CZ302483B6 - Vodný roztok s obsahem epinastinu - Google Patents

Abstract

Použití roztoku složeného z a) epinastinu jako úcinné látky, poprípade ve forme jeho racemátu, jeho enantiomeru a poprípade ve forme jeho farmakologicky prijatelných adicních solí s kyselinou, v koncentraci 0,005 až 1 mg/ml, b) vody nebo fyziologického solného roztoku jako rozpouštedla, c) pufru pro úpravu pH na hodnotu od 6,5 do 7,2, poprípade pridáním hydroxidu sodného, d) konzervacního prostredku, a poprípade e) chelatacních látek, f) prostredku pro úpravu viskozity, g) látek zesilujících penetraci, h) antioxidantu, i) a/nebo fyziologicky prijatelných prostredku pro nastavení tonicity roztoku, pro prípravu léciva pro místní aplikaci do spojivky nebo na nosní sliznici pro lécení pozdní reakce pri alergické rýme nebo zánetu spojivek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká vodných roztoků s obsahem epinastinu pro místní aplikací, kde epinastin je popřípadě ve formě svého racemátů, enantiomeru a popřípadě ve formě své farmakologicky nezávadné adiční soli s kyselinou.

Dosavadní stav techniky

Pod pojmem alergické reakce očí (v následujícím textu také oční alergické reakce) se rozumí řada rozdílně definovaných obrazů onemocnění. Jako oční alergické reakce je možno uvést například:

sezónní alergický zánět spojivek, celoroční alergický zánět spojivek, zánět spojivek spojený s obřími buňkami, jarní keratokonjuktivitida nebo také atopická keratokonjunktivitida. Příkladem alergických reakcí nosu (v následujícím textu také nosní alergické reakce) jsou například sezónní alergická rýma nebo celoroční alergická rýma.

Imunologický mechanismus, který je základem očních a nosních alergických reakcí, zahrnuje mj. zánětlivé procesy podmíněné histamínem. Alergické reakce podmíněné uvolňováním histaminu nastupují již v ranném stadiu již uvedených očních a nosních alergických reakcí.

Oční a nosní alergické reakce mohou být také založeny na uvolňování dalších mediátorů žímých buněk a proteinů a enzymů toxických eosinofilních granul. Přísun neutrofilů a eosinofilů do tkáně očních spojivek a nosní sliznice vede přitom k pozdní reakci (Late-Phase-reaction, v následujícím LPR). LPR obvykle nastupuje v období tří až šesti hodin po počáteční alergické reakci zprostředkované histamínem. LPR je mj. charakterizována nastoupením rozšíření cév a chemózy a zduřením spojivek a sliznic.

Při aplikací antihistaminik je sice možno působit proti alergickým reakcím podmíněným histaminem, ale je zachován přísun neutrofilů a eosinofilů do tkáně očních spojivek a nosní sliznice, který podávání čistých antihistaminik neovlivňuje.

V dokumentu EP 0903151 Al se popisuje použití α-adrenergních agonistů v kombinaci snesedativním antihistaminikem ve formě nosních nebo očních kapek pro léčení rýmy a zánětu spojivek, Dokument neuvádí, že pro léčení pozdní reakce by mohl být použit samotný epinastin.

V dokumentu CS 221288 B2 se popisuje použití epinastinu pro léčení alergické rýmy. Tam popsané roztoky, popřípadě sterilní isotonické roztoky, se navrhují pro orální použití, popřípadě pro parenterální použití. Pro lokální použití se navrhují výlučně masti, pleťová mléka, emulze nebo spreje, ale nikoli roztoky. Ani zde se neuvádí, Že podáním samotného epinastinu lze léčit obě fáze reakce.

Cílem předkládaného vynálezu je připravit roztoky pro místní aplikaci, které tlumí přísun neutrofilů a eosinofilů do tkáně očních spojivek a nosní sliznice, a tím zmenšit nebo zabránit nástup LPR a které tedy budou mít delší dobu působení.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že místně aplikovatelné vodné roztoky obsahující epinastin, popřípadě ve formě jeho racemátů, enantiomeru a popřípadě ve formě jeho farmaceuticky nezávadné adiční soli s kyselinou, mohou být použity pro vyřešení cíle předkládaného vynálezu, protože inhibují

- 1 CZ 302483 B6 přísun neutrofilů a eosínofilů do tkáně očních spojivek a nosní sliznice, a tím zmenšují nebo zabraňují nástupu LPR, a vyznačují se tedy déle trvajícím účinkem.

Podstatu vynálezu tvoří použití roztoku složeného z a) epinastinu jako účinné látky, popřípadě ve formě jeho racemátu, jeho enantiomerů a popřípadě ve formě jeho farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinou, v koncentraci 0,005 až 1 mg/ml, b) vody nebo fyziologického solného roztoku jako rozpouštědla, c) pufru pro úpravu pH na hodnotu od 6,5 do 7,2, popřípadě přidáním hydroxidu sodného, d) konzervačního prostředku, a popřípadě e) chelatačních látek, f) prostředků pro úpravu viskozity, g) látek zesilujících penetraci, h) antioxidantů, i) a/nebo fyziologicky přijatelných prostředků pro nastavení tonicity roztoku, pro přípravu léčiva pro místní aplikaci do spojivky nebo na nosní sliznici pro léčení pozdní reakce při alergické rýmě nebo zánětu spojivek.

Sloučenina epinastinu (3 amino-9,13 b--d i hydroxy-1 H-dibenz-[c,f]-imidazoI[l,5-a]-azepin) a její adiční soli s kyselinami byly poprvé popsány v německé patentové přihlášce P 30 08 944.2 (odpovídající CS 221288). Účinek místně aplikovatelných roztoků s obsahem epinastinu jako inhibitorů přísunu eosínofilů a neutrofilů byl demonstrován na základě tzv. modulu pasivní oční anafylaxe na krysách.

Popis pokusu hodin po senzibilizaci krys injekcí antiséra do očních víček testovaných zvířat byla u těchto zvířat i.v. podáním ovalbuminu indukována obnovená provokace. Část pokusných zvířat byla ošetřena 15 minut před podáním ovalbuminu aplikací roztoku s obsahem epinastinu do spojivkového vaku. 2 hod. po podání ovalbuminu byla pokusná zvířata usmrcena a spojivky byly testovány na obsah eosínofilů a neutrofilů a granulaci žímých buněk.

Výsledky

Zvířata předem ošetřená roztokem epinastinu podle vynálezu (0,05 až 0,5%) mají zřetelně nižší obsah eosínofilů ve spojivce.

Zvířata předem ošetřená roztokem epinastinu podle vynálezu mají ve spojivce zřetelně snížený obsah lymfocytů (p<0,01).

U zvířat předem ošetřených roztokem epinastinu podle vynálezu byla zjištěna přibližně 35% inhibice degranulace žímých buněk (p<0,01).

V přihlášce se popisují místně aplikovatelné vodné roztoky obsahující epinastin, popřípadě ve formě svého racemátu, enantiomerů a popřípadě ve formě své farmakologicky nezávadné adiční soli s kyselinou, v koncentraci 0,005 až 0,5, s výhodou 0,02 až 0,1, zvláště výhodně 0,03 až 0,07 mg/ml roztoku.

Podle vynálezu jsou výhodné výše uvedené místně aplikovatelné vodné roztoky obsahující hydrochlorid epinastinu.

Vhodnými vodnými roztoky jsou fyziologicky přijatelná vodná rozpouštědla, zvláště výhodné jsou fyziologicky přijatelné roztoky kuchyňské soli.

Podle vynálezu se roztoky pro místní aplikaci vyrábějí s výhodou typicky s obsahem 0,05 až 0,5 s výhodou 0,02 až 0,1, zvláště výhodně 0,03 až 0,07 mg/ml epinastinu, popřípadě ve formě jeho racemátu, jeho enantiomerů a popřípadě ve formě jeho farmakologicky nezávadné adiční soli s kyselinou, a s obsahem fyziologických roztoků kuchyňské soli jako hlavního nosiče. Hodnota pH roztoků podle vynálezu by měla být udržována vhodným pufračním systémem s výhodou v rozmezí 6,5 až 7,2. Preparáty mohou dále obsahovat obvyklé farmaceuticky přijatelné pomocné látky, konzervační prostředky, stabilizátory a/nebo látky zesilující penetraci.

Výhodné nosiče, které se používají v roztocích podle vynálezu, jsou čištěná voda a s výhodou fyziologický roztok kuchyňské soli.

K pomocným látkám použitelným podle vynálezu patří, aniž by byl předmět vynálezu na tyto látky omezen, prostředky pro úpravu viskozity jako polyvinylalkohol, povidon, hydroxypropylmethylcelulóza, poloxamer, karboxy methy (celulóza, karbomer a hydroxyethyl celulóza.

K výhodným konzervačním prostředkům, které mohou být v roztocích podle vynálezu použity, patří bez omezení benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal, octan fenylrtuťnatý a dusičnan fenylrtuťnatý.

U látek zesilujících penetraci se může jednat například o povrchově aktivní látky, určitá organická rozpouštědla jako dimethylsulfoxíd a jiné sulfoxidy, dimethy lacetamid a pyrrolidon a určité amidy heterocyklíckých aminů ajejich deriváty, různé kationtové, aniontové, neiontové a amfotemí povrchově aktivní prostředky apod.

Prostředky pro nastavení vlastností z hlediska osmotického tlaku mohou být použity podle potřeby nebo účelnosti. K nim patří bez omezení soli a zvláště chlorid sodný, chlorid draselný, mannitol a glycerol, nebo podobné vhodné fyziologicky přijatelné prostředky pro nastavení to ni city.

Mohou být použity různé pufry a prostředky pro nastavení hodnoty pH, pokud je získaný prostředek fyziologicky přijatelný. K odpovídajícím pufrům patří acetátový pufr, eUrátový pufr, fosfátový pufr a borátový pufr.

Podobně k fyziologicky přijatelným antioxidačním prostředkům pro použití v rámci předkládaného vynálezu patří bez omezení disiČitan sodný, thiosíran sodný, acetylcistein, butylovaný hydroxyanisol a butylovaný hydroxytoluen.

Další složky nosičů, které mohou být zahrnuty v roztocích podle vynálezu, jsou chelatační prostředky. Výhodným chelatačním prostředkem je dínatriumedetát (Na-EDTA), i když namísto nebo spolu s dinatriumedetátem mohou být použity také jiné chelatační prostředky.

Uvedené vodné roztoky pro místní aplikaci podle vynálezu mohou být nanášeny buď na spojivky nebo na nosní sliznici. Roztoky pro oční použití mají tedy pro předkládaný vynález stejný význam jako roztoky pro nosní aplikaci.

Předmětem předkládaného vynálezu je vedle výše uvedených roztoků podle vynálezu také použití uvedených vodných roztoků pro místní aplikaci pro inhibici přísunu neutrofilů a eosinofílů do spojivkové tkáně očí nebo do tkáně nosní sltznice.

Předkládaný vynález se dále zaměřuje na použití epinastinu, popřípadě ve formě jeho racemátu, jeho enantiomerů a popřípadě ve formě jeho farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, pro výrobu vodných roztoků pro místní aplikaci podle vynálezu pro léčení poruch očních spoj i vek nebo nosní sliznice, při kterých přináší terapeutický užitek inhibice přísunu neutrofilů a eisinofdů do tkáně očních spoj i vek nebo nosní sliznice při alergických reakcích.

Výhodné je výše uvedené použití pro inhibici LPR, zvláště výhodně pro léčení v úvodu uvedených onemocnění.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude osvětlen na příkladech uvedených v tabulce 1, které však nemají znamenat jeho omezení.

- j CZ 302483 B6

Tabulka 1

Roztok 7 0,10 % (g/100 ml]	0001*0	t	0,500 1_	0,4100	0,0101	1	0,6500	j 0,1000	99,9849	100,7550
Roztok 6 0,05 % [g/100 ml]	0,0500	1	0,500	o o Ύ— O	o o o		0,6500	0,1000	I--- ί 99,0349 I	o tO to h- d O
Roztok 5 0,01 % [g/100 ml]	0,0100	-	0,500	0,4100	0,0101	1	0,6500	0,1000	99,0749	, 100,7550
Roztok 4 0,10% [g/100 ml]	0,1000	0,0500	0,500	0,7800	o o o	0,0001	»	•	99,3698	100,8100
Roztok 3 0,05 % [g/100 ml]	0,0500	oosoo	0,500	0,7800	0,0101	o o o o			OO σι Ol O)	100,8100
Roztok 2 0,01 % [g/100 ml]	0,0100	0,0500	o o tO o	0,7800	0,0101	0,0001		t	oo Ol W 'f OÍ Ol	100,8100
Roztok 1 0,05 % [g/100 ml]	0,0500	0,0500	0,500	0,7800	0,0101	0,0001	t	•	99,4198	100,8100
	Hydrochlorid epinastinu	Na-EDTA	Chlorid sodný	Dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrát	Benzalkoniumchlorid	Hydroxid sodný	Dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrát	Hydroxyethylcelulóza	Voda

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití roztoku složeného z

a) ep i nástinu jako účinné látky, popřípadě ve formě jeho racemátů, jeho enantiomerů a popřípadě ve formě jeho farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinou, v koncentraci 0,005 až 1 mg/ml,

b) vody nebo fyziologického solného roztoku jako rozpouštědla,

c) pufru pro úpravu pH na hodnotu od 6,5 do 7,2, popřípadě přidáním hydroxidu sodného,

d) konzervačního prostředku, a popřípadě

e) chelatačních látek,

f) prostředků pro úpravu viskozity,

g) látek zesilujících penetraci,

h) antioxidantů,

i) a/nebo fyziologicky přijatelných prostředků pro nastavení tonicity roztoku, pro přípravu léčiva pro místní aplikaci do spojivky nebo na nosní sliznici pro léčení pozdní reakce při alergické rýmě nebo zánětu spojivek.

2. Použití podle nároku 1, vyznačující sc tím, že účinná látka je hydrochlorid epinastinu.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prostředek pro úpravu viskozity je zvolený ze skupiny polyvinylalkohol, povidon, hydroxypropylmethylcelulóza, poloxamery, karboxymethylcelulóza, karbomer a hydroxyethylcelulóza.

4. Použití podle jednoho nebo více z nároků laž 3, vyznačující se tím, že konzervační prostředek je zvolen ze skupiny benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal, octan fenylrtuťnatý a dusičnan fenyl rtuťnatý.

5. Použití podle jednoho nebo více z nároků laž4, vyznačující se tím, že látka zesilující penetraci je zvolena ze skupiny dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, pyrrolidon, propylenglykol, propylenkarbonát a kyselina olejová.

6. Použití podle jednoho nebo více z nároků laž5, vyznačující se tím, že prostředek pro nastavení tonicity je zvolen ze skupiny chlorid sodný, chlorid draselný, mannitol a glycerol.

7. Použití podle jednoho nebo více z nároků laž6, vyznačující se tím, že pufr je zvolen ze skupiny acetátový pufr, citrátový pufr, fosfátový pufr a borátový pufr.

8. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze skupina dísiřičitan sodný, thiosíran sodný, acetylcystein, butylovaný hydroxyanisol a butylovaný hydroxytoluen.

9. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že chelatačním prostředkem je dinatriumedetát.

10. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jako účinná látka se používá epinastin hydrochlorid v množství 0,5 až 1 mg/ml.

- 5 CZ 302483 B6

11. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jako účinná látka se používá epinastin hydrochlorid v množství 0,005 až 0,5 mg/ml.

5 12. Použití podle jednoho nebo více z nároků l až 11, vyznačující se tím, že roztok se skládá z vody jako rozpouštědla, epinastin hydrochloridu, chloridu sodného, dehydrátu hydrogenfostbrečnanu sodného, benzalkoniumchloridu, hydroxyethy leeulózy a popřípadě sodné soli EDTA a hydroxidu sodného.