CN103083319B - 一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂及其制备工艺和用途。本发明所述的制备工艺，包括以下步骤：1）采用流化床制粒工艺将氨氯地平溶解在乙醇水溶液中，雾化喷散于含有缬沙坦及药学上可接受辅料中，制备含两种主药的载药颗粒；2）缬沙坦粉碎过200目筛，以增大此原料的密度。

Description

一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂及其制备工艺和用途。

背景技术

缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。该品不作用于血管紧张素转换酶（ACE）、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；该品对血管紧张素转化酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。

缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心律。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上，治疗2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

缬沙坦结构如下：

氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。对于心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。

苯磺酸氨氯地平结构如下：

目前，临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药，最主要的剂型是片剂和胶囊。

AU2006202999公开了通过干法造粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸馍等混合。通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压片。同时该专利也公开了采用流化床造粒的方法制备颗粒装胶囊。

US6858228，US6485745公开了缬沙坦片剂的制备方法，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬脂酸镁混合。采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。

WO2005082329公开了缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂的制备方法。其中缬沙坦部分的制备方法为：将缬沙坦，交联聚维酮，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。采用滚压法干法造粒，把颗粒与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平。

EP1410797,WO97/49394公开了缬沙坦固体制剂的制备方法，也是采用干法造粒工艺。

W02007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦，氨氯地平，交联聚维酮，微晶纤维素，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

我们通过实验发现，通过上述方法制备的制剂，均存在质量不稳定，保质期短，溶出度不高等问题。另外，我们还发现，且由于氨氯地平、缬沙坦固体制剂粉体的流动性不佳而不适合采用直接压片法进行生产，把物料直接混合后进行胶囊填充时，物料流动性也不佳，会导致胶囊的装量差异明显不合格等问题，不适合工业化生产。

目前，由于氨氯地平在临床上使用规格较小，一般为2.5mg，5mg，10mg三个规格，如果以固态原料加入，则不易混匀。同时缬沙坦在临床是所用规格较大，一般为80mg，160mg，320mg，但是该原料密度较小，习惯上将其与其他物料干法制粒，以增大其密度，之后再进行压片或胶囊填充操作，但是干法造粒容易造成粉尘飞扬，飞扬的粉尘对于操作人员是一种潜在的威胁，使其罹患职业病的概率大大增加，对于操作人员来说增加了操作难度，降低了生产安全性。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好、溶出度高的复方缬沙坦氨氯地平固体制剂。

本发明所述的固体制剂，包括以下成分：

其中，所用填充剂选自：微晶纤维素，玉米淀粉，甘露醇、乳糖和其它类似的填充剂；

其中，所用崩解剂选自：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，羟乙基淀粉钠，低取代羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物；

其中，所用助流剂选自：微粉硅胶，滑石粉；

其中，所用润滑剂选自：硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，氢化蓖麻油；

其中，所用粘合剂为醇溶液，优选乙醇的水溶液，浓度范围为50-100%。

所述1000个制剂单位为1000片或者1000粒胶囊。

优选的，复方缬沙坦氨氯地平固体制剂，包括以下成分：

本发明的另一个目的在于提供复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备方法。

本发明所述的复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备工艺，包括以下步骤：

1）采用流化床制粒工艺将氨氯地平溶解在乙醇水溶液中，雾化喷散于含有缬沙坦及药学上可接受辅料中，制备含两种主药的载药颗粒；

2）缬沙坦粉碎过200目筛，以增大此原料的密度。

其中，所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。

每单位固体制剂含有氨氯地平5mg，缬沙坦80mg。

所述的复方缬沙坦氨氯地平固体制剂，可以进一步制备成片剂和胶囊。

优选的，本发明制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)取缬沙坦原料，粉碎，过200目筛，备用，

2)取乙醇水溶液适量，加入处方量苯磺酸氨氯地平，搅拌，使溶解，作为粘合剂，备用，

3)取缬沙坦，填充剂置于流化床制粒机中，开启热风，使物料沸腾，并将溶解有苯磺酸氨氯地平的乙醇水溶液通过喷枪雾化，喷洒于含有缬沙坦和填充剂的混合物料中，进行制粒并干燥，

4)从流化床制粒机中取出干颗粒，整粒，外加崩解剂，助流剂，润滑剂，混匀，

5)将上述所得物料以合适冲模压片并包衣，或者装入适宜胶囊壳中制成胶囊剂。

进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

1）取缬沙坦原料，粉碎，过200目筛，备用；

2）取50%乙醇水溶液适量，加入处方量苯磺酸氨氯地平，搅拌，使溶解。作为粘合剂，备用；

3）取缬沙坦，填充剂置于流化床制粒机中，开启热风，温度控制在75±5℃，使物料沸

腾，并将溶解有苯磺酸氨氯地平的50%乙醇水溶液通过喷枪雾化，喷洒于含有缬沙坦和

微晶纤维素的混合物料中，进行制粒，制粒之后，继续保持热风约20min，干燥所得颗

粒；

4）从流化床制粒机中取出干颗粒，整粒，外加交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀；

5）将上述所得物料以合适冲模压片并包衣，或者装入适宜胶囊壳中制成胶囊剂。

本发明的制备方法特点在于，通过将小规格药物氨氯地平溶解于乙醇水溶液中，作为粘合剂，避免了氨氯地平与其他固体物料混合时，潜在的混匀问题，同时将缬沙坦原料粉碎至200目细粉，用以增加缬沙坦原料密度，最后通过流化床制粒法，将溶解有氨氯地平的乙醇水溶液作为粘合剂，在流化床制粒机中通过喷枪雾化喷洒到含有缬沙坦原料的混合物料中，进行制粒，之后进行整粒操作，加入外加辅料，进行压片并包衣或者装填胶囊。

本发明的再一个目的在于提供复方缬沙坦氨氯地平固体制剂在制备治疗高血压疾病的药物中的应用。

本发明的复方缬沙坦氨氯地平固体制剂具有稳定性好，保质期长，溶出度高，操作简单，安全性高等特点。

附图说明

图1：片剂溶出度的比较

图2：胶囊溶出度的比较

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，在本发明的基础上对配方的改变和制备方法的调整都属于本发明保护的范围。

实施例1，片剂处方和工艺：

工艺：

1)取缬沙坦原料，粉碎，过200目筛，备用。

2)取50%乙醇水溶液适量，加入处方量苯磺酸氨氯地平，搅拌，使溶解。作为粘合剂，备用。

3)取缬沙坦，微晶纤维素置于流化床制粒机中，开启热风，温度控制在75±5℃，使物料沸腾，并将溶解有苯磺酸氨氯地平的50%乙醇水溶液通过喷枪雾化，喷洒于含有缬沙坦和微晶纤维素的混合物料中，进行制粒，制粒之后，继续保持热风约20min，干燥所得颗粒。

4)从流化床制粒机中取出干颗粒，整粒，计算收率，按处方量加入交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀。

5)中间体检测，按两种主药成分的含量分别计算理论片重，取理论片重±3%分别计算片重控制范围，取二者交集，即为复方片剂片重控制范围，范围中间值即为理论片重。按理论片重和片重控制范围，以Φ8mm，浅凹冲模压片。

6)以黄色欧巴代II为薄膜包衣剂，对上述所得片剂进行包衣，包衣增重3%-5%。

7)取上述包衣片剂，以PVC和铝箔进行包装，即得复方缬沙坦氨氯地平包衣片剂。

实施例2，胶囊剂处方和工艺：

工艺：

1)取缬沙坦原料，粉碎，过200目筛，备用。

2)取50%乙醇水溶液适量，加入处方量苯磺酸氨氯地平，搅拌，使溶解。作为粘合剂，备用。

8)取缬沙坦，微晶纤维素置于流化床制粒机中，开启热风，温度控制在75±5℃，使物料沸腾，并将溶解有苯磺酸氨氯地平的50%乙醇水溶液通过喷枪雾化，喷洒于含有缬沙坦和微晶纤维素的混合物料中，进行制粒，制粒之后，继续保持热风约20min，干燥所得颗粒。

3)从流化床制粒机中取出干颗粒，整粒，计算收率，按处方量加入交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀。

4)中间体检测，按两种主药成分的含量分别计算理论胶囊填充量，取理论填充量±5%分别计算填充量控制范围，取二者交集，即为复方胶囊剂填充量控制范围，范围中间值即为复方胶囊理论填充量。按理论填充量和填充量控制范围，以2#明胶胶囊为囊壳，装填胶囊。

5)取上述复方胶囊，以PVC和铝箔进行包装，即得复方缬沙坦氨氯地平胶囊剂。

实施例3、片剂

制备方法同实施例1.

实施例4、片剂

制备方法同实施例1.

实施例5、片剂

制备方法同实施例1.

实施例6、胶囊

制备方法同实施例2.

实施例7、胶囊

制备方法同实施例2.

实施例8、胶囊

制备方法同实施例2.

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

实验例1、

按本发明实施例1的方法制备复方缬沙坦氨氯地平包衣片剂，压片前取样，检测相关指标，数据如下：

由上表可以看出，经流化床制粒的物料，流动性良好，满足压片和胶囊填充的要求，并且中间体物料水分，两个主药的含量和总杂质，氨氯地平混合均匀度，符合进一步压片和胶囊填充的要求。

以上述处方和工艺中间体物料进行压片并包衣，取包衣片测定其溶出行为，试验如下：

测定方法：在1000mlpH6.8磷酸盐缓冲液中，以桨法，75rpm，取样时间点：5，10,15,20,30,45min分别取样，测定两种主药含量（n=6），绘制溶出曲线，参见附图1。

从图1可以看出，在相同溶出条件下，本发明实施例1样品片剂的溶出速度和程度与国外上市样品相似，由此可以进一步推论其在体内的吸收和生物利用度均与国外上市对照品相似，达到了通过本专利的处方和工艺制备片剂的目的。

以实施例2所述处方和工艺中间体物料进行胶囊填充，取所得胶囊测定其溶出行为，试验如下：

测定方法：在1000mlpH6.8磷酸盐缓冲液中，以桨法，75rpm，取样时间点：5，10,15,20,30,45min分别取样，测定两种主药含量（n=6），绘制溶出曲线，见附图2.

如图2所示，由于制剂为胶囊剂，在溶出介质中先要使胶囊壳溶解，然后才能释放药物，故5min时间点两个药物溶出量较少，但是当实验进行到15分钟时，两种药物的溶出均已接近100%，与片剂相当，达到了通过本专利处方和工艺制备胶囊剂的目的。

稳定性考察

按照本发明实施例1和实施例2的处方和工艺制备复方缬沙坦片剂和胶囊样品，按专利W02007/022113实施例2制备复方缬沙坦片剂样品，以黄色欧巴代II为包衣粉进行包衣。分别放在40℃和4500±500LX强光条件下，加速稳定性研究6个月。检测相关质量指标，显示样品质量稳定。具体数据见下表。

40℃条件下样品加速稳定性数据

4500±500LX强光下样品加速稳定性数据

从上述数据可以看出，按照W02007/022113实施例2所制备的复方缬沙坦氨氯地平片，由于使用氨氯地平固体直接混合，致使其含量波动较大，虽然都在可接受范围之内，但是含量波动范围远远大于本专利所述方法制备的片剂和胶囊。

Claims (2)

1.一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

工艺：

1)取缬沙坦原料，粉碎，过200目筛，备用；

2)取50％乙醇水溶液适量，加入处方量苯磺酸氨氯地平，搅拌，使溶解，作为粘合剂，备用；

3)取缬沙坦，微晶纤维素置于流化床制粒机中，开启热风，温度控制在75±5℃，使物料沸腾，并将溶解有苯磺酸氨氯地平的50％乙醇水溶液通过喷枪雾化，喷洒于含有缬沙坦和微晶纤维素的混合物料中，进行制粒，制粒之后，继续保持热风约20min，干燥所得颗粒；

4)从流化床制粒机中取出干颗粒，整粒，计算收率，按处方量加入交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀；

5)中间体检测，按两种主药成分的含量分别计算理论片重，取理论片重±3％分别计算片重控制范围，取二者交集，即为复方片剂片重控制范围，范围中间值即为理论片重，按理论片重和片重控制范围，以Φ8mm，浅凹冲模压片；

6)以欧巴代II为薄膜包衣剂，对上述所得片剂进行包衣，包衣增重3％-5％；

7)取上述包衣片剂，以PVC和铝箔进行包装，即得片剂。

2.一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

工艺：

1)取缬沙坦原料，粉碎，过200目筛，备用；

2)取50％乙醇水溶液适量，加入处方量苯磺酸氨氯地平，搅拌，使溶解，作为粘合剂，备用；

3)取缬沙坦，微晶纤维素置于流化床制粒机中，开启热风，温度控制在75±5℃，使物料沸腾，并将溶解有苯磺酸氨氯地平的50％乙醇水溶液通过喷枪雾化，喷洒于含有缬沙坦和微晶纤维素的混合物料中，进行制粒，制粒之后，继续保持热风约20min，干燥所得颗粒；

4)从流化床制粒机中取出干颗粒，整粒，计算收率，按处方量加入交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀；

5)中间体检测，按两种主药成分的含量分别计算理论胶囊填充量，取理论填充量±5％分别计算填充量控制范围，取二者交集，即为复方胶囊剂填充量控制范围，范围中间值即为复方胶囊理论填充量，按理论填充量和填充量控制范围，以2#明胶胶囊为囊壳，装填胶囊；

6)取上述复方胶囊，以PVC和铝箔进行包装，即得胶囊剂。