ES2254401T3 - Utilizacion de composiciones cosmeticas y farmaceuticas que comprenden derivados 2-descarboxi-2-fosfinico de prostaglandinas. - Google Patents

Abstract

El uso de una composición cosmética para tratar la pérdida del cabello donde dicha composición se caracteriza por: A) un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos e de prostglandinas; los isómeros ópticos, los diastereoisómeros, y los enantiómeros de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínico las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; las amidas, ésteres, e imidas bihidrolizables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; y las combinaciones de los mismos; y B) un portador.

Description

Utilización de composiciones cosméticas y farmacéuticas que comprenden derivados 2-descarboxi-2-fosfínico de prostaglandinas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos de prostaglandinas para tratar la pérdida de cabello en mamíferos.

Antecedentes de la invención Pérdida del Cabello - Tratamiento Cosmético

La pérdida del cabello es un problema común que se produce, por ejemplo, naturalmente o químicamente promovido por el uso de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar condiciones tales como el cáncer. A menudo la pérdida de cabello está acompañada de la carencia de re-crecimiento del cabello lo que ocasiona una calvicie parcial o total.

El crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo no se produce continuamente, sino más bien se produce mediante un ciclo de actividad que implica periodos alternantes de crecimiento y descanso. Este ciclo está dividido en tres fases principales; anágeno, catágeno, y telógeno. El anágeno es la fase de crecimiento del ciclo y está caracterizada por la penetración del folículo piloso en la dermis profunda con la rápida proliferación de células que se diferencian para formar el cabello. La siguiente fase es el catágeno, que es la fase de transición marcada por el cese de la división celular, y durante la cual el folículo piloso entra en regresión a través de la dermis y cesa el crecimiento del cabello. La siguiente fase, el telógeno, está caracterizada como la fase de reposo durante la cual el folículo en regresión contiene el germen con las células de la papila dérmica íntimamente empaquetadas. En el telógeno, se produce el inicio de una nueva fase de anágeno por la rápida proliferación celular en el germen, la expansión de la papila dérmica, y la elaboración de los componentes de la membrana del basamento. Cuando el crecimiento del cabello cesa, la mayor parte de los folículos capilares residen en el telógeno y el anágeno no está ajustado, ocasionando de ese modo el comienzo de la calvicie total o parcial.

Se han realizado intentos de invocar el re-crecimiento capilar, por ejemplo, mediante la promoción o prolongación del anágeno. En la actualidad, existen dos fármacos aprobados por la United States Food and Drug Administration para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino: el minoxidil tópico (comercializado como ROGAINE® por Pharmacia & Upjohn), y el finasteride oral (comercializado como PROPECIA® por Merck & Co., Inc.). No obstante, la búsqueda de inductores del crecimiento capilar eficaces está en marcha debido a factores que incluyen asuntos de seguridad y eficacia limitada.

La hormona tiroidea tiroxina ("T4") convierte la tironina ("T3") en piel humana por medio de la desyodasa I, una selenoproteína. La deficiencia en selenio ocasiona un descenso de los niveles de T3 debido a un descenso de la actividad de la desyodasa I; esta reducción en los niveles de T3 está fuertemente asociada con la pérdida del cabello. Conforme a esta observación, el crecimiento del cabello es un efecto secundario referido de la administración de T4. Ver, v.g., Berman, "Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology, Vol. 20, págs. 282-292 (1960); y Gunaratnam, "The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Vol. 27, págs. 17-29 (1986). Además, T3 y T4 han sido sujeto de diversas publicaciones de patentes referentes al tratamiento de la pérdida del cabello. Ver, v.g., Fischer y col., DE 1.617.477, publicada el 8 de Enero de 1970; Mortimer, GB 2.138.286, publicada el 24 de Octubre de 1984; y Lindenbaum, WO 96/25943, cedida a Life Medical Sciences, Inc., publicada el 29 de Agosto de 1996.

Desafortunadamente, sin embargo, la administración de T3 o T4, o ambas, para tratar la pérdida del cabello a menudo no es practicable debido a que estas hormonas tiroideas pueden inducir una cardiotoxicidad significativa. Ver, v.g., Walker y col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.284.971; cedida a Syntex, presentada el 8 de Febrero de 1994 y Emmett y col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.061.798, cedida a Smith Kline & French Laboratories, presentada el 29 de Octubre de 1991.

En un enfoque alternativo, se han propuesto las prostaglandinas para promover el crecimiento del cabello debido a que las prostaglandinas pueden tener un beneficio similar al de las hormonas tiroideas, es decir, aumentan la longitud del cabello y cambian la pigmentación. Las prostaglandinas de origen natural (v.g., PGA_{2}, PGB_{2}, PGE_{1}, PGF_{2\alpha} y PGI_{2}) son ácidos grasos insaturados de 20 C. La PGF_{2\alpha}, el análogo de la Prostaglandina F de origen natural en humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones C9 y C11 del anillo alicíclico, un doble enlace en cis entre el C5 y el C6, y un doble enlace en trans entre C13 y C14. La PGF_{2\alpha} tiene la fórmula:

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Los análogos de la Prostaglandina F de origen natural son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.024.179 presentada por Bindra y Johnson el 17 de Mayo de 1977; Patente Alemana Núm. DT-002.460.990 presentada por Beck, Lerch, Seeger, y Teufel publicada el 1 de Julio de 1976; Patente de los Estados Unidos Núm. 4.128.720 presentada por Hayashi, Kori, y Miyake el 5 de Diciembre de 1978; Patente de los Estados Unidos Núm. 4.011.262 presentada por Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf el 8 de Marzo de 1977; Patente de los Estados Unidos Núm. 3.776.938 presentada por Bergstrom y Sjovall el 4 de Diciembre de 1973; P.W. Collins y S.W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Vol. 93, págs. 1533-1564 (1993); G.L. Bundy y F.H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG_{1} Series", Prostaglandin, Vol. 9 Núm. 1, págs. 1-4 (1975); W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, y B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandin, Vol. 17 Núm. 2, págs. 301-311 (1979).

Las prostaglandinas en general tienen una amplia gama de actividades biológicas. Por ejemplo, la PGE_{2} tiene las siguientes propiedades; a) regulador de la proliferación celular, b) regulador de la síntesis de citoquinas, c) regulador de las respuestas inmunitarias y d) inductor de la vasodilatación. Se piensa que la vasodilatación es uno de los mecanismos por los cuales el minoxidil proporciona un beneficio para el crecimiento del cabello. Los resultados in vitro en la literatura también indican ciertas propiedades anti-inflamatorias de las prostaglandinas, véase; Tanaka, H. Br. J. Pharm., 116, 2298, (1995).

No obstante, los intentos previos de utilización de las prostaglandinas para promover el crecimiento del cabello no han tenido éxito. Las diferentes prostaglandinas se pueden unir a múltiples receptores a diversas concentraciones con un efecto bifásico. Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar métodos para utilizar prostaglandinas para hacer crecer el cabello y proporcionar composiciones que promuevan el crecimiento del cabello. Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una selección de prostaglandinas apropiadas que promuevan el crecimiento del cabello en humanos y animales inferiores.

Además de las actividades biológicas estudiadas antes, las prostaglandinas también son conocidas por afectar al hueso y reducir la presión intraocular. Se hace referencia a WO 01/10873 que constituye la técnica anterior en el sentido del Artículo 54(3) y (4) EPC.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere al uso cosmético o farmacéutico de composiciones para tratar la pérdida del cabello en mamíferos. En el "tratamiento de la pérdida del cabello" se incluyen la detención de la pérdida del cabello o la reversión de la pérdida del cabello o ambas, y la promoción del crecimiento del cabello.

Todos los porcentajes, razones, y proporciones utilizados aquí están en peso a menos que se especifique de otro modo.

Definición y Uso de los Términos

La siguiente es una lista de las definiciones de los términos, según se utilizan aquí:

"Activar" significa unión y transducción de la señal de un receptor.

"Grupo acilo" significa un grupo monovalente adecuado para acilar un átomo de nitrógeno para formar una amida o carbamato, un alcohol para formar un carbonato, o un átomo de oxígeno para formar un grupo éster. Entre los grupos acilo preferidos se incluyen benzoilo, acetilo, t-butilacetilo, para-fenilbenzoilo, y trifluoroacetilo. Entre los grupos acilo más preferidos se incluyen acetilo y benzoilo. El grupo acilo más preferido es acetilo.

"Grupo aromático" representa un grupo monovalente que tiene una estructura anular monocíclica o una estructura anular bicíclica fusionada. Los grupos aromáticos monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 o 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aromáticos no están sustituidos. El grupo aromático más preferido es fenilo.

"Grupo carbocíclico" significa un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente. Los grupos carbocíclicos son monocíclicos o son sistemas anulares bicíclicos fusionados, espiro o unidos por puentes. Los grupos carbocíclicos monocíclicos contienen de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos no están sustituidos. Entre los grupos carbocíclicos preferidos se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Entre los grupos carbocíclicos más preferidos se incluyen ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El grupo carbocíclico más preferido es cicloheptilo. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos.

"Grupo ciano" significa un grupo que contiene una funcionalidad nitrilo.

"Agonista de FP" significa un compuesto que activa el receptor FP.

"Receptor FP" representa los receptores FP humanos conocidos, sus variantes de empalme, y los receptores no descritos que tienen perfiles de unión y activación como los receptores FP humanos conocidos. "FP" significa que el receptor es de la clase que tiene la más alta afinidad por PGF_{2\alpha} de todas las prostaglandinas de origen natural. FP hace referencia a una proteína conocida.

"Átomo de halógeno" representa F, Cl, Br, o I. Preferiblemente, el átomo de halógeno es F, Cl o Br, más preferiblemente Cl o F; y muy preferiblemente F.

"Grupo heterogéneo halogenado" representa un grupo heterogéneo sustituido o un grupo heterocíclico sustituido, donde al menos un sustituyente es un átomo de halógeno. Los grupos heterogéneos halogenados pueden tener una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los grupos heterogéneos halogenados preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Los átomos de halógeno sustituyentes preferidos con Cl y F.

"Grupo hidrocarbonado halogenado" representa un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido o un grupo carbocíclico sustituido, donde al menos un sustituyente es un átomo de halógeno. Los grupos hidrocarbonados halogenados pueden tener una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los grupos hidrocarbonados halogenados preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Los átomos de halógeno sustituyentes preferidos son Cl y F. El grupo hidrocarbonado halogenado más preferido es trifluorometilo.

"Grupo heteroaromático" significa un anillo aromático que contiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo. Los grupos heteroaromáticos son anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos miembros (es decir, carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 9 o 10 en el anillo. Los grupos heteroaromáticos no están sustituidos. Entre los grupos heteroaromáticos preferidos se incluyen tienilo, tiazolilo, purinilo, pirimidilo, piridilo, y furanilo. Entre los grupos heteroaromáticos más preferidos se incluyen tienilo, furanilo, y piridilo. El grupo heteroaromático más preferido es tienilo.

"Heteroátomo" significa un átomo distinto de carbono en el anillo de un grupo heterocíclico o la cadena de un grupo heterogéneo. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan del grupo formado por los átomos de nitrógeno, azufre, y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.

"Grupo heterocíclico" significa una estructura anular saturada o insaturada que contiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo. No hay dos heteroátomos adyacentes en el anillo. Los grupos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos son monocíclicos, o son sistemas anulares bicíclicos fusionados o unidos por puentes. Los grupos heterocíclicos monocíclicos contienen de 4 a 10 átomos miembros (es decir, incluyendo tanto átomos de carbono como al menos 1 heteroátomo), preferiblemente de 4 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los grupos heterocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 9 o 10 en el anillo. Los grupos heterocíclicos no están sustituidos. Entre los grupos heterocíclicos preferidos se incluyen piperazilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y piperidilo.

"Grupo heterogéneo" representa una cadena saturada o insaturada que contiene de 1 a 18 átomos miembros (es decir, incluyendo tanto carbono como al menos un heteroátomo). No hay dos heteroátomos adyacentes. Preferiblemente, la cadena contiene de 1 a 12 átomos miembros, más preferiblemente de 1 a 6, y muy preferiblemente de 1 a 4. La cadena puede ser lineal o ramificada. Los grupos heterogéneos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los grupos heterogéneos preferidos están saturados. Los grupos heterogéneos insaturados tienen uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces, o ambos. Los grupos heterogéneos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace. Más preferiblemente, el grupo heterogéneo insaturado tiene un doble enlace. Los grupos heterogéneos no están sustituidos.

"Grupo hidrocarbonado monovalente" representa una cadena de 1 a 18, preferiblemente 1 a 12, átomos de carbono. "Grupo hidrocarbonado monovalente inferior" representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados monovalentes pueden tener una estructura en cadena lineal o en cadena ramificada. Los grupos hidrocarbonados monovalentes preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente 1 ramificación. Los grupos hidrocarbonados monovalentes preferidos están saturados. Los grupos hidrocarbonados monovalentes insaturados tienen uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces, o combinaciones de los mismos. Los grupos hidrocarbonados monovalentes insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace; los grupos hidrocarbonados monovalentes insaturados más preferidos tienen un doble enlace.

"Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso en humanos u otros mamíferos.

"Prostaglandina" significa un derivado de ácido graso que tiene una variedad de actividades biológicas potentes de naturaleza hormonal o reguladora.

"Grupo protector" es un grupo que remplaza el hidrógeno activo de un radical hidroxilo evitando de ese modo la reacción secundaria no deseada en el radical hidroxilo. El uso de grupos protectores en la síntesis orgánica es bien conocido en la técnica. Se encuentran ejemplos de grupos protectores en el Capítulo 2 de Protecting Groups in Organic Synthesis de Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., 2ª ed., Wiley & Sons, Inc., 1991. Entre los grupos protectores preferidos se incluyen sililéteres, alcoximetiléteres, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ésteres, y benciléteres sustituidos o no sustituidos.

"Cantidad segura y eficaz" representa una cantidad de una prostaglandina suficientemente elevada para proporcionar una modificación positiva significativa de la condición del sujeto que se vaya a tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (a una razón beneficio/riesgo razonable).

"Selectivo" representa una preferencia de unión o activación para un receptor específico sobre otros receptores que puede ser cuantificada basándose en análisis de unión al receptor o de activación.

"Sujeto" representa un animal vivo, vertebrado tal como un mamífero (preferiblemente humano) que necesite tratamiento.

"Grupo aromático sustituido" representa un grupo aromático donde 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen: átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos heterogéneos, grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos hidrocarbonados monovalentes, y grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos. Entre los grupos aromáticos sustituidos preferidos se incluye naftilo. Los sustituyentes pueden estar sustituidos en la posición orto, meta, o para del anillo, o cualquier combinación de las mismas. El patrón de sustitución preferido en el anillo es orto o meta. El patrón de sustitución más preferido es orto.

"Grupo carbocíclico sustituido" representa un grupo carbocíclico en el que de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono del anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos heterogéneos monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno y grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos. En el grupo carbocíclico no se incluyen anillos aromáticos.

"Grupo heteroaromático sustituido" representa un grupo heteroaromático donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen: átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos, grupos fenilo, grupos fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos hidrocarbonados halogenados, grupos heterogéneos halogenados, grupos hidrocarbonados monovalentes, y grupos
fenilo.

"Grupo heterocíclico sustituido" representa un grupo heterocíclico donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen: átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos, grupos hidrocarbonados halogenados, grupos heterogéneos halogenados, grupos fenilo, grupos fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno y grupos hidrocarbonados halogenados. Los grupos heterocíclicos sustituidos no son aromáticos.

"Grupo heterogéneo sustituido" representa un grupo heterogéneo, donde de 1 a 4 de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos carboxi (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y pentoxi), grupos ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi, alquiloxicarbonilfenoxi, y aciloxifenoxi), grupos aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, y acetoxi), grupos carbamoiloxi, grupos carboxi, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos aciltio, grupos ariltio (v.g., feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, y alquiloxicarbonilfeniltio), grupos aromáticos (v.g., fenilo y tolilo), grupos aromáticos sustituidos (v.g., alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, y halofenilo), grupos heterocíclicos, grupos heteroaromáticos, y grupos amino (v.g., amino, mono- y di-alquilamino que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, grupos metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido de 1 a 3 átomos de carbono, carbamamido, ureido, y guanidino).

"Grupo hidrocarbonado monovalente sustituido" representa un grupo hidrocarbonado monovalente donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la cadena han sido remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de halógeno; grupos hidrocarbonados halogenados; grupos heterogéneos halogenados; grupos alquilo (v.g., metilo, etilo, propilo, y butilo); grupos hidroxi; grupos alcoxi (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi); grupos ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi, alquiloxicarbonilfenoxi, y aciloxifenoxi); grupos aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, y acetoxi); grupos carbamoiloxi; grupos carboxi; grupos mercapto; grupos alquiltio; grupos aciltio; grupos ariltio (v.g., feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio y alquiloxicarbonilfeniltio); grupos arilo (v.g., fenilo, tolilo, alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, y halofenilo); grupos heterociclilo; grupos heteroarilo; y grupos amino (v.g., grupos amino, mono- y di-alcanilamino de 1 a 3 átomos de carbono, grupos metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido de 1 a 3 átomos de carbono, carbamamido, ureido, y guanidino).

Prostaglandinas utilizadas en la invención

Las prostaglandinas adecuadas para su uso en esta invención se seleccionan del grupo formado por derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos de prostaglandinas; los isómeros ópticos, los diastereoisómeros, y los enantiómeros de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; y las amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos.

Los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos adecuados pueden tener una fórmula seleccionada del grupo formado por:

2

3

R^{1} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, grupos hidrocarbonados monovalentes inferiores, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos inferiores, y grupos heterogéneos inferiores. R^{1} se selecciona preferiblemente del grupo formado por un átomo de hidrógeno; y un grupo alquilo tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y t-butilo; un grupo hidrocarbonado halogenado tal como trifluorometilo o CH_{2}CH_{2}CF_{3}; CH_{2}CH_{2}OH, y CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH. Más preferiblemente, R^{1} es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, trifluorometilo, CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, o CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH. Muy preferiblemente, R^{1} es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o CH_{2}CH_{2}OH.

R^{2} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido. Preferiblemente R^{2} es H, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}C(O)NHOH, metilo, CF_{3}, etilo, n-propilo, isopropilo, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, bencilo, o t-butilo. Más preferiblemente, R^{2} es H, metilo, CF_{3}, etilo, n-propilo, isopropilo, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}C(O)NHOH, y bencilo. Muy preferiblemente, R^{2} es H, metilo, CF_{3}, etilo, n-propilo, isopropilo, o CH_{2}CH_{2}OH.

R^{3} se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y NH. Preferiblemente, R^{3} es un átomo de oxígeno o NH; más preferiblemente, R^{3} es un átomo de oxígeno.

R^{4} se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Preferiblemente, R^{4} es un átomo de oxígeno.

R^{5} es un grupo divalente. R^{5} se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado, un grupo hidrocarbonado sustituido, un grupo heterogéneo, y un grupo heterogéneo sustituido. R^{5} puede estar saturado o insaturado, es decir, R^{5} puede contener uno o más enlaces sencillos, dobles enlaces, triples enlaces, o combinaciones de los mismos. Cuando R^{5} es un grupo heterogéneo, R^{5} tiene solamente un heteroátomo, que se selecciona del grupo formado por oxígeno, azufre, y nitrógeno. El heteroátomo preferido es oxígeno. R^{5} tiene preferiblemente de 1 a 5 átomos miembros, más preferiblemente de 3 a 5 átomos miembros.

El enlace a se selecciona del grupo formado por un enlace sencillo, un doble enlace en trans, y un triple enlace.

R^{6} es un grupo divalente seleccionado del grupo formado por -C(O)- y -C(R^{9})(OR^{9})-.

R^{7} se selecciona del grupo formado por un grupo divalente que tiene la fórmula -(CR^{9}(R^{9}))_{p}-X-(CR^{9}(R^{9}))_{q}, donde p es un entero de 0 a 3 y q es un entero de 0 a 3, y donde X se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno, un grupo hidrocarbonado divalente, un átomo de azufre, SO, SO_{2}, y NR^{9}. Preferiblemente, X se selecciona del grupo formado por un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y NR^{9}.

R^{8} se selecciona del grupo formado por un grupo metilo, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, un grupo heteroaromático sustituido. Cuando R^{8} es un grupo monocíclico, tiene de 5 a 10 átomos miembros. Cuando R^{8} es un grupo bicíclico, tiene de 8 a 12 átomos de carbono. Preferiblemente, R^{8} se selecciona del grupo formado por un grupo carbocíclico monocíclico, un grupo carbocíclico monocíclico sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico, un grupo heterocíclico monocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido.

R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado monovalente inferior. Preferiblemente, R^{9} es un átomo de hidrógeno.

R^{10} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado monovalente inferior. Preferiblemente R^{10} es un átomo de hidrógeno.

El componente A) también puede ser cualquier isómero óptico, diastereoisómero, y enantiómero de cualquiera de las estructuras anteriores; o cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las estructuras anteriores; o cualquiera de las amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de cualquiera de las estructuras anteriores; o combinaciones de las mismas.

La prostaglandina utilizada en esta invención tiene preferiblemente la fórmula:

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donde, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y el enlace a se describen como antes. Más preferiblemente, R^{9} es un átomo de hidrógeno.

Las prostaglandinas adecuadas para el componente A) pueden ser preparadas mediante síntesis orgánicas convencionales. Los ejemplos de prostaglandinas adecuadas para el componente A) pueden ser preparados mediante el siguiente esquema de reacción.

5

En el esquema de reacción anterior, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y el enlace a se describen como antes, X es un átomo de halógeno, y Q y Q^{2} son grupos protectores. La Lactona de Corey sustancia de partida (S1a) es asequible comercialmente (de Aldrich Chemical Company o Cayman Chemical Company). Se utiliza la química de Wadsworth-Horner-Emmons conocida para anclar la cadena inferior de la prostaglandina deseada a la Lactona de Corey, creando compuestos del tipo S1b. Sigue la manipulación de la cadena omega de la prostaglandina normalizada y la protección de los grupos funcionales, incluyendo la reducción opcional del alqueno, lo que crea compuestos de tipo S1c. En este punto, se altera el transcurso normalizado de la síntesis de prostaglandinas para crear los derivados de 2-descarboxi-prostaglandina de tipo S1d. Cuando el ácido carboxílico que contiene prostaglandina está disponible, los compuestos de tipo S1d también se obtienen mediante una degradación de un carbono utilizando una modificación de la reacción de Hunsdiecker.

Los compuestos representados por S1e son asequibles a partir de los compuestos de tipo S1d por medio de una reacción de acoplamiento de fosfinita con una dietiloxifosfinita, que es obtenida, como se muestra, a partir del reactivo de clorodietiloxifosfina, que es asequible comercialmente. Los compuestos representados por la Fórmula III son asequibles a partir de los compuestos de tipo S1e por medio de la separación opcional del alqueno y la posterior separación de los grupos protectores Q y Q^{2} de S1e.

Alternativamente, los compuestos de tipo S1f pueden ser preparados a partir de los intermedios S1e, donde los grupos protectores Q y Q^{2} son seleccionados prudentemente a partir de una variedad de asequible por los expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Protecting Groups in Organic Synthesis de Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., 2ª ed., Wiley & Sons, Inc., 1991). La posterior separación de Q en C11, seguida de la oxidación darían un precursor cetónico para S1f. Los compuestos de tipo S1f pueden ser obtenidos después mediante desprotección final.

Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula S1f mediante condensación con hidroxilamina. Los compuestos de Fórmula II pueden ser reducidos para preparar los compuestos de Fórmula I tratando con cianoborohidruro de sodio en THF:ácido acético (1:1) y después de eso sofocando con HCl. Utilizando mecanismos de síntesis orgánica convencionales, un experto en la técnica podría preparar prostaglandinas adecuadas para el uso en esta invención.

Entre los ejemplos de las prostaglandinas adecuadas de Fórmula I se incluye la Fórmula 1A. La Fórmula 1A es

6, donde R^{1}, R^{7}, R^{8}, y R^{9}, se definen en la Tabla 1A.

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TABLA 1A Sustituyentes en la Fórmula IA

7

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Entre los ejemplos de las prostaglandinas adecuadas de Fórmula II se incluye la Fórmula 2A. La Fórmula 2A es

8, donde a, b, R^{1}, y R^{7}-R^{8} se definen en la Tabla 2A.

TABLA 2A Sustituyentes en la Fórmula 2A

9

Entre los ejemplos de las prostaglandinas adecuadas de Fórmula III se incluyen las Fórmulas 3A y 3B. La Fórmula 3A es

10, donde R^{1}, R^{7}, y R^{8} se definen en la Tabla 3A.

TABLA 3A Sustituyentes en la Fórmula 3A

11

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La Fórmula 3B es

13, donde R^{1}, R^{7}, y R^{8} se definen como en la Tabla 3B.

TABLA 3B Sustituyentes en la Fórmula 3B

14

Composiciones de la invención Pérdida del Cabello

Esta invención se refiere a una composición para tratar la pérdida del cabello. El "tratamiento de la pérdida del cabello" representa detener la pérdida del cabello, invertir la pérdida del cabello, o ambos, y promover el crecimiento del cabello. La composición comprende A) la PGF descrita antes y B) un portador. La composición puede comprender adicionalmente C) uno o más intensificadores de la actividad opcionales.

La composición puede ser una composición farmacéutica o cosmética, administrada para el tratamiento o la profilaxis de la pérdida del cabello. Se utilizan los mecanismos de formulación farmacéutica normalizados, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990).

La composición comprende adicionalmente el componente B) un portador. "Portador" significa una o más sustancias compatibles que son adecuadas para la administración a un mamífero. En el portador se incluyen diluyentes sólidos o líquidos, hidrotopos, agentes tensioactivos, y sustancias encapsulantes. "Compatible" significa que los componentes de la composición son susceptibles de ser mezclados con las prostaglandinas, y entre sí, de tal manera que no haya interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de la composición en situaciones de uso comunes. Los portadores deben tener una pureza suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al mamífero que esté siendo tratado. El portador puede ser inerte, o puede poseer ventajas farmacéuticas, ventajas cosméticas, o ambas, dependiendo del uso pretendido como se describe aquí.

La elección del portador para el componente B) depende de la ruta por medio de la cual se administre A) la prostaglandina y de la forma de la composición. La composición puede estar en diversas formas, adecuadas, por ejemplo, para la administración sistémica (v.g., oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral) o la administración tópica (v.g., aplicación local sobre la piel, ocular, sistemas de liberación en liposomas, o iontoforesis). Se prefiere la administración tópica directamente al lugar del crecimiento del cabello deseado.

Los portadores para la administración sistémica comprenden típicamente uno o más ingredientes seleccionados del grupo formado por a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) antiapelmazantes, m) disolventes, n) agentes suspensores, o) tensioactivos, combinaciones de los mismos, y otros.

El ingrediente a) es un diluyente. Entre los diluyentes adecuados se incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa, y sacarosa; polioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol; sorbitol; y maltodextrina.

El ingrediente b) es un lubricante. Los lubricantes adecuados están ejemplificados por lubricantes sólidos incluyendo sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma.

El ingrediente c) es un aglutinante. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen polivinilpirrolidona; silicato de magnesio y aluminio; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, e hidroxipropilmetilcelulosa; carbómero, providona; acacia; goma guar; y goma xantana.

El ingrediente d) es un disgregante. Entre los disgregantes adecuados se incluyen agar, ácido algínico y la sal de sodio de los mismos, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, sal de sodio de carboximetilalmidón, sal de sodio de glicolato de almidón, arcillas, y resinas de intercambio iónico.

El ingrediente e) es un colorante tal como el colorante FD&C.

El ingrediente f) es un aroma tal como mentol, menta, y aromas de fruta.

El ingrediente g) es un edulcorante tal como sacarina y aspartamo.

El ingrediente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y vitamina E.

El ingrediente j) es un conservante tal como fenol, alquilésteres de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y sales de los mismos, ácido bórico y sales de los mismos, ácido sórbico, sales de los mismos, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno, y propilparabeno. Son particularmente preferidas las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno, y el benzoato de sodio.

El ingrediente k) es un antiapelmazante tal como dióxido de silicio.

El ingrediente m) es un disolvente, tal como agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, alcoholes tales como etanol, glicerina, glicoles (v.g., polipropilenglicol y polietilenglicol), y soluciones tampón (v.g., fosfato, acetato de potasio, bórico carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico).

El ingrediente n) es un agente suspensor. Entre los agentes suspensores adecuados se incluyen AVICEL® RC-591 de FMC Corporation of Philadelphia, Pennsylvania y alginato de sodio.

El ingrediente o) es un tensioactivo tal como lecitina, Polysorbate 80, laurilsulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, polioxietilen-monoalquiléteres, monoésteres de sacarosa, ésteres de lanolina, y éteres de lanolina. Los tensioactivos adecuados son conocidos en la técnica y son asequibles comercialmente, v.g., los TWEEN® de Atlas Powder Company of Wilmington, Delaware.

Las composiciones para la administración parenteral comprenden típicamente A) del 0,1 al 10% de una prostaglandina y B) del 90 al 99,9% de un portador que comprende a) un diluyente, y m) un disolvente. Preferiblemente, el componente a) es propilenglicol y m) es etanol u oleato de etilo.

Las composiciones para la administración oral pueden tener diversas formas de dosificación. Por ejemplo, entre las formas sólidas se incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, y polvos a granel. Estas formas de dosificación oral comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos el 5%, y preferiblemente del 25% al 50%, de A) la prostaglandina. Las composiciones de dosificación oral comprenden adicionalmente B) del 50 al 95% de un portador, preferiblemente del 50 al 75%.

Las tabletas pueden estar comprimidas, pueden ser productos triturados de tabletas, con cubierta entérica, con cubierta de azúcar, con cubierta de película, o multi-comprimidas. Las tabletas comprenden típicamente A) la prostaglandina, y B) un portador que comprende ingredientes seleccionados del grupo formado por a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, k) antiapelmazantes, y combinaciones de los mismos. Entre los diluyentes preferidos se incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y sacarosa. Entre los aglutinantes preferidos se incluyen almidón y gelatina. Entre los disgregantes preferidos se incluyen ácido algínico, y croscarmelosa. Entre los lubricantes preferidos se incluyen estereato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Los colorantes preferidos son los tintes FD&C, que pueden ser añadidos por la apariencia. Las tabletas masticables contienen preferiblemente g) edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o f) aromas tales como mentol, menta, y aromas de frutas.

Las cápsulas (incluyendo las formulaciones de liberación con el tiempo o de liberación sostenida) comprenden típicamente A) la prostaglandina, y B) un portador que comprende uno o más a) diluyentes descritos antes en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos comprenden típicamente A) la prostaglandina, y preferiblemente comprenden adicionalmente k) antiapelmazantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo.

La selección de ingredientes en el portador para las composiciones orales depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste, y la estabilidad en el estante, que no son críticos para los fines de esta invención. Un experto normal en la técnica puede optimizar los ingredientes apropiados sin una experimentación indebida.

Las composiciones sólidas también pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente con cubiertas dependientes del pH o del tiempo, de manera que A) la prostaglandina sea liberada en el tracto gastrointestinal en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Las cubiertas comprenden típicamente uno o más componentes seleccionados del grupo formado por acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato) de vinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas tales como las cubiertas EUDRAGIT® (asequible de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras, goma laca, polivinilpirrolidona, y otras preparaciones de recubrimiento pelicular asequibles comercialmente tales como Dri-Klear, fabricado por Crompton & Knowles Corp. Mahwah, NJ u OPADRY® fabricado por Colorcon, Inc., de West Point, Pennsylvania.

Las composiciones para la administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, entre las formas líquidas adecuadas se incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, elixires, tinturas y jarabes. Las composiciones líquidas administradas oralmente comprenden A) la prostaglandina y B) un portador que comprende ingredientes seleccionados del grupo formado por a) diluyentes, e) colorantes, y f) aromas, g) edulcorantes, j) conservantes, m) disolventes, n) agentes suspensores, y o) tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales comprenden preferiblemente uno o más ingredientes seleccionados del grupo formado por e) colorantes, f) aromas, y g) edulcorantes.

Entre otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los compuestos sujeto se incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden típicamente una o más cargas solubles tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender adicionalmente b) lubricantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes, y k) antiapelmazantes.

Las composiciones para el tratamiento de la pérdida del cabello pueden comprender adicionalmente el componente C) un intensificador de la actividad opcional. El componente C) se selecciona preferiblemente del grupo formado por i) estimuladores del crecimiento del cabello (distintos de la prostaglandina) y ii) intensificadores de la penetración.

El componente i) es un estimulador del crecimiento del cabello opcional. El componente i) es ejemplificado por los vasodilatadores, los antiandrógenos, las ciclosporinas, los análogos de ciclosporina, los antimicrobianos, los anti-inflamatorios, las hormonas tiroideas, los derivados de las hormonas tiroideas, y los análogos de las hormonas tiroideas, los agonistas o los antagonistas de prostaglandina no selectivos, los retinoides, los triterpenos, las combinaciones de los mismos, y otros. Los agonistas y antagonistas de "prostaglandina no selectivos" difieren del componente A) en que no activan selectivamente el receptor FP, y pueden activar otros receptores.

Se pueden utilizar vasodilatadores tales como agonistas del canal del potasio incluyendo el minoxidil y los derivados de minoxidil tales como aminexil y los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 3.382.247, 5.756.092, 5.772.990, 5.760.043, 5.466.694, 5.438.058, 4.973.474 y cromakalin y diazoxido como estimuladores del crecimiento del cabello opcionales en la composición.

Entre los ejemplos de los antiandrógenos adecuados se incluyen los inhibidores de la 5-\alpha-reductasa tales como el finasteride y los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.516.779, y en Nane y col., Cancer Research 58, "Effects of Some Novel Inhibitors of C17,20-Lyase and 5\alpha-Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer", así como el acetato de ciproterona, el ácido azelaico y sus derivados y los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.480.913, la flutamida, y aquellos compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 5.411.981, 5.565.467, y 4.910.226.

Entre los antimicrobianos se incluyen sulfuro de selenio, cetoconazol, triclocarbon, triclosan, cinc piritiona, itaconazol, ácido asiático, hinoquitiol, mipirocina y aquellos descritos en EPA 0.680.745, hidrocloruro de clinacicina, peróxido de benzoilo, peróxido de bencilo y minociclina.

Entre los ejemplos de los anti-inflamatorios adecuados se incluyen glucocorticoides tales como hidrocortisona, mometasona furoato y prednisolona, anti-inflamatorios no esteroides incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.756.092, y la benzidamina, el ácido salicílico, y aquellos compuestos descritos en EPA 0.770.399, publicada el 2 de Mayo de 1997, WO 94/06434, publicada el 31 de Marzo de 1994, y FR 2.268.523, publicada el 21 de Noviembre de 1975.

La 3,5,3'-triyodotironina es un ejemplo de hormona tiroidea adecuada.

Entre los ejemplos de los agonistas y antagonistas de prostaglandinas no selectivos se incluyen compuestos tales como los descritos en WO 98/33497, Johnstone, publicado el 6 de Agosto de 1998, WO 95/11003, Stjernschantz, publicado el 27 de Abril de 1995, JP 97-100091, Ueno y JP 96-134242, Nakamura.

Entre los retinoides adecuados se incluyen isotretinoina, acitretina, y tazaroteno.

Entre otros estimuladores del crecimiento del cabello opcionales para el componente i) se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, fenol, estradiol, clorfeniramina maleato, derivados de clorofilina, colesterol, ácido salicílico, cisteína, metionina, tintura de pimienta roja, nicotinato de bencilo, D,L-mentol, aceite de menta, pantotenato de calcio, pantenol, aceite de ricino, prednisolona, resorcinol, activadores químicos de la proteína quinasa C, inhibidores de la absorción celular de la cadena de glucosaminoglicano, inhibidores de la actividad de la glicosidasa, inhibidores de la glucosaminoglicanasa, ésteres de ácido piroglutámico, ácidos hexosacáricos o ácidos hexosacáricos acilados, etilenos arilsustituidos, aminoácidos N-acilados, flavinoides, derivados y análogos de ascomicina, antagonistas de histamina tales como hidrocloruro de difenhidramina, triterpenos tales como ácido oleanólico y ácido ursólico y los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 5.529.769, 5.468.888, 5.631.282, y 5.679.705, JP 10017431, WO 95/35103, JP 09067253, WO 92/09262, JP 62093215, y JP 08193094; las saponinas como las descritas en EP 0.558.509 de Bonte y col., publicada el 8 de Septiembre de 1993 y WO 97/01346 de Bonte y col, publicada el 16 de Enero de 1997, los inhibidores de proteoglicanasa o glucosaminoglicanasa tales como los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Números 5.015.470, 5.300.284, y 5.185.325, los agonistas y antagonistas de estrógeno, las pseudoterinas, la citoquina y los promotores análogos o inhibidores del factor de crecimiento tales como los inhibidores de la interleuquina 1, los inhibidores de la interleuquina 6, los promotores de la interleuquina 10, y los inhibidores del factor de necrosis tumoral, las vitaminas tales como los análogos de vitamina D y los antagonistas de la hormona paratiroidea, los análogos de Vitamina B12 y el pantenol, los agonistas y antagonistas del interferón, los hidroxiácidos tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.550.158, las benzofenonas, y los anticonvulsivos de hidantoína tales como la fenitoína, y combinaciones de los mismos.

Otros estimuladores del crecimiento del cabello adicionales se describen en JP 09-157.139 de Tsuji y col., publicada el 17 de Junio de 1997; EP 0277455 A1 de Mirabeu, publicada el 10 de Agosto de 1988; WO 97/05887 de Cabo Soler y col., publicada el 20 de Febrero de 1997; WO 92/16186 de Bonte y col., publicada el 13 de Marzo de 1992; JP 62-93215 de Okazaki y col., publicada el 28 de Abril de 1987; Patente de los Estados Unidos 4.987.150 de Kurono y col., expedida el 22 de Enero de 1991; JP 290811 de Ohba y col., publicada el 15 de Octubre de 1992; JP 05-286.835 de Tanaka y col., publicada el 2 de Noviembre de 1993, FR 2.723.313 de Greff, publicada el 2 de Agosto de 1994, Patente de los Estados Unidos Número 5.015.470 de Gibson, expedida el 14 de Mayo de 1991, Patente de los Estados Unidos Número 5.559.092, expedida el 24 de Septiembre de 1996, Patente de los Estados Unidos Número 5.536.751, expedida el 16 de Julio de 1996, Patente de los Estados Unidos Número 5.714.515, expedida el 3 de Febrero de 1998, EPA 0.319.991, publicada el 14 de Junio de 1989, EPA 0.357.630, publicada el 6 de Octubre de 1988, EPA 0.573.253, publicada el 8 de Diciembre de 1993, JP 61-260010 publicada el 18 de Noviembre de 1986, Patente de los Estados Unidos Número 5.772.990, expedida el 30 de Junio de 1998, Patente de los Estados Unidos Número 5.053.410, expedida el 1 de Octubre de 1991, y Patente de los Estados Unidos Número 4.761.401, expedida el 2 de Agosto de 1988.

Los intesificadores de la actividad más preferidos son minoxidil y finasteride, muy preferiblemente el minoxidil.

El componente ii) es un intensificador de la penetración que puede ser añadido a todas las composiciones para la administración sistémica. La cantidad de componente ii), cuando está presente en la composición, es típicamente del 1 al 5%. Entre los ejemplos de los intensificadores de la penetración se incluyen 2-metilpropan-2-ol, propan-2-ol, 2-hidroxipropanoato de etilo, hexan-2,5-diol, polioxietilen(2) etil éter, di(2-hidroxipropil)éter, pentan-2,4-diol, acetona, polioxietilen(2) metil éter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-ol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, polioxipropilen 15 estearil éter, alcohol octílico, éster polioxietilénico de alcohol oleílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, adipato de dioctilo, adiptato de dicaprilo, adipato de di-isopropilo, sebacato de di-isopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de 2-etilhexilo, isostearato de isopropilo, laurato de butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, laurato de hexilo, caprato de etilo, caprilato de etilo, estearato de butilo, salicilato de bencilo, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, 1-etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, ésteres de azúcares, alcohol tetrahidrofurfurílico, urea, dietil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ácidos grasos omega tres y aceite de pescado, y combinaciones de los mismos.

En una realización preferida de la invención, las prostaglandinas son administradas tópicamente. Las composiciones tópicas que pueden ser aplicadas localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champús, acondicionadores para el cabello para dejarlos puestos y para enjuagarlos, leche, limpiadores, cremas hidratantes, pulverizaciones y parches epidérmicos. Las composiciones tópicas comprenden: el componente A) la prostaglandina descrita antes y el componente B) un portador. El portador de la composición tópica ayuda preferiblemente a la penetración de las prostaglandinas en la piel para alcanzar el entorno del folículo piloso. Las composiciones tópicas comprenden preferiblemente adicionalmente C) uno o más de los intensificadores de la actividad opcionales descritos antes.

Las cantidades exactas de cada componente en la composición tópica dependen de diversos factores. La cantidad de componente A) depende de la CI_{50} de la prostaglandina seleccionada. "CI_{50}" representa la concentración inhibidora del percentil 50^{o}. La cantidad de componente A) añadida a la composición tópica es:

CI_{50} \ x \ 10^{-2} \geq % \ de \ componente \ A) \geq CI_{50} \ x \ 10^{-3},

donde la CI_{50} es expresada en unidades nanomolares. Por ejemplo, si la CI_{50} de la prostaglandina es 1 nM, la cantidad de componente A) será del 0,001 al 0,01%. Si la CI_{50} de la prostaglandina es 10 nM, la cantidad de componente A) será del 0,01 al 0,1%. Si la CI_{50} de la prostaglandina es 100 nM, la cantidad de componente A) será del 0,1 al 1,0%. Si la CI_{50} de la prostaglandina es 1000 nM, la cantidad de componente A) será del 1,0 al 10%, preferiblemente del 1,0 al 5%. Si la cantidad de componente A) está fuera de los intervalos especificados antes (es decir, más alta o más baja), se puede reducir la eficacia del tratamiento. La CI_{50} puede ser calculada según el método del Ejemplo de Referencia 1, más abajo. Un experto en la técnica puede calcular la CI_{50} sin experimentación indebida.

La composición tópica comprende preferiblemente además del 1 al 20% del componente C), y una cantidad suficiente del componente B) de manera que las cantidades de los componentes A), B), y C), combinadas igualen el 100%. La cantidad de B) portador empleada junto con la prostaglandina es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Liebermann y col., Pharmaceutical Dosage Forms: tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Ed., (1976).

El componente B) portador puede comprender un único ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el componente B) es un portador tópico. Los portadores tópicos preferidos comprenden uno o más ingredientes seleccionados del grupo formado por agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, polipropilenglicol-2-propionato de miristilo, dimetilisosorbida y combinaciones de los mismos. Entre los portadores más preferidos se incluyen propilenglicol, dimetilisosorbida, y agua.

El portador tópico puede comprender uno o más ingredientes seleccionados del grupo formado por q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, y w) fragancias además de, o en lugar de, los ingredientes portadores tópicos preferidos enumerados antes. Un experto en la técnica sería capaz de optimizar los ingredientes portadores para las composiciones tópicas sin experimentación indebida.

El ingrediente q) es un emoliente. La cantidad de ingrediente q) en la composición tópica es típicamente del 5 al 95%. Entre los emolientes adecuados se incluyen alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petrolato, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo, polidimetilsiloxano, y combinaciones de los mismos. Entre los emolientes preferidos se incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano.

El ingrediente r) es un propelente. La cantidad de ingrediente r) en la composición tópica es típicamente del 5 al 95%. Entre los propelentes adecuados se incluyen propano, butano, isobutano, dimetiléter, dióxido de carbono, óxido nitroso, y combinaciones de los mismos.

El ingrediente s) es un disolvente. La cantidad de ingrediente s) en la composición tópica es típicamente del 5 al 95%. Entre los disolventes adecuados se incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, monoetiléter de etilenglicol, monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, y combinaciones de los mismos. Entre los disolventes preferidos se incluye alcohol etílico.

El ingrediente t) es un humectante. La cantidad de ingrediente t) en la composición tópica es típicamente del 5 al 95%. Entre los humectantes adecuados se incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina, y combinaciones de los mismos. Entre los humectantes preferidos se incluye glicerina.

El ingrediente u) es un espesante. La cantidad de ingrediente u) en la composición tópica es típicamente del 0 al 95%.

El ingrediente v) es un polvo. La cantidad de ingrediente v) en la composición tópica es típicamente del 0 al 95%. Entre los polvos adecuados se incluyen tiza, talco, arcilla esméctica, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, tetraalquilamonio esmectitas, trialquilarilamonio esmectitas, silicato de magnesio y aluminio modificado químicamente, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumada, polímero carboxivinílico, carboximetilcelulosa sódica, monoestearato de etilenglicol, y combinaciones de los mismos.

El ingrediente w) es una fragancia. La cantidad de ingrediente w) en la composición tópica es típicamente del 0,001 al 0,5%, preferiblemente del 0,001 al 0,1%.

El componente C) el intensificador de la actividad opcional se describe como antes. Se puede añadir cualquiera de los i) estimuladores del crecimiento del cabello y ii) intensificadores de la penetración a las composiciones tópicas. Preferiblemente, la composición tópica comprende del 0,01 al 15% del componente i) el estimulador del crecimiento del cabello opcional. Más preferiblemente, la composición comprende del 0,1 al 10%, y muy preferiblemente del 0,5 al 5% del componente i). Preferiblemente, la composición tópica comprende del 1 al 5% del componente ii).

En una realización alternativa de la invención, la composición tópica puede ser aplicada al pelo en crecimiento y a la piel en el lugar del crecimiento capilar para oscurecer el pelo, invertir el encanecimiento del pelo, y engrosar el pelo. Por ejemplo, la composición tópica puede ser aplicada al crecimiento capilar en el cuero cabelludo o en las pestañas. La composición tópica puede ser por ejemplo, una composición cosmética preparada como se ha descrito antes. Un ejemplo de composición que puede ser aplicada a las pestañas es una máscara. La prostaglandina puede ser añadida a composiciones de máscara conocidas en la técnica, tales como la máscara descrita en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.874.072. La máscara comprende dd) una sustancia insoluble en agua, ee) un polímero formador de película, soluble en agua, ff) una cera, o) un tensioactivo, gg) un pigmento, y s) un disolvente.

El ingrediente dd) es una sustancia insoluble en agua seleccionada del grupo formado por copolímeros de acrilato; copolímeros de estireno/acrilato/metacrilato; látex acrílico; látex de copolímero de estireno/éster acrílico; látex de poli(acetato de vinilo); látex de copolímero de acetato de vinilo/etileno; látex de copolímero de estireno/butadieno; látex de poliuretano; látex de copolímero de butadieno/acrilonitrilo; látex de copolímero de estireno/acrilato/acrilonitrilo; y mezclas de los mismos, donde los copolímeros de acrilato, y los copolímeros de estireno/acrilato/metacrilato comprenden adicionalmente amoníaco, propilenglicol, un conservante y un tensioactivo.

El ingrediente ee) es un polímero formador de película, soluble en agua. El ingrediente ee) se selecciona del grupo formado por alcohol vinílico/poli(alquilenoxi)acrilato, alcohol vinílico/acetato de vinilo/poli(alquilenoxi)acrilato, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, acrilatos/copolímeros de octil-acrilamida y mezclas de los mismos.

El ingrediente ff) es una cera. "Cera" significa una mezcla orgánica de bajo punto de fusión o un compuesto de elevado peso molecular, sólido a la temperatura ambiente y generalmente similar en composición a grasas y aceites excepto que no contienen glicéridos. Algunos son hidrocarburos, otros son ésteres de ácidos grasos y alcoholes. Las ceras útiles en esta invención se seleccionan del grupo formado por ceras animales, ceras vegetales, ceras minerales, diversas fracciones de ceras naturales, ceras sintéticas, ceras de petróleo, polímeros etilénicos, tipos de hidrocarburos tales como las ceras Fischer-Tropsch, ceras de silicona, y mezclas de los mismos donde las ceras tienen un punto de fusión entre 55 y 100°C.

El ingrediente o) es un tensioactivo, como se ha descrito antes. El ingrediente o) de la máscara es preferiblemente un tensioactivo que tiene un HLB de 3 a 15. Entre los tensioactivos adecuados se incluyen los descritos en C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, págs. 587-592 (1992); Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ª ed., págs. 335-337 (1975); y McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, North American Edition, págs. 236-239 (1994).

El ingrediente gg) es un pigmento. Entre los pigmentos adecuados se incluyen pigmentos inorgánicos, pigmentos de laca orgánicos, pigmentos nacarados, y mezclas de los mismos. Entre los pigmentos inorgánicos útiles en esta invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por dióxido de titanio rutilo o anatasa, codificado en el Índice de Color bajo la referencia CI 77.891; óxidos de hierro negro, amarillo, rojo y pardo, codificados con las referencias CI 77.499, 77.492 y 77.491; violeta de manganeso (CI 77.742); azul ultramarino (CI 77,007); óxido de cromo (CI 77.288); hidrato de cromo (CI 77.289); y azul férrico (CI 77.510); y mezclas de los mismos.

Entre los pigmentos y lacas orgánicos útiles en esta invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por D&C Red Núm. 19 (CI 45.170), D&C Red Núm. 9 (CI 15.585), D&C Red Núm. 21 (CI 45.380), D&C Orange Núm. 4 (CI 15.510), D&C Orange Núm. 5 (CI 45.370), D&C Red Núm. 27 (CI 45.410), D&C Red Núm. 13 (CI 15.630), D&C Red Núm. 7 (CI 15.850), D&C Red Núm. 6 (CI 15.850), D&C Yellow Núm. 5 (CI 19.140), D&C Red Núm. 36 (CI 12.085), D&C Orange Núm. 10 (CI 45.425), D&C Yellow Núm. 6 (CI 15.985), D&C Red Núm. 30 (CI 73.360), D&C Red Núm. 3 (CI 45.430), y los colorantes o lacas basados en Cochineal Carmine (CI 75.570), y las mezcla de los mismos.

Entre los pigmentos nacarados útiles en esta invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por los pigmentos nacarados blancos tales como mica recubierta con óxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos nacarados coloreados tales como mica de titanio con óxidos de hierro, mica titanio con azul férrico, óxido de cromo, mica de titanio con un pigmento orgánico del tipo mencionado antes así como aquellos basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos.

El ingrediente s) es un disolvente descrito antes, preferiblemente agua.

La cantidad de A) la prostaglandina añadida a la máscara se describe como antes para las composiciones tópicas.

Las prostaglandinas también pueden ser administradas en forma de sistemas de liberación de liposomas; tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En una formulación preferida para la liberación tópica de los presentes compuestos se utilizan liposomas como los descritos por Dowton y col., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A; I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, págs. 404-407 (1993); Wallach and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technology, Vol. 1, págs. 141-156 (1993); Wallach, Patente de los Estados Unidos Núm. 4.911.928, cedida a Micro-Pak, Inc., expedida el 27 de Marzo de 1990; y Weiner y col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.834.014, cedida a la Universidad de Michigan y Micro-Pak, Inc., expedida el 10 de Noviembre de 1998 (con respecto a Weiner y col., con un compuesto como el descrito aquí administrado en lugar de, o además de, minoxidil).

Las prostaglandinas también pueden ser administradas mediante iontoforesis. Ver, v.g., sitio de Internet
w.w.w.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.htlm; Banga y col., "Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10(5), págs. 697-702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, págs. 279-287 (1995); Gangarosa y col., "Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm., Vol. 123, págs. 159-171 (1995); Green y col., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol. 8, págs. 1121-1127 (1991); Jadoul y col., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Vol. 120, págs. 221-8 (1995); O'Brien y col., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, págs. 233-309 (1989); Parry y col., "Acyclovir Bioavailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Vol. 98(6), págs. 856-63 (1992); Santi y col., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Vol. 14(1), págs. 63-66 (1997); Santi y col., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. PH and Ionic Strength", J. Control. Release, Vol. 38, págs, 159-165 (1996); Santi y col., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Vol. 42, págs, 29-36 (1996); Rao y col., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12(12), págs. 1869-1873 (1995); Thysman y col., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46 págs. 725-730 (1994); y Volpato y col., "Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Vol. 12(11), págs. 1623-1627 (1995).

Las prostaglandinas pueden estar incluidas en estuches que comprenden una prostaglandina, una composición sistémica o tópica descrita antes, o ambas; e información, instrucciones, o ambas de manera que el uso del estuche proporcione tratamiento para la pérdida del cabello en mamíferos (concretamente humanos). La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, dibujos, o ambos. Además o como alternativa, el estuche puede comprender una prostaglandina, una composición, o ambas; e información, instrucciones, o ambas referentes a los métodos de aplicación de la prostaglandina o la composición, preferiblemente con la ventaja de tratar la pérdida del cabello en mamíferos.

Cuando se utiliza la composición según la presente invención, el método comprende administrar a un mamífero (preferiblemente un humano) que padece pérdida del cabello, una prostaglandina descrita antes. Por ejemplo, se puede tratar un mamífero al que se ha diagnosticado alopecia incluyendo la calvicie de patrón masculino y la calvicie de patrón femenino mediante los métodos de la presente invención. Preferiblemente, se administra al mamífero una composición sistémica o tópica que comprende A) la prostaglandina y B) un portador. Más preferiblemente, la composición es una composición tópica que comprende A) la prostaglandina, B) el portador, y C) un intensificador de la actividad opcional.

La dosificación de la prostaglandina administrada para tratar la pérdida del cabello depende del método de administración. Para la administración sistémica (v.g. oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral), típicamente, se administran al día de 0,5 mg a 300 mg, preferiblemente de 0,5 mg a 100 mg, más preferiblemente de 0,1 mg a 10 mg, de una prostaglandina descrita antes por día. Estos intervalos de dosificación son meramente ejemplares, y la administración diaria puede ser ajustada dependiendo de diversos factores. La dosificación específica de la prostaglandina que se va a administrar, así como la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de factores tales como la prostaglandina específica utilizada, la indicación del tratamiento, la eficacia del compuesto, los atributos personales del sujeto (tales como, por ejemplo, el peso, la edad, el sexo, y el estado médico del sujeto), la conformidad con el régimen de tratamiento, y la presencia y gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento.

Para la administración tópica (v.g., aplicación local sobre la piel, sistemas de liberación de liposomas, o iontoforesis), la composición tópica se administra típicamente una vez al día. Las composiciones tópicas se administran diariamente durante una cantidad de tiempo relativamente corta (es decir, del orden de semanas). Generalmente, son suficientes de 6 a 12 semanas. Las composiciones tópicas son preferiblemente composiciones para dejar puestas. En general, la composición tópica no debe ser eliminada durante al menos varias horas después de la administración.

Además de las ventajas en el tratamiento de la pérdida del cabello, los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que las prostaglandinas de las composiciones y métodosde esta invención también oscurecen y engrosan el cabello y pueden revertir el encanecimiento. Esta invención se refiere adicionalmente a un método para oscurecer el cabello, engrosar el cabello, y revertir el encanecimiento del cabello. El método comprende aplicar la composición tópica para el tratamiento del cabello al pelo, a la piel en el lugar del pelo, o a ambos. En una realización preferida de la invención, la composición tópica, tal como la composición de máscara descrita antes, es aplicada a las pestañas.

Ejemplos

Se pretende que estos ejemplos ilustren la invención a los expertos en la técnica.

Ejemplo de Referencia 1

Análisis de Unión a Radioligando

Se puede determinar la CI_{50} de una prostaglandina en relación con la PGF_{2\alpha} utilizando el Análisis de Unión a Radioligando. Como control, la CI_{50} de la propia PGF_{2\alpha} no debe ser menor de 1,0 nM ni mayor de 5,0 nM.

En este análisis, células COS-7 son transfectadas transitoriamente con el plásmido recombinante hFP utilizando LipofecAMINE Reagent. Cuarenta y ocho horas después, las células transfectadas son lavadas con Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS, sin CaCl_{2}, MgCl_{2}, MgSO_{4}, o rojo fenol). Las células son despegadas con verseno, y se añade HBSS. La mezcla es centrifugada a 200 g durante 10 minutos, a 4°C para sedimentar las células. El sedimento es resuspendido en tampón de Solución Salina Tamponada con Fosfato-EDTA (PBS; EDTA 1 mM; pH 7,4, 4°C). Las células son desorganizadas mediante cavitación con nitrógeno (modelo Parr 4639), a 54,4 atm., durante 15 minutos a 4°C. La mezcla es centrifugada a 1.000 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante es centrifugado a 100.000 g durante 60 minutos a 4°C. El sedimento es resuspendido en 1 mg proteína/ml de tampón TME (Tris 50 mM; MgCl_{2} 10 mM; EDTA 1 mM; pH 6,0; 4°C) basándose en los niveles de proteína medidos utilizando el estuche Pierce BCA Protein Assay. El producto homogeneizado es mezclado durante 10 segundos utilizando Kinematica POLYTRON® (asequible de KINEMATICA AG, Luzernerstrasse 147A CH-6014 Littau, Suiza). Las preparaciones de membrana se almacenan después a -80°C, hasta que se descongelan para su uso en el análisis.

Los análisis de unión competitiva al receptor se desarrollan en un formato de 96 pocillos. Cada pocillo contiene 100 g de membrana hFP, PGF2\alpha 5 nM (3 H), y los diversos compuestos competitivos en un volumen total de 200 litros. Las placas se incuban a 23°C durante 1 hora. La incubación termina mediante filtración rápida utilizando el cosechador Packard Filtermate 196 a través de filtros Packard UNIFILTER® GF/B (asequibles de Packard Instruments Co., Inc. de Dowers Grove Illinois) previamente mojados con tampón TME. Se añade Packard Microscint 20, un cóctel de centelleo en líquido de alta eficacia a los pocillos de la placa del filtro y las placas permanecen a la temperatura ambiente durante tres horas antes del recuento. Las placas se leen en un Packard TOPCOUNT® Microplate Scintillation Counter (también asequible de Packard Instrument Co., Inc.)

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Ejemplo de Referencia 2

Análisis de Conversión de Telógeno

Las prostaglandinas son sometidas a ensayo en cuanto a su potencial para hacer crecer el cabello utilizando el Análisis de Conversión de Telógeno. El Análisis de Conversión en Telógeno mide el potencial de una prostaglandina para convertir ratones en fase de reposo del ciclo de crecimiento capilar ("telógeno"), a la fase de crecimiento del ciclo de crecimiento capilar ("anágeno").

Sin pretender estar ligado a la teoría, existen tres fases principales del ciclo de crecimiento capilar: anágeno, catágeno y telógeno. Se cree que hay un período telógeno más largo en los ratones C3H (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianápolis, IN) desde aproximadamente los 40 días de edad hasta aproximadamente los 75 días de edad, cuando el crecimiento capilar es sincronizado. Se cree que después de los 75 días de edad, el crecimiento ya no está sincronizado. Cuando se utilizan ratones de aproximadamente 40 días con la piel oscura (parda o negra) en los experimentos de crecimiento capilar, se produce la melanogénesis junto con el crecimiento del pelo (piel) en los que se evalúa la aplicación tópica de los inductores del crecimiento capilar. Aquí, el Análisis de Conversión de Telógeno se utiliza para rastrear las prostaglandinas en cuanto a su potencial para el crecimiento capilar midiendo la melano-
génesis.

Se utilizan tres grupos de ratones C3H de 44 días de edad: un grupo de control con vehículo, un grupo de control positivo, y grupo con prostaglandina de ensayo, donde al grupo de prostaglandina de ensayo se la administra una prostaglandina utilizada en el método de esta invención. La longitud del análisis es de 24 días con 15 días de tratamiento (donde los días de tratamiento tienen lugar de Lunes a Viernes). El día 1 es el primer día de tratamiento. Un diseño de estudio típico se muestra en la Tabla 4 más abajo. Las concentraciones de dosificación típicas se muestran en la Tabla 3, sin embargo el artesano experto comprenderá fácilmente que tales concentraciones pueden ser
modificadas.

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TABLA 4 Parámetros del Análisis

Grupo #	Animal #	Compuesto	Concentración	Volumen de	Longitud del
				Aplicación	Estudio
1	1-10	Compuesto de Ensayo	0,01% en 6 vehículo^{**}	400 \mul tópico	26 días
2	11-20	Control Positivo (T3)^{*}	0,01% en vehículo^{**}	400 \mul tópico	26 días
3	21-30	Vehículo^{**}	N/A	400 \mul tópico	26 días
^{*} T3 es 3,5,3'-triyodotironina
^{**} \begin{minipage}[t]{158mm}El vehículo es etanol al 60%, propilenglicol al 20%, y dimetilisosorbida al 20% (asequible comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO).\end{minipage}

Los ratones son tratados tópicamente de Lunes a Viernes en la parte inferior del dorso (base de la cola a la costilla inferior). Se utilizan una pipeteador y una punta para liberar 400 \mul en cada dorso de ratón. La aplicación de 400 \mul se realiza lentamente mientras se mueve el pelo del ratón para permitir que la aplicación alcance la piel.

Mientras se está aplicando cada tratamiento al ratón tópicamente, se proporcionará una graduación visual de 0 a 4 en cuanto al color de la piel en el área de aplicación de cada animal. A medida que el ratón se convierte de telógeno en anágeno, el color de su piel se vuelve más negro-azulado. Como se indica en la Tabla 5, los grados 0 a 4 representan las siguientes observaciones visuales a medida que la piel progresa de blanco a negro-azulado.

TABLA 5 Criterios de Evaluación

Observación Visual	Grado
Color de la piel blancuzco	0
La piel es gris claro (indicación de inicio de anágeno)	1
Aparición de Manchas Azules	2
Manchas Azules se agregan para formar una gran área azul	3
\begin{minipage}[t]{135mm} La piel es azul oscura (casi negra) cubriendo el color la mayor parte del área de tratamiento (indicación de que el ratón está en pleno anágeno)\end{minipage}	4

Ejemplo 1

Se elaboran composiciones para la administración tópica, que comprenden:

Componente	1-1	1-2
Prostaglandina (% en peso)	0,42	1,14
CI_{50} de la PGF (nM)	42	114
Etanol (% en peso)	59,74	59,32
Propilenglicol (% en peso)	19,92	19,77
Dimetilisosorbida (% en peso)	19,92	19,77

La prostaglandina de las composiciones tópicas es la siguiente:

15

Se trata un sujeto humano varón que padece calvicie de patrón masculino mediante el método de esta invención. Específicamente, durante 6 semanas, se administra diariamente una de las composiciones anteriores tópicamente al sujeto para inducir el crecimiento del cabello.

Ejemplo 2

Se elabora una composición para la administración tópica según el método de Dowton y col., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An In Vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, págs. 404-407 (1993), utilizando una PGF en lugar de ciclosporina A y utilizando NOVASOME® 1 (asequible de Micro-Pak, Inc. de Wilmington, Delaware) para la formulación liposomal no iónica.

Se trata un sujeto varón humano con calvicie de patrón masculino cada día con la composición anterior. Específicamente, durante 6 semanas, se administra la composición anterior tópicamente al sujeto.

Ejemplo 3

Se elaboran champús, que comprenden:

	Ej. 3-1	Ej. 3-2	Ej. 3-3	Ej. 3-4
Componente
Laurilsulfato de Amonio	11,5%	11,5%	9,5%	7,5%
Lauriletersulfato de Amonio	4%	3%	2%	2%
Cocamida MEA	2%	2%	2%	2%
Diestearato de Etilenglicol	2%	2%	2%	2%
Alcohol Cetílico	2%	2%	2%	2%
Alcohol Estearílico	1,2%	1,2%	1,2%	1,2%
Glicerina	1%	1%	1%	1%
Polyquaternium 10	0,5%	0,25%	-	-
Polyquaternium 24	-	-	0,5%	0,25%
Cloruro de Sodio	0,1%	0,1%	0,1%	0,1%
Poliésteres de sacarosa de Acido Graso Cotonato	3%	3%	-	-
Poliésteres de sacarosa de Acido Graso Behenato	2%	3%	-	-
Polidimetilsiloxano	-	-	3%	2%
Cocaminopropil Betaína	-	1%	3%	3%
Oxido de Lauril Dimetil Amina	1,5%	1,5%	1,5%	1,5%
Decil Poliglucosa	-	-	1%	1%
DMDM Hidantoína	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%
PGF con CI_{50} de 42 nM	-	0,42%	0,42%	-
PGF con CI_{50} de 114 nM	0,11%	-	-	0,11%
Minoxidil			3%	2%
Fenoxietanol	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%
Fragancia	0,5%	0,5%	0,5%	0,5%
Agua	c.s.	c.s.	c.s.	c.s.

Las prostaglandinas son las mismas que en el Ejemplo 1.

Se trata un sujeto humano que padece calvicie de patrón masculino mediante el método de esta invención. Específicamente, durante 12 semanas, un champú descrito antes es utilizado diariamente por el sujeto.

Ejemplo 4

Se prepara una composición de máscara. La composición comprende:

Componente	P/P %
Agua, desionizada, USP	c.s.
Negro 1080 tipo micronizado	10,000
Monoestearato de glicerilo (TIPO 2400)	8,500
Triglicerido de ácido C18-36	5,500
Ácido esteárico, triple prensa, líquido	4,000
Alcohol etílico SD 40-B, 190 PROOF/Serie #	4,000
Cera de abejas blanca, escamas	3,250
Goma laca, NF	3,000
Lecitina, granular (TIPO 6450)	2,500
Trietanolamina 99% - Tanque	2,470
Cera de parafina	2,250
Cera de parafina 118/125	2,250
Cera carnauba, NF	2,000
Cetil potasio fosfato	1,000
Fenoxietanol	0,800
Ácido oleico NF	0,750
DL-Pantenol	0,350
Copolimero de PVP/VA	0,250
Metilparabeno, NF	0,200
Diazolidinil urea	0,200
Simeticona	0,200
Etilparabeno NF	0,150
Rosinato hidrogenado de pentaeritritilo	0,150
Propilparabeno, NF	0,100
Edta trisodico	0,100
prostaglandina con una CI_{50} de 114 nM	0,014

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La prostaglandina es la misma utilizada en el Ejemplo 1-2.

Un sujeto humano femenino se aplica la composición cada día. Específicamente, durante 6 semanas, se administra la composición anterior tópicamente al sujeto para oscurecer y espesar las pestañas.

Ejemplo de Referencia 5

Se prepara una composición farmacéutica en forma de tabletas mediante los métodos convencionales, tales como mezclado y compactación directa, formulada como sigue:

	Ingrediente	Cantidad (mg por tableta)
	Prostaglandina	5
	Celulosa Microcristalina	100
	Sal Sódica de Glicolato de Almidón	30
	Estearato de Magnesio	3

La prostaglandina es la misma utilizada en el Ejemplo 1-2.

Cuando se administra oralmente una vez al día, la composición anterior incrementa el volumen del óseo en un paciente que padece osteoporosis.

Ejemplo de Referencia 6

Se preparan composiciones farmacéuticas en forma líquida mediante métodos convencionales, formuladas como sigue:

	Ingrediente	Cantidad
	Prostaglandina	1 mg
	Solución Salina Tamponada
	\hskip0.5cm Con Fosfato	10 ml
	Metilparabeno	0,05 ml

La prostaglandina utilizada es la misma que en el Ejemplo 1-2.

Se administra subcutáneamente 1,0 ml de la composición anterior una vez al día, la composición anterior incrementa sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padece osteoporosis.

Ejemplo de Referencia 7

Se prepara una composición farmacéutica tópica para disminuir la presión intraocular mediante métodos convencionales y se formula como sigue:

	Ingrediente	Cantidad (% en peso)
	Prostaglandina	0,004
	Dextrano 70	0,1
	Hidroxipropilmetilcelulosa	0,3
	Cloruro de Sodio	0,77
	Cloruro de Potasio	0,12
	EDTA Disódico (Edetato Disódico)	0,05
	Cloruro de Benzalconio	0,01
	HCl y/o NaOH	pH 7,2-7,5
	Agua Purificada	c.s. hasta el 100%

La prostaglandina es la misma que en el Ejemplo 1-2.

Cuando se administra la composición anterior una vez al día durante 6 a 12 semanas, disminuye la presión intraocular en un paciente que padece glaucoma.

Efectos de la invención

Las presentes composiciones y métodos proporcionan una ventaja cosmética con respecto al crecimiento piloso y la apariencia en sujetos que desean semejante tratamiento.

Claims (10)

1. El uso de una composición cosmética para tratar la pérdida del cabello donde dicha composición se caracteriza por:

A) un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos de prostaglandinas; los isómeros ópticos, los diastereoisómeros, y los enantiómeros de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; las amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; y las combinaciones de los mismos; y

B) un portador.

2. El uso de una composición para la preparación de un medicamento para tratar la pérdida del cabello donde dicha composición se caracteriza por:

A) un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos de prostaglandinas; los isómeros ópticos, los diastereoisómeros, y los enantiómeros de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; las amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de los derivados 2-descarboxi-2-fosfínicos; y las combinaciones de los mismos; y

B) un portador.

3. El uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el derivado 2-descarboxi-2-fosfínico tiene una estructura seleccionada del grupo formado por:

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donde R^{1} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, y grupos hidrocarbonados monovalentes inferiores, y grupos heterogéneos inferiores;

R^{2} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un grupo heterogéneo, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido;

R^{3} se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y NH;

R^{4} se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;

R^{5} es un grupo divalente seleccionado del grupo formado por un grupo hidrocarbonado, un grupo hidrocarbonado sustituido, un grupo heterogéneo, y un grupo heterogéneo sustituido; con la condición de que cuando R^{5} es un grupo heterogéneo, R^{5} tiene solamente un heteroátomo, que se selecciona del grupo formado por oxígeno, azufre, y nitrógeno;

el enlace a se selecciona del grupo formado por un enlace sencillo, un doble enlace en trans, y un triple enlace;

R^{6} es un grupo divalente seleccionado del grupo formado por -C(O)- y -C(R^{9})(OR^{9})-.

R^{7} se selecciona del grupo formado por un grupo divalente que tiene la fórmula -(CR^{9}(R^{9}))_{p}-X-(CR^{9}(R^{9}))_{q}, donde p es un entero de 0 a 3 y q es un entero de 0 a 3, y donde X se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno, un grupo hidrocarbonado divalente, un átomo de azufre, SO, SO_{2}, y NR^{9};

R^{8} se selecciona del grupo formado por un grupo metilo, un grupo carbocíclico, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, un grupo heteroaromático sustituido;

R^{9} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado monovalente inferior; y

R^{10} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado monovalente inferior.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{1} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidrocarbonado halogenado, CH_{2}CH_{2}OH, y CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH; R^{2} se selecciona del grupo formado por H, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}C(O)NHOH, metilo, CF_{3}, etilo, n-propilo, isopropilo, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, bencilo, y t-butilo; R^{3} se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno y NH; y R^{4} es un átomo de oxígeno.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{5} tiene de 1 a 5 átomos miembros.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R^{6} es -C(H)(OH)-; X en R^{7} se selecciona del grupo formado por un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y NR^{9}; y R^{8} se selecciona del grupo formado por un grupo carbocíclico monocíclico, grupo carbocíclico monocíclico sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico, un grupo heterocíclico monocíclico sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo heteroaromático, y un grupo heteroaromático sustituido.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{9} es un átomo de hidrógeno y R^{10} es un átomo de hidrógeno.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el componente B) comprende un ingrediente seleccionado del grupo formado por: q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, polipropilenglicol-2-propionato de miristilo, dimetilisosorbida y combinaciones de los mismos.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicha composición comprende adicionalmente componente C) un intensificador de la actividad seleccionado del grupo formado por i) un estimulador del crecimiento capilar, ii) un intensificador de la penetración, y combinaciones de los mismos.

10. El uso según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el componente A) está presente en la composición en una cantidad de

CI_{50} \ x \ 10^{-2} \geq % \ del \ componente \ A) \geq CI_{50} \ x \ 10^{-3},

donde la CI_{50} es expresada en unidades nanomolares; el componente C) está presente en una cantidad del 1 al 20%, y una cantidad suficiente del componente B) está presente de manera que las cantidades de los componentes A), B), y C), combinadas suman el 100%.