[go: up one dir, main page]

ES2618300T3 - Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y prolongada que comprenden polímeros cargados - Google Patents

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y prolongada que comprenden polímeros cargados Download PDF

Info

Publication number
ES2618300T3
ES2618300T3 ES03727364.6T ES03727364T ES2618300T3 ES 2618300 T3 ES2618300 T3 ES 2618300T3 ES 03727364 T ES03727364 T ES 03727364T ES 2618300 T3 ES2618300 T3 ES 2618300T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment agent
sustained
pharmaceutical composition
controlled release
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03727364.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Howard L. Levine
William J. Bologna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Original Assignee
Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/278,912 external-priority patent/US20030114394A1/en
Application filed by Columbia Laboratories Bermuda Ltd filed Critical Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2618300T3 publication Critical patent/ES2618300T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica bioadhesiva de liberación sostenida y controlada que comprende un agente de tratamiento iónico y un polímero iónico, donde la composición: (a) está: (i) libre de una fase oleosa; e (ii) hidratada; e (b) incluye (i) un agente de tratamiento iónico; (ii) un polímero iónico; y (iii) un complejo que incluye tanto un agente de tratamiento iónico como un polímero iónico.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada y prolongada que comprenden poKmeros cargados Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un sistema de administracion para composiciones farmaceuticas que depende, en parte, de la interaccion ionica para controlar y facilitar la liberacion del agente de tratamiento. Mas espedficamente, la invencion se refiere a un sistema de liberacion controlada y prolongada sin una fase oleosa que tiene un agente de tratamiento ionico y un polfmero ionico.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion del dolor pelvico asociado a la disrritmia uterina. La composicion se centra, en parte, en el uso local y topico de agentes de tratamiento para su absorcion en los tejidos locales para el tratamiento o la prevencion de las contracciones musculares anormales o indeseables subyacentes que provocan el dolor o las molestias en lugar de simplemente aliviar o enmascarar el dolor o las molestias resultantes sin influir en la causa. La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para el tratamiento o la mejora de la infertilidad asociada a la disrritmia uterina.
Antecedentes de la invencion
Como se usa en el presente documento, la "liberacion sostenida" de un agente de tratamiento significa que el agente de tratamiento se libera durante un periodo de tiempo, por ejemplo, durante 6 horas o 24 horas o 72 horas, en lugar de casi inmediatamente. La "liberacion controlada" es una cuestion diferente. Un farmaco podna liberarse durante 72 horas, pero la variacion hora a hora en la velocidad de liberacion podna ser aleatoria, por ejemplo, del 600 % o mas. Una formulacion de este tipo se caracterizana como sostenida pero no controlada (a menos que el patron particular de liberacion fuera deliberado y no al azar). El objetivo, que se satisface mediante el uso de un sistema de emulsion, es no solo para mantener el efecto, sino tambien controlarlo para proporcionar una velocidad de liberacion de una manera controlada, con frecuencia una velocidad de liberacion continua, pero opcionalmente con cambios predeterminados y con proposito en la velocidad de liberacion con el tiempo. El resultado es una liberacion sostenida y controlada.
En las formulaciones anteriores se han utilizado policarbofilo y polfmeros similares para sostener la accion de los farmacos que utilizan un sistema de emulsion para controlar su liberacion. En el caso de sulfato de la terbutalina y la progesterona, la liberacion sostenida controlada se proporciona mediante el uso de un sistema de emulsion. Se ha demostrado anteriormente, para estas formulaciones, una liberacion controlada aparentemente de orden cero, es decir, se libera una cantidad constante de farmaco por unidad de tiempo. Las composiciones anteriores, sin embargo, inclrnan todas una fase oleosa mediante el uso de un sistema de emulsion.
Los ejemplos de formulaciones anteriores de los inventores que tienen una fase oleosa incluyen los siguientes: las formulaciones de terbutalina como se divulgan en la Patente de los EE.UU. N.° 6.126.959 y las Solicitudes de Patente de los EE.UU. N.° 09/510.527 y 09/877.218; formulaciones de progesterona o progestina como se divulgan en la Patente de los EE.UU. N.° 5.543.150, 5.985.861, 6.054.447, 6.126.959 y 6.306.914; y las Solicitudes de Patente de los EE.UU. N.° 09/510.527, 09/833.259 y 09/877.218.
Se indican a continuacion ejemplos espedficos de estas formulaciones, que contienen tanto una fase oleosa como una acuosa.
La formula de progesterona es:
Carbopol (carbomero) 974P
1,00 %
NOVEON® AA1 (policarbofilo)
2,00 %
Glicerina
12,90 %
Vestran (parafina lfquida ligera)
4,20 %
Myverol
1,00 %
Acido sorbico
0,08 %
Progesterona
8,00 %
Agua
70,82 %
La formula de terbutalina es:
Sulfato de terbutalina
0,40 %
Carbopol 974P
3,00 %
Policarbofilo
2,00 %
Glicerina
12,90 %
Parafina lfquida ligera
4,20 %
Gliceridos de poliglicosilo (Labrafil)
1,00 %
Metil parabeno
0,18 %
Acido sorbico
0,08 %
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Agua 76,24 %
Otras patentes y aplicaciones que divulgan formulaciones de policarbofilo que tienen un agente de tratamiento que utiliza fases tanto oleosas como acuosas, las Patentes de los EE.UU. N.° 4.615.697, 4.795.436, 4.983.392, 5.225.196, 5.474.768, 5.667.492, 5.968.500 y 6.248.358; y las Solicitudes de los EE.UU. N.° 09/593.603, 09/596.073, 09/748.753, 10/089.796 y 10/278.910.
La Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 09/877.218 divulga varias formulaciones de terbutalina que no contienen una fase oleosa. En esa solicitud, la terbutalina esta en forma de granulado humedo, que se seca posteriormente. Los polfmeros se mezclan solo despues de que el granulado se haya secado. Por tanto, la formulacion de terbutalina no se hidrata y forma un complejo entre el polfmero y el agente de tratamiento como en la presente invencion. En consecuencia, estas formulaciones de terbutalina proporcionan una liberacion sostenida y controlada del agente de tratamiento a traves de un mecanismo diferente del de la presente invencion.
Se han utilizado polfmeros de acido poliacnlico para formar complejos insolubles con otros fines en el pasado. Por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N.° 3.427.379 divulga que el HCl de dextrometorfano puede complejarse con un polfmero de acido poliacnlico, carbomero 934P, espedficamente, para superar su sabor amargo desagradable, ya que los farmacos insolubles no tienen sabor. En este caso, el complejo se crea en una formulacion farmaceutica sin sabor, tal como una suspension, que despues se traga. En cuanto el producto se traga y alcanza el medio ambiente acido del estomago, el polfmero de acido poliacnlico se vuelve a protonar y todo el dextrometorfano se vuelve disponible para ser absorbido inmediatamente. El unico proposito de la invencion de la patente 3.427.379 es enmascarar el sabor amargo; que no sostiene ni controla la liberacion del dextrometorfano.
La progesterona es parcialmente soluble en las fases oleosa y acuosa con la mayor parte en suspension, creando un sistema de liberacion controlada. En este ejemplo, la progesterona se almacena en la fraccion lipofila y se suspende en el gel, creando de este modo un deposito para la liberacion prolongada. Una pequena cantidad de la progesterona tambien se disuelve en la fase acuosa. En la aplicacion vaginal, asf como en todas las demas vfas de administracion, solo el farmaco de la fraccion acuosa esta disponible para la difusion en el utero o la absorcion en el torrente sangumeo. Por tanto, por ejemplo, la absorcion de la progesterona desde el gel de progesterona no es dependiente de la presencia de una hidratacion local adecuada ya que la progesterona disuelta en la fase acuosa esta disponible inmediatamente. Espedficamente, la absorcion de la progesterona desde el gel de progesterona no depende del grado, muy variable, de secreciones vaginales, como es el caso para los productos de progesterona a base de aceite y otras formulaciones no hidratadas.
En un sistema de emulsion, las fases oleosa y acuosa estan en equilibrio dinamico. Por ejemplo, a medida que la progesterona difunde en el tejido o la sangre desde la fase acuosa, es reemplazada por la progesterona que se almacena en la fase oleosa o el deposito de suspension, asegurando, por tanto, una liberacion constante y controlada de la progesterona. El sistema de entrega bioadhesivo a base de policarbofilo del gel de progesterona asegura una liberacion sostenida de la progesterona. Vease la figura 1A. En estas formulaciones el sistema de emulsion proporciona la liberacion controlada del farmaco, no el policarbofilo.
En un intento de tratar el dolor pelvico se han hecho varias composiciones farmaceuticas con un exito limitado. El dolor pelvico puede ser intermitente o recurrente o puede ser constante y grave, pero se asocia con frecuencia a la disrritmia uterina - contracciones anormales, desordenadas o alteradas del utero. El dolor pelvico con frecuencia se experimenta durante el menstruo, como una menstruacion dolorosa o dismenorrea. Las mujeres con dolor pelvico cronico asociado a la menstruacion con frecuencia pasan un dfa, cada mes, en la cama y tambien puede tener un dfa adicional, cada mes, de actividad reducida debido a la gravedad del dolor. El dolor pelvico tambien puede ser provocado por infecciones pelvicas y enfermedades del tracto urinario o del intestino.
La infertilidad tambien puede asociarse a afecciones disrntmicas uterinas, incluyendo la dismenorrea. Vease, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 10/089.796. Las disrritmias uterinas pueden influir en el transporte rapido de los espermatozoides, influyendo de este modo en la fertilidad. La contractilidad a lo largo del tracto femenino (utero y trompas de Falopio) parece ser el motor primario que asegura el transporte rapido del esperma desde el area cervical hasta el extremo distal de los tubos, donde tiene lugar la fertilizacion. La contractilidad uterina retrograda parece impedir este mecanismo de transporte normal.
El dolor pelvico cronico es frecuente en las mujeres en edad de procrear. Esto provoca incapacidad y malestar y da como resultado costes significativos para los servicios de salud. En general, una mujer tiene, aproximadamente, un riesgo del 5 % de tener dolor pelvico cronico durante algun periodo de tiempo en su vida. En pacientes con un diagnostico previo de enfermedad inflamatoria pelvica este riesgo se multiplico por cuatro hasta aproximadamente el 20 %. Datos epidemiologicos recientes de los Estados Unidos mostraron que el 14,7 % de las mujeres en edad de procrear notifico dolor pelvico cronico. Un total del 15 % de estas mujeres con dolor pelvico cronico notifico tiempo de trabajo perdido y el 45 % notifico una reduccion de la productividad en el trabajo. En los Estados Unidos el 10 % de las consultas externas ginecologicas son para el dolor pelvico cronico y el 40 % de laparoscopias se realizan para el dolor pelvico cronico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La patogenia del dolor pelvico cronico es poco conocida. Con frecuencia, la investigacion por laparoscopia puede revelar endometriosis, de leve a moderada, o puede no revelar ninguna causa obvia para el dolor. Existen varias explicaciones posibles para el dolor pelvico cronico incluyendo el smdrome del intestino irritable no detectado, la hipotesis vascular donde se cree que el dolor surge de las venas pelvicas dilatadas en las que el flujo sangumeo se reduce notablemente y la medula espinal y el procesamiento cerebral alterados de los estfmulos en las mujeres con dolor pelvico cronico. Como la fisiopatologfa del dolor pelvico cronico no se conoce bien, su tratamiento es, con frecuencia, insatisfactorio y se limita a alivio de los smtomas. Actualmente, los principales enfoques de tratamiento incluyen el tratamiento sintomatico del dolor con medicacion, cirugfa o, posiblemente, psicoterapia y orientacion.
Se sabe muy poco acerca del tratamiento farmacologico eficaz para el dolor pelvico cronico, a pesar del hecho de que es un smdrome doloroso cronico muy frecuente. Se han utilizado varias clases farmacologicas diferentes de medicamentos para aliviar el dolor y el malestar sintomaticos, en lugar de tratar o prevenir la causa subyacente, en pacientes con smdromes de dolor cronico: farmacos antiinflamatorios no esteroides, anticonvulsivantes, anestesicos locales y opioides. Muy pocos estudios se han centrado en el tratamiento o la prevencion reales de la causa subyacente -contracciones uterinas discineticas- con el fin de tratar o prevenir el dolor pelvico cronico.
La dismenorrea se asocia a dolor normalmente relacionado con el ciclo menstrual y puede ser primario o secundario. La mayona de las mujeres experimentan dismenorrea primaria en algun momento de su vida. El dolor es de tipo colico o agudo y dura los primeros dfas del periodo menstrual. Puede irradiarse a la espalda, los muslos o la pelvis profunda. Ocasionalmente se producen nauseas o vomitos. La dismenorrea secundaria puede deberse a la endometriosis o la estenosis cervical o, si se asocia a un flujo menstrual abundante, a fibroides, adenomiosis o polipos endometriales grandes.
Con el fin de proporcionar el bloqueo local o regional durante periodos prolongados, los medicos utilizan actualmente anestesicos locales administrados a traves de un cateter o una jeringa a un sitio donde se ha de bloquear el dolor. Esto requiere la administracion repetida donde el dolor se ha de bloquear durante un periodo de mas de un dfa, ya sea en forma de un bolo o por medio de un cateter permanente conectado a una bomba de infusion. Estos metodos tienen la desventaja de provocar danos potencialmente irreversibles a los nervios o a los tejidos circundantes debido a fluctuaciones en la concentracion y a los altos niveles de anestesia. Ademas, los anestesicos administrados mediante estos metodos en general no se limitan a la zona diana, ni se entregan de manera lineal y continua. En todos los casos, la analgesia rara vez dura mas de seis a doce horas, mas normalmente de cuatro a seis horas. En el caso de una bomba, las vfas de infusion son diffciles de colocar y asegurar, el paciente tiene movilidad limitada e impedida y, cuando el paciente es un nino pequeno o con problemas mentales, puede desconectar accidentalmente la bomba.
La Patente de los EE.UU. N.° 5.700.485 divulga un metodo y un dispositivo para administrar un anestesico local combinado con un polfmero biodegradable incorporado en microesferas. La liberacion prolongada de la anestesia se obtiene mediante la administracion con glucocorticoides.
Debido a que la alta concentracion de anestesico sistemico puede provocar irritacion o quemazon de la vagina, asf como otros efectos secundarios perjudiciales, existe una necesidad de mantener la circulacion sistemica de la anestesia baja. Por tanto, existe la necesidad de una formulacion en la que los anestesicos locales difundan preferentemente en el cuello uterino durante un periodo de tiempo prolongado para asegurar la anestesia suficiente para tratar el dolor pelvico debido a afecciones disrntmicas, mientras la circulacion sistemica se mantiene baja.
De forma similar, los niveles sistemicos altos de otros agentes de tratamiento antidisrntmicos pueden conducir a efectos secundarios adversos, algunos de los cuales pueden ser graves. Muchos agentes antianitmicos clasicos (y otros antidisrntmicos) tienen, ellos mismos, la capacidad de provocar arritmia coronaria. Otros efectos secundarios perjudiciales incluyen, sin limitacion, nauseas, vision borrosa o amarilla, precipitacion del glaucoma, estrenimiento, convulsiones, temblor, aplasia de la medula osea, fibrosis pulmonar, hipotension, reduccion de la frecuencia cardfaca en el ejercicio, diarrea e hipopotasemia inducida por diarrea y reacciones inmunologicas tales como trombocitopenia, hepatitis o depresion de la medula osea. Por tanto, el uso de un agente antidisrntmico para tratar o prevenir la disrritmia uterina debe evitar cuidadosamente niveles sistemicos que puedan provocar problemas coronarios u otros efectos secundarios adversos.
En consecuencia, existe una necesidad de una formulacion que entregue localmente y preferentemente agentes de tratamiento antidisrntmicos para tratar o prevenir el dolor pelvico debido a la disrritmia o para tratar o mejorar la infertilidad asociada a la disrritmia. La formulacion debe evitar niveles sangumeos del agente de tratamiento lo suficientemente altos para provocar efectos secundarios perjudiciales, mientras que obtiene niveles tisulares locales suficientes del agente de tratamiento para proporcionar el efecto terapeutico antidisrntmico deseado.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica bioadhesiva que comprende un agente de tratamiento ionico y un polfmero ionico. La composicion esta libre de una fase oleosa y el polfmero esta suficientemente ionizado para proporcionar el enlace con el agente de tratamiento para liberar el agente de tratamiento de una manera controlada
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
durante un periodo de tiempo prolongado.
En consecuencia, la invencion proporciona una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada que comprende una agente de tratamiento ionico y un polfmero ionico, donde la composicion:
(a) esta:
(i) libre de una fase oleosa; e
(ii) hidratada; e
(b) incluye
(i) un agente de tratamiento ionico;
(ii) un polfmero ionico; y
(iii) un complejo que incluye tanto un agente de tratamiento ionico como un polfmero ionico.
En una realizacion preferida, el polfmero ionico comprende un polfmero de acido policarboxflico reticulado bioadhesivo, hinchable en agua, pero insoluble en agua, tal como policarbofilo. En otra realizacion, el agente de tratamiento es anionico y forma un complejo con un agente complejante cationico, donde puede utilizarse un polfmero anionico. En estas composiciones el agente de tratamiento normalmente se libera durante un periodo de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente al menos aproximadamente 12 horas, mas preferentemente al menos aproximadamente 24 horas y aun mas preferentemente durante un periodo de aproximadamente dos a tres dfas. En una realizacion particular, el agente de tratamiento se libera durante un periodo de aproximadamente 3,5 dfas.
En una realizacion espedfica de la invencion, la composicion farmaceutica se formula para tratar o prevenir el dolor pelvico o para tratar o mejorar la infertilidad asociada a la disrritmia uterina. En esta realizacion la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente de tratamiento antidisrntmico ionico y un polfmero de acido policarboxflico reticulado bioadhesivo, hinchable en agua, pero insoluble en agua. El agente de tratamiento se libera de manera controlada durante un periodo de tiempo prolongado a traves del enlace qrnmico con el polfmero, donde el polfmero esta suficientemente ionizado para proporcionar el enlace con el agente de tratamiento.
La invencion proporciona adicionalmente las composiciones divulgadas para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion en un mairnfero. En una realizacion particular la composicion es para el tratamiento del dolor pelvico. En otra realizacion la composicion es para su uso en el tratamiento o la mejora de la infertilidad. En una realizacion, el agente de tratamiento se libera durante un periodo de al menos un dfa despues de la administracion.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1A muestra un sistema de entrega de policarbofilo de fase acuosa y oleosa donde un agente de tratamiento (progesterona) difunde a los tejidos desde la fase acuosa y es reemplazado en la fase acuosa por la progesterona almacenada en el deposito oleoso asegurando una liberacion constante y controlada de agente de tratamiento.
La figura 1B muestra un sistema de entrega que esta libre de una fase oleosa que tiene un agente de tratamiento ionica y un polfmero ionico donde una parte del agente de tratamiento forma un complejo con el polfmero para la entrega prolongada y la otra parte del agente de tratamiento esta en solucion para su liberacion inmediata tras la entrega.
La figura 2 muestra las multiples cargas negativas de un polfmero anionico que permiten el enlace de hidrogeno al epitelio vaginal asf como el enlace de agentes de tratamiento cationicos o complejos cationicos.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada que esta libre de una fase oleosa y esta hidratada. La composicion bioadhesiva incluye un polfmero ionico y un agente de tratamiento ionico. El polfmero ionico en general esta suficientemente ionizado para permitir el enlace con el agente de tratamiento para liberar el agente de tratamiento de una manera controlada durante un periodo de tiempo prolongado.
El polfmero ionico puede ser anionico o cationico. Normalmente, cuando se utiliza un polfmero cationico, la composicion comprende adicionalmente un agente bioadhesivo. Los ejemplos de agentes bioadhesivos incluyen carbomeros de alto peso molecular y polfmeros de acido acnlico reticulados. Carbopol® 934, 940, 974 y 980 son ejemplos concretos de dichos carbomeros.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una formulacion de ejemplo no limitante de la invencion, el poKmero es un poUmero de acido policarbox^lico reticulado bioadhesivo, hinchable en agua, pero insoluble en agua. Un ejemplo espedfico de un poUmero de este tipo es el policarbofilo. El policarbofilo se ha utilizado para imitar la mucina, que esta cargada negativamente, el componente glicoprotemico del moco que es responsable de su union a las superficies epiteliales subyacentes. El policarbofilo es un polfmero ligeramente reticulado. El policarbofilo es tambien un poliacido debil que contiene varios radicales carboxilo (COO-) - la fuente de sus cargas negativas. Estos radicales de acidos permiten el enlace de hidrogeno con la superficie celular. Los enlaces de hidrogeno son debiles, pero cuando son numerosos, por ejemplo como en el policarbofilo, existe una afinidad por los atomos de hidrogeno en la superficie celular suficientemente fuerte para que se adhieran durante un periodo de tiempo prolongado. Un polfmero cargado negativamente presenta una fuerte afinidad por los atomos de hidrogeno en la superficie celular. Un polfmero insoluble en agua, como el policarbofilo, permanece unido a celulas epiteliales de la mucosa con frecuencia hasta que se renuevan, normalmente hasta de 3 a 5 dfas. El polfmero cargado negativamente se une a la superficie celular mediante enlaces de hidrogeno dando como resultado la bioadhesion de la composicion farmaceutica.
La presente invencion en general es util con cualquier agente de tratamiento ionico. Normalmente, un agente de tratamiento anionico se une a un polfmero cationico, mientras que un agente de tratamiento cationico normalmente se une a un polfmero anionico. En una realizacion de la invencion, sin embargo, un agente de tratamiento anionico se utiliza con un polfmero anionico. En una realizacion de este tipo, la composicion tambien incluye un agente complejante con un resto cationico disponible despues de la combinacion con el agente de tratamiento, que podna ser una molecula separada o simplemente un componente unido al agente complejante. El resto cationico esta disponible para insertarse en el polfmero anionico. Sin embargo, el agente complejante no impide que el agente de tratamiento se convierta en biodisponible, ya sea antes o despues de la absorcion en el cuerpo. Los ejemplos de dichos agentes complejantes adecuados incluyen compuestos que contienen o que tienen restos de amonio anadidos.
Los agentes de tratamiento cationicos que pueden utilizarse con la invencion incluyen cualquier agente que pueda formar una sal o complejo con aniones. Los ejemplos no limitantes de dichos agentes de tratamiento cationicos incluyen antihistammicos, antipsicoticos, antihipertensivos, antiemeticos, agentes ansiolfticos, antiinfecciosos, analgesicos, antidiabeticos, anestesicos, anticolinergicos, antihormonas u hormonas. Los ejemplos espedficos incluyen amitriptilina, amantadina, amiodarona, meclizina, difenhidramina, hidroxizina, atropina, lidocama, benzocama, procama, buprenorfina, morfina, bromocriptina, bupropion, buspirona, butorfanol, clorpromazina, clindamicina, clonidina, clomifeno, ciclobenzaprina, doxazosina, fentanilo, fluoxetina, leuprorelina, octreotido, ondansetron, pioglitazona, oxibutinina, raloxifeno, ticlopidinay terbutalina.
Los agentes de tratamiento anionicos incluyen cualquier agente que pueda formar una sal o complejo con cationes. Para los agentes de tratamiento anionicos utilizados con un polfmero cationico, normalmente no hay enlaces de hidrogeno significativos, pero se mantiene la liberacion controlada y prolongada. El enlace de hidrogeno y las propiedades bioadhesivas asociadas al mismo, sin embargo, normalmente estan presentes en las realizaciones de la invencion donde el agente de tratamiento anionico esta complejado con un agente complejante cationico.
Los ejemplos no limitantes de agentes de tratamiento anionicos utiles con la presente invencion incluyen naproxeno, fenobarbital, foscarnet, ganciclovir, aciclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxima, pravastatina, rabeprazol y warfarina.
En otra realizacion de la invencion, las composiciones incluyen una mezcla de un polfmero cationico y uno anionico. En estas realizaciones los farmacos de carga opuesta se asocian con el polfmero antes de mezclar los polfmeros. La invencion abarca adicionalmente composiciones que comprenden uno o mas agentes de tratamiento. Cuando se utilizan multiples agentes de tratamiento, los agentes terapeuticos pueden ser cargas ionicas iguales o diferentes, dependiendo de la formulacion de la composicion espedfica y de la naturaleza de los polfmeros ionicos, utilizados con el mismo.
En el desarrollo de una formulacion espedfica para tratar el dolor pelvico, se desarrollo una nueva forma de controlar la liberacion del farmaco utilizando los polfmeros de acido poliacnlico, sin el uso de un sistema de emulsion o la inclusion de otro modo de una fase oleosa. Los polfmeros de acido poliacnlico no solo sostienen la liberacion, sino que tambien controlan la liberacion de farmacos en estas nuevas formulaciones. No hay ninguna fase oleosa en estas nuevas formulaciones. Con estas nuevas formulaciones, el agente de tratamiento se libera durante un periodo de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente al menos aproximadamente 12 horas y mas preferentemente al menos aproximadamente 24 horas. Normalmente, el agente de tratamiento se libera durante un periodo de hasta dos a tres dfas.
En una realizacion de la invencion, la formulacion esta disenada para la entrega vaginal de un agente antidisrntmico utilizando polfmeros de acido poliacnlico, tales como policarbofilo, sin una fase oleosa. En un ejemplo espedfico de esta realizacion, como se detalla a continuacion, la lidocama es el agente de tratamiento y el policarbofilo es el polfmero utilizado:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
INGREDIENTES_____________________Porcentaje en peso
Clorhidrato de Lidocama USP
6,150
Agua purificada USP, EP
77,690
Glicerol (Orig. Veg.) al 99,5 % USP, EP
12,900
NATROSOL®250 HHR
2,000
NOVEON® AA1 USP
1,000
Hidroxibenzoato de metilo NF, EP
0,180
Acido sorbico NF, EP
0,080
En esta realizacion de la invencion algo de principio activo, lidocama, forma un complejo insoluble con el poKmero de acido poliacnlico, policarbofilo y algunos restos en solucion en la formulacion. El complejo insoluble se suspende en el gel. La parte que esta en solucion se libera inmediatamente y la parte que ha formado complejo con el policarbofilo se libera lentamente desde el complejo a medida que la parte disuelta difunde fuera de la formulacion. Cualquier polfmero anionico tendna el mismo papel en la formulacion, tal como por ejemplo, Carbopol 974P. En este caso, es el propio polfmero y no un sistema de emulsion el que es responsable de la liberacion controlada de la lidocama.
Las figuras 1A y 1B ilustran las diferencias entre los sistemas de entrega de tipo emulsion, que se muestran en la figura 1A, desde el presente sistema de entrega sin aceite. El sistema de entrega de emulsion en la figura 1A comprende un agente de tratamiento 10 dispersado en una fase oleosa 20 y fase acuosa 30. El agente de tratamiento 10 difunde 15 en el tejido o las celulas sangumeas 40 de la fase acuosa 30. La fase oleosa 20 despues actua como un deposito, que reemplaza el agente de tratamiento 10 que ha difundido 15 de la fase acuosa 30, donde el agente de tratamiento 10 de la fase oleosa 20 difunde 25 en la fase acuosa 30.
Al contrario que el sistema de entrega de emulsion de la figura 1A, el presente sistema de entrega, figura 1B, no tiene ninguna fase oleosa. La presente composicion comprende un polfmero ionico 35 y un agente de tratamiento ionico, donde una parte del agente de tratamiento 12 esta unido qmmicamente al polfmero ionico 35 y una parte del agente de tratamiento 14 no esta unida. El agente de tratamiento no unido 14 se libera y es absorbido por los tejidos o celulas sangumeas 40 tras la administracion de la composicion sin aceite, mientras que el agente de tratamiento unido 12 suministra el agente de tratamiento no unido absorbido 14 de manera sostenida y controlada.
La figura 2 muestra, adicionalmente, una representacion detallada de una realizacion de la presente invencion. En esta realizacion, la composicion 50 comprende un polfmero anionico 60 que se une qmmicamente a un agente de tratamiento cationico 65. El polfmero anionico 60 esta normalmente ligeramente reticulado 70 y ventajosamente tiene numerosos radicales carboxilo 60 para enlazar el agente de tratamiento cationico 65. La composicion 50 tiene suficientes radicales carboxilo 60 para unirse tambien las celulas epiteliales de una superficie mucosa.
La presente invencion es aplicable no solo a los propios farmacos, sino tambien a las sales de los farmacos. Las sales se ionizan tras la hidratacion de la composicion, ya sea durante el proceso de fabricacion o tras la administracion al paciente.
Existen varias ventajas de la invencion incluyendo tener la capacidad de determinar con precision la cantidad de farmaco en la formulacion que estara disponible para su liberacion inmediata y que proporcion sera sostenida y controlada. Tambien es mas sencillo y mas barato de fabricar un gel solamente con una fase acuosa y sin fase oleosa.
La presente invencion podna utilizarse en formulaciones de gel preparadas de modo que el polfmero se hidrate durante el proceso de fabricacion, lo que permite la formacion del complejo entre el polfmero y el agente de tratamiento. Como se utiliza en el presente documento, el termino "gel" se refiere a materiales semisolidos de tipo gel, que normalmente tienen un alto grado de elasticidad, tales como geles, jaleas, pastas, cremas, pomadas o materiales similares.
La preparacion de una formulacion de gel normalmente implica la hidratacion de los polfmeros mediante la mezcla del polfmero ionico con agua durante varias horas hasta que este completamente hidratado, hasta que se obtiene una mezcla de polfmero uniforme, lisa, homogenea, sin grumos y similar al gel. Normalmente se incluyen durante la mezcla otros excipientes tales como, por ejemplo, acido sorbico, glicerina y metilparabeno. Cuando los polfmeros estan completamente hidratados, se anade el agente de tratamiento y se mezcla, hasta que se obtiene una suspension homogenea.
En una realizacion particular de interes, como se ha analizado anteriormente brevemente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica sin fase oleosa que incluye una cantidad eficaz de un agente de tratamiento, destinada a reducir o aliviar la disrritmia uterina mediante la normalizacion de la propagacion de los impulsos nerviosos y/o los impulsos nerviosos o la comunicacion de celula a celula (es decir, mas rapida, mas lenta o mas uniformemente) que provocan las contracciones anormales o indeseables, junto con un vehmulo bioadhesivo farmaceuticamente aceptable. Dichos agentes de tratamiento antiarntmicos incluyen anestesicos locales,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
"antianitmicos" clasicos que normalmente se asocian al uso para el tratamiento de las disrritmias coronarias, bloqueantes de canales de calcio y agentes autacoides tales como las prostaglandinas y los bloqueantes de prostaglandinas, farmacos antiinflamatorios no esteroides ("AINE"), inhibidores de la COX, inhibidores de la tromboxano sintasa e inhibidores de leucotrienos. Esta realizacion tambien se analiza en detalle en la Solicitud de los EE.UU. N.° 10/089.796, del cual se extrae la mayor parte del analisis siguiente. Las siguientes declaraciones son a modo de ejemplo de la presente invencion y, en general, solo se refieren a esta realizacion. Por tanto, este analisis no tiene por objeto limitar el alcance de la invencion en general.
Los anestesicos locales se definen en general como farmacos que pueden utilizarse para proporcionar un entumecimiento o un alivio del dolor locales, impidiendo la propagacion de los impulsos nerviosos que transmiten o informan de la sensacion de dolor. Los anestesicos locales utiles con la presente invencion pueden incluir cualquier anestesico conocido para un experto habitual en la materia. La lidocama es un anestesico preferido para su uso con la presente invencion. Otros anestesicos locales que pueden utilizarse incluyen cocama, cloroprocama, tetracama, prilocama, mepivacama, bupivacama, levobupivacama, articama, ropivacama, fenol, benzocama, pramoxina, diclonina, etidocama, procama, proparacama, dibucama y pramoxina.
Los antianitmicos clasicos en general se utilizan para el tratamiento o la prevencion de arritmias coronarias. Dichos agentes de tratamiento incluyen, por ejemplo, lidocama, fenitoma, mexiletina, tocainida, procainamida, quinidina, disopiramida, moricizina, propafenona, flecainida, sotalol, bretilio, amiodarona, verapamilo, diltiazem, digoxina, digitoxina, adenosina, propranolol, esmolol y N-acetilo procainamida.
Los bloqueantes de canales de calcio se utilizan como agentes antiarntmicos coronarios debido a sus acciones sobre los nodulos SA y AV. Estos agentes tambien tienden a disminuir la resistencia vascular coronaria y a aumentar el flujo sangumeo coronario. Los ejemplos de bloqueantes de canales de calcio incluyen, sin limitacion, amlodipino, bepridilo, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y verapamilo. Los efectos secundarios mas comunes tienden a estar provocados por la vasodilatacion excesiva y pueden provocar mareos, hipotension, dolor de cabeza, disestesia digital y nauseas. Otros efectos secundarios incluyen el estrenimiento, la agravacion de la isquemia miocardica y el edema periferico o pulmonar.
Las prostaglandinas y los compuestos relacionados se denominan eicosanoides, debido a su derivacion estructural comun. Los eicosanoides incluyen tambien los leucotrienos y el tromboxano A2. Las prostaglandinas con frecuencia son vasodilatadores y/o vasoconstrictores potentes. Ciertas prostaglandinas reducen la presion arterial sistemica y aumentan el flujo sangumeo a la mayona de los organos, mientras que otras generalmente aumentan el gasto cardfaco. Los leucotrienos tienden a reducir el flujo sangumeo coronario y el tromboxano A2 es un potente vasoconstrictor.
Los inhibidores de eicosanoides o de la biosmtesis de eicosanoides incluyen bloqueantes de prostaglandina, inhibidores de la tromboxano sintasa, inhibidores de leucotrienos, AINE (antiinflamatorios no esteroides) e inhibidores de la COX. El bloqueo o la interferencia con la biosmtesis o la bioactividad de diversos eicosanoides o precursores de eicosanoides tambien pueden aumentar o disminuir el numero de contracciones, sin influir en el ritmo. Esto puede ocurrir a traves de un mecanismo indirecto influyendo en una actividad periferica o preliminar o de smtesis.
Los inhibidores de la tromboxano sintasa incluyen, por ejemplo, pirmagrel y dazoxibeno.
Los inhibidores de leucotrienos incluyen, por ejemplo, zileuton.
Los AINE incluyen, por ejemplo, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, lurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, meclofenamato, acido fenamico, meloxicam, nabumetona, naproxina, oxaprozina, piroxicam, sulindaco y tolmetina.
Los inhibidores de la COX incluyen, por ejemplo, aspirina, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
El vehmulo bioadhesivo incluye un polfmero policarboxflico reticulado bioadhesivo, hinchable en agua, insoluble en agua. Un vehmulo preferido, que puede estar en una formulacion de gel, contiene una base de policarbofilo disenada para proporcionar la liberacion controlada y prolongada del anestesico local a traves de la mucosa vaginal. Se describen formulaciones similares para la administracion de diferentes agentes de tratamiento para otros fines en las Patentes de los EE.UU. N.° 5.543.150 y 6.126.959.
La Patente de los EE.UU. N.° 5.543.150 divulga y reivindica el uso de formulaciones vaginales de liberacion prolongada con progesterona similares para proporcionar un EFECTO DE PRIMER PASO UTERINO: entrega dirigida y local de la progesterona para efectuar la transformacion secretora del endometrio, mientras que se mantienen niveles de progesterona en suero sangumeo muy bajos. De forma similar, la Patente de los EE.UU. N.° 6.126.959 divulga y reivindica el uso y la composicion de otras formulaciones de liberacion prolongada similares para la entrega vaginal de agentes de tratamiento para efectuar la eficacia local sin provocar adicionalmente niveles sangumeos perjudiciales del agente de tratamiento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las composiciones de la invencion tambien pueden usarse para tratar o prevenir el dolor pelvico, por ejemplo mediante la administracion vaginal. Dicha administracion demuestra un beneficio terapeutico para tratar o prevenir el dolor pelvico asociado a la disrritmia uterina.
Las composiciones de la invencion tambien pueden usarse para el tratamiento o la mejora de la infertilidad, por ejemplo mediante la administracion vaginal. Dicha administracion demuestra un beneficio terapeutico para el tratamiento o la mejora de la infertilidad asociada a la disrritmia uterina.
Preferentemente, en esta realizacion, la composicion se administra en dosis que contienen concentraciones aproximadamente del 0,1 % al 12,5 % del agente de tratamiento en funcion del agente de tratamiento utilizado. Por ejemplo, puede administrarse lidocama como agente de tratamiento en concentraciones de dosificacion del 2 %, 5 % y 10 %, mientras que la terbutalina se administra normalmente en concentraciones de dosificacion del 0,1 % al 1 %.
La composicion de la invencion se administra ventajosamente a una superficie mucosa, tal como la vaginal, bucal, rectal, ocular u otras superficies. La composicion puede aplicarse por via vaginal y puede formularse como cualquier composicion vaginal apropiada, tal como, sin limitacion, un gel o crema o incluso como un comprimido gelificante para su administracion. Cuando se administra, la composicion difunde a traves de la mucosa vaginal en el tejido diana. El alivio del dolor es proporcionado por el tratamiento o la prevencion de la causa o fuente del dolor, por ejemplo, la contractilidad aumentada o disrntmica.
Los agentes de tratamiento en las presentes composiciones de esta realizacion de la invencion difunden en altas concentraciones en el miometrio para alterar la contractilidad uterina disfuncional para el control del dolor asociado a la misma. La circulacion sistemica del agente de tratamiento se mantiene en un nivel bajo, lo que permite que el tratamiento evite efectos secundarios sistemicos adversos. Dependiendo tanto el agente de tratamiento como de la formulacion, que puede modificarse para prolongar o acortar la duracion de la liberacion del agente de tratamiento, la liberacion y la eficacia del agente de tratamiento puede durar facilmente durante al menos aproximadamente 48 horas o mas.
Un anestesico local preferido para su uso con la presente invencion es la lidocama. La lidocama es un agente antidisnitmico al igual que la mayona de los anestesicos locales. Su formula qmmica es 2-(dietilamino)-N-(2,6- dimetilfenil)acetamida. Su peso molecular es de 234,34. Su formula estructural es:
imagen1
La lidocama es un anestesico extremadamente seguro, eficaz cuando se entrega localmente en el sitio de accion - aunque niveles en suero sangumeo significativos de lidocama tambien pueden provocar efectos secundarios adversos. Tiene una vida media de aproximadamente 1,5 a 2 horas, que es suficientemente larga para que su uso sea practico en formulaciones de liberacion sostenida.
La formulacion de entrega de farmaco espedfica elegida puede incluir una formulacion de polfmero de acido policarboxflico reticulado, descrita en general en la Patente de los EE.UU. N.° 4.615.697 ("la patente 4.615.697"). En general, al menos aproximadamente el 80 % de los monomeros del polfmero en una formulacion de este tipo debe contener al menos una funcionalidad carboxilo. El agente de reticulacion debe estar presente en una cantidad que proporcione suficiente bioadhesion para permitir que el sistema permanezca unido a las superficies epiteliales de la diana durante un tiempo suficiente para permitir que se realice la dosificacion deseada. Por supuesto, pueden formularse facilmente por un experto en la materia dosis mas altas que se liberen mas lentamente durante un periodo de tiempo mas largo; el factor clave es la cantidad de agente administrado por unidad de tiempo de tratamiento, mientras que la concentracion de la formulacion puede variarse inversamente con la cantidad de formulacion por unidad de dosificacion o puede variarse directamente con la duracion de la liberacion del agente de tratamiento. En otras palabras, puede entregarse una mayor concentracion de agente de tratamiento en la formulacion mas lentamente, y/o en una dosis menor de la formulacion, para conseguir la misma velocidad global de entrega de agente de tratamiento.
Para la administracion vaginal de esta realizacion de la invencion, la formulacion preferentemente permanece unida a las superficies epiteliales durante un periodo de aproximadamente 24 a 48 horas. Dichos resultados pueden medirse clmicamente durante varios periodos de tiempo, analizando muestras de la vagina para determinar la reduccion del pH debido a la presencia continua del polfmero. Este nivel de bioadhesion se consigue generalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cuando el agente de reticulacion esta presente en aproximadamente del 0,1 al 6 por ciento en peso del poKmero, preferentemente de aproximadamente el 1 al 2 por ciento en peso. La bioadhesion tambien puede medirse utilizando tensiometros de superficie disponibles en el mercado utilizados para medir la resistencia adhesiva.
La formulacion de polfmero puede ajustarse para controlar la velocidad de liberacion del anestesico local, tal como lidocama, mediante la variacion de la cantidad de agente de reticulacion en el polfmero. Los agentes de reticulacion adecuados incluyen divinil glicol, divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno, 2,5-dimetil-1,5- hexadieno y agentes similares.
Un polfmero preferido para su uso en dicha formulacion es Policarbofilo, U.S.P, que esta disponible en el mercado de Noveon, Inc., de Cleveland, Ohio con el nombre comercial NOVEON®-AAl. El policarbofilo es un acido poliacnlico reticulado con divinil glicol.
Se mencionan otros polfmeros bioadhesivos utiles que pueden utilizarse en una formulacion de un sistema de entrega de farmacos de este tipo en la patente 4.615.697. Por ejemplo, estos incluyen polfmeros de acido poliacnlico reticulado con 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno y polfmeros de acido polimetacnlico reticulados con divinil benceno.
Normalmente, estos polfmeros no se utilizanan en su forma de sal, porque esto disminuina su capacidad bioadhesiva y tambien inhibina la union de los farmacos ionicos. Las sales divalentes, tales como las sales de calcio, provocan la mayor disminucion en la bioadhesion. Las sales monovalentes, tales como las sales de sodio, normalmente no reducen tanto la bioadhesion.
Dichos polfmeros bioadhesivos pueden prepararse mediante tecnicas de polimerizacion de radicales libres convencionales utilizando iniciadores tales como peroxido de benzoflo, azobisisobutironitrilo y similares. Se proporcionan preparaciones a modo de ejemplo de bioadhesivos utiles en la patente 4.615.697.
La formulacion bioadhesiva puede estar en forma de un gel, crema, comprimido, pfldora, capsula, supositorio, pelmula o cualquier otra forma farmaceuticamente aceptable que se adhiera a la mucosa y no se retiren por lavado facilmente. La formulacion preferida para la presente invencion es en forma de un gel.
Adicionalmente, los aditivos que se ensenan en la patente 4.615.697 pueden mezclarse con el polfmero reticulado en la formulacion para una maxima eficacia deseada del sistema de entrega o para la comodidad del paciente. Dichos aditivos incluyen, sin limitacion, uno o mas de los siguientes: lubricantes, agentes plastificantes, conservantes, formadores de gel, formadores de comprimidos, formadores de pfldoras, formadores de supositorios, formadores de pelmula, formadores de crema, agentes disgregantes, recubrimientos, aglutinantes, vehmulos, agentes colorantes, agentes controladores de olores, humectantes, agentes controladores de la viscosidad, agentes de ajuste del pH y otros agentes similares y utilizados habitualmente.
Esta realizacion de la presente composicion puede entregarse a la vagina en una diversidad de maneras como se conocen en la tecnica, tales como (sin limitacion) embolo, ducha y manualmente. Un metodo de entrega es utilizar un dispositivo similar a los descritos en las Patentes de Diseno de los EE.UU. N.° D345.211 y D375.352. Estos dispositivos son recipientes de tubo hueco oblongos, con un extremo susceptible de ser abierto y conteniendo el otro extremo la mayor parte de la composicion que se entrega en un recipiente sellado que puede ser utilizado de forma relativamente facil por el paciente. Dichos recipientes tambien mantienen la formulacion y el agente de tratamiento en un ambiente esteril y sellado hasta su uso. Para su uso, un recipiente de este tipo se abre y el extremo abierto se inserta en la vagina, mientras que el otro extremo se aprieta para entregar los contenidos del recipiente en la vagina.
Esta realizacion de la presente invencion puede utilizarse, por tanto, para tratar la causa subyacente del dolor mediante la entrega de una cantidad suficiente del agente de tratamiento al tejido afectado durante un periodo prolongado de tiempo. El sistema de entrega proporciona una fuente constante del farmaco que alcanza concentraciones que influyen en la contractilidad del tejido, mientras que se mantienen concentraciones sistemicas lo suficientemente bajas para evitar efectos adversos.
El anestesico local se utilizara generalmente en su forma basica o no protonada. De esta forma, los anestesicos son solo ligeramente solubles en agua. En otra forma, los anestesicos pueden utilizarse en forma de sales hidrosolubles, tales como clorhidratos. La forma no protonada del anestesico es necesaria para la difusion a traves de las membranas celulares para alcanzar el sitio de accion. Las especies cationicas interactuan preferentemente con los canales de Na+. En una realizacion preferida, el anestesico se utiliza en su forma basica y se suspende en un gel o un comprimido gelificante para su entrega.
Los anestesicos locales, tales como la lidocama, actuan sobre el musculo uterino como un antiarntmico e invierten la discinesia uterina como medio de prevencion del dolor de tipo colico uterino asociado a la discinesia en lugar de la frecuencia de las contracciones. Los anestesicos tambien previenen la endometriosis mediante la limitacion de la menstruacion retrograda provocada por las contracciones disrntmicas y tambien pueden ayudar al transporte del esperma en mujeres con infertilidad vinculada a la endometriosis leve asociada a la dismenorrea.
Las formas tipicas orales o de inyeccion de los anestesicos necesitanan conseguir altas concentraciones sangumeas para alcanzar niveles en el tejido uterino suficientes para demostrar una eficacia antidisrntmica. Incluso las inyecciones denominadas "de punto dolorosos" tendenan a provocar mayores concentraciones sangumeas y presentan distintas desventajas con respecto a la conveniencia y la comodidad de administracion, en comparacion 5 con las presentes formulaciones.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos de formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la presente invencion. Todos los 10 ingredientes se enumeran en porcentaje en peso.
Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6
Clorhidrato de lidocama USP
6,15 6,15 6,15 6,15 6,15 6,15
Policarbofilo USP
1,00 0,75 1,25 1,50 1,00 0,75
NATROSOL® 250 HHX
2,00 2,25 1,50 1,50 2,00 2,00
Glicerol USP/BP
12,90 12,90 12,90 12,90 15,00 12,90
Acido sorbico NF/EP
0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
Hidroxibenzoato de bencilo NF, EP
0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18
Agua purificada USP/EP
77,69 77,69 77,94 77,69 75,59 77,94
Ej. 7 Ej. 8 Ej. 9 Ei. 10 Ej. 11
Clorhidrato de lidocama USP
12,30 12,30 12,30 2,46 2,46
Policarbofilo USP
1,00 1,00 1,00 1,00 0,75
Carbopol 974P NF
- 1,00 1,50 - -
NATROSOL® 250 HHX
2,00 1,00 2,00 2,00
Glicerina USP/BP
12,90 12,90 12,90 12,90 12,90
Acido sorbico NF/EP
0,80 0,80 0,80 0,80 0,80
Hidroxibenzoato de bencilo NF, EP
0,18 0,18 0,18 0,18 0,18
Agua purificada USP/EP
70,82 70,82 71,32 80,66 80,91
Ej. 12 Ej. 13 Ej. 14 Ej. 15 Ej. 16 Ej. 17
Ibuprofeno
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Policarbofilo USP
1,00 0,75 1,25 1,50 1,00 0,75
NATROSOL® 250 HHX
2,00 2,25 1,50 1,50 2,00 2,00
Glicerol USP/BP
12,90 12,90 12,90 12,90 15,00 12,90
Acido sorbico NF/EP
0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
Hidroxibenzoato de metilo NF, EP
0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18
Agua purificada USP/EP
81,34 81,34 81,59 81,34 79,24 81,59
15
Ej. 18 Ej. 19 Ej. 20 Ej. 21 Ej.22
Ibuprofeno
5,00 5,00 5,00 1,25 1,25
Policarbofilo USP
1,00 1,00 1,00 1,00 0,75
Carbopol 974P NF
- 1,00 1,50 - -
NATROSOL® 250 HHX
2,00 1,00 - 2,00 2,00
Glicerina USP/BP
12,90 12,90 12,90 12,90 12,90
Acido sorbico NF/EP
0,80 0,80 0,80 0,80 0,80
Hidroxibenzoato de metilo NF, EP
0,18 0,18 0,18 0,18 0,18
Agua purificada USP/EP
78,12 78,12 78,62 81,87 82,12
5
10
15
20
25
30
Ei. 23 Ej. 24 Ej. 25 Ej. 26 Ej. 27 Ej. 28
Diltiazem
2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
Policarbofilo USP
1,00 0,75 1,25 1,50 1,00 0,75
NATROSOL® 250 HHX
2,00 2,25 1,50 1,50 2,00 2,00
Glicerol USP/BP
12,90 12,90 12,90 12,90 15,00 12,90
Acido sorbico NF/EP
0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
Hidroxibenzoato de metilo NF, EP
0,18 0,18 0,18 0,18 0,18 0,18
Agua purificada USP/EP
81,34 81,34 81,59 81,34 79,24 81,59
Ej. 29 Ej. 30 Ej. 31 Ej. 32 Ej. 33
Diltiazem
3,50 3,50 3,50 1,25 1,25
Policarbofilo USP
1,00 1,00 1,00 1,00 0,75
Carbopol 974P NF
- 1,00 1,50 - -
NATROSOL®250 HHX
2,00 1,00 - 2,00 2,00
Glicerina USP/BP
12,90 12,90 12,90 12,90 12,90
Acido sorbico NF/EP
0,80 0,80 0,80 0,80 0,80
Hidroxibenzoato de metilo NF, EP
0,18 0,18 0,18 0,18 0,18
Agua purificada USP/EP
79,62 79,62 80,12 81,87 82,12
Es ejemplo de una formula de terbutalina:
Sulfato de terbutalina
0,40 %
Carbopol 974P
3,00 %
Policarbofilo
2,00 %
Glicerina
12,90 %
Metil parabeno
0,18 %
Acido sorbico
0,08 %
Agua
81,44 %
Un ejemplo no limitante de una formulacion adecuada para la entrega vaginal de antidisnitmicos comprende policarbofilo, carbopol, NATROSOL® 250 HHX, glicerol, acido sorbico, hidroxibenzoato de metilo y agua purificada mezclada con un antidisrntmico, preferentemente lidocama o ibuprofeno.
El acido sorbico y el hidroxibenzoato de metilo son conservantes, que pueden sustituirse por otros conservantes conocidos, tales como acido benzoico, propilparabeno o acido propionico.
Carbopol® es un formador de gel, preferentemente Carbopol® 974P, pero puede sustituirse por otros formadores de gel, incluyendo, pero no limitados a Carbopol® 934P, Carbopol® 940 o Carbopol® 980. De hecho, podna utilizarse con la invencion cualquier carbomero conocido para los expertos habituales en la materia como formador de gel.
NATROSOL® 250 HHX es un agente potenciador de la viscosidad, pero puede sustituirse por otros agentes potenciadores de la viscosidad, tales como metil celulosa o propil celulosa.
El glicerol es un humectante; los humectantes alternativos incluyen, por ejemplo, propilenglicol y dipropilenglicol.
Como sera evidente para los expertos en la materia, la composicion puede variarse para influir en ciertas propiedades. Por ejemplo, la concentracion del polfmero bioadhesivo puede ajustarse para proporcionar una mayor o menor bioadhesion. La viscosidad puede variarse variando el pH o cambiando la concentracion del polfmero o del formador de gel. El pH tambien puede variarse segun sea apropiado para influir en la velocidad de liberacion o en la bioadhesividad de la formulacion. Todos los ingredientes son bien conocidos y facilmente disponibles de proveedores conocidos en la industria.
Por tanto, en esta realizacion, la presente invencion proporciona usos y composiciones para la administracion vaginal de agentes antidisrntmicos para tratar el dolor pelvico asociado a la disrritmia. Las formulaciones de liberacion prolongada permiten el tratamiento local eficaz sin provocar ademas niveles sangumeos suficientes para inducir efectos secundarios adversos.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada que comprende un agente de tratamiento ionico y un polfmero ionico, donde la composicion:
    (a) esta:
    (i) libre de una fase oleosa; e
    (ii) hidratada; e
    (b) incluye
    (i) un agente de tratamiento ionico;
    (ii) un polfmero ionico; y
    (iii) un complejo que incluye tanto un agente de tratamiento ionico como un polfmero ionico.
  2. 2. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    1, donde el polfmero es anionico.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el polfmero es cationico y la composicion incluye adicionalmente un agente bioadhesivo.
  4. 4. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    2, donde el agente de tratamiento es anionico y la composicion comprende adicionalmente un agente complejante cationico que forma un complejo con el agente de tratamiento, que se une por complejacion al polfmero anionico.
  5. 5. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el polfmero es un polfmero de acido policarboxflico reticulado bioadhesivo, hinchable en agua, pero insoluble en agua.
  6. 6. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el polfmero comprende policarbofilo.
  7. 7. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se formula para liberar el agente de tratamiento durante un periodo de al menos aproximadamente 6 horas, o
    un periodo de al menos aproximadamente 12 horas o un periodo de al menos aproximadamente 24 horas o un periodo de dos a tres dfas o un periodo de aproximadamente 3,5 dfas.
  8. 8. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el agente de tratamiento es un agente de tratamiento cationico.
  9. 9. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    8, donde el agente de tratamiento incluye uno o mas de amitriptilina, amantadina, amiodarona, meclizina, difenhidramina, hidroxizina, atropina, lidocama, benzocama, procama, buprenorfina, morfina, bromocriptina, bupropion, buspirona, butorfanol, clorpromazina, clindamicina, clonidina, clomifeno, ciclobenzaprina, doxazosina, fentanilo, fluoxetina, leuprolida, octreotido, ondansetron, pioglitazona, oxibutinina, raloxifeno, ticlopidina o terbutalina.
  10. 10. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    3, donde el agente de tratamiento es un agente de tratamiento anionico.
  11. 11. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    10, donde el agente de tratamiento incluye uno o mas de naproxeno, fenobarbital, foscarnet, ganciclovir, aciclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxima, pravastatina, rabeprazol o warfarina.
  12. 12. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  13. 13. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    9, para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  14. 14. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion
    11, para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  15. 15. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento o la prevencion del dolor pelvico o en el tratamiento o la mejora de la infertilidad,
    asociados a la disrritmia uterina.
  16. 16. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 15, donde el polfmero comprende policarbofilo y el agente de tratamiento es lidocama.
    5
  17. 17. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 1, para su administracion a una superficie mucosa.
  18. 18. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17 para el tratamiento o la prevencion de una
    10 afeccion clmica asociada a, o provocada por, la disrritmia uterina.
  19. 19. Una composicion farmaceutica bioadhesiva de liberacion sostenida y controlada de acuerdo con la reivindicacion 1, para su administracion vaginal en el tratamiento o la prevencion del dolor pelvico, o el tratamiento o la mejora de la infertilidad.
    15
ES03727364.6T 2002-10-24 2003-04-25 Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y prolongada que comprenden polímeros cargados Expired - Lifetime ES2618300T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/278,912 US20030114394A1 (en) 2001-10-29 2002-10-24 Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US278912 2002-10-24
US43850103P 2003-01-08 2003-01-08
US438501P 2003-01-08
PCT/EP2003/004316 WO2004037229A1 (en) 2002-10-24 2003-04-25 Extended, controlled release pharmaceutical compositions comprising charged polymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2618300T3 true ES2618300T3 (es) 2017-06-21

Family

ID=32179474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03727364.6T Expired - Lifetime ES2618300T3 (es) 2002-10-24 2003-04-25 Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y prolongada que comprenden polímeros cargados

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1556015B1 (es)
JP (1) JP5204374B2 (es)
KR (1) KR20050083802A (es)
CN (2) CN101327326A (es)
AR (1) AR039464A1 (es)
AU (1) AU2003233066B2 (es)
BR (1) BR0315576A (es)
CA (1) CA2503383C (es)
CO (1) CO5700711A2 (es)
ES (1) ES2618300T3 (es)
HR (1) HRP20050448A2 (es)
MA (1) MA27493A1 (es)
ME (2) MEP34108A (es)
MX (1) MXPA05004330A (es)
NO (1) NO20052480L (es)
NZ (1) NZ539512A (es)
PE (2) PE20040323A1 (es)
PL (1) PL376537A1 (es)
RS (1) RS20050321A (es)
RU (2) RU2366410C2 (es)
TW (1) TW200406223A (es)
WO (1) WO2004037229A1 (es)
ZA (1) ZA200503133B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006244214A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Novartis Ag Modified release famciclovir pharmaceutical compositions
WO2017130208A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Faheem Hyder Pottoo Triple drug combination for treatment of status epilepticus and/or partial seizures and/or partial seizures with associated neurological disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0830004B2 (ja) * 1983-11-14 1996-03-27 コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法
US5578315A (en) * 1993-12-01 1996-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Mucosal adhesive device for long-acting delivery of pharmaceutical combinations in oral cavity
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US6624200B2 (en) * 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
UA74168C2 (uk) * 1999-10-05 2005-11-15 Коламбіа Леборетеріс (Бермуда) Лімітед Лікування ендометріозу або безпліддя, або покращення плідності та застосування бета-адренергічного агоніста для виробництва лікарського засобу

Also Published As

Publication number Publication date
CA2503383C (en) 2013-03-12
PE20040323A1 (es) 2004-06-10
ME00233B (me) 2011-05-10
PL376537A1 (pl) 2006-01-09
NZ539512A (en) 2009-03-31
EP1556015A1 (en) 2005-07-27
JP2006506453A (ja) 2006-02-23
RU2366410C2 (ru) 2009-09-10
EP1556015B1 (en) 2017-02-22
MA27493A1 (fr) 2005-08-01
ZA200503133B (en) 2006-12-27
TW200406223A (en) 2004-05-01
PE20081613A1 (es) 2008-11-15
MEP34108A (en) 2011-02-10
AU2003233066A1 (en) 2004-05-13
CA2503383A1 (en) 2004-05-06
RU2009112072A (ru) 2010-10-10
AU2003233066B2 (en) 2009-11-19
NO20052480L (no) 2005-07-25
HRP20050448A2 (en) 2005-12-31
MXPA05004330A (es) 2005-08-02
KR20050083802A (ko) 2005-08-26
WO2004037229A1 (en) 2004-05-06
NO20052480D0 (no) 2005-05-23
CO5700711A2 (es) 2006-11-30
AR039464A1 (es) 2005-02-23
RU2005115574A (ru) 2005-10-27
CN101327326A (zh) 2008-12-24
BR0315576A (pt) 2005-08-30
RS20050321A (en) 2007-08-03
CN1703205A (zh) 2005-11-30
CN1703205B (zh) 2010-12-01
JP5204374B2 (ja) 2013-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8425892B2 (en) Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
ES2336238T3 (es) Agentes anti-disritmicos administrados por via vaginal para tratar la disritmia uterina.
AU2002350644A1 (en) Vaginally administerd anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain and infertility
JP2001521887A (ja) Ｎｓａｉ薬送達用局所組成物
ES2618300T3 (es) Composiciones farmacéuticas de liberación controlada y prolongada que comprenden polímeros cargados
US20080182841A1 (en) Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
ES2270895T3 (es) Composicion en forma de gel destinada a recibir un principio activo o en suspension, en particular para la aplicacion sobre una mucosa y procedimiento de fabricacion.
ES2225301T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la administracion topica en la cavidad oral de farmacos antiinflamatorios no esteroideos utiles para las terapias antiinflamatorias y analgesicas estomatologicas, de la boca y de la cavidad oral.
KR100592920B1 (ko) 디클로페낙나트륨을 포함하는 직장투여용 조성물