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ES2275928T3 - Preparacion vaginal de lidocaina para tratar la disritmia uterina. - Google Patents

Preparacion vaginal de lidocaina para tratar la disritmia uterina. Download PDF

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ES2275928T3
ES2275928T3 ES02785326T ES02785326T ES2275928T3 ES 2275928 T3 ES2275928 T3 ES 2275928T3 ES 02785326 T ES02785326 T ES 02785326T ES 02785326 T ES02785326 T ES 02785326T ES 2275928 T3 ES2275928 T3 ES 2275928T3
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ES
Spain
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lidocaine
administration
pain
approximately
uterine
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ES02785326T
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English (en)
Inventor
Howard L. Levine
William J. Bologna
Dominique De Ziegler
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Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Original Assignee
Columbia Laboratories Bermuda Ltd
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Abstract

Uso de lidocaína y de un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento a lo largo de un período prolongado de tiempo tras su administración en la fabricación de un medicamento para administración vaginal en la reducción o el alivio de la disritmia uterina, donde la lidocaína está presente en una concentración del 5% al 12, 5% en peso.

Description

Preparación vaginal de lidocaina para tratar la disritmia uterina.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con el uso de lidocaína y de un soporte bioadhesivo para tratar o prevenir la disritmia uterina. La invención se dirige al uso tópico local de lidocaína para absorción en el tejido local con objeto de prevenir o tratar las contracciones musculares anormales o indeseables subyacentes que producen dolor o incomodidad, más que simplemente aliviar o enmascarar el dolor o la incomodidad sin afectar a la causa.
Antecedentes de la invención
El dolor pélvico puede ser intermitente o recurrente, o puede ser constante y severo, pero frecuentemente se asocia a disritmia uterina - contracciones anormales, desordenadas o alteradas del útero. El dolor pélvico es frecuentemente experimentado durante las menstruaciones, como dolor menstruación dolorosa o dismenorrea. Las mujeres con dolor pélvico crónico asociado a la menstruación pasan con frecuencia un día cada mes en la cama y también pueden tener un día adicional cada mes de actividad reducida por la intensidad del dolor. El dolor pélvico puede también estar causado por infecciones pélvicas y enfermedades del tracto urinario o de la vejiga.
La infertilidad puede también estar asociada a condiciones disrítmicas uterinas, incluyendo la dismenorrea, Véase, v.g., la Solicitud de Patente EE.UU. Nº de Serie 10/089.796. Las disritmias uterinas pueden afectar al rápido transporte del esperma, afectando así a la fertilidad. La contractilidad a lo largo del tracto femenino (útero y trompas de Falopio) parece ser el motor primario que asegura el rápido transporte del esperma desde el área cervical hasta el extremo distal de trompas, donde tiene lugar la fertilización. La contractilidad uterina retrógrada parece impedir este mecanismo normal de transporte.
El dolor pélvico crónico es común en mujeres en el grupo de edad reproductora. Provoca discapacidad y distrés y da lugar a costes significativos para los servicios de la salud. A nivel global, una mujer tiene un riesgo de aproximadamente el 5% de tener dolor pélvico crónico durante algún período de tiempo en su vida. En pacientes con diagnóstico previo de enfermedad inflamatoria pélvica, este riesgo aumenta de cuatro veces a aproximadamente un 20%. Datos epidemiológicos recientes de los Estados Unidos mostraron que un 14,7% de mujeres en sus edades reproductoras refirieron dolor pélvico crónico. Un total de un 15% de estas mujeres con dolor pélvico crónico refirieron pérdida de tiempo del trabajo y un 45% refirieron una productividad laboral reducida. En los Estados Unidos, un 10% de las consultas ginecológicas externas son por dolor pélvico crónico y un 40% de laparoscopias son realizadas por dolor pélvico crónico.
La patogénesis del dolor pélvico crónico está escasamente comprendida. Con frecuencia, la investigación por laparoscopia puede revelar endometriosis, de leve a moderada, o puede revelar que no hay una causa obvia de dolor. Existen varias explicaciones posibles para el dolor pélvico crónico, incluyendo un síndrome del intestino irritable no detectado, la hipótesis vascular en la que se piensa que el dolor surge de venas pélvicas dilatadas en donde el flujo de sangre está marcadamente reducido y un procesamiento alterado de estímulos por la médula espinal y el cerebro en mujeres con dolor pélvico crónico. Como la patofisiología del dolor pélvico crónico no está bien comprendida, su tratamiento es con frecuencia insatisfactorio y se limita al alivio de los síntomas. Actualmente, las principales aproximaciones al tratamiento incluyen el tratamiento sintomático del dolor con medicación, la cirugía o la posible psicoterapia y aconsejamiento.
Se sabe muy poco acerca de un tratamiento farmacológico efectivo para el dolor pélvico crónico, a pesar del hecho de que es un síndrome muy común de dolor crónico. Se han usado varias clases farmacológicas diferentes de medicaciones para aliviar el dolor sintomático y la incomodidad, más que para tratar o prevenir la causa subyacente, en pacientes con síndromes de dolor crónico: fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivantes, anestésicos locales y opioides. Muy pocos estudios se han centrado en el tratamiento real o la prevención de la causa subyacente -contracciones discinéticas uterinas- para tratar o prevenir el dolor pélvico crónico.
La dismenorrea se asocia a dolor típicamente relacionado con el ciclo menstrual y puede ser primaria o secundaria. La mayoría de las mujeres experimentan dismenorrea primaria en algún momento durante su vida. El dolor es con calambres o agudo y dura los primeros días del período menstrual. Puede irradiar a la espalda, a los muslos o a la pelvis profunda. Ocasionalmente, se produce náusea o vómito. La dismenorrea secundaria puede ser debida a endometriosis o estenosis cervical, o, si se asocia con un flujo menstrual abundante, a fibroides, adenomiosis o grandes pólipos endometriales.
Con objeto de proporcionar un bloqueo local o regional durante períodos prolongados, los clínicos actualmente usan anestésicos locales administrados a través de un catéter o de una jeringa en un sitio en el que se ha de bloquear el dolor. Esto requiere administración repetida cuando el dolor ha de ser bloqueado a lo largo de un período de más de un día, bien como bolo o bien a través de un catéter interno conectado a una bomba de infusión. Estos métodos tienen el inconveniente de causar potencialmente lesión irreversible de los nervios o de los tejidos circundantes debido a fluctuaciones en la concentración y a altos niveles de anestésico. Además, los anestésicos administrados por estos métodos generalmente no quedan confinados al área de destino ni se administran de un modo continuo y lineal. En todos los casos, la analgesia raramente dura más de seis a doce horas, más típicamente de cuatro a seis horas. En el caso de una bomba, las conducciones de infusión son difíciles de situar y de asegurar, la paciente tiene una movilidad dificultada y limitada y, cuando la paciente es una niña pequeña o está mentalmente alterada, puede desconectar accidentalmente la bomba.
La Patente EE.UU. Nº 5.700.485 describe un método y un dispositivo para administrar un anestésico local combinado con un polímero biodegradable incorporado en microesferas. Se obtiene la liberación prolongada del anestésico por administración con glucocorticoide.
Como una alta concentración sistémica de anestésico puede provocar irritación o quemadura de la vagina, así como otros efectos colaterales perjudiciales, se necesita mantener baja la circulación sistémica de la anestesia. Por lo tanto, se necesita una formulación en la que los anestésicos locales se difundan preferiblemente al cérvix durante un período prolongado de tiempo para asegurar una anestesia suficiente para tratar el dolor pélvico debido a condiciones disrítmicas, manteniendo baja la circulación sistémica.
De forma similar, niveles sistémicos altos de otros agentes de tratamiento antidisrítmicos pueden conducir a efectos colaterales adversos, algunos de los cuales pueden ser graves. Muchos agentes antiarrítmicos (y otros antidisrítmicos) clásicos tienen por sí mismos la capacidad de causar arritmia coronaria. Otros efectos colaterales perjudiciales incluyen, sin limitación, náusea, visión borrosa o amarilla, precipitación del glaucoma, constipación, convulsiones, temblor, aplasia de la médula ósea, fibrosis pulmonar, hipotensión, reducción del ritmo cardíaco en el ejercicio, diarrea e hipocalemia inducida por diarrea y reacciones inmunológicas tales como trombocitopenia, hepatitis o depresión de la médula ósea. Así, el uso de un agente antidisrítmico para tratar o prevenir la disritmia uterina debe evitar cuidadosamente niveles sistémicos que podrían promover problemas coronarios u otros efectos colaterales adversos.
En consecuencia, se necesita una nueva forma de reducir o aliviar la disritmia uterina. La formulación usada debería evitar niveles sanguíneos del agente de tratamiento lo suficientemente altos como para causar efectos colaterales perjudiciales, alcanzando al mismo tiempo niveles tisulares locales del agente de tratamiento suficientes para obtener el efecto antidisrítmico terapéutico deseado.
Resumen de la invención
La invención proporciona el uso de lidocaína y de un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento a lo largo de un período prolongado de tiempo tras su administración en la fabricación de un medicamento para administración vaginal para reducir o aliviar la disritmia uterina, donde la lidocaína está presente en una concentración del 5% al 12,5% en peso.
Descripción detallada de la invención
El medicamento fabricado según la presente invención incluye de un 5 a un 12,5% en peso de lidocaína para reducir o aliviar la disritmia uterina, junto con un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable. La lidocaína actúa normalizando la propagación de los impulsos nerviosos y/o los impulsos nerviosos o la comunicación de célula a célula (es decir, más rápida, más lenta o más consistente) que provocan las contracciones anormales o indesea-
bles.
El soporte bioadhesivo incluye un polímero policarboxílico entrecruzado bioadhesivo, hinchable en agua e insoluble en agua. En una realización, el polímero consiste en policarbófilo. Un soporte preferido, que puede estar en una formulación de gel, contiene una base de policarbófilo diseñada para dar una liberación prolongada controlada del anestésico local a través de la mucosa vaginal. Se describen formulaciones similares para administración o diferentes agentes de tratamiento para otros fines en las Patentes EE.UU. Nº 5.543.150 y 6.126.959. Además, WO 9106290 describe composiciones bioadhesivas que consisten en un polímero bioadhesivo tal como policarbófilo y diversos fármacos. Se ejemplifica la administración vaginal. WO 9915210 contiene una descripción genérica de composiciones consistentes en una mezcla de al menos dos polímeros bioadhesivos, uno de los cuales puede ser policarbófilo, y diversos fármacos. Se menciona la administración vaginal.
WO 9856323 enseña el tratamiento de la dismenorrea administrando una composición bioadhesiva que contiene un agente activo. WO 9610989 enseña que el policarbófilo es un polímero adecuado para la administración controlada de fármacos (tales como agentes anti-STD) a la vagina. WO 0010536 también describe la adecuación del policarbófilo para este fin, al igual que WO 9507699. Sin embargo, WO 9507699 menciona específicamente la progesterona como uno de los fármacos que pueden ser administrados de esta forma.
La Patente EE.UU. Nº 5.543.150 describe y reivindica el uso de formulaciones vaginales de liberación prolongada similares con progesterona para proporcionar un EFECTO DE PRIMER PASO UTERINO: administración local dirigida de la progesterona para efectuar la transformación secretora del endometrio manteniendo niveles muy bajos en el suero sanguíneo de progesterona. De forma similar, la Patente EE.UU. Nº 6.126.959 describe y reivindica el uso y la composición de otras formulaciones de liberación prolongada similares para administración vaginal de agentes de tratamiento para afectar a la eficacia local sin causar también niveles sanguíneos perjudiciales del agente de tratamiento.
El medicamento fabricado según la invención contiene de un 5 a un 12,5% en peso de lidocaína, típicamente de un 5 a un 10% en peso de lidocaína. El medicamento ha de ser aplicado vaginalmente y puede estar formulado como cualquier composición vaginal apropiada, tal como, sin limitación, un gel o una crema, o incluso como una tableta gelificante para administración. Cuando se administra, la composición se difunde a través de la mucosa vaginal al tejido diana. Se obtiene alivio del dolor por tratamiento o prevención de la causa o fuente del dolor, v.g., contractilidad aumentada o disrítmica.
La lidocaína se difunde en altas concentraciones al miometrio para alterar la contractilidad uterina disfuncional para el control del dolor asociado a ella. La circulación sistémica de la lidocaína se mantiene a un bajo nivel, permitiendo al tratamiento evitar efectos colaterales sistémicos adversos. Dependiendo de la formulación, que puede ser modificada para prolongar o acortar la duración de la liberación de la lidocaína, la liberación y la eficacia de la lidocaína pueden fácilmente durar al menos aproximadamente 48 horas o más. En una realización, el medicamento es formulado de tal forma que una sola dosificación de aproximadamente 1 a 1,5 g del medicamento liberará aproximadamente 20 a 150 mg de lidocaína a lo largo de al menos aproximadamente 24 horas tras la administración. Por ejemplo, el medicamento puede ser formulado de tal forma que una sola dosificación libere el agente de tratamiento a lo largo de al menos aproximadamente 48 a 72 horas.
La lidocaína es un agente antidisrítmico - al igual que la mayoría de los anestésicos locales. Su fórmula química es 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)ace-tamida. Su peso molecular es de 234,34. Su fórmula estructural es:
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La lidocaína es un anestésico efectivo extremadamente seguro cuando se administra localmente en el sitio de acción - aunque niveles significativos en el suero sanguíneo de lidocaína pueden también causar efectos colaterales adversos. Tiene una vida media de aproximadamente 1,5 a 2 horas, que es suficientemente larga como para hacerla práctica para uso en formulaciones de liberación mantenida.
La formulación específica de administración de fármaco elegida incluye una formulación de polímero de ácido policarboxílico entrecruzado, generalmente descrita en la Patente EE.UU. Nº 4.615.697 ("la patente '697"). En general, al menos aproximadamente un 80% de los monómeros del polímero en dicha formulación deben contener al menos una funcionalidad carboxilo. El agente entrecruzante debe estar presente en una cantidad tal que se obtenga suficiente bioadhesión como para permitir al sistema permanecer unido a las superficies epiteliales de destino durante un tiempo suficiente como para permitir que tenga lugar la dosificación deseada. Por supuesto, estando sujetas a la limitación de que la lidocaína esté presente en una concentración del 5% al 12,5% en peso, se pueden formular dosis superiores para liberarse más lentamente a lo largo de un mayor período de tiempo; el factor clave es la cantidad de lidocaína administrada por unidad de tiempo, mientras que la concentración de la formulación puede variar a la inversa con la cantidad de formulación por unidad de dosificación, o variar directamente con la duración de la liberación de lidocaína. En otras palabras, se puede administrar una mayor concentración de agente de tratamiento en la formulación más lentamente y/o en una dosis menor de la formulación para conseguir el mismo ritmo global de administración del agente de tratamiento.
Para administración vaginal, la formulación permanece preferiblemente unida a las superficies epiteliales durante un período de aproximadamente 24 a 48 horas. Dichos resultados pueden ser medidos clínicamente a lo largo de varios períodos de tiempo, estudiando muestras de la vagina en cuanto a la reducción del pH debida a la presencia continuada del polímero. Este nivel de bioadhesión es generalmente conseguido cuando el agente entrecruzante está presente a aproximadamente un 0,1 a un 6 por ciento en peso del polímero, preferiblemente a aproximadamente un 1 a un 2 por ciento en peso. También se puede medir la bioadhesión usando tensiómetros de superficie comerciales utilizados para medir la fuerza adhesiva.
La formulación polimérica puede ser ajustada para controlar la velocidad de liberación de la lidocaína variando la cantidad de agente entrecruzante en el polímero. Como agentes entrecruzantes adecuados, se incluyen divinilglicol, divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno, 2,5-dimetil-1,5-hexadieno y agentes similares.
Un polímero preferido para uso en una formulación de este tipo es el Policarbófilo, U.S.P., que está comercializado por Noveon, Inc., de Cleveland, Ohio, bajo la denominación comercial NOVEON®-AA1. El policarbófilo es un ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol.
Se mencionan otros polímeros bioadhesivos útiles que pueden ser usados en dicha formulación de sistema de administración de fármacos en la patente '697. Por ejemplo, éstos incluyen polímeros de ácido poliacrílico entrecruzados con 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno y polímeros de ácido polimetacrílico entrecruzados con divinilbenceno.
Típicamente, estos polímeros no serían usados en su forma de sal, porque esto disminuiría su capacidad bioadhesiva. Las sales divalentes, tales como las sales de calcio, provocan la mayor disminución de la bioadhesión. Las sales monovalentes, tales como las sales de sodio, típicamente no reducen tanto la bioadhesión.
Dichos polímeros bioadhesivos pueden ser preparados por técnicas convencionales de polimerización de radicales libres utilizando iniciadores tales como peróxido de benzoílo, azobisisobutironitrilo y similares. En la patente '697 se facilitan preparaciones ejemplares de bioadhesivos de utilidad.
La formulación bioadhesiva puede estar en forma de gel, crema, tableta, píldora, cápsula, supositorio, película o cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se adhiera a la mucosa y no se elimine por lavado fácilmente. La formulación preferida para la presente invención está en la forma de un gel.
Adicionalmente, los aditivos mostrados en la patente '697 pueden ser mezclados con el polímero entrecruzado en la formulación para una máxima eficacia deseada del sistema de administración o para el confort de la paciente. Dichos aditivos incluyen, sin limitación, uno o más de los siguientes: lubricantes, agentes plastificantes, conservantes, formadores de gel, formadores de tableta, formadores de píldora, formadores de supositorio, formadores de película, formadores de crema, agentes desintegrantes, revestimientos, ligantes, vehículos, agentes colorantes, agentes para el control del olor, humectantes, agentes controladores de la viscosidad, agentes ajustadores del pH y otros agentes similares comúnmente usados.
El medicamento fabricado según la presente invención puede ser administrado a la vagina en una variedad de formas, como es sabido en la técnica, tales como (sin limitación), émbolo, jeringa y manualmente. Un método de administración es usar un dispositivo similar a los descritos en las Patentes de Diseño EE.UU. Nº D345.211 y
D375.352. Estos dispositivos son recipientes tubulares huecos oblongos, con un extremo capaz de abrirse y el otro extremo que contiene la mayor parte de la composición que se ha de administrar en un recipiente sellado que puede ser usado con relativa facilidad por el paciente. Dichos recipientes también mantienen la formulación y el agente de tratamiento en un ambiente estéril sellado hasta su uso. En el momento de su uso, se abre dicho recipiente y se inserta el extremo abierto en la vagina, mientras que se exprime el otro extremo para administrar los contenidos del recipiente a la vagina.
La presente invención permite así tratar la causa subyacente del dolor administrando una cantidad suficiente de la lidocaína al tejido afectado durante un período prolongado de tiempo. El sistema de administración proporciona una fuente constante del fármaco, que alcanza concentraciones que afectan a la contractilidad del tejido, mante-
niendo al mismo tiempo concentraciones sistémicas lo suficientemente bajas como para evitar efectos adver-
sos.
La lidocaína será generalmente utilizada en su forma básica o no protonada. En esta forma, la lidocaína es sólo ligeramente soluble en agua. En otra forma, la lidocaína puede ser usada como sales hidrosolubles, tales como el clorhidrato. La forma no protonada de la lidocaína es necesaria para que la difusión a través de las membranas celulares alcance el sitio de acción. Las especies catiónicas interaccionan preferiblemente con los canales del Na^{+}. En una realización preferida, se usa la lidocaína en su forma básica y se suspende en un gel o tableta gelificante para administración.
La lidocaína actúa sobre el músculo uterino como un antiarrítmico y revierte la discinesia uterina como un medio de prevención del dolor del calambre uterino asociado a discinesia más que la frecuencia de las contracciones. La lidocaína también previene la endometriosis limitando las menstruaciones retrógradas causadas por contracciones disrítmicas y puede también ayudar al transporte del esperma en mujeres con infertilidad ligada a endometriosis leve asociada a dismenorrea.
Las formas orales o en inyección típicas de anestésicos tales como la lidocaína necesitan conseguir altos niveles en sangre para alcanzar niveles tisulares uterinos suficientes para demostrar eficacia disrítmica. Incluso las inyecciones así llamadas "de punto de disparo" tenderían a provocar mayores niveles en sangre y presentan distintos inconvenientes con respecto a la conveniencia y al confort de la administración en comparación con las presentes
formulaciones.
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Ejemplos
Se pueden preparar las siguientes formulaciones ejemplares según la presente invención. Todos los ingredientes están indicados en porcentaje en peso.
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2 
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3 
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Un ejemplo no limitativo de una formulación adecuada para administración vaginal de lidocaína consiste en policarbófilo, carbopol, NATROSOL®, glicerol, ácido sórbico, hidroxibenzoato de metilo y agua purificada mezclados con lidocaína.
El ácido sórbico y el hidroxibenzoato de metilo son conservantes, que pueden ser substituidos por otros conservantes conocidos, tales como el ácido benzoico, el propilparabén o el ácido propiónico.
El carbopol es un formador de gel, preferiblemente el Carbopol 974P, pero puede ser substituido por otros formadores de geles, incluyendo, aunque sin limitación, el Carbopol 934P, el Carbopol 980, la metilcelulosa o la propilcelulosa.
El NATROSOL® 250 HHX es un agente incrementador de la viscosidad, pero puede ser substituido por otros agentes incrementadores de la viscosidad, tales como metilcelulosa o propilcelulosa.
El glicerol es un humectante; como humectantes alternativos, se incluyen, por ejemplo, propilenglicol y dipropilenglicol.
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Como será aparente para los expertos en la técnica, la composición puede variar para afectar a ciertas propiedades. Por ejemplo, la concentración del polímero bioadhesivo puede ser ajustada para obtener mayor o menor bioadhesión. La viscosidad puede variar variando el pH o cambiando la concentración del polímero o formador de gel. El pH puede también variar según sea apropiado para afectar a la velocidad de liberación o la bioadhesividad de la formulación. Todos los ingredientes son bien conocidos y de fácil adquisición gracias a proveedor(es) conocido(s) en la industria.
Las formulaciones de liberación prolongada permiten el tratamiento local efectivo sin provocar también niveles en sangre suficientes para inducir efectos colaterales adversos.
Todas y cada una de las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta descripción son indicativas del nivel de conocimientos de los expertos en la técnica a la que esta invención pertenece.

Claims (6)

1. Uso de lidocaína y de un soporte bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que libera el agente de tratamiento a lo largo de un período prolongado de tiempo tras su administración en la fabricación de un medicamento para administración vaginal en la reducción o el alivio de la disritmia uterina, donde la lidocaína está presente en una concentración del 5% al 12,5% en peso.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el soporte consiste en un polímero de ácido policarboxílico entrecruzado bioadhesivo, hinchable en agua e insoluble en agua.
3. Uso según la reivindicación 2, donde el polímero consiste en policarbófilo.
4. Uso según la reivindicación 1, donde la lidocaína está presente en una concentración de aproximadamente un 5% a un 10% en peso.
5. Uso según la reivindicación 4, donde el medicamento está formulado de tal forma que una sola dosificación de aproximadamente 1 a 1,5 g del medicamento liberará aproximadamente 20 a 150 mg de lidocaína a lo largo de al menos aproximadamente 24 horas después de la administración.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el medicamento está formulado de tal forma que una sola dosificación liberará el agente de tratamiento a lo largo de al menos aproximadamente 48 a 72 horas.
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