DE60216495T2

DE60216495T2 - Vaginale zusammensetzung enthaltend lidocaine zur behandlung von gebärmutterrhythmusstörung

Info

Publication number: DE60216495T2
Application number: DE60216495T
Authority: DE
Inventors: L. Howard Oceanside LEVINE; J. William BOLOGNA; Dominique De Ziegler
Original assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Current assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-28
Publication date: 2007-07-26
Anticipated expiration: 2022-10-29
Also published as: SI1441770T1; RU2476212C2; EP1764111A1; IL161513A; ATE346614T1; IL161513A0; MY145215A; CA2465132A1; SI1764111T1; AR037048A1; MXPA04003976A; WO2003037381A1; CN1578675A; NZ532295A; PT1764111E; RS36704A; ZA200402944B; DK1441770T3; BR0213585A; HUP0402389A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Lidocain und eines bioadhäsiven Trägers zur Behandlung oder Verhinderung von Gebärmutterrhythmusstörung. Die Erfindung konzentriert sich eher auf die lokale topische Verwendung von Lidocain zur Absorption in das lokale Gewebe zur Verhinderung oder Behandlung der zugrunde liegenden anormalen oder unerwünschten Muskelkontraktionen, die Schmerz oder Unbehagen verursachen, anstatt den Schmerz oder das Unbehagen lediglich zu erleichtern oder zu verschleiern, ohne auf die Ursache einzuwirken.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Beckenschmerz kann zeitweilig auftreten bzw. ständig wiederkehren, oder er kann konstant und stark sein, aber er hängt häufig mit Gebärmutterrhythmusstörung zusammen – anormalen, unregelmäßigen oder beeinträchtigten Kontraktionen des Uterus. Beckenschmerz wird oft während der Menstruation als schmerzhafte Regelblutung oder Dysmenorrhoe erlebt. Frauen mit chronischem Beckenschmerz in Zusammenhang mit der Menstruation verbringen häufig einen Tag pro Monat im Bett und erleben eventuell auch jeden Monat einen zusätzlichen Tag der reduzierten Aktivität wegen der Heftigkeit des Schmerzes. Beckenschmerz kann auch durch Beckeninfektionen und Erkrankungen der Harnorgane oder des Darms verursacht werden.
Auch Unfruchtbarkeit kann mit Gebärmutterrhythmusstörungserkrankungen, einschließlich Dysmenorrhoe, zusammenhängen, siehe zum Beispiel US-Patentanmeldung Serien-Nr. 10/089,796. Gebärmutterrhythmusstörungen können sich auf den schnellen Transport von Sperma auswirken und somit die Fruchtbar keit beeinträchtigen. Die Kontraktilität bzw. das Zusammenziehungsvermögen entlang der weiblichen Organe (Gebärmutter und Eileiter) scheint der Hauptantrieb zu sein, der einen schnellen Transport von Sperma vom Gebärmutterhalsbereich zum distalen Ende der Eileiter sicherstellt, wo die Befruchtung stattfindet. Eine retrograde Gebärmutterkontraktilität scheint diesen normalen Transportmechanismus zu behindern.
Chronischer Beckenschmerz tritt häufig bei Frauen in der fortpflanzungsfähigen Altersgruppe auf. Er verursacht Arbeitsunfähigkeit und Leiden und führt zu signifikanten Kosten in der Gesundheitsfürsorge. Insgesamt besteht für eine Frau ein Risiko von etwa 5%, dass sie einige Zeit in ihrem Leben chronischen Beckenschmerz erlebt. Bei Patientinnen mit einer vorherigen Diagnose einer Beckenentzündung ist dieses Risiko um das Vierfache auf etwa 20% erhöht. Neuere epidemiologische Daten aus den USA zeigten, dass 14,7% der Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter über chronischen Beckenschmerz berichteten. Insgesamt 15% dieser Frauen mit chronischem Beckenschmerz berichteten, dass sie nicht zur Arbeit gehen konnten, und 45% berichteten von verringerter Leistungsfähigkeit bei der Arbeit. In den USA geht es bei 10% der ambulanten gynäkologischen Konsultationen um chronischen Beckenschmerz und 40% der Laparoskopien werden wegen chronischem Beckenschmerz durchgeführt.
Die Pathogenese von chronischem Beckenschmerz wird nur wenig verstanden. Oft mag eine Untersuchung durch Laparoskopie eine milde bis moderate Endometriose zeigen oder sie kann keinen offensichtlichen Grund für den Schmerz finden. Es gibt mehrere mögliche Erklärungen für chronischen Beckenschmerz, einschließlich eines unentdeckten Reizdarmsyndroms, der Gefäßhypothese, bei der angenommen wird, dass Schmerz durch erweiterte Beckenvenen entsteht, in denen der Blutfluss deutlich verringert ist, und eine veränderte Reizverarbeitung durch Rückenmark und Gehirn bei Frauen mit chronischem Beckenschmerz. Da die Pathophysiologie von chronischem Beckenschmerz nur wenig verstanden wird, ist seine Behandlung oft nicht zufrieden stellend und beschränkt sich auf eine Linderung der Symptome. Derzeit umfassen die Hauptvorgehensweisen bei der Behandlung eine symptomatische Behandlung des Schmerzes mit Medikamenten, einem chirurgischen Eingriff oder möglicherweise Psychotherapie und Beratung.
Sehr wenig ist über eine wirksame pharmakologische Behandlung für chronischen Beckenschmerz bekannt, trotz der Tatsache, dass er ein sehr häufig auftretendes chronisches Schmerzsyndrom ist. Es sind eher mehrere verschiedene pharmakologische Arzneimittelklassen zur Linderung des symptomatischen Schmerzes und Unbehagens eingesetzt worden, anstatt bei Patientinnen mit chronischen Schmerzsyndromen die zugrunde liegende Ursache zu behandeln oder zu verhindern: nicht-steroidale antiinflammatorisch wirkende Medikamente, Antispasmodika, Lokalanästhetika und Opioide. Sehr wenige Studien haben sich auf die tatsächliche Behandlung oder Verhinderung der zugrunde liegenden Ursache – dyskinetische Gebärmutterkontraktionen – konzentriert, um chronischen Beckenschmerz zu behandeln oder zu verhindern.
Dysmenorrhoe steht im Zusammenhang mit Schmerz, der typischerweise mit dem Menstruationszyklus verbunden ist, und kann primär oder sekundär sein. Die meisten Frauen erleben irgendwann in ihrem Leben eine primäre Dysmenorrhoe. Der Schmerz ist krampfhaft oder stechend und hält während der ersten Tage der Monatsblutung an. Er kann in den Rücken, die Oberschenkel oder tief in das Becken ausstrahlen. Manchmal tritt Übelkeit oder Erbrechen auf. Eine sekundäre Dysmenorrhoe kann auf einer Endometriose oder Gebärmutterhalsstenose oder, im Zusammenhang mit einer starken Regelblutung, auf Fibromen, Adenomyose oder großen endometrialen Polypen beruhen.
Um für längere Zeitspannen eine lokale oder regionale Blockade vorzusehen, verwenden Kliniker derzeit lokale Betäubungen, die durch einen Katheter oder eine Spritze an der Stelle verabreicht werden, an der der Schmerz blockiert werden soll. Dies erfordert eine wiederholte Verabreichung an der Stelle, an der der Schmerz während einer Zeitdauer von mehr als einem Tag blockiert werden soll, entweder als Bolus oder durch einen Dauerkatheter, der mit einer Infusionspumpe verbunden ist. Diese Verfahren haben den Nachteil, dass sie aufgrund von Fluktuationen in der Konzentration und hohen Betäubungsmittelmengen möglicherweise irreversible Schäden an Nerven oder umgebenden Geweben verursachen. Außerdem sind durch diese Verfahren verabreichte Betäubungsmittel im Allgemeinen weder auf den Zielbereich beschränkt, noch werden sie in einer linearen, ununterbrochenen Weise verabreicht. In allen Fällen dauert die Analgesie selten länger als sechs bis zwölf Stunden, typischerweise eher vier bis sechs Stunden. Im Fall einer Pumpe ist es schwierig, die Infusionsleitungen zu positionieren und zu sichern, die Patientin verfügt nur über eine beschränkte, behinderte Mobilität, und wenn die Patientin ein kleines Kind oder geistig behindert ist, kann sie versehentlich die Pumpe lösen.
US-Patent Nr. 5,700,485 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Lokalanästhetikums in Kombination mit einem biologisch abbaubaren Polymer, die in Mikrokügelchen enthalten sind. Eine verzögerte Freisetzung des Anästhetikums wird durch Verabreichen mit Glucocorticoid erreicht.
Da eine hohe systemische Betäubungsmittelkonzentration eine Reizung oder ein Brennen in der Vagina sowie andere schädliche Nebenwirkungen verursachen kann, ist es notwendig, den Körperkreislauf der Betäubung niedrig zu halten. Somit besteht ein Bedarf an einer Zubereitung, in der Lokalanästhetika während einer längeren Zeitdauer vorzugsweise in den Gebärmutterhals diffundieren, um eine ausreichende Betäubung zur Behandlung von Beckenschmerz aufgrund von Rhythmusstörungserkrankungen sicherzustellen, während der Körperkreislauf niedrig gehalten wird.
Gleichermaßen können hohe systemische Spiegel anderer Anti-Rhythmusstörungs-Behandlungswirkstoffe zu negativen Nebenwirkungen führen, von denen einige schwer sein können. Viele klassische antiarrhythmische (und andere Anti-Rhythmusstörungs-) Wirkstoffe selbst können eine koronare Arrhythmie verursachen. Andere schädliche Nebenwirkungen beinhalten, ohne Einschränkung, Übelkeit, verschwommene Sicht oder Gelbsehen, beschleunigte Glaukombildung, Verstopfung, Krämpfe, Zittern, Knochenmarkaplasie, Lungenfibrose, Hypotonie, reduzierte Herzfrequenz bei Belastung, Diarrhöe und durch Diarrhöe verursachte Hypokalämie sowie immunologische Reaktionen, wie etwa Thrombozytopenie, Hepatitis oder Knochenmarksrückgang. Somit muss die Verwendung eines Anti-Rhythmusstörungs-Wirkstoffs zur Behandlung oder Verhinderung von Gebärmutterrhythmusstörungen sorgfältig systemische Spiegel vermeiden, die koronare Probleme oder andere negative Nebenwirkungen auslösen könnten.
Dementsprechend besteht ein Bedarf an einem neuen Weg zur Reduzierung oder Linderung von Gebärmutterrhythmusstörungen. Die verwendete Zubereitung sollte Blutspiegel des Behandlungswirkstoffs vermeiden, die hoch genug sind, um schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, während sie ausreichende Pegel des Behandlungswirkstoffs im lokalen Gewebe erreicht, um den gewünschten therapeutischen Anti-Rhythmusstörungs-Effekt vorzusehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt die Verwendung von Lidocain und einem pharmazeutisch annehmbaren bioadhäsiven Träger, der den Behandlungswirkstoff während einer längeren Zeitdauer nach der Verabreichung freisetzt, bei der Herstellung eines Medikaments zur vaginalen Verabreichung zur Reduzierung oder Linderung von Gebärmutterrhythmusstörungen zur Verfügung, wobei das Lidocain in einer Konzentration von 5 Gew.-% bis 12,5 Gew.-% vorliegt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Medikament beinhaltet 5 bis 12,5 Gew.-% Lidocain zur Verringerung oder Linderung von Gebärmutterrhythmusstörungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren bioadhäsiven Träger. Das Lidocain wirkt durch Normalisierung der Ausbreitung der Nervenimpulse und/oder Nervenimpulse oder der Zelle-zu-Zelle-Kommunikation (d. h. schneller, langsamer oder beständiger), die die anormalen oder unerwünschten Kontraktionen verursachen.
Der bioadhäsive Träger beinhaltet ein bioadhäsives, im Wasser quellfähiges, wasserunlösliches, quervernetztes Polycarbonsäurepolymer. In einer Ausführungsform umfasst das Polymer Polycarbophil. Ein bevorzugter Träger, der in einer Gelzubereitung vorliegen kann, enthält eine Polycarbophilbase, die so gestaltet ist, dass sie eine kontrollierte, verzögerte Freisetzung des Lokalanästhetikums durch die Vaginalschleimhaut ermöglicht. Ähnliche Zubereitungen zur Verabreichung oder andere Behandlungswirkstoffe für andere Zwecke sind in den US-Patenten Nr. 5,543,150 und 6,126,959 beschrieben. Außerdem offenbart WO 9106290 bioadhäsive Zusammensetzungen, die ein bioadhäsives Polymer, wie etwa Polycarbophil, und verschiedene Arzneimittel umfassen. Die vaginale Verabreichung ist beispielhaft angegeben. WO 9915210 enthält eine generische Offenbarung von Zusammensetzungen, die ein Gemisch von zumindest zwei bioadhäsiven Polymeren, von denen eines Polycarbophil sein kann, sowie verschiedene Arzneimittel umfassen. Die vaginale Verabreichung ist erwähnt.
WO 9856323 lehrt die Behandlung von Dysmenorrhoe durch Verabreichung einer bioadhäsiven Zusammensetzung mit einem aktiven Wirkstoff. WO 9610989 lehrt, dass Polycarbophil ein geeignetes Polymer für die kontrollierte Verabreichung von Arzneimitteln (wie etwa Mittel gegen sexuell übertragene Krankheiten) an die Vagina ist. WO 0010536 offenbart ebenfalls die Eignung von Polycarbophil für diesen Zweck, ebenso wie WO 9507699. Jedoch erwähnt WO 9507699 speziell Progesteron als eines der Arzneimittel, das auf diese Weise verabreicht werden kann.
US-Patent Nr. 5,543,150 offenbart und beansprucht die Verwendung von ähnlichen vaginalen Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung mit Progesteron, um einen ERSTEN GEBÄRMUTTERDURCHGANGSEFFEKT vorzusehen: gerichtete, lokale Verabreichung des Progesterons zur Bewirkung einer sekretorischen Umwandlung des Endometriums, während sehr niedrige Progesteron-Blutserumspiegel aufrechterhalten werden. US-Patent Nr. 6,126,959 offenbart und beansprucht in ähnlicher Weise die Verwendung und Zusammensetzung anderer ähnlicher Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung zur vaginalen Verabreichung von Behandlungswirkstoffen zur Herbeiführung einer lokalen Wirksamkeit, ohne außerdem schädliche Blutspiegel des Behandlungswirkstoffs hervorzurufen.
Das gemäß der Erfindung hergestellte Medikament enthält 5 bis 12,5 Gew.-% Lidocain, typischerweise 5 bis 10 Gew.-% Lidocain. Das Medikament ist vaginal anzuwenden und kann zur Verabreichung als irgendeine geeignete vaginale Zusammensetzung formuliert sein, wie etwa, ohne Beschränkung, ein Gel oder eine Creme oder sogar als gelifizierende Tablette. Bei der Verabreichung diffundiert die Zusammensetzung durch die Vaginalschleimhaut in das Zielgewebe. Die Schmerzlinderung erfolgt durch die Behandlung oder Verhinderung der Ursache oder Quelle des Schmerzes, d. h. eine erhöhte oder rhythmusgestörte Kontraktilität.
Das Lidocain diffundiert in hohen Konzentrationen in das Myometrium zur Änderung der funktionsgestörten Gebärmutterkontraktilität, um den damit zusammenhängenden Schmerz zu kontrollieren. Der Körperkreislauf des Lidocains bleibt auf einem niedrigen Niveau, was die Behandlung zur Vermeidung negativer systemischer Nebenwirkungen ermöglicht. In Abhängigkeit von der Zubereitung, die modifiziert werden kann, um die Dauer der Freisetzung des Lidocains zu verlängern oder zu verkürzen, kann die Freisetzung und Wirksamkeit des Lidocains leicht mindestens etwa 48 Stunden oder mehr dauern. In einer Ausführungsform ist das Medikament so zusammengesetzt, dass eine einzelne Dosis von etwa 1 bis 1,5 g des Medikaments etwa 20 bis 150 mg Lidocain während mindestens etwa 24 Stunden nach der Verabreichung freisetzt. Beispielsweise kann das Medikament so zusammengesetzt sein, dass eine einzige Dosis den Behandlungswirkstoff während mindestens etwa 48 bis 72 Stunden freisetzt.
Lidocain ist ein Antirhythmusstörungsmittel – wie die meisten Lokalanästhetika. Seine chemische Formel lautet 2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid. Sein Molekulargewicht beträgt 234,34. Seine Strukturformel ist:
Lidocain ist ein extrem sicheres, effektives Anästhetikum, wenn es an der Behandlungsstelle lokal verabreicht wird – obwohl beträchtliche Blutserumspiegel von Lidocain auch negative Nebenwirkungen verursachen können. Es hat eine Halbwertszeit von etwa 1,5 bis 2 Stunden, was ausreichend lang ist, um es für die Verwendung in Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung praktisch zu machen.
Die ausgewählte spezifische Arzneimittelverabreichungszubereitung beinhaltet eine quervernetzte Polycarbonsäure-Polymerzubereitung, die im US-Patent Nr. 4,615,697 („das '697-Patent") allgemein beschrieben ist. Im Allgemeinen sollten mindestens etwa 80% der Monomere des Polymers in einer solchen Zubereitung zumindest eine Carboxylfunktionalität enthalten. Der Quervernetzungswirkstoff sollte in einer solchen Menge vorhanden sein, dass er genug Bioadhäsion liefert, um es zu gestatten, dass das System einer ausreichende Zeit lang an der epithelialen Zielfläche haften bleibt, damit die gewünschte Dosierung stattfinden kann. Natürlich können, vorbehaltlich der Einschränkung, dass das Lidocain in einer Konzentration von 5 bis 12,5 Gew.-% vorliegt, höhere Dosen zusammengesetzt werden, um während einer längeren Zeitdauer langsamer freigesetzt zu werden; der Schlüsselfaktor ist die Menge des pro Zeiteinheit verabreichten Lidocains, während umgekehrt die Konzentration der Zubereitung mit der Menge der Zubereitung pro Einheitsdosierung variiert werden kann oder direkt mit der Freisetzungsdauer des Lidocains variiert wird. Mit anderen Worten, eine höhere Konzentration des Behandlungswirkstoffs in der Zubereitung kann langsamer verabreicht und/oder in einer kleineren Dosis der Zusammensetzung verabreicht werden, um dieselbe Gesamtverabreichungsrate des Behandlungswirkstoffs zu erzielen.
Zur vaginalen Verabreichung bleibt die Zubereitung vorzugsweise an den epithelialen Oberflächen während eines Zeitraums von etwa 24 bis 48 Stunden haften. Solche Resultate können während verschiedener Zeitdauern klinisch gemessen werden, indem Proben aus der Vagina auf pH-Reduktion aufgrund der fortgesetzten Anwesenheit des Polymers getestet werden. Dieses Niveau der Bioadhäsion wird im Allgemeinen erzielt, wenn der Quervernetzungswirkstoff in einer Menge von etwa 0,1 bis 6 Gew.-% des Polymers, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Gew.-%, vorhanden ist. Die Bioadhäsion kann auch unter Verwendung kommerziell erhältlicher Oberflächenspannungsmesser gemessen werden, die zur Messung der Adhäsionsfestigkeit benützt werden.
Die Polymerzubereitung kann zur Steuerung der Freisetzungsrate des Lidocains durch Variieren der Menge an Quervernetzungswirkstoff in dem Polymer angepasst werden. Zu geeigneten Quervernetzungswirkstoffen gehören Divinylglycol, Divinylbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien, 2,5-Dimethyl-1,5-hexadien und ähnliche Wirkstoffe.
Ein bevorzugtes Polymer zur Verwendung in einer solchen Zubereitung ist Polycarbophil U.S.P., das von Noveon, Inc., in Cleveland, Ohio, unter der Handelsbezeichnung NOVEON^®-AA1 kommerziell erhältlich ist. Polycarbophil ist eine mit Divinylglycol quervernetzte Polyacrylsäure.
Andere nützliche bioadhäsive Polymere, die in einer solchen Arzneimittelverabreichungssystem-Zubereitung verwendet werden können, sind im '697-Patent genannt. Beispielsweise beinhalten diese mit 3,4-Dihydroxy-1,5-hexadien quervernetzte Polyacrylsäurepolymere und mit Divinylbenzol quervernetzte Polymethacrylsäurepolymere.
Typischerweise werden diese Polymere nicht in ihrer Salzform verwendet, da dies ihre bioadhäsive Fähigkeit verringert. Divalente Salze, wie etwa Calciumsalze, bewirken die stärkste Abnahme der Bioadhäsion. Monovalente Salze, wie etwa Natriumsalze, reduzieren die Bioadhäsion typischerweise nicht so sehr.
Solche bioadhäsiven Polymere können durch konventionelle Freie-Radikale-Polymerisierungstechniken unter Verwendung von Initiierungsmitteln wie etwa Benzoylperoxid, Azobisisobutyronitril und dergleichen hergestellt werden, Beispielhafte Zubereitungen von nützlichen Bioadhäsiva sind im '697-Patent vorgestellt.
Die bioadhäsive Zubereitung kann in der Form eines Gels, einer Creme, einer Tablette, einer Pille, einer Kapsel, eines Zäpfchens, eines Films oder irgendeiner anderen pharmazeutisch annehmbaren Form vorliegen, die sich an die Schleimhaut heftet und nicht leicht abgewaschen wird. Die bevorzugte Zusammensetzung für die vorliegende Erfindung besteht in der Form eines Gels.
Außerdem können die in dem '697-Patent gelehrten Additive zusammen mit dem quervernetzten Polymer in der Zusammensetzung zur maximalen gewünschten Wirksamkeit des Verabreichungssystems oder für den Komfort der Patientin vermischt werden. Solche Additive umfassen, ohne Einschränkung, eines oder mehrere der folgenden: Gleitmittel, Weichmacher, Konservierungsstoffe, Gelbildner, Tablettenbildner, Pillenbildner, Zäpfchenbildner, Filmbildner, Cremebildner, Aufschlussmittel, Überzüge, Bindemittel, Vehikel, Färbemittel, Gegenfarbkontrolle, Befeuchtungsmittel, Viskositätssteuerungsmittel, pH-Anpassungsmittel und andere ähnliche allgemein verwendete Mittel.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Medikament kann an die Vagina auf verschiedene Arten, die im Stand der Technik bekannt sind, verabreicht werden, wie etwa (ohne Einschränkung) mit einer Einführhilfe, durch Spülen und manuell. Ein Verabreichungsverfahren besteht in der Verwendung einer Vorrichtung ähnlich denjenigen, die in den US-Geschmacksmustern Nr. D345,211 und D375,352 beschrieben sind. Diese Vorrichtungen sind längliche Hohlröhrchenbehälter, bei denen ein Ende geöffnet werden kann und das andere Ende das meiste der zu verabreichenden Zusammensetzung in einem abgedichteten Behälter enthält, der durch die Patientin relativ leicht verwendet werden kann. Diese Behälter enthalten auch die Zubereitung und den Behandlungswirkstoff in einer versiegelten Sterilmilieu-Gebrauchseinheit. Bei Gebrauch wird ein solcher Behälter geöffnet und das offene Ende wird in die Vagina eingeführt, während das andere Ende zusammengedrückt wird, um die Inhaltsstoffe des Behälters in die Vagina zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung gestattet es somit, die zugrunde liegende Ursache des Schmerzes zu behandeln, indem eine ausreichende Menge des Lidocains während einer längeren Zeitdauer an das betroffene Gewebe abgegeben wird. Das Verabreichungssystem sieht eine beständige Quelle des Arzneimittels vor, welche Konzentrationen erzielt, die die Kontraktilität des Gewebes beeinflussen, während sie systemische Konzentrationen klein genug hält, um negative Wirkungen zu vermeiden.
Das Lidocain wird im Allgemeinen in seiner grundlegenden oder unprotonierten Form verwendet. In dieser Form ist Lidocain nur wenig wasserlöslich. In einer anderen Form kann das Lidocain als wasserlösliche Salze, wie etwa das Hydrochlorid, verwendet werden. Die unprotonierte Form des Lidocains ist zur Diffusion durch Zellmembranen notwendig, um die Behandlungsstelle zu erreichen. Kationische Arten interagieren vorzugsweise mit den Na⁺-Kanälen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Lidocain in seiner Grundform verwendet und in einem Gel oder einer gelifizierenden Tablette zur Verabreichung suspendiert.
Lidocain wirkt auf den Gebärmuttermuskel eher als antiarrhythmische und umgekehrte Gebärmutterdyskinesie als Mittel zur Verhinderung von Schmerz von Gebärmutterkrämpfen in Verbindung mit Dyskinesie als mit der Häufigkeit von Kontraktionen. Lidocain verhindert auch Endometriose durch Begrenzung von retrograden Regelblutungen, die durch rhythmusgestörte Kontraktionen verursacht werden, und können auch den Spermatransport bei Frauen mit Unfruchtbarkeit unterstützen, die mit einer milden Endometriose in Zusammenhang mit Dysmenorrhoe verknüpft ist.
Typische orale oder Injektionsformen von Anästhetika wie Lidocain müssten hohe Blutspiegel erzielen, um Gebärmuttergewebespiegel zu erreichen, die ausreichend sind, um eine Anti-Rhythmusstörungs-Wirksamkeit zu zeigen. Sogar so genannte „Triggerpunkt"-Injektionen neigen dazu, höhere Blutspiegel zu verursachen, und zeigen deutliche Nachteile in Bezug auf die Bequemlichkeit und den Komfort der Verabreichung im Vergleich mit den Beispielszubereitungen.
BEISPIELE
Die folgenden beispielhaften Zubereitungen können gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Alle Wirkstoffe sind in Gewichtsprozent angegeben.
Ein nicht-einschränkendes Beispiel einer geeigneten Zusammensetzung für die vaginale Verabreichung von Lidocain umfasst Polycarbophil, Carbopol, NATROSOL^®, Glycerol, Sorbinsäure, Methylhydroxybenzoat und mit Lidocain vermischtes gereinigtes Wasser.
Sorbinsäure und Methylhydroxybenzoat sind Konservierungsstoffe, die durch andere bekannte Konservierungsstoffe, wie etwa Benzoesäure, Propylparaben oder Propionsäure ersetzt werden können.
Carbopol ist ein Gelbildner, vorzugsweise Carbopol 974P, kann aber durch andere Gelbildner, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbopol 934P, Carbopol 980, Methylcellulose oder Propylcellulose, ersetzt werden.
NATROSOL^® 250 HHX ist ein die Viskosität verbesserndes Mittel, kann aber durch andere die Viskosität verbessernde Mittel, wie etwa Methylcellulose oder Propylcellulose, ersetzt werden.
Glycerol ist ein Befeuchtungsmittel; alternative Befeuchtungsmittel beinhalten beispielsweise Propylenglycol und Dipropylenglycol.
Wie für Fachleute ersichtlich wird, kann die Zusammensetzung variiert werden, um bestimmte Eigenschaften zu bewirken. Beispielsweise kann die Konzentration des bioadhäsiven Polymers angepasst werden, um eine stärkere oder geringere Bioadhäsion vorzusehen. Die Viskosität kann durch Variieren des pHs oder durch Ändern der Konzentration des Polymers oder Gelbildner variiert werden. Auch der pH kann entsprechend variiert werden, um die Freisetzungsrate oder Bioadhäsivität der Zubereitung zu beeinflussen. Alle Wirkstoffe sind gut bekannt und bei (einem) in der Industrie bekannten Zulieferer(n) leicht erhältlich. Die Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung ermöglichen eine wirksame lokale Behandlung, ohne außerdem Blutspiegel zu verursachen, die ausreichen, um negative Nebenwirkungen herbeizuführen.
Jegliche und alle in der vorliegenden Beschreibung aufgeführten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen weisen auf das Kenntnisniveau der Fachleute auf dem Gebiet hin, das die vorliegende Erfindung betrifft.

Claims

Verwendung von Lidocain und einer pharmazeutisch annehmbaren bioadhäsiven Trägersubstanz, die den Behandlungswirkstoff während einer ausgedehnten Zeitspanne nach der Verabreichung abgibt, bei der Herstellung eines Medikaments zur vaginalen Verabreichung bei der Reduzierung oder Linderung von Gebärmutterrhythmusstörung, wobei das Lidocain in einer Konzentration von 5 bis 12,5 Gew.-% vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Trägersubstanz ein bioadhäsives, im Wasser quellfähiges, wasserunlösliches, quervernetztes Polycarbonsäurepolymer umfasst.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Polymer Polycarbophil umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Lidocain in einer Konzentration von etwa 5 bis 10 Gew.-% vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Medikament so zusammengesetzt ist, dass eine einzelne Dosis von etwa 1 bis 1,5 g des Medikaments etwa 20 bis 150 mg Lidocain während mindestens etwa 24 Stunden nach der Verabreichung abgibt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Medikament so zusammengesetzt ist, dass eine einzelne Dosis den Behandlungswirkstoff während mindestens etwa 48 bis 72 Stunden abgibt.