ES2281359T3 - Uso de epinastina para el tratamiento de rinitis/conjuntivitis alergica. - Google Patents

Abstract

Uso de una solución consistente en: a) epinastina como principio activo, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, en una concentración de 0, 0005 a 0, 1 % en peso, b) agua o una solución fisiológica de cloruro de sodio como disolvente, c) un tampón para ajustar un valor del pH de 6, 5 a 7, 2, eventualmente mediante la adición de hidróxido de sodio, d) un agente de conservación y, opcionalmente, e) agentes formadores de quelatos, f) agentes conferidores de viscosidad, g) reforzadores de la penetración, h) agentes antioxidantes, i) y/o agentes fisiológicamente compatibles para el ajuste de la tonicidad de la solución, para preparar un medicamento para la aplicación tópica sobre la conjuntiva o sobre la mucosa nasal, para el tratamiento de una posterior reacción (late phase reaction) en el caso de rinitis o conjuntivitis alérgica.

Description

Uso de epinastina para el tratamiento de rinitis/conjuntivitis alérgica.

El invento se refiere al uso de soluciones acuosas aplicables por vía tópica, que contienen epinastina, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Antecedentes del invento

Por reacciones alérgicas del ojo (en lo que sigue denominadas reacciones alérgicas oculares) han de entenderse toda una serie de cuadros morbosos definidos de maneras diversas. Como reacciones alérgicas oculares se han de mencionar por ejemplo: conjuntivitis alérgica estacional, conjuntivitis alérgica perenne, conjuntivitis de células gigantes, queratoconjuntivitis vernal o también queratoconjuntivitis atópica. Como ejemplos de reacciones alérgicas de la nariz (en lo que sigue denominadas reacciones alérgicas nasales) se han de mencionar por ejemplo la rinitis alérgica estacional así como la rinitis alérgica perenne.

El mecanismo inmunológico, en el que se basan las reacciones alérgicas oculares y nasales, comprende, entre otros, los procesos inflamatorios debidos a la histamina. Las reacciones alérgicas debidas a la liberación de histamina aparecen ya en el estadio temprano de las reacciones alérgicas oculares y nasales mencionadas al comienzo de esta memoria descriptiva.

Además, como fundamento causal de reacciones alérgicas oculares y nasales pueden presentarse la liberación de otros mediadores de células cebadas así como proteínas granulares eosinófilas tóxicas y enzimas. La afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tejido de la conjuntiva del ojo así como en el de la mucosa nasal conduce en tal caso a una posterior reacción (Late-Phase-Reaction, en lo sucesivo citada abreviadamente como LPR). Una LPR aparece usualmente en un período de tiempo de 3 - 6 horas después de la reacción alérgica inicial mediada por histamina. Una LPR se caracteriza, entre otros fenómenos, por la aparición de vasodilatación y quemosis, así como por hinchazón de la conjuntiva (membrana conjuntiva del ojo) así como de la mucosa nasal.

Mientras que por aplicación de agentes anti-histamínicos se pueden contrarrestar las reacciones alérgicas debidas a histamina, la afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tejido de la conjuntiva del ojo así como en el de la mucosa nasal permanece sin influencia por una administración de agentes anti-histamínicos puros.

Misión del invento

Es por lo tanto misión del presente invento poner a disposición el uso de soluciones aplicables por vía tópica, que inhiban la afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tejido de la conjuntiva del ojo así como en el de la mucosa nasal, disminuyan o eviten con ello la aparición de una LPR en el caso de rinitis y conjuntivitis alérgicas y correspondientemente se caractericen por una duración del efecto más largamente persistente.

Descripción más detallada del invento

Sorprendentemente, se encontró que las soluciones acuosas aplicables por vía tópica, que contienen epinastina, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, pueden encontrar utilización para resolver la misión en la que se basa el invento, puesto que inhiben la afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tejido de la conjuntiva del ojo así como en el de la mucosa nasal, disminuyen o evitan con ello la aparición de una LPR en el caso de rinitis y conjuntivitis alérgicas y correspondientemente se caracterizan por una duración del efecto más largamente persistente.

El compuesto epinastina (3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenzo-[c,f]-imidazol-[1,5-a]-azepina) así como sus sales por adición de ácidos se han descrito por primera vez en la solicitud de patente alemana P 30 08 944.2.

El efecto de las soluciones que contienen epinastina, aplicables por vía tópica, en calidad de inhibidores de la afluencia de eosinófilos y neutrófilos, se demostró con ayuda del denominado modelo de "anafilaxis ocular pasiva" en ratas.

Descripción del experimento

A las 72 horas después de una sensibilización de las ratas por inyección de un antisuero en los párpados de los animales sometidos a ensayo, se indujo en éstos, por administración i.v. (intravenosa) de ovalbúmina, una provocación renovada. Una parte de los animales experimentales se trató previamente 15 minutos antes de la administración de ovalbúmina por aplicación de una solución que contiene epinastina conforme al invento en el saco conjuntival. Dos horas después de la administración de ovalbúmina, los animales experimentales fueron sacrificados y se investigó la conjuntiva en cuanto a su contenido de eosinófilos y neutrófilos así como en cuanto a la granulación de células cebadas.

Resultado

Los animales previamente tratados con una solución de epinastina conforme al invento (al 0,05 - 0,5%) tenían en la conjuntiva un contenido claramente menor de eosinófilos. Los animales previamente tratados con una solución de epinastina conforme al invento tenían en la conjuntiva un contenido claramente menor de linfocitos (p<0,01).

En los animales previamente tratados con una solución de epinastina conforme al invento se determinó una inhibición del 35% de la desgranulación de células cebadas.

El invento se refiere, como consecuencia de ello, al uso de soluciones acuosas aplicables por vía tópica que contienen epinastina, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, en una concentración de 0,005 a 0,5, preferiblemente de 0,02 a 0,1, de modo especialmente preferido de 0,03 a 0,07 mg/ml de solución.

Se prefiere conforme al invento el uso de las soluciones acuosas aplicables por vía tópica, precedentemente mencionadas, que contienen hidrocloruro de epinastina.

Disolventes acuosos apropiados son disolventes acuosos fisiológicamente compatibles; se prefieren especialmente soluciones fisiológicamente compatibles de cloruro de sodio.

Conforme al invento, se preparan preferiblemente soluciones aplicables por vía tópica, que contienen típicamente de 0,005 a 0,5, preferiblemente de 0,02 a 0,1, de modo especialmente preferido de 0,03 a 0,07 mg/ml de epinastina, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, así como soluciones fisiológicas de cloruro de sodio como vehículo principal. El valor del pH de las soluciones conformes al invento se tuvo que mantener preferiblemente en el margen de 6,5 - 7,2 con un apropiado sistema tamponador. Los preparados pueden contener además habituales sustancias auxiliares, agentes conservantes, estabilizadores y/o reforzadores de la penetración, farmacéuticamente compatibles.

El vehículo preferido, que se puede utilizar en las soluciones conformes al invento, es agua purificada y preferiblemente una solución fisiológica de cloruro de sodio.

A las sustancias auxiliares que se pueden emplear conforme al invento pertenecen, sin limitar el objeto del invento a las mismas, agentes conferidores de viscosidad tales como poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropil-metil-celulosa, poloxámeros, carboximetil-celulosa, carbómero e hidroxi-etil-celulosa.

A los agentes de conservación preferidos, que se pueden utilizar en las soluciones conformes al invento, pertenecen, sin limitar el objeto del invento a los mismos, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, fenil-acetato de mercurio y fenil-nitrato de mercurio.

En el caso de los agentes reforzadores de la penetración puede tratarse por ejemplo de agentes tensioactivos, de determinados disolventes orgánicos tales como dimetil-sulfóxido y otros sulfóxidos, dimetil-acetamida y pirrolidona, de determinadas amidas basadas en aminas heterocíclicas, de glicoles tales como propilenglicol, de carbonato de propileno, de ácido oleico, de alquil-aminas y sus derivados, de diferentes agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos, no ionógenos y anfóteros, y de otros similares.

Se pueden añadir agentes para el ajuste de comportamiento tónico, dependiendo de la necesidad o conveniencia. A ellos pertenecen, sin limitar el invento a los mismos, sales y especialmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manita y glicerol u otros apropiados agentes para el ajuste de la tonicidad, fisiológicamente compatibles.

Se pueden utilizar diferentes tampones y agentes para el ajuste del valor del pH, siempre y cuando que el preparado obtenido sea fisiológicamente compatible. A correspondientes tampones pertenecen un tampón de acetato, un tampón de citrato, un tampón de fosfato y un tampón de borato.

De manera similar, pertenecen a los agentes antioxidantes fisiológicamente compatibles para su utilización conforme al invento, sin limitar el invento a los mismos, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetil-cisteína, hidroxi-anisol butilado e hidroxi-tolueno butilado.

Otros componentes de vehículo, que se pueden incorporar en las soluciones conformes al invento, son agentes formadores de quelatos. El preferido agente formador de quelatos es edetato disódico (Na-EDTA), aún cuando se pueden emplear también otros agentes formadores de quelatos en lugar del edetato disódico o en conjunción con éste.

Las soluciones acuosas aplicables por vía tópica, precedentemente mencionadas, se pueden aplicar o bien sobre la conjuntiva o sobre la mucosa nasal. En este caso, las soluciones para la aplicación oftálmica tienen para el presente invento una importancia del mismo rango que las soluciones aplicables por vía nasal.

El presente invento se refiere al uso de las soluciones acuosas aplicables por vía tópica precedentemente mencionadas, para la inhibición de la afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tejido de la conjuntiva del ojo o en el tejido de la mucosa nasal.

El presente invento se refiere además a la utilización de epinastina, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, para la preparación de las soluciones acuosas aplicables por vía tópica conformes al invento destinadas al tratamiento de trastornos de la conjuntiva del ojo o de la mucosa nasal, en las que la inhibición de la afluencia de neutrófilos y eosinófilos en el tejido de la conjuntiva del ojo o en el de la mucosa nasal implique una utilidad terapéutica en el caso de reacciones alérgicas.

El uso precedentemente mencionado es preferido para la inhibición de una LPR, y es especialmente preferido para el tratamiento de las enfermedades mencionadas al comienzo de esta memoria descriptiva.

Los Ejemplos expuestos en la Tabla 1 explican el invento, sin limitarlo a los mismos.

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(Tabla pasa a página siguiente)

1

Claims (12)

1. Uso de una solución consistente en:

a)

epinastina como principio activo, eventualmente en forma de su racemato, sus enantiómeros, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, en una concentración de 0,0005 a 0,1% en peso,

b)

agua o una solución fisiológica de cloruro de sodio como disolvente,

c)

un tampón para ajustar un valor del pH de 6,5 a 7,2, eventualmente mediante la adición de hidróxido de sodio,

d)

un agente de conservación

y, opcionalmente,

e)

agentes formadores de quelatos,

f)

agentes conferidores de viscosidad,

g)

reforzadores de la penetración,

h)

agentes antioxidantes,

i)

y/o agentes fisiológicamente compatibles para el ajuste de la tonicidad de la solución,

para preparar un medicamento para la aplicación tópica sobre la conjuntiva o sobre la mucosa nasal, para el tratamiento de una posterior reacción (late phase reaction) en el caso de rinitis o conjuntivitis alérgica.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo es hidrocloruro de epinastina.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente conferidor de viscosidad se elige del grupo poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropil-metil-celulosa, poloxámeros, carboximetil-celulosa, carbómero e hidroxi-etil-celulosa.

4. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente de conservación se elige del grupo cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, fenil-acetato de mercurio y fenil-nitrato de mercurio.

5. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente reforzador de la penetración se elige del grupo dimetil-sulfóxido, dimetil-acetamida, pirrolidona, propilenglicol, carbonato de propileno y ácido oleico.

6. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente para ajustar la tonicidad se elige del grupo cloruro de sodio, cloruro de potasio, manita y glicerol.

7. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tampón se elige del grupo tampón acetato, tampón citrato, tampón fosfato y tampón borato.

8. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agente antioxidante se elige del grupo metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetil-cisteína, hidroxi-anisol butilado e hidroxi-tolueno butilado.

9. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente formador de quelatos es edetato disódico.

10. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el hidrocloruro de epinastina como principio activo se utiliza en una cantidad de 0,05 a 0,1% en peso.

11. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el hidrocloruro de epinastina como principio activo se utiliza en una cantidad de 0,005 a 0,5 mg/ml.

12. Uso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la solución se compone de agua como disolvente, hidrocloruro de epinastina, cloruro de sodio, hidrógeno-fosfato sódico dihidrato, cloruro de benzalconio, hidroxietil-celulosa y, opcionalmente, EDTA sódico e hidróxido de sodio.