形成该第一片剂层。
在快速崩解性片剂基质中包含HCTZ的分离第二片剂层优选包含一或多种填充剂、粘合剂或聚合物、崩解剂、润滑剂及任选的其它赋形剂及佐剂。
优选的填充剂选自：预胶凝化淀粉、微晶纤维素、低取代羟基丙基纤维素、纤维素、甘露醇、赤糖醇、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、山梨醇及木糖醇。尤其优选的是预胶凝化淀粉、微晶纤维素、甘露醇及乳糖单水合物。尤其优选的是无水乳糖、经喷雾干燥的乳糖及乳糖单水合物。
优选的崩解剂选自：交联羧甲纤维素钠盐(交联的纤维素羧甲基醚钠盐)、淀粉羟基乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、玉米淀粉及低取代羟基丙基纤维素。尤其优选的是淀粉羟基乙酸钠及交联羧甲纤维素钠盐。
优选的粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮，copovidone)，羟基丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟基丙基纤维素及低取代羟基丙基纤维素。尤其优选的是羟基丙基甲基纤维素及共聚维酮。
优选的润滑剂是硬脂酰富马酸钠(sodium stearylfumarate)及硬脂酸镁。
若使用其它赋形剂及佐剂，则优选选自：
-稀释剂及载体，例如纤维素粉末、微晶纤维素、纤维素衍生物(如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素及羟基丙基甲基纤维素)、磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等；
-润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山萮酸甘油酯等；
-流动控制剂，例如硅胶、滑石等；
-结晶延迟剂，例如聚维酮等；
-增溶剂，例如普兰尼克(Pluronic)、聚维酮等；
-着色剂，包括染料及颜料，例如氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石等；
-pH控制剂，例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钙、磷酸氢二钠等；
-表面活性剂及乳化剂，例如普兰尼克、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化及氢化蓖麻油等；
-抗氧化剂；
及这些赋形剂及/或佐剂中的两种或两种以上的混合物。
各层可通过使用不同颜色加以区分。
包含HCTZ的分离第二片剂层一般包含：1.5至35wt.％，优选2至15wt.％的活性成分；25至75wt.％，优选35至65wt.％的填充剂；10至40wt.％，优选15至35wt.％的干式粘合剂；0.5至5wt.％，优选1至4wt.％的湿法造粒粘合剂；及1至10wt.％，优选2至8wt.％的崩解剂。其它赋形剂及佐剂一般以与在该第一片剂层组合物中相同的量来使用。
为制备本发明的双层片剂，第一与第二片剂层组合物可以通常的方式在双层压片机(例如在双层压片模式下的高速轮转压力机)中进行压制。然而，应注意不要对第一片剂层使用过大压制力。优选地，在压制第一片剂层期间施加的压制力与压制第一及第二片剂层期间施加的压制力的比率是在自1∶10至1∶2的范围内。举例而言，第一片剂层可在4至8kN的中等力下进行压制，而第一加第二层的主要压制是在10至20kN的力下进行。
在双层片剂压制期间，两层之间的适当键结形成是通过距离吸引力(分子间力)及粒子之间的机械联锁来达成。
所得的片剂快速且以基本与pH值无关的方式释放活性成分，其中完全释放发生于小于60分钟内且主要部分的释放发生于小于15分钟内。多层片剂的溶解/崩解动力学可受不同方式控制。举例而言，层可同时溶解/崩解。优选地，包含HCTZ的片剂层首先崩解，而包含替米沙坦的层随后溶解。
根据本发明，至少70％且通常至少90％的活性成分在30分钟后溶解。
根据本发明的双层片剂有轻微吸湿的倾向且因此优选使用例如铝箔泡罩包装的防潮包装材料或优选含有干燥剂的聚丙烯管及HDPE瓶进行包装。
一种制备根据本发明的双层片剂的优选方法包含：
(i)通过以下步骤来提供第一片剂层组合物：
a)制备替米沙坦、至少一种碱性试剂及任选的增溶剂及/或结晶延迟剂的水溶液；
b)喷雾干燥该水溶液以获得经喷雾干燥的颗粒；
c)将该经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂混合以获得预混物；
d)将该预混物与润滑剂混合以获得用于该第一层的最终掺合物；
e)任选地，在步骤a)至d)的任一步骤中添加其它赋形剂及/或佐剂；
(ii)提供包含HCTZ的第二片剂层；
(iii)压制该第一及第二片剂层组合物以形成片剂层；及
(iv)压制分离片剂层以形成双层片剂。
为提供第一片剂层组合物，替米沙坦碱性水溶液是通过在一或多种碱性试剂(如氢氧化钠及葡甲胺)的帮助下将活性成分溶解于纯水中来制备。任选，可添加增溶剂及/或再结晶延迟剂。该起始水溶液中的干物质含量一般为10至40wt.％，优选为20至30wt.％。
接着，在室温下或优选在例如50至100℃之间的高温下，在平行流或逆流喷雾干燥器中于例如1至4巴的喷雾压力下，喷雾干燥该水溶液。一般而言，喷雾干燥条件优选以如下的方式进行选择：在分离旋涡中获得具有小于5wt.％、优选小于3.5wt.％的残留湿度的经喷雾干燥的颗粒。为此，使该喷雾干燥器的出口气温优选保持在约80至90℃之间，而将其它加工参数例如喷雾压力、喷雾速率、入口空气气温等相应地调整。
所得经喷雾干燥的颗粒优选是具有下列粒径分布的细粉末：
d10：≤20μm，优选≤10μm
d50：≤80μm，优选20至55μm
d90：≤350μm，优选50至150μm
在喷雾干燥之后，该经喷雾干燥的颗粒中含有的活性成分替米沙坦以及赋形剂是处于检测不到结晶性的基本上无定形状态的形式。从物理观点而言，该经喷雾干燥的颗粒是具有优选大于50℃、更优选大于80℃的玻璃转化温度Tg的凝固溶液或玻璃。
以100重量份的活性成分替米沙坦计，经喷雾干燥的颗粒优选含有5至200重量份的碱性试剂及任选的增溶剂及/或结晶延迟剂。
以第一片剂层组合物的重量计，该水溶性稀释剂一般以30至95wt.％、优选60至80wt.％的量使用。
以第一片剂层组合物的重量计，一般以0.1至5wt.％、优选0.3至2wt.％的量将该润滑剂添加至该预混物中。
以两个阶段进行混合，即在第一混合步骤中，使用例如高剪切混合器或自由下落掺合器将经喷雾干燥的颗粒与稀释剂混合，且在第二混合步骤中，优选亦在高剪切的条件下，将润滑剂与预混物掺合。然而，本发明的方法并不限于这些混合程序，且一般而言，替代混合程序可用于步骤c)、d)且亦可用于随后的步骤f)及g)，例如具有中间筛检的容器混合。
为提供包含HCTZ的第二片剂层组合物，组成组份可通过干式混合(例如通过高强度混合器或自由下落掺合器)来制备。或者且优选地，使用湿式造粒技术制备该第二片剂层组合物，其中将湿式造粒粘合剂的水溶液添加至预混物中且随后例如在流化床干燥器或干燥腔室内干燥所得湿式颗粒。过筛该经干燥的混合物且接着例如使用滚动混合器或自由下落掺合器来混合润滑剂。
可使用合适的压片机(例如在双层压片模式下的轮转压力机)将上文所述的第一及第二片剂层组合物压制成具有适当大小及抗压强度的目标片剂重量的双层片剂。任选可在片剂制备期间使用用于冲模与冲压机的合适的外部润滑剂喷雾系统以改善润滑。为避免片剂层之间的任何交叉污染(其可导致HCTZ的分解)，任何颗粒残余物应在压片期间通过压片腔室内的冲模台的强烈抽吸而小心移除。
除治疗高血压以外，根据本发明的组合物亦可用于治疗或预防选自如下的疾病：中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作(transient ischaemic attack)、充血性心力衰竭、心血管疾病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、糖尿病前期(pre-diabete)、2型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、高甘油三酯血症、高血清C-反应性蛋白浓度、高血清脂蛋白(a)浓度、高血清高半胱氨酸浓度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度、高血清脂蛋白相关磷脂酶(A2)浓度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度、低血清HDL(2b)-胆固醇浓度、低血清脂连蛋白浓度、认知衰退及痴呆。
为进一步说明本发明，给出下列非限制性实施例。
实施例
实施例1：使用80mg替米沙坦+25mg HCTZ的惊人的反应者比例
上调抗高血压药物治疗效果的一个重要目标在于增加对治疗充分反应的病人的数量。当分析替米沙坦的当前临床资料库时，惊人地改善的反应者比例已变明显，尤其对于将以替米沙坦80mg/HCTZ 25mg治疗后的反应者比例与以替米沙坦80mg/HCTZ 12.5mg治疗后的反应者比例进行比较而言。将反应者定义为DBP＜90mmHg或降低至少10mmHg。关于SBP，将充分反应者定义为SBP＜140或降低至少10mmHg。当将替米沙坦80mg/HCTZ 25mg与替米沙坦80mg/HCTZ 12.5mg进行比较并应用上述定义时，对于对照研究中的病人舒张(DBP)反应率增加6.6％，而对于来自随访研究的病人其增加15.4％。对于来自对照及随访研究的病人收缩(SBP)反应率提高7.8％。
如下表格显示来自项目资料库的替米沙坦80mg/HCTZ 25mg与替米沙坦80mg/HCTZ 12.5mg相比较的详细血压反应资料：
表1：舒张反应者比例
舒张压
来自对照研究的病人
治疗     N     未反应者比例     反应者比例
T80/H12.5T80/H25     528134     35.0％28.4％     65.0％71.6％
来自随访研究的病人
治疗     N     未反应者比例     反应者比例
T80/H12.5T80/H25     799442     41.9％26.5％     58.1％73.5％
表2：收缩反应者比例
收缩压
来自对照研究的病人
治疗     N     未反应者比例     反应者比例
T80/H12.5T80/H25     528134     24.2％16.4％     75.8％83.6％
来自随访研究的病人
治疗     N     未反应者比例     反应者比例
T80/H12.5T80/H25     799442     27.3％19.5％     72.7％80.5％
当将替米沙坦80mg/HCTZ 25mg与替米沙坦80mg/HCTZ 12.5mg进行比较并应用更新反应标准(收缩压SBP＜140或降低至少20mm Hg)时，对于来自对照研究的病人反应者比例增加5.7％(自61.5％增加至67.2％)且对于来自随访研究的病人其增加9.4％(自56.2％增加至65.6％)。
对来自替米沙坦的临床资料库的现有证据进行的分析提示，根据血压降低且尤其为反应者比例，替米沙坦80mg/HCTZ 25mg组合确实一贯地提供较高临床功效。尽管由于增加HCTZ的剂量而反应者比例预期增加，但对于替米沙坦80mg与HCTZ 25mg的组合所观察到的效应程度远远超过预期程度。
实施例2：包含80mg替米沙坦及25mg HCTZ的总重量为680mg的双层片剂组合物
替米沙坦
成份     每片剂的mg
替米沙坦     80.00
氢氧化钠     6.720
聚维酮K25     24.000
葡甲胺     24.000
纯水     (400.00)
山梨醇     337.280
硬脂酸镁     8.000
总替米沙坦层     480.000
氢氯噻嗪层
成份     每片剂的mg
氢氯噻嗪     25.000
乳糖单水合物     99.100
微晶纤维素     64.000
玉米淀粉     6.000
氧化铁     0.900
淀粉羟基乙酸钠     4.000
纯水     (64.000)
硬脂酸镁     1.000
总氢氯噻嗪层     200.000
实施例3：证实在独立临床测试中使用80mg替米沙坦+25mg HCTZ的惊人的高反应者比例
为证实在分析可得到的临床替米沙坦资料库后所发现的80mg替米沙坦+25mg HCTZ的惊人的反应者比例，对临床试验测定相应反应者比例(证实研究)，该临床试验实际上经设计以在患有1期及2期高血压的病人中比较80mg替米沙坦+25mg氢氯噻嗪的组合与当前可得的160mg缬沙坦+25mg氢氯噻嗪的组合的安全性及功效。此研究是随机化、双盲、双哑、受安慰剂控制、强迫性剂量滴定(forced-titration)试验，其中总持续时间高达12周(8周为积极治疗)。目标群体包括至少为18岁的男性及女性高血压病人。
此研究的主要目标在于显示在患有1期及2期高血压的病人中，如通过坐式谷时橡皮箍袖带测压法(seated trough cuff blood pressure)所测量，MICARDISHCT组合(替米沙坦80mg/氢氯噻嗪25mg)在降低DBP及SBP中优于安慰剂，在降低DBP中至少与DIOVANHCT(缬沙坦160mg/氢氯噻嗪25mg)同样有效，且在降低DBP及SBP中可能优于DIOVANHCT。
第一终点是卧式平均坐式谷时橡皮箍袖带舒张压(DBP)及收缩压(SBP)在8周(第6次就诊)治疗期(即，分别以MICARDIS80mg或DIOVAN160进行2周治疗，接着以MICARDISHCT 80/25mg或DIOVANHCT160/25mg进行6周治疗，或整个8周皆用安慰剂)结束时自基线(第2次就诊)的变化。
在谷时(即在最近摄入研究药物之后23-36小时内)进行血压的测量。
如通过卧式谷时橡皮箍袖带测压法(in-clinic trough cuff blood pressure)在8周治疗期结束时所测量，此研究中的第二功效终点包括：
1.)基于平均坐式谷时橡皮箍袖带测量，对治疗有反应的病人的百分比定义为：
DBP控制：在谷时平均坐式DBP＜90mmHg
DBP反应：在谷时平均坐式DBP＜90mmHg及/或自基线的变化≥10mmHg
SBP反应：在谷时平均坐式SBP＜140mmHg及/或自基线的变化≥10mmHg
正常BP：在谷时平均坐式SBP＜130mmHg且在谷时平均坐式DBP＜85mmHg
高度正常：在谷时平均坐式SBP≥130mmHg且＜140mmHg且在谷时平均坐式DBP≥85mmHg且＜90mmHg
2.)具有未受控制的HTN的病人百分比定义为在研究结束时收缩BP≥180mmHg及/或舒张BP≥120mmHg。
安全性是通过回顾不利事件及通过测量体检、实验室参数及生命征象(平均SBP、平均DBP)及脉搏率自基线的变化来加以评估。在研究期间的任何时间，出于安全性原因，具有平均卧式SBP≥180mmHg及/或DBP≥120mmHg的病人将退出研究。由在坐式位置安静休息五分钟后相隔两分钟进行三次连续卧式血压测量来计算平均值。
病人选入标准是
1.能够提供书面通知同意。
2.年龄18岁或更大。
3.能够停止当前抗高血压疗法而无病人不可接受的风险(研究者的判断)。
4.在第2次就诊时(基线)坐式橡皮箍袖带DBP≥95mmHg。
病人排除标准是
1.绝经前的妇女(最后一次月经在导入期(run-in period)开始之前≤1年)，其
a.并非手术不育；及/或
b.哺乳或怀孕。
c.具有生育能力且未实行可接受的节育方式，未计划在整个研究中继续使用此方法且未同意在大于三个月持续时间的参与研究期间接受定期怀孕测试。可接受的节育方法包括口服、可植入或可注射的避孕药。
2.已知或怀疑为继发性高血压。
3.在研究期间的任何时间，平均坐式SBP＞180mmHg或平均坐式DBP＞120mmHg。
4.如以下列实验室参数定义的肝及/或肾功能障碍：
a.SGPT(ALT)或SGOT(AST)大于正常范围上限的两倍，或
b.血清肌酸酐大于3.0mg/dL或肌酸酐清除率小于0.6ml/sec。
5.双侧肾动脉狭窄、单个肾的肾动脉狭窄、肾移植后或仅有一个肾。
6.临床相关的低钾血症(hypokalaemia)或高钾血症(hyperkalaemia)。
7.未校正的容积耗损(volume depletion)。
8.未校正的缺钙。
9.原发性多醛固酮症(Primary aldosteronism)。
10.遗传性果糖不耐受症(Hereditary fructose intolerance)。
11.胆管阻塞性病症(Biliary obstructive disorder)、胆汁阻塞(cholestatis)或中度至严重的肝功能不全。
12.以前在以ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂治疗期间曾经历过血管性水肿的症状特征的病人。
13.在导入期开始前六个月内有药物或酒精依赖史。
14.长期施以任何已知影响血压的药物，除协定允许的药物外。
15.在导入期开始的一个月内进行任何研究性药物疗法。
16.已知对制剂研究药物的任何组份(替米沙坦、缬沙坦或氢氯噻嗪)过敏。
17.对安慰剂导入期有禁忌症(例如，在导入期开始前，过去六个月内中风、过去三个月MI、心脏手术、PTCA或咽峡炎)。
18.任何其它临床病症，主要研究者认为，病症不允许安全完成协定及安全施以替米沙坦、缬沙坦或氢氯噻嗪。
19.夜班工作者。
20.由研究者确定为临床上显著的心室性心搏过速(ventricular tachycardia)、心房颤动、心房扑动或其它临床上相关的心律不齐。
21.NYHA功能性分级CHF III-IV。
22.肥厚性阻塞性心肌病(Hypertrophic obstructive cardiomyopathy)、主动脉瓣狭窄、血液动力相关的主动脉瓣或二尖瓣狭窄。
23.如由HbA1C≥10％所定义，糖尿病不稳定且未加控制历时至少过去三个月的病人。
24.伴随使用锂或消胆胺或考来替泊(colestipol)树脂(可能与氢氯噻嗪相互作用的药物)。
25.不依从处方药物或协定程序史。
此研究资料的分析显示，80mg替米沙坦+25mg HCTZ(T80/H25)的反应者比例比分析临床替米沙坦资料库之后更高。另外，此反应者比例比160mg缬沙坦+25mg HCTZ(Val160/H25)的反应者比例更高，然而，不能将该差异理解为统计显著。
80mg替米沙坦+25mg HCTZ(T80/H25)及160mg缬沙坦+25mgHCTZ(Val160/H25)的详细的反应者比例值为：
  T80/H25(证实研究)   T80/H25(实施例1的对照研究)     T80/H25(实施例1的随访研究)     Val160/H25(证实研究)
DBP反应：   82.4％   71.6％     73.5％     78.7％
SBP反应：   87.6％   83.6％     80.5％     84.8％
新EMEA SBP反应标准   75.2％*   67.2％     65.6％     68.7％**
*非黑人(76.6％)及黑人病人(70.6％)的反应者比例的总值。
**非黑人(71.6％)及黑人病人(59.5％)的反应者比例的总值。

Claims (24)

1.一种用于治疗高血压的药物组合物，包含作为活性成分的约80mg血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦及约25mg利尿剂氢氯噻嗪。
2.一种用于治疗高血压的药物组合物，包含作为活性成分的约160mg血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦及约50mg利尿剂氢氯噻嗪，其可分为两半。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中该药物组合物是片剂或胶囊。
4.如权利要求3所述的组合物，其中该药物组合物含有在具有立即释放特征的溶解性片剂基质中的该替米沙坦组份。
5.如权利要求3所述的组合物，其中该利尿剂氢氯噻嗪在崩解性医药基质中形成分离层。
6.如权利要求3所述的组合物，其中替米沙坦或其盐是基本上无定形的形式。
7.如权利要求3所述的组合物，其包含作为非活性成分的氢氯化钠、葡甲胺、聚维酮、山梨醇、硬脂酸镁、乳糖单水合物、微晶纤维素、玉米淀粉及淀粉羟基乙酸钠。
8.如权利要求4所述的组合物，其中该溶解性片剂基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选的其它赋形剂及佐剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中该碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。
10.如权利要求8所述的组合物，其中该水溶性稀释剂选自单糖，如葡萄糖；寡糖，如蔗糖及乳糖；及糖醇，如山梨醇、甘露醇、赤醇及木糖醇。
11.如权利要求8所述的组合物，其中其它赋形剂及佐剂选自粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂。
12.如权利要求8所述的组合物，其中该片剂基质是通过下列步骤来制备：喷雾干燥包含替米沙坦及碱性试剂的水溶液以获得经喷雾干燥的颗粒；将该经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂混合以获得预混物；将该预混物与润滑剂混合以获得最终掺合物；并压制该最终掺合物以形成该第一片剂层。
13.如权利要求5所述的组合物，其中该崩解性片剂基质包含填充剂、粘合剂、崩解剂及任选的其它赋形剂及佐剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中其它赋形剂及佐剂选自载体、稀释剂、润滑剂、流动控制剂、增溶剂、抗氧化剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂。
15.如权利要求1所述的组合物，其中药物组合物是包装于防潮包装材料例如铝箔泡罩包装或聚丙烯管及HDPE瓶中。
16.一种治疗患者中高血压的方法，包括给药组合25mg利尿剂氢氯噻嗪以及80mg血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的药物组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中该患者的血压利用血管紧张素II受体拮抗剂或血管紧张素II受体拮抗剂与低剂量HCTZ的组合的疗法不能充分控制。
18.如权利要求17所述的方法，其中该患者具有低血浆肾素活性或血浆肾素浓度。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中还治疗或预防选自下述疾病的疾病：中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、心血管疾病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、糖尿病前期、2型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、高甘油三酯血症、高血清C-反应性蛋白浓度、高血清脂蛋白(a)浓度、高血清高半胱氨酸浓度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度、高血清脂蛋白相关磷脂酶(A2)浓度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度、低血清HDL(2b)-胆固醇浓度、低血清脂连蛋白浓度、认知衰退及痴呆。
20.一种制备药物单位剂型的方法，该剂型包含治疗病人的高血压的血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦及利尿剂氢氯噻嗪，该患者的血压利用血管紧张素II受体拮抗剂或该血管紧张素II受体拮抗剂与低剂量利尿剂HCTZ的组合的疗法不能得到充分的控制，其中替米沙坦与氢氯噻嗪的重量比允许以约80mg替米沙坦及约25mg氢氯噻嗪的日剂量治疗该病人。
21.如权利要求20所述的方法，其中该剂型包含约80mg替米沙坦及约25mg氢氯噻嗪。
22.如权利要求20所述的方法，其中该剂型包含约40mg替米沙坦及约12.5mg氢氯噻嗪。
23.如权利要求20所述的方法，其中该剂型包含约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪，且可分为两半。
24.替米沙坦及HCTZ在制备如权利要求1或2所述的药物组合物中的用途。
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