CZ20003395A3 - Nové analogy postaglandinů a jejich použití - Google Patents

Abstract

Jsou popsány nové analogy prostagladinů obecného vzorce I, kde Rb R2, R3, R4, Rs, R, W, X, Z, a, b, p a q mají specifický význam, jejich optické isomery, diastereoisomery, enantiomery a farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy. Sloučeniny jsou používány k léčbě kostních onemocnění a zeleného zákalu.

Description

OBLAST TECHNIKY

Předmět vynálezu se týká jistých nových analogů přirozeně se vyskytujících prostaglandinů. Zejména se podstata vynálezu týká nových analogů prostaglandinů F. Podstata vynálezu se také týká metod použití zmíněných nových analogů prostaglandinů F. Preferovaná použití zahrnují metody léčby poruch kostí a zeleného zákalu.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Přirozeně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PGE, PGF, a PGI) jsou C₂o nenasycené * mastné kyseliny. PGF_2a, prostaglandin F vyskytující se přirozeně v lidském těle je charakterizován hydroxylovými skupinami v C9 a Cn poloze acyklického kruhu a cis-dvojnou vazbou mezi C5 a Có a trans- dvojnou vazbou mezi C13 a C14. PGF_2a má následující vzorec:

Analogy přirozeně se vyskytujících prostaglandinů F byly objeveny v technice. Například: U.S. patent č. 4 024 179 vydaný Bindra a Johnson, 17.května 1977; německý patent č. DT-002 460 990 vydaný Beck, Lerch, Seeger a Taufel publikovaný 1.června 1976; U.S. patent č. 4 128 720 vydaný Hayashi, Kori a Miyake 5. prosince 1978; U.S. patent č. 4 011 262 vydaný Hess, » Johnson, Bindra a Schaaf 8.března 1977; U.S. patent č. 3 776 938 vydaný Bergstrom a Sjovall

4.prosince 1973; P.W. Collins a S. W. Djuric, „Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin a Prostacyclin Analogs“, Chem. Rev. Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564; G.L. Bundy a F.H. Lincoln, „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PGi Series“, Prostaglandins, Vol. 9 No.l (1975), pp. 1-4; W.bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, a B. Scholkens, „Luteolytic prostaglandins: Synthesis and Biological Activity“, Prostaglandins, Vol. 17 No.2 (1979), pp. 301-311; C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz a U. Hacksell,

„Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F₂a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38 No.2 (1995), pp. 289-304. Přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou známy svým širokým spektrem farmakologických vlastností. Například: uvolňují hladké svalstvo, což má za následek rozšíření cév a průdušek, inhibují sekreci trávicích kyselin, inhibují agregaci krevních destiček, redukují nitrooční tlak a vyvolávají porodní bolesti. Ačkoliv jsou přirozeně se vyskytující prostaglandiny charakterizovány svou aktivitou zejména proti jednotlivým prostaglandinovým receptorům, nejsou obecně specifické pro žádný prostaglandinový receptor. Avšak přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou známé tím, že způsobují řadu efektů jako zapálení, stejně tak povrchové podráždění, když jsou systematicky řízeny. Obecně se má za to, že rychlý metabolismus přirozeně se vyskytujících prostaglandinů následovaných jejich uvolněním v těle omezuje lokálně účinky prostaglandinů. Toto efektivně zabraňuje prostaglandinům ze stimulovaných prostaglandinových receptorů projít tělem a způsobuje efekty viděné v systémovém řízení přirozeně se vyskytujících prostaglandinů.

Prostaglandiny, zejména prostaglandiny série E (PGE) jsou známé jako silné stimulátory kostní resorpce. PGF_2a jsou také stimulátory kostní resorpce, ale ne tak silné jako PGE₂. Také bylo demonstrováno, že PGF_2amá malý efekt na tvorbu kostí, což je srovnatelné s PGE₂. Předpokládá se, že nějaké efekty PGF_2a na kostní resorpci, tvorbu a buněčnou replikaci mohou být zprostředkovány zvýšením produkce endogenní PGE₂.

Z pohledu širokého spektra farmakologických vlastností přirozeně se vyskytujících prostaglandinů a místních efektů viděných v systémovém řízení těchto přirozeně se vyskytujících prostaglandinů byly provedeny pokusy na přípravu analogů přirozeně se vyskytujících prostaglandinů, které jsou selektivní pro specifický receptor nebo receptory. Počet takových analogů byl objeven v technice. Ačkoli druhy prostaglandinových analogů byly objeveny, je zde kontinuální potřeba silných selektivních prostaglandinových analogů pro léčbu různých nemocí a stavů.

PODSTATA VYNÁLEZU

Vynález poskytuje nové PGF analogy. Zvláště se presentovaný vynález týká sloučenin majících strukturu následujícího obecného vzorce :.17 • · · · • · · · • · · ·

kde Ri, R₂, R3, R4, Rs, Ró, W, X, Z, a, b, p a q jsou definovány níže.

Tento vynález také zahrnuje optické izomery, diastereisomery a enantiomery výše uvedeného vzorce, farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy.

Sloučeniny presentovaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu různých nemocí a stavů, takových jako jsou poruchy kostí a zelený zákal. Podle toho poskytuje vynález také farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Vynález dále poskytuje metody léčby kostních poruch a zeleného zákalu použitím sloučenin nebo prostředků je obsahujících.

„Acyl“ je skupina vhodná pro acylaci dusíkového atomu za tvorby amidu nebo karbamátu nebo kyslíkového atomu za tvorby esterové skupiny. Preferované acylové skupiny zahrnují benzoyl, acetyl, terc.butylacetyl, para-fenylbenzoyl a trifluoroacetyl. Vice preferované acylové skupiny zahrnují acetyl a benzoyl. Nej preferovanější acylovou skupinou je acetyl.

Alkyl je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 18 uhlíkových atomů, lépe 1 až 12, ještě lépe 1 až 6 a nejlépe 1 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové řetězce mohou být přímé nebo větvené. Preferované větvené alkyly mají jeden nebo dva postranní řetězce, lépe jeden postranní řetězec. Preferovaný alkyl je nasycený. Nenasycený alkyl má jeden nebo více dvojných vazeb nebo jednu nebo více trojných vazeb. Preferovaný nenasycený alkyl má jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou, lépe jednu dvojnou. Alkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty. Preferovanými substituovanými alkyly jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Substituentem může být nižší alkyl, halogen, hydroxyl, aryloxyl (např fenoxyl), acyloxyl (např. acetoxyl), karboxyl monocyklický aromatický kruh (např. fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a aminoskupina.

Nižší alkyl je alkylový řetězec skládající se z 1 až 6, lépe 1 až 4 atomů uhlíku.

Aromatický kruh je aromatický uhlovodíkový kruhový systém. Aromatické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahují od 5 do asi 10 atomů uhlíku, lépe od 5 do 7 atomů uhlíku, a nejlépe od 5 do 6 atomů ··· · · · ·· · · · · • · · · · · · ♦ · • · · · · ······ · · · · ····

999 99 999 999 99 99 uhlíku v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomů uhlíku, lépe od 9 do 10 atomů uhlíku v kruhu. Aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 nebo 4 substituenty na kruhu. Substituenty mohou být halogenové, kyanové, alkylové, heteroalkylové, halogenalkylové, fenylové, fenoxy skupiny nebo jejich kombinace. Preferovanými substituenty jsou halogenové a halogenalkylové skupiny. Preferovanými aromatickými kruhy jsou naftyl a fenyl. Nejpreferovanějším aromatickým kruhem je fenyl.

Kostní poruchou je míněna nutnost kostní opravy nebo náhrady kosti. Což může nastat při: osteoporose (zahrnuje postménopausalní osteoporosu, mužskou a ženskou senilní osteoporosu a působení kortikosteroidů způsobujících osteoporosu), osteoartritidě, Pagetově nemoci, osteomalacii (změknutí kosti), mnohočetných myelomech a jiných forem rakoviny, při dlouhodobém upoutání na lůžko, chronickém nepoužívaní končetin, anorexii, exogenní nebo endogenní gonadální nedostatečnosti, fraktuře kosti, chybění srůstu, defektech, prostésní implantaci a podobně.

Karb o cyklický alifatický kruh je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, spiro nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují asi od 4 do 10 atomů uhlíku, nejlépe od 4 do 7 atomů uhlíku a nejlépe od 5 do 6 atomů uhlíku v kruhu. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomů uhlíku, nejlépe od 9 do 10 atomů uhlíku v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituoavané nebo substituované od 1 do 4 substituentů na kruhu. Substituenty mohou být halogen, kyano, alkyl, heteroalkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxy nebo nějaká jejich kombinace. Preferované substituenty jsou halogen a halogenalkyl. Preferované karbocyklické alifatické kruhy obsahují cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Více preferované karbocyklické alifatické kruhy obsahují cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

„Halogen“ je fluor, chlor, brom nebo jod. Preferovaný halogen je fluor, chlor a brom, více preferovaný je chlor a fluor, zvláště pak fluor.

„Halogenalkyl“ je přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halogenovými substituenty. Preferované halogenalkyly jsou Ci až Ci₂, více preferované jsou Ci až Có, nejpreferovanější Ci až C3. Preferované halogenové substituenty jsou fluor a chlor. Nejpreferovanější halogenalkyl je trifluormethyl.

„Heteroalkyl“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a alespoň jeden heteroatom, kde žádné dva heteroatomy nejsou sousední. Heteroalkylové řetězce obsahují od 1 do 18 atomových členů (uhlík a heteroatomy) v řetězci, lépe od 1 do 12, ještě lépe od 1 do 6 a nejlépe

od 1 do 4 atomových členů. Heteroalkylové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené. Preferované rozvětvené heteroalkyly mají jednu nebo dvě větve, lépe jednu větev. Preferované heteroalkyly jsou nasycené. Nenasycený heteroaíkyl má jednu nebo dvě dvojné vazby a/nebo jednu nebo více trojných vazeb. Preferované nenasycené heteroalkyly mají jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu lépe jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubsituované nebo substituované od 1 do 4 substituentů. Preferované substituované heteroalkyly jsou mono-, di-, nebo trisubstituované. Substituenty mohou být nižší alkyly, halogen, hydroxy, aryloxy (např. fenoxy), acyloxy (např. acetoxy), karboxy skupiny, monocyklický aromatický kruh (např. fenyl) monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh monocyklický heteroaromatický kruh a aminoskupina.

„Heteroaromatický kruh“ je aromatický kruhový systém obsahující uhlík a asi od 1 do 4 heteroatomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahují asi od 5 do 10 členů atomu (uhlík a heteroatomy), lépe od 5 do 7 a nejlépe od 5 do 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomových členů, lépe od 9 do 10 atomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované od 1 do 4 substituenty na kruhu. Substituenty mohou být halogen, kyano, alkyl, heteroaíkyl, halogenalkyl, fenyl, fenoxy nebo nějaká jejich kombinace. Preferované substituenty jsou halogen, halogenalkyl a fenyl. Preferované heteroaromatické kruhy zahrnují thienyl, thiazol, purinyl, pyrimidyl, pyridil a furanyl. Více preferované heteroaromatické kruhy obsahují thienyl, furanyl a pyridyl. Nej preferovanější heteroaromatický kruh je thienyl.

„Heteroatom“ je dusík, síra nebo kyslík. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.

„Heterocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující asi od 1 do 4 heteroatomů v kruhu, kde žádné dva heteroatomy spolu v kruhu nesousedí a žádný uhlíkový atom v kruhu nemá na sebe heteroatom navázaný ani hydroxylovou, aminovou nebo thiolovou skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované nebo přemostěné bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují asi od 4 do 10 atomových členů (uhlík a heteroatomy), lépe od 4 do 7 a nejlépe od 5 do 6 členů v kruhu. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahují od 8 do 12 atomových členů, lépe od 9 do 10 atomových členů v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované od 1 do 4 substituentů na kruhu. Substituenty mohou být halogen, kyano, alkyl, heteroaíkyl, halogenalkyl, • ·· * · ·· ·· ··· · ·· · · · ·· * • · · · · · · · · • · « · · ······ ··· · · ···· ··· ·· ··· ··· ·· ·· fenyl, fenoxy nebo nějaká jejich kombinace. Preferované substituenty jsou halogen a halogenalkyl. Preferované heterocyklické alifatické kruhy obsahují piperizyl, morfolinyl, tetrahydroferanyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.

„Fenyl“ je monocyklický aromatický kruh, který může nebo nemusí být substituovaný přibližně od 1 do 4 substituentů. Substituenty mohou být kondenzované, ale nemusí být s můstky a mohou být substituovány poloze ortho, meta nebo para na fenylovém kruhu nebo v nějaké jejich kombinaci. Preferované substituenty fenylového kruhu jsou halogen a halogenalkyl. Nejpreferovanější substituent je halogen. Preferovaná poloha substituentů na fenylovém kruhu je ortho nebo meta. Nepreferovanější poloha substituentů na fenylovém kruhu je meta.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny mající následující obecný vzorec X

Ve výše uvedeném obecném vzorci: Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R7, CH₂OH, S(O)2R7, C(0)NHR7, C(O)NHS(O)2R7 nebo tetrazol, kde R7 je alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh. Preferované R7 je methyl, ethyl a isopropyl. Preferované Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R7, C(O)NHS(O)2R7 a tetrazol. Nejvíce preferované Ri je CO2H a CO2R7·

Ve výše uvedeném obecném vzorci: W je O, NH, S, S(O), S(O)2 nebo (CH₂)_m, kde m je celé číslo od 0 do asi 3. Preferované W je O a (CH2)_m. Nejvíce preferované W je (CH₂)i.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: R₂ je H a R3 je H nebo nižší alkyl nebo R₂ a R3 jsou společně vázané kovalentní vazbou.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: R4 je H, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh. Lépe když R4 je H a nižší alkyl. Nejlépe když R4 je

H.Ve výše uvedeném obecném vzorci. Každé R5 je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující H, CH3 a C2H5. Preferované R5 je H a CH₃. Nejvíce preferované R5 je H.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: X je NHRg nebo ORg, kde každé Rg je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující H, acyl, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh a monocyklický heter o aromatický kruh. Preferované Rg je H. Preferované X je ORs. Nejvíce preferované X je OH.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: každé Rs je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující H, CH₃, C2H5, OR_g, NHRg Preferované R; je H, CH₃, C2H5, ORg. Nejvíce preferované R₆ je H a CH₃.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: Y je O, NHRg, S, S(O) nebo S(O)2, kde žádný uhlík nemá připojený více než jeden heteroatom. Preferované Y je O, NHRg a S. Nejpreferovanější Y je O.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: Z je H, methyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický aromatický kruh, monocyklický aromatický kruh, monocyklický heteroaromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh nebo bicyklický heteroaromatický kruh, kde Y je S, S(O) nebo S(O)2 a Z je H, q je alespoň 1. Preferované Z je monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. Nepreferovanější Z je thienyl a fenyl.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: a a b jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující jednoduchou vazbu, cis dvojnou vazbu a trans dvojnou vazbu. Preferované a je jednoduchá vazba nebo cis dvojná vazba a preferované b je jednoduchá vazba a trans dvojná vazba.

Ve výše uvedeném obecném vzorci: p je celé číslo od 1 do 5, q je celé číslo od 0 do 5 a p+q je od 1 do 5.

Vynález také obsahuje optické izomery, diastereoisomery a enantiomery výše uvedeného obecného vzorce. Preferovaná stereochemie ve všech stereocentrech sloučenin vynálezu napodobuje přirozeně se vyskytující PGF2_a.

Bylo objeveno, že nové PGF analogy tohoto vynálezu jsou používány k léčbě kostních onemocnění, zvláště tehdy je-li potřeba významně zvýšit kostní hmotu, kostní objem nebo pevnost kostí. Bylo objeveno, že sloučeniny týkající se vynálezu mají následující výhody proti již známým způsobům léčby kostních onemocnění: (1) vzrůst trabecularního čísla skrze tvorbu nových kostních trámečků, (2) vzrůst kostní hmoty a kostního objemu, zatímco je udržován pravidelný poměr kostních obratlů, (3) vzrůst kostní tvorby v endostenálním povrchu bez vzrůstu porovitosti.

Aby došlo ke stanovení a ocenění farmakologické aktivity sloučenin vynálezu, musí být provedeno jejich testování na zvířatech užitím různých zkoušek známých a odborných v technice. Např. kostní aktivita předmětných sloučenin může být vhodně demonstrována zkouškou navrženou k testování schopnosti předmětných sloučenin zvýšit kostní objem, hmotu nebo hustotu. Příklad takových zkoušek jsou testy na krysách, kterým byly odstraněny vaječníky. V této zkoušce byly šest měsíců starým krysám odstraněny vaječníky a po dvou měsících věku jim byla jednou denně podkožně podávána testovací látka. Po dokončení pokusu může být kostní hmota nebo hustota měřena duálním energetickým rtg absorptometrem (DXA), obvodovým kvantitativním počítačovým tomografem (pQCT) nebo mikropočítačovým tomografem (mCT). Statický a dynamický histomorfometr může být použit k měření vzrůstu nebo tvorby kostního objemu.

Farmakologická aktivita pro zelený zákal může být demonstrována užitím zkoušek navržených k testování schopnosti sloučenin způsobit pokles nitroočního tlaku. Příklady takových zkoušek jsou popsány v následujících odkazech: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz and U. Hacksell, „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F20C Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38 No.2 (1995), pp. 289-304. Sloučeniny používané v tomto vynálezu mohou být vyrobeny konvenčními organickými syntézami. Zvláště preferované syntézy jsou uvedeny v následujícím schématu 1 a schématu 2.

• ·

Schéma 1

1) odstranění ochranné skupiny

ÍSle)

suifonaminace hvdroxylaminace

Ri=sulfonamid nebo hvdroxamová kyselina • 9» 9 9 99 99

999 9 99 99 9 99 9

9*9 9 9 «999

99 9 999 99 9

999 9 9 9999

999 99 999 999 «9 99

Podle výše uvedeného schéma 1: Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, X, Y, p, q a Z jsou, pokud nejinak, definovány výše. Methyl 7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanan Sla zobrazen jako výchozí sloučenina v schéma 1 je komerčně dostupný (tak jako od Sumitomo Chemical nebo Cayman Chemical).

Ve výše uvedeném schéma 1: Methyl 7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanan Sla reaguje se silylačním činidlem a bází v rozpouštědle tak, že silylace probíhá snadno. Preferovaná silylační činidla obsahují terc.butyldimethylsilyl chlorid a terč. butyldimethylsilyl trifluormethansulfonát. Nej preferovanějším silylačním činidlem je terc.butyldimethylsilyl trifluormethansulfonát. Preferované báze jsou triethylamin, trimethylamin a 2,6-lutidin. Více preferované báze jsou triethylamin a 2,6-lutidin. Nejpreferovanější bází je 2,6-lutidin. Preferovaná rozpouštědla jsou halogenuhlovodíková rozpouštědla, rozpouštědla s dichlormethanem' jsou nej preferovanější. Reakce snadno probíhá při teplotě mezi -100 °C a 100 °C, lépe mezi -80 °C a 80 °C, nejlépe mezi -70 °C a 23 °C.

Výsledná silylovaná sloučenina je izolována známými metodami v těchto případech běžně používanými v technice, které zahrnují, ale nejsou jimi limitovány, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Je preferováno přečištění silyletheru po izolaci destilací za vakua.

Výsledná silylovaná sloučenina pak reaguje s měďnou sloučeninou vytvořenou Grignardovou reakcí vhodného alkenyl bromidu, jak bylo popsáno např. v následujících odkazech: H.O.House et. al., „The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates“, J, Org. Chem. Vol. 40 (1975) pp. 1460-69; and P. Knochel et. al., „Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/ďMulticoupling Reagents“, J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 6474-76. Preferované alkenyl bromidy jsou 4-bromo-1-buten, 4-bromo1-butyn, 4-bromo-2-methyl-1-buten a 4-bromo-2-ethyl-1-buten. Nejpreferovanější alkenyl bromid je 4-bromo-1-buten. Preferovaná rozpouštědla jsou etherová rozpouštědla, z nichž je preferován diethylether a tetrahydrofuran. Nej preferovanějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Grignardovo činidlo může vznikat při teplotě mezi 100 °C a 23 °C, lépe mezi 85 °C a 30 °C a nejlépe mezi 75 °C a 65 °C. Doba reakce je spíše mezi 1 až 6 hodinami, častěji mezi 2 až 5 hodinami a nejčastěji mezi 3 až 4 hodinami.

Jakmile je Grignardovo činidlo vytvořeno, z alkenyl magnesia je vyrobena Cu sloučenina. Teplotní rozsah pro tvorbu mědnaté sloučeniny je mezi -100 °C a 0 °C. Preferovaný teplotní rozsah je mezi -80 °C a -20 °C. Nejpreferovanější teplotní rozsah je mezi -75 °C a -50 °C. Preferovaná doba reakce je mezi 30 minutami a 6 hodinami. Více preferovaná doba reakce je mezi 45 minutami a 3 hodinami a nejpreferovanější doba reakce je mezi 1 až 1,5 hodinou.

• ·· » * ·* »» »· « · * · « · * · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 999 ·· **

Sloučenina zobrazena jako Slb je izolována známými metodami, které se obyčejně v těchto případech v technice používají. Takové metody zahrnují, ale nejsou limitovány, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizací. Je preferováno přečištění sloučeniny Slb rychlou chomatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 10% ethylacetátu (EtOAc) v hexanu jako eluentu.

Slb pak reaguje s hydridovým redukčním činidlem a polárním, protickým rozpouštědlem za vzniku C9 alkoholu. Preferovaná redukční činidla jsou tetrahydrohlinitan lithný, borohydrid sodný a L-selektrid. Více preferovaná redukční činidla jsou borohydrid sodný a L-selektrid. Nej preferovanějším redukčním činidlem je borohydrid sodný. Preferovaná rozpouštědla jsou methanol, ethanol a butanol. Nejpreferovanějším rozpouštědlem je methanol. Redukce probíhá při teplotě mezi -100 °C až 23 °C. Preferovaný teplotní rozsah je mezi -60 °C až 0 °C. Nej preferovanější teplotní rozsah je mezi -45 °C až -20 °C .

Výsledný alkohol z Slb je izolován známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány,extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizací. Je preferováno přečištění alkoholu rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 20% EtOAc v hexanu jako eluentu.

Alkohol může být chráněn, jak je dříve v tomto textu popsáno. Chráněný a nechráněný alkohol je dále zpracován s meta-chloroperbenzoovou kyselinou v halogenuhlovodíkovém rozpouštědle za vzniku nového epoxidového meziproduktu zobrazeného jako Sic. Preferovaná halogenuhlovodíková rozpouštědla jsou dichlormethan, dichlorethan a chloroform. Více preferovaná rozpouštědla jsou dichlormethan a dichlorethan. Nejpreferovanějším halogenuhlovodíkovým rozpouštědlem je dichlormethan.

Sloučenina zobrazena jako Sic je izolována známými metodami obyčejně v těchto případech v technice používanými. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány,extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizací. Je preferováno přečištění sloučeniny Sic rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 20% EtOAc v hexanu jako eluentu.

Epoxidový meziprodukt, který je zobrazen jako Sic může reagovat s kyslíkovým, sírovým a dusíkovým atomem, který obsahuje nukleofily, jak bylo objeveno např. J. G. Smith, „Synthetically Useful Reactants of Epoxides“, Synthesis (1984) p. 629-656, za vzniku Cnchráněných-13,14-dihydro-15-substituovaných-16-tetranor prostaglandin Fia derivátů.

S nukleofily atomu síry reakce probíhá mezi 150 °C a 0 °C, lépe mezi 120 °C a 20 °C a nejlépe mezi 80 °C a 50 °C. Preferované báze účastnící se reakce jsou triethylamin, N,N• · diisopropylethylamin a trimethylamin. Nejpreferovanější bází je triethylamin. Preferovaná rozpouštědla jsou aromatická uhlovodíková rozpouštědla. Preferovaná rozpouštědla jsou xylen, toluen a benzen. Nej preferovanějším rozpouštědlem je benzen. Při reakcích s nukleofily atomu dusíku a atomu kyslíku jsou preferovaná etherová rozpouštědla a polární, protická rozpouštědla. Více preferovaná etherová rozpouštědla jsou diethylether, dibutylether a tetrahydrofuran. Nejpreferovanějším etherovým rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Preferovaná polární a protická rozpouštědla jsou ehylalkohol, methylalkohol a terc.butyl alkohol. Nejpreferovanějším polárním a protickým rozpouštědlem je ethylalkohol.

Proces otevření kruhu s nukleofily atomu dusíku a atomu kyslíku může být katalyzován Lewisovými činidly. Preferovanými Lewisovými činidly jsou chloristan hořečnatý, trimethylsilyl trifluoromethansulfonát a trimethylaluminium. Nejpreferovanějším Lewisovým činidlem je chloristan hořečnatý. Reakce probíhá v teplotním rozsahu mezi 150 °C a 23 °C, lépe mezi 125 °C a 40 °C a nejlépe mezi 100 °C a 75 °C.

Selektivní ochrana atomů C9 až C15 může být dosažena známými metodami obyčejně v těchto případech v technice používanými. Preferované chránící skupiny jsou, ale nejsou jimi limitovány, acylační činidla, alkylační činidla a uhličitanová činidla. Nejpreferovanější chránící skupinou je acetyl. Preferovaná rozpouštědla jsou halogenuhlovodíková a aminová rozpouštědla. Nejpreferovanějším rozpouštědlem je pyridin. Preferovaná činidla jsou acetyl halogenidy a anhydrid kyseliny octové. Nej preferovanějším činidlem je anhydrid kyseliny octové. Teplotní rozsah reakce je od -100 °C do 100 °C. Preferovaný teplotní rozsah je od -10 °C do 40 °C. Více preferovaný rozsah je od -5 °C do 30 °C. Preferovaná doba reakce je mezi 1 až 48 hodinami. Více preferovaná doba reakce je 6 až 24 hodin.

Sloučenina zobrazena jako Sld je izolována známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizací. Je preferováno přečištění sloušeniny Sld rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 10% EtOAc v hexanu jako eluentu.

Výsledný Cn ether na sloučenině Sld je nechráněný užitím ekvivalentního fluoridu. Nechránící činidla zahrnují tetrabutylamoniumfluorid, fluorovodík v pyridinu, fluorid draselný a zpracování se silnou kyselinou. Preferována je směs fluorovodík/pyridin. Teplotní rozsah reakce je od -100 °C do 50 °C. Preferovaný teplotní rozsah je od -50 °C do 30 °C. Nejpreferovanější teplotní rozsah je od -20 °C do 10 °C. Preferovaná rozpouštědla jsou THF, acetonitril a EtžO. Nej preferovanějším rozpouštědlem je acetonitril.

• · • · • · • ·

Sloučenina je izolována známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány,extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Je preferováno přečištění sloučeniny rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 4Ó0 počet ok síta) užitím 20% EtOAc v hexanu jako eluentu. Sloučenina Sle je vyrobena oxidací Cu alkoholu za vzniku ketonu. Oxidace může být dokončena použitím činidel, ale není limitována, Swern, Jones, PCC, PCD. Nej preferovanější je PCC. Nejpreferovanějším rozpouštědlem je dichlormethan. Preferovaná teplota reakce je od -30 °C do 100 °C. Nejpreferovanější teplota reakce je od 0 °C do 50 °C. Sloučenina Sle je izolována známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Je preferováno přečištění sloučeniny filtrací přes Florcil a odpaření rozpouštědla.

Sloučenina Slf vzniká reakcí z NH2OR4 v tlumivém roztoku rozpouštědla. Preferovaným pufrem je acetát sodný. Preferovaný poměr rozpouštědla je 3:1:1 (methanol:dioxan:voda). Preferovaný teplotní rozsah reakce je od -20 °C do 100 °C. Sloučenina zobrazena jako Slf je izolována známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány,extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Je preferováno přečištění Slf rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 10% EtOAc v hexanu jako eluentu.

Nechránění sloučeniny Slf je dokončeno známými metodami, v těchto případech používanými v technice, za vzniku sloučenin vzorce I. Sloučeniny zobrazeny ve vzorci I jsou doloženy na příkladech 1 až 15.

Redukcí oximu sloučeniny Slf je získána sloučenina Slh jako hydroxylamin. Redukce je dokončena reakcí s kyanoborohydridem sodným. Preferovaným rozpouštědlem je methanol. Preferovaný teplotní rozsah je pd -100 °C do 100 °C.

Nechránění sloučeniny Slh je dokončeno známými metodami, v těchto případech obyčejně používanými v technice, za vzniku sloučenin vzorce II. Sloučeniny zobrazeny vzorcem II jsou doloženy na příkladech 29 až 34.

• ·

1) redukce P,

Schéma 2 o^^u < ί 1)ochrana )···' aldehydu \_q 2) nepovinni <T

OH /— Rt -w (S2a) výměna Pi skupiny

ΓΟ 2) Wittigovo činidlo J, \ oj (S2b)

1) nepovinni ochrana C, a/nebo C, /—Ri l) odstranění r

Wchranici skupinvp, .1 “O

1) Wadsworth-Homer -Emntans činidlo

(S2g)HÓ ,-W

1¾¾ Ό

1) redukce iminu nebo alky láce (¾^) y/x,*,

2) nepovinná redukce alkenu 014¾

1) nepovinná redukce alkenu

2) odstranění Pi

3) oxidace alkoholu

4) adice NH₂OfO

5) odstraněni jiných chrámcích skupin OH

S2n

1j odstranění Pi H5 rfc

2) oxidace alkoholu

3) adice NH1OR4

4) odstraněni jiných chránících

OH

HO 1¾

redukce oximu (Vzorec VII) redukce oximt

(Vzorec Vlil) ísatl^

RsFfe

1) nepovinná redukce aikenu

2) adice NH2OR4

HQ odstraněni ,2

chránících odstraněni chránících skupin ( Vzorec IV )

* 4a /¾ ( Vzorec ΠΙ) • · ♦ · φ φ * • · · · φ φ · · · ·· ··· φ φ φφφ ···· φ φ φ φ φ φ • •Φ φ φ φφφ • · φ · · ·Φ· φφφ φ·

Podle výše uvedeného schématu 2: R_b R₂, R₃, R4, Rs, Ró, W, X, Z a P jsou definovány výše, jestliže ne jinak. Corey aldehyd S2a zobrazen jako výchozí materiál v shematu 2 je komerčně dostupný (tak jako Aldrich Chemical nebo Cayman Chemical).

Ve výše uvedeném schématu, 2 Corey aldehyd je komerčně dostupný se silylovou skupinou (P1) nebo esterovou skupinou (Pi) připojenou k alkoholu. Preferované chránící skupiny zahrnují terc.butyldimethylsilyl acetát, benzoát a /wtf-fenylbenzoát. Nejpreferovanější chránící skupinou je terc.butyldimethylsilyl.

Corey aldehyd S2a je první reagující s aldehydovou chránící skupinou a vytváří ketal nebo acetal. Příklady tohoto typu chránění se nacházejí v Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2d ed., Wiley & Sons, N.Y. 1991. V tomto případě zvláště preferované jsou cyklické ketaly a acetaly. Aldehyd S2a reaguje s příslušným 1,2-diolem a vhodným kyselým katalyzátorem. Rozpouštědlem může být diol a bezvodé rozpouštědlo jako je ether nebo dichlormethan. Zvláště používaný je l,2-Z>/'s-TMS ethylenglykol, kde k účinku této přeměny dochází v etheru při pokojové teplotě.

Chráněný ketal S2a může pak podstoupit , jestliže je to žádáno, rutinní chránění/nechránění, dojde k výměně PÍ skupiny za jinou vhodnou skupinu postupem známým v technice. Zvláště používaná je výměna silylové skupiny za acylovou skupinu a za o-bromo-benzyletherovou skupinu.

Sloučenina S2b je pak podrobena DIBAL redukci vedoucí ke tvorbě hemiacetalu. Tento meziprodukt není izolován, ale jakmile je to možné, reaguje s Wittigovou solí za tvorby alkenu S2c. Zvláště preferované Wittigově soli jsou odvozené z owegcz-bromo- čtyř až pěti uhlíkových rovných řetězců karboxylových kyselin a 3-oxo-karboxylových kyselin. Tyto jsou vhodně slučovány s trifenylfosfinem ve vhodném rozpouštědle za tvorby reaktivní Wittigovy soli. Jiná preferovaná činidla obsahují rovné řetězce omega-řnomo tetrazolů a elementární nitrily.

Sloučenina S2c není izolována, ale reaguje s diazomethanem v diethyletheru nebo lépe s TMS diazomethanem v methanolu za vzniku sloučeniny S2d. Navíc vhodné chránící skupiny mohou být umístěny na C9 alkoholu v tomto bodě. Sloučenina S2d je izolována známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány,extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizací. Je preferováno přečištění sloučeniny rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 10% EtOAc v hexanu jako eluentu.

Sloučenina S2d je pak redukována, ale není to nutné, v poloze Cs,6 na nasycený ct-řetězec prostaglandinu, nebo přijata bez redukce. Cyklický ketal je odstraněn kyselinou nebo kyselou

iontovou výměnou na pryskyřici ve vhodném rozpouštědle za vzniku volného aldehydu. Preferovaným rozpouštědlem je směs tetrahydrofuran (THF)/voda.

Výsledný aldehyd S2e není izolován, ale reaguje s ketonovou stabilizovanou fosfoniovou solí. Tyto jsou běžně uváděny jako „Wadsworth-Horner-Emmons“ činidla. Tato reakce vyžaduje účast slabé báze. Příklady vhodných bází zahrnují uhličitan sodný nebo triethylamin. Produkt keton S2f je přečištěn známými metodami obyčejně v těchto případech používanými v technice. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány,extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Je preferováno přečištění ketonu S2f rychlou chromatografickou metodou na silikagelu (Merck, 230 až 400 počet ok síta) užitím 20% EtOAc v hexanu jako eluentu.

Jak je vidět na schéma 2 uvedeném výše, keton S2f může dále reagovat třemi cestami. Redukce ketonu s redukčním činidlem jako je Luchovo činidlo, účinky alkoholu v C15, jak je ilustrováno S2g.

V tomto bodě alkoholy z S2g v C9 až C15 mohou být chráněny, jestliže je to nutné nebo požadováno. Alkoholy mohou být chráněny, jak je popsáno dříve v tomto textu. Sloučenina S2g obsahující chráněné nebo nechráněné alkoholy pak reaguje s nechránícím činidlem, což vede k selektivnímu uvolnění Pi na atomu Cn. Příklady takové selektivní neochranné reakce jsou uvedeny v Greene and Wuts.

Alternativně kdy Pi je o-bromobenzylether, redukce bromu s radikálovým redukčním činidlem jako je (n-Bu)3SnH bude zapříčiněna radikálně-indukovanou oxidací Cn, vedoucí ke tvorbě ketonu bez potřeby ochrany.

Sloučeniny typu S2h mohou být konvertovány do sloučenin vzorce III a vzorce IV. Sloučeniny zobrazeny vzorcem III jsou doloženy na příkladech 16 až 28. Sloučeniny zobrazeny vzorcem IV jsou doloženy na příkladech 35 až 40.

Keton S2f může být také konvertován do sloučenin typu S21. Toto se stane přidáním vhodného nukleofilu ke ketonu S2f. Příklady nukleofilů zahrnují methylmagnesium bromid. Užitím v podstatě stejných technik popsaných výše, sloučeniny typu S21 mohou být konvertovány do sloučenin vzorce V a sloučeniny vzorce V mohou být konvertovány do sloučenin vzorce VI. Sloučeniny zobrazeny vzorcem V jsou doloženy na příkladech 41 až 43 a sloučeniny zobrazeny vzorcem VI jsou doloženy na příkladu 44.

Sloučeniny typu S2f mohou také reagovat za vzniku sloučenin typu S2m reakcí ketonu v C15 s aktivním aminem. Příklady reaktivních aminů zahrnují methylamin a ethylamin. Produkty mohou být redukovány nebo mohou reagovat s nukleofily užitím standardních technik a redukce může také poskytnout redukované alkeny, jestliže je to požadováno, užitím činidla jako je vodíkový plyn za katalýzy palladia na uhlíku. Alternativně kyanoborohydrid. sodný bude

selektivně redukovat imin bez rovrácení alkenů. Konečně vhodné nukleofily, lépe takové jako methylcerium činidla, mohou být přidány k iminu. Přídavkem methylcerium nukleofilu (asi 1,5 ekv.), je popsáno v T. Imamoto, et al., „Carbon-Carbon Bond Forming Ractions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents“, J.Org.Chem. Vol. 49 (1984) p. 3904-12; T. Imamoto, et al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride“, J.Am.Chem.Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98; a odkazy citovány v nich, vzniká aminomethyl derivát. V tomto případě R5 v sloučenině Sla by mohla být methyl skupina.

Užitím reakcí objevených výše pro sloučeniny typu S2h, sloučeniny vzorce VII mohou být vyrobeny z S2a. Sloučeniny zobrazeny vzorcem VII jsou doloženy na příkladu 45. Sloučeniny vzorce VIII mohou být takto vyrobeny ze sloučenin vzorce VIL Sloučeniny zobrazeny vzorcem VII jsou doloženy na příkladu 46.

Sloučeniny vzorce-IX mohou být vyrobeny sulfonací nebo hydroxylaminací sloučenin vzorce III. Sloučeniny zobrazeny vzorcem IX jsou doloženy na příkladech 47 až 48.

Tyto sloučeniny jsou izolovány známými metodami v těchto případech běžně v technice používanými. Takové metody zahrnují, ale nejsou jimi limitovány, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci.

Následující nelimitující příklady ilustrují sloučeniny, složení a použití přítomného vynálezu.

PŘÍKLADY VYNÁLEZU

Sloučeniny jsou analyzovány ’H a ¹³C NMR, elementárními analýzami, hmotnostními spektry, vysoce rozlišenými hmotnostními spektry a nebo IR spektry, jak je účelné..

Jsou používána typicky inertní rozpouštědla nejlépe ve vysušené formě. Například tetrahydrofuran (THF) je destilován ze sodíku a benzofenonu, diisopropylamin je destilován zhydridu vápenatého a všechna ostatní rozpouštědla jsou ve vhodné jakosti koupena. Chromatografie nej častěji probíhá na silikagelu (70 až 230 počet ok síta; Aldrich) nebo (230 až 400 počet ok síta; Merck), jak je účelné. Tenkovrstevná chromatografie je provedena na sklo nanesené silikagelové vrstvě (200 až 300 velikost ok síta; J.T.Baker) a vizualizace užitím UV lampy, 5% fosfomolybdenové kyseliny v ethanolu nebo v molybdenanu amonném/síranu ceričitém v 10% kyselině sírové (H2SO4).

Příprava ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenylthio-16-tetranor PGDict(lj):

Příklad 1

PCC lích

oh

·· ·· • · · • · · • · ·

9 · · ·· ·· • ·

Příprava ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenylthio-16-tetranor PGDia(lj):

a. Methyl7-(2-oxo-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy)cykopent-l-enyl)heptanan (la): K roztoku Methyl-7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cykopenten-l-yl]heptananu (lekv.) v CH2CI2 při -78 °C je přidán 2,6-lutidin (1,3 ekv.) po kapkách po 15 minutách. Roztok je udržován při teplotě -78 °C a zároveň je přidán TBDMS (1,2 ekv.) v dichlormethanu (CEfeCfejpo kapkách po 15 minutách. Reakce je postupně zahřívána na pokojovou teplotu a míchána po dobu 15 hodin. Pak je přidán vodný 10% roztok (kyseliny chlorovodíkové) HC1 a jednotlivé vrstvy jsou separovány. Vodná vrstva je extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou sloučeny. Organická vrstva je promyta solným roztokem, vysušena síranem sodným (Na2SO₄) a koncentrována. Zbytek je destilován ve vakuu (10 mm Hg) za tvorby silyletheru jako žluté kapaliny.

b. Methyl7-(5-but-3-enyl-2-hydroxy-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-siIapropoxy)cyldopentyl) heptanan (lc):K suspenzi na prášek rozmělněného hořčíku Mg° (2 ekv.) v THF při pokojové teplotě je přidán jeden krystal I2 a 1-bromobutenu (2 ekv.) po kapkách po deseti minutách. Reakce probíhá exotermně a pokračuje jako adice. Po adici je reakce dokončena a reakční směs je vařena pod zpětným tokem po dobu 3 hodin a ochlazena k pokojové teplotě. Grignardovo činidlo je zředěno s THF a přidáno přes kanylu do zúžené baňky vybavené mechanickým míchadlem a dávkováním s CuBr.DMS (2 ekv.) v roztoku THF/DMS (1:1) při -78 °C. Po přídavku Grignardova činidla (asi 20 minut) je reakční směs míchána po dobu jedné hodiny při 78 °C. V tomto bodě je barva reakční směsi tmavě červená. Roztok ketonu la (1 ekv.) v THF je pak přidán po kapkách po 25 minutách. Reakční směs je míchána při -78 °C po dobu 15 minut, pak pomalu zahřívána na pokojovou teplotu přes dvě hodiny. Reakční směs je zchlazena přídavkem vodného roztoku NH4CI a přebytek DMS je přes noc odpařen. Reakce je rozdělena mezi solný roztok/CHzCE a vrstvy jsou separovány. Vodná vrstva je přeextrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou sloučeny a vysušeny (Na2SO₄). Rozpouštědlo je vakuově odstraněno a zbytek chromatografován na silikagelu (10% EtOAc v hexanu) za vzniku ketonu lb jako čistého oleje.Keton lb (1 ekv.) je rozpuštěn v MeOH a ochlazen k -40 °C. Borohydrid sodný (0,9 ekv.) je přidán po částech po 10 minutách. Po přídavku je reakce kompletní, reakční směs je míchána po dobu 13 hodin při -40 °C a pak po dobu 12 hodin při -78 °C. Reakce je skončena přídavkem vody, rozdělena mezi solný roztok a CH₂C1₂ a vrstvy jsou separovány. Vodná vrstva je přeextrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou sloučeny a vysušeny (Na2SO₄). Rozpouštědlo je vakuově odstraněno a zbytek chromatografován na S1O2 (30% EtOAc v hexanu) za vzniku alkoholu lcjako bezbarvého oleje.

• · · • ·· · ·' · · · · • · · · · · · • · · ·»···· • · · · · · · • · · · · · · · ··

c. MethyI7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl-4-(l,l,2,2-tetramethyl-l-silapropoxy) cyklopentyl) heptanan (ld):

Alkohol lc (1 ekv.) je rozpuštěn v CH2CI2 a ochlazen k 0 °C. Přidán je hydrogenuhličitan sodný, následně m-CPBA (57 % až 85 % čistoty) (3 ekv.) po částech po 15 minutách. Po přídavku je reakce kompletní a míchána po dobu 20 hodin při pokojové teplotě. Reakce je přelita do vody, rozdělena mezi solný roztok a CH2CI2 a jednotlivé vrstvy jsou separovány. Vodná vrstva je přeextrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou sloučeny a vysušeny (Na₂SO4). Rozpouštědlo je vakuově odstraněno a zbytek je chromatografován na SiO₂ (20% EtOAc v hexanu) za vzniku epoxidového diastereoisomeru ld jako bezbarvého oleje.

d. 13,14-dihydro-16-fenylthio tetranor PGFia (le):

Do 5 ml baňky s kulatým dnem je přidán epoxid ld (1 ekv.) a 100 μί vysušeného benzenu . Baňkaje ochlazena na 0 °C, pak je zpracováno 60 μί thiofenolu (1,2 ekv.) a 78 μΐ triethylaminu (1,2 ekv.), jak bylo objeveno a popsáno: J.G. Smith „Synthetically Useful Reactants of Epoxides“, Svnthesis (1984) p. 629-656. Ledová lázeň je odstraněna a reakce je míchána při pokojové teplotě pod dusíkem přes noc. K monitorování reakce je použita TLC. Jestliže je to nutné, je přidán nadbytek thiofenolu. Reakce je ukončena solným roztokem a je extrahována s methylchloridem. Organická vrstva je třikrát promyt s IN kyselinou chlorovodíkovou (HC1) a solným roztokem, vysušena síranem sodným (Na2SO4) a koncentrována za vzniku sloučeniny le.

e. Methyl 9,15-acetyl 13,14-dihydro-16-fenylthio tetranor PGFia (lg):

Do 25 ml baňky s kulatým dnem je přidán diol le (1 ekv.) a anhydrid kyseliny octové (2 ml) Směs je míchána v pyridinu (10 ml) přes noc. Reakce je koncentrována pod redukčním tlakem. Zbytek je rozpuštěn v dichlormethanu (40 ml) a dvakrát promýván s IN HC1. Organická vrstva je vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo je vakuově odstraněno za vzniku meziproduktu lf.

Meziprodukt lf je zpracován se směsí HF/pyridin (6 ekv.) ve vysušeném acetonitrilu (10 ml). Směs je míchána při 0°C po dobu 2 hodin a koncentrována pod redukčním tlakem. Nezpracovaný materiál je chromatografován na silikagelové koloně užitím 30%-ního ethylacetátu v hexanu. Vhodné frakce byly jímány a koncentrovány za vzniku lg jako bezbarvého oleje.

• 4

f. Methyl 9,15-acetyI 13,14-dihydro-16-fenylthio tetranor PGDia (lh) :

Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidán alkohol lg (1 ekv.) a dichlormethanu (20 ml) s 10 g rozmělněného práškového molekulového síta. Pak je přidán PCC (3 ekv.) a roztok je míchán přes noc. Směs je filtrována přes Floracil a koncentrována za vzniku žlutého oleje lh.

g. Methyl 9,15-acetyI ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenylthio tetranor PGDia (li):

Do 25 ml baňky s kulatým dnem je přidán keton lh (1 ekv.), acetát sodný (9 ekv.) a hydroxylamin (2 ekv.); ve směsi MeOH:dioxan:voda (3:1:1) (5 ml). Roztok je míchán přes noc a pak je přidán ether (50 ml). Organická vrstva je promyta s IN HCI a solným roztokem. Organická vrstva je sušena síranem hořečnatým a koncentrována pod redukčním tlakem. Materiál je chromatografován na silikagelu užitím 30% EtOAc v hexanu. Vhodné frakce byly spojeny a koncentrovány za vzniku žlutého oleje.

h. ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenylthio-16-tetranor PGDia (lj):

Do 15 ml baňky s kulatým dnem je přidáno li (1 ekv.) a LiOH (3 ekv.) ve směsi THF: voda (3:1). Směs je míchána přes noc a koncentrována pod redukčním tlakem. Zbytek je přečištěn na silikagelové koloně v 5% methanol:dichlormethan s0,l% kyselinou octovou. Vhodné frakce byly spojeny a koncentrovány za vzniku bezbarvého oleje lj.

Příklady 2 až 15

Příklady 2 až 15 jsou v podstatě připraveny stejnými postupy jak je popsáno v příkladu 1, kromě jiných výchozích materiálů. V běžně užívaných metodách můžeme změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo jiné reaktanty. Dodatečně běžně užívané metody můžou použít chránící skupiny k blokování reakcí nebo vzrůstu výtěžku produktu. Všechny takové modifikace mohou být snadno uskutečněny metodami běžně užívanými v organické chemii a tedy bez použití vynálezu.

• φ

Příklad 2 l-oximyl-13,14-dihydro-16-(2,4-dífluorofenylthio)-16-tetranor-PGDi methylester

ll-oximyI-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorofenoxy)-16-tetranor-PGDi

Příklad 4 ll-oximyI-13,14-dihydro-16-aza-17-(2,4-fluorofenyl)-17-trinor-PGDi methylester

/'F ·· ·· • · · <

• · · 4 • · · · 4 • · · 4 ·♦ ··

Příklad 5 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenylthio)-16-tetranor-PGDi ethylester

* ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenoxy)-l6-tetranor-PGDi

Příklad 7 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(3-chlorofenoxy)-16-tetranor-PGDi

»4 ·4

4 4

4 4

4 4

4 4 4

44

4

Příklad 8 •444 ·4 · * · • 44« ·

4 4 ·

444 4« 444 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-methyl-16-(3-chlorofenoxy)-16-tetranor-PGDi

Příklad 9 l-oximyl-lS.M-dihydro-ló-fZ-methoxyfenylthioj-ló-tetranor-PGD!

OH

Příklad 10 ll-oximyI-13,14-dihydro-16-(3-niethoxyfenylthio)-16-tetranor-PGDiisopropylester

9· • · • · • · · ♦ · * • · · • · · · 9· 9·

Příklad 11

I l-oximyl-l3,l4-dihydro-l6-(thiomethyl-{2-thienyl))-l6-tetranor-PGDi methylester

Příklad 12 ll-oximyI-13,14-dihydro-16-((3-trifluoromethyI)fenoxy)-16-tetranor-PGD₁ methylester

OH

ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(2-methylfenoxy)-16-tetranor-PGDigIycerylester

OH

Příklad 14 l-oximyl-13,14-dihydro-16-(3-methylfenylthío)-l6-tetranor-PGDi

ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenylthio-l6-tetranor-PGDimethyIester

OH

Příklad 16

Příprava ll-oximyl-l6-(2-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGD2(X

a. 7-benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyklo [3.3.0.J octan-3-on (16b):

V baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem je umístěn 1,2Z»«(trimethylsilyloxy)ethan v methylenchloridu při -78 °C. Ktéto směsi je přidán roztok 16a v CH2CI2. Reakce je míchána po dobu 1 hodiny při -78 °C a pak pomalu zahřívána k 25 °C po dobu 1 hodiny. Reakce je při 0 °C ukončena přídavkem vody, extrahována s methylenchloridem, vysušena síranem hořečnatým (MgSOA a koncentrována za vakua za vzniku produktu 16b (Mr=318,32 g/mol).

b. 6-(2,5-dioxolanyI)-7-hydroxy-2-oxabicyklo [3.3.0.] octan-3-on (16c):

K míchanému roztoku nezpracovaného 16b (63,85 g, 201 mmol, 1 ekv.) v methanolu (786 ml) při 0 °C je přidána suspenze methoxidu sodného (13,27 g, 246 mmol, 1,2 ekv) v methanolu (98,3 ml). Reakce je míchána při 0 °C 1 hodinu pak je zahřívána k 25 °C po dobu 1 hodiny. Reakce je neutralizována kyselou iontovýměnou reakcí na pryskyřici, která je promyta důkladně s methanolem (MeOH) (5x100 ml). Filtrát je koncentrován za vakua (in vacuo) za vzniku sirupu, který je podroben přečištění chromatograii na silikagelu. Jako eluent je použita směs hexan:ěthylacetát (4:1) a 2% MeOH v CH2CI2. Reakce vede ke vzniku produktu 16c jako žlutého sirupu.

c. 6-(2,5 dioxolanyl)-2-oxo-7-(o-bromobenzyloxy) bicyklo [3.3.0.] octan-3-on (16d):

V baňce s kulatým'dnem a s magnetickým míchadlem je míchán roztok 16d v CH2CI2. K tomuto roztoku je přidávána při -78 °C po kapkách suspenze NaH. Reakce je míchána po dobu 30 minut při -78 °C, pak je přidán or/ůo-bromobenzyl bromid a reakce je zahřívána přes noc k teplotě 25 °C. Reakce je zchlazena přídavkem vody (100 ml). Organická vrstva je promyta vodou (3x100 ml), vysušena pomocí MgSO₄ a koncentrována za vakua . Vzniká žlutý olej, který je podroben přečištění chromatografickou metodou na silikagelu. Jako eluent je použit hexan pak 1% MeOH v CH2CI2. Produkt je promyt IN HCI, 0,lN HCI, vodou a solným roztokem za tvorby produktu 16d.

d. Methyl 7-(5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(n-bromobenzyloxy) cyklopentyI)hept-5-anan (161): V baňce s kulatým dnem a magnetickým míchadlem je míchán roztok 16d ve vysušeném toluenu. K roztoku, při -78 °C, je pomalu přidáván DIBAL v hexanu.Reakční směs je míchána po dobu 2 hodin a pak zahřívána k 0 °C. Nasycený roztok je přidáván k reakční směsi, která je pak pomalu zahřívána k 25 °C. Pak je reakce zředěna vodou (100 ml), nerozpustná sraženina je odstraněna sací filtrací a pevný podíl je promyt s EtOAc (2x25 ml). Kapalná fáze je extrahována s EtOAc (3x50 ml) a sloučené organické fáze jsou vysušeny (MgSO₄) a koncentrovány ve vakuu za vzniku žlutého sirupu. Produkt 16e musí být okamžitě použit nebo uložen při -70 °C přes noc. K suspenzi (4-karboxybutyl)trifenylfosfonia v THF při 0 °C pod dusíkem je přidáván po kapkách roztok KHMDS v toluenu. Výsledná sytě oranžová reakční směs je míchána po dobu hodiny při 25 °C. K reakční směsi je přidáván při -78 °C roztok 16e v toluenu. Reakční směs se smí ohřát přes noc na 25 °C.Reakce je prudce zchlazena vodou při 0 °C a pH je upraveno na

3,5 až 4,0 IN HCI. Vodní fáze je extrahována s EtOAc a sloučené organické fáze vysušeny » · • · • · • ·

(MgS04) a zakoncentrovány ve vakuu za vzniku sirupu obsahujícího nezpracovanou kyselinu. K míchanému roztoku kyseliny v MeOH při 0 °C je přidáván TMS diazomethan, dokud nemá reakční směs světle žlutou barvu. Přídavek 1 kapky kyseliny octové a ledové kyseliny octové a tenkovrstevná chromatografie prověří, zda je reakce ukončena. Reakční směs je koncentrovaná ve vakuu, přečištěna rychlou chromatografickou metodou na silikagelu. Jako eluent je použit 30% EtOAc v hexanu za vzniku produktu 16f.

e. Methyl 7-(2-hydroxy-4-(ť?-bromobenzyloxy)-5-formyl-cyklopentyl)hept-5-anan (16g):

Do baňky s kulatým dnem a magnetickým míchadlem je umístěno určité množství ketalu 16f. Do této baňky je přidáno dostatečné množství směsi 2 části acetonu k 1 části IN HCl. Tato směs je míchána, typicky přes noc, dokud není výchozí materiál spotřebován (metoda TLC). Nezpracovaná směs obsahující produkt 16g je extrahována s etherem a etherový extrakt je reesterifikován in šitu s nejlépe TMS-diazomethanem. Organické extrakty byly koncentrovány pod redukčním tlakem při 0 °C a okamžitě použity bez dalšího přečištění.

f. Dimethyl-3-(2-fluorofenoxy)-2-oxo-butylfosfonát (16j):

Do v sušícím plameni umístěné baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem a teploměrem je přidán dimethylfosfonát (1,0 ekv.) v bezvodém THF. Roztok je ochlazen k -78 °C a zpracován s «-butyllithiem (1,05 ekv.). Reakční směs je možno míchat 15 minut. K tomuto roztoku je přidán methyl-2-(2-fluorofenoxy)propionát (1,1 ekv.) v bezvodém THF. Reakční směs je ponechána po dobu 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs je zpracována s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahována s CH2CI2. Organická fáze je promyta vodou a následně solným roztokem. Sloučené vodné vrstvy jsou zpětně extrahovány s CH₂C1₂ a organické vrstvy spojeny, vysušeny bezvodým MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány pod redukčním tlakem. Přečištění je provedeno na silikagelu kolonovou chromatografií (hexan/ethylacetat/ 2-propanol) (45/50/5) k (hexan/ethylacetat 2-propanol) (40/50/10) k výtěžku 1,34 g (70 %) dimethyl-4-(2-fluorofenyl)-2-oxo-butylfosfonátu 16j jako oleje.

g. ll-0-BromobenzyIoxy-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-15-oxo-PGF2_a methylester (16k):

Do v sušícím plameni umístěné baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem je přidán dimethyl-4-(2-fluorofenyl)-2-oxo-butylfosfonát 16j (1,43 ekv.) v DME a vodě. Ktomu roztoku je přidán bromid lithný (1,65 ekv.), triethylamin (1,65 ekv.) a 16g (1,0 ekv.) Roztok je míchán při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. V tomto bodě je přidáno další množství triethylaminu a vody a roztok je míchán další hodinu. Roztok je přelit do solného roztoku a

extrahován s třemi díly ethylacetátu. Organické vrstvy jsou spojeny, vysušeny bezvodým

MgSO4, filtrovány a koncentrovány pod redukčním tlakem. Přečištění je provedeno kolonovou chromatografií na silikagelu (dichloromethan/methanol) (19/1) za vzniku 11-o-bromobenzyloxy17-(2-fluorofenyl)-l 7-trinor-15-oxo-PGF_2a methylesteru lk jako oleje.

h. ll-0-Bromobenzyloxy-15-(jR,*Y)-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-PGF2_a methylester (161):

Do v sušícím plameni umístěné baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem je přidán 17-(2-fluorofenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF₂a methylester 16k (1,0 ekv.), trichlorid ceričitý (1,05 ekv.) v methanolu. Roztok je míchán při pokojové teplotě po dobu 5 minut. Roztok je ochlazen k -10 °C a je přidán borohydrid sodný (1,02 ekv.) v methanolu. Roztok je míchán při teplotě -10 °C po dobu 3 hodin. Směs je zpracována s vodou a pH upraveno na 6 až 7 s IN HCI. Reakční směs je dvakrát extrahována s ethylacetátem, organické vrstvy jsou spojeny, vysušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány pod redukčním tlakem. Přečištění je provedeno kolonovou chromatografií na silikagelu (3% methanol v dichlormethanu k 5% methanolu v dichlormethanu) za vzniku 15(7?) epimeru a 15(0) epimeru jako bezbarvého oleje.

i. 9,15-ňw-terc.butyldimethylsilyloxy-13,14-dihydro-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-PGD₂ methylester (16m): V baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem je míchán roztok 161 (1 ekv.) v CH₂C1₂. K tomuto roztoku je po kapkách při -78 °C přidáván 2,6-lutidin (2,9 ekv.) následně TBDMSOTf (2,8 ekv.). Reakční směs je míchána 30 minut při teplotě -78 °C a pak zahřívána přes noc k 25 °C. Reakce je prudce ochlazena vodou. Organická vrstva je promyta vodou, vysušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který je podroben chromatografií na silikagelu s hexanem pak 1% methanolem v CH₂C1₂. Produkt je promyt s IN HCI, 0,lN HCI, vodou a solným roztokem. Vzniká bis- chráněný meziprodukt. Tento meziprodukt je umístěn do baňky s kulatým dnem vybavené míchadlem. K etheru je přidán tri-M-butylcín hydrid a míchán po dobu 24 hodin. Pak je směs prudce ochlazena IN HCI a zpětně organické vrstvy dvakrát promyty solným roztokem, vysušeny (MgSO₄), koncentrovány pod redukčním tlakem a chromatografovány za vzniku PGD analogu 16m.

j. ll-oxímyl-13,14-dihydro-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-PGD₂ (16n):

Do baňky s kulatým dnem vybavené míchadlem ochlazené na 0 °C je přidán methylester 16m a roztok HF v pyridinu. Roztok smí být zahříván na pokojovou teplotu a následně analyzován metodou TLC. Po spotřebě výchozího materiálu je roztok koncentrován a rozdělen mezi ethylacetát a 0,1% vodný roztok uhličitanu sodného. Organické extrakty jsou sloučeny a • · · · · · · · • · « · ·· · · · ·· ··* · · · · · · chromatografovány a surový produkt je míchán přes noc s hydroxylaminem a octanem sodným (1:9) ve směsi p-dioxan:voda:methanol (1:1:3). Reakční směs je koncentrována pod redukčním tlakem. K reakční směsi je přidán hydroxid lithný monohydrát (1,8 ekv.) ve směsi (50/50) (THF/voda). Směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, zředěna vodou a okyselena na pH 2 až 3 s IN HCI. Vodná fáze je extrahována třikrát s ethylacetátem a organické vrstvy jsou sloučeny. Sloučené organické vrstvy jsou vysušeny bezvodým MgSCU, filtrovány a koncentrovány pod redukčním tlakem za tvorby nezpracované kyseliny. Přečištění je provedeno metodou HPLC za vzniku analytického vzorku 16a.

Me

1) TBSOtf 2,6-tutxlin.

2) Tntxityi

2) Tntxityi

·· ··

• ·

Příklady 17 až 28

Příklady 17 až 28 jsou v podstatě připraveny stejnými postupy jak je popsáno v příkladu 16, kromě jiných výchozích materiálů. V běžně užívaných metodách můžeme změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo jiné reaktanty. Dodatečně běžně užívané metody můžou použít chránící skupiny k blokování reakcí nebo vzrůstu výtěžku. Všechny takové modifikace mohou být snadno uskutečněny metodami běžně užívanými v organické chemii a tedy bez použití vynálezu.

Příklad 17

11-oximyl-16-(2,4-difIuorofenvlthio)-l7-trinor-PGD2 methylester

l-oximyl-16-aza-(3,5-difluorofenyI)-17-trinor-PGD2

F ► · · <

I · · 4 • · ··

Příklad 19 l-oximyI-l6-(2-fluorofenylthio)-17-trinor-PGD₂ methylester

Příklad 20 l-oximyl-16-(4-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGD₂ ethylester

Příklad 21 ll-oximyl-l6-(4-fluorofenylthio)-l6-tetranor-PGD₂

F

Příklad 22

ll-oximyl-16-(2-methoxyfenoxy)-16-tetranor-PGD2

ll-oximyl-16-(3-methoxyfenoxy)-l6-tetranor-PGD2 isopropylester

Příklad 24 ll-oximyl-17-oxo-(2-methyI-thienyl)-18-dinor PGD₂ methylester

OH

OMe

Ό

Příklad 25

ll-oximyl-16-((3-trifluoromethyl)fenoxy)-16-tetranor PGD₂ methylester

ll-oximyl-16-(2-methyIfenoxy)-16-tetranor PGD₂ methylester

Příklad 27 l-oximyl-16-(3-methylfenoxy)-l6-tetranor PGD₂

• · • · tf · tf tf

Příklad 28 l l-oximyl-l6-fenoxy-l6-tetranor PGD₂

• tf

Příprava ll-oximyl-13,14-dihydro-l6-fenylthio-16-tetranor PGDicc (29b):

Sloučenina li z příkladu 1 je zpracována s kyancborohydridem sodným ve směsi THF : kyselina octová (1:1). Reakce může probíhat po dobu 2 hodin. Reakční směs je prudce zchlazena s IN HCI a dvakrát promyta solným roztokem. Organická vrstva je vysušena (MgSO₄) a redukována pod tlakem. Výsledný olej je chromatografován užitím 30% směsi ethylacetát : hexan. Příslušné frakce byly sloučeny a redukovány za tvorby žlutého oleje, sloučeniny 29a. Nechráněni je dovršeno metodami popsanými výše za vzniku 29b.

• 4» »· • ·

Příklady 30 až 34

Příklady 30 až 34 jsou v podstatě připraveny stejnými postupy jak je popsáno v příkladu 29, kromě jiných výchozích materiálů. V běžně užívaných metodách můžeme změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo jiné reaktanty. Dodatečně běžně užívané metody můžou použít chránící skupiny k blokování reakce nebo vzrůstu výtěžku. Všechny takové modifikace mohou být snadno uskutečněny metodami běžně užívanými v organické chemii a tedy bez použití vynálezu.

Příklad 30 l-hydroxylamin-13,14-dihydro-l6-(3-chlorofenoxy)-l6-tetranor-PGDi

Příklad 31 ll-hydroxylamin-13,14-dihydro-16-(2,4-difIuorofenylthio)-16-tetranor-PGDi methylester

F « e» ·· « · • ♦ · * · · • · » ··· *·

Příklad 32 • · ·* «· • · ·· · ·« % • « « « · t • ·«···· • · · · · · ··· ·«· »4 ·· ll-hydroxyIamin-13,14-dihydro-16-aminofenyl-16-tetranor-PGDi methylester

ií

Příklad 33 ll-hydroxylamin-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenylthio)-16-tetranor-PGDi ethylester

ll-hydroxylamin-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGDi

Příklad 35 • · · · l-hydroxylamin-l6.fenoxy-l6-tetranor-l-tetrazolyl PGD₂

ll-oximyl-l6-fenoxy-16-tetranor-l-tetrazolyl PGD₂ je připraven v podstatě stejnými metodami, jak je popsáno v příkladu 16, nahrazením tetrazoyl fosfoniové soli za karboxylát a fenyl za o-fluorofenyl. K této sloučenině 35a je přidán kyanoborohydrid sodný (1,5 ekv.) ve směsi kyselina octová : tetrahydrofuran (1:1). Reakce je monitorována metodou TLC. Po dokonalé spotřebě výchozího materiálu je reakce zředěna vodou a dokonale extrahována s EtOAc za vzniku hydroxylaminu.

Příklady 36 až 40

Příklady 36 až 40 jsou v podstatě připraveny stejnými postupy, jak je popsáno v příkladu 35, kromě jiných výchozích materiálů. V běžně užívaných metodách můžeme změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo jiné reaktanty. Dodatečně běžně užívané metody můžou použít chránící skupiny k blokování reakcí nebo vzrůstu výtěžku. Všechny takové modifikace mohou být snadno uskutečněny metodami běžně užívanými v organické chemii a tedy bez použití vynálezu.

Příklad 36 n-hydroxylamin-16-fenyIthio-l6-tetranor-PGD_2a

OH

OH • ·

Příklad 37 l-hydroxylamin-20-ethoxy-PGD_2a

Příklad 38 ll-methoxylamin-16-(3,5-difluorofenoxy)-16-tetranor PGD_2a

Příklad 39 ll-hydroxylamin-16-(3-thíofuranyl)-17-trinor-PGD_2a

H

Příklad 40 • · · · * · β · · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · ··· l-hydroxylamin-16-((3-trifluormethyl)fenoxy)-17-trinor PGD_2a

Příklad 41 ll-oximyl-15-methyl-16-2-fluorofenoxy-17-trinor-PGD2 methylester

QH

fS41d)

1) TBDMSTf 2,6 lutidin

2) MeMgBr CeCI₃ ’ THF

OTBDMS

TBDMSTf

2,6-lutidin

1) Li/NH₃

2) PCC

3) NH₂OH

4) HF/pyridin

OTBDMS

• · • · • · « · ·· r · · ·· · • · · · · · · · · • » · · · ······ ··· · · ···· «·· ·· ··· ··· ·· ··

Sloučenina I6k z příkladu 16 je rozpuštěna ve vysušeném toluenu a k ní jsou přidány 1,2 ekv. TBDMSOTf a 1,5 ekv. 2,6-lutidinu. Standardně zpracovaný výtěžek TBDMS-chráněné verze I6k, který je rozpuštěn v THF. Přídavkem methylcerium nukleofilu (asi 1,5 ekv.) (např. chlorid ceričitý zprostředkovaný nukleofilní adicí: T. Imamoto, et. al., „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents“ J. Org. Chem. Vol. 49 (1984) p. 3904-12, T. Imamoto, et al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride“, J. Am. Chem, Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, a reference citované v nich) vzniká produkt S41c, který je po přečištění rozpuštěn v kapalném amoniaku, pak je přidáno dostatečné množství lithia-kovu, nechránění je proveden benzyletherem. Po přečištění nechráněného produktu S41c je sloučenina kondenzována s hydroxylaminem, jak je popsáno v příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny S41d.

Příklady 42 až 43

Příklady 42 až 43 jsou v podstatě připraveny stejnými postupy, jak je popsáno v příkladu 41, kromě jiných výchozích materiálů. V běžně užívaných metodách můžeme změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo jiné reaktanty. Dodatečně běžně užívané metody můžou použít chránící skupiny k blokování reakce nebo vzrůstu výtěžku. Všechny takové modifikace mohou být snadno uskutečněny metodami běžně užívanými v organické chemii a tedy bez , použití vynálezu.

Příklad 42 ll-oximyI-15-ethyl-17'fenoxy-18-dinor-PGD2

OH

O

OH ,OH

Příklad 43

3-oxo-ll-oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-16-fenoxy-16-tetranor-PGDicc

Příklad 44

3-oxo-ll-hydroxylamin-13,14-dihydro-15-methyl-16-fenoxy-16-tetranor-PGDia

Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidán 3-oxo-ll-oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-l6fenoxy-17-trinor-PGD2 (z příkladu 43) a kyanoborobydrid sodný (1,5 ekv) ve směsi (1:1) kyselina octová : tetrahydrofuran. Reakce je monitorována metodou TLC. Po dokonalé spotřebě výchozího materiálu je reakce zředěna vodou, pH je upraveno na 3,0 a důkladně extrahována s EtOAc za vzniku titulního hydroxylaminu obsahujícího PGF analog.

Příklad 45 l l~oximyl-l5-methyl-l5-deoxy-l5-methamino-16-2-fluorofenoxy-16-tetranor-PGD2 methvlester

1) TBDMSTf 2,6 lutidín

2) MeNH₂

3) MeMgBr CeCI₃ THF

1) NH₂OH

2) HF/pyridin

Sloučenina 16k z příkladu 16 je rozpuštěna ve vysušeném THF. K ní je přidáno TBDMSTf (1,2 ekv.) a 2,6-lutidinu (1,5 ekv,). Standardně zpracované výtěžky TBDMS-chráněné verze 16k, která je rozpuštěna v THF a kondenzována s methylaminem za vzniku meziproduktu iminu. Přídavkem methylcerium nukleofilu (asi 1,5 ekv.) (např. chlorid ceričitý zprostředkovaný nukleofilní adicí: T. Imamoto, et. al., „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents“, I.Org,Chem. Vol. 49 (1984) p. 3904-12, T. Imamoto, et al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride“, J, Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, a reference citované v nich) vzniká produkt S45b, který je po přečištění rozpuštěn v THF, pak je přidáno přiměřené množství tri-z?butylcín hydridu a účinnou oxidací je odstraněn benzylether. Po přečištění S45c je kondenzován s hydroxylaminem, jak je popsáno v příkladu 16, za vzniku titulní sloučeniny S45d.

Příklad 46 ll-hydroxylamin-l5-methyl-15-deoxy-15-methylamin-16-2-fluorofenoxy-16-tetranorPGF_2ll methylester

ml baňka s kulatým dnem je naplněna ll-oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methamino-16-ofluorophenoxy-17-trinor-PGD2 methylesterem (příklad 45) a kyanoborohydridem sodným (1,5 ekv.) ve směsi kyselina octová a tetrahydrofuran (1:1). Reakce je monitorována metodou TLC. Po dokonalé spotřebě výchozího materiálu je reakce zředěna vodou, dokonale extrahována s EtOAc za vzniku hydroxylaminu obsahující PGF analog.

Příklad 47

Příprava ll-oximyI-13,14-dihydro-16-((3-trifluoromethyl)fenoxy)-16-tetranor-PGDl lhydroxamové kyseliny:

MeOH

• · ♦ • · «

4 4

Do v sušícím plameni umístěné 25 ml baňky s kulatým dnem a magnetickým míchadlem je přidán 11-oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluoromethyl)phenoxy)-17-trinor-PGD₁ methylester (přiklad 12) (1,0 ekv.) v methanolu. K tomuto roztoku je přidán hydroxyiamin v methanolu (1,25 ekv.). Roztok je míchán po dobu 18 hodin. Roztok je pak zpracován s IN HCI a třikrát extrahován ethylacetátem. Organická vrstva je promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým MgSO₄, filtrována a koncentrována pod redukčním tlakem. Zbytek je přečištěn chromatograficky za vzniku 11-oximyl-13,14-dihydro-l 6-((3trifluoromethyl) fenoxy)-16-tetranor-PGDrhydroxamové kyseliny.

Příklad 48

Příklad 48 je v podstatě připraven stejnými postupy, jak je popsáno v příkladu 47, kromě jiných výchozích materiálů. V běžně užívaných metodách můžeme změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo jiné reaktanty. Dodatečně běžně užívané metody můžou použít chránící skupiny k blokování reakce nebo vzrůstu výtěžku. Všechny takové modifikace mohou být snadno uskutečněny metodami běžně užívanými v organické chemii a tedy bez použití vynálezu.

Příklad 48 l-oximyl-16-fenoxy-17-trinor-PGD₂ 1-N-methansulfonamid

OH

♦ · • ·· · ·· · ·

Složení směsí předmětného vynálezu zahrnuje bezpečné a účinné množství předmětných sloučenin a farmaceuticky přijatelných nosičů. Pojem „bezpečné a účinné množství“ znamená takové množství sloučenin, které způsobí pozitivní změny stavu léčeného pacienta a nezpůsobí nežádoucí vedlejší účinky. Bezpečné a účinné množství sloučenin se bude měnit v závislosti na podmínkách léčby, na stáří a fyziologickém stavu léčeného pacienta, přísnosti a trvání léčby, na farmaceutické přijatelnosti používaných nosičů a podobných faktorech dle znalostí a odborných posudků ošetřujících lékařů.

Kromě toho sloučeniny a směsi předmětného vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelné nosiče. Terminem „farmaceuticky přijatelné nosiče“ je míněno jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných výplňových ředidel nebo zapouzdření látek, které jsou vhodné k podávání. Termínem „slučitelný“ je zde míněna schopnost jednotlivých složek směsi smísit se tak, že spolu jednotlivé složky nereagují a vzájemně nepůsobí tak, že by redukovaly farmaceutickou účinnost látky. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí mít ovšem dostatečně vysokou čistotu a přiměřeně nízkou toxicitu.

Látky, které mohou být farmaceuticky přijatelnými nosiči, jsou sacharidy jako je laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty jako jsou natrium-karboxymethylcelulosa, ethylcelulosa, acetátcelulosa; slad; želatina; pevná maziva jako je stearová kyselina, stearát hořečnatý, síran vápenatý; rostlinné oleje jako je arašídový olej, bavlníkový olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej; polyoly jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol; alginová kyselina; emulgátory jako je Tweens®; smáčecí prostředky jako je natrium-laurylfosfát; barviva; aromatizační prostředky; stabilizátory; antioxidanty; konzervační prostředky; pyrogen-volná voda; izotanický fyziologický roztok; fosfátem pufrované roztoky a jiné.

Volba farmaceuticky přijatelných nosičů používaných společně se sloučeninami je stanovena na základě látek podávaných jako léky. Sloučeniny přítomného vynálezu mohou být podávány systematicky. Způsoby podávání léků jsou transdermální, perorální, parenterální, intranasální, topikální.

Vhodné množství sloučenin podávaných k léčbě je testováno na zvířatech. Nejčastěji k tomuto účelu slouží neporušené a vaječníků zbavené krysy a psi.

Preferovaná jednotka dávky formována pro injekční způsob podávání zahrnuje sterilní roztoky vody, fyziologický roztok nebo jejich směsi. PH roztoku je upraveno na hodnotu přibližně 7,4. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro místní aplikaci zahrnují jejich použití v pleťové vodě, krému, gelu a podobně. Jestliže je sloučenina podávána perorálně, preferuje se podávání ve formě tablet, kapslí a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné k přípravě dávek • ·

určených pro perorální podávání jsou dobře známy v technice. Jejich výběr je sekundárně závislý na chuti, ceně, stabilitě apod. Tyto kriteria však nejsou smyslem tohoto vynálezu.

Metody použití

Sloučeniny přítomného vynálezu jsou používány k léčbě mnoha lékařských onemocnění např. oční onemocnění, hypertense, kontrola plodnosti, krvácení z nosu, neurogenní onemocnění, onemocnění trávicího traktu, kožní onemocnění a osteoporosa.

Sloučeniny přítomného vynálezu jsou používány k vzrůstu (1) kostního objemu a trabeculárního čísla skrze tvorbu kostních trámečků, (2) kostní hmoty, zatímco je udržován normalizovaný poměr kostních obratlů, (3) tvorby v endostenálním povrchu bez odstranění kosti ze skutečné kůry.

Také tyto sloučeniny jsou používány k léčbě a prevenci kostních onemocnění.

Preferované způsoby podávání léků určených k léčbě kostních onemocnění jsou transdermální a intranasální. Jiné preferované způsoby podávání léků jsou rektální, subliguální a perorální.

Rozsah dávky sloučenin pro systematické podávání léků je přibližně od 0,01 do 1000 pg/kg tělesné hmotnosti, lépe od přibližně 0,1 do 100 pg/kg tělesné hmotnosti, nejlépe od 1 do 50 pg/kg tělesné hmotnosti na den. Transdermální dávky byly navrženy na základě technik známých v metodách techniky farmakokinetiky a transdermálních přípravků tak, aby dosahovaly podobné sérové nebo plasmové hladiny. Plasma hladiny systematického podávání jsou očekávány v rozsahu od 0,01 do 100 ng/ml, lépe od 0,05 do 50 ng/ml a nejlépe od 0,1 do 10 ng/ml. Tyto dávky jsou založeny na každodenním používání léků, týdně a měsíčně nahromaděné dávky mohou být užity k určení klinických potřeb.

Dávkování může být založeno na léčeném pacientovi, podmínkách léčby, přísnosti podmínek léčby, způsobu podávání léků atd., aby bylo dosaženo požadovaného efektu.

Sloučeniny přítomného vynálezu jsou také používány ke snížení nitroočního tlaku. Také jsou tyto sloučeniny používány k léčbě zeleného zákalu. Preferovaný způsob podávání léků pro léčbu zeleného zákalu je místní.

Složení a metody příkladů

Následující příklady vysvětlují předmět vynálezu. Následující složení a příklady metod nelimitují vynález, ale dávají rady, jak připravit a použít sloučeniny, směsi sloučenin a metody

99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 999 9· 99 vynálezu. V každém případě jiné sloučeniny bez vynálezu mohou být nahrazeny např.

sloučeninami uvedenými níže, které vykazují podobné účinky. Odborný praktický lékař ocení, že příklady poskytují návod a mohou být různě pozměněny v závislosti na podmínkách léčby a typu pacientů.

Příklad A

Farmaceutické směsi ve formě tablet jsou připravovány konvenčními metodami, jako je míchání a přímé zahušťování a jsou formulovány následovně:

Složka, přísada

Sloučenina z příkladu 1

Mikrokrystalická celulosa

Škrobový glykolát sodný

Stearát hořečnatý

Podáváme-li tablety jedenkrát denně ústy osteoporozou.

Příklad B

Famaceutické směsi v kapalné formě jsou je formulováno následovně:

Přísada, složka

Sloučenina z příkladu 32

Fosfát pufrovaný fyziologickým roztokem Methylparaban

Množství (mg na tabletu)

100 podstatně vzroste kostní objem u pacientů trpících připravovány konvenčními metodami a jejich složení

Množství mg 10 ml 0,05 ml

Když je 1,0 ml směsi uvedeného výše podáváno jedenkrát denně podkožně, dochází k podstatnému zvýšení kostního objemu u pacientů trpících osteoporozou.

Aktuální farmaceutické směsi určeny pro snížení nitroočního tlaku jsou připravovány konvenčními metodami a jejich složení je formulováno následovně:

Příklad C

Přísada

Sloučenina z příkladu 1

Dextran 70

Hydroxypropylmethylcelulosa Chlorid sodný Chlorid draselný

Ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA) Benzalkonium chlorid HCI nebo NaOH Čištěná voda

Množství ( w %)

0,004

0,1

0,3

0,77

0,12

0,15

0,01 pH 7,2 až 7,5 p.a. k 100 %

Zatímco důkladné ztělesnění předmětu vynálezu bylo popsáno, mohlo by být samozřejmé, že tyto odborné metody běžně užívané v technice mohou dostát různých změn a modifikací bez odloučení ducha vynálezu. V přiložených nárocích bylo v úmyslu pokrýt všechny modifikace, které jsou zahrnuty v tomto vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina mající strukturu: £;

   se vyznačuje tím, že

   a) R, je CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, CH₂OH, S(O)₂R₇, C(0)NHR₇, C(O)NHS(O)₂R₇ nebo tetrazol; vyznačován tím, že tento R₇ je alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh;

   b) W je O, NH, S, S(O), S(O)₂ nebo (CH₂)_m, vyznačováno tím, že m je celé číslo od 0 do přibližně 3;

   c) R₂je H a R3 je H nebo nižší alkyl nebo R₂ a R3 společně tvoří kovalentní vazbu;

   d) R4 je H, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh;

   e) každé R5 je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující H, CH3 a C2H5,

   f) X je NHRs nebo ORs vyznačováno tím, že každé Rs je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující H, acyl, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh, nebo monocyklický heteroaromatický kruh;

   g) každé Rs je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující H, CH3, C₂H$, ORs a NHRs;

   h) Y je O, NHRs, S, S(O) nebo S(O)₂ za předpokladu, že žádný uhlík nemá víc než jeden připojený heteroatom;

   i) Zje H, methyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, • φ ··· φ φ φφφφ φφφφ φ φφφφφφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φφ bicyklický aromatický kruh nebo bicyklický heteroaromatický kruh, za předpokladu, že Y je

   S, S(O) nebo S(O)₂ a Z je H, a q je alespoň 1;

   j) a a b jsou nezávisle vybrána ze skupiny obsahující jednoduchou vazbu, cis dvojnou vazbu a trans dvojnou vazbu;

   k) p je celé číslo od 1 do 5, q je celé číslo od 0 do 5 a p+q je od 1 do 5 a optický izomer, diastereoizomer, enantiomer výše uvedené struktury nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid;
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 se vyznačuje tím, že Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R7, C(O)NHS(O)2R7 nebo tetrazol.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 se vyznačuje tím, že R4 a R5 jsou každý H a X je OH;
4. 4. Sloučenina podle některého z předchozích nároků se vyznačuje tím, že p+q je 1 nebo 2 a Z je monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh.
5. 5.Sloučenina podle nároku 1,2 nebo 3 se vyznačuje tím, že p+q je 3 až 5 a Z je H nebo methyl.
6. 6. Sloučenina podle některého z předchozích nároků se vyznačuje tím, že W je (CH2)i.
7. 7. Sloučenina podle některého z předchozích nároků se vyznačuje tím, že a je cis dvojná vazba a b je trans dvojná vazba.
8. 8. Použití sloučeniny podle některého z předchozích nároků se vyznačuje výrobou léků určených pro léčbu kostních onemocnění u lidí i jiných savců.
9. 9. Způsob použití podle nároku 8 se vyznačuje tím, že kostním onemocněním je míněna osteoporoza.
10. 10. Použití sloučenin podle některého z předchozích nároků se vyznačuje výrobou léků určeného pro léčbu zeleného zákalu u lidí i jiných savců.