DE2365101A1 - Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
SCHERING AG'
'?i)tentabie;iung
Berlin, den 21. 12. 1973
1365101
iTeue Prostansäurederivate und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie neue, bei diesen Verfahren auftretende Zwischenprodukte.
Die neuen Prostansäurederivate-weisen ein ähnliches pharmakologisches
Wirkungsspektrum auf wie die natürlichen Prostaglandine
und sind zu ähnlichen Zwecken brauchbar.
Prostaglandine sind C-20-ungesättigte Fettsäuren, die mannigfaltige
physiologische Wirkungen zeigen (1T.O. Oesterling et al.,
J. Pharmaceutical Sciences 61 (1972) 1861-1895).
Solche Wirkungen sind zum Beispiel Vasodilatation, Bronchodilatatioii»
Hemmung der Magensäuresekretion, Hemmung der Aggregation der Blutplättchen. Verschiedene natürliche Prostaglandine, wie
zum Beispiel Prostaglandin E^ und Prostaglandin ^j sind
zum Einleiten der Menstruation, zur Induktion von Aborten und zur Einleitung von Wehen geeignet.
Die'bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure,
die folgende Formel besitzt:
509828/10 02
&K?Ä BrrUn°rf Dr1HeL Hannse ' Fostachecfc-KoPio; Ber.in-West 11 75-101, BankMtahl 10010010
„. AG Käme« HRBO061
1365101
Beispiele für bekannte Prostaglandine, im folgenden PG- genannt,
GOOH
PG E-,
OH
OH
OH
COOH
GOOH
— 3 —
PG
PG Δ,
2 8/10 02
PG Ep, PG
13-65101
"^2 stimmen mit den Verbindungen der PG'-,-Reihe
im Grundgerüst überein, unterschiedlich ist die Verknüpfung der C-Atome 5 und 6. In der PG'o-Reihe sind die Kohlenstoffatome
C1- und Cg durch eine cis-Doppelbindung verknüpft.
PG F2a hat die Formel:
COOH
OH
OH
PG E.,, PG P-, und PG A, unterscheiden sich von den entsprechenden
3 3ß 3 .
PG' 2~Verbindungen dadurch, daß die C-Atome 17 und 18 durch
eine cis-Doppelbindung verknüpft sind.
PG Ρ-, hat die Formel:
PG Ρ-, hat die Formel:
COOH
Es ist allgemein bekannt, daß die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in
vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch in pharmakologisch
inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt werden. So wird durch
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Oxydation der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom
15 durch 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenasen ein physiologisch
inaktiver Metabolit gebildet. Aus PG- I^ "bildet sich zum
Beispiel durch diese Oxydation sowie durch einen Hydrierungsschritt als Hauptmetabolit das folgende 13,l^~Dihydro-15~dehydroderivat
(E. Granström und B. Samuelson, EuT. J.Biochem. 10 (1969), 411):
OH
1COOH
das nur noch sehr stark abgeschwächt die für diese Substanzklasse typischen physiologischen Wirkungen besitzt.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den
natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren WirkungsSpektrum zu
entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
Es wurde nun gefunden, daß 16-Dioxyderivate der Prostaglandine
überraschenderweise gehr gute physiologische Wirksamkeiten
aufweisen. Diese neuen Prostaglandinanaloga entsprechen der vorstehend genannten Forderung, das heißt, sie übertreffen in
ihrer Wirkung die natürlichen Prostaglandine, außerdem hält die Wirkung über längere Zeit an.
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Die Erfindung betrifft P-rrtQ-hagianri-iT^ λ^ύ>
?π !gemeinen Formel I
nachqereiohtJ
CD ,
E1 eine Hydroxymethyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- mit 1-8
C-Atomen im Alkoxyrest oder/-CHo-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe
und V einen durch Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit
1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,
Eo eine Hydroxylgruppe und
E, ein Wasserstoffatom oder.
Eo- und Ex gemeinsam ein Sauerstoffatom, A eine -CHo-CHp- oder eine trans -CH=CH-Gruppe, B eine -CHo-CHo- oder eine cis-CH=CH-Gruppe, E^ eine Hydroxygruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder E^, ein Wasserstoff atom und R,- eine Hydroxygruppe, , E^ und Er7 niedere Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Naphthylreste oder
E, ein Wasserstoffatom oder.
Eo- und Ex gemeinsam ein Sauerstoffatom, A eine -CHo-CHp- oder eine trans -CH=CH-Gruppe, B eine -CHo-CHo- oder eine cis-CH=CH-Gruppe, E^ eine Hydroxygruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder E^, ein Wasserstoff atom und R,- eine Hydroxygruppe, , E^ und Er7 niedere Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Naphthylreste oder
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und Rr7 gemeinsam eine ringbildende Gruppe
| -CH2- | -CH2- |
| -CH2- | 1 |
| AIk | CH- |
| -CH- | |
| — CHp— | |
| — CHp — | |
| CH — I Alk |
|
| -CH2- | |
Alk Alk
—rCHp-C(Alk)Q— CH9- ,
-CH-C(AIk)2- CH-T darstellen ,
Alk ilk
wobei Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für die Methyloder
Äthylgruppe, steht, oder
und Rr7 gemeinsam Bestandteil eines substituierten oder un~
substituierten Arylrestes
sind,
ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-5
C-Atomen und
— 7 —
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y — - τ für -CHo-CH- steht, wenn S^ eine Hydroxygruppe und
ÖH
R, ein Vasserstoffatom bedeuten oder
7 T für -CH2-CH- oder auch für -CH=CH- stehen kann,
ÖH
wenn Eo un<3- Ex gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,
wenn Eo un<3- Ex gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten,
und, falls E-, eine Carboxygruppe darstellt, die Salze mit
physiologisch verträglichen Basen.
Zur Salzbildung kommen als physiologisch verträgliche Basen beispielsweise infrage:
Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaüamhydroxid, Erdalkalihydroxide,
wie Calciumhydroxid,. Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthylamin, N-Methylglucamin, Morpholin,
Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Als niedere Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen Eg und E„
kommen vorzugsweise Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylgruppen in Betracht.
Als Substituenten der ein- und zweiwertigen Phenyl- und ITaphthylreste
E^ und E1-, kommen beispielsweise Halogenatome, wie. Chlor-,
Brom- und Fluoratome,■Alkyl-, Alkoxy- und Alkylidendioxygruppen
infrage. Geeignete Alkyl- und Alkoxygruppen sind zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxygruppe. Als Alkylidendioxysubstituent
ist die Methylendioxygruppe besonders geeignet. Ferner kommen Dialkylaminogruppen in Betracht. In den Dialkylaminogruppen
sind vorzugsweise beide Alkyle gleich, beispielsweise Dimethylamine.
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1365101
Unter einer niederen Alkylgruppe Eg sollen vorzugsweise die
Methyl- und Äthylgruppe verstanden werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaglandine der allgemeinen Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
OTHP
(II)
worin A, R-, , Ep, R,, Eg, Er7 und Rn die in Formel I angegebene
Bedeutung besitzen,
E4 die Gruppe OTHP und ■ Rc1 ein Wasserstoffatom oder
E^* ein Wasserstoffatom und
R5 1 die Gruppe OTHP bedeuten und
THP den Tetrahydropyranylrest darstellt, hydrolysiert oder
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b) Lactone der allgemeinen Formel III
(in) ,
worin A, E^, R1-, Hg» Er? und Eg die in Formel I angegebene
Bedeutung "besitzen und Ac eine aliphatisch^ oder aromatische
Acylgruppe darstellt, nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß deutsche Patentanmeldung P 23 28 131«4- mit Diisobutylaluminiumhydrid
oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
behandelt und die erhaltenen Lactole der allgemeinen Formel IV
(IV) - IO -
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mit A, E^, Sr, Eg, E1-, und Eg in der in Formel I angegebenen
Bedeutung mit einem Wittig-Eeagenz der allgemeinen Formel V
Hi3P=CH-(CH2)JR1 (V) umsetzt,
worin Pn eine Phenylgruppe bedeutet und E^ die in Formel I
angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise jedoch, die Carboxygruppe
darstellt, und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von B-, , Β~, E^, A, B und X=^lY im Endprodukt der
allgemeinen Formel I1 gegebenenfalls in den nach a) oder b)
erhaltenen Verbindungen eine 1-Carboxygruppe verestert und/oder die
9-QH-Gruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxy~
-gruppe durch Silylierung (Chem.Comm.fl9?2),1120) oxydiert und
gegebenenfalls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe
dehydratisiert und/oder die 13,14·- und/oder 5»6-Doppelbindung
hydriert und gegebenenfalls die 1-Carboxyverbindungen mit
physiologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt.
Die Hydrolyse gemäß Verfahren a) wird nach bekannten Methoden
in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure usw., oder in einer wäßrigen
Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise
ein mit Wasser mischbares, inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum
Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie
- 11 -
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Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran
wird bevorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 2O0C und 800C durchgeführt.
Bei Verbindungen vom Prostaglandin-E-Typ wird die Hydrolyse
urfcerhalb 45>°C durchgeführt, um die Bildung von Prostaglandin-A-Verbindungen
als Nebenprodukte zu vermeiden.·
Nach Verfahren b) wird ein Läcton der Formel III mit überschüssigem
Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
bei Temperaturen zwischen -1000C und 0°C, vorzugsweise bei -800C bis -40°C in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Glyme, umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird nicht nur die
Lactongruppe reduziert, sondern es wird auch die Estergruppe quantitativ gespalten unter Ausbildung eines Lactols der
allgemeinen Formel IV. Das Lactol der allgemeinen Formel IV wird dann mit dem Wittig-Eeagenz der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus
4-R^-butyl-triphenylphosphoniumbromid in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit
einer wasserfreien Base hergestellt werden. Als wasserfreie Basen kommen insbesondere Natriumhydrid,
Kalium-tert.-butylat und Butyl-lithium infrage.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1000C,
vorzugsweise bei 300C bis 8O0C, vorgenommen.
- 12 509828/1002
Die nach Verfahren a) oder b) erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Veise verestert,
oxydiert, dehydratisiert und/oder hydriert werden. Die freien
Säuren (R1= CO2H) können mit physiologisch verträglichen Basen
in die Salze überführt werden.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei v/elcher R1 eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-8 C-Atomen im Alkoxyrest
darstellt, werden die 1-Carboxyverbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen
in an sich bekannter Veise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel
dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs- in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen
inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird
das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. ■
Diazolalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. £}, Seite 389-394·
Zur Einführung der Estergruppe-CH2-U-V- für R1, wird die 1-Carboxyverbindung
der allgemeinen Formel I mit einer Halogen verbindung der allgemeinen Formel
HaI-CH2-U-V ,
- 13 -
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worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte
Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch
Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,
in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise Silberoxid, natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Hatriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Tr!Diethylamin,
Triäthylamin, Tributylamin, Trioctylamin und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenverbindung wird in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid, oder Dirnethylsulfoxid bei Temperaturen
von -80°C bis -f10O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 9-Oxogruppe durch Oxydation der 9-Hydroxygruppe wendet
man bekannte Methoden an. Beispielsweise kann die Oxydation unter intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppen durch
Silylierung (Chem.Comm. (1972), 1120) mit Hilfe des Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. £L95jjQ., 2555). erfolgen. Man arbeitet mit einem geringen
Überschuß des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel wie Aceton bei Temperaturen zwischen O0C und -50°0j vorzugsweise
bei -20°C. Die Reaktion ist allgemein nach etwa 5 teis
20 Minuten beendet«, Überschüssiges Oxydationsmittel wird durch
2ugabe eines ·
- 14 509828/1002
136.5101.
niederen Alkohols, insbesondere des Isopropylalkohols, zerstört.
Als.weitere Oxydationsmittel sind Silbercarbonat auf "Celite"
oder Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin geeignet. (Tetrahedron Letters 1968, 3363).
Die Dehydratisierung der 9-Oxoverbindung (R~ und R^ in lOrmel I
stehen für ein Sauerstoff atom), bei welcher die 11-Hydroxygruppe
und ein Wasserstoffatom aus ΙΟ-Stellung abgespalten
werden zu einem Prostaglandin-Α-Deri vat, kann unter Bedingungen,
wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer
wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Saure, wie 0,ln Salzsäure, bei Temperaturen
zwischen 200C und 800C.
Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
Die Hydrierung der 13,14— und/oder 5^-Doppelbindung wird in an
sich bekannter Weise in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist
zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet. Wird bei Raumtemperatur hydriert, so können sowohl die 5*6~ als auch
die 13^14-Doppelbindung abgesättigt x^erden. Bei tiefen Temperaturen,
vorzugsweise bei -800C bis -100G, kann die cis-5s6-Doppelbindung
vor der trans-13»14-Doppelbindung hydriert werden. Eine
selektive Reduktion der cis-5s6-Doppelbindung bei gleichzeitigem
Vorhandensein §Lner trans-13 ->
14-Doppelbindung wird auch
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mit dem Katalysator Nickelborid oder Tris(triphenylphosphin)-r
rhodiiim(I)-chlorid "bewirkt.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R-, in der Bedeutung einer Carboxylgruppe können mit geeigneten
Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man
beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die
stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des
Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,
zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische
Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton,
Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung, zugesetzt. Dabei
fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an.
Die sich an die Hauptreaktion a) anschließenden Maßnahmen, wie Veresterung, Oxydation und Hydrierung können auch am Bis-(tetrahydropyranyl)äther
der allgemeinen Formel II durchgeführt werden.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die vorliegende Erfindung auch die neuen Zwischenprodukte der
- 16 509828/1002
allgemeinen Formeln II, III und IV,
Die Herstellung der Zwischenprodukte II, ΙΪΙ und IV erfolgt
nach, an sich bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgendem Wege:
Ausgehend von einem Aldehyd A (E. J. Corey et al. J.Amex'.Chem.Soc,
91 (1969) 5675) wird durchWittig-Reaktion mit einem Phosphoran
der allgemeinen Formel
O ?8
Ph2P=CH-C
OR,
ORr
oder einem Phosphonat der allgemeinen Formel
O O
Il Il
Ef
das ungesättigte Keton B erhalten.
CHO
OAc
(B)
9 828/1002
2a65101 V
Ac stellt eine aliphatisch oder aromatische Acylgruppe dar
■und Eg und R17 und RQ haben die in ITormel I-IV angegebene
Bedeutung.
Die Umsetzung mit dem Phosphoran wird in Lösungsmitteln wie Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw. bei
Temperaturen von O0G bis 800C durchgeführt.
Bei der Verwendung eines Phosphonats wird in Gegenwart von Butyllithium
oder ITatriumhydrid in Tetrahydrofuran bei Temperaturen
zwischen O0C und -700C gearbeitet.
Das Keton B wird zu einem Gemisch der epimeren 15a- und 15ß-Alkohole
III reduziert (Die Nummerierung entspricht derjenigen beim Prostaglandin).
Die Reduktion der 15-Oxogruppe wird in einem organischen
Lösungsmittel mit Zinkborhydrid durchgeführt. Als organische Lösungsmittel kommen zum Beispiel Dirnethoxyäthan, Diäthyläther,
Dioxan, Benzol, Isopropyläther und deren Gemische infrage.
Die Trennung des weniger polaren 15a-Alkohols von dem 15ß-Alkohol
kann durch übliche Methoden, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation erfolgen. Dem weniger polaren
Alkohol wird die l^oc-Konfiguration zugeschrieben. Die 15ct-Hydroxygruppe
besitzt die R-Konfiguration und die 15ß-Hydroxyea?uppe die
S-Konfiguration.
- 18 509828/.1002
Je nach der Bedeutung von A in Formel III und IV' kann
die 13,12I--Doppelbindung auch hydriert werden.
Die Hydrierung wird in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle, in einem inerten
Verdünnungsmittel wie Methanol oder Äthylacetat bei Raumtemperatur und unter Kormaldruck vorgenommen.
Die Reduktion des Ketons B und die gegebenenfalls anschließende Hydrierung der 13,14--Doppelbindung zu Verbindung III sei anhand
des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
OAc (HI)
R^ und Rc sind verschieden und bedeuten sowohl Wasserstoff- als
auch Hydroxy.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III zunächst
mit einem Alkalimetallcarbonat,, zum Beispiel Kaliumcarbonat,
■— 19 —
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in Methanol bei etwa 25°C deacyliert, dann werden die 11- und 15-Hydroxygruppe mit Dihydropyran in die Bis-Tetrahydropyranylätlier
überführt, der Lactonring mit Diisobutylaluminiumhydrid
"bei -120°C bis-3O°C reduziert und das so erhaltene Lactol mit
dem WÄfcig-Reagenz der Formel V
Ph5P=CH-(GH2)^-R1 (V)
zur Verbindung der Formel II umgesetzt.
Je nach der Bedeutung von A, B, R-, , Ro und R, in Formel II
können sich Hydrierung der Doppelbindungen, Oxydation der 9-Hydroxygruppe
und Veresterung der 1-Carboxygruppe anschließen.
Die von FormelHl nach Formel II gebildeten Zwischenstufen können
durch folgendes Schema verdeutlicht "werden:
- 20 509828/10 02
III ^^
^ "^ OE7
OH
ΌΤΗΡ
OTHP
- 21 -509828/1002
R2, und Ec sind verschieden und bedeuten Wasserstoff und
Hydroxy. R^,1 und R1-1 sind ebenfalls verschieden und bedeuten
Wasserstoff und OTHP.
THP stellt den Tetrahydropyranylrest dar.
Der Bis-Tetrahydropyranyläther D wird aus C mit Dihydropyran
in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Methylenchlorid, unter Verwendung eines sauren Eondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure
hergestellt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des
theoretischen Bedarfs.
-Die Umsetzung ist normalerweise bei 200C bis 30°C nach 15 bis
30 Minuten beendet.
Das Lactol E entsteht durch Reduktion des Lactons D mit Diisobutyl-
_aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Toluol,
Glyme, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen, etwa zwischen -1200C und -30°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch
.Umsetzung des Lactols E mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Pormel V. Die Wittig-Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel
wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen O0C und 1000C, vorzugsweise zwischen 30°C und 800C,
durchgeführt. Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion
- 22 509828/1002
■ ■
aus ^R^-butyl-triphenylphosphoniumbromid ;mit Natriumhydrid,
Kalium-tert.-butylat oder Butyllithium freigesetzt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der allgemeinen
SOrmel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei gleichem
Wirkungsspektrum eine wesentlich, verstärkte und vor allem
wesentlich verlängerte Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
So. zeigen die neuen PG-Analoga vom F-und Ε-Typ gute abortive
Eigenschaften in einem in vivo-Test. Gravide Hatten wurden vom 4. bis 7· Tag der Gravidität mit den neuen Prostaglandinderivaten
behandelt. Die !Tiere wurden am 9· Tag getötet und die
Uteri auf Implantationssteilen untersucht. .
Dabei erwiesen sich beispielsweise die folgenden neuen Prostaglandinanaloga
um den Faktor η wirksamer als natürliches PG ^a' ^21" ^or"fcauslösung wurden l/n mg des entsprechenden
neuen PG-Derivats benötigt, wobei die zur Erzielung des gleichen Effekts benötigte Menge für PG Ρ2(χ bei 1 mg lag.
50S828/1002
(5Z,13E)-(8R,9S,llß.l2H115H)-9,ll,15-!I?rihydroxy-15-(l,3-cLioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Ζ, 13E)-(SR, 9S, HR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1, 3-dioxa-2-indan7l)-16,17
518,19,20-pentanor-prostadiensäure-methylester
η'= 30
(5Z,13E)-(8ß,9S,llfi,12fi,15R)-9,llA5-iPriliyclroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl
)-16,17,18,19 ,.20-pentaiior-prostadieiisäure-(p-plienylp3ienacyl)-ester
η = 100
η = 100
- ( 8R, 9S, HR, 12R, 15S)-9, H, 15-Triliydroxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadi
ensäiu? e 3 '
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Triliydroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20~pentanor-prostadiensäure-methylester
η β 30
<5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Ti'iliydroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl
)-16,17,18,19,20-pentanor~prostadiensäuiie-(p-piienylphenacyl)-ester
η = 10 '
η = 10 '
(5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R, 15R)-9,11, l^-ffriliydroxy-ie, 16-bis-(phenoxy)-17,18,19,20-tetran.or-prostadiensäure
509828/1002 -24-
Auch "bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktionen
an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus,
zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wirksamer sind als PG Jprr "UiLd- daß ihre Wirkungen langer anhalten als bei
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Hilfsstoffen,
zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines
Abortes oder zur Einleitung einer Geburt dienen. !Für diesen Zweck können sterile,wäßrige Lösungen, die 0,01-10 μ^πιΐ
der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionen angewendet werden.
Zur Herstellung wäßriger, isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der"allgemeinen Formel T besonders geeignet. Zur
Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie A'thanol und A'thylenglykol, hinzugefügt werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der PGE-Reihe zeigen an der
isolierten Kaninchentrachea in vitro ausgeprägte bronchodilätatorische Wirkung und hemmen stark die MagensäureSekretion
und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG Ε-Reihe senken ferner den Blutdruck
und wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, der F-Reihe wirken weniger
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, der F-Reihe wirken weniger
- 25 -509828/1002
"bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2ci, was
für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist.
Wenn die Wirkstoffe für diese Zwecke angewendet werden sollen,
können sie in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen
angewendet. - ·'
Für die orale Applikation sind "beispielsweise Tabletten, Dragees
oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs-
und Trägerstoffe.
26-
509828/1002
Beispiel 1
(5Z,13E)-(8R, 9S, HE, 12R, 15E)-9,11,15-Trili3rdroxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I : A= trans CH = CH·, B = eis CH =, CH ·,
X=Y = CHO-CH·.
ds
ds
OH
R1 « CO2H-, E2 = E^ = OH, E5 = E5 = E8 = H,
E6,E7 = 1,2-Phenylen
100 mg (5Z,13E)-8E,9S7IlE,12E,15E)-9-Hydroxy-ll,15-Dis(tetra~
hydropyranyloxy)-15-(l, 3-dioxa-2-indanyl)~16,17,18 * 19,20-pentanor-prostadiensäure
wtcrden in 3 ml eines Gemisches aus Essigsäure/
Vasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 3 Stunden "bei 450C gerührt und
dann im Vakuum eingedampft. Nach Säulenchromatographie an 5 g
Kieselgel (Lösungsmittel: Chloroform/Äthanol = 4 -|- Ϊ) erhielt
man 60 mg der obigen Trihydroxyprostadiensäure als farbloses
IE 3600-3300, 1710, 1500, 980/cm
DC (Benzol/Dioxan/Eisessig = 2θ/2θ/ΐ)ί Ef-Wert= 0,28
Das Ausgangsprodukt für die obige Verbindung wurde wie folgt
hergestellt: ^
a) 3-Phenylendioxy-acetonyliden-triphenylphosphoran
Zu einer Suspension von 69 g" Triphenylmethylphosphoniumbromid
in 1 1 absolutem Äther tropfte man bei Eaumtemperatur
102 ml einer 1,9 m Butyl-lithium-Eösung in Hexan und rührte
- 27 509828/1002
14 Stunden unter Argon. Zur gelben Ylenlösung tropfte man 34,5 g l,3-Benzdioxol-2-carbonsäuremethylester (Chemical
Abstr. 62_, P 564 b) gelöst in 250 ml absolutem Äther, rührte
30 Minuten bei Raumtemperatur und dampfte im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wurde mit 1 1 Essigester zum Sieden
erhitzt, filtriert, mit Wasser geschüttelt und getrocknet. Der kristalline Eindampfrückstand wurde aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 21 g des Phosphorans vom Schmelzpunkt 163-165°C.
Dirnethyl-2-oxo-2-(l,3-dioxa-2-indanyl)-äthylphosphonat
Zu einer Lösung von 18,8 g Dimethyl -me thylphosphonat in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei -70°C
76 ml einer 2 m Butyl-lithium-Lösung in Hexan unter Argon.
Nach 10 Minuten versetzte man tropfenweise mit einer Lösung von 14,4 g l,3-Benzdioxol-2-carbonsäureäthylester in 20 ml
absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend rührte man 2 Stunden bei -70°C, neutralisierte mit Essigsäure und engte das
Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Den Rückstand verteilte man zwischen 100 ml Äther und 20 ml Wasser, trocknete die
Ätherphase über Mg SO^ und destillierte nach Abdampfen des
Äthers den flüssigen Rückstand im Vakuum. Man erhielt 9 g farbloses Öl. Ep Q 1 = 165°C (Luftbadtemperatur).
- 28 -
509828/1002
I») (IS,5R,6R,7E)-6-/"(E)-3-oxo-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)-l-■
pTOpenyl7-7-"benzoyloxy-2-oxabiGyclo/3.3 · O/octan-3-on
Formel B : R6'R7 = !i2
1,4 g (lS,5R,6R,7E)-6-Eormyl-7-benzoyloxy-2-oxa'bicyclo/3.3.Q7
octan-3-on /e.J". Corey et al. J.Amer.Chem.Soc. jtt, 5675(196917
und 2,25 g 3-Phenylendioxy-äcetonyliden-triphenyl-phosphoran
wurden 16 Stunden in 50 ml Benzol unter Argon bei Raumtemperatur
gerührt, Anschließend wurde im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Eieselgel (A'ther/Hexan
8 -f* 2) und Umkristallisation aus Isopropyläther/Methylenchlorid
erhielt man 1,18 g farblose Kristalle, Fp. 119-120°C.
Durch Umsetzung der 6-Formylverbindung mit dem entsprechenden
Phosphonat gelangt man zu dem gleichen !Produkt: Zu einer Lösung von 299 mg Dimethyl-2-oxo-2-/i,3-dioxa-2-indanyl/-äthylphosphonat
in 6 ml absolutem Dirnethoxyäthan
tropfte man bei -JQ0G 0,6 ml einer 2 m Butyl-lithium-Lösung
in Hexan, ließ auf Raumtemperatur erwärmen und fügte 274 mg
der obengenannten 6-IFormylverbindung gelöst in 5 ml absolutem
Dimethoxyäthan hinzu und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Neutralisieren auf Eisessig versetzte man
mit Wasser, extrahierte mit A'ther, schüttelte mit Natriumbicarbonatlösung
und V/asser, trocknete über Magnesiumsulfat
- 29 50 9828/1002
und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther/Methylenchlorid
umkristallisiert. Man erhielt 220 mg Kristalle. Pp. 119-1200C.
c) (lS,5E,6E,7R,31R)-6-/"(E)-r3-Hydroxy-3-(l,3-cLioxa-2-indanyl)
l-propenyl7-7-t|enzoyloxy-2-oxa'bicyclo/3.3 · £p octan-3-on
Formel III : A = trans CH = CH; R^ = OH, R5 = Rg = H;
R51R7 = 1,2-Phenylen
Eine Lösung von -635 mg des nach. b) erhaltenen Ketons in 50 ml
absolutem Birnethoxyäthan versetzte man mit 50 ml ätherischer
Zinkborhydridlösung (Herstellung: Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Bd. 4-, S. 241, Verlag Chemie)
und rührte "bei Raumtemperatur über Nacht.Nach vorsichtiger
Zugabe von Wasser verdünnte man mit Äther, schüttelte mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum
zur Trockne. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/ Äther 3 + 7) eluierte man zunächst 246 mg des α-Alkohols
(Titelverbindung) als farblose Kristalle, Pp. 91-920C sowie
260 mg des entsprechenden ß-Alkohols (lS,5R,6R,7R,3'S)-6-/*(E)-3-Hydroxy-2-(l,
3-dioxa-2-indanyl)-l-propenyl7-7-'be3izoyloxy-2-oxabicyclo/3.3.o7octan-3-on
als farbloses öl. .
- 30 -509828/1002
d) (-1S15H.6E,TR,3'R)~6-^"(E)-3-Hydroxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)-l-propenyl7-7-hydroxy-2-oxabicyclo/3
· 5 · Q_7octan-3-on ■Formel C : A= trans CH = CH
E4-= OHjR5 = R8 = H
,Rn = 1,2-Phenylen v■
Zu einer Lösung von 895 mg des nach, c) erhaltenen α-Alkohols
in 40 ml absolutem Methanol gab man 293 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur unter
Argon, setzte dann 42,4 ml 0,1 η Salzsäure hinzu, verdünnte mit
Sole, extrahierte mit Essigester, schüttelte mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Den
Rückstand chromatographierte man an Eieselgel (Äther/Essigester 7 -f 3)j wobei man 480 mg eines farblosen Öls erhielt.
—-DC (Ither/Dioxan = 9 + 1): Rf-Wert = 0,25 .
e) (IS, 5R, 6R, 7R, 3 'R)-6-/(E)-3- (1,3-Dioxa-2-indanyl )-l-propenyl7-31,7-^is(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo/3·
3«0/octan-3-on
" Formel L : A= trans CH = CH
R4 1 ο OTHP; ßr' β Rg = H; Rg5Ro = 1,2-Phenylen
460 mg des nach d) erhaltenen Diols, 1,2 ml frisch destilliertes
- Dihydropyran, 22 mg p-Toluolsulfonsäure in 11 ml absolutem
Methylenchlorid rührte man 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon. Hach. Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelte man mit
Natriumbicarbonatiösung und Wasser, trocknete über Magnesium-
• - 31 -
509β28/1002
sulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel (Äther/Hexan 7 j· 3) erhielt
man 586 mg Eistetrahydropyranylather als farblose Kristalle, Fp. 99-1010C. DC (Äther): Rf-Wert = 0,4.
f) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-/(E)-3-(l,3-Dioxa-2-indanyl)-l-.
propenyl7-2-hydroxy~3' ,5-bis(tetrahydropyranyloxy)-perhydrocyclopenta/b/furan
Formel E ; A trans CH = CH R^1 = OTHP
R · «, R 8 H; R-^5Rr7 = 1,2-Phenylen
Zu einer auf -60°C gekühlten Lösung von 1,28 g des nach e) hergestellten Lacton-bisitetrahydropyranyläther) in 50 ml
absolutem Toluol gab man unter Argon 10 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührte
30 Minuten bei -600C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 3 ml Isopropanol. Nach Zusatz von
• 50 ml Wasser rührte man 15 Minuten bei O0C, extrahierte mit
Essigester, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Man erhielt 1,27 g des obigen Lactols
als farbloses öl.· DC (Äther): Rf-Wert = 0,35.
g) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis(t€trahydropyranyloxy)-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
- 32 -50 9828/1002
Formel II : A - trans CH = CH; R4 1 = OTHP; R2 = OH
R « = R8 = H; R6,R7 = 1,2-Phenylen;
Rn - CO0H ; R, = H
Zu einer Lösung von 2,50 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid
in 8 ml absolutem Dimethylsulfoxid (DMSO)
wurden 9,1 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium
in absolutem DMSO (Herstellung: man löste 0,70 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 14 ml absolutem DMSO bei 75°C)
gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Zu dieser Lösung tropfte man 550 mg des nach f) erhaltenen Lactols,
gelöst in 8 ml absolutem DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit
Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10%igerZitronensäure auf pH 4
angesäuert und viermal mit einem Äther-Hexan-Gemisch (1 -f- 1)
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel(Äther) erhielt man 4-30 mg der obengenannten Prostadiensäure als
farbloses öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = IO/2/I):
Rf-Wert=0,51 "♦
- - 33 -
509828/1002
Beispiel 2
(5Z,15E)-(8R,9S,llE,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15
2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I :
| A | = trans | CH | OH; | = CH; | B | = CIS | CH = | CH |
| X= | —Υ - CH2 - | CH | ||||||
| OH | ||||||||
| R2 | = Ε5 = | 3 | ^ = Ε8 | = H; | R6 | |||
| El | = CO2H | |||||||
H; R^,En = 1,2-Phenylen
110 mg (5Z,13E)-(8R,9S1IlE,12R,15S)-9-Hydroxy-ll,15-"bis(tetrahydropyranyloxy)-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
rührte man 3 Stunden "bei 50°C in 3 ml eines
Gemisches aus Essigsäure/Vasser/Tetrahydrofuran = 65/35/10 und
dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Chromatographie an 5 g
Kieselgel (Chloroform/Äthanol =441) erhielt man 63 mg der
oMgen Trihydroxyprostadiensäure als farbloses öl. IR : 3600-3300 breit,-1710, 1500, 980 /cm
DC (Benzol/Dioxan/Eisessig = 20/20/l): Ef-Wert =0,31.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
a) (lS,5R,6R,7R,3'S)-6-/(;E)-3-Hydroxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)-l-propenyl/^-hydroxy^-oxabicyclo/B
. 3 · 0/oc tan-3-on
Formel C : A= trans CH = CH
R4 ·= Ja8 = H E5 = OH
R6,R„ β 1,2-Phenylen
- 34 -509828/1002
1,24 g des nach. Beispiel 1 c erhaltenen ß-Alkohols und 405
wasserfreies Kaliumcarbonat rührte man in 50 BiI absolutem
Methanol 2 Stunden bei Kaumtemperatur unter Argon, setzte dann 58 ml 0,1 η HCl hinzu, verdünnte mit Sole, extrahierte
mit Essigester, schüttelte den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne.
Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Äther/ Essigester =7+3) erhielt man 740 mg des Diols als farbloses
Öl.
DC (Äther/Dioxan = 8 +2): Ef-Wert = 0,52 .
DC (Äther/Dioxan = 8 +2): Ef-Wert = 0,52 .
b) (IS, 5E,6E, 7R, 3' S)-6-/(E)-3-(l, 3-Dioxa-2-indanyl)-l-propenyl7-3*,7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxa~bicyclo/3.3.θ/
octan-3-on
formel D : A= trans HC = CH -
E^1 = Eg = H; E5 1 = OTHP; Rg1Rn = 1,2-Phenylen
.Aus 717 mg des nach 2 a erhaltenen Lactons wurden gemäß
Beispiel 1 e 700 mg des obigen Bis(tetrahydropyranyl)äthers
erhalten.
DC (lther): Bf-Wert = 0,34.
c) (2ES,3aR,4E,5E,6aS,3'S)-4-/"(E)-3-(l,3-Dioxa-2-indanyl)-lpropenyl/-2-hydroxy-3',
5-bi s (te trahydropyranyloxy ) -p erhydro cyclopenta/b/furan
Formel E :. A -- trans CH = CH E^' = EQ = H
R,-1 = OTHP; E6,Er7 = 1,2-Phenylen
- 35 -509828/1002
• -
Aus 520 mg des nach, b erhaltenen Bis(tetrahydropyranyl)-äthers
erhielt man gemäß Beispiel 1 f 515 mg des obigen
Lactols.
HC (Äther): Ef-Wert =0,28.
d) (5Z, 13^EO-(8R^S, 11r\i2R, 15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis( tetrahydropyranyl
oxy)-15-(1 ,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prοStadiensäure
Formel II : A= trans " CH = CH
R = R4.1 = H8 » H; R5' = OTHP; R2 = OH
R6,R = 1,2-Phenylen; R1 = CO2H
520 mg des nach c erhaltenen Lactols wurden gemäß Beispiel
1 g in 450 mg der obengenannten Pröstadiensäure überführt,
farbloses öl.
"DC (Chloröform/Tetrahydröfuran/Essigsäure"= lO/2/l):
Rf-Wert =0,55»
Beispiel 3
(5Z)-(8R,9S,11K,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy^
(5Z)-(8R,9S,11K,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy^
indanyl)-16.,17,18,19i20-pentanor-prostensäure
Formel I : A= CH2-CH2; B « eis CH = CH
X=^T = CH2-CH ; R1 « CO2H
= OH; R5 = H5 = H8 = H; R65H7 =1,2-Phenylen
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300 mg (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis(tetrahydropropyranyloxy)-15-(l,
3~dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostensäure
wurden in 9 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/
Tetrahydrofuran « 65/35/10 3 Stunden bei 5O°C gerührt. Man
dampfte im Vakuum zur Trockne und erhielt nach Chromatographie an 10 g Eieselgel (Chloroform/lthanol 4 4 1) 204 mg der obigen
Verbindung als farbloses öl. .
IR : 3600-3300, 1710, 1500 /cm ,
DC (Benzol/Dioxan/Eisessig = 20/20/l): Rf-Wert .= 0,30 *
IR : 3600-3300, 1710, 1500 /cm ,
DC (Benzol/Dioxan/Eisessig = 20/20/l): Rf-Wert .= 0,30 *
Das Ausgangsmaterial wurde in folgender Weise hergestellt:
a) (lS,5R,6R,7R,3fR)-6-/3-Hydroxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)-lpropyl7-7-benzoyloxy-2-oxalDicyclo/3.3-Q/octan-3-on
Pormel III : A= CH2-CH2 ; R^ = OH; R5 = R8 = H
R6,R = 1,2-Phenylen
4,5 g des nach Beispiel 1 c erhaltenen α-Alkohols und 450 mg
--Palladium auf Kohle (lO%ig) schüttelte man 2 Stunden in 80 ml
Essigester unter einer Wasserstoffat.mosphäre-.Nach Filtrieren
und Eindampfen erhielt man 4,5 S des obigen Alkohols als
farbloses öl.
-IR : 3600, 1775, 1720, 1,500 ^cm .
-IR : 3600, 1775, 1720, 1,500 ^cm .
DC (Äther): Rf-Wert = 0,17.
Im KMR-Spektrum waren keine olefinischen Protonen erkennbar.
- 37 -
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b)(IS,5R,6R,TR,3Ή)-6-/3 -Hydroxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)-
- l-propyl7-7-liydroxy-2-oxa'bicyclo/3.3 · Q7oc tan-3-on
Formel C : A= CH2-CH2 ; R4 = OH
R5 -E8-H
R6 ,E = 1,2-Phenylen
Aus 2,40 g des nach, a erhaltenen gesättigten Alkohols
erhielt man durch Umesterung gemäß Beispiel 1 d 1,46 g des gesättigten Diols als farbloses öl.
IR * 3600 stark, 1775, 1500 /cm #
DC (Äther/Dioxan =9+1): Rf-Wert = 0,27.
c) (lS,5R,6R,7R,3lR)-6-Z3-(l,3-Dioxa-2-indanyl)-l-propyl7-3',7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo/3·3·07octan-3-on
Formel D : . A « CH2-CH2; R4 1 = OTHP
R5 1 = Rg = H; R6,Ro = 1,2-Phenylen
Aus 1,10 g des nach b erhaltenen Diols erhielt man mit Dihydropyran analog Beispiel 1 e 1,05 S des obigen Bis(tetrahydropyranyl)äthers
als farbloses öl. IR : 1775, I5OO, 1100 /cm t
- DC (Äther): Rf-Wert =0,35.
- 38 -
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d) (2SS,3aR,4R,5R,6β8,3'Η>-4-/3-(1,3-Moxa-2-indanyl)-l-propyl7-2-hydroxy-3'
^-bis^etrahydropyranyloxy^perhydro-cyclopenta/b/
furan
Formel E : A = CH2-CH2; R4 1 = OTHP
E5 1 >
Rg = H; R6,R17 = 1,2-Phenylen
Gemäß Beispiel 1 f erhielt man durch Reduktion von 1,05 g des nach c hergestellten Bis(tetrahydropyranyl)äthers 1*^3 g
des obigen Lactolsals farbloses öl.
IR : 3600, I5OO, 1100 /cm .
DO (lther): Rf-Wert = O,37t
IR : 3600, I5OO, 1100 /cm .
DO (lther): Rf-Wert = O,37t
e) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15ß)-9-Hydroxy-ll,15-bis(tetrahydropyranyl
oxy)-15-(l, 3~dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prost ensäure
Formel II: A= CH2-CH2; R1 ~ CO2H
R = R · = R8 = H; R2 = OH; R4 1 = OTHP
R6,R7 = 1,2-Phenylen
1,03-g des nach d erhaltenen Lactols wurden gemäß Beispiel 1 g
in 832 mg der obengenannten Prostensäure überführt. - IR : 3600-3400, 1710, I5OO, 1100 /cm #
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 20/4/2):
Rf-Wert = 0,50 »
- 39 -
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Beispiel 4-
(5Z)-(BR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Formel I : A= CH2-CH2; B = eis CH = CH
X-Z^lJ = CH2-CH
ÖH
ÖH
R1 = CO2H; R2 = R5 = OH; R^ = R4 = H
R6,E = 1,2-Phenylen ; RQ = H
Gemäß Beispiel 3 wurden aus 33^ mg (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-Hydroxy-11,15-t>is-(t
etrahydropyranyloxy)-15- (1,3-cLioxa-2-indanyl )·
16,17J18J19J20-pentanor-prostensäure 212 mg der oMgen, Verbindung
als farbloses öl erhalten.
IR : 3600-3300, I710, I500 / cm ,
IR : 3600-3300, I710, I500 / cm ,
DC^: (Benzol/Dioxan/Eisessig = 20/20/l): Rf-Wert = 0,31.
Das Ausgangsmaterial wurde in folgender Weise hergestellt:
a) (IS,5R,6R,7R,3'S)-6-/3-Hydroxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)~lpropyl/-7-'benzoyloxy-2-oxa'bicyclo/3.3.
o7octan-3-on
Formel III : A= 22
Rc = OH; R4 ="Ή8 = H
R6, Rr7 = 1,2-Phenyl en
Analog Beispiel 3 a wurden 2,4 g des nach Beispiel 1 c er-
- 40 -
509828/1002
haltenen ß-Alkohols zu 2,4 g des obengenannten gesättigten
Alkohols hydriert.Man erhielt ein farbloses öl.
IR : 3600, 1775, 1720, I5OO /cm <
.
DC : (Äther): Ef-Wert = 0,18 „ '·..""
b) (IS, 5R, 6R, TB, 3' S)-Ö-ZB-Hydroxy^-(1,3-dioxa-2-indanyl )-lpropyl/7-7-hydroxy-2-oxabicyclo/3.3
· O7octan-3~on
Formel C : A= 22
R^ = R8 = H; "R5 m OH
E61Rr7 = 1,2-Phenylen
E61Rr7 = 1,2-Phenylen
Aus 1,9 g des nach a erhaltenen gesättigten Alkohols erhielt
■ man durch Umesterung mit Kaliumcarbonat gemäß Beispiel 1 d
1->15 g cLes gesättigten Diols als farbloses öl.
. IR : 3600 stark, 1775, 1500 /cm ,
DC : (Äther/Dioxan =9+1): Rf-Wert = 0,29 ·
c) (IS,5R ,6R,TR, 31S)-6-/B-(1,3-dioxa-2-indanyl)-l-propyl7-31 17-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-bicyclo/3.3-07octan-3-on
Formel D : A= 22
-~ R4 1 = R8 = H; R5 1 = OTHP
R6, Rr7 = 1,2-Phenylen
- 41 -
509828/1002
Aus 0,96 g des nach b hergestellten Diols erhielt man mit Dihydropyran analog Beispiel 1 e 0,90 g des obigen Bis(tetrahydropyranyl
)äthers als farbloses öl. IR : 1775, 1500, 1100 /cm »
■ DC (lther): Rf-Wert = 0,38 ♦
■ DC (lther): Rf-Wert = 0,38 ♦
d) (2ES,3aE,4R,5R,6aS,3'S)-4-/3-(l,3-Dioxa-2-indanyl)-l-propyl7-2-hydroxy-3',5-bis-(tetrahydr«pyranyloxy)-perhydro-cyclopenta/b7
furan
Formel E : A= OH2-CH2 ; R2+' » RQ = H
R5 1 = OTHP
R6,R17 = 1,2-Phenylen
R6,R17 = 1,2-Phenylen
Gemäß Beispiel 1 f erhielt man durch Reduktion von 0,
des nach c hergestellten Bis(tetrahydropyranyX&thers 0,7 g des obigen Lactols als farbloses öl.
IR : 3600, I5OO, 1100 /cm .
DC (lther): Rf-Wert = 0,41 . ..
DC (lther): Rf-Wert = 0,41 . ..
e) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis(tetrahydropyranyloxy)-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor
prostensäure
Pormel II : A= CH2-CH2; R1 = CO2H; R2 = OH
4« = R8 = H; R
= 1,2-Phenylen
R = R4« = R8 = H; R5 1 = OTHP
509828/1002
- 42 - -
0,7 S des nach, d erhaltenen Lactols vrurden gemäß Beispiel
1 g in 0,51 S d-er obengenannten Prostensäure überführt.
IR : 3600-3400, 1710, 1500, 1100 /cm DC (Cliloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure « lO/2/l):
Ef-Wert = 0,52 . ·ν .
Beispiel 5
(2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-/(E)-3-Hydroxy-3-(l,3-dioxa-2-indanyl)
l-propenyl7~2,5-<3.ihydroxy-perhydro-cyclopenta/^7f uran
Formel IV : A = trans CH = CH; E4 = OH; E5 = EQ = H
R6,R^ = 1,2-Phenylen
Zu einer auf -6O0C gekühlten Lösung von 4-33 mg des nach Beispiel
1 c erhaltenen α-Alkohols in 30 nil absolutem Toluol tropfte
man unter Argon 5 ml einer 20%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol, rührte 30 Minuten und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 1 ml Isopropanol. Nach Zusatz von
20 ml Wasser rührte man 15 Minuten bei O0C, extrahierte mit Essigester,
schüttelte mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Hach Chromatographie an 5 g Kieselgel
(Äther/Dioxan = 8 -f 2) erhielt man 314 mg des obengenannten
Lactols.
DC (Ither/Dioxan =9 + 1): Ef-Wert η 0,16 .
(5Z,13E)-(8R,9SJllE,12E,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pro
stadiensäure
- 43 509828/1002
Formel I : A = trans CH = CH; B = eis CH = CH
OH . '
R1 = CO2H , E2 = R4 = OH; R, = R^ = Rg = H
R6, E = 1,2-Phenylen
Zu einer Lösung von 3,15 S 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
In 3 ml absolutem DMSO wurden 13 ml einer Lösung von
Methansulfinylmethylnatrium in_ä>solutem DMSO (Herstellung
nach Beispiel 1 g) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Zu dieser Lösung tropfte man 314 mg (2RS,3aR,4R,5R,6aS,- "
3 «R)-4-/-(E)-3-Hydroxy-3-(l, 3-dioxa-2-indanyl)-l-propenyl7-2,5-dihydroxy~perhydro-cyclopenta/b7furan,
gelöst in 5 elL absolutem
DMSO und rührte 2 Stunden bei 500G. Das. Gemisch wurde auf Eiswasser
gegossen und dreimal mit ither extrahiert. Die wäßrige Phase säuerte man mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, extrahierte
mit Methylenchlorid, schüttelte die Methylenchloridphase mit Sole, troctaiete über Magnesiumsulfat und dampfte im
Vakuum zur Trockne. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel
eluierte man mit Chloroform/Methanol (4+1)250 mg der obengenannten
Prostadiensäure als farbloses öl. Die Substanz erwies
sie h~a~ls'"identisch mit der natih--Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
(2R S, 3aR,4R,5R,6aS,3·S)-4-/(E)-3-Hydroxy-3-(1,3-di oxa-2-indanyl)-l-propenyl7-2,5-dihydroxy-perhydro-cyclopenta/b7f
uran
- 44 . · 509828/1002
Formel IV : A = trans CH = CH; B^ = Bg = H
E5 = OH; Eg»Kn = 1,2-Phenylen
Aus 560 mg des nach Beispiel 1 c hergestellten ß-Alkohols
wurden 415 mg des obigen Lactols erhalten, indem man wie. in Beispiel
verfuhr.
DC (Äther/Dioxan = 9+ l): Ef-Wert = 0,18.
2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensä u re
Formel I : A = trans CH = CH; B= eis CH = CH Χ—-Ϊ = CH2 - CH
OH E2 = E5 = OH ; E, = E^ = Eg = H
= 1,2-Phenylen ; E1 = CO2H
Gemäß Beispiel 5 wurden 410 mg (2ES,3aE,4Ei5E,6aS, J'S)-4-/(E)-3-Hydroxy-3-(l,
3-dioxa-2-indanyl)-l-propenyl/-2,5-dihydroxyperhydro-cyclopenta/b/furan
in 280 mg der obigen Verbindung
/in
überführt, die allen Eigenschaften mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung übereinstimmte.
überführt, die allen Eigenschaften mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung übereinstimmte.
509828/1002
Beispiel 7
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-peritanor-prostadiensäure
Formel I : A= trans CH = CH; B = eis CH = CH
χι-· = \jKJnu. ; δλ,α_ = υ; α——ι = uri^ — ολ
JL·
£-
CL ^)
CL.
~
OH R=R= H; R,. =· OH
P O τ·
Rg1Rr7 = 1,2-Phenylen
Ein Gemisch aus; 420 mg (5Z, 13E)-(8R,HR, 12R, 15R)-H, 15-Bis(tetrahydropyranyl
oxy) -9-OXO-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
und 10 ml" einer Lösung aus Essigsäure/ Vasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) wurde 5 Stunden bei 38°C gerührt
undcfenn im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographierte
man an Kieselgel (Chloroform/Äthanol =95+5) und erhielt
250 mg der obengenannten Verbindung als farbloses öl. IR : 3600-3300,1740, I7O5, 1500, 980 /cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt
hergestellt:
a) (5Z,13E)-(SR,HR,12R,15R)-ll,15-Bis(tetrahydropyranyloxy)-
'" 9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensäure
Formel II : A = trans CH = CH; R-, = CO2H
E0, R5, = 0; R-.1 = OTHPr R1-1 - RQ = H
R6,Rr7 « 1,2-Phenylen
• - 46 -
509828/1002
Man löste 310 mg der nach Beispiel 1 g erhaltenen Substanz
in 7,5 ml Aceton und versetzte bei -200C mit 0,27 ml
Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555). Nach 15 Minuten zerstörte man das überschüssige Reagenz durch tropfenweise
Zugabe von 0,37 ml Isopropanol, verdünnte mit 40 ml Wasser
und extrahierte dreimal mit Methylenchlorid,. Der .organische
Extrakt wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 240 mg der
obengenannten Verbindung als schwach gelblich gefärbtes öl.
IR : 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 980 / cm,
(5Z,13E)-(8R,11R,12R, 15S)-Il,^-Dihydroxy-g-oxo-^-Cl^-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I : A = trans CH = CH; B = eis CH =CH; R1 = CO2H
R2,R = 0; X^=Y = CH2-CH ; R4 = R3 » H
OH - Rc = OH; Rß,Rn = 1,2-Phenylen
Gem~äß Beispiel 7 wurden aus 180 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Bis
(tetrahydropyranyl oxy)-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-2-indanyl)-16,17118,19»20-pentanor-prostadiensäure
95 mg der obengenannten Verbindung als farbloses öl erhalten.
IR : 3600-3300, 1740, I705, 1500;980 /cm .
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Eisessig = 200:40:20): Rf-Wert= 0,39
- 47 509828/1002
Das Ausgangsmateriai für die obige Verbindung wurde wie folgt
hergestellt:
a) (5Z115E)-(8R,11E,12R, 15S)-^Il,i5-Bis(tetrahydropyranylo^)-.
9-0X0-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
formel II : A ±= trans CH = -CH; R1 = CO2H
E2,E3 = O; R4' . R8 = H; R5 1 = OTHP;
R6, R7 = 1,2-Pn-enylen
Man überführte 5OO mg der nach Beispiel 2 d erhaltenen Verbindung
durch Oxydation analog Beispiel 7 a in 390 mg der obengenannten Verbindung.
IR : 3600-3300, 1740., I7IO, 1500)980 /cm ,
(5Z)-(8R, 11R,12R, 1"5R)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-15T(l, 3-di oxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Formel I : A = CH2-CH2; B = ois CH = CH; X=-=-=Y = CH2-CH
OH R2,R5 = 0; R4 = OH; R5 = Rg = H^Rg1Rr7 = 1,2-Phenylen
Gemäß Beispiel ? wurden aus 135 mg (5Z)-(8rVi1R,12R,15R)-Il,15-Bis(tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,I7,18,-19,20-pentanor-prostensäure
75 mg der obengenannten Verbindung
- 48. -
509828/1002
als farbloses öl erhalten.
IR : 3600-3300, 1740, 1710, I5OO /cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt
hergestellt:
a) (5Z)-(8R,11R, 12R, 15R)-H, 15-Bis(tetrahydropyranyloxy)-9-oxo-15t(1»3-cLioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Formel II : A = CH2-CH2;_ R1 = CO2H; R2^R5 = 0;
R4 1 = OTHP; R5 1 = R8 = H; ^,Rr7 = 1,2-Phenylen
Man ülDerführte 286 mg der nach Beispiel 3 e erhaltenen Verbindung
durch Oxydation analog Beispiel 7 a in die obengenannte
Verbindung und erhielt 203 mg als farbloses Öl. IR : 3600-3300, 1740, 1710, I5OO /cm
(5Z)-(SR, 11R,12R,15S)-H,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-—indanyl)-16,17
518,19,20-pentanor-prostensäure
Formel I : A «= CH2-CH2; B = eis CH = CH; R1 = CO2H
X=-=Y = CH2-CH ; R2,R "= 0; R4 = Rg = H
K5 = OH; R6,R7 = 1,2-Phenylen
- 49 -
509828/1002
Gemäß Beispiel 7 wurden aus 156 mg (5Z)-(8R,HR1IaR,15S)-Il,15-Bis(tetrahydropyranyloxy)-9-OXO-15-(1»3-dioxa-2-indanyl)-Ί6,-17,18,19,20-pentanor-prostensäure
91 mg der obengenannten Verbindung
als farbloses öl erhalten.
IR : 3600-3300, 1740,..171Ö, 1500 /cm
IR : 3600-3300, 1740,..171Ö, 1500 /cm
Das Ausgangsmaterial fir die obige Substanz wurde wie folgt hergestellt:
a) (5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Bis(tetrahydropyranylox^-9~oxo-15-(1j3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18>19,20-pentanor-prostensäure
JOrmel II : A= CH2-CSI2; R1 = CO2H; R51R5 » 0
• R4 1 = R8 = H; R5 1 = OTHP; R51R7 = 1,2-Phenylen
Aus 203 mg der nach Beispiel 4 e hergestellten Verbindung
erhielt man durch Oxydation gemäß Beispiel 7 a 156 mg der
obengenannten Verbindung als farbloses öl. IR : 36OO-33OO, 1740, 1710, 1500 /cm
Fach den in den Beispielen 1 bis 4 und 7 bis 10 beschriebenen
Verfahren können urter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen
die folgenden Prostaglandinanaloga hergestellt werden:
- 50 -
50 9828/10 02
(5Z;i3E)-(8R,9S,llH,12E,15E)-9,ll,15-Trihycb?oxy-15-(1.3:-dioxa-5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,1?,
18,19,20-pentanor-prostadiensäure
5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pro stensaure
(5Z)-(8R,9S,llH,12R,15S)-9,H,15-Trihydroxy-15J-(l,3-dioxa-5,6
dimetlioxy-2-indanyl) -16,17,18,19,20-pentanor-pro st ensäur e -
(5Z, 13E) - ( 8R, 11R, 12R, 15R) -11., 15-Dihydr oxy-9-oxo-15- (1,3-dioxa-5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,HR,12R, 15S)-Il,15-Dinydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R,HR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dime
thoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensaure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-Il,15-Mnydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dime
thoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensaure
C5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,H,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl
)-16,17,18,19» 20-pentanor-pro stadi ensäur e
(5Z,13E)-(8R>9S,llR,12R,15S)-9,H,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-—5,6-dich±crr-2-indanyr)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
- 51 50 9828/1002
dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
dichlor-2-indanyl)-16,17yl8, 19 , 20-pentanor-prostensäure
-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-diclilor-2-indanyl)
-16,17,18,19,20-pentanor-pro s tadiensäure
(5Z)-(8R,llR,12R,15R)-H,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)
-16,17., 18,19,20-pentanor-prostensäTire
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,5-dioxa-5,6-diclilor-2-iiidanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-5,6-dimethyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prost
adiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15~Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dimethyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-5,6-metliylendioxy-2-indanyl
)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
C5Z,13E)-(8R,11R,12R, 15R)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l.,3-dioxa-5,6-methylendioxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
- 52 -509828/1002
5,6-dif luor-2-indanyl )-16,17,18,19,20-pentanor-pros tadiensäiire
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 1211,15R)-Il, 15-Dili7droxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-5,6-dif
luor-2-indanyl) -16,17,18,19,20-pentanor-pro s tadiensäure
509828/1002
~ 53 -
Beispiel 12
(5Z,13E)-(SR,9S111E,12H,15R)-9,H,15-Tr ihydroxy-16,16-diphenQ:xy-17?18,19»20-tetranor-prostadiensäure
" · ·
Pormel I : A = trans CH = CH; B = eis CH = CH;
| X=Y = | CH2-CH | *5 *R8 |
| OH | ||
| E2 - E4 = | OH; E3 = I | |
| E6 = E . | Phenyl | |
H;
152 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-Ms(tetratiydropyranyloxy)-16,16-diphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
wurden in 3>5 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/
•Tetrahydrofuran (65/35/IO) 3 Stunden "bei 5O0C gerührt. Nach dem
Eindampfen und Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel/Chloroform/
Äthanol =4 + 1) erhielt man 73 1^g der obigen Verbindung als
farbloses öl.
DC (Chloroforin/Tetrahydrofuran/Essigsäure = IO/2/I):
-Sf-Wert = 0,19
Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt hergestellt:
a) 3»3-Bis(phenoxy)-acetonyliden-triphenylphosphoran ,
Zu einer Suspension von 47,6 g Triphenylmethylphosphonium-'
bromid in 500 ml Äther tropfte man bei Raumtemperatur 66 ml - - einer 2 molaren Butyllithium-Iiösung in Hexan und rührte
14 Stunden unter Argon. Zur gelben Ylenlösung"tropfte man
- 54 509828/1002
langsam 36,1 g Bis(phenoxy)-essigsäureäthylester (H.Scheibler
. et al. Chem. Ber. 62, 2057 (1929)) gelöst in 200 ml absolutem Äther, rührte 60 Minuten bei Raumtemperatur und dampfte im
Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wurde mit 0,5 1 Essigester zum Sieden erhitzt, filtriert, mit Wasser geschüttelt und
getrocknet. Der kristalline Eindampfrückstand wurde aus
Isopropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 15,1 g des obigen Ylens, Pp. 111-114°C.
Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wurde mit 0,5 1 Essigester zum Sieden erhitzt, filtriert, mit Wasser geschüttelt und
getrocknet. Der kristalline Eindampfrückstand wurde aus
Isopropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 15,1 g des obigen Ylens, Pp. 111-114°C.
oxy-2-oxabicyclo/3.3·Q7octan-3-on
Formel B : R6 - R7 = Phenyl; Rg = H
1,40 g (lS,5E56R,7R)-6-iOrmyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3.Q7
octan-3-on (siehe Beispiel 1 b) und 2,50 g 3,3-Bis(phenoxy)-acetonyliden-triphenylphosphoran
wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur in 40 ml Benzol unter Argon gerührt, anschließend
wurde das Benzol abdestilliert und der Rückstand durch
Chromatographie an Kieselgel (Äther/Hexan = 8+2) und Umkristallisation aus Isopropyläther/Methylenchlorid gereinigt. Dabei erhielt man 1,15 g der obigen Verbindung als farblose
Kristalle, Ep. 1170C
Chromatographie an Kieselgel (Äther/Hexan = 8+2) und Umkristallisation aus Isopropyläther/Methylenchlorid gereinigt. Dabei erhielt man 1,15 g der obigen Verbindung als farblose
Kristalle, Ep. 1170C
509828/1002
c) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-/(E)-3-Hydroxy-4,4-diphenoxy-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/B.
3· Q/
Formel III : A = trans CH = CH; R^ = OH; R5 = Rg = H;
R6 = R1-, = Phenyl
Eine Lösung von 1,10 g des nach b erhaltenen Ketons in
80 ml absolutem Dimethoxyäthan versetzte man mit 80 ml ätherische Zinkborhydridlösung (siehe Beispiel 1 c) und
rührte 14 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von
Wasser extrahierte man mit Äther, schüttelte den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum
zur Trockne. Mach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Äther = 3 + 7) erhielt man 438 mg des obigen
α-Alkohols als farbloses öl, sowie 380 mg des entsprechenden
ß-Alkohols (IS,5R,6R,7R,3' S)-6-/^E)-3-Hydroxy-4,4-diphenoxyl-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3·
3·0_7octan-3-on als farbloses Öl.
IR (α-Alkohol): 3600, 1775, 1720, 1600., 980 /cm
DC (Äther): Rf-Vert = 0,26 (α-Alkohol)
0,24 (ß-Alkohol)
-.56-
509828/1002
d) .(lS,5R,6R)7R,3IR)-6-/(E)-4,4-diphenoxy-l-butenyl7-3I ,7-'
Dihydroxy-2-oxabicyclo/3.3·Q7octan-3-on
Formel C : A = trans CH = CH; R^ = OH; R5 = RQ = H · .
R6 = R s phenyl
Zu einer Lösung von 400 mg des nach c erhaltenen α-Alkohols
in 20 ml absolutem Methanol gab man 138 mg Kaliumcarbonat
(wasserfrei) und rührte 2,5 Stunden bei Kaumtemperatur unter Argon, setzte dann 20 ml 0,1 η Salzsäure hinzu, verdünnte
mit Sole und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Äther/Essigester =7+3) erhielt man
211 mg des obigen Diols als farbloses öl. IR : 3600, 1775, 1600, 980 /cm
e) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-/(E)-4,4-diphenpxy-l-butenyl7-3' ,7-Ms-•——§Btrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo/3«3«Q7octan-3-on
Formel D : A = trans CH = CH; R^1 = OEHP
1V = E8 = H; E6 = R7 =
482 mg des nach d erhaltenen Diols, 1,30 ml frisch destillierte
Dihydropyran, 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 12 ml absolutem
Methylenchlorid rührte man 15 Minuten bei Raumtemperatur.
TTäch Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelte man mit
- 57 -509828/1002
Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesium·?
sulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration
des Rückstandes über 6 g Kieselgel (Äther/Hexan =7+3) erhielt man 562 mg des obigen Bis(tetrahydropyranyl)äthers
als farbloses öl.
DC (Äther): Ef-Wert =0,36
IR : 1775, 1600, 1150, 980 /cm
f) (2RS,3aR,4-R,5R,6aS,3'H)-4-/'(E)-4,4-Diphenoxy-l-butenyl7-2-hydroxy-3',5-bis(tetrahydropyranyloxy)-perhydro-cyclopenta-/B7furan
Formel E : A= trans CH = CH; R4 1 = OTHP
R5' = R8 = H; R6 « R7 = Phenyl
Zu einer auf -60 C gekühlten Lösung von 558 mg des nach e hergestellten Bis{tetrahydropyranyl)äthers in 15 ml absolutem
Toluol tropfte man 4 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol, rührte 30 Minuten bei -6O0C und
beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 1 ml Isopropanol. Nach Zusatz von 30 ml Wasser rührte man 15 Minuten
bei 00C, extrahierte mit Essigester, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte im Vakuum zur Trockne. Man erhielt 5^2 mg
des obigen Lactols als farbloses öl.
IR : 3600, 1600, 1150, 980 /cm
- 58 -
509828/1002
g) (5Z,13E)-(8R,9S,llE,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-T3is(tetrahydro- ·
pyranyloxy)-16,16-diphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel II : A = trans CH = CH; R1 = CO2H; R2 = OH;
R = E · = E8 - H; R^' = OTH?;. R6 = R7 = Phenyl
Zu einer Lösung von 2,50 g 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphonium
bromid in 8 ml absolutem DMSO wurden 9jl ml einer Lösung
von Methansulfinylmethylnatxixim in absolutem DMSO (siehe
Beispiel 1 g) gegeben und 30 Minuten "bei Raumtemperatur
gerührt. Zu dieser .Lösung tropfte man 660 mg des nach f erhaltenen Lactols gelöst in 8 ml absolutem DMSO- und rührte
2 Stunden bei 45°C Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen ■ und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase
wurde mit wäßriger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und viermal mit einem Äther/Hexan-Gemisch 2:1 extrahiert.
Der Äther/Hexan-Extrakt wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel und eluierte mit Äther 410 mg der obengenannten Prostadiensäure
als farbloses öl.
: 3600-3300, 1710, 1600, 1150, 980 /cm
-59 -
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Beispiel 13
(5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-diphenoxy-17
i18,19,20-1 etranor-pro stadi ensäure
IOrmel I : A = trans CH = CH; B = ois CH = CH; E1 =
X=üY = CH2-CH ; E2 = E5 = OH; E5 = E4 = Eg = H
OH
R6 = R = Phenyl
R6 = R = Phenyl
Analog Beispiel 12 erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien
die otige Prostadiensäure als schwach gelbliches öl.
IR : 3600-3300, 1710, 1600, 980/cm
"C5Z, 13E)-(SR19S,11E, 12E, 15R)-9,H\ 15-Trihydr oxy-16,16-"bis-(4
fluorphenoxy)-17518,19,20-tetranor-prostadiensäure
IOrmel I : A = trans CH = CH; B = eis CH = CH;
=^=Y = CH2-CH
OH
En = CO0H ; B0 = E,. = OH; E2 = B^ = EQ .= H;
En = CO0H ; B0 = E,. = OH; E2 = B^ = EQ .= H;
JL C. C. 1^r
3 J O
6 ~ 7~ ^-Pluorphenyl
Analog Beispiel 12 erhielt.man aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien
die obige Prostadiensäure als farbloses öl. IE : 3600-3300, 1715, 1600, 980/cm.
- 60 -
509828/1002
Beispiel 15
12 R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-16,16-bis
(4-methoxy-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-p2"ostadiensäur e
Formel I : A= trans CH - CH? B = eis CH = CH; X-=^Y
= CH2-CH ; E1 = COgH; E2 = E^ = OH;
OH
E3 = E5 = R8 = H
Eg = Er7 = 4-Methoxyphenyl
Eg = Er7 = 4-Methoxyphenyl
Analog Beispiel 12 erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien
die obige Prostadiensaure als farbloses öl. IE : 3600-3300, 1715, 1600, 980 /cm
Beispiel 16 .
(5Z, 13E)- ( 8E, llR, 12R, 15R) -H, 15-Dinydroxy-9-oxo-16,16-diphenoxy
17,18,19,20-tetranor-prο stadiensäure
Formel I : A = trans CH = CH; B = eis CH = CH;
-CH ; R1 = COgH; R55R7 = 0; R^ = OH;
OH
iE6=E7= Phenyl
iE6=E7= Phenyl
232 mg (5Z,13 E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15-Bis(tetrahydropyranyloxy)·
9-0X0-16,16-diphenoxy-17,18,19.20-tetranor-pr ostadiensäure
.- 61 -
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rührte man 5 Stunden in 5 ml eines Gemisches aus Essigsäure/
Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampfte dann im Vakuum zur. Trockne. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel
(Chloroform/Äthanol 95"f*5) und erhielt 113 mg der obengenannten
Verbindung als farbloses Öl.
IE : 3600-3300, 1740, I705, 980 /cm
IE : 3600-3300, 1740, I705, 980 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt
.hergestellt:
a) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-H,15-Bis-(tetrahydropyranyloxy)
9-0X0-16,16-diphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel II : A= trans CH = CH; R1 « CO2H; R2,R* - 0
R41 β ΟΊΉΡ; R · = RQ = H; R6 » R7 = Phenyl
Man löste 347 mg der nach Beispiel 12 g erhaltenen Substanz
in 8 ml Aceton und versetzte bei -200C mit 0,14 ml Jones-Reagenz
(siehe Beispiel 7a-). Nach I5 Minuten zerstörte man das
--"überschüssige Reagenz durch Zugabe von 0,5 ml Isopropanol,
verdünnte mit 40 ml Wasser und extrahierte dreimal mit
Methylenchlorid. Der organische Extrakt würdeTmit Sole geschüttelt, über-Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
Methylenchlorid. Der organische Extrakt würdeTmit Sole geschüttelt, über-Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
^ eingeengt. Man erhielt 262 mg der obengenannten Verbindung
als schwach gelblich gefärbtes öl.
IR : 3600-3300, 1740, I7O5, 980 /cm
- 62 509828/1002
Beispi el 17 Gemäß Beispiel 16 können die folgenden Prostaglandin E-Analoga
hergestellt werden: __ «
(5Z, 13E ) - ( 8E, HR, 12R, 15S)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-diphenoxy
17,18,19,20-tetranor-prοstadiensäure \ ■
(5Z, 13E)-(SR, 11R, 12Ri15H)-ll,15-Diliydroxy-9-oxo-16,16-di(-4-f
luorphenoxy)-17,18,19,20-t etranor-prostadiensäur e
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15-Dihydröxy-9-oxo-16,1
methoxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Irihydroxy-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prο
stadiensäure
iOrmel I : A = trans CH = CH; B = eis CH = CH;
X^X = CH2-CH
ÖH
E1 = CO2H; E2 = E^ = OH; E5 = R5 = EQ = H
E6 m R7 . Äthyl
Γ40 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis(tetrahydropyranyloxy)-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-t
etranor-prostadiensäure wurden in A- ml eines Gemisches aus Essigsäure/Vasser/Tetrahydrofuran
«= 65/35/10 4 Stunden bei 400C gerührt und dann im
- 63 -509828/1002
Vakuum eingedampft. ITach Säulenchromatographie an 5 S Kieselgel
(Chloroform/lthanol =4:1) erhielt man 53 mg der obigen
Verbindung als farbloses Öl. .
IE :- 3600-3300, 1710, 1150, 980 /cm
Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt hergestellt:
a) In Analogie zu Beispiel 1 a wurde aus Diäthoxyessigsäure-
äthylester das entsprechende 3,3-Diäthoxy-acetonyliden-triphenTlphosphoran
- s ■ " η
hergestellt. Man erhielt farblose Kristalle, Pp. 122-123 0.
b) Analog Beispiel 1 b wurde (lS,5R,6R,7R)-6-/(E)-3-0xo-4,4-diäthoxy-l-buteny2^-7-benzoyloxy-2-oxabieyclo/3
· 3 · 0_7octan-3-on hergestellt, Ip. 700C.
c) In Analogie zu Beispiel 1 c wurden aus" 1,80 g des nach b erhaltenen Ketons mit Zinkborhydrid-Lösung 750 mg (1S,5R»6R,7R»-
3 fE)-6-/"(E)-3-Hydroxy-4,4-diäthoxy-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-
.- ...oxabicyclo/3.3«07octan-3-on (α-Alkohol) und 710 mg (1S,5R,6R,
TR, 3' S)-6-/(E)-3-Hydroxy-4i 4-diäthoxy-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3«3-07octan-3-on
(ß-Alkohol) (beides farblose öle) hergestellt. '
. IR (α-Alkohol) : 3600, 1775, 1715, 1600, 1120, 980 /cm
IR (ß-Alkohol) : 3600, 1775, 1715, 1600, 1125, 980 /cm
- 64 -
509828/1002
d) In Analogie zu Beispiel 1 d wurden aus 808 mg des nach
c erhaltenen α-Alkohols durch Umesterung in Gegenwart von
Kaliumcarbonat 491 mg (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-/"(E)-4,4Tdiäthoxyl-butenyl7-3',
7-dihydroxy-2-oxa'bicyclo/3 · 3 · O/octan-3-on
als farbloses öl hergestellt.
IR : 3600, 1775, 1150, 980 /cm
IR : 3600, 1775, 1150, 980 /cm
e) In Analogie zu Beispiel 1 e wurden aus 420 mg des nach dv
erhaltenen Diols mit Dihydr-opyran 504 mg (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-/"(E)-4,4-Diäthoxy-l-butenyl7-3'
, 7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo/3.3.Q7octan-3-on
als farbloses öl hergestellt. IR : 1775, 1150, 980 /cm
f) In Analogie zu Beispiel 1 f wurden aus 450 mg des nach e
erhaltenen Bis(tetrahydropyranyl)äthers durch Reduktion mit
. Diisobutylaluminiumhydrid 430 mg (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-Z(E)-4,4-Diäthoxy-l-butenyl7-2-hydroxy-3'
,5-bis(tetrahydropyranyloxy)-perhydro-cyclopenta/ti7furan
als farbloses Öl
—hergestellt.
IR : 3600, II50, 980 /cm
IR : 3600, II50, 980 /cm
g) In Analogie zu Beispiel 1 g wurden aus 430 mg des nach f
/280 mg erhaltenen Lactols durch Wittig-Reaktion\(5Z,13E)-(8R,9S,11R,-12R115R)-9-Hydroxy-ll
,15-bis( tetrahydropyranyl oxy)-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
als farbloses öl hergestellt.
IR : 3600-3300, I710, I150, 980 /cm
IR : 3600-3300, I710, I150, 980 /cm
- 65 -&09828/1002
Beispiel 19
(5Z,13E)-(8E,11R,12R,15R)-Il,15 -Dihydroxy-9-oxo-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
Formel I : A « trans CH = CH; B - eis CH = CH
X-=^= Y = CH0-CH
OH
R5 = R8 = H; R6 = R7 « Äthyl
Analog Beispiel 7 erhielt man aus (5Z,13E)-(8E,11R,12R,15R)-11,15-Bis(tetrahydropyranyloxy)-9-0X0-16,16-diäthoxy-17,18,
9i 20-tetranor-prostadiensäure "die "öT5ige' Verbindung.
Ausgangsmaterial wurde aus der nach Beispiel 18g erhal-
-fcenen Substanz nach Beispiel 7& hergestellt.
Beispiel 20
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen erhielt man die folgenden Prostaglandinanaloga:
nach Beispiel 2:
(5Z,13E)-(8R,9ß, 11 R,12R,15S)-9,ll,15-Ti'ihydroxy-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure.
- 66 509828/1002
nach Beispiel 1:
(5Z>13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11515-Trihydroxy-I6,16-dipropoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure.
nach Beispiel 7:
(5Z,1$E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 -Di
dipropoxy-17,18,19 >20-tetranor-prostadiensäure
dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17 518,19 ·>
20-pentanor-prostaaiensäure
formel I A= trans CH = CH; B = eis CH = CH;
X=^iY = CH2 - CH ;
OH R1 = CO2H; R2 = R4 ---OH; -R5 = R5 = Rg = H;
R6, R7 = CH2-C(CH3)2-CH2
Die Titelverbindung erhält man in Analogie zu Beispiel
als farbloses öl.
- 67 -
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IR: 3600 - 3300, 1710, 1150, 980 /cm
Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt.
a) In Analogie zu Beispiel la wurde 3>3-/*(2,2-Dimethyl)-trimethylen-1,3-dioxy/-acetonyliden-triphenylphosph.oran
hergestellt. Man erhielt farblose Kristalle vom I1P. 140° C.
Der zur Herstellung der obigen Verbindung benötigte 5>5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-carbonsäuremethylester
wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 14,4 g Natriumhydrid (50 %ig
in öl) in 120 ml absolutem Dimethylformamid tropfte
man eine Lösung von 15,6 g 2,2-Dimethyl-propan-l,3-diol
in 30 ml absolutem Dimethylformamid, rührte 12 Stunden bei Raumtemperatur und fügte tropfenweise eine
Lösung von 12,8 g Dichloressigsäure in 30 ml Dimethoxyäthan
"hinzu. Man rührte noch 1# Stunden bei Raumtemperatur
und dampfte im Vakuum zur Trockne. Das zurückbleibendefeste Salz wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Äther
extrahiert. Die wässrige ""!Phase wurde vorsichtig mit 10 %iger Schwefelsäure bei 0° C auf pH 3 eingestellt
und viermal mit Ither extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte
wurden zweimal mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
- 68-509828/1002
Die erhaltene Säure wurde ohne Reinigung in Methylenchloridlösung
durch Zugabe von ätherischer Diazomethanlösung
in den Methylester überführt. Nach Destillation des Esters im Vakuum erhielt man 6,80 g als farblose Kristalle.
= 105° C
b) Analog Beispiel Ib) wurde unter Verwendung des nach a)
hergestellten Phosphorans (IS, 5R,6R,7R)-6-/~(E)-3-oxo-3-(515-dimethyl-l,
3-dioxan-2-yl)-l-propenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3.3«07-octan-3-on
erhalten, Fp. 141° C.
IR: 1775, 1720, 1690, 1640, 1600, II50, 980/cm.
c) In Analogie zu Beispiel Ic wurden aus 2,80 g des nach b)
erhaltenen Ketons 1,30 g (lS,5R,6R,7R,3'4-6-/W-3-Hydroxy
3-(5, 5-dimethyl-l ,3-dioxan-2-yl)-l-propenyl7-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo/3«3«07octan-3-on
(α-Alkohol) und 1,10 g (lS,5R,6R,7R,3sS)-6-/-(E)-3-Hydroxy-3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-l-propenyl7-7-benzoyloxy-2--oxabicyclo^3·
3· 07-octan-3-on (ß-Alkohol) hergestellt, beides farblose öle.
IR:
. (α-Alkohol): 3600, 1775, 1715, 1600, 1120, 980/cm.
(ß-Alkohol): 3600, 1775, 1715, 1600, 1125, 980/cm.
d) (lS,5R,6R,7R,3'R)-6-/lE)-3-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-l-propenyl7-3',7-dihydroxy-2-oxabicyclo/"3.3.
OJoctan-3-on
- 69 -
5098 28/1002
Formel C A= trans CH = CH
E/, β OH, Ec = E0 = H
τ· V O
- CH2
Analog Beispiel ld wurden aus 1,4-0 g des nach, c erhaltenen
α-Alkohols 1,02 g der obigen Verbindung als farbloses öl erhalten.
IE: 3600, I775, II50, 980/cnu
yl)-l-propenyl7-3',7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo
/3·3.07octan-3-on
Formel D: A = trans CH = CH; B41 = OTHP; Ec1 = EQ
= CH2 - C(CH5)2-CH2
Analog Beispiel Ie wurden aus 970 mg des nach d erhaltenen
Diols 1,08 g der obigen Verbindung als farbloses öl hergestellt.
IE: 1775, II5O, 980/cm.
- 70 -
509828/1002
- - 70 -
f) (2RS, 3aR,4R,5Rr6aS,3'R)-4-/^E)-3-(5,5-Dimethyl-l,3-•
dioxan-2-yl)-l-propenyl7-2-hydroxy-3' ,5-bis(tetrahydropyranyloxy)-perhydro-cy.clopenta/b7furan
Formel E: A= trans CH = CH; R^1 = OTHP
R5 1 = R8 = H; R6,R7 = CH2-C(CH3)-
Analog Beispiel If erhielt man aus der nach e) hergestellten
Verbindung die obige Substanz als farbloses öl.
IR: 3600, II50, 980/cm.
g) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis(tetra-
hydropyranyloxy)-15-( 5 5 5-dimethyl-l, 3-dioxan-2-yl )~16,17
"" 18,19,20-pentanor-prostadiensäure.
Formel II: A= trans CH = CH; R1 = CO2H;
OH
R = R ' = R8 = H; R4 1 = OTIIP
6, R7 - CH2 - C(CH3)2 - CH2
R6, 7 2 (3)2
- 71 -
509828/1002
In Analogie zu Beispiel Ig erhielt man aus 390 mg des
nach f hergestellten Lactols 275 mg der obigen Verbindung
als farbloses öl.
IR: 3600 - 3500, 1710, 1120, 980/cm.
(5Z,13E)-(8E,llE,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel I: A= trans CH = CH; B = cis-CH = CH;
= CH2 - CH
OH
OH
,R, =0; R^ =.0H; R5 = RQ = H
R6, R7 = CH2 - C (CH5)2 - CH2
Analog Beispiel 7 erhielt man aus 334 mg (5Z,13E)-(8R,11R,
12R,15R)-Il,15-Bis(tetrahydropyranyloxy)-9-OXO-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)
-1.6,17,18,19,20-pent anor-prostadiensäure
95 mg der obigen Verbindung als farbloses Öl.
— 72 509828/1002
IR: 3600 - 3300, 1740, 1705, 1150, 980/cm.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
a) (5Z,13E)-(8R,llE,12R,15E)-ll,15-Bis(tetrahydropyran yloxy)-9-oxo-l£-(5,5-dimethyl-l,
3-dioxan-2-yl)-16,17,18,
19,20-pentanor-prostadiensäure
Formel II: A= trans CH = CH;
, R$ = 0; R4' - OTHP; R5 1 « RQ = H
. , R - CH - C(CH )2 - CH2
Man erhielt durch Jones-Oxydation aus 413 mg der nach
Beispiel 21g hergestellten Verbindung 305 ^S der obigen
Verbindung als farbloses öl, indem man nach Beispiel 7a
verfuhr.
IR: 3600 - 3300, 1740, I7IO, II50, 980/cm.
Uach den in den Beispielen 1, 2, 7 und 8 beschriebenen
Verfahren können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Prostaglandxnanaloga hergestellt
werden:
— 73 —
509828/1002
(5Z,13E)-(8E,9S,llß,12ß,15E)-9,ll,15-Triliydroxy-16,16-(nap2rfcliylen--2,3-dioxy)-17j
18,19 ,2Q-tetranor-prostadien—
säure
jSS5IIRASE,15 R)-9,U,15- -Trihydroxy-16,16
(naphthylen-l, 8-dioxy)-17,18,19»20-tetranor-prostadiensäure
(naphth.ylen-2,3-dio3cy)-17) 18119 >
20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihyüroxy-9-oxo-16,16-(naph.thylen-1,8-dioxy)-17,18,19»20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12E,15E)-9,11,15~Irihydroxy-15-(1,3-dioxa-2-metliyl-2-indanyl)-16,1?,
18,19,20-pentanorprostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9ß,llH,12R,15ß)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,3
dioxa-2-metiiyl-2-indanyl) -16,17,18,19,20-pent anorprcrstadiertsäure
. -
(5Z, 13E)-(SR, HE, 12E, 15E)-Il, 15-Mhydroxy-9-oxo-15'-(1,3-dioxa-2-met3ayl-2-irLdanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-.
prostadiensäure . .
509828/1002
(5Z,13E)-(8E,llE',12E,15S)-ll,15-Diliydroxy-9-oxo--15_
(ι, 3-dioxa-2-methyl-2-indanyl) -16, 1?, 18,19,20-pentanor-prostadiensäure.
Beispiel 24-
Nach den in Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren
können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsver-"bindungen die folgenden Prostaglandinanaloga hergestellt
werden:
(5Z,13E)-(8H,9S,11HV12E,15E)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxolan-2-yl)-16,
17,18,19,20-pentanor-prost a diensäure.
(5Z,13E)-(8R,llE,12E,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l
,3-dioxolan-2-yl)-16,17 »18., 19, 2O-p ent anor-pro st adi ensäure.
-(8R,9S,11R,12R, 15E)-9,11,15-Trihydroxy-15-( 1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prost
adi ensäure.
(5Z,13E)-(8E,11E,12E,15B)-Il,15-Dihydro3£y-9-oxo-15-(1,3,
dioxan-2-yl)-16,17 ί 18,19,20-pentanor-prostadi ensäure.
--( 5Z, 13E)-<BE-,^S, HR, 12R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-16,16-(cyclohexan-cis-1,2-dioxy)-17,18,19
5 20-tetranor-prostadiensäure.
509828/1002 - 75 -
(5Z,13E)-(8E,llE,12E,15E)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-(cyclohexan-cis-l,2-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-
prostadiensäure.
•Beispiel 25
(5Z,10Z,13E)-(8E,12S,15E)-15-Hydroxy-9-oxo-15-£ ,3-dioxa-2-indanyl)-16,17
»18,19 ,20-pentanoT-prosta trien
säure
Formel I: A= trans CH = CH; B = eis CH = CH
= CH = CH; E1 « CO2H; E55 E3 =* 0
* OH; E5 = E8 = H; E6, E7 = 1,2-Phenylen
Eine Lösung von 85 mg (5Z,1-3E)-(8E,11E,12E,15E)-11,15-Di3iydroxy-9-oxo-15-(l
,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(aus Beispiel 7) in 6 ml 90 %iger Essigsäure rührte man 19 Stunden "bei 60° C und dampfte
im Vakuum ein. Nach. Chromatographie an 7 g Kieselgel (Äther /
3 % Dioxan) erhielt man 4-2 mg der TitelverMndung als
schwach gel"blich gefärbtes öl.
IE: 3600 - 3300, I715, 1700, 1585, 1500, 980/cm.
509828/ 1002
Nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren können
unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Prostaglandin A-Analoga hergestellt werden:
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15E)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prosta
triensäure.
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15E)-15-Hydro3<y-9-oxo-l6,16-diphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostat.riensäure.
(5Z, 1OZ, IJE) - ( 8R, 12S, 15E) -15-Hydroxy-9--oxo-15- ( 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure.
(5Z, 1OZ, 13E)-(8E, 12S, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16,16-(naphthylen-2,3-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prost
atriensäure.
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-methyl-2-indanyl)
-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure.
Beispiel 27
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
- 77 -
50 9828/1002
—■ 77 —
Formel I: A = trans CH = CH; B= CH2 -
= CH2 - CH
OH
H, R2 = R^ = OH; R, = R5 = Rß = H
H, R2 = R^ = OH; R, = R5 = Rß = H
R17 = 1,2-Phenylen
Eine Mischung von 150 mg (5Z,13E)-(8R,9S5IlR,12R,
9,11, ^-Trihydroxy-^-(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure,
I5 mg 10 % Palladium auf Kohle
und 15 ml Essigester wurden 2 Stunden bei -20° C unter
einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration durch eine Glasfilternutsche dampfte man im Vakuum zur
Trockne und erhielt 145 mg der Titelverbindung als farbloses
öl.
IR: 3600 - 3300, I7IO, 980 (trans-Doppelbindung)/cm.
Das NMR-Spektrum in CDCl, zeigt nur zwei olefinische
Protonen.
Verfährt man nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbi-ndungen^—so
erhält man folgende Prostaglandin-
- 78 -
509828/1002
Analoga der Eins-Reihe:
(13E)-(8H,llR.,12E,15H)-ll,l5-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pr
ostensäure.
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxa-2-methyl-2-inaanyl)
-16, 17,18,19 ,20-pent anor-prostensäure.
dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure.
(13E)-(8R,9S,llRi12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,
17,18,19 5 20-pentanor-prostensäure.
(13E)-(SR,HR,12R,15R)-H,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pent
anor-prostensäure.
Beispiel 29
(8R,9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-4,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
' - 79 -
5.09 8.28/1002
Formel I: A = B = CH2 - CH2 ; X^=Y = CH2 - CH
OH
E1 = CO2H; E2 = E4 = OH; E3 » E5 = Eg = H
= 1,2-Phenylen
Man schüttelte ein Gemisch von 404 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Prostadiensäure, 40 ing Palladium auf Kohle
(10 %ig) und 10 ml Essigester bis zur Aufnahme von 2mMol
Wasserstoff unter einer Wasser stoff atmosphäre "bei Baumtemperatur.
Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man
400 mg der obigen Prostansäure als farbloses öl. IE: 3600-3300, 1710, I5OO /cm.
Beispiel 30
(5Z,13E)-(8E,9S5IlE, l2E,15E)-9,11,15-0
(1,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pent anor-prostadi ensäuremethylester
Formel I: A= trans CH « CH; B = eis CH = CHj
X=^-Y = CH2 - CH
OH
E1 = CO2CH5; E2 s E4 = OH;. E5 - E5 «= Eg = H
509828/1002
E4-, En = 1,2-Phenylen.
Zu einer Lösung von 100 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Prostadiensäure in 5 ml Methylenchlorid gab
man tropfenweise eine ätherische Diazo-iaethanlösung
bis die gelbe. Farbe bestehen blieb. Nach 2 Minuten wurde bei Eaumtemperatur im Vakuum eingedampft. Man
erhielt 104 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle, Pp. 74- - 75° 0 (aus Isopropyläther/Methylenchlorid).
DC (Äther/Dioxan = 8 + 2) : Ef-Wert - 0,33.
IE: 3600, 1735, 1500, 980/cm.
In Analogie zu Beispiel 30 kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren
in die entsprechenden Methylester umwandeln.
Der Ersatz des in Beispiel 30 verwendeten Diazo jaethans
durch Diazoäthan, Diazobutan und Diazodecan führt zu den entsprechenden Äthyl-, Butyl- bzw. Decylestern.
B e i s ρ i e 1 31
(5Z,13E)-(8E,9S,11E,12E,15E)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxa-2~indanyl)-16,17,18,19
5 20-pentanor-prostadiensäure-p-phenylphenacylester
509828/1002 - 81 -
Formel I: A= trans CH = CH, B = eis CH = CH;
ΣY = CH2 - CH
OH
CO - CH - CO -
= OH; Ε$ = R5 = Rq = H;
E6,E7 = 1,2-Phenylen
70 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Prostadiensäure rührte
man mit 21 mg Triäthylamin und 53 mg p-Phenylphenacylbromid
in 4 ml Aceton 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Wasser/extrahierte man mit Äther, schüttelte
den Ätherextrakt mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde
über 5 g Kieselgel mit Äther/Dioxan-Gemischen filtriert.
Man erhielt nach Umkristallieren aus Methylenchlorid/Hexan ' 51 mg der (Eitelverbindung als farblose Kristalle, Fp. 121° Q,
DC (Äther/Dioxan =8+2): Rf-Wert = 0,45.
IR: 3600, I74O, 1695, 1500, 980/cm.
- 82 -
509828/1002
In Analogie zu Beispiel 31 kann man auch, alle anderen
in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandins äur en in die entsprechenden Phenacylester umwandeln.
\ ' Beispiel 32
Tris-(hydroxymeth.yl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R
,9S, 11R, 12E, 15*0-9, -11,15-Trihydroxy-15-(l, 3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure.
Zu einer Lösung von 100 mg der nach. Beispiel 1 hergestellten
Prostadiensäure in 14 ml Acetonitril gab man
"1ϊ6£^60ο C eine -3jö&ung von 32,9 n*6 Tris— (hydroxymethyl)-aminomethan
in 0,1 ml Vasser und ließ 14 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Man erhielt 76 mg des obigen
Salzes als farblose Kristalle.
In Analogie zu Beispiel 32 kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren
in die entsprechenden Tris-(hydroxymethyl)-amino-methansalze umwandeln. ·
509828/1002
Beispiel 33.
Analog Beispiel 30 und 31 werden der Methyl-, Äthyl-, Butyl-
und p-Phenylphenacylester von
(5Z,13E)-(8E,9S,llR,12E,15E)-9,ll,15-0?rihydroxy-15-(l,3-äioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadi
ensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15~Trihydroxy-15~(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17»18-,
19 > 20-pentanor-prostadi ensäure
(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,llt15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8Ri9S1llR,12R,15S)~9,ll,15-Trihydroxy-15-(l13-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19
j 20-pentanor-prostensäure
(5Z,13E)-(SR,11E,12E,15E)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-Cl,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8E,llE,12E,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15^(l,3-dioxa
2-indanyl)-16,17,18,19,20-peritanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R,llE,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3- "
dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8E,11R,12E,15S)-Il,15-Düi7clroxy-9-oxo-15-(l,3-clioxa-2-indanyl
)-16,17,18,19 ,-20-pentanor-prostensäure
509 828/1002
~ 84-
5,6-diiae thoxy-2-iridanyl) -16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Ζ, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R, 15S)-9, H, 15-Trih;7droxy-15-(1>3-dioxa-5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pent
anor-prostadiensäur e
(5Z)-(8R,9S,llRi12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l>3-dioxa-5,6-dimetlioxy-2-indanyl
)-16,17,18,19120-pentanor-prost ensäur e
dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19»20-pentanor-prosteri.säure ,
(5Z, 13E)-(SR1 HR, 12R, 15R)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-5,6-dinetlioxy-2-indanyl)-16>
17,lö, 19 »20-pentanor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R115S)-H, 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-5,6-dimetlioxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
-(8R1IlE, 12B, 15R)-Il, 15-Dihyäroxy-9-oxo-15-(l,3-öioxa-5i 6-dimethoxy-2-indanyl)-16117,18119,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R1llR,12R115S)-ll115-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3~dioxa-5,6-dinie
thoxy-2-indanyl )-16,17,18,19,20-pentanor-prost ensäur e
C5Z, 13E)- (8R, 9S, HR, 12R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-15- (1,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19120-pent
anor-prostadiensäur e
(5Z,13E)-(SR,9S1IlE,12E,15S)-9,11,15-iPrihydroxy-15-(l, 3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
509828/1002
dicnlor-2-indanyl)-16,17>18,19,20-pentanor-prostensäure
dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19 j20-pentanor-prostensäure
(5Z,13E)-(8R,llB,12E,15E)-ll,15-Dihydro3qsr-9"oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pro
stadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-Il,15-Mhydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
-(8R, llR, 12R, 15R)-H, 15-Dihydro^-9-oxo-15-(1,3-dioxa-5,6
äichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20~pentanor~prostensäure
(5Z)-(8R, HR-, 12R, 15S)-Il, ^-Dihydroxy-^-oxo-^- (1,3-dioxa-5,6
äic3üor-2-indanyl )-16,17,18,19 >
20-pentanor-pro stensaure
(5Z,13E)-(SR,9S113-R,12R,15R)~9,11,15-Trihydroxy-15-(l,3-clioxa-5,6-dimet3iyl-2-irLdanyl
)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,IJE)-(8R,IIR,12R,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l>
3-ö.ioxa-5 j 6-dime thyl-2-indanyl)-16,17,18,19»20-pentanor-pro stadi ensäiore
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydro2^-15-(l,3-dioxa-'
5 j 6-methylendioxy-2-indanyl)-16,17,18,19» 20-pentanor-pro stadiensäure
C-5Z, I3E)- (8R, HR, 12R, 15R)-H, ^-Dihydroxy-g-oxo-^- (1,3-dioxa-
5,6-iaethylendioxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
50 9828/1002 - 86 -
~ 86- . . 236510t
•(5z/l3E)-(8H>9S,llR,12R,15ß)-9,llil5-TrihycLroxy-15~Cl>3-dioxa-5,6-dif
luor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pent anor-pros tadiensäure
;(5Z, 12E)-(BR, HR, 12R, 15R)-Il, 15-Dihydroxy~9-oxo-15-(l»3-dioxaj
6-dif luor-2-indanyl) -16,17»18,19,20-pentanor-pro stadiensäure
(5Z, 13E)-(BR, 9S511H, 12R» 15R)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-diphenoxy
I7,l81l9l20-tetranor-prostadiensäure
( 5Z, I3E) - ( BR, 9S, 11R, 12R, 15S) -9,11,15-Trihydr oicy-16,16-diphenoxy
17118,19,20-tetranor-prοstadiensäure
■ (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,l5R)-9',ll,15-Triliydroxy-16,16-Ms-(4-fluorphenoxy)-17,18,19120-tetranor-pr
ο stadiensäure
ν (5Z, 13E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trinydroxy-16,16-bis-
-!?, 18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-diphenoxy-17»18,19»20-tetranor-prοstadiensäure
(5Z, 13E)-(BR-,HR,.12R115S)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-dipnenoxy-,18,19»
20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-16,
f luorphenoxy)-17i 18,, 19,20-tetranor-prostadiensäure
5 09828/1002
(5Z,13E)-(SR,HE,12R,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-di( 4-methoxyphenoxy)-17
, 18,19,20-t etranor-prostadiensäur e
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,lli15-Triliydroxy-16116-diät3ioxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 -Diliydroxy-9-oxp-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Triliydroxy-I6,16-..äipropoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 -Dihydroxy-9-oxo-16,16-dipropoxy-17,18,19-,
20-tetranor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9B,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18\19,20-pentanor-pro
sta diensäure .. "
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prοsta
diensäure
- 88 -
5 0 9 8 28/1002
_ gg _
(naph.thylen-2,3-dioxy)-17, 18,19,20-tetranor-prostadiensäure
ί
(5Z,13E)-(8Ri9S,llE112R,151R)-9,ll»15· -Trihydroxy-16,16
(naphttiylen-1 \ 8-dioxy )-i?, 18,19,20-te tr anor-pr ο Stadiensäure
.-(5Z,13E)-(8R,llH,12R,15E)-i.l, 15-3)1117^0X7-9-0X0-16,16-(naphthylen-2,3-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensä\ire
(5Z,13E)-(8R,11RS 12R, 15R)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-(naphthylen-l,
8-dioxy)-17»18,19 5 20-tetranor-prostadien
. säure . . ·
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,i5R)-9,ll,15-Triliyäroxy-15-(1,3-dioxa-2-me
thyl-2-indanyl )-16,17118,19,20-pentanor
prostadiensäure
dioxa-2-metliyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanoxprostadiensäure
(5Z, 13E)-(8R, HR, 12R, 15R)-H, 15~Dihydroxy-9-oxo-15-(1,3-dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-peritanor
prostadiensäure , .
509828/1002
-(1,3-dioxa~2-methyl-2-indanyl)~16,17,18,19,20-pentanor—prostadiensaure
(1,3-cLioxolan-2-yl)-16,1?, 18,19,20-pentanor-pro Stadien
säure
,13E)-(8R,llE,12ß,15R)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(1,3-dioxolan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensätu?e
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,lli15-Trihydroxy-15-(l,3
dioxan-2-yl)-16,17 > 18,19,20-pentanor-prostadiensäure
,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(lt3
dioxan-2-yl)-16,17»18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S1IlR,12R,15R)-9,11)15-Trihydroxy-16,16-(cyclohexan-cis-1,2-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure
■
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)~llJl>Dihydroxy-9-oxo-16,16-(cyclohexan-cis-l,
2-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-pro'stadiensäure
- 90 -
509828/1002
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15H)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
·»
(5Z, 1OZ, 13E)- (8R-, 12S, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pen:banor-prosta-"triensäure
(5Z1IOZ,13E)-(8E,12S,15E)-15-^rdroxy-9-oxo-16,16-diphenoxy
17,18)19j20-tetranor-prosi?atriensäure :
(5Z, 1OZ, 13E) - ( 8R, 12S, 15R) -15-^^0x7-9-0x0-15- ( 5,5-diEiethyl-1,3-dioxan-2-yl)--16,17
518,19,20-pentanor-prostatriensäur e
(5Z, 1OZ, 13E)-(8R, 12S, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16,16-(naphthylen-"2,3~dioxy)-17,18
s 19,20-tetranor-prostatriensä-ur e
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-methyl-2-indanyl)
-16,17,18,19,20-pent anor-pr ο s tatr i ensättre
(13E)-(8R, 9S, 11R_, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxa
2-indanyl)-16,17,18,19 s 20-pentan.or-prostensäTor e
(13E)-(8R, 11R, 12R115R)-H, 15-Düiydroxy-9-oxo-15- (1, J-dioxä
2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensä-ur e
Β09828/1ΩΠ?·
9α -
dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19*20-pentanorprostensäure
2-ine thyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensä-ure
dimethyl-1}3-dioxan-2-yl)r16,17,18,19,20-pentanorprostensäure
j- (13E)-(8R, 11R,12R, 15R)-H, 15-Mhydroxy~9-oxo~15-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostensäure
;· (8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trih.ydroxy-15-(l,3-ctioxa-2
indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäur e
hergestellt.
509828/1002
Claims (1)
- - 92 PatentansprücheR1 eine Hydroxymethyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- mit 1-8'-COO.C-Atomen im Alkoxyrest oder/^CHZ-U-Y-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und Y einen durch Phenyl gruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Broiaatome, substituierten' Phenylring darstellt, eine Hydroxylgruppe xxaä.ein Vass er stoff atom odergemeinsam ein Sauerstoffatom, A eine -CH2-CH2- oder eine trans. ~CH=CH-Gruppe, B eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe, R^ eine Hydroxygruppe und R^ ein Vasserstoffatom oder R^ ein Wasserstoff atom und R,- eine Hydroxygruppe, R^ und Rr7 niedere Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Haphthylreste oderR2 und-- 93 -509828/1002s- und Rr7 gemeinsam eine ringbildende Gruppe
— CHp — _ CH2- -CHp- -CH2- — CHp — T"
AlkCH-
AlkCH— — GH CH2— Alk Alk
-rCJHp— C(AIk)2- CH2— ,—CH—C(AIk)2- CH- darstellen , ' Alk - ilkwobei Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für die Methylöder" Ithylgruppe , stehtj oderund Rr, gemeinsam Bestandteil eines substituierten oder unsubstituierten Arylrestes0J , ΙΟ ΙΟ I odersind, . ·ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit C-Atomen und- 94 -509828/1002Y ; Y für -CHp-GH- steht, wenn Eo eine Hydroxygruppe rind. ÖHR^ ein Wasserstoffatos "bedeuten oder οY---T für -CH2-GH- oder auch für -CH=CH- stehen kann,ÖH
wenn Ro vtn^i ^* gemeinsam ein Sauerstoffatom "bedeuten,und, falls R-, eine Carboxygruppe darstellt, "die Salze mit physiologisch verträglichen Basen.2-indanyl)-16,17,18,19i20-pentanor-prostadiensäure2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure4-.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-il}rihydrpxy-15-(li3-<äioxa-2-indanyl)-16,17,18,19 5 20-pentanor-prostensäure5.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,l9,20-pentanor-prostensäure6.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-Cl,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure7.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure• - 95 -509828/10028.) (5Z)-(8ß,llE,12R,15R)-ll,15-Dihydro3ty-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure9.) (5Z)-(8E,11E,12R,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure-96 -5 09828/100210.)5,6-dime thoxy-2-indanyl) -16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure11.) (5Z,5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pent anor-prostadiensäure12.)dime thoxy-2-indanyl )-16,17,18,19} 20-pentanor-pro st ensäure13.)dimethoxy-2-indanyl)-16}17,18,19}20-pentanor-prostensäure ,14.) (5Z, 13E)-(8R, 11R, 12fi, 15R)-Il, 15~Dikydroxy-9-oxo-15~(l, 3-dioxa-5,6-dime thoxy-2-indanyl)-16,17 j 18,19,20-pentanor-pr os tadi ensäure15.) (5Z, 13E)-(SR, 11R112R, 15S)-Ilt15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-■ 5 j 6-dimetlioxy-2-indanyl)-16,17i 18,19120-pentanor-prostadi ensäure16.) (5Z)-(8R-, 11R112R, 15R)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-CLiOXa^,6-dimethoxy-2~indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäxire1^.) (5Z)-(8R, 11R,12R, 15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dime thoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pro st ensäure18·) (5Z,13E)-(8R19S,llR,12R>15K)-9,ll515-Trihydroxy-15-(li3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16117i18,19,20-pentanor-prostadiensäui'e19.) (5Z,13E)-(8R,9S,llR112R,15S)-9,ll,15-Erihydroxy-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)--16-1-l-77l8vl9J20-pentanor-prostadiensäure509328/1002 "" "" ~20.) (5Z)-(8R,9S,llE,12Ea5E)-9,ll,15-TriliycLcoxy-15-(l,3-dichlor-2-indanyl)-16,1?,18,19, 20-pentanor-prostensäuredichlor-2-indazLyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure22.) (5Z, 13E)-(8R,11R, 12R,15R)-H,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,1?,18,19,20-pentanor~prostadiensäure23.) (5Z,13E)-(8R,llH112R»15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxp-15-(l,3-dioxa-5,6-dich.lor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure2^·) (5Z)-(SR,llR,12E,15R)-ll,15-Diliydroxy~9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-peiitanor-prostensäiLce25.) (5Z)-(8R,HR-f12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)--16,17118,19120-pentanor-prostensäure26.) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Triliydroxy-15-(l,3-cl.ioxa-5,6-dimetliyl-2-indanyl)-16, 3$7,18,19,20-pentanor-prostä.diensäui'e27.) (5Z,13E)-CeR,llR,12H,15H)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-dimethyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure28.) (5Z, 13E)-(8E,9S,HR, 12R, 15R)-^1 H, 15-Trihydroxy-15-(i,3-dioxa-5i6-methylendioxy-2-indanyl)-16,-17,18,19,20-pentanor-prostadiensä\irc-29.) (••5Z,13E)-(8R,HR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-methylendiaxy-2-indanyl)~16,17,18,19,20-pehtanor-prostadiensäur«509828/1002 ~ 98-30. )(5Z,'l 3E)-(SR, 9S,11R,12R, 15*0-9,11,15-TritLydroxy-15-(l, 3-dioxa-5,6-difluor~2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure31.)C5Z,13E)-(8E,llE,12E,15H)-ll,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(l,3-clioxa-. 5, 6-dif luor-2-indanyl )-16,17,18,19,20-pentanor-pro stadiensäureΛ '32.) i.5Z,13E)-(8H,9S,llH,12E,15R)-9,ll,15-Trihyclroxy-16,16-diplienoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure33.) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll.,15-a}rihyclroxy-16,16-diplieiioxy-17118,19120-tetrarLor-prostadiensä-uref luorplienoxy)--17,18,19 ? 20-tetranor-prostadiensäure35.) (5Z,(4~methoxy-phenoxy)-17,18,19 f 20-tetranor-prostadiensäure36.) (5Z,13E)-(8a,llR,12Rt15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-diplienoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure37.) (5Z, 13E)-(8B, 11R, 12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-diphenoxy-.17j18»19ί20-tetranor-prostadiensäure38.) (5Z, 13E)-(8RjIlR, 12R, 15R)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-di(-4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure509828/100239.) (5Z113E)-(8E,llE,12R,15H)-ll,15-Diliydro3cy-9-oxo-16,16-cLi( 4-methoxypheno:xy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäureoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure41.) (5Z,13E)-(8E,11R,12E,15H)-11,15 -Dl 16,16-diätlioxy-17 j 18,19»20-tetranor-prostadiensäur e42.) (5Z,13E)-(8ß,9S,llRil2E,15S)-9,11,15-IrXhTdTOXy-Io,16-diättLOxy-17 γ 18,19,20-1 etranor-pro stadiensäiar e43.) (5Z,13E)-(8ß,9ß,HHil2R,15H)-9,11,^-Irihydroxy-ie,16-dipropo3q7~17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure44.) (5Z,13E)-(SRjIlE1IaR,15E)-11,15 -Dihydroxy-9-oxo-16,16-dipropoxy-17,18,19,-20-tetranor-prostadiensäure45.) (52,13E)-(8B,9B,llE,12E,15E)-9,ll,15-TrihTdTOxy-l'5-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18 j-19,20-pentanor-prosta diensäure46.) (5Z,13E)-(8E,llE,12B,15B)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimeth.yl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prosta diensäure509828/10Q24-7.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Triliydroxy-I6,16-(naphthylen-2,3-dioxy)-17,18>19»20-tetranor-prostadiensäuxe48.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15'E)-9,11,15 -Triliydroxy-16,16-(naphthylenrl,8-dioxy)rl7 518,19»20-tetranor-prostadiensäure49.)(5Z,I3E)-(8R,11R,12R,I5R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-(napht]aylen-2,3-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure50.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15^111^^X7-9-0X0-16,16-(naphthylen-1,8-dioxy)-17 j 18,19,20-tetranor-prostadiensäure51.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11)15-Trihydroxy-15-(1,3-dioxa-2-me thyl-2-indanyl )-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensäure52.) (5Z,13E)-(SR,9S,llR,12R,15S)-9,lli15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-2-meth.yl-2-indanyl) -16,17,18,19,20-pentanorprostadieasäure53·) (5Z,13E)-(8R,HR,12R,15R)-Il,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(1,3-dioxa-2-iaethyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor prostadiensaure-101 5098 2 8/100254.) (5Z,13E)-(8R,llfifl2ß,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo- ■ 15-(l,3-dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure(1,3-dioxolan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadien säure56.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15E)-ll,15-Dili7droxy-9-oxo-i5-(1,3-dioxolan-2-yl)-16,17T18,19,20-pentanor-prostadiensäure57.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3 dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure58.) (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-I>ihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure59.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,H,15-Trihydroxy-I6,16-(cyclohexan-cis-1,2-dioxy)-17»18,19»20-tetranor-prostadiensäure60.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15-Dinydroxy-9-oxo-16,16-(cyclohexan-cis-1,2-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure- 102-SO9828/100261.)..(5Z1IOZ,13E)-(8R,12Si15H)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l.,3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure62.) (5Z, 1OZ, 13E) - (8E, 12S, 15R) -15-Hydroxy-9-oxo-15- (1,2-dioxa-5 j 6-dichlor-2-indanyl )-16,17,18,19,20-peiitanor-prosta-■briensäure63.) (5Z1IOZ,13E)-(8Ri12Si15R)-15-Bydroxy-9-oxo-16,16-cLiphenoxy-17,18,19 , 20-t e tranor-pro statriensäure64.) (5Z,10Z,13E)-(8E,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimetiiyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19 ί 20~pentanor~prostatriensätir e65.) (5Z, 1OZ,I3E)-(8R, 12S, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16,16-(naphthylen-2,3-di oxy)-17 ί18,19,20-tetranor-prostatriensäure66.) (5Z,10Z,13E)-(8S,12S,15ß)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure67.) (13E)-(SR19S,11B,12E, 15R)-9,H115--Trihydroxy-15-(1,3-dioxa _____ _2rindanyl)-16,17 »18,19,20-pentanor-prostensäur e68.) (13E)-(8R,llR,12R,15H)-ll,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäiire- IO3 -509828/1002dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-■ prostensäure70.) (13E)-(8R,11E,12E,15E)-Il,15-Mliydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-2-ine thyl-2-indanyl)-16,17,18,19 5 20-pentanor-prostensäuredimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostensäure72.) (l3E)-(8E,llE,12E,15E)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18 >19,20-pentanorprost ensäiire73.) (8E,9S,llE,12E,15E)-9ill,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-16,17 518,19,20-pentanor-pro stansäuredioxa-2-indanyl)-16,17,18,19 j 20-pentanor-prostadiensäure methylester . ■ .75.) (5Z,13E)-(8E,9S,11E,12E,15E)-9,11,15-Trihydroxy-15-(1,3· dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure p-phenylphenacyl. ester- 104 -5098287100276·) Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansal2 von (5Z113.E)-(8Si9SillRt12EJ15R)-9Jll,15-Trihydro:,T-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)~16,17,18,19,20-penfanor-prostadiensäure77·) Verbindungen der allgemeinen Formel II(ii)OEDP: vorin A1 R1, R^1 R5^ R6> E7 und Rß die in Formel I angegebene "besitzen, · - · . . .K4. die Gruppe OTHP und
"Kr1 ein Wasserstoffatom oder
R^,1 ein \7asserstoifatoa. und
.lic1 die Gruppe ΟϊίΙΡ "bedeuten und
5WlP den Tetrahydropyranyl 3?est darstellt*- 105 -5 0 9 8 2 8/1002 oWä\NN-78.) Verbindungen der allgemeinen Formel'III■ A · : ■:'OR,(III)Yjorln A, R^4 Er, Rg1 Bn und R« die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Ac eine aliphatisch^ oder aromatische Acylgruppe darstellt, '-_-. ,- - . . ' ■_ 106_ORIGINAL !MSPECTED509828/100279.·) Verbindungen der allgemeinen Formel IV(IV)• · mit A, E^j R^, E6, E„ und Eß in der in Formel I angegebenen Bedeutung.. ~_107 _509828/1002 „_,.ORIGINAL !MSPECTED ■80.) Arzneiiaitttel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Pormel I. · ·81 .J) Verfahren zur Herstellungder neuen Prostaglandine der allgemeinen Formel I1 dadurch gekennzeichnet, daß mana) Verbindungen der allgemeinen Pormel II(II)vorin A, E-,, R~, ^,, Rg, Rr7 und Rg die in Poriael I angegebene •Bedeutung besitzen,4- die Gruppe OTH? und ' Rn-1 ein Wasser stoff atom oderJR^,' ein .Wasserstoffatom und _R5 1 die Gruppe Ο0.ΉΡ bedeuten und ΪΗΡ den Tetroaiydropyranyirest darste3.lt, hydrolysiert oder- 108-509828/1002ORIGINAL INSPECTEDb) Lactone~ 108-allgemeinen Formel IIIOR,(HI)worin A, E^, R1-, Eg» Er, und Rg die in Pormel I angegebene Bedeutung "besitzen und Ac eine aliphatisch^ oder aromatische Acylgruppe darstellt, nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß deutsche Patentanmeldung P 23 28 131.4 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiuia-tri"tert.-buto>^7--aluminiumhydrid behandelt und die erhaltenen Lactole der allgemeinen Pormel IV(IY)ORIGINAL !MSPECTED- 1090 9Τ8£8/Ί0 02mit A, R^,, R1-, Rg, Rr7 und Rg in der in Formel' I angegebenen Bedeutung mit einem Vittig-Reagenz der allgemeinen Formel V - .-(CH2) ,B1 (V) umsetzt,worin Ph eine Phenyl gruppe bedeutet und R-, die in Formel I angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise jedoch die Carboxylgruppe darstellt, und, Je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R-, , Rp, K^, A, B und X=^zY im Endprodukt der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in den nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen eine l-CarboxyJgruppe verestert und/oden die 9-OH-G-ruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe durch Silylierung (Chem.Comm.(1972)ι 1120) oxydiert und gegebenenfalls anschließend unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert und/oder die 13,14— und/ oder 5,6-D.oppelbindung hydriert und gegebenenfalls die 1-CarboxyVerbindungen mit physiologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt.82.) Methyl-, Äthyl-, Butyl- und p-Phenylphenacylester von,13E)-(8R,9S1IlR,12R,15R)-9,11,15-Tri 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Ti4ihydroxy-15-(l>3-dioxa 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure509828/ 1002 . - 110 -(5Z)-(8R, 9S5 HR, 12R, 15R)-9, H, 15-Trihydroxy-15-(l, 3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäureC5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,H,15-Triliyd3?ox3r-15-(l,3-cLioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure(5Z, 13E)-(SR, 11R,12R, IpR)-H, 15-Dihydroxy-9-bxo-15-(l, 3-dioxa-2-indanyl)—16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensatire(5Z, 13E)- (8R, HR, 12R, 15S)-H, ^-Dihydroxy-g-oxo-^- (1,3-dioxa 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure(5Z)-(8R, HR, 12R, 15R)-H, 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure(5Z)-(8R,HR,12R, 15S)-Il,15-Diliydroxy-9-oxo-15~(l, 3-dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- Ill -509828/1002>-9,11,15-iri
5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16,1?,18,19,20-pentanor-prostadiensäure(5'Z, 13E)-(8R", 9S, 11R,12R, 15S) -9, H, 15-Trih7droxy-15~ (1,3-dioxa-5,6-dimethoxy-2-indanyl)-16}17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure■ (5Z)-(8R,9SvllR,12R115R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,3-dioxa-5,6-diinetlioxy-2-indanyl )-16,17,18 > 19»20-pentanor-prost ensäure; (5Z)-(8R,9S1llR112R115S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,3-clioxa-5,6-dimetlioxy-2-indanyl)-16,17il8,19!20-, (5Z,13E)-(8R,11R.12R,15R)-Il,15-Dihydroxy-9~oxo-15-(l,3-dioxa-5)6-dimethoxy-2-indanyl)-16,11?,18,19,20-pentanor-prostadiensäure,12R,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5 j 6-dimethoxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pro stadi ensäure.(5Z)-(8R,11R,12R, 15R)-H", 15-Mhydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa~5,6-dimethoxy-2-indanyi)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6~dimetlioxy-2-indanyl)-16,17,18,19,20-p entanor-pro st ensäur e(5Z,13S)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Tri3iydroxy-15-(l,3-ölioxa-5j6-dichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12Ri15S)-9}lli15-^rdhydroxy-15-(l,3--cLioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16■,17518,19,20-pentanor-prostadiensäure- 112 50 9828/10 02>9S, 11R,12R, 15R)-9,H,^-^rihydroxy-^-Cl^-dioxa^,6-dicnlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prost ensäuredichlor-2-indanyl )-16,17,18,19 5 20-pentanor-prost ensäure5,6-diciilor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,11E,12E,15S)-Il,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa-5,6-diclilor-2-indanyl)-16,17)18,19,20-pentanor;-prostadiensäure(5Z)-(8R, HR, 12R} 15R)-11,15-Dihydr oxy^-oxo-l^-(1,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl )-16,17,18,19,20-pentanor-prost ensäure,(5Z)-( 8R, 11E-, 12R, 15S)-Il', 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-5,6-äichlor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pr ostensäure(5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(l,-3-<iioxa-5,6-dimethyl-2-indanyl)-16, i7,18,19,20-pentanor-prostadi ensäure(5Z,13E)-(SR,HR,12R,15R)-lls15-Diliydroxy-9-oxo-15-(13-dioxa-5,6-diioethyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure"5?6-metliylendioxy--2-indanyl)-165 :17318?19,20-pentanor-prostadi ensäure5» 6^methylendioxjy-2-indanyl)-16 s l?s IS919,20-pentanor-prostadiensäure- 113 - .■ - · ' 50982.8/ 100_2·_ 113 _ · 2365Ί01(5Ζά3Ε)-(8Η,9S1IlS1ISR1IiJH)-^,11,^-Tri 5,6-difluor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pent anor-pros tadiensäure, 12E,15H)-H,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa~ 5,6-difluor-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-a?rihydroxy-16,16-diphenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-16,16-diphenoxy-17,18,19,20-1etranor-pro stadiensäure(5Z,13E)-(8R)9S,llR,12R,15R)-9,ll115-0?riliydroxy-16,16-'6is-(4- £luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäureC5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-16,16-bis-(4~methoxy-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure(5Z, 13E)-(8R,HR, 12R, 15R)-H, 15-Dihydroxy-9~oxo-16,16-diphenoxy ,18,19,20-tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,HR,12R,15S)-H,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-diphenoxy .17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-H,15-Dihydroxy-9-oxc)-16,16-'di(-4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure509828/1002(5Z,13E)-(8E,HE,12R, 15H)-Il,15-Dihydrexy-9-oxo-16,16-di( 4-methoxyphenoxy) -17,18,19,20-t e tranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8E,9S,llR,12R,15R)-9ill»15-Trihydroxy-16,16-diäth~ oxy-17 *18,19 ,20-tetranor-prostadiensäure(5Z,IJE)-(SR,UR, 12E, 15R)-Il, 15 -Dihydroxy-9-οχό-16,16-diäthoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäur e(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Triliydroxy-I6,16-diätlioxy-17> 18,19 5 20-tetranor-prostadiensäur e(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11>15-Trihydroxy-I6,16-.dipropo2qy-17,18,19,20-t etranor-prostadiensäur e(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 -Di dipropoxy-17»18,19-, 20-t etranor-prostadiensäure(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll»15-Trihyclrp3£y-15-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-16,17,18|19,20-pentanor-prosta diensäure, 11R7I2R,'15R)-Il ,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(5,5~ dimethyl-1,3-dioxan-2-yl )-16,17,18,19,20-p ent anor-pr ο sta diensäure509828/1002■ (5Z,13E)-(SR,9S,HR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-16,16-(naphthylen-2,3-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure »(5Z,13E)-(8R)9S,11R,12R,15IE)-9,11,15 -Trihydroxy-16,16-(naphthylen-1,8-dioxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäureX5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dih.ydroxy-9-oxo-16,16-(naph.thylen-2,3-dioxy)-17^ 18,19,20-tetranbr-prostadiensäure(5Z,13E)-(SR,llE,12E,15ß)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-(naph.thylen-1,8-dioxy)-17,1δ519»20-tetranor-prostadiensäure(1,3-dioxa-2-metliyl-2-indanyl)-16 y 17,18,19,20-pentanorprostadiensäiire(5Ζ,13Ε)-(8Ε, 9S,llR,12RJ15S)-9ill115-Ti'iliydroxy-15-(l, 3-dioxa-2-methyl-2-.indanyl )-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensäure .(5Z} 13E)-(8R, HR, 12R, 15R)-H, 15-Diiiydroxy-9-oxo-15-(1,3-aioxa-2-iiietliyl-2-indanyl) -16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure ,' - 116 *- 509828/ 10Ό2 -,11R,12R, 15S)-Il, 15-Dihydroxy-9-oxo-15-(1»3-dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-* pentanor-prostadiensäure(1,3-dioxolan-2-yl )-16,17,18,19,20-pent anor-pro stadien säure( 5Z, I3E) - ( 8R, 11R, 12R, 15R)-H, 15~Diliydr oxy-9-oxo-15-(1,3-dioxolan-2-yl )-16,17,18,19,20-pentanor-prostadien-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pent anor-pro stadiensäure(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(li3 dioxan-2-yl) -16,17,18,19,20-p entanor-prο stadiensäure(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydro>^-16,16-(cyclohexan-cis-1,2-dioxy)-17,18,19,20-te tr anor-pro stadiensäure(5Z,13E)-(8R,11R, 12R,15R)-ll,15-Mhydroxy-9-oxo-16,16-(cyclohexan-cis-1,2-dioxy)-17,18,19,20-t etranor-pro stadiensäure . . . ■ . '■■■·.-117 - '1 U U(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(l,3.~ dioxa-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure *1 (5Z, 1OZ, 13E) - (8R, 12S ,.15R)-l^-Hydroxy-S-oxo-^-(1,3-dioxa-5,6-dichlor-2-indanyl)-16,1?,18,19,20-pentanor-prostatriensäure(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo~16,16-diphenoxy-17 j18,19,20-t etranor-prοstatri ensäure(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,2Ö-pentanor-prostatriensäure(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16,16~(naphthylen-2,3-dioxy)-17,18,19,20-1etranor-prο statriensäur e(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15~(l13-dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure(13E)-(8R,.9S, 11R112B, 15E)-9,11,15-0?rihydroxy-15-(l, 3-dioxa 2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure(13E)-(8R,11R,12R,15R)-Il,15-Diliydroxy-9-oxo-15-(l,3-dioxa 2-indanyl)-16,17}18,19,20-pentanor-prostensäure-118-509828/1002- ll'S -dioxa-2-methyl-2-indanyl)-16, I7,18,19^ 20-pentanorprostensäure(13SE)-(8R, 11E, 12H,15H)-11,15-I>iliydroxy-9-oxo-15-(l, 3-dioxa-2-methyi-2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-pr ostensäuredimethyl-1,3-dioxan-2-yl )-16,1 ?, 1-8,19,20-pentanorprostensäure, llR,12E,15E)-ll,15-Diliydroxy-9-oxo-15-C5,5 dime thyl-1,3-dioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanorprostensäure ■ .indanyl)-3.6,17,18,19,20-pentanor-prostansäur e509828/1002
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