JP5827428B1

JP5827428B1 - テルミサルタン含有錠剤

Info

Publication number: JP5827428B1
Application number: JP2015018834A
Authority: JP
Inventors: 拓士八鍬; 耕司鈴木
Original assignee: NISSIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Current assignee: NISSIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2015-01-15
Filing date: 2015-01-15
Publication date: 2015-12-02
Anticipated expiration: 2035-01-15
Also published as: JP2016132663A

Abstract

【課題】高湿度環境下における保存時の安定性を向上させたテルミサルタン含有錠剤を提供する。【解決手段】テルミサルタンと、塩基性化合物及びマクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤とを含有する錠剤。【選択図】なし

Description

本発明は、高湿度環境下における保存時の安定性を向上させたテルミサルタン含有錠剤を提供する。

テルミサルタンはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧症の治療に使用されている。テルミサルタンは胃腸管の生理的ｐＨ条件下では溶解性が低いため、例えば特許文献１には、テルミサルタンにメグルミンなどの塩基性物質と界面活性剤を添加することにより、溶解性が改善されることが記載されている。

しかし、テルミサルタン錠剤を記載する非特許文献１には、分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存する旨が記載されているため、テルミサルタン含有錠剤の保存時の安定性は十分に満足できるものではない。

特許第４６０６１６６号

ミカルディス錠添付文書２０１４年６月改訂

本発明は、上述の課題を解決するものであって、高湿度環境下における錠剤のべたつき、軟化を抑制したテルミサルタン含有錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の添加剤との組み合わせについて鋭意検討した結果、特許文献１に記載の界面活性剤であるポロクサマーの他、マクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤を配合することにより、高湿度環境下での保管後、素錠においては錠剤のべたつき、軟化、フィルムコーティング錠においては錠剤表面の湿潤、べたつきが顕著に抑制されることを見出した。

すなわち、本発明は、下記（１）〜（８）の発明に関するものである。
（１）テルミサルタンと、塩基性化合物及びマクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤とを含有する錠剤。
（２）塩基性化合物がメグルミンである請求項１に記載の錠剤。
（３）テルミサルタンの重量と塩基性化合物の重量との比が１：０．１〜１：１である請求項１に記載の錠剤。
（４）マクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる添加剤が最終組成物に対して１〜２０重量％である請求項１に記載の錠剤。
（５）マクロゴールがマクロゴール６０００である請求項１に記載の錠剤。
（６）ポリソルベートがポリソルベート８０である請求項１に記載の錠剤。
（７）ステアリン酸ポリオキシルがステアリン酸ポリオキシル４０である請求項１に記載の錠剤。
（８）剤形が素錠またはフィルムコーティング錠である請求項１に記載の錠剤。

テルミサルタンを含有する本発明の錠剤において、マクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる添加剤を配合することにより、高湿度環境下での保管後、素錠においてはべたつき、軟化、フィルムコーティング錠においては錠剤表面の湿潤、べたつきを顕著に抑制することができる。

本発明に係るテルミサルタン含有錠剤は、テルミサルタンと、塩基性化合物及びマクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤を含有する医薬組成物を含む。

本実施形態において、テルミサルタン含有錠剤は所定量のテルミサルタンを含み、テルミサルタンの含有量は、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ／錠である。

本実施形態において、賦形剤に対してテルミサルタンと塩基性化合物及びマクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤を水または水、エタノール混液に溶解した液または分散した液を噴霧し、流動層造粒することにより得られた造粒物を、滑沢剤とともに圧縮成形した錠剤である。

本発明において使用される塩基性化合物は、薬学的に許容され且つ水に溶解し得るものであれば特に限定はないが、好ましい塩基性化合物としては水酸化ナトリウム、Ｌ‐アルギニン、メグルミンを挙げることができ、より好ましくはメグルミンである。

本実施形態において、テルミサルタンの重量と塩基性化合物の重量との比が１：０．１〜１：１である範囲であることが好ましく、１：０．８〜１：１の範囲であることがより好ましい。

本発明において使用するに好ましいマクロゴールとしてはマクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００であり、最も好ましくはマクロゴール６０００である。

本発明において使用するに好ましいポリソルベートとしてはポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０であり、最も好ましくはポリソルベート８０である。

本発明において使用するに好ましいステアリン酸ポリオキシルとしてはステアリン酸ポリオキシル４０である。

本実施形態において、テルミサルタン含有錠剤に配合するマクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤は、最終組成物に対して１〜２０重量％の範囲であることが好ましく、２〜７重量％の範囲であることがより好ましい。

本実施形態において、テルミサルタン含有錠剤には、他に賦形剤及び／または結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、ｐＨ制御剤等を含む。

賦形剤としては、例えば、グルコース等の単糖、スクロース、無水乳糖、乳糖水和物等のオリゴ糖、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール等の糖アルコール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンが挙げられる。本実施形態において賦形剤としては、吸湿性の低いマンニトールを好適に用いることができる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポビドン、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等が挙げられる。

流動化剤としては、例えば、コロイドシリカ、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等が挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、マクロゴール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、タール色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。

ｐＨ制御剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明に係るテルミサルタン含有錠剤は、マクロゴール、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシルから選ばれる界面活性剤を配合することにより、高湿度環境下での保管後、素錠においてはべたつき、軟化、フィルムコーティング錠においては錠剤表面の湿潤、べたつきを顕著に抑制することができる。

配合する界面活性剤として、マクロゴール６０００を用いた。流動層造粒機（パウレック社製）にてＤ‐マンニトール、（４８３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．６０ｇ）を吸気温度８０℃で混合した。そこに、テルミサルタン（２４０．０ｇ）、メグルミン（２４０．０ｇ）、マクロゴール６０００（４８．０ｇ）の水溶液（１０６８．０ｇ）を約３．３ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを３０号篩で整粒し、この整粒物にステアリン酸マグネシウム（８．４０ｇ）を混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（畑鉄工所製）にて１７０ｍｇ／錠となるように打錠し、テルミサルタン含有錠剤（素錠）を製した。

配合する界面活性剤として、ポリソルベート８０を用いた。流動層造粒機（パウレック社製）にてＤ‐マンニトール、（４８３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．６０ｇ）を吸気温度８０℃で混合した。そこに、テルミサルタン（２４０．０ｇ）、メグルミン（２４０．０ｇ）、ポリソルベート８０（４８．０ｇ）の水溶液（１０６８．０ｇ）を約３．３ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを３０号篩で整粒し、この整粒物にステアリン酸マグネシウム（８．４０ｇ）を混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（畑鉄工所製）にて１７０ｍｇ／錠となるように打錠し、テルミサルタン含有錠剤（素錠）を製した。

配合する界面活性剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いた。流動層造粒機（パウレック社製）にてＤ‐マンニトール、（４８３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．６０ｇ）を吸気温度８０℃で混合した。そこに、テルミサルタン（２４０．０ｇ）、メグルミン（２４０．０ｇ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（４８．０ｇ）の水溶液（１０６８．０ｇ）を約３．３ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを３０号篩で整粒し、この整粒物にステアリン酸マグネシウム（８．４０ｇ）を混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（畑鉄工所製）にて１７０ｍｇ／錠となるように打錠し、テルミサルタン含有錠剤（素錠）を製した。

ヒプロメロース（２００．０ｇ）、マクロゴール６０００（２０．０ｇ）、酸化チタン（２０．０ｇ）およびタルク（１０．０ｇ）を、水／エタノール（３：７）混液（３３００ｇ）に溶解及び分散し、フィルムコーティング液を調製した。実施例２にて製したテルミサルタン含有錠剤を、コーティング機（フロイント産業製）に投入し、当該フィルムコーティング液を噴霧して、乾燥後のコーティング量が１錠あたり５ｍｇになるようにコーティングしてフィルムコーティング錠を得た。当該フィルムコーティング層の組成を下記表１に示す。

実施例４の方法と同様に、実施例３にて製したテルミサルタン含有錠剤にコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（比較例１）
流動層造粒機（パウレック社製）にてＤ‐マンニトール、（５３１．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．６０ｇ）を吸気温度８０℃で混合した。そこに、テルミサルタン（２４０．０ｇ）、メグルミン（２４０．０ｇ）の水溶液（１０２０．０ｇ）を約３．３ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを３０号篩で整粒し、この整粒物にステアリン酸マグネシウム（８．４０ｇ）を混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（畑鉄工所製）にて１７０ｍｇ／錠となるように打錠し、テルミサルタン含有錠剤（素錠）を製した。

（比較例２）
界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを配合した。流動層造粒機（パウレック社製）にてＤ‐マンニトール、（４８３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．６０ｇ）を吸気温度８０℃で混合した。そこに、テルミサルタン（２４０．０ｇ）、メグルミン（２４０．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（４８．０ｇ）の水溶液（１０６８．０ｇ）を約３．３ｇ／分でスプレーし、造粒物を得た。これを３０号篩で整粒し、この整粒物にステアリン酸マグネシウム（８．４０ｇ）を混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（畑鉄工所製）にて１７０ｍｇ／錠となるように打錠し、テルミサルタン含有錠剤（素錠）を製した。

（比較例３）
実施例４の方法と同様に、比較例１にて製したテルミサルタン含有錠剤にコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。

（試験例１）
高湿度環境下での保管安定性の評価
実施例１〜３及び比較例１〜２において製した素錠、実施例４〜５及び比較例３において製したフィルムコーティング錠の保管安定性を評価した。保管安定性の評価は、３０℃７５％ＲＨの環境下、無包装状態において１週間保存後、錠剤の性状を評価した。

実施例１〜３及び比較例１〜２において製した素錠の評価結果を表２、実施例４〜５及び比較例３において製したフィルムコーティング錠の評価結果を表３に示す。

表２及び表３の結果より、比較例１〜２に対して実施例１〜３では、素錠における錠剤のべたつき、軟化が著しく抑制された。また、比較例３に対して実施例４〜５では、フィルムコーティング錠における錠剤表面の湿潤及び錠剤のべたつきが著しく抑制された。以上のことから、本発明の有効性が確認された。

Claims

テルミサルタンと、塩基性化合物と、ステアリン酸ポリオキシルとを含有し、かつ、剤形が素錠である錠剤であって、
マクロゴール及びポリソルベートを含有しない、前記錠剤。
塩基性化合物がメグルミンである請求項１に記載の錠剤。
テルミサルタンの重量と塩基性化合物の重量との比が１：０．１〜１：１である請求項１に記載の錠剤。
ステアリン酸ポリオキシルが最終組成物に対して１〜２０重量％である請求項１に記載の錠剤。
ステアリン酸ポリオキシルがステアリン酸ポリオキシル４０である請求項１に記載の錠剤。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤をフィルムコーティングしてなるフィルムコーティング錠剤。