KR20010023838A - Ｆｐ 작동약으로 유용한 방향족 ｃ16-ｃ20-치환된테트라히드로 프로스타글란딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 PGF 유사체를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 일반식의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
여기에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기식의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 골 장애 및 녹내장과 같은 다양한 질병과 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 더나아가 본 발명은 상기 화합물 또는 이를 함유하고 있는 조성물을 사용하여 골 장애 및 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘 (PGA, PGB, PGE, PGF 및 PGI)는 탄소수 20의 불포화 지방산이다. PGF2α, 즉 인체내 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘 F는 지환식 고리상의 C9및 C11위치에 있는 히드록실기, C5와 C6사이의 시스 이중결합, 그리고 C13및 C14사이의 트란스 이중결합을 특징으로 한다.
따라서, PGF2α는 하기 일반식으로 표시된다.
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘 F의 유사체는 선행 기술에 공지되어 있다. 예컨대, USP 4,024,179 (1977년 5월 17일 간행 Bindra 및 Johnson); 독일특허 DT-002,460,990 (1976년 7월 1일 간행 Beck, Lerch, Seeger 및 Teufel); USP 4,128,720 (1978년 12월 5일 간행 Hayashi, Kori 및 Miyake); USP 4,011,262 (1977년 3월 8일 간행 Hess, Johnson, Bindra 및 Schaaf); USP 3,776,938 (1973년 12월 4일 간행 Bergstrom 및 Sjovall); Chem. Rev. 93권 (1993년) 1533-1564 페이지 "치료에 유용한 프로스타글란딘과 프로스타시클린 유사체의 합성" P.W. Collins 및 S.W.Djuric; Prostaglandins 9권 1호 1975년 1-4 페이지 "17-페닐-18,19,20-트리노르프로스타글란딘의 합성: 1.PG1시리즈" G. L. Bundy 및 F. H. Lincoln ; Prostaglandins 17권 2호 1979년 301-311 페이지 "루테오리틱(luteolytic) 프로스타글란딘: 합성 및 생물학적 활성" W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel 및 B. Scholkens; Journal of Medicinal Chemistry 38권 2호 (1995년) 289-304 페이지 "17-페닐-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α이소프로필 에스테르 유도체: 잠재적인 항녹내장제" C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz 및 U. Hacksell 참고.
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘은 다양한 범위의 약리학적 특성을 가지고 있다. 예컨대, 프로스타글란딘은 평활근을 이완시켜 혈관확장과 기관지확장을 일으키고, 위산 분비를 억제하고, 혈소판 응집을 억제하며, 안압을 감소시키고, 분만을 유도한다. 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘들은 특정 프로스타글란딘 수용체에 대한 그의 활성을 특징으로 하지만, 일반적으로 이들은 어떤 한가지 프로스타글란딘 수용체에 대해 특이적이지 않다. 따라서, 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘은 전신투여되었을 때 표면자극 뿐만아니라 염증과 같은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 체내 방출후의 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 신속한 대사로 인해 국부 지역에서 프로스타글란딘의 효과의 일부가 제한되는 것으로 일반적으로 인식되고 있다. 이로 인해 프로스타글란딘이, 전신에 걸쳐 프로스타글란딘 수용체를 자극하는 것, 그리고 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘을 전신 투여할 때 나타나는 효과를 일으키는 것은 효과적으로 방지된다.
프로스타글란딘, 특히 E 계열의 프로스타글란딘 (PGE)는 골 재흡수의 강력한 자극제로 알려져 있다. PGF2α는 또한 골 재흡수 자극제로 알려져 있지만 PGE2만큼 강력하지는 않다. 또한, PGF2α는 골형성에 거의 효과가 없다는 것이 입증되었다. 골 재흡수, 형성 및 세포 복제에 대한 PGF2α의 효과 일부는 내재적인 PGE2생산의 증가에 의해 매개될수 있다.
천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 다양한 영역의 약리학적 특성과 이러한 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 전신 투여에 의해 나타나는 부작용 둘다를 고려하여, 특정한 수용체에 선택적인 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 유사체를 제조하려는 시도가 있었다. 그러한 다수의 유사체는 선행 문헌에 공지되어 있다. 다양한 프로스타글란딘 유사체가 개시되었지만, 다양한 질병과 증상을 치료하기위해 강력하고 선택적인 프로스타글란딘 유사체에 대한 요구가 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 PGF 유사체를 제공한다.
특히, 본 발명은 하기 일반식의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
여기에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 하기에 정의되어있다.
본 발명은 또한 상기식의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 골 장애 및 녹내장과 같은 다양한 질병과 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 더 나아가 본 발명은 상기 화합물 또는 이를 함유하고 있는 조성물을 사용하여 골 장애 및 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 천연적으로 발생하는 프로스타글란딘의 특정 신규 유사체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규 프로스타글란딘 F 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 프로스타글란딘 F 유사체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 용도로는 골장애 및 녹내장을 치료하는 방법을 포함한다.
용어 및 정의
"아실"은 질소원자를 아실화시켜 아미드 또는 카르바메이트를 형성하거나 혹은 산소원자를 아실화시켜 에스테르기를 형성하는데 적합한 기이다. 바람직한 아실기로는 벤조일, 아세틸, t-부틸 아세틸, 파라-페닐 벤조일, 및 트리플루오로아세틸을 들 수 있다. 더욱 바람직한 아실기로는 아세틸과 벤조일을 들수 있다. 가장 바람직한 아실기는 아세틸이다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4의 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다. 알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 알킬은 한개 또는 두개의 분지점, 바람직하게는 한 개의 분지점을 가지고 있다. 바람직한 알킬은 포화된 것이다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 두 개의 이중결합 또는 한 개의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 한 개의 이중결합을 가지고 있다. 알킬 사슬은 비치환되거나 1 내지 4개의 치환기로 치환될수 있다. 바람직한 알킬은 비치환된 것이다. 바람직한 치환 알킬은 모노-, 디-, 또는 삼치환된 것이다. 바람직한 알킬 치환기로는 할로, 할로알킬, 히드록시, 아릴(예컨대, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴이다.
"방향족고리"는 방향족 탄화수소 고리 계이다. 방향족 고리는 단일환 또는 융합된 이환 고리계이다. 단일환 방향족 고리는 고리내 약 5 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자, 및 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 있다. 이환 방향족 고리는 고리내 8 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하고 있다. 방향족 고리는 비치환되거나 혹은 고리상에 1 내지 4개의 치환기로 치환될수 있다. 바람직한 방향족 고리 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기로는 할로와 할로알킬이다. 바람직한 방향족 고리는 나프틸과 페닐이다. 가장 바람직한 방향족 고리는 페닐이다.
"탄소환 지방족 고리"는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 탄소환 지방족 고리는 방향족이 아니다. 탄소환 지방족 고리는 단일환 혹은 융합, 스피로, 또는 브릿지 이환 고리계이다. 단일환 탄소환 지방족 고리는 고리내 약 4 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소원자, 그리고 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 있다. 이환 탄소환 지방족 고리는 8 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 9 내지 10개의 탄소원자를 고리내 함유하고 있다. 탄소환 지방족 고리는 비치환되거나 혹은 고리상에 1 내지 4개의 치환기로 치환될수 있다. 바람직한 탄소환 지방족 고리 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기로는 할로와 할로알킬이다. 바람직한 탄소환 지방족 고리는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 더욱 바람직한 탄소환 지방족 고리는 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 가장 바람직한 탄소환 지방족 고리는 시클로헵틸이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 클로로와 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 선형, 분지형, 고리형 탄화수소이다. 바람직한 할로알킬은 C1-C12, 더욱 바람직한 것은 C1-C6, 더욱더 바람직한 것은 C1-C3이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로와 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로알킬"은 탄소와 적어도 하나의 헤테로원자 (두 개의 헤테로 원자가 인접하지 않음)을 함유하고 있는 포화 또는 불포화 사슬이다. 헤테로알킬 사슬은 사슬내, 1 내지 18원 원자(탄소와 헤테로원자), 바람직하게는 1 내지 12원, 더욱 바람직하게는 1 내지 6원, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4원 원자를 함유하고 있다. 헤테로알킬 사슬은 선형 또는 분지형일수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 하나 또는 두 개의 분지점, 바람직하게는 한 개의 분지점을 가지고 있는 것이다. 바람직한 헤테로알킬은 포화된 것이다. 불포화 헤테로알킬은 하나이상의 이중결합 및/또는 하나이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 두 개의 이중 결합 또는 하나의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 하나의 이중결합을 가지고 있는 것이다. 헤테로알킬 사슬은 비치환되거나 혹은 1 내지 4개의 치환기로 치환될수 있다. 바람직한 헤테로알킬은 비치환된 것이다. 바람직한 헤테로알킬 치환기로는 할로, 히드록시, 아릴(예, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴 및 헤테로아릴을 들수 있다. 예컨대, 상기 치환기로 치환된 알킬은 헤테로알킬; 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시(예, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시(예, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세틸옥시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오(예, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아미노(예, 아미노, 모노- 및 디-C1-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노, C1-C3알카닐아미도, 카라밤아미도, 우레이도, 구아니디노)이다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 기는 상이한 헤테로원자를 함유할수 있다.
"복소환 지방족 고리"는 고리내 탄소와 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화 고리이며, 여기에서 두개의 헤테로원자는 고리내에 인접해있지 않고, 헤테로 원자가 부착되어 있는 고리내의 탄소는 또한 거기에 히드록실, 아미노 또는 티올기가 부착되어 있지 않다. 복소환 지방족 고리는 방향족이 아니다. 복소환 지방족고리는 단일환이거나 혹은 융합 또는 브릿지된 이환 고리계이다. 단일환 복소환 지방족 고리는 약 4 내지 약 10원 원자(탄소와 헤테로원자), 바람직하게는 4 내지 7원, 그리고 가장 바람직하게는 5 내지 6원의 원자를 고리내 함유하고 있다. 이환 복소환 지방족 고리는 8 내지 12원 원자, 바람직하게는 9 내지 10원의 원자를 고리내 함유하고 있다. 복소환 지방족 고리는 비치환되거나 혹은 고리상에 1 내지 4개의 치환기로 치환될수 있다. 바람직한 복소환 지방족 고리 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기로는 할로와 할로알킬이다. 바람직한 복소환 지방족 고리는 피페르질, 모노폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피페르딜을 포함한다.
"헤테로방향족고리"는 고리내 탄소와 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 방향족 고리 계이다. 헤테로방향족 고리는 단일환 또는 융합된 이환 고리계이다. 단일환 헤테로방향족 고리는 고리내 약 5 내지 약 10원 원자(탄소와 헤테로원자), 바람직하게는 약 5 내지 7원, 및 가장 바람직하게는 약 5 내지 6원의 원자를 함유하고 있다. 이환 헤테로방향족 고리는 고리내 8 내지 12원의 원자, 바람직하게는 9 또는 10원의 원자를 함유하고 있다. 헤테로방향족 고리는 비치환되거나 혹은 고리상에 1 내지 4개의 치환기로 치환될수 있다. 바람직한 헤테로방향족 고리 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기로는 할로, 할로알킬 및 페닐이다. 바람직한 헤테로방향족 고리는 티에닐, 티아졸로, 푸리닐, 피리미딜, 피리딜, 및 푸라닐을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로방향족 고리는 티에닐, 푸라닐, 및 피리딜을 포함한다. 가장 바람직한 헤테로방향족 고리는 티에닐이다.
"히드록시알킬"은 HO-알킬을 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬사슬 라디칼이다.
"페닐"은 비치환되거나 약 1 내지 약 4개의 치환기로 치환된 단일환 방향족 고리이다. 치환기는 페닐 고리상의 오로쏘, 메타 또는 파라 위치에 치환될수 있거나 그의 임의 조합이가능하다. 바람직한 페닐 치환기로는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 페닐고리상의 더욱 바람직한 치환기로는 할로 및 할로알킬을 포함한다. 가장 바람직한 치환기는 할로이다. 페닐 고리상에서 바람직한 치환형태는 오로쏘 또는 메타이다. 페닐 고리상에서 가장 바람직한 치환형태는 오로쏘이다.
화합물
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
상기 구조에서, R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5, 또는 테트라졸이며, 여기에서 R5는 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다. 바람직한 R5는 CH3, C2H5, C3H7이다. 바람직한 R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, CO2C2H5, CO2C3H7, CO2C4H9, CO2C3H7O2및 C(O)NHS(O)2R5이다. 더욱 바람직한 R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, 및 CO2C3H7이다. 가장 바람직한 R1은 CO2H 와 CO2CH3이다.
상기 구조에서, R2는 H 또는 저급 알킬이다. 바람직한 R2는 H 및 CH3이다. 가장 바람직한 R2는 H이다.
상기 구조에서, X는 NR6R7, OR8, SR9, S(O)R9, S(O)2R9또는 F이며, 여기에서, R6, R7, R8은 독립적으로 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되며, R9은 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다. 바람직한 R6, R7는 H, CH3및 아실이다. 바람직한 R8은 H, CH3, CH2CH2OH이다. 바람직한 R9은 CH3와 CH2CH2OH이다. 바람직한 X는 NR6R7및 OR8이다. 가장 바람직한 X는 OH이다.
상기 구조에서, R3와 R4는 독립적으로, H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, OR10또는 SR10이며 (단 R3와 R4는 동시에 H가 아님), R10은 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리, 또는 헤테로방향족 고리이다. R10은 1 내지 약 8원의 원자를 가지고 있다. 바람직한 R3는 H와 CH3이다. 바람직한 R4는 H와 CH3이다. 바람직한 R10은 CH3이다.
상기 구조에서, Z는 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다. 바람직한 Z는 단일환 탄소환 고리, 단일환 복소환 지방족 고리, 단일환 방향족 고리 및 단일환 헤테로방향족 고리이다. 더욱 바람직한 Z는 단일환 방향족 고리와 단일환 헤테로 방향족 고리이다. 가장 바람직한 Z는 티에닐 또는 페닐이다.
본 발명은 또한 상기 구조의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 따라서, 입체 화학이 정의되지 않은 모든 광학중심 (C11, C12, C15및 C16)에서, 두가지 에피머가 고려될수 있다. 본 발명의 화합물의 그러한 모든 광학중심에서 바람직한 입체화학은 천연적으로 발생하는 PGF2α을 닮는다.
본 발명의 신규 PGF 유사체는 골 장애, 특히 골 중량, 골 부피 및 골 강도의 상당한 증가를 요구하는 장애를 치료하는데 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 공지된 골 장애 치료에 대해 하기의 장점을 제공한다는 것이 발견되었다.
(1) 신규 소주(trabecula)의 형성을 통한 소주 수의 증가,
(2) 더욱 정상적인 골 교체율을 유지하면서, 골 질량과 골 부피의 증가, 그리고
(3) 피질 다공도를 증가시키지 않고 골내표면에서 골 형성의 증가.
약리 활성을 측정하고 평가하기위해, 당 분야에 숙련된 사람에게 공지된 다양한 검정방법을 사용하여 동물에서 본 주제 화합물의 시험을 수행하였다. 예컨대, 본 주제 화합물의 골 활성은 골 부피, 질량 또는 밀도를 증가시키는 본 주제 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검정방법을 사용하여 편리하게 증명될 수 있다. 그러한 검정방법의 예는 난소적출된 쥐 검정방법이다.
상기 난소적출된 쥐 검정 방법에서, 6달된 쥐를 난소적출한 다음 2달후, 하루에 한번 시험 화합물을 피하투여한다. 연구를 완료하였을 때, 이중 에너지 X선 흡광계(DXA) 또는 주변 정량 컴퓨터 단층촬영술 (pQCT) 또는 마이크로 전산화 단층촬영술 (mCT)로 골 중량 및/또는 밀도를 측정할수 있다. 또 다르게는, 정적 및 동적 조직형태측정기(histomorphometry)가 골 부피 또는 골형성의 증가를 측정하는데 사용될수 있다.
녹내장에 대한 약리 활성은 안압을 감소시키는 본 주제 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검정방법을 사용하여 증명하였다. 그러한 검정방법의 예는 하기 문헌에 기재되어 있으며, 본 발명에 포함된다: Journal of Medicinal Chemistry 38권, 2호(1995년) 289-304 페이지 "17-페닐-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α이소프로필 에스테르: 잠재적인 항녹내장제" C. liljebris, G.Selen, B. Resul, J.Sternschantz 및 U. Hacksell.
본 발명에 유용한 화합물은 종래 유기 합성법을 사용하여 제조될수 있다. 특히 바람직한 합성법은 하기 두 가지의 일반적인 반응 스킴을 포함한다.
스킴 1
스킴 1에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 상기에 정의된 것과 동일하다. 스킴 1에서 출발 물질로 기술된 메틸 7[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트(S1a)는 상업적으로 구입가능하다(일본 도꾜 스미또모화학 또는 미시간주 안 아르보 Cayman Chemical Company)
상기 스킴 1에서, 메틸 7[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트(S1a)는, 바람직하게는 실릴 에테르로 보호되며, 적절하게 치환된 탄소 친핵물의 1,4-부가 반응을 초래하는 조건을 거치게된다. 예컨대, 호모-알릴 알켄의 쿠프레이트 첨가가 사용될수도 있다. 이러한 조작에 의해 S1b로 기술된 유형의 케톤이 생성되며, 이것은 바람직하게는 보론 환원제에 의해 알콜로 쉽게 환원될수 있다. 이들 알콜은 필요할 경우 추가 조작을 통해 보호될수 있다. 이러한 조작은 메타 클로로퍼벤조산과 같은 온화한 에폭시화제로 올레핀의 에폭시화에 의해 S1c로 기술된 형태의 화합물을 생성하게 한다. 이들 에폭시드는 상당히 다양한 조건에서, 산소 친핵물과 반응하지만, 특히 루이스산의 존재하에 반응하여 식 I로 기재된 화합물을 생성한다. 실시예 4와 5는 식 I의 화합물을 예시하고 있다.
식 II로 기재된 화합물은 공지의 에스테르 조작 시약의 반응에 의해 식 I의 화합물로부터 쉽게 제조될수 있다. 예컨대, 히드록실아민은 에스테르 관능기를 히드록사민산으로 변환시키고, LiOH는 에스테르를 산으로 변환시킨다. 실시예 1 내지 3 그리고 13 내지 16은 식 II의 화합물을 예시하고 있다.
식 III으로 기술된 화합물을 생성하기위해, (실시예 20에서 예시된) 화합물은 이차 알콜을 할라이드, 에테르, 아민, 술피드 및 술폭시드로 변환시킨다고 알려진 다양한 시약으로 처리된다. 그러한 반응은 예컨대 Jerry March의 Advanced Organic Chemistry에 개시되어 있다. 식 III의 화합물은 이후 식 I의 화합물을 식 II로 기재된 화합물로 변환시키는 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 C1에서 식 II로 기재된 화합물로 변환된다.
스킴 2
스킴 2에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 상기에 정의된 것과 동일하다. 스킴 2에서 출발 물질로 기술된 코레이 락톤(S2a)는 상업적으로 구입가능하다(일본 도꾜 스미또모화학 또는 미시간주 안 아르보 Cayman Chemical Company).
식 IV로 기술된 화합물은 상업적으로 시판되고 있는 코레이 락톤(S2a)를 고도의 중간체 S2b로 전환함으로써 제조된다. (그러한 반응의 예는 여기 실시예 6에서 볼수 있다.) 중간체 S2b는 베타-케토 포스포네이트와 커플링되거나, 혹은 상기 알콜을 적절하게 보호하고 올레핀 반응을 실행시키고 필요한 경우 알콜의 탈보호후 S2c로 기재된 유형의 화합물을 수득한다. 이들 화합물은 이후 알켄과 케톤의 환원을 거쳐 식 IV로 기재된 화합물을 수득한다. 실시예 12는 식 IV의 화합물을 예시하고 있다.
식 V로 기재된 화합물은 알콜을 적절하게 보호하고, 필요할 경우 R2를 첨가고, 케톤과 알켄을 환원시키고, 스킴 1에서 상기에 기재된 것과 같은 적절한 관능기 조작에 의해 S2c의 화합물로부터 유도된다.
식 VI로 기재된 화합물은 스킴 1에서 상기에 기재된 C1에스테르의 반응에 의해 식 IV 또는 식 V의 화합물로부터 제조될수 있다. 실시예 6 내지 11, 17 및 18, 22 내지 24, 27 및 29 내지 31은 식 VI의 화합물을 예시하고 있다.
상기 화합물은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자에 공지된 방법에 의해 분리된다. 그러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 용도를 예시한다.
화합물을1H 및13C NMR, 원소 분석, 질량 스펙트럼, 고해상 질량 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 적절하게 사용하여 분석하였다.
전형적으로, 불활성 용매가, 바람직하게는 무수형태로, 사용되었다. 예컨대, 테트라히드로푸란(THF)가 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류되었으며, 디이소프로필아민은 수소화칼슘으로부터 증류되었고,모든 다른 용매는 적절한 등급의 것을 구입하였다. 크로마토그래피는 적절하게 실리카겔(70-230 메쉬; Aldrich) 또는 (230-400 메쉬; Merck)상에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피는 유리 마운트된 실리카겔 플레이트(200-300 메쉬: Baker)상에서 수행되었으며, EtOH중 5% 포스포몰리브덴산 혹은 10% 수성 H2SO4중 암모늄 몰리브데이트/세릭 술페이트를 사용하여 UV로 시각화하였다.
실시예 1
13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α의 제조
a. 메틸 7-(2-옥소-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜트-1-에닐 헵타노에이트:
-78℃에서 CH2Cl2중의 메틸-7-[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜텐-1-일]헵타노에이트(1 당량)의 용액에 2,6 류티딘(1.3 당량)을 15분간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 -78℃로 유지하고, CH2Cl2중의 TBDMS 트리플레이트(1.2 당량)을 15분간에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 서서히 실온으로 데우고 실온에서 15시간동안 교반한다. 용액의 pH〈5.0일 때 까지 수성 1% HCl을 첨가하고, 층을 분리한다. 수층을 CH2Cl2로 역추출한 다음, 유기층을 결합한다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)한후 농축한다. 잔류물을 진공(10 mm Hg)하에 증류하여 실릴 에테르를 수득한다.
b. 메틸 7-(5-(4-메틸-펜트-3-에닐)-2-히드록시-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸) 헵타노에이트:
실온에서 THF중의 Mg0분말(2 당량)의 슬러리에 I2의 결정 한 개를 첨가하고, 1-브로모이소프렌(2 당량)을 10분간에 걸쳐 적가한다. 첨가가 연속됨에 따라 발열 반응이 된다. 첨가가 완료된후, 반응물을 3시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 그리나드를 THF로 희석하고, 캐뉼라를 통해 기계 교반기가 달린 삼구 플라스크에 첨가하고, -78℃에서 THF/DMS의 1:1 용액중의 디메틸 술피드 부가물(DMS)(2 당량)로서 CuBr을 충전시킨다. 그리나드 시약을 (약 20분에 걸쳐) 첨가한후, 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반한다. THF중의 케톤(1 당량)의 용액을 이후 25분간에 걸쳐 적가한다. 이 반응물을 -78℃에서 15분간동안 교반한 다음 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 데운다. 이 반응물을 수성 NH4Cl로 급냉한후 과량의 DMS를 증발시킨다. 이 반응물을 염수와 CH2Cl2사이에 배분시킨 후 층분리한다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하고 유기층을 결합하여 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2(10% 헥산/EtOAc)상에 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 케톤을 수득한다.
케톤을 MeOH에 용해시키고 -40℃로 냉각한다. 나트륨 보로히드리드(0.9 당량)을 10분간에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 -40℃에서 13시간동안 그리고 -78℃에서 12시간동안 교반한다. 이 반응물을 물로 급냉한후, 염수와 CH2Cl2사이에 배분시킨 다음, 층분리한다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하고 유기층을 결합하여 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2(30% EtOAc/헥산)상에 크로마토그래피하여 무색 오일로서 알콜을 수득한다.
c. 메틸 7-(2-히드록시-5-(2-(3,3-디메틸(2-옥시라닐)에틸)-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트:
알콜(1 당량)을 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 중탄산 나트륨을 첨가한후, m-CPBA(57%-85% 순도)(3 당량)을 15분간에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 염수와 CH2Cl2사이에 배분시킨 다음 층분리한다. 수층을 CH2Cl2로 역추출한 다음, 유기층을 결합하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2(20% EtOAc/헥산)상에 크로마토그래피하여 한쌍의 에폭시드 부분입체 이성질체를 수득한다.
d. 13,14-디히드로-16,16 디메틸, 16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에테르:
둥근바닥형 플라스크에, 에폭시드(1 당량)과 건조 톨루엔을 위치시키고, 플라스크를 0℃로 냉각한 다음, 2-플루오로페놀(1.2 당량)과 알루미나(페놀 100 mg당 1g)으로 처리한다. 얼음조를 제거하고 반응물을 질소하에 하룻밤 가열한다. TLC가 반응을 체크하는데 사용되었다. 과량의 플루오로페놀이 필요할 경우 첨가된다. 반응물을 염수로 급냉하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 1N HCl, 염수로 세 번 세정한후 건조(Na2SO4), 농축한다. 더 이상 정제하지 않고, 플라스크를 0℃로 유지하면서 이 조 반응 혼합물에 CH3CN과 HF/피리딘(0.1 mmol)을 첨가한다. 3시간후 0℃에서 반응물을 포화 수성 NaCl로 급냉한다. 수층을 CH2Cl2로 세 번 추출하고, 유기층을 결합한 후 1N HCl, 염수로 세 번 세정하고 건조(Na2SO4)한다. 컬럼 크로마토그래피(7:3, 헥산:에틸 아세테이트)후, 에스테르가 수득된다.
e. 13,14-디히드로-16,16-디메틸, 16-(2-플루오로페녹시)16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
둥근 바닥형 플라스크에 13,14-디히드로-16,16 디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에테르와 3:1 THF 물 혼합물을 첨가한다. 이 플라스크를 0℃로 냉각한 후, 과량의 수산화리튬(2.5 당량)을 첨가하고, 얼음조를 제거한 후, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 반응 혼합물에 CH2Cl2와 포화 시트르산을 첨가하고, 수층을 CH2Cl2로 세 번 세정하고, 유기층을 결합한 후, 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 크로마토그래피한다(CH2Cl2:메탄올;아세트산, 9.6:0.4:0.015). 상기 산 13,14-디히드로-16,16 디메틸,16-(2-플루오로페녹시) 16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α를 수득한다.
실질적으로 실시예 1의 방법을 사용하고 (그리고 적절한 출발물질을 사용하여) 하기 실시예 2 내지 5의 주제 화합물을 수득한다.
실시예 2
13,14-디히드로-16,16-디메틸,16-(2-메틸페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 3
13,14-디히드로-16,16-디메틸,16-(2,3 디플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 4
13,14-디히드로-16,16-디메틸,16-(2,5 디플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에스테르:
실시예 5
13,14-디히드로-16,16-디메틸,16-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸 페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에스테르:
실시예 6
13,14-디히드로-16,16-디메틸,16-(4-클로로페녹시)-테트라노르 프로스타글란딘 F1α의 제조:
a. 6-(2,5-디옥소라닐)-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온:
-78℃에서 자기 교반막대기가 있는 둥근바닥형 플라스크내에 트리메틸실릴-트리플루오로메탄술포네이트를 함유하고 있는 CH2Cl2중의 1,2-비스(트리메틸실릴옥시)에탄(1.3 당량)을 위치시킨다. 여기에, 20분내 CH2Cl2중의 1(1 당량)의 용액을 가한다. 이 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반한후 1시간동안 서서히 25℃로 데운다. 이 반응물을 물로 0℃로 급냉하고, CH2Cl2로 (3번) 추출하고, 건조(MgSO4)하고, 감압하에 농축하여 조 생성물 2를 수득한다. 0℃에 메탄올중에서 조 생성물 2(1 당량)의 잘 교반된 용액에, MeOH중의 나트륨 메톡시드(1.2 당량) 현탁액을 첨가한다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 교반한후 1시간동안 25℃로 데운다. 이 반응물을 산성 이온교환 수지로 중화시킨 후, MeOH(5X)로 철저하게 세정한다. 여과액을 감압농축하여 시럽을 생성하고, 이를 4:1 헥산:에틸 아세테이트 및 CH2Cl2중의 2% MeOH로 용리되는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 3을 수득한다.
b. 6-(2,5 디옥소라닐)-2-옥사-7-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온:
자기 교반 막대기가 있는 둥근 바닥형 플라스크내에 CH2Cl2중의 3(1 당량)의 용액을 교반한다. 이 용액에 -78℃에서 2,6-류티딘(1.9 당량) 그리고 TBDMSOTf (1.8 당량)을 적가한다. 이 반응물을 -78℃에서 30분간 교반한후, 하룻밤 25℃로 데운다. 이 반응물을 물로 급냉한다. 유기층을 물(3번)로 세정하고, 건조(MgSO4)한후, 감압농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔(헥산, 이후 CH2Cl2중의 1% MeOH)상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리한다. 이 생성물을 이후 1N HCl (2번), 0.1N HCl(2번), 물, 그리고 염수로 세정하여 4를 수득한다.
c. 메틸 7-(5-(2,5-디옥소라닐)-2-히드록시-4-(1,1,2,2-테트라메틸-(1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵트-5-에노에이트:
자기 교반 막대기가 있는 둥근 바닥형 플라스크내에, 건조 톨루엔중의 4(1 당량)의 용액을 교반한다. 이 용액에, -78℃에서, 서서히 DiBAL(1.24 당량)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 0℃로 데운다. 상기 반응 혼합물에 포화 NH4Cl을 첨가하고, 이후 천천히 25℃로 데운다. 물로 희석하고, 불용성 침전물을 흡입여과로 제거한후, 고체를 EtOAc(2번)으로 세정한다. 액상을 EtOAc(3번)로 추출하고, 결합된 유기상을 건조(MgSO4)한 후 감압농축하여 생성물 5를 수득한다. 이 생성물 5는 즉시 사용되거나 -70℃에서 하룻밤동안 저장되어야한다.
N2하에 0℃에서 THF중의 (4-카르복실부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(2.2 당량)의 현탁액에 KHMDS(톨루엔중의 0.5M KHMDS, 4.4 당량)의 용액을 적가한다. 수득한 짙은 오렌지색 반응 혼합물을 25℃에 1시간동안 교반한다. -78℃에서 상기 반응 혼합물에 THF중의 5 (1 당량)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 25℃로 데운다. 이 반응물을 0℃에서 물로 급냉한후 그 pH를 1N HCl로 3.5 내지 4.0으로 조정한다. 수상을 EtOAc(3번)로 추출하고, 결합된 유기상을 건조(MgSO4)하고, 감압농축하여 조산을 함유한 시럽을 수득한다. 반응 혼합물이 밝은 황색을 유지할때까지 0℃에서 에테르 및 MeOH중에 조산의 잘 교반된 용액에 TMS-디아조메탄을 첨가한다. 빙초산 1 방울을 첨가하고, 박층 크로마토그래피로부터 반응이 완료되었음을 확인한다. 상기 반응 용액을 감압농축하고, 실리카겔(헥산중의 30% EtOAc)상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 6을 수득한다.
d. 메틸 7-(2,4-디히드록시-5-포르밀시클로펜틸)헵트-5-에노에이트:
자기교반 막대기가 있는 둥근 바닥형 플라스크내에 일정량의 케탈 6을 위치시킨다. 이 플라스크에, 아세톤 2부와 1N HCl 1부 혼합물 충분량을 가하여 케탈을 완전히 용액화시킨다. 이 물질을 TLC에 의해 출발물질이 소모될때까지, 전형적으로 하룻밤동안 교반한다. 생성물 7을 함유하고 있는 조 혼합물을 에테르로 추출하고, 상기 에테르 추출물을 그 자리에서, 바람직하게는 TMS-디아조메탄으로 에스테르화시킨다. 이에 의해 생성물 8이 형성되며, 이를 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하거나, 혹은 더 이상 정제 없이 취한다.
e. 1-(디메톡시포스포노)-3-(4-클로로페녹시)-3-메틸 부탄-2-온:
N2하에 건조 플라스크내에, THF(무수)와 메틸 디메틸 포스포네이트(1 당량)을 첨가한다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, nBuLi용액(헥산중의 2.5 M 용액 1.1 당량)을 적하하고, 이후에 1시간동안 교반한다. 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸 프로피온산의 에스테르를 THF에 적가첨가한다. 이것을 하룻밤 교반하고, 실온으로 데운다. 이 조 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉한 후, CH2Cl2로 추출하고, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)를 통해 정제하여 9을 수득한다.
f. 16,16-디메틸-16-(4-클로로페녹시)-15-옥소-16-테트라노르 PGF2α메틸 에스테르:
자기 교반 막대기가 있는 둥근 바닥형 플라스크내에, DME 및 물(30:1)중의 3-(2,4-디클로로페녹시)-디메틸-2-옥소-프로필포스포네이트(1.65 당량)을 위치시킨다. 이 용액에 리튬 브로마이드(2 당량), 트리에틸아민(5.30 당량) 그리고 메틸 7-(2-포르밀-3,5-디히드록시시클로펜틸)헵트-5-에노에이트(1.0 당량)을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 에테르를 첨가하고, 용액을 0.1 N HCl, 그리고 염수로 한번 세정한다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과한후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/CH2Cl21:50)로 정제하여, 16,16-디메틸-16-(4-클로로페녹시)-15-옥소-16-테트라노르 PGF2α메틸 에스테르, 10을 수득한다.
g. 13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(4-클로로페녹시)-16-테트라노르PGF2α:
교반막대기가 있는 불꽃으로 건조된 둥근바닥형 플라스크에, 10 (1.0 당량)과 메탄올중의 세륨 트리클로라이드(1.05 당량)을 위치시킨다. 이 용액을 실온에서 5분간 교반한다. 이 용액을 -10℃로 냉각한후, 메탄올중의 나트륨 보로히드라이드 (1.02 당량)을 첨가한다. 이 용액을 -10℃에서 3시간동안 교반한다. 이 혼합물을 물로 처리하고, 1N HCl로 pH를 약 6으로 맞춘다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 결합, 건조(MgSO4), 여과 및 감압농축한다. 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 3% 메탄올 내지 CH2Cl2중의 5% 메탄올)로 정제하여 15-(R) 알콜과 15-(S) 알콜을 수득한다. 교반 막대기가 있는 불꽃으로 건조된 둥근바닥형 플라스크내에, 에피머 알콜중의 하나 또는 다른 하나, 혹은 그의 혼합물(1 당량)과 에틸 아세테이트중의 탄소상 팔라듐(C상의 10% Pd)을 위치시킨다. 불균일한 혼합물을 수소가스로 18시간 동안 처리한다. 이 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 감압농축하여 메틸 에스테르로서 표제의 포화된 프로스타글란딘을 수득한다. 교반 막대기가 있는 둥근바닥형 플라스크내에, 상기 에스테르(1.0 당량)과 50/50 THF물 용액중의 수산화리튬 일수화물(1.8 당량)을 위치시킨다. 이 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한 다음, 물로 희석하고 1N HCl로 pH 약 2 내지 3으로 산성화시킨다. 수상을 에틸 아세테이트로 약 3번 추출하고, 유기층을 결합한다. 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 감압농축하여 13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(4-클로로페녹시)-16-테트라노르 PGF1α를 수득한다.
실질적으로 실시예 6의 방법을 사용하고 (그리고 적절한 출발물질을 사용하여) 하기 실시예 7 내지 14의 주제 화합물을 수득한다.
실시예 7
13,14-디히드로-16-메틸-16-(3-클로로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 8
13,14-디히드로-16-에틸-16-(2-메틸페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 9
13,14-디히드로-16-이소프로필 16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 10
13,14-디히드로-16-(히드록시메틸)-16-페녹시-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 11
13,14-디히드로-16-메틸-16-(4-에틸페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α:
실시예 12
13,14-디히드로-16-메틸-16-(3-클로로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에스테르:
실시예 13
13,14-디히드로-16-메틸-16-(4-페닐페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α이소프로필 에스테르:
실시예 14
13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(4-페녹시페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α이소프로필 에스테르:
실시예 15
13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a히드록사민산(hydroxamic acid)의 제조:
자기교반막대기가 있는 불꽃으로 건조된 둥근바닥형 플라스크에, 메탄올중의 13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α메틸 에스테르(실시예 1)(1.0 당량)를 위치시킨다. 이 용액에, 메탄올중의 히드록실아민(1.25 당량)을 첨가한후, 18시간동안 교반한다. 이 용액을 1N 염산으로 처리한후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)하고, 여과한 후 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 13,14-디히드로-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a히드록사민산을 수득한다.
적절한 히드록실아민 또는 술폰아미드와 적절한 실시예에 상응하는 중간체를 사용하여 실시예 15와 실질적으로 유사한 방법으로 실시예 16 내지 18의 화합물이 제조되었다.
실시예 16:
13,14-디히드로-16-메틸-16-(3-클로로페녹시) 테트라노르 프로스타글란딘 F1a1-히드록사민산:
실시예 17:
13,14-디히드로-16-메톡시메틸-16-(2,3-디플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a1-히드록사민산:
실시예 18
13,14-디히드로-16-메틸-16-(3-메톡시페녹시) 테트라노르 프로스타글란딘 F1a1-N-메탄술폰아미드:
실시예 19
13,14-디히드로-15-플루오로-16-(2-플루오로페녹시) 테트라노르 프로스타글란딘 F1a메틸 에스테르의 제조:
실시예 1의 비스-실릴 에테르를 ( Org. React. 35권 1988년, 513 페이지, J. Org. Chem. 40권 1975년 574페이지, 및 여기에 인용된 문헌에 개시된 것과 같이) 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드로 처리하여 실시예 1에 기재된 것과 같은 탈보호후 13,14-디히드로-15-플루오로-16-(2-플루오로페녹시) 테트라노르 프로스타글란딘 F1a메틸 에스테르를 수득한다.
실질적으로 실시예 1의 방법을 사용하고 (그리고 R2를 적절하게 변경하여) 하기 실시예 20과 21의 주제 화합물을 수득한다.
실시예 20
13,14-디히드로-15-메틸-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a:
실시예 21
13,14-디히드로-15-플루오로-16-(2,3-디플루오로페녹시)-16-테트라노르 PG F1a1-히드록사민산
실시예 22
13,14-디히드로-15-메틸티오-15-데히드록시-16-메틸-16-(2-메틸페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a의 제조
실시예 1에 기재된 것과 같이 합성된 적절한 비스-실릴화 화합물을 메탄술포닐 클로라이드(1.2 당량)과 염기(1.2 당량)으로 (하기 문헌: J.C.S. Chem Comm. 1975년 658 페이지, Tetrahedron Lett. 1975년 3183페이지, 및 및 여기에 인용된 문헌에 개시된 것과 같이) 연속적으로 처리하여 중간체 메실레이트를 수득한 후, 이를 즉시 친핵물(나트륨 티오메톡시드)(Tetrahedron Lett. 23권 1982년 3463 페이지 및 여기에 인용된 문헌에 개시된 것과 같이)로 처리하여 보호된 티오알킬 에테르를 수득한다. 이어서, 실시예 1에 기재된 것과 같은 탈보호에 의해 13,14-디히드로-15-메틸티오-15-데히드록시-16-메틸-16-(2-메틸페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a을 수득한다.
실질적으로 실시예 22의 방법을 사용함으로써, 하기 실시예 23 내지 25의 주제 화합물이 수득되었다.
실시예 23
13,14-디히드로-15-메틸티오-15-데히드록시-16-메틸-16-(2-메틸페녹시) 16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a1-히드록사민산
실시예 24
13,14-디히드로-15-메톡시-16,16 디메틸-16-(2-플루오로페녹시) 16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a히드록사민산
실시예 25
13,14-디히드로-15-(에톡시)-15-데히드록시-16,16-디메틸-16-페녹시 16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a메틸 에스테르
실시예 26
13,14-디히드로-15-술포닐메틸-15-데히드록시-16-메틸-16-(2-메틸페녹시)-테트라노르 프로스타글란딘 F1a메틸 에스테르의 제조
실시예 22의 메틸 에스테르를 문헌: Tetrahedron Lett. 1982년 3467페이지, Prostaglandins 24권 1982년 801 페이지, Tetrahedron Lett. 23권 1982년 1023페이지 및 여기에 인용된 문헌에 개시된 적절한 산화제로 처리한다.
실질적으로 실시예 26의 방법을 사용함으로써, 하기 실시예 27의 주제 화합물이 수득되었다.
실시예 27
13,14-디히드로-15-술포닐메틸-15-데히드록시-16-메틸-16-(2-메틸페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a
실시예 28
13,14-디히드로-15-메틸-15-메틸아미노-15-데히드록시-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a메틸 에스테르의 제조
실시예 2의 적절한 중간체를 N-메틸아민과 축합하여 이민을 수득하였다. 메틸 세륨 친핵물(약 1.5 당량)(예컨대, 세륨 클로라이드-매재된 친핵 첨가 참고: J. Org. Chem. 49권 (1984년) 3904페이지, J.Am.Chem.Soc 111권 (1989년) 4392페이지 및 여기에 인용된 문헌) 을 첨가하면 아미노메틸 유도체가 생성되며, 이것은 이후 13,14-디히드로-15-메틸-15-메틸아미노-15-데히드록시-16,16-디메틸-16-(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a메틸 에스테르로 변환된다.
실질적으로 실시예 28의 방법을 사용함으로써, 하기 실시예 29 내지 31의 주제 화합물이 수득되었다.
실시예 29
13,14-디히드로-15-메틸-15-메틸아미노-15-데히드록시-16-메틸-16-(2-메틸페녹시)-테트라노르 프로스타글란딘 F1a1-히드록사민산
실시예 30
13,14-디히드로-15-메틸-15-(N,N-디메틸아미노)-16-에틸-16(2-플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a이소프로필 에스테르
실시예 31
13,14-디히드로-16-에틸-16-(2,6-디플루오로페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1a글리세릴 에스테르
조성물
본 발명의 조성물은 안전 유효량의 주제 화합물, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 "안전 유효량" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위내에서, 치료될 조건에서 양성 변화를 유의하게 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에는 충분히 낮은 (적당한 약효/위험 비율) 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전 유효량은, 치료 환자의 연령 및 신체적인 조건, 증상의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 사용된 특정의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 진료하는 내과의의 지식 및 전문적 기술 범위내에서의 기타 인자에 따라 다르다.
주제 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체" 란 용어는 환자에게 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로, 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 물론, 약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 환자에게 투약하기에 적당할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트; 파우더형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 트윈(등록상표); 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제, 부형제; 정제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 인산염 완충액이 있다.
본 주제 화합물과 조합하여 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물은 전신 투여될수 도 있다. 투여 경로는 경피, 경구, 피하 또는 정맥 주사를 포함한 비경구, 국소 및/또는 비강 등을 포함한다. 사용되는 화합물의 적정량을 동물 모델에 의해 일상적인 실험으로 결정할수 있다. 그러한 모델로는 질병모델 뿐만아니라,자연그대로 혹은 난소적출된 쥐 모델, 흰담비, 개 및 비인간 영장류 모델을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
주사를 위한 바람직한 단위 제형은 멸균정제수, 생리식염수 또는 그의 혼합물을 포함한다. 상기 용액의 pH는 약 7.4로 조정되어야한다. 주사 또는 외과 이식을 위해 적합한 담체로는 히드로겔, 제어방출 또는 지속방출 장치, 폴리락트산 및 콜라겐 메트릭스를 포함한다.
국소 적용을 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 적합한 담체를 포함한다. 화합물이 경구 투여될 경우, 바람직한 단위 제형은 정제, 캡슐 등이다. 경구 투여를 위한 제형의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 선행 문헌에 공지되어 있다. 담체 성분의 선택은, 본 발명의 목적을 위해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 따라 다르고, 당업계의 기술자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 예컨대 안장애, 고혈압, 분만조절, 코 충혈, 신경성 방광장애, 위장관 장애, 피부장애 및 골 장애와 같은 다수의 의학적인 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 정상적인 골 교체율을 유지하고,피질로부터 골을 제거하지 않고 골내부표면에서 골을 생성하면서, 골 부피, 새로운 소주의 형성을 통한 소주의 수, 및 골 중량을 증가시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 골 장애의 치료와 예방에 유용하다.
골 장애를 치료하는 데 바람직한 투여 경로는 경피 및 비강이다. 다른 바람직한 투여경로는 직장, 설하, 및 경구이다.
전신투여를 위한 상기 화합물의 투여범위는 하루에 약 0.01 내지 약 1000 ㎍/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎍/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎍/kg 체중이다. 경피 투여는 약물 동력학 및 경피 제제의 기술에 숙련된 사람에게 공지된 기술을 기초로 유사한 혈청 또는 혈장 농도를 수득할수 있도록 고안된다. 전신투여를 위한 혈장농도는 0.01 내지 100 ng/ml, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50 ng/ml, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ng/ml의 범위일 것이 기대된다. 이러한 투여량은 일일 투여율을 근거로 한 것이지만, 주 또는 월 축척 투여량이 또한 임상 요구량을 계산하는데 사용될수 있다.
투여량은 목적하는 효과를 달성할수 있도록 치료 환자, 치료 조건, 치료할 증상의 경중, 투여경로 등에 따라 변화한다.
본 발명의 화합물은 또한 안압을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 녹내장을 치료하는데 유용하다. 바람직한 녹내장 치료용 투여경로는 국소이다.
조성물 및 방법 실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 조성물과 방법의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 숙련자가 본 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용할수 있도록 안내해준다. 각 경우, 본 발명내 다른 화합물은 유사한 결과를 보여주는 하기에 나타난 실시예 화합물로 치환될수 있다. 당업자는 실시예가 안내역활을 해주며 처리될 증상과 환자에 따라 다양하게 변할수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 A
정제형태의 약학 조성물을 하기와 같이 배합하여, 혼합 및 직접 압착과 같은 종래 방법으로 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
실시예 1의 화합물 5
미세결정 셀룰로스 100
나트륨 전분글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
하루에 한번 경구 투여하였을 때, 상기 조성물은 실질적으로 골다공증으로 고통받는 환자의 골부피를 증가시킨다.
실시예 B
액체 형태의 약학 조성물을 하기와 같이 배합하여 종래 방법으로 제조하였다.
성분 양
실시예 1의 화합물 5 mg
포스페이트 완충 생리식염수 10 mL
메틸 파라벤 0.05 mL
상기 조성물 1.0 mL를 하루에 한번 피하투여하였을 때, 상기 조성물은 실질적으로 골다공증으로 고통받는 환자의 골 부피를 증가시킨다.
실시예 C
안압을 저하시키는 국소 약학 조성물이 하기와 같은 배합비로 종래 방법으로 제조되었다.
성분 양(중량%)
실시예 14의 화합물 0.004
덱스트란 70 0.1
히드록시프로필메틸셀룰로스 0.3
염화나트륨 0.77
염화칼륨 0.12
디소듐 EDTA(에데테이트 디나트륨) 0.05
염화벤잘코늄 0.01
HCl 및/또는 NaOH pH 7.2-7.5
정제수 100%가 되는 잔량
본 발명의 특정 구현예가 기재되어 있지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 여기에 개시된 조성물에 여러 가지 변화와 수정을 가할수 있다는 것은 당분야에 숙련된 사람에게 명백하다. 본 발명의 범위내에 있는 그러한 모든 수정은 첨부된 청구범위에 포괄된다.
Claims (9)
- 하기 구조를 가지고 있는 화합물 및 상기 구조의 광학 이성질체,부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 혹은 생가수분해 가능한 아미드, 에스테르 혹은 이미드:상기 구조에서,(a) R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5, 또는 테트라졸이며, 여기에서 R5는 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.(b) R2는 H 또는 저급 알킬이다.(c) X는 NR6R7, OR8, SR9, S(O)R9, S(O)2R9또는 F이며, 여기에서, R6, R7, R8은 독립적으로 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되며, R9은 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.(d) R3와 R4는 독립적으로, H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, OR10또는 SR10이며, 단 R3와 R4는 동시에 H가 아니며, R10은 알킬, 헤테로알킬, 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리, 또는 헤테로방향족 고리이고, R10은 1 내지 약 8원의 원자를 가지고 있다.(e) Z는 탄소환 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.
- 제 1 항에 있어서, R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, 및 CO2C3H7로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R2는 H 또는 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, X가 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, Z가 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, Z가 치환되어 있으며, 치환기가 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, Z가 치환되어 있으며, 치환기가 독립적으로 할로, 알킬, 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 인간 또는 다른 포유동물의 골 장애를 치료하기위한 약제의 제조에 상기 제 1 항 내지 제 9 항중의 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
- 제 8 항에 있어서, 상기 골 장애가 골다공증인 것을 특징으로 하는 용도.
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