ES2252975T3 - Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. - Google Patents
Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico.Info
- Publication number
- ES2252975T3 ES2252975T3 ES99947038T ES99947038T ES2252975T3 ES 2252975 T3 ES2252975 T3 ES 2252975T3 ES 99947038 T ES99947038 T ES 99947038T ES 99947038 T ES99947038 T ES 99947038T ES 2252975 T3 ES2252975 T3 ES 2252975T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- pyridine
- carboxamide
- formula
- imidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secreción de ácido gástrico. Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de la Fórmula I, que son derivados de imidazo-piridina en los cuales el resto fenilo está sustituido, y en los cuales el resto de imidazo-piridina está sustituido con un grupo carboxamida en la posición 6, son particularmente eficaces como inhibidores de la H
Description
Derivados de imidazo-piridina que
inhiben la secreción de ácido gástrico.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que
inhiben la secreción de ácido gástrico estimulada exógena o
endógenamente y pueden utilizarse por tanto en la prevención y el
tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. En
aspectos adicionales, la invención se refiere a compuestos de la
invención para uso en terapia; a procesos para preparación de tales
nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un compuesto de la invención, o una sal terapéuticamente
aceptable del mismo, como ingrediente activo; y al uso de los
compuestos activos en la fabricación de medicamentos para la
utilización médica indicada anteriormente. La invención se refiere
también a nuevos compuestos intermedios para la preparación de los
nuevos compuestos.
Las
imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas,
útiles en el tratamiento de las enfermedades de úlcera péptica, son
conocidas en la técnica, v.g. por los documentos
EP-B-0033094 y US 4.450.164
(Schering Corporation); por los documentos
EP-B-0204285 y US 4.725.601
(Fujisawa Pharmaceutical Co.); y por las publicaciones de J.J.
Kaminski et al. en la revista Journal of Medical Chemistry
(vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30,
2031-2046, 1987; vol. 30,
2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700,
1989; y vol. 34, 533-541, 1991).
Para una revisión de la farmacología de la bomba
de ácido gástrico (la H^{+},K^{+}-ATPasas),
véase Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:
277-305.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los
compuestos de la Fórmula I, que son derivados de
imidazo-piridina en los cuales el resto fenilo está
sustituido, y en los cuales el resto de
imidazo-piridina está sustituido con un grupo
carboxamida en la posición 6, son particularmente eficaces como
inhibidores de la H^{+},K^{+}-ATPasas
gastrointestinal y por consiguiente como inhibidores de la secreción
de ácido gástrico.
En un aspecto, la invención se refiere por tanto
a compuestos de la Fórmula general I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en
donde
- R^{1}
- es
- (a)
- H,
- (b)
- CH_{3}, o
- (c)
- CH_{2}OH;
- R^{2}
- es
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- CH_{2}CH_{3};
- R^{3}
- es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
- (d)
- halógeno;
- R^{4}
- es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado, o
- (d)
- halógeno;
- R^{5}
- es
- (a)
- H, o
- (b)
- halógeno;
R^{6}, R^{7} son iguales o
diferentes
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6};
- X
- es
- (a)
- NH, o
- (b)
- O.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"alquilo C_{1}-C_{6}" denota un grupo
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos de dicho alquilo C_{1}-C_{6} incluyen
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y
ramificada.
El término "halógeno" incluye fluoro, cloro,
bromo y yodo.
Tanto los enantiómeros puros, mezclas racémicas
como mezclas desiguales de dos enantiómeros están dentro del
alcance de la invención. Debe entenderse que todas las formas
diastereoisómeras posibles (enantiómeros puros, mezclas racémicas y
mezclas desiguales de dos enantiómeros) están dentro del alcance la
invención. Se incluyen también en la invención derivados de los
compuestos de la fórmula (I) que tienen la función biológica de los
compuestos de la fórmula I, tales como profármacos.
Será apreciado también por los expertos en la
técnica que, aunque los derivados de los compuestos de fórmula I
pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden
administrar por vía parenteral u oral y metabolizarse después en el
cuerpo para formar compuestos de la invención que son
farmacológicamente activos. Tales derivados pueden describirse por
tanto como "profármacos". Todos los profármacos de los
compuestos de fórmula I se incluyen dentro del alcance de la
invención.
Dependiendo de las condiciones de proceso, los
productos finales de la fórmula I se obtienen sea en forma neutra o
en forma de sal. Tanto la base libre como las sales de estos
productos finales están dentro del alcance de la invención.
Las sales de adición de ácido de los nuevos
compuestos pueden transformarse per se de manera conocida en
la base libre utilizando agentes básicos tales como álcali o por
intercambio iónico. La base libre obtenida puede formar también
sales con ácidos orgánicos o inorgánicos.
En la preparación de sales de adición de ácido,
se utilizan preferiblemente ácidos tales que forman convenientemente
sales terapéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos son
hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxílicos o
sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos,
tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido
hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico,
ácido halogenobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido
naftalenosulfónico.
Compuestos preferidos de acuerdo con la invención
son aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales R^{1} es
CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; R^{4} es CH_{3} o
CH_{2}CH_{3}; R^{5} es H, Br, Cl o F.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo
con la invención son:
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-propil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,2,3-trimetilimidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet mesilato de
2,3-dimetil-8-(2-etil-4-fluoro-6-metil-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet mesilato de
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-fluoro-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet mesilato de
2,3-dimetil-8-(2-metil-6-isopropilbencil-amino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dietilbencilamino)-imidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-etil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
N-(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-metoxietil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2-metil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-bromo-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-(2-hidroxietil)-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,N-bis(2-hidroxietil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbenciloxi)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
Compuestos muy preferidos de acuerdo con la
invención son:
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,2,3-trimetilimidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-4-fluoro-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-fluoro-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2,6-dietilbencilamino)-imidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-etil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
\bullet
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-metoxietil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
La presente invención proporciona también los
procesos A, B y C siguientes para la fabricación de compuestos con
la fórmula general I.
Proceso
A
El proceso A para la fabricación de compuestos
con la Fórmula general I en donde X es NH comprende los pasos
siguientes:
a) Los compuestos de la Fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden hacerse reaccionar con
aminocompuestos de la Fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y R^{7} son como se define
para la Fórmula I, para dar la amida correspondiente de la Fórmula
IV. La reacción puede llevarse a cabo en condiciones estándar en un
disolvente inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
b) Los compuestos de la Fórmula
general IV pueden hacerse reaccionar con amoniaco para dar
compuestos de la Fórmula general
V
en donde R^{6} y R^{7} son como
se define para la Fórmula I. Las reacciones pueden llevarse a cabo
en condiciones estándar en un disolvente
inerte.
c) Los compuestos de la Fórmula V pueden
reducirse, v.g. utilizando hidrógeno y un catalizador tal como Pd/C
para dar compuestos de la Fórmula VI
en donde R^{6} y R^{7} son como
se define para la Fórmula I. La reacción puede llevarse a cabo en
condiciones estándar en un disolvente
inerte.
d) Los compuestos de
imidazo[1,2-a]piridina de la Fórmula
VIII se pueden preparar por reacción de compuestos de la Fórmula
general VI con compuestos de la Fórmula general VII
en donde R^{2} es como se define
para la Fórmula I y Z es un grupo lábil tal como halógeno, mesilo,
tosilo y R^{9} representa H, CH_{3} o un grupo éster tal como
COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5},
etc.
La reacción se lleva a cabo en condiciones
estándar en un disolvente inerte tal como acetona, acetonitrilo,
alcohol, dimetilformamida, etc. con o sin una base.
e) Los compuestos de la Fórmula
VIII se pueden hacer reaccionar con compuestos de la Fórmula
IX
en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son como se define para la Fórmula I e Y es un grupo lábil, tal como
un haluro, tosilo o mesilo, para dar los compuestos de la Fórmula
X,
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define para la fórmula I y
R^{9} es H, CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3},
COOC_{2}H_{5}, etc. Es conveniente conducir esta reacción en un
disolvente inerte, v.g. acetona, acetonitrilo, dimetoxietano,
metanol, etanol o dimetilformamida con o sin una base. La base es
v.g. un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino, tal como
carbonato de potasio y carbonato de sodio; o una amina orgánica,
tal como
trietilamina.
f) La reducción de compuestos de la Fórmula
general X en donde R^{9} es un grupo éster v.g. utilizando
borohidruro de litio en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano o dietil-éter, para dar los compuestos de la
Fórmula general I en donde R^{1} es CH_{2}OH.
Proceso
B
El proceso B para fabricación de compuestos con
la Fórmula general I en donde R^{1} es H o CH_{3} y X es NH,
comprende los pasos siguientes:
a) Los compuestos de la Fórmula general II
se pueden hacer reaccionar con un
compuesto alcohólico de la Fórmula general
R^{10}-OH, en donde R^{10} es un grupo alquilo
tal como metilo, etilo, etc. para dar el éster correspondiente de
Fórmula
XI.
Las reacciones pueden llevarse a cabo en
condiciones estándar.
b) Los compuestos de la Fórmula general XI se
pueden hacer reaccionar con amoniaco para dar compuestos de la
Fórmula general XII
en donde R^{10} es un grupo
alquilo tal como metilo o etilo, etc. Las reacciones se pueden
llevar a cabo en condiciones estándar en un disolvente
inerte.
c) Los compuestos de la Fórmula XII pueden
reducirse v.g. utilizando hidrógeno y un catalizador tal como Pd/C
para dar compuestos de la Fórmula XIII
en donde R^{10} es un grupo
alquilo tal como metilo, etilo, etc. La reacción puede llevarse a
cabo en condiciones estándar en un disolvente
inerte.
d) Los compuestos de
imidazo[1,2-a]piridina de la fórmula
XV en donde R^{10} es un grupo alquilo tal como metilo, etilo,
etc., se pueden preparar por reacción de compuestos de la Fórmula
general XIII con compuestos de la Fórmula general XIV
en donde R^{2} es como se define
para la Fórmula I, Z es un grupo lábil tal como halógeno, mesilo o
tosilo y R^{11} representa H o CH_{3}. La reacción se lleva a
cabo en condiciones estándar en un disolvente inerte tal como
acetona, acetonitrilo, alcohol, dimetilformamida, etc., con o sin
una
base.
e) Los compuestos de la Fórmula XV
se pueden hacer reaccionar con compuestos de la Fórmula
IX
en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son como se define para la Fórmula I e Y es un grupo lábil, tal como
un haluro, tosilo o mesilo, para dar los compuestos de la Fórmula
XVI
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son como se define para la Fórmula I, R^{10} es un grupo
alquilo tal como metilo, etilo, etc. y R^{11} es H, o CH_{3}.
Es conveniente conducir esta reacción en un disolvente inerte, v.g.
acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, metanol, etanol o
dimetilformamida, con o sin una base. La base es v.g. un hidróxido
de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de
potasio, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de
potasio y carbonato de sodio; o una amina orgánica, tal como
trietilamina.
f) Los compuestos de la Fórmula XVI se pueden
hacer reaccionar con aminocompuestos de la Fórmula general III
en donde R^{6} y R^{7} son como
se define en la Fórmula I para dar la amida correspondiente de la
Fórmula I en donde R^{1} es H o CH_{3} y X es NH. La reacción
se puede llevar a cabo por calentamiento de las sustancias
reaccionantes en el aminocompuesto puro o en un disolvente inerte en
condiciones
estándar.
Proceso
C
El proceso C para fabricación de compuestos con
la Fórmula general I comprende los pasos siguientes:
a) El tratamiento de los compuestos de la Fórmula
XVII
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y X son como se define en la Fórmula I y R^{10}
es un grupo alquilo tal como metilo, etilo, etc., con ácido o base
en condiciones estándar puede hidrolizar los mismos para dar los
ácidos carboxílicos correspondientes de Fórmula
XVIII
b) Los compuestos de la Fórmula
XVIII en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son
como se define en la Fórmula I se pueden hacer reaccionar con
aminocompuestos de Fórmula III en presencia de un reactivo de
acoplamiento para dar los compuestos amídicos correspondientes de la
Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente
inerte en condiciones
estándar.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a compuestos de Fórmula I para uso en terapia, en particular para
uso contra enfermedades gastrointestinales inflamatorias. La
invención proporciona también el uso de un compuesto de la Fórmula
I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la
secreción de ácido gástrico, o para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales inflamatorias.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
utilizare por tanto para la prevención y el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales inflamatorias, y enfermedades
relacionadas con el ácido gástrico en los mamíferos con inclusión
del hombre, tales como gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal,
esofagitis de reflujo y síndrome de
Zollinger-Ellison. Adicionalmente, los compuestos
pueden utilizarse para el tratamiento de otros trastornos
gastrointestinales en los cuales es deseable un efecto antisecretor
gástrico, v.g., en pacientes con gastrinomas, y en pacientes con
hemorragia gastrointestinal superior aguda. Aquéllos pueden
utilizarse también en pacientes que se encuentran en situaciones de
cuidados intensivos, así como pre- y
post-operativamente para prevenir la ulceración por
aspiración de ácido y estrés.
La dosis típica diaria de la sustancia activa
varía dentro de un intervalo amplio y dependerá de diversos
factores tales como por ejemplo el requerimiento individual de cada
paciente, la ruta de administración y la enfermedad. En general,
las dosificaciones oral y parenteral estarán comprendidas dentro del
intervalo de 5 a 1000 mg por día de sustancia activa.
En otro aspecto adicional, la invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, como ingrediente activo.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también en formulaciones junto con otros ingredientes activos, v.g.
antibióticos tales como amoxicilina.
Para uso clínico, los compuestos de la invención
se formulan en composiciones farmacéuticas para administración
oral, rectal, parenteral o de otro modo. La formulación farmacéutica
contiene al menos un compuesto de la invención en combinación con
uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo
puede encontrarse en la forma de un diluyente sólido,
semi-sólido o líquido, o de una cápsula. Estas
preparaciones farmacéuticas son un objeto adicional de la
invención. Usualmente, la cantidad de compuestos activos está
comprendida entre 0,1 y 95% en peso de la preparación, con
preferencia entre 0,1 y 20% en peso en preparaciones para uso
parenteral y preferiblemente entre 0,1 y 50% en peso en
preparaciones para administración oral.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas
que contienen un compuesto de la presente invención en la forma de
unidades de dosificación para administración oral, el compuesto
seleccionado puede mezclarse con ingredientes sólidos pulverizados,
tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón,
amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente
adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes
tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearil-fumarato de sodio y ceras de
polietilenglicol. La mezcla se procesa luego en gránulos o se
prensa en tabletas.
Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda con
cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos
activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo
adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina
dura pueden contener gránulos del compuesto activo. Las cápsulas de
gelatina dura pueden contener también el compuesto activo en
combinación con ingredientes sólidos pulverizados tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de
maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosificación para administración
rectal pueden prepararse (i) en al forma de supositorios que
contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra;
(ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la
sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de
parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de
gelatina; (iii) en la forma de un micro-enema listo
para ser utilizado; o (iv) en la forma de una formulación seca de
micro-enema para reconstitución en un disolvente
adecuado inmediatamente antes de su administración.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden prepararse en la forma de jarabes o suspensiones, v.g.
soluciones o suspensiones que contienen de 0,1% a 20% en peso del
ingrediente activo estando constituido el resto por azúcar común o
alcoholes-azúcar y una mezcla de etanol, agua,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales
preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes
saborizantes, sacarina y carboximetil-celulosa u
otro agente espesante. Las preparaciones líquidas para
administración oral pueden prepararse también en la forma de un
polvo seco para reconstitución con un disolvente adecuado antes de
su empleo.
Se pueden preparar soluciones para administración
parenteral como una solución de un compuesto de la invención en un
disolvente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en una
concentración de 0,1% a 10% en peso. Estas soluciones pueden
contener también ingredientes estabilizadores y/o ingredientes
tampón y se dispensan en dosis unitarias en la forma de ampollas o
viales. Las soluciones para administración parenteral pueden
prepararse también como una preparación seca para su reconstitución
con un disolvente adecuado inmediatamente antes de su empleo.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden utilizarse también en formulaciones, juntos o en
combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, con otros
ingredientes activos, v.g. para el tratamiento o la profilaxis de
afecciones que implican infección por Helicobacter pylori de
la mucosa gástrica humana. Dichos otros ingredientes activos pueden
ser agentes antimicrobianos, en particular:
- \bullet
- Antibióticos de \beta-lactama tales como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor o cefixima;
- \bullet
- macrólidos tales como eritromicina, o claritromicina;
- \bullet
- tetraciclinas tales como tetraciclina o doxiciclina;
- \bullet
- aminoglicosidos tales como gentamicina, kanamicina o amikacina;
- \bullet
- quinolonas tales como norfloxacino, ciprofloxacino o enoxacino;
- \bullet
- otros, tales como metronidazol, nitrofurantoína o cloranfenicol; o
- \bullet
- preparaciones que contienen sales de bismuto tales como subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden utilizarse también juntos o en combinación para
uso simultáneo, separado o secuencial con antiácidos tales como
hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio e hidróxido de
magnesio o ácido algínico, o juntos o en combinación para uso
simultáneo, separado o secuencial con productos farmacéuticos que
inhiben la secreción de ácido, tales como bloqueantes H2
(v.g., cimetidina, ranitidina), inhibidores de la
H^{+}/K^{+}-ATPasas (v.g., omeprazol,
pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol), o juntos o en combinación
para uso simultáneo, separado o secuencial con gastroprocinéticos
(v.g. cisaprida o mosaprida).
Un aspecto adicional de la invención lo
constituyen nuevos compuestos intermedios que son útiles en la
síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención.
Así, la invención incluye:
(a) un compuesto de la Fórmula VIII
en donde R^{2}, R^{6}, y
R^{7} son como se define para la Fórmula I, y R^{9} es H,
CH_{3} o un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5},
etc.;
(b) un compuesto de la Fórmula X
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define para la Fórmula I, y
R^{9} es un grupo éster tal como COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5},
etc.
Se calentaron a reflujo
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato
de etilo
(0,12 g, 0,33 mmol), propilamina (1,0 g, 17 mmol) y una cantidad catalítica de cianuro de sodio en metanol (20 ml) durante 24 h. Se añadió una cantidad adicional de propilamina (1,0 g, 17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando dietil-éter como eluyente. La cristalización en dietil-éter dio 0,053 g (42%) del compuesto del título.
(0,12 g, 0,33 mmol), propilamina (1,0 g, 17 mmol) y una cantidad catalítica de cianuro de sodio en metanol (20 ml) durante 24 h. Se añadió una cantidad adicional de propilamina (1,0 g, 17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando dietil-éter como eluyente. La cristalización en dietil-éter dio 0,053 g (42%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H),
1,65-1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38
(s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H),
4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2
(m, 4H), 7,85 (s, 1H).
Se añadieron
6-(aminocarbonil)-8-(2-etil-6-metil-bencilamino)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato
de etilo (280 mg, 0,71 mmol) y borohidruro de litio (16 mg, 0,71
mmol) a tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 70 min. Se añadieron cantidades
adicionales de borohidruro de litio (16 mg) y metanol (45 mg, 1,42
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 80 min). Se añadieron
cantidades adicionales de borohidruro de litio (16 mg) y metanol
(22 mg, 71 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se
dejó que la mezcla de reacción alcanzara la T.A. y se añadieron agua
(1 ml) y metanol (5 ml) y se agitó durante 40 min a T.A. Se
evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo se añadió
a agua y se agitó durante 80 min. Los cristales se separaron por
filtración y se lavaron con agua, acetato de etilo/etanol y
dietil-éter para dar el producto deseado (115 mg, 46%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,85 (t,
1H), 5,1 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,4
(bs, 1H), 8,5 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H).
Se calentaron a reflujo
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetil-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato
de metilo (0,12 g, 0,33 mmol), etanolamina (0,2 g, 3,3 mmol) y
cianuro de sodio (10 mg, 0,2 mmol) en dimetoxietano (2 ml) durante
20 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación
del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando cloro y metileno:metanol (92:8) como eluyente dio el
producto que se lavó con dietil-éter para dar 103 mg (79%) del
compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 6H),
3,5-3,6 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 2H),
4,3 (d, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H),
7,0-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).
Se añadieron
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida
(3,3 g, 16,2 mmol), cloruro de
2-etil-6-metilbencilo
(2,73 g, 16,2 mmol), carbonato de potasio (8,0 g, 58 mmol) y yoduro
de potasio (1,1 g, 6,6 mmol) a acetona (150 ml) y se calentaron a
reflujo durante 20 h. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de
2-etil-6-metilbencilo
(1,0 g, 5,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 7 h. Se añadieron cloruro de metileno (60 ml) y metanol (30
ml). La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se evaporaron
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol
(100:7) como eluyente. La cristalización en acetato de etilo dio 2,8
g (50%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38
(s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45
(s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9 (s, 1H).
Se añadieron ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metil-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,15 g, 0,44 mmol) y tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a cloruro de metileno (10 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15
min. Se añadió metilamina (0,1 g, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de
etilo:cloruro de metileno (1:1) como eluyente. El producto se trató
con dietil-éter para dar 40 mg (26%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38
(s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,05 (d, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,3
(bs, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (s,
1H).
Se añadieron ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metil-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,15 g, 0,44 mmol) y tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a cloruro de metileno (10 ml). Se añadió
dimetilamina (0,063 g, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una cantidad
adicional de dimetilamina (0,1 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 h. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente.
El producto aceitoso se trató con heptano y el sólido que se formó
se separó por filtración para dar 0,1 g (62%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,7
(q, 2H), 3,15 (s, 6H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,25 (s, 1H),
7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).
Se añadieron
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(0,6 g, 2,9 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo
(0,45 g, 2,9 mmol), carbonato de sodio (1,0 g, 9,4 mmol) y yoduro de
potasio (0,2 g, 1,3 mmol) a acetona (25 ml) y se calentaron a
reflujo durante 19 h. Se añadió cloruro de metileno y las sales
inorgánicas se separaron por filtración. La solución se lavó con
una solución de bicarbonato, se separó la capa orgánica, se secó y
se evaporaron los disolventes a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando cloruro de metileno:metanol (100:5) como eluyente, y el
producto se lavó con dietil-éter para dar 0,78 g (82%) del
compuesto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,33 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,4
(d, 2H), 2,95 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,15 (m,
3H), 7,95 (s, 1H).
Se añadieron mesilato de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(0,7 g, 1,9 mmol), cloruro de
2-etil-4-fluoro-6-metilbencilo
(0,26 g, 1,9 mmol) y diisopropiletilamina (0,54 g, 4,2 mmol) a
dimetilformamida (5 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente
durante 1 h. Se añadieron cloruro de metileno y agua a la mezcla de
reacción, se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y etanol, y se
añadió ácido metanosulfónico (0,2 g, 2 mmol). El producto se separó
por filtración y se disolvió en cloruro de metileno:metanol (2:1) y
un exceso de carbonato de potasio. Se separaron los sólidos por
filtración y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando cloruro de metileno:metanol (10:1) como eluyente. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió ácido
metanosulfónico (0,04 g, 0,4 mmol). La sal se separó por filtración
para dar 0,2 g (23%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 4,35 (d, 2H),
6,15 (bs, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8
(bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).
Se agitaron mesilato de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(1,0 g, 2,7 mmol),
\alpha-cloro-o-xileno
(0,38 g, 2,7 mmol) y diisopropiletilamina (0,76 g, 5,9 mmol) en
dimetilformamida (7 ml) a 50ºC durante 7 h y a la temperatura
ambiente durante 72 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
trató con una mezcla de cloruro de metileno, agua y una pequeña
cantidad de diisopropiletilamina. El sólido que se formó se aisló
por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar 0,11 g (13%)
del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,4 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,3-6,4 (m, 2H),
7,1-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05
(s, 1H).
Se agitaron mesilato de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(5,0 g, 13,4 mmol), bromuro de
2,6-dimetil-4-fluorobencilo
(2,91 g, 13,4 mmol), diisopropiletilamina (3,8 g, 29,5 mmol) y una
cantidad catalítica de yoduro de potasio en dimetilformamida (20
ml) a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua
(70 ml) y cloruro de metileno (2 x 50 ml) a la mezcla de reacción y
la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como
eluyente. El producto se disolvió en isopropanol y se añadió ácido
metanosulfónico (0,3 g). La sal que se formó se aisló por filtración
y se lavó con isopropanol y dietil-éter para dar 1,4 g (24%) del
compuesto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H),
2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,1 (bs, 1H), 7,0 (d, 2H),
7,35 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mesilato de
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(3,0 g, 8,0 mmol), cloruro de
2-metil-6-isopropilbencilo
(1,47 g, 8,0 mmol), diisopropiletil-amina (2,4 g,
18,6 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en
dimetilformamida (15 ml).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 1.10 (rendimiento: 1,3 g, 36%)
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,2 (d, 6H), 2,25 (s, 3H),
2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 4,45 (d, 2H),
6,15 (bs, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,85
(bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron mesilato de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(4,0 g, 10,7 mmol), cloruro de 2,6-dietilbencilo
(1,8 g, 9,9 mmol), diisopropiletilamina (3,0 g, 23,3 mmol) en
dimetilformamida (20 ml) a 50ºC durante una noche y a 70ºC durante
3 h. Se añadieron agua (60 ml) y cloruro de metileno, y la capa
orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El
residuo se trató con dietil-éter y el producto se separó por
filtración para dar 1,7 g (45%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7
(q, 4H), 4,4 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,5 (s, 1H),
7,05-7,25 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).
Mesilato de
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(4,0 g, 10,7 mmol), cloruro de 2-etilbencilo (1,65
g, 10,7 mmol), diisopropiletilamina (3,0 g, 23,3 mmol) en
dimetilformamida (20 ml).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 1.12 (rendimiento: 1,15 g, 26%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75
(q, 2H), 4,5 (d, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,4 (s, 1H),
7,05-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05
(s, 1H).
Se añadieron ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metil-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,3 g, 0,88 mmol) y tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a cloruro de metileno (15 ml) y la
mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió etanolamina (0,11 g, 1,8
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente. La
cristalización en dietil-éter dio 0,2 g (59%) del producto
deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7
(q, 2H), 3,55-3,6 (m, 2H), 3,8-3,85
(m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H),
7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).
Ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,3 g, 0,88 mmol), tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) y
3-amino-1,2-propanodiol
(0,16 g, 1,81 mmol) en dimetilformamida (10 ml).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 1.14 (rendimiento: 0,2 g, 54%).
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 1,82-1,85 (m,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,7 (q, 2H),
3,5-3,65 (m, 4H), 3,72-3,77 (m, 1H),
3,85-3,91 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 6,4
(d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (t,
1H), 7,78 (d, 1H).
Ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,15 g, 0,44 mmol), tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) y 2-metoxietilamina
(0,11 g, 1,4 mmol) en cloruro de metileno (10 ml).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 1,14.
Cristalización en hexano:acetato de etilo.
(Rendimiento: 0,09 g, 53%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39
(s, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,6-3,72 (m,
4H), 4,38 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (t, 1H),
7,04-7,2 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).
Se añadieron
8-amino-2-metilmidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(3,8 g, 20 mmol), cloruro de
2-etil-6-metilbencilo
(2,8 g, 17 mmol), carbonato de potasio (5,5 g, 40 mmol) y yoduro de
sodio (0,1 g, 0,6 mmol) a dimetilformamida (75 ml) y la mezcla se
agitó a 50ºC durante 4 h y a la temperatura ambiente durante 48 h.
La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el gel
se lavó con cloruro de metileno. Se evaporaron los disolventes a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol
(9:1) como eluyente. La cristalización en una mezcla de cloruro de
metileno y hexano dio 0,13 g (2%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,64 (q, 2H), 4,32
(d, 2H), 4,89 (bs, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,0-7,15 (m,
3H), 7,23 (s, 3H), 8,03 (s, 1H).
Se añadieron mesilato de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(1,0 g, 5,0 mmol), cloruro de
2-bromo-6-metilbencilo
(45%) (3,0 g, 5,0 mmol) y diisopropiletilamina (2,2 g, 17 mmol) a
dimetilformamida (50 ml) y se agitó a 50ºC durante 48 h. Se
añadieron cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción, se
separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de sodio saturado, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. La
purificación del residuo dos veces por cromatografía en columna
sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (10:1) y
acetato de etilo como eluyente dio 0,18 g (1%) del producto
deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,48
(d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,05 (bs, 2H), 6,41 (d, 1H),
6,95-7,1 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
Se añadieron
2,3-dimetil-8-(2-(2-benciloxi)etil)-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
(0,13 g, 0,29 mmol), ciclohexeno (1 ml), catalizador de
Pd(OH)_{2} (25 mg) a etanol (5 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron una cantidad
adicional de ciclohexano (1 ml) y catalizador de
Pd(OH)_{2} (25 mg) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 4 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente. El
tratamiento del residuo con cloroformo y filtración dio 0,1 g (99%)
del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 2,29 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,94
(t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H),
7,11-7,20 (m, 3H), 8,12 (d, 1H).
Ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-b-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,3 g, 0,88 mmol), tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) y dietanolamina (0,2 g, 1,9 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 1.14 (rendimiento: 0,19 g, 50%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4
(s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,65 (bs, 4H), 3,9 (bs, 4H), 4,35 (d, 2H),
4,95 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,7
(s, 1H).
Ácido
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(0,3 g, 0,88 mmol), tetrafluoroborato de
o-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol), y 2-(metilamino)etanol (0,2 g,
2,66 mmol) en cloruro de metileno (10 ml).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Ejemplo 1.14 (rendimiento: 0,25 g, 71%).
^{1}H-NMR (600 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7
(q, 2H), 3,15 (s, 3), 3,65 (bs, 2H), 3,9 (bs, 2H), 4,35 (d, 2H),
5,0 (bs, 1H), 6,25 (bs, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 7,45
(bs, 1H).
Se añadieron
6-amino-5-(2-etil-6-metilbenciloxi)-nicotinamida
(0,14 g, 0,49 mmol),
3-bromo-2-butanona
(0,075 g, 0,49 mmol) y bicarbonato de sodio (0,1 g, 1,2 mmol) a
acetonitrilo (3 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h. Se evaporó
el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno:metanol (9:1) como eluyente. La cristalización en
acetonitrilo dio 0,058 g (35%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,14 (t, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 5,25 (s, 2H),
7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,42
(s, 1H).
Se enfrió cloruro de
6-cloro-5-nitronicotinoílo
(22,0 g, 0,1 mol) a +5ºC. Se añadió gota a gota metanol durante 30
min y la mezcla de reacción se agitó durante 60 min. No se dejó que
la temperatura sobrepasara +10ºC. Se añadió gota a gota hidróxido
de amonio (25%, 400 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla
a la temperatura ambiente durante
20 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 9,0 g (45,9%) del compuesto del título.
20 h. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 9,0 g (45,9%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 3,95 (s, 3H), 6,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,95
(s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Se añadieron
6-amino-5-nitronicotinato
de metilo (9,0 g, 46 mmol) y una pequeña cantidad de catalizador de
Pd/C a metanol (200 ml) y la mezcla se hidrogenó a la temperatura
ambiente y la presión atmosférica hasta que cesó la absorción de
hidrógeno. Después de filtración a través de celita, se evaporó el
metanol a presión reducida para dar el compuesto del título, 7,0 g
(92%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 3,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,45
(s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Se añadieron
5,6-diaminonicotinato de metilo (0,9 g, 5,4 mmol) y
3-bromo-2-butanona
(0,9 g, 6,0 mmol) a acetonitrilo (30 ml) y se calentaron a reflujo
durante 24 h. Después de enfriar, se separó por filtración algo del
producto como sal hidrobromuro. Se evaporaron 20 ml del filtrado a
presión reducida y se añadió dietil-éter. Se separó por filtración
más cantidad de producto como sal hidrobromuro. La sal se disolvió
en cloruro de metileno y se lavó con una solución de bicarbonato.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó a presión reducida para dar 0,7 g (59%) del compuesto
deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,4 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,85
(s, 1H), 8,1 (s, 1H).
Se añadieron
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato
de metilo (0,7 g, 3,2 mmol), cloruro de
2-etil-6-metilbencilo
(0,54 g, 3,2 mmol), carbonato de potasio (0,9 g, 6,4 mmol) y una
cantidad catalítica de yoduro de potasio a acetonitrilo (20 ml) y
se calentó a reflujo durante 6 h. Después de la filtración, se
evaporó el acetonitrilo a presión reducida para dar un aceite. El
residuo aceitoso se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con
agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se evaporó a presión reducida para dar un sólido. La purificación
por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro
de metileno:acetato de etilo (10:1) como eluyente dio 0,42 g (38%)
del compuesto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,43
(s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,8
(s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
Se añadió
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato
de metilo (0,4 g, 1,1 mmol) a una mezcla de
1,4-dioxano (6 ml) y NaOH 2M (6 ml) y se calentó a
reflujo durante 30 min. Se evaporó el dioxano a presión reducida y
la solución acuosa se acidificó por adición de HCl 2M. La capa
acuosa ácida se basificó por adición de una solución saturada de
bicarbonato y el sólido que se formó se aisló por filtración para
dar 0,35 g (91%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,2 (s, 3H),
2,35 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,8 (s, 1H),
7,05-7,2 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).
Se añadieron
5,6-diaminonicotinato de etilo (1,4 g, 7,7 mmol) y
3-bromo-2-butanona
(1,16 g, 7,2 mmol) a 1,2-dimetoxietano (50 ml) y se
calentó a reflujo durante 20 h. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La
solución en cloruro de metileno se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó el disolvente a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol
(10:1) como eluyente para dar 0,3 g (17%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (q, 2H), 4,6
(s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
Se añadieron
8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxilato
de etilo (0,7 g, 3,0 mmol), cloruro de
2-etil-6-metilbencilo
(0,5 g, 3,0 mmol), carbonato de sodio (0,64 g, 6,0 mmol) y una
cantidad catalítica de yoduro de potasio a acetona (50 ml) y se
calentaron a reflujo durante 20 h. Después de la filtración, se
evaporó la acetona a presión reducida para dar un aceite. El
producto aceitoso se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice utilizando dietil-éter:éter de petróleo (1:1) como
eluyente para dar 0,12 g (9%) del producto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42
(s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m,
4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H),
8,1 (s, 1H).
Una solución de cloruro de
6-cloro-5-nitronicotinoílo
(38 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano (500 ml) se agitó a +5ºC y se
borboteó amoniaco a través de la solución. Después de 1 h, se dejó
calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se
borboteó amoniaco en la solución durante 2,5 horas adicionales. La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h.
Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron
concienzudamente con agua y se secaron a presión reducida para dar
18,5 g (51%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
8,3 (s, 2H), 8,8 (s, 2H).
Una suspensión de
6-amino-5-nitronicotinamida
(18 g, 99 mmol) y una cantidad catalítica de Pd/C en metanol (600
ml) y la mezcla se hidrogenó a la temperatura ambiente y la presión
atmosférica hasta que cesó la absorción de hidrógeno. Después de
filtración a través de celita, se evaporó el metanol a presión
reducida para dar el compuesto del título, 14,5 g (96%).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 5,0 (bs, 2H), 6,1 (bs, 2H),
6,9 (bs, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,9 (s, 1H).
Se calentaron a reflujo durante 20 h
5,6-diamino-nicotinamida (12,5 g, 82
mmol),
3-bromo-2-butanona
(13,6, 90 mmol) y acetonitrilo (150 ml). Se añadió una cantidad
adicional (4,0 g, 26,5 mmol) de
3-bromo-2-butanona,
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después de
enfriar, se separaron los sólidos por filtración. Se añadieron los
sólidos a cloruro de metileno (150 ml), metanol (150 ml) y carbonato
de potasio (22 g, 160 mmol) y se agitaron durante 30 min. Se
separaron los sólidos por filtración y la evaporación de los
disolventes a presión reducida proporcionó un residuo aceitoso. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con cloruro de metileno:metanol (5:1) dio 3,3 g (20%) del
compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
5,6 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s,
1H).
Se calentaron a reflujo
5,6-diaminonicotinamida (2,0 g, 13,4 mmol),
2-cloroacetoacetato de etilo (2,38 g, 14,4 mmol) y
etanol (40 ml) durante 20 h. El precipitado se aisló por filtración
y se lavó con etanol y dietil-éter. Se suspendieron los sólidos en
agua, se basificaron con una solución de hidróxido de sodio y se
aislaron por filtración. El lavado de los sólidos con agua y
dietil-éter dio 0,42 g (12%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H),
4,35 (q, 2H); 5,95 (bs, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (bs, 1H), 8,0 (bs,
1H), 9,0 (s, 1H).
\newpage
Se calentaron a reflujo
8-amino-6-(aminocarbonil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato
de etilo (0,41 g, 1,6 mmol), cloruro de
2-etil-6-metilbencilo,
carbonato de sodio (0,7 g, 6,6 mmol), yoduro de sodio (0,15 g, 1,0
mmol) y acetona (20 ml) durante 44 h. Se añadió cloruro de metileno
y se separaron los sólidos por filtración. El filtrado se evaporó a
presión reducida y la purificación del residuo por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno:metanol (100:4) dio 0,35 g (56%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,65
(s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4-4,45 (m, 4H), 5,0 (t,
1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 9,2 (s, 1H).
Se añadieron
5,5-diaminonicotinamida (10 g, 66 mmol),
cloroacetona (6,1 g, 66 mmol) y bicarbonato de sodio (11,2 g, 132
mmol) a dimetilformamida (200 ml) y la mezcla se agitó durante 72 h
a la temperatura ambiente. Se evaporó la mayor parte del disolvente
a presión reducida y se añadió ácido metanosulfónico (6 g, 63 mmol).
Se evaporó más disolvente a presión reducida y se añadió etanol al
residuo. Después de calentar la mezcla a 60ºC, el producto
cristalizó como una sal y se separó por filtración para dar 6 g
(32%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,3 (s, 6H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6
(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,6
(s, 1H).
Se disolvió
2-isopropil-6-metilanilina
(14,9 g, 0,1 mol) en ácido bromhídrico concentrado (40 ml) y la
mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadió nitrito de sodio (7,0 g, 0,1 mol)
en agua (15 ml) de tal modo que la temperatura fuese inferior a
10ºC. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de bromuro de
cobre(I) en ácido bromhídrico concentrado (10 ml) y se dejó
que la temperatura se elevara hasta la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente y 30 minutos
a 40ºC. Se añadió hexano y la capa orgánica se separó y se evaporó
a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna
sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente dio 6,9 g (32%)
del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,23 (d, 6H), 2,43 (s, 3H),
3,4-3,55 (m, 1H), 7,05-7,2 (m,
3H).
A una solución de
1-bromo-2-isopropil-6-metilbenceno
(6,9 g, 32,4 mmol) en dietil-éter (50 ml) se añadieron virutas de
magnesio (0,9 g, 37 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en
atmósfera de nitrógeno hasta que se inició la reacción y se agitó
luego durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió gota a
gota dimetilformamida (4 ml) durante 10 min y la mezcla se agitó
durante 30 min. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio
(30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se separó la capa
orgánica, se filtró y se evaporó a presión reducida. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando hexano:cloruro de metileno (3:2) como eluyente dio 1,75
g (33%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (d, 6H), 2,55 (s, 3H),
3,7-3,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H),
10,65 (s, 1H).
A una solución de
2-isopropil-6-metilbenzaldehído
(1,75 g, 10,8 mmol) en metanol (15 ml) se añadió borohidruro de
sodio (0,35 g, 9,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y
se añadieron al residuo hexano y agua. Se separó la capa orgánica y
se evaporó a presión reducida para dar 1,73 g (98%) del compuesto
del título como un aceite.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H),
3,3-3,4 (m, 1H), 4,8 (s, 2H),
7,05-7,2 (m, 3H).
A una solución de alcohol
2-isopropil-6-metilbencílico
(1,7 g, 10,4 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió cloruro
de tionilo (1,7 g, 14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante
1 h a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se filtró a través de gel de sílice utilizando
cloruro de metileno como eluyente. Se evaporó el disolvente a
presión reducida para dar 1,83 g (96%) del compuesto del título
como un
aceite.
aceite.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H),
3,25-3,35 (m, 1H), 4,75 (s, 2H),
7,05-7,25 (m, 3H).
Una mezcla de
3-bromo-o-xileno (15
g, 81 mmol), N-bromo-succinimida
(15,1 g, 85,1 mmol), peróxido de dibenzoílo (0,65 g), y
tetraclorometano (150 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas.
Después de filtración, se lavó el filtrado con hidrogenosulfito de
sodio y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó a vacío. La cromatografía (SiO_{2}) (éter de
petróleo:acetato de etilo, 100:4) dio 16,8 g de una fracción de una
mezcla que contenía 45% del compuesto del título. Esta mezcla se
utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,5 (s, 3H), 4,65 (s, 2H),
7,05-7,45 (m, 3H).
Se añadieron
2-bromo-1-(bromometil)-3-metilbenceno
(15 g, 0,057 mmol) y cianuro de potasio (9,6 g, 0,148 mol) a
dimetilformamida (75 ml) y se agitó a 90ºC durante una noche. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió
entre agua (150 ml) y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo
dos veces con cloruro de metileno, se separaron los extractos
orgánicos, se lavaron dos veces con agua y se evaporaron a presión
reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna
sobre gel de sílice utilizando heptano:cloruro de metileno (3:7)
como eluyente dio 8,0 g (67%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,44 (s, 3H), 3,86 (s, 2H),
7,22-7,37 (m, 3H).
Se añadió
2-(2-bromo-3-metilfenil)acetonitrilo
(8,0 g, 0,038 mol) a una mezcla de agua (60 ml) y ácido sulfúrico
(50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después
de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y la
mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos
en cloruro de metileno se reunieron, se lavaron dos veces con agua,
se secaron y se evaporaron a presión reducida para dar 7,9 g
(90,8%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,42 (s, 3H), 3,86 (s, 2H),
7,09-7,18 (m, 3H).
Se añadieron ácido
2-(2-bromo-3-metilfenil)acético
(7,9 g, 0,034 mol) y ácido sulfúrico (0,1 ml) a etanol (25 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el
disolvente y se añadió al residuo carbonato de sodio saturado. La
solución acuosa se extrajo dos veces con dietil-éter, se reunieron
los extractos orgánicos, se lavaron dos veces con agua, se secaron
y se evaporaron a presión reducida para dar el producto deseado
como un aceite (8,5 g, 97,7%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16
(q, 2H), 7,06-7,14 (m, 3H).
Se suspendió LiAlH_{4} (3,1 g, 0,083 mol) en
tetrahidrofurano seco (100 ml) en atmósfera de argón. Se añadió
2-(2-bromo-3-metilfenil)acetato
de etilo (8,5 g, 0,033 mol) disuelto en tetrahidrofurano seco (50
ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Se
enfrió la mezcla en hielo y se añadieron gota a gota 3,1 ml de
agua, seguidos por 3,1 ml de hidróxido de sodio al 15% y luego 9,3
ml de agua. Después de 15 h, se separaron los sólidos por
filtración y se lavaron concienzudamente con tetrahidrofurano. El
filtrado se separó a presión reducida. La purificación del residuo
por filtración a través de gel de sílice utilizando cloruro de
metileno:metanol (9:1) como eluyente dio 7,0 g (98,6%) del compuesto
del título como un aceite.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,39 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,81 (t, 2H),
7,04-7,10 (m, 3H).
Se suspendió hidruro de sodio (50% en aceite)
(1,7 g, 0,036 mol) en tetrahidrofurano seco (75 ml) en atmósfera de
argón. Se añadió gota a gota
2-(2-bromo-3-metilfenil)-1-etanol
(7,0 g, 0,033 mol) disuelto en tetrahidrofurano (25 ml) durante 30
min a la temperatura ambiente. Se añadió bromuro de bencilo (6,2 g,
0,036 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió cuidadosamente agua (1,0 ml) y
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió
entre agua y dietil-éter y la capa de agua se extrajo dos veces con
dietil-éter. Los extractos etéreos se reunieron, se lavaron dos
veces con agua, y se evaporaron a presión reducida. la purificación
del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando heptano:cloruro de metileno (7:3) como eluyente dio 7,5 g
(74,3%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,38 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,51
(s, 2H), 7,04-7,08 (m, 3H),
7,21-7,30 (m, 5H).
A una solución de
bencil-2-bromo-3-metilfenetil-éter
(3,2 g, 0,0105 mol) en tetrahidrofurano seco en atmósfera de
nitrógeno a -65ºC se añadió
terc-butil-litio (1,7M en pentano)
(10,5 ml, 0,018 mol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30
min. Se añadió gota a gota dimetilformamida (1,5 g, 0,021 mol) a
-65ºC y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min y a la
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron cuidadosamente a la
solución agua y HCl 2M para acidificarla, y la mezcla se agitó
durante 30 min. Se añadió a la mezcla dietil-éter (50 ml), se
separó la capa orgánica, se lavó con carbonato de sodio saturado y
con agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó a
presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando heptano:cloruro de metileno
(2:8) como eluyente dio 1,0 g (38,5%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,55 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,46
(s, 2H), 7,05-7,31 (m, 8H), 10,54 (s, 1H).
A una solución de mesilato de
8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
1,4 g (0,0038 mol) en metanol (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se
añadió cloruro de cinc (1,0 g, 0,0039 mol) disuelto en metanol (10
ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadieron a la mezcla
2-[2-(benciloxi)etil]-6-metilbenzaldehído
(1,0 g, 0,0039 mol) y ciano-borohidruro de sodio
(0,48 g, 0,0076 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una
noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se
añadió trietilamina (4 ml), se agitó la mezcla durante 30 min, y se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno:metanol (9:1) como eluyente. El residuo se disolvió en
dietil-éter, se trató con dietil-éter/HCl y el producto precipitado
como sal de HCl se separó por filtración. La sal se disolvió en
cloruro de metileno y se lavó con carbonato de sodio saturado. Se
separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó a
presión reducida para dar 0,13 g (7,7 g) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,98
(t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,02 (bs, 1H),
6,29 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,26 (m, 8H), 7,91
(s, 1H).
Se añadieron ácido
5-hidroxi-6-nitronicotínico
(1 g, 5 mmol), cloruro de
2-etil-6-metilbencilo
(1,85 g, 11 mmol), N,N-diisopropilamina (1,75 g, 14
mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,1 g) a acetonitrilo (10 ml) y
se calentó a reflujo durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó
con agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó a presión
reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna
sobre gel de sílice utilizando n-hexano:cloruro de
metileno (1:1) como eluyente dio 0,7 g (29%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45
(s, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,55 (s, 2H),
7,05-7,3 (m, 6H), 8,2 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Se añadió
5-(2-etil-6-metilbenciloxi)-6-nitronicotinato
de
2-etil-6-metilbencilo
(0,7 g, 2 mmol) a una solución de amoniaco en metanol
(5-10%) (40 ml) y la mezcla se agitó a 35ºC durante
96 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación
del residuo dos veces por cromatografía en columna sobre gel de
sílice utilizando acetato de etilo:cloruro de metileno (1:1) y
metanol:cloruro de metileno (1:9) como eluyente dio 0,14 g (31%)
del compuesto del título.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H), 1,87 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,72
(q, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H), 7,1-7,3 (m,
3H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).
El efecto inhibidor sobre la secreción de ácido
in vitro en glándulas gástricas de conejo aisladas se midió
como ha sido descrito por Berglindh et al. (1976) Acta
Physiol. Scand. 97, 401-414.
Se incubaron vesículas de membrana (2,5 a 5
\mug) durante 15 min a +37ºC en tampón Pipes/Tris 18 mM de pH 7,4,
que contenía MgCl_{2} 2 mM, KCl 10 mM, y ATP 2 mM. La actividad
de ATPasas se estimó como liberación de fosfato inorgánico a partir
de ATP, como ha sido descrito por LeBel et al. (1978) Anal.
Biochem. 85, 86-89.
Se utilizan ratas hembra de la variedad
Sprague-Dawley. Se proveen las mismas con fístulas
canuladas en el estómago (lumen) y la parte superior del duodeno,
para recogida de las secreciones gástricas y administración de las
sustancias de ensayo, respectivamente. Se deja un periodo de
recuperación de 14 días después de la cirugía antes de comenzar el
ensayo.
Antes de los ensayos de secreción, se privan los
animales de alimento pero no de agua, durante 20 h. Se lava
repetidamente el estómago a través de la cánula gástrica con agua
del grifo (+37ºC), y se administran por vía subcutánea 6 ml de
glucosa Ringer. Se estimula la secreción de ácido con infusión
durante 2,5-4 h (1,2 ml/h, subcutáneamente) de
pentagastrina y carbacol (20 y 110 nmol/kg-h,
respectivamente), durante cuyo tiempo se recogen las secreciones
gástricas en fracciones de 30 min. Las sustancias de ensayo o
vehículo se aportan a los 60 min después de iniciar la estimulación
(dosificación intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg), o 2 h antes
del comienzo de la estimulación (dosificación oral, 5 ml/kg, con la
cánula gástrica cerrada). El intervalo de tiempo entre la
dosificación y la estimulación puede aumentarse a fin de estudiar la
duración de acción. Se titulan muestras de jugo gástrico hasta pH
7,0 con NaOH 0,1 M, y se calcula la producción de ácido como el
producto del volumen del reactivo titulador y la concentración.
Los cálculos ulteriores están basados en
respuestas medias de grupo para 4-6 ratas. En el
caso de la administración durante la estimulación; la producción de
ácido durante los períodos posteriores a la administración de la
sustancia de ensayo o vehículo se expresan como respuestas
fraccionarias, ajustando la producción de ácido en el periodo de 30
minutos que precede a la administración a 1,0. El porcentaje de
inhibición se calcula a partir de las respuestas fraccionarias
provocadas por el compuesto de ensayo y el vehículo. En el caso de
la administración antes de la estimulación; se calcula el porcentaje
de inhibición directamente a partir de la producción de ácido
registrada después del compuesto de ensayo y el vehículo.
Se utilizan ratas adultas de la variedad
Sprague-Dawley. Uno a tres días antes de los
experimentos se preparan todas las ratas por canulación de la
arteria carótida izquierda bajo anestesia. Las ratas utilizadas para
experimentos intravenosos se canulan también en la vena yugular
(Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Las
cánulas se exteriorizan en la nuca.
Se extraen muestras de sangre
(0,1-0,4 g) repetidamente de la arteria carótida a
intervalos de hasta 5,5 horas después de la administración de la
dosis. Las muestras se congelan hasta el análisis del compuesto de
ensayo.
La biodisponibilidad se evalúa por cálculo del
cociente entre el área bajo la curva de concentración (AUC)
sangre/plasma después de (i) administración intraduodenal (i.d.) u
oral (p.o.) y (ii) administración intravenosa (i.v.) en la rata o
el perro, respectivamente.
El área bajo la curva de concentración en sangre,
AUC, frente al tiempo se determina por la regla del trapecio
log/lineal y se extrapola hasta el infinito dividiendo la última
concentración en sangre determinada por la constante de velocidad
de eliminación en la fase terminal. La biodisponibilidad sistémica
(F%) después de la administración intraduodenal u oral se calcula
como
F(%) =
(AUC(p.o. o i.d.)/AUC(i.v.)) x
100.
Se utilizan perros recuperadores de Labrador o
perros Harrier de ambos sexos. Se equipan los animales con una
fístula duodenal para la administración de los compuestos de ensayo
o el vehículo y una fístula gástrica canulada o una bolsa
Heidenhaim para la recogida de la secreción gástrica.
Antes de los ensayos de secreción, los animales
se mantienen en ayunas durante aproximadamente 18 h pero se permite
la toma de agua discrecionalmente. Se estimula la secreción de ácido
gástrico por infusión hasta 6,5 h de dihidrocloruro de histamina
(12 ml/h) a una dosis que produce aproximadamente 80% de la
respuesta de secreción máxima individual, y se recoge el jugo
gástrico en fracciones consecutivas de 30 min. Se administra por
vía oral la sustancia de ensayo o el vehículo, por vía i.d. o i.v.,
1 ó 1,5 h después del comienzo de la infusión de histamina, en un
volumen de 0,5 ml/kg de peso corporal. En el caso de la
administración oral, debe indicarse que el compuesto de ensayo se
administra al estómago principal secretor de ácido del perro con
bolsas Heidenhaim.
Se determina la acidez de las muestras de jugo
gástrico por titulación hasta pH 7,0 y se calcula la producción de
ácido. La producción de ácido en los períodos de recogida después de
la administración de la sustancia de ensayo o el vehículo se
expresa como respuestas fraccionarias, ajustando la producción de
ácido en la fracción que precede a la administración a 1,0. El
porcentaje de inhibición se calcula a partir de las respuestas
fraccionarias provocadas por el compuesto de ensayo y el
vehículo.
Se toman muestras de sangre para el análisis de
la concentración del compuesto de ensayo en plasma a intervalos de
hasta 4 h después de la dosificación. El plasma se separa y se
congela dentro de 30 min después de la recogida, y se analiza
posteriormente. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de la
administración oral o i.d. se calcula como se ha descrito arriba en
el modelo de la rata.
Claims (21)
1. Un compuesto de la fórmula I
- R^{1}
- es
- (a)
- H,
- (b)
- CH_{3}, o
- (c)
- CH_{2}OH;
- R^{2}
- es
- (a)
- CH_{3},
- (b)
- CH_{2}CH_{3};
- R^{3}
- es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
- (d)
- halógeno;
- R^{4}
- es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado, o
- (d)
- halógeno;
- R^{5}
- es
- (a)
- H, o
- (b)
- halógeno;
R^{6}, R^{7} son iguales o
diferentes
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado,
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6};
- X
- es
- (a)
- NH, o
- (b)
- O.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es CH_{3} o CH_{2}OH; R^{2}, R^{3} y
R^{4} son independientemente CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; y
R^{5} es H, Br, Cl, o F.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 que es
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-propil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,2,3-trimetilimidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,N,2,3-tetrametilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
mesilato de
2,3-dimetil-8-(2-etil-4-fluoro-6-metil-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
mesilato de
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-fluoro-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
mesilato de
2,3-dimetil-8-(2-metil-6-isopropilbencil-amino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dietilbencilamino)-imidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-etil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
N-(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-metoxietil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2-metil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-bromo-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-(2-hidroxietil)-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,N-bis(2-hidroxietil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-hidroxietil)-N,2,3-trimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbenciloxi)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, que es:
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N,2,3-trimetilimidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-4-fluoro-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-fluoro-bencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2,6-dietilbencilamino)-imidazo[1,2-a]-piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-hidroxi-etil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-(2-metoxietil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida,
o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 como una sal hidrocloruro o
mesilato.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 que es la sal mesilato de
2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
o la sal mesilato de
2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida.
7. Productos que contienen al menos un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-6 y al menos un agente antimicrobiano como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
la prevención o el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
inflamatorias.
8. Productos que contienen al menos un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-6 y al menos un inhibidor de las bombas de
protones como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales inflamatorias.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el
cual X es NH, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{6} y R^{7} son como
se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte, para dar
un compuesto de la fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
IV en donde R^{6} y R^{7} son como se define en la
reivindicación 1, con amoníaco en un disolvente inerte para dar un
compuesto de la Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) reducir un compuesto de la Fórmula V en donde
R^{6} y R^{7} son como se define en la reivindicación 1 en un
disolvente inerte en condiciones estándar para dar un compuesto de
la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
VI en donde R^{6} y R^{7} son como se define en la
reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{2} es como se define en la
reivindicación 1, Z es un grupo lábil y R^{9} representa H,
CH_{3} o un grupo éster, en un disolvente inerte con o sin una
base para dar un compuesto de la Fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
VIII, en donde R^{6}, R^{7} y R^{2} son como se define en la
reivindicación 1, y R^{9} es H, CH_{3} o un grupo éster con un
compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, y
R^{5} son como se define en la reivindicación 1, e Y es un grupo
lábil en un disolvente inerte con o sin una base, para dar un
compuesto de la fórmula
X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f) reducir un compuesto de Fórmula X en donde
R^{9} es un grupo éster en un disolvente inerte para dar un
compuesto de la Fórmula I en donde R^{1} es CH_{2}OH y X es
NH.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, en donde X es NH y R^{1} es H o CH_{3}, que comprende
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto alcohol de la
fórmula general R^{10}-OH, en donde R^{10} es
un grupo alquilo en condiciones estándar, para dar un compuesto de
la Fórmula
XI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
XI en donde R^{10} es un grupo alquilo, con amoníaco en un
disolvente inerte en condiciones estándar para dar un compuesto de
la fórmula XII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) reducir un compuesto de la fórmula XII en
donde R^{10} es un grupo alquilo en un disolvente inerte en
condiciones estándar para dar un compuesto de la fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(d) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
XIII en donde R^{10} es un grupo alquilo con un compuesto de
Fórmula XIV
en donde R^{2} es como se define
en la reivindicación 1, Z es un grupo lábil y R^{11} representa H
o CH_{3}, en un disolvente inerte con o sin una base para dar un
compuesto de la Fórmula
XV
(e) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
XV en donde R^{10} es un grupo alquilo, R^{2} es como se define
en la reivindicación 1 y R^{11} es H o CH_{3} con un compuesto
de la Fórmula IX
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
son como se define en la reivindicación 1 e Y es un grupo lábil en
un disolvente inerte con o sin una base para dar un compuesto de la
Fórmula
XVI
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(f) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XVI
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define en
la reivindicación 1, R^{10} es un grupo alquilo y R^{11} es H o
CH_{3} con un compuesto de Fórmula III
en donde R^{6} y R^{7} son como
se define en la reivindicación 1, en condiciones estándar, para dar
un compuesto de Fórmula I en donde R^{1} es H o CH_{3} y X es
NH.
11. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, que comprende
(a) tratar un compuesto de Fórmula XVII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y X son como se define en la reivindicación 1 y
R^{10} es un grupo alquilo, con ácido o base en condiciones
estándar para dar un compuesto de fórmula
XVIII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVIII en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X se
definen en la reivindicación 1 con un compuesto de Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y R^{7} son como
se define en la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de
acoplamiento en un disolvente inerte en condiciones estándar, para
dar un compuesto de Fórmula
I.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
13. Una formulación farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 como ingrediente activo en combinación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para la inhibición de la secreción de ácido
gástrico.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
inflamatorias.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que
implican infección por Helicobacter pylori de la mucosa
gástrica humana, en donde dicha sal está adaptada para ser
administrada en combinación con al menos un agente
antimicrobiano.
17. Una formulación farmacéutica para uso en la
inhibición de la secreción de ácido gástrico en donde el
ingrediente activo es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6.
18. Una formulación farmacéutica para uso en el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales inflamatorias en
donde el ingrediente activo es un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
19. Una formulación farmacéutica para uso en el
tratamiento o la profilaxis de afecciones que implican infección
por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en
donde el ingrediente activo es un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación para uso
simultáneo, separado o secuencial o junto con al menos un agente
antimicrobiano.
20. Un compuesto de la fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{6} y R^{7}
son como se define en la reivindicación 1, y R^{9} es H, CH_{3}
o un grupo
éster.
\newpage
21. Un compuesto de la fórmula X
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define en la reivindicación
1, y R^{9} es un grupo
éster.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801526A SE9801526D0 (sv) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | New compounds |
| SE9801526 | 1998-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2252975T3 true ES2252975T3 (es) | 2006-05-16 |
Family
ID=20411154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99947038T Expired - Lifetime ES2252975T3 (es) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. |
| ES99947037T Expired - Lifetime ES2249913T3 (es) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99947037T Expired - Lifetime ES2249913T3 (es) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6313137B1 (es) |
| EP (4) | EP1491543B1 (es) |
| JP (2) | JP3883383B2 (es) |
| KR (3) | KR100595806B1 (es) |
| CN (2) | CN1165535C (es) |
| AR (2) | AR015768A1 (es) |
| AT (4) | ATE312101T1 (es) |
| AU (2) | AU769190B2 (es) |
| BR (2) | BR9909995B1 (es) |
| CA (2) | CA2329922C (es) |
| CZ (2) | CZ292567B6 (es) |
| DE (4) | DE69937076T2 (es) |
| DK (2) | DK1073657T3 (es) |
| EE (2) | EE04676B1 (es) |
| ES (2) | ES2252975T3 (es) |
| HK (5) | HK1033457A1 (es) |
| HU (2) | HUP0102425A3 (es) |
| ID (2) | ID27530A (es) |
| IL (4) | IL139200A0 (es) |
| IS (2) | IS5684A (es) |
| MY (2) | MY121379A (es) |
| NO (2) | NO318203B1 (es) |
| NZ (2) | NZ507639A (es) |
| PL (2) | PL195000B1 (es) |
| RU (2) | RU2235725C2 (es) |
| SA (2) | SA99200065B1 (es) |
| SE (1) | SE9801526D0 (es) |
| SI (1) | SI1073656T1 (es) |
| SK (2) | SK285768B6 (es) |
| TR (4) | TR200003176T2 (es) |
| TW (2) | TW490466B (es) |
| UA (2) | UA67769C2 (es) |
| WO (2) | WO1999055706A1 (es) |
| ZA (2) | ZA200005796B (es) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| US6900324B2 (en) | 2000-09-07 | 2005-05-31 | Astrazeneca Ab | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| SE0100295D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0100296D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0100297D0 (sv) * | 2001-02-01 | 2001-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2434835A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Astrazeneca Ab | Novel modified released formulation |
| EE05234B1 (et) * | 2001-03-08 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | 6-karboksamidoimidaso[1,2-a] pridiinihendite kasutamine ravimi p?hjustatud maohaavandi vltimiseks |
| SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| NZ538566A (en) | 2002-09-19 | 2008-02-29 | Schering Corp | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CN100384842C (zh) | 2002-11-19 | 2008-04-30 | 奥坦纳医药公司 | 8-取代的咪唑并吡啶类化合物 |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| AP2114A (en) * | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| DE602004023921D1 (de) | 2003-03-10 | 2009-12-17 | Nycomed Gmbh | Neues verfahren zur herstellung vonroflumilast |
| SE525349C2 (sv) * | 2003-06-23 | 2005-02-08 | Volvo Penta Ab | Utombordsdrev för båtar |
| SE0301905D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect |
| SE0301904D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect |
| SE0301903D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2004285394B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| SE0303451D0 (sv) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| EP1711498A2 (en) * | 2004-01-26 | 2006-10-18 | Altana Pharma AG | 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AP2007004023A0 (en) * | 2004-12-17 | 2007-06-30 | Pfizer | Chromane derivatives useful as acid pump antagonists |
| AU2006224619B2 (en) | 2005-03-16 | 2012-06-07 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| ES2470766T3 (es) * | 2005-03-21 | 2014-06-24 | Mei Pharma, Inc. | Derivados de [1,2-a]piridina: preparación y aplicaciones farmacéuticas |
| US7666880B2 (en) | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
| TW200700064A (en) * | 2005-03-24 | 2007-01-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0513423D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| KR101146852B1 (ko) * | 2005-12-05 | 2012-05-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｃ?ｍｅｔ／ｈｇｆｒ 억제제의 다형체 |
| BRPI0619424B1 (pt) * | 2005-12-05 | 2022-02-08 | Pfizer Products Inc | Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos |
| WO2007107827A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Raqualia Pharma Inc. | Chromane derivatives |
| EP2054036B1 (en) | 2006-07-24 | 2019-12-18 | Singh-Broemer and Company, Inc. | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening |
| WO2008059373A1 (es) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Raqualia Pharma Inc. | Vacuna contra la malaria, basada en la subunidad 200l de la proteína msp1 de plasmodium vivax. |
| EP1974729A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists |
| US8513226B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-08-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Simultaneous method for the preparation of a mixture of 3-acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine |
| AU2014201644B2 (en) * | 2008-12-03 | 2015-05-21 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid |
| FI20086158A0 (fi) | 2008-12-03 | 2008-12-03 | Mikael Dahlstroem | Imidatsopyridiinijohdannaiset |
| CN105919998B (zh) | 2009-07-09 | 2021-08-24 | 拉夸里亚创药株式会社 | 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂 |
| BR112015030288B1 (pt) * | 2013-06-25 | 2022-10-18 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compostos e seu uso no tratamento de atrofia muscular espinhal |
| US9944637B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-04-17 | Asana Biosciences, Llc | P2X3 and/or P2X2/3 compounds and methods |
| JP6578298B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2019-09-18 | アークル インコーポレイテッド | ３−（３−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを調製する方法 |
| CN106279151A (zh) * | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 | 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法 |
| KR101777971B1 (ko) * | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| KR20190057569A (ko) | 2017-11-20 | 2019-05-29 | 제일약품주식회사 | 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도 |
| CN111683976B (zh) | 2018-02-05 | 2022-11-18 | 生物辐射实验室股份有限公司 | 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂 |
| WO2019197232A1 (de) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren |
| RU2732297C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-09-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные нестероидных противовоспалительных средств |
| CA3156073A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Cinclus Pharma Holding AB | Oral formulation of x842 |
| CA3235361A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Kjell JARRING | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate |
| CN118414334A (zh) | 2021-11-05 | 2024-07-30 | 辛克鲁斯制药控股有限公司 （Publ） | 谷氨酸利那拉生甲磺酸盐的多晶型物 |
| KR102496869B1 (ko) * | 2022-07-29 | 2023-02-07 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법 |
| WO2024149834A1 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate |
| WO2024149833A1 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Cinclus Pharma Holding AB (publ) | Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate |
| WO2024161317A1 (ko) * | 2023-02-01 | 2024-08-08 | 제일약품주식회사 | 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0068378B1 (en) | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
-
1998
- 1998-04-29 SE SE9801526A patent/SE9801526D0/xx unknown
-
1999
- 1999-04-16 TW TW088106129A patent/TW490466B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 AR ARP990101776A patent/AR015768A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 AR ARP990101777A patent/AR015769A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106128A patent/TWI250159B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 PL PL343801A patent/PL195000B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AU AU43007/99A patent/AU769190B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 EP EP04023091A patent/EP1491543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 ES ES99947038T patent/ES2252975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 BR BRPI9909995-0A patent/BR9909995B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CA CA002329922A patent/CA2329922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 EP EP99947037A patent/EP1073656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 WO PCT/SE1999/000663 patent/WO1999055706A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 JP JP2000545864A patent/JP3883383B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 EP EP99947038A patent/EP1073657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CA CA002329921A patent/CA2329921A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 IL IL13920099A patent/IL139200A0/xx unknown
- 1999-04-23 TR TR2000/03176T patent/TR200003176T2/xx unknown
- 1999-04-23 HU HU0102425A patent/HUP0102425A3/hu unknown
- 1999-04-23 EE EEP200000626A patent/EE04676B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 IL IL13929799A patent/IL139297A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-23 UA UA2000106033A patent/UA67769C2/uk unknown
- 1999-04-23 CZ CZ20003982A patent/CZ292567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CZ CZ20003981A patent/CZ293977B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 SK SK1492-2000A patent/SK285768B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 WO PCT/SE1999/000662 patent/WO1999055705A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 TR TR2001/02612T patent/TR200102612T2/xx unknown
- 1999-04-23 HU HU0102313A patent/HUP0102313A3/hu unknown
- 1999-04-23 DK DK99947038T patent/DK1073657T3/da active
- 1999-04-23 DE DE69937076T patent/DE69937076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 SI SI9930850T patent/SI1073656T1/sl unknown
- 1999-04-23 AT AT99947038T patent/ATE312101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 BR BRPI9909996-9A patent/BR9909996B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 US US09/319,973 patent/US6313137B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 UA UA2000106034A patent/UA66846C2/uk unknown
- 1999-04-23 NZ NZ507639A patent/NZ507639A/en unknown
- 1999-04-23 JP JP2000545865A patent/JP3692034B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 TR TR2000/03149T patent/TR200003149T2/xx unknown
- 1999-04-23 RU RU2000127020/04A patent/RU2235725C2/ru active
- 1999-04-23 EP EP04023090A patent/EP1491542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 ID IDW20002205A patent/ID27530A/id unknown
- 1999-04-23 SK SK1491-2000A patent/SK14912000A3/sk unknown
- 1999-04-23 TR TR2001/02728T patent/TR200102728T2/xx unknown
- 1999-04-23 AT AT99947037T patent/ATE307130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CN CNB998078026A patent/CN1165535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 AT AT04023091T patent/ATE372340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 DE DE69928792T patent/DE69928792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CN CNB998077992A patent/CN1174980C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 ID IDW20002206A patent/ID26819A/id unknown
- 1999-04-23 NZ NZ507638A patent/NZ507638A/en unknown
- 1999-04-23 KR KR1020007012027A patent/KR100595806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AT AT04023090T patent/ATE372339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EE EEP200000664A patent/EE04916B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 KR KR1020007012028A patent/KR100650472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 DK DK99947037T patent/DK1073656T3/da active
- 1999-04-23 ES ES99947037T patent/ES2249913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 DE DE69937077T patent/DE69937077T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 PL PL99343797A patent/PL343797A1/xx unknown
- 1999-04-23 US US09/319,890 patent/US6313136B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 RU RU2000127019/04A patent/RU2238271C2/ru active
- 1999-04-23 KR KR1020057022787A patent/KR100595805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AU AU43006/99A patent/AU769108B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 DE DE69927803T patent/DE69927803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 MY MYPI99001650A patent/MY121379A/en unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001649A patent/MY121389A/en unknown
- 1999-05-01 SA SA99200065A patent/SA99200065B1/ar unknown
- 1999-05-01 SA SA99200064A patent/SA99200064B1/ar unknown
-
2000
- 2000-10-18 ZA ZA200005796A patent/ZA200005796B/en unknown
- 2000-10-18 ZA ZA200005797A patent/ZA200005797B/en unknown
- 2000-10-23 IL IL139200A patent/IL139200A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 IS IS5684A patent/IS5684A/is unknown
- 2000-10-25 IS IS5683A patent/IS5683A/is unknown
- 2000-10-26 IL IL139297A patent/IL139297A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 NO NO20005451A patent/NO318203B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 NO NO20005450A patent/NO317262B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-12 HK HK01104026A patent/HK1033457A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 HK HK01104064A patent/HK1033317A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 HK HK05103978A patent/HK1071139A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-07 HK HK01107808A patent/HK1036981A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 HK HK01107857A patent/HK1036984A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2252975T3 (es) | Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. | |
| SK109999A3 (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
| ES2201769T3 (es) | Derivados de imizado (1,2-a)piridina para el tratamiento de enfermedades gasttrointestinales. | |
| ES2229763T3 (es) | Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico, composiciones farmaceuticas de los mismos, y procesos para su preparacion. | |
| MXPA00010239A (es) | Derivados de imidazopiridina que inhiben la secrecion de acido gastrico | |
| MXPA00010231A (es) | Derivados de imidazopiridina que inhiben la secrecion de acido gastrico | |
| MXPA00005111A (es) | Compuestos heterociclicos para la inhibicion de la secrecion de acido gastrico, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas de las mismas |