MXPA00010239A - Derivados de imidazopiridina que inhiben la secrecion de acido gastrico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados de imidazopiridina de la fórmula (I), en los cuales la porción fenilo estásustituida, y en los cuales la porción imidazopiridina estásustituida con un grupo carboxamida en la posición 6,los cuales inhiben la secreción deácido gástrico estimulada de manera exógena o endógena y de este modo pueden ser utilizados en la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDINA QUE INHIBEN LA SECRECIÓN DE ÁCIDO GÁSTRICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a los novedosos compuestos, y a las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben la secreción de ácido gástrico exógena o endógenamente estimulada y de este modo pueden ser utilizados en la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. En aspectos adicionales, la invención se refiere a los compuestos de la invención para el uso en terapia; a los procesos para la preparación de tales compuestos nuevos; a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la invención, o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la fabricación de medicamentos para el uso médico indicado anteriormente. La invención también se refiere a los nuevos intermediarios para la preparación de los novedosos compuestos. Ref: 123828 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las imidazo[l, 2-a]piridinas sustituidas, útiles en el tratamiento de enfermedades de úlcera péptica, son conocidas en la técnica, por ejemplo de los documentos EP-B-0033094 y US /450,164 (Schering Corporation); de EP-B-020 285 y US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); y de las publicaciones por J. J. Kaminski y colaboradores en Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892; 1985; vol. 30, 2031-2046; 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; y vol. 34, 533-541, 1991) . Para una revisión de la farmacología de la bomba de ácido gástrico (la H+, K+-ATPasa) , ver Sachs y colaboradores (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula I, los cuales son derivados de imidazopiridina en los cuales la porción fenilo está sustituida, y en los cuales la porción imidazopiridina está sustituida con un grupo carboxamida en la posición 6, son particularmente efectivos como inhibidores de la H+, K+-ATPasa gastrointestinal y por lo cual son inhibidores de la secreción de ácido gástrico. En un aspecto, la invención se refiere de este modo a los compuestos de la Fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH20H; R2 es (a) CH3 (b) CH2CH3 RJ es (a) H (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilado (d) halógeno R4 es (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilado, o (d) halógeno; R5 es (a) H, o (b) halógeno; R6, R7 son los mismos o diferentes (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilado; (d) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono X es (a) NH, o (b) O. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y las mezclas desiguales de dos enantiómeros están dentro del alcance de la invención. Se debe entender que todas las formas diastereoisoméricas posibles (enantiomeros puros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiómeros) están dentro del alcance de la invención. También incluidos en la invención están los derivados de los compuestos de la fórmula I que tienen la función biológica de los compuestos de la fórmula I, tales como profármacos. Podrá ser apreciado también por aquellos expertos en la técnica, aunque los derivados de los compuestos de la fórmula I puedan no poseer actividad farmacológica como tales, que éstos pueden ser administrados parenteral u oralmente, y después de esto metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden por lo tanto ser descritos como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I están incluidos dentro del alcance de la invención. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la fórmula I son obtenidos ya sea en forma neutra o de sal. La base libre y las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Las sales por adición de ácidos de los nuevos compuestos pueden, de una manera conocida per se, ser transformadas en la base libre utilizando agentes básicos tales como álcali o mediante intercambio iónico. La base libre obtenida puede también formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos . En la preparación de las sales por adición de ácido, preferentemente son utilizados tales ácidos los cuales forman las sales terapéuticamente aceptables, adecuadas. Los ejemplos de tales ácidos son los ácidos de hidrohalógeno tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocílicos, tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido hidroxietansulfónico, ácido halogenobencensulfónico, ácido toluensulfónico o ácido naftalensulfónico . Los compuestos preferidos de acuerdo a la invención son aquellos de la Fórmula I donde R1 es CH3, o CH20H; R2 es CH3 o CH2CH3; R3 es CH3 o CH2CH3; R4 es CH3 o CH2CH3; R5 es H, Br, Cl, o F. Los compuestos particularmente preferidos de cuerdo a la invención son: • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- propil-imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -3-hidroximetil-2- metilimidazo[l,2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3 -dimetil- 8- (2-etil-6-metilbencilamino) - imidazo[l, 2 -a]pir i din- 6- carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N, 2, 3- trimetilimidazo[l, 2-a]piridin-6-ca rbox mida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,N, 2, 3- tetrame ilimidazo[l, 2 -a]pir i din- 6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) - imidazo[l, 2 -a]pir i din- 6- carboxamida • mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2-etil-4-f luoro-6- metilbencil ami no) -imidazo[l, 2-a]piridin-6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2 -metilbencil amino) -imidazofl, 2- a]pi r idi n- 6- carboxamida • mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetil-4-f luoro- bencil amino) -imidazo[l,2-a]piridin-6-ca rbox amida • mesilato de 2, 3-dimetil-8- ( 2-metil-6- isopropilbencil amino) - imida zo[l ,2-a]piridin-6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dietilbencilamino) - imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2,3-dimetil-8- (2-etilbencilamino) -imidazo[l,2- a]piridin- 6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo[l,2-a] iridin- 6- ca boxamida • N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 3-dimetil-8- (2-etil-6- etilbencilamino) -[1, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2- metoxietil) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2-metil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) - imidazo[l,2-a]piridin-6-carbo amida • 2, 3-dimetil-8- (2-bromo-6-metilbencilamino) - imidazo[l,2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil- 8- (2-(2-hidroxietil)-6- metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin- 6- carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,N-bis (2- hidroxietil)-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6- carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2-hidroxietil) - N, 2, 3-trimetilimidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbenciloxi ) - imidazo[l,2-a]piridin-6-carboxamida Los compuestos más preferidos de acuerdo a la invención son: • 8- (2-etil-6-metilbenci lamino) -3-hidroximetil-2- metilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo[l,2-a] iridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) - imidazofl, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N, 2, 3- trimetilimidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) - imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-4-fluoro-6- metilbencilamino) -imidazotl, 2-a]piridin-6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetil-4-fluoro- bencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dietilbencilamino) - imidazo[l, 2-a]piridin- 6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2- metoxietil) -imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida Preparación La presente invención también proporciona los siguientes procesos A, B y C para la fabricación de los compuestos con la Fórmula general I.

Proceso A El proceso A para la fabricación de los compuestos con la fórmula general I en donde X es NH comprende los siguientes pasos: a) Los compuestos de la fórmula general II se pueden hacer reaccionar con los compuestos amino de la Fórmula general III NH III en donde R6 y R7 son como se definen para la Fórmula I, a la amida correspondiente de la Fórmula IV. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones estándares en un solvente inerte. b) los compuestos de la fórmula general IV se pueden hacer reaccionar con amoniaco para formar los compuestos de la Fórmula V en donde R6 y R7 son como se define para la Fórmula I. Las reacciones se pueden llevar a cabo bajo condiciones estándares en un solvente inerte. c) Los compuestos de la fórmula V se pueden reducir por ejemplo mediante el uso de hidrógeno y un catalizador tal como Pd/C a los compuestos de la Fórmula VI VI en donde R6 y R7 son como se definen para la Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares en un solvente inerte. d) Los compuestos de imidazo[l, 2-a]piridina de la Fórmula VIII se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula general VI con los compuestos de la Fórmula general VII en donde R es como se define en la fórmula I y Z es un grupo saliente tal como halógeno, esilo, tosilo y R9 representa hidrógeno, CH3 o un grupo éster tal como C00H3, COOC2H5, etc. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones estándares en un solvente inerte como acetona, acetonitrilo, alcohol, dimetilformamida, etc., con o sin una base. e) Los compuestos de la Fórmula VIII se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula IX en donde R , R y R son como se definen para la Fórmula I e Y es un grupo saliente, tal como un grupo haluro, tosilo o mesilo, a los compuestos de la fórmula X. en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen para la Fórmula I y R9 es hidrógeno, CH3 o un grupo éster tal como COOCH3, COOC2H5, etc. Es conveniente conducir esta reacción en un solvente inerte, por ejemplo acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, metanol, etanol o dimetilformamida con o sin una base. La base es por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio y carbonato de sodio; o una amina orgánica tal como trietilamina. f) La reducción de los compuestos de la Fórmula general X en donde R9 es un grupo éster por ejemplo mediante el uso de borohidruro de litio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a los compuestos de la Fórmula general I en donde R1 es CH2OH.

Proceso B El proceso B para la fabricación de los compuestos con la fórmula general I en donde R1 es hidrógeno o CH3 y X es NH, comprende los siguientes pasos : a) Los compuestos de la fórmula general II se pueden hacer reaccionar con un compuesto tipo alcohol de la Fórmula general R10-OH en donde R10 es un grupo alquilo tal como metilo, etilo, etc., al éster correspondiente de la Fórmula XI.

Las reacciones se pueden llevar a cabo bajo condiciones estándares. b) Los compuestos de la fórmula general XI se pueden hacer reaccionar con amoniaco a los compuestos de la Fórmula general XII en donde R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo, etc. Las reacciones se pueden llevar a cabo ba]o condiciones estándares en un solvente inerte. c) Los compuestos de la Fórmula XII se pueden reducir, mediante el uso de hidrógeno y un catalizador tal como Pd/C a los compuestos de la Fórmula XIII en donde R es un grupo alquilo tal como metilo, etilo, etc. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares en un solvente inerte. d) Los compuestos de imidazo[l, 2-a]piridina de la Fórmula XV en donde R10 es un grupo alquilo, tal como metilo, etilo, etc., se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula general XIII con los compuestos de la Fórmula general XIV. en donde R es como se define para la fórmula I, Z es un grupo saliente tal como halógeno, mesilo o tosilo, y R11 representa hidrógeno o CH3. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones estándares en un solvente inerte tal como acetona, acetonitrilo, alcohol, dimetilformamida, etc., con o sin una base. e) Los compuestos de la fórmula XV se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula IX en donde R3, R4 y R5 son como se definen para la Fórmula I e Y es un grupo saliente, tal como un grupo haluro, tosilo, o mesilo, a los compuestos de la Fórmula XVI.

XVI en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la Fórmula I, R10 es un grupo alquilo tal como metilo, etilo, etc., y R11 es hidrógeno, o CH3. Es conveniente conducir esta reacción en un solvente inerte, por ejemplo en acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, metanol, etanol o dimetilformamida con o sin una base. La base es por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio y carbonato de sodio; o una amina orgánica, tal como trietilamina. f) Los compuestos de la Fórmula XVI se pueden hacer reaccionar con los compuestos amino de la Fórmula general III en donde R6 y R7 son como se definen en la fórmula I a la amida correspondiente de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno o CH3 y X es NH. La reacción se puede llevar a cabo mediante el calentamiento de los .. * ** ..^. A, reactivos en el compuesto amino puro o en un solvente inerte bajo condiciones estándares.

Proceso C El proceso C para la fabricación de los compuestos con la Fórmula general I comprende los siguientes pasos: a) El tratamiento de los compuestos de la fórmula XVII XVII en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen en la fórmula I, y R10 es un grupo alquilo tal como metilo, etilo, etc., con ácido o base bajo condiciones estándares pueden ser hidrolizados a los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de la Fórmula XVIII XVIII b) Los compuestos de la Fórmula XVIII en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen en la Fórmula I se pueden hacer reaccionar con compuestos amino de la Fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento a los compuestos de amida correspondientes de la Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, bajo condiciones estándares.

Uso médi co En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para el uso en terapia, en particular para el uso contra enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, o para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias gastrointestinales. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden de este modo ser utilizados para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, y enfermedades relacionadas al ácido gástrico en mamíferos incluyendo el hombre, tales como gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis por reflujo y síndrome de Zollinger-Ellison. Además, los compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de otros desórdenes gastrointestinales donde es deseable el efecto antisecretor gástrico, por ejemplo en pacientes con gastrinomas, y en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo. Éstos pueden también ser utilizados en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, y pre- y postoperatoriamente para prevenir la aspiración de ácido y la ulceración por estrés o tensión.

La dosis diaria típica de la sustancia activa varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como por ejemplo el requerimiento individual de cada paciente, la ruta de administración y la enfermedad. En general, las dosis orales y parenterales estarán en el intervalo de 5 a 1000 mg por dia de la sustancia activa.

Formulaci ones Farmacéuticas En un aspecto adicional, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la invención, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo. Los compuestos de la invención pueden también ser utilizados en formulaciones junto con otros ingredientes activos, por ejemplo antibióticos tales como amoxicilina. Para el uso clínico, los compuestos de la invención son formulados en formulaciones farmacéuticas para la administración oral, rectal, parenteral, u otro modo de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos un compuesto de la invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El portador puede estar en la forma de un sólido, semisólido o diluyente líquido, o una cápsula. Estas preparaciones farmacéuticas son un objetivo adicional de la invención. Usualmente, la cantidad de compuestos activos está entre 0.1 a 95% en peso de la preparación, preferentemente entre 0.1-20% en peso en preparaciones para el uso parenteral y preferentemente entre 0.1 y 50% en peso en preparaciones para la administración oral. En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención en la forma de dosis unitarias para la administración oral, el compuesto seleccionado puede ser mezclado con ingredientes sólidos o en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegradores y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla es luego procesada en granulos o prensada en tabletas.

Se pueden preparar cápsulas de gelatina suave con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto activo o de los compuestos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina suave. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura pueden también contener el compuesto activo en combinación con ingredientes en polvo sólido, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Las unidades de dosis para la administración rectal pueden ser preparadas (i) en la forma de supositorios, que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un microenema listo para utilizarse; (iv) en la forma de una formulación de microenema anhidro para ser reconstituido en un solvente adecuado justo antes de la administración.

Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden ser preparadas en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen de 0.1% a 20% en peso del ingrediente activo y el resto que consiste de azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otro agente espesante. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden también ser preparadas en la forma de un polvo seco que va a ser reconstituido con un solvente adecuado antes del uso. Las soluciones para la administración parenteral pueden ser preparadas como una solución de un compuesto de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable, preferentemente en una concentración de 0.1% a 10% en peso. Estas soluciones pueden también contener ingredientes estabilizadores y/o ingredientes amortiguadores y son surtidos en dosis unitarias en la forma de ampolletas o frascos. Las soluciones para la administración parenteral pueden también ser preparadas como una preparación anhidra para ser reconstituida con un solvente adecuado extemporáneamente antes del uso. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden también ser utilizados en formulaciones, conjuntamente o en combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial, con otros ingredientes activos, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de condiciones que involucran la infección por Hel i coba c t er pyl ori de la mucosa gástrica humana. Otros ingredientes activos tales pueden ser agentes antimicrobianos, en particular : • antibióticos ß-lactámicos tales como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor o cefixima; • macrólidos tales como eritromicina, o claritromicina; • tetraciclinas tales como tetraciclina o doxiciclina; • aminoglucósidos tales como gentamicina, kanamicina o a ikacina; • quinolonas tales como norfloxacina, ciprofloxacina o enoxacina; • otros tales como metronidazol, nitrofurantoína o cloranfenicol; o • preparaciones que contienen sales de bismuto tales como subcitrato de bismuto, subsalicilato- de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden también ser utilizados conjuntamente o en combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial con antiácidos tales como hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio e hidróxido de magnesio o ácido algínico, o conjuntamente o en combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial con productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales como los bloqueadores H2 (por ejemplo ci etidina, ranitidina) , inhibidores de H+/K+ -ATPasa (por ejemplo omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol) o conjuntamente o en combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial con gastroprocinéticos (por ejemplo, cisaprida o mosaprida) .

Intermedi ari os Un aspecto adicional de la invención es los nuevos compuestos intermediarios que son útiles en la síntesis de los compuestos de acuerdo a la invención. De este modo, la invención incluye (a) un compuesto de la fórmula VIII en donde R2, R6 y R7 son como se definen para la Fórmula I, y R9 es hidrógeno, CH3 o un grupo éster tal como COOCH3, COOC2H5, etc.; (b) un compuesto de la fórmula X en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen para la fórmula I, y R9 es un grupo éster tal como COOCH3, COOC2H5, etc.; (c) un compuesto de la fórmula XV en donde R2 es como se define para la fórmula I, R1 es un grupo alquilo y R11 es hidrógeno o CH3; (d) un compuesto de la fórmula XVI en donde R , R , R y R son como se definen para la Fórmula I, R10 es un grupo alquilo y R11 es hidrógeno o CH3; (e) un compuesto de la fórmula XVIII XVIII en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen para la Fórmula I .

EJEMPLOS 1. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Ejemplo 1.1 Síntesis de la 2 ,3-dimetil-ß- (2-etil-6-me t i lbenci lamino) -N-propil-imidazofl ,2-a]piridin-6-carboxamida El 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxilato de etilo (0.12 g, 0.33 mmol), propilamina (1.0 g, 17 mmol) y una cantidad catalítica de cianuro de sodio se calentó a reflujo en 20 ml de metanol por 24 horas. Se agregó una cantidad adicional de propilamina (1.0 g, 17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente. La cristalización a partir de éter dietílico dio 0.053 g (42%) del compuesto del título.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 1.0 (t, 3H) , 1.2 (t, 3H) , 1.65-1.75 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H), 2.7 (q, 2H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.9 (s amplio, 1H) , 6.2 (s amplio, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 4H) , 7.85 (s, 1H) .

Ej mpl o 1.2 Síntesis de 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -3-hidroxin?etil-2-metili??? dazo/~l ,2-a]pirídin-6-carboxamida El 6-(aminocarbonil)-8-(2-etil-6-metilbencilamino) -2-metil imidazo[l , 2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (280 mg, 0.71 mmol) y borohidruro de litio (16 mg, 0.71 mmol) se agregaron a 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 70 minutos. Se agregaron cantidades adicionales de borohidruro de litio (16 mg) y metanol (34 mg, 1.42 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 80 minutos. Se agregaron cantidades adicionales de borohidruro de litio (16 mg) y metanol (22 mg, 71 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agregó 1 ml de agua y 5 ml de metanol, y se agitó por 40 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se agregó al agua y se agitó por 80 minutos. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua, con acetato de etilo/etanol y con éter dietílico para dar el producto deseado (115 mg, 46%) .

RMN H (300 MHz, DMSO-de) : d 1.15 (t, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.75 (d, 2H) , 4.85 (t, 1H) , 5.1 (t, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.1-7.25 ( , 3H) , 7.4 (s amplio, 1H) , 8.05 (s amplio, 1H) , 8.3 (s, 1H) .

Ej e pl o 1.3 Síntesis de 2 ,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) N-hidroxietil-imídazofl , 2 -a]pi ridin- 6 -carboxamida El 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -im?dazo[l, 2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0.12 g, 0.33 mmol), etanola ina (0.2 g, 3.3 mmol) y cianuro de sodio (10 mg, 0.2 mmol) se calentaron a reflujo en 2 ml de dimetoxietano por 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (92:8) como eluyente dio el producto el cual se lavó con éter dietílico para dar 103 mg (79%) del compuesto del título.

RMN JH (300 MHz, CDC13): d 2.3 (s, 6H) , 2.35 (s, 6H) , 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.75-3.8 (m, 2H) , 4.3 (d, 2H) , 4.95 (t, 1H) , 6.4 (s, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.75 (s 1H) .

Ej empl o 1.4 Síntesis de 2 ,3-dimetil-ß- (2-etil-6-metilben i lami o) -imidazofl , 2- ajpiridin- 6 -carboxamida La 8-amino-2, 3-dimetilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxamida (3.3 g, 16.2 mmol), el 2-etil-6- etilbencilcloruro (2.73 g, 16.2 mmol), carbonato de potasio (8.0 g, 58 mmol) y yoduro de potasio (1.1 g, 6.6 mmol) se agregaron a 150 ml de acetona y se calentaron a reflujo por 20 horas. Se agregó una cantidad adicional de 2-etil-6-metilbencilcloruro (1.0 g, 5.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 7 horas. Se agregaron 60 ml de cloruro de metileno y 30 ml de metanol. La mezcla de reacción se filtró y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (100:7) como eluyente. La cristalización a partir de acetato de etilo dio 2.8 g (50%) del compuesto del título.

RMN 1 (300 MHz, CDCI3): d 1.2 (t, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 4.4 (d, 2H) , 4.9 (s amplio, 1H) , 6.0 (s amplio, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.9 (s, 1H) .

Ej empl o 1.5 Síntesis de 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,2 ,3-trimetilimidazofl ,2-aJpi idin -6-carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (0.15 g, 0.44 mmol) y el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N' -tetrametiluronio (TBTU) (0.14 g, 0.44 mmol) se agregaron a 10 ml de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó metilamina (0.1 g, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo : cloruro de metileno (1:1) como el eluyente. El producto se trató con éter dietílico para dar 40 mg (26%) del producto deseado.

RMN XH (300 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H), 3.05 (d, 3H) , 4.35 (d, 2H) , 4.9 (t, 1H) , 6.3 (s amplio, 1H) , 6.4 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.85 (s, 1H).

Ejemplo 1.6 Síntesis de 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,N,2 ,3-tetrametílimidazofl ,2-aJpi ridin- 6 -carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (0.15 g, 0.44 mmol) y el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) (0.14 g, 0.44 mmol) se agregaron a 10 ml de cloruro de metileno. Se agregó dimetilamina (0.063 g, 1.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó una cantidad adicional de 0.1 ml de dimetilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. El producto aceitoso se trató con heptano y el sólido que se formó se filtró para dar 0.1 g (62 %) del compuesto del título.

RMN 2H (300 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 2.35 (s, 6H) , 2.4 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 3.15 (s, 6H) , 4.4 (d, 2H), 4.9 (t, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.45 (s, 1H) .

Ej empl o 1 . 1 Síntesis de 2 , 3-dimetil -8 - (2 , 6-dimetilbencilamino) -imi dazofl , 2 -ajpi ri din - 6 -carboxami da La 8-amino-2, 3-dimetilimidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida (0.6 g, 2.9 mmol), el 2,6-dimetilbencilcloruro (0.45 g, 2.9 mmol), carbonato de sodio (1.0 g, 9.4 mmol) y yoduro de potasio (0.2 g, 1.3 mmol) se agregaron a 25 ml de acetona y se calentaron a reflujo por 19 horas. Se agregó cloruro de metileno y las sales inorgánicas se filtraron. La solución se lavó con una solución de bicarbonato, la capa orgánica se separó, se secó y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (100:5) como eluyente y el producto se lavó con éter dietílico para dar 0.78 g (82%) del compuesto del título.

RMN ?E (500 MHz, CDC13): d 2.33 (s, 3H) , 2.4 (s, 6H) , 2.42 (s, 3H) , 4.4 (d, 2H) , 2.95 (s amplio, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.95 (s, 1H) .

Ej empl o 1.8 Síntesis del mesilato de 2 ,3-dimetil-8- (2-etil-4-fluoro-6-metilbencilamino) -imidazofl ,2-a]piridin-6-carboxamida El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxam?da (0.7 g, 1.9 mmol), 2-etil-4-fluoro-6-metilbencilcloruro (0.26 g, 1.9 mmol) y diisopropiletilamina (0.54 g, 4.2 mmol) se agregaron a 5 ml de dimetilformamida y se agitaron a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se solvató en acetato de etilo y etanol y se agregó ácido metansulfónico (0.2 g, 2 mmol). El producto se filtró y se disolvió en cloruro de metileno : metanol (2:1) y un exceso de carbonato de potasio. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno : metanol (10:1) como eluyente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se agregó ácido metansulfónico (0.04 g, 0.4 mmol). La sal se filtró para dar 0.2 g (23%) del compuesto del título.

RMN 1K (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.15 (t, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.4 (s 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.6 (q, 2H) , 4.35 (d, 2H), 6.15 (s, amplio, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H) , 7.4 (s, 1H) , 7.8 (s amplio, 1H) , 8.3 (s, amplio, 1H) , 8.45 (s, 1H) .

Ej empl o 1.9 Síntesis de 2 ,3-dimetil-8- (2-metilbencilamino) imidazofl , 2 -ajpi ridin- 6 -carboxamida El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxamida (1.0 g, 2.7 mmol), a-cloro-o-xileno (0.38 g, 2.7 mmol) y diisopropiletilamina (0.76 g, 5.9 mmol) en 7 ml de dimetilformamida se agitaron a 50°C por 7 horas y a temperatura ambiente por 72 horas. El solvente se evaporó y el residuo se trató con una mezcla de cloruro de metileno, agua y una pequeña cantidad de diisopropiletilamina. El sólido que se formó se aisló mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para dar 0.11 g (13%) del compuesto del título.

RMN H (300 MHz, DM?0-d6): d 2.3 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 4.45 (d, 2H) , 6.3-6.4 (m, 2H) , 7.1-7.25 (m, 4H) , 7.3 (s amplio, 1H) , 7.85 (s amplio, 1H) , 8.05 (s, 1H) .

Ej empl o 1.10 Síntesis del mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetil-4- fluoro -benc i lamino) -imidazofl ,2-a]piridin-6-carboxamida El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida (5.0 g, 13.4 mmol), el 2 , 6-dimetil-4-fluorobencilbromuro (2.91 g, 13.4 mmol), diisopropiletilamina (3.8 g, 29.5 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio se agitaron en 20 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron 70 ml de agua y 2 porciones de 50 ml de cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. El producto se disolvió en isopropanol y se agregaron 0.3 g de ácido metansulfónico . La sal que se formó se aisló mediante filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico para dar 1.4 g (24%) del compuesto del título.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): d 2.25 (s, 3H) , 2.35 (s, 6H) , 2.4 (s, 3H) , 2.5 (s, 3H) , 4.4 (d, 2H) , 6.1 (s amplio, 1H) , 7.0 (d, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.8 (s amplio, 1H) , 8.3 (s amplio, 1H) , 8.45 (s, 1H) .

Ej empl o 1.11 Síntesis del mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2-metil-6-isopropilbencilamino) -imidazofl ,2-a]piridin-6-carboxamida El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l, 2-a]-6-carboxamida (3.0 g, 8.0 mmol), 2-metil-6-isopropilbencilcloruro (1.47 g, 8.0 mmol), diisopropiletilamina (2.4 g, 18.6 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en 15 ml de dimetilformamida. El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.10 (Rendimiento: 1.3 g, 36%) RMN 2H (300 MHz, DMSO-de): d 1.2 (d, 6H), 2.25 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 2.5 (s, 3H) , 3.2 (m, 1H) , 4.45 (d, 2H) , 6.15 (s amplio, 1H) , 7.15-7.3 (m, 3H) , 7.4 (s, 1H) , 7.85 (s, amplio, 1H) , 8.35 (s amplio, 1H) , 8.45 (s, 1H) .

Ej empl o 1.12 Síntesis de 2 ,3-dimetil-8- (2 ,6-dietilbencilamino) -imi azofl ,2-aJpi ri din-6-carboxami da El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida (4.0 g, 10.7 mmol), 2 , 6-dietilbencilcloruro (1.8 g, 9.9 mmol), diisopropiletilamina (3.0 g, 23.3 mmol) se agitaron en 20 ml de dimetilformamida a 50°C toda la noche y a 70°C por 3 horas. Se agregaron 60 ml de agua y cloruro de metileno, y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida.

El residuo se trató con éter dietílico y el producto se filtró para dar 1.7 g (45%) del compuesto del título .

RMN JH (300 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.7 (q, 4H) , 4.4 (d, 2H) , 4.95 (s, amplio, 1H) , 6.15 (s amplio, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 7.05-7.25 ( , 3H) , 7.95 (s, 1H) .

Ejemplo 1.13 Síntesis de 2 , 3-dímetil-8- (2-etilbencilamino) -imidazofl ,2-aJpiri in-6-carboxami a El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxamida (4.0 g, 10.7 mmol), 2-etilbencilcloruro (1.65 g, 10.7 mmol). diisopropiletilamina (3.0 g, 23.3 mmol) en 20 ml de dimetilformamida. El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.12 (Rendimiento: 1.15 g, 26%) RMN 2H (300 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.75 (q, 2H) , 4.5 (d, 2H) , 6.3 (t, 1H), 6.4 (s, 1H) , 7.05-7.25 (m, 4H) , 7.3 (s amplio, 1H) , 7.85 (s amplio, 1H) , 8.05 (s, 1H) .

Ej empl o 1.14 Síntesis de 2 , 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N-hidroxietil -imidazofl ,2-aJpiridin-6-carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (0.3 g, 0.88 mmol) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU)(0.29 g, 0.90 mmol) se agregaron a 15 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó por 5 minutos. Se agregó etanolamina (0.11 g, 1.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. La cristalización a partir de éter dietílico dio 0.2 g (59%) del producto deseado.

RMN LH (500 MHz, CDC13) : d 1.2 (t, 3H) , 2.3 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 3.55-3.6 ( , 2H) , 3.8-3.85 (m, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.9 (t, 1H) , 6.4 (s, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 7.05-7.2 ( , 3H) , 7.75 (s, 1H) .

Ejemplo 1.15 Síntesis de N- (2 , 3-dihidroxipropil) -2 , 3-dimetil-8-(2 -etil- 6-met i 1 benc í lamí no) -fl , 2-aJpiridin-6-carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxílico (0.3 g, 0.88 mmol), el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU)(0.29 g, 0.90 mmol) y 3-amino-l , 2-propanodiol (0.16 g, 1.81 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.14 (Rendimiento: 0.2 g, 54%) RMN :H (500 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 1.82-1.85 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 3.5-3.65 (m, 4H) , 3.72-3.77 (m, 1H) , 3.85-3.91 (m, 1H) , 4.34 (d, 2H) , 5.04 (t, 1H) , 6.4 (d, 1H), 6.89 (t, 1H) , 7.04-7.12 (m, 2H) , 7.18 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) .

Ej empl o 1.16 Síntesis de 2 ,3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2-metoxietil) -imidazofl ,2-aJpiririn-6-carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metiIbeneilamino) -imidazo[l,2-a]piridin-6-carboxílico (0.15 g, 0.44 mmol), el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) (0.14 g, 0.44 mmol) y 2-metoxietilamina (0.11 g, 1.4 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.14 Cristalización a partir de hexano : acetato de etilo (Rendimiento: 0.09 g, 53%) RMN H (400 MHz, CDCI3) : d 1.22 (t, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.71 (q, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.6-3.72 (m, 4H) , 4.38 (d, 2H) , 4.91 (t, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.58 (t, 1H) , 7.04-7.2 ( , 3H) , 7.88 (s, 1H) .

Ej empl o 1.11 Síntesis de 2-metil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazofl r2-aJpiridin-6-carboxamida La 8-amino-2-metilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida (3.8 g, 20 mmol), 2-etil-6-metilbencilcloruro (2.8 g, 17 mmol), carbonato de potasio (5.5 g, 40 mmol) y yoduro de sodio (0.1 g, 0.6 mmol) se agregaron 75 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a 50°C por 4 horas, y a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y el gel se lavó con cloruro de metileno. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. La cristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y hexano dio 0.13 g (2%) del compuesto del título.

RMN 2H (400 MHz, CDC13): d 1.15 (t, 3H) , 2.31 (s, 6H) , 2.64 (q, 2H) , 4.32 (d, 2H) , 4.89 (s amplio, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 7.0-7.15 (m, 3H) , 7.23 (s, 3H) , 8.03 (s, 1H) .

Ej empl o 1 . 18 Sín tesi s de 2 , 3-dime til -8- (2-bromo-6-meti lbencil amino -ími dazofl , 2-a]piri din - 6-carboxami da El mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazol[l, 2-a]piridin-6-carboxamida (1.0 g, 5.0 mmol), 2-bromo-6-metilbencilcloruro (45%) (3.0 g, 5.0 mmol) y diisopropiletilamina (2.2 g, 17 mmol) se agregaron a 50 ml de dimetilformamida y se agitaron a 50°C por 48 horas. Se agregaron cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (10:1) y acetato de etilo como eluyente dio 0.18 g (1%) del producto deseado.

RMN H (300 MHz, CDC13): d 2.28 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 4.48 (d, 2H) , 5.0 (s amplio, 1H) , 6.05 (s, amplio, 2H) , 6.41 (d, 1H) , 6.95-7.1 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) .

Ej empl o 1.19 Síntesis de ,3-dimetil-8- (2- (2-hidroxietil) -6-metilbencilamino) -imidazofl ,2-a]piridin-6-carboxamida La 2, 3-dimetil-8- (2- (2-benciloxi) etil) -6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida (0.13 g, 0.29 mmol), 1 ml de ciciohexano, Pd(OH)2 catalítico (25 mg) se agregaron a 5 ml de etanol y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Se agregó una cantidad adicional de 1 ml de ciciohexano y 25 mg de Pd(OH)2 catalítico y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. El tratamiento del residuo con cloroformo y filtración dio 0.1 g (99%) del compuesto del título .

RMN ? (400 MHz, CD3OD) : d 2.29 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) , 2.94 (t, 2H) , 3.74 (t, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 6.83 (d, 1H) , 711-7.20 (m, 3H) , 8.12 (d, 1H) .

Ejemplo 1.20 Síntesis de 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N ,N-bis (2-hidroxietil) -2 ,3-d?metilimidazofl ,2-a]piridin-6-carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (0.3 g, 0.88 mmol) el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N' -tetrametiluronio (TBTU) (0.3 g, 0.94 mmol) y dietanolamina (0.2 g, 1.9 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.14 (Rendimiento: 0.19 g, 50%) RMN aH (400 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 3.65 (s, amplio, 4H) , 3.9 (s amplio, 4H) , 4.35 (d, 2H) , 4.95 (s amplio, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.7 (s, 1H) .

Ejemplo 1.21 Síntesis de 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2-hidroxietil) -N,2 ,3-trimetilimidazo[l ,2, -aJpiridin-6-carboxamida El ácido 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxílico (0.3 g, 0.88 mmol), y el tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N' -tetrametiluronio (TBTU) (0.3 g, 0.94 mmol) y 2- (metilamino ) etanol (0.2 g, 2.66 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.14 (Rendimiento: 0.25 g, 71%) .

RMN 1K (600 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 2.25 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.65 (s, amplio, 2H) , 3.9 (s amplio, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 5.0 (s amplio, 1H) , 6.25 (s amplio, 1H) , 7.0-7.25 (m, 3H) , 7.45 (s amplio, 1H) .

Ej empl o 1.22 Síntesis de 2 , 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbenciloxi) imidazofl , 2 -ajpi ridin -6 -carboxamida La 6-amino-5- (2-etil-6-metilbenciloxi) nicotinamida (0.14 g, 0.49 mmol), la 3-bromo-2-butanona (0.075 g, 0.49 mmol) y bicarbonato de sodio (0.1 g, 1.2 mmol) se agregaron a 3 ml de acetonitrilo y se calentaron a reflujo por 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. La cristalización a partir de acetonitrilo dio 0.058 g, (35%) del compuesto del título.

RMN 1?? (300 MHz, DM?O-de): d 1.14 (t, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.69 (q, 2H) , 5.25 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H) , 7.51 (s amplio, 1H) , 8.08 (s amplio, 1H) , 8.42 (s, 1H) . 2. PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS Ej empl o 2. 1 Sín tesi s de 6-amino-5-ni troni cotina to de meti l o El cloruro de 6-cloro-5-nitronicotinoilo (22.0 g, 0.1 mol) se enfrió a +5°C. Se agregó gota a gota de metanol durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. No se permitió que la temperatura se elevara arriba de +10°C. Se agregó gota a gota hidróxido de amonio (25%, 400 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 9.0 g (45.9%) del compuesto del título.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 3.95 (s, 3H) , 6.3 (s amplio, 1H) , 8.0 (s amplio, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 2 Sín tesi s de 5, 6-di aminoni cotina to de metil o El 6-amino-5-nitronicotinato de metilo (9.0 g, 46 mmol) y una pequeña cantidad de Pd/C catalítico se agregaron a 200 ml de metanol y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica hasta que cesó la captación de hidrógeno. Después de la filtración a través de celite, el metanol se evaporó a presión reducida para dar 7.0 g (92%) del compuesto del título.

RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 3.3 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.75 (s, 2H), 7.45 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 3 Sín tesi s de 8-amino-2 , 3-dimeti limi dazo[l , 2 -aJpi ri din -6-carboxil a to de meti l o Se agregaron 5, 6-diaminonicotinato de metilo (0.9 g, 5.4 mmol) y 3-bromo-2-butanona (0.9 g, 6.0 mmol) a 30 ml de acetonitrilo y se calentaron a reflujo por 24 horas. Después del enfriamiento, algo del producto se filtró como la sal de bromhidrato. 20 ml del filtrado se evaporaron bajo presión reducida y se agregó éter dietílico. Se filtró más producto como la sal de bromhidrato. La sal se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar 0.7 g, (59%) del compuesto deseado.

RMN aH (300 MHz, CDC13): d 2.4 (s, 6H) , 3.9 (s, 3H) , 4.5 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 4 Sín tesi s de 2 , 3-dimetil -8 - (2-eti l -6-metilbenc i l amino) -imi da zofl , 2 -ajpi ri din - 6 -carboxi l a t o de me til o El 8-amino-2, 3-dimetilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0.7 g, 3.2 mmol), 2-etil-6-metilbencilcloruro (0.54 g, 3.2 mmol), carbonato de potasio (0.9 g, 6.4 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio se agregaron a 20 ml de acetonitrilo y se calentaron a reflujo por 6 horas. Después de la filtración, el acetonitrilo se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo aceitoso se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno : acetato de etilo (10:1) como eluyente dio 0.42 g (38%) del compuesto del título.

RMN 2H (500 MHz, CDC13): d 1.15 (t, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.75 (q, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.25 (d, 2H) , 4.9 (s amplio, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 8.1 (s, 1H) .

Ej empl o 2.5 Síntesis del ácido 2 ,3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazofl ,2-a]piridin-6-carboxílico El 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0.4 g, 1.1 mmol) se agregó a una mezcla de 6 ml de 1,4-dioxano y 6 ml de hidróxido de sodio 2 M, y se calentó a reflujo por 30 minutos. El dioxano se evaporó bajo presión reducida y la solución acuosa se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M. La solución acuosa acida se alcalinizó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio y el sólido que se formó se aisló mediante filtración para dar 0.35 g (91%) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 1.15 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.35 (s, 6H) , 2.7 (q, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.65 (t, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.95 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 6 Sín tesi s de 8-amino-2, 3-dimetilimi dazo[l , 2-aJpirídin -6-carboxil a to de etil o El 5, 6-diaminonicotinato de etilo (1.4 g, 7.7 mmol) y 3-bromo-2-butanona (1.16 g, 7.2 mmol) se agregaron a 50 ml de 1 , 2-dimetoxietano y se calentaron a reflujo por 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice utilizando cloruro de metileno :metanol (10:1) como eluyente para dar 0.3 g (17%) del compuesto del título.

RMN 2H (300 MHz, CDC13): 6 1.4 (t, 3H) , 2.4 (s, 6H) , 4.35 (q, 2H) , 4.6 (s, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 1 Síntesi s de 2 , 3-dimetil -8- (2-etil -6-meti lbencil amino) -imi dazofl , 2-a]pi ri din - 6-carboxi l a to de etil o El 8-amino-2, 3-dimetilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxilato de etilo (0.7 g, 3.0 mmol), 2-etil-6-metilbencilcloruro (0.5 g, 3.0 mmol), carbonato de sodio (0.64 g, 6.0 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio se agregaron a 50 ml de acetona y se calentaron a reflujo por 20 horas. Después de la filtración, la acetona se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite. El producto aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter dietílico : éter de petróleo (1:1) como eluyente para dar 0.12 g (9%) del producto del título.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, 3H) , 1.5 (t, 3H) , 2.5 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.75 (q, 2H) , 4.45-4.5 (m, 4H) , 4.9 (s amplio, 1H) , 6.8 (s, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 8.1 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 8 Sín tesi s de 6-amino-5 -ni troni cotinamida Una solución de cloruro de 6-cloro-5-nitronicotinoilo (38 g, 0.2 mmol) en 500 ml de tetrahidrofurano se agitó a +5°C y se burbujeó amoniaco dentro de la solución. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se burbujeó amoniaco en la solución por 2.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Los sólidos se retiraron mediante filtración, se lavaron perfectamente con agua y se secaron bajo presión reducida para dar 18.5 g (51%) del compuesto del título.

RMN 2H (400 MHz, DMSO-d6): d 7.4 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.3 (s, 2H) , 8.8 (s, 2H) .

Ej empl o 2.9 Síntesis de 5 , 6-diaminonicotinamida Una suspensión de 6-amino-5-nitronicotinamida (18 g, 99 mmol) y una cantidad catalítica de Pd/c en 600 ml de metanol y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica hasta que cesó la captación de hidrógeno. Después de la filtración a través de celite, el metanol se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 14.5 g (96%).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): d 5.0 (s amplio, 2H), 6.1 (s amplio, 2H) , 6.9 (s amplio, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.55 (s amplio, 1H) , 7.9 (s, 1H) .

Ej empl o 2.10 Síntesis de 8-amino-2 , 3-dimetilimidazofl , 2-aJpiridin-6 -carboxamida , 6-diaminonicotinamida (12.5 g, 82 mmol), 3-bromo-2-butanona (13.6 g, 90 mmol) y 150 ml de acetonitrilo se calentaron a reflujo por 20 horas.

^¡^ Se agregó 3-bromo-2-butanona (4.0 g, 26.5 mmol) adicional y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5 horas. Después del enfriamiento los sólidos se retiraron mediante filtración. Los sólidos se agregaron a 150 ml de cloruro de metileno, 150 ml de metanol y carbonato de potasio (22 g, 160 mmol) y se agitaron por 30 minutos. Los sólidos se retiraron mediante filtración y la evaporación de los solventes bajo presión reducida dio un residuo aceitoso. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno :metanol (5:1) dio 3.3 g (20%) del compuesto del título.

RMN 1E (400 MHz, DMSO-d6): d 2.25 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 5.6 (s, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 7.15 (s amplio, 1H) , 7.85 (s amplio, 1H) , 8.05 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 11 Síntesis de 8 -amino-6- (aminocarbonil ) -2 -metilimidazofl , 2-a]piridin-3-carboxila to de etil o La 5, 5-diaminonicotinamida (2.0 g, 13.4 mmol), etil-2-cloroacetoacetato (2.38 g, 14.4 mmol) y 40 ml de etanol se calentaron a reflujo por 20 horas. El precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con etanol y éter dietílico. Los sólidos se suspendieron en agua, se alcalinizaron con una solución de hidróxido de sodio y se aislaron mediante filtración. El lavado de los sólidos con agua y éter dietílico dio 0.42 g (12%) del producto deseado .

RMN XH (500 MHz, DMSO-de): d 1.4 (t, 3H) , 2.6 (s, 3H), 4.35 (q, 2H) , 5.95 (s amplio, 2H) , 6.9 (s, 1H) , 7.35 (s amplio, 1H) , 8.0 (s amplio, 1H) , 9.0 (s, 1H) .

Ejemplo 2.12 Síntesis de 6- (aminocarbonil) -8- (2-etil-6-metilbencilamino) -2-metilimidazofl ,2-a]piridín-3-carboxilato de etilo El 8-amino-6- ( aminocarbonil ) -2-metilimidazo[l, 2-a]pipd?n-3-carboxilato de etilo (0.41 g, 1.6 mmol), 2-etil-6-met?lbenc?lcloruro, carbonato de sodio (0.7 g, 6.6 mmol), yoduro de sodio (0.15 g, 1.0 mmol) y 20 ml de acetona se calentaron a reflujo*» por 44 horas. Se agregó cloruro de metileno y los sólidos se retiraron mediante filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno :metanol (100:4) dio 0.35 g (56%) del compuesto del título.

RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 4.4-4.45 (m, 4H) , 5.0 (t, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 9.2 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 13 Sín t esi s del mesi l a t o de 8-amino-2-meti l imi da zo[l , 2 -a]piridin -6-carboxami da La 5, 6-diaminonicotinamida (10 g, 66 mmol), cloroacetona (6.1 g, 66 mmol) y bicarbonato de sodio (11.2 g, 132 mmol) se agregaron a 200 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó por 72 horas a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó ácido metansulfónico (6 g, 63 mmol) . Se evaporó más solvente bajo presión reducida y se agregó etanol al residuo. Después de calentar la mezcla a 60°C, el producto cristalizó como sal y se filtró para dar 6 g (32%) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 2.3 (s, 6H) , 7.25 (s, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 14 Sín t esi s de l -bromo-2 -i sopropi l - 6-metilbenceno La 2-isopropil-6-metilanilina (14.9 g, 0.1 mmol) se disolvió en 40 ml de ácido bromhídrico concentrado y la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregó nitrito de sodio (7.0 g, 0.1 mol) en 15 ml de agua de modo que la temperatura estuvo por debajo de °C. Se agregó una solución de bromuro de cobre (I) en 10 ml de ácido bromhídrico concentrado a la mezcla de reacción, y la temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y 30 minutos a 40°C. Se agregó hexano y la capa orgánica se separó y se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente dio 6.9 g (32%) del compuesto del título como un aceite.

RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 1.23 (d, 6H) , 2.43 (s, 3H), 3.4-3.55 (m, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) .

Ej empl o 2. 15 Sín tesi s de 2-i sopropil - 6-metilbenzaldehído A una solución de l-bromo-2-isopropil-6- etilbenceno (6.9 g, 32.4 mmol) en 50 ml de éter dietílico se agregaron virutas de magnesio (0.9 g, 37 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno hasta que la reacción se inició y luego se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota 4 ml de dimetilformamida durante 10 minutos, y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregaron 30 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se agitó por 1 hora. La capa orgánica se separó, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano : cloruro de metileno (3:2) como eluyente dio 1.75 g (33%) del compuesto del título.

RMN XH (500 MHz, CDC13): d 1.25 (d, 6H) , 2.55 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H) , 7.1-7.4 (m, 3H) , 10.65 (s, 1H) .

E empl o 2. 1 6 Sín tesi s de al cohol 2-i sopropil - 6-meti lbencil i co A una solución de 2-isopropil-6-metilbenzaldehído (1.75 g, 10.8 mmol) en 15 ml de metanol se agregó borohidruro de sodio (0.35 g, 9.5 mmol) y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y al residuo se agregó hexano y agua. La capa orgánica se separó y se evaporó bajo presión reducida para dar 1.73 g (98%) del compuesto del título como un aceite.

RMN XH (500 MHz, CDCI3): d 1.25 (d, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 1H) , 4.8 (s, 2H) , 7.05-7.2 (m, 3H) .

Ej empl o 2.11 Síntesis de 2-isopropil-6-metilbencilcloruro A una solución de alcohol 2-isoprop?l-6-metilbencílico (1.7 g, 10.4 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó cloruro de tionilo (1.7 g, 14 mmol) y la reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se filtró a través del gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 1.83 g (96%) del compuesto del título como un aceite.

RMN JH (500 MHz, CDC13): d 1.25 (d, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 3.25-3.35 (m, 1H), 4.75 (s, 2H) , 7.05-7.25 (m, 3H) .

Ejemplo 2.18 Síntesis de 2-bromo-6-metilbencilbromuro Una mezcla de 3-bromo-o-xileno (15 g, 81 mmol), N-bromosuccinimida (15.1 g, 85.1 mmol), peróxido de dibenzoilo (0.65 g) y 150 ml de tetraclorometano se calentó a reflujo por 5 horas. Después de la filtración, el filtrado se lavó con sulfito ácido de sodio y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo) dio una fracción de 16.8 g de una mezcla que contenía 45% del compuesto del título. Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional.

RMN :H (300 MHz, CDC13): d 2.5 (s, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 7.05-7.45 (m, 3H) .

Ej empl o 2. 19 Sín tesi s de 2- (2-bromo-3-meti l fenil ) acetoni tril o Se agregaron 2-bromo-l- (bromoetil) -3-metilbenceno (15 g, 0.057 mmol) y cianuro de potasio (9.6 g, 0.148 mol) a 75 ml de dimetilformamida y se agitó a 90°C toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre 150 ml de agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, los extractos orgánicos se separaron, se lavaron dos veces con agua y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano : cloruro de metileno (3:7) como eluyente dio 8.0 g (67%) del compuesto del título.

RMN 1H (500 MHz, CDC13): d 2.44 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 7.22-7.37 (m, 3H) .

Ejempl o 2. 20 Sín t esi s del áci do 2 - (2 -bromo -3-meti lf enil ) acéti co El 2- (2-bromo-3-metilfenil) acetonitrilo (8.0 g, 0.038 mol) se agregó a una mezcla de 60 ml de agua y 50 ml de ácido sulfúrico, y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se agregaron 200 ml de agua y la mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar 7.9 g (90.8%) del compuesto del título.

RMN :H (400 MHz, CDCI3): d 2.42 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 7.09-7.18 (m, 3H) .

Ej empl o 2. 21 Sín tesi s de 2- (2 -bromo -3-meti lf enil ) aceta t o de e til o El ácido 2- (2-bromo-3-metilfenil) acético (7.9 g, 0.034 mol) y 0.1 ml de ácido sulfúrico se agregaron a 25 ml de etanol y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. El solvente se evaporó y al residuo se agregó carbonato de sodio saturado. La solución acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se secaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite (8.5 g, 97.7%).

RMN XH (400 MHz, CDCI3): d 1.24 (t, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 4.16 (q, 2H) , 7.06-7.14 (m, 3H) .

Ej empl o 2. 22 Sín tesi s de 2- (2 -bromo-3-metilfenil ) -l -etanol Se suspendió LiAlH4 (3.1 g, 0.083 mol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón. El 2- (2-bromo-3-metilfenil) acetato de etilo (8.5 g, 0.033 mol) disuelto en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se enfrió sobre hielo y se agregaron gota a gota 3.1 ml de agua, seguido por 3.1 ml de hidróxido de sodio al 15% y luego 9.3 ml de agua. Después de 15 horas, los sólidos se retiraron mediante filtración y se lavaron perfectamente con tetrahidrofurano. El filtrado se retiró bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante filtración a través de gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente dio 7.0 g (98.6%) del compuesto del título como un aceite.

RMN XH (400 MHz, CDC13): d 2.39 (s, 3H) , 3.00 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 7.04-7.10 (m, 3H) .

Ej empl o 2. 23 Sín tesi s del éter 2 -bromo-3-metil fenetíl i co de bencil o El hidruro de sodio al 50% en aceite (1.7 g, 0.036 mol) se suspendió en 75 ml de tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de argón. El 2- (2-bromo-3-metilfenil) -1-etanol (7.0 g, 0.033 mol) disuelto en 25 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó bromuro de bencilo (6.2 g, 0.036 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó 1 ml de agua cuidadosamente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y éster dietílico y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos etéreos se combinaron, se lavaron dos veces con agua, y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano : cloruro de metileno (7:3) como eluyente dio 7.5 g (74.3%) del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDC13) :? 2.38 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 7.04-7.08 (m, 3H) , 7.21-7.30 (m, 5H) .

Ej emplo 2.24 Sín tesi s de 2-[2-bencil oxi ) etilJ- 6-metilbenzal dehí do A una solución de éter 2-bromo-3-metilfenetílico de bencilo (3.2 g, 0.0105 mol) en tetrahidrofurano anhidro en una atmósfera de nitrógeno a -65°C se agregó ter-butil-litio (1.7 M en pentano) (10.5 ml, 0.018 mol) y la mezcla se agitó a -20°C por 30 minutos. Se agregó gota a gota dimetilformamida (1.5 g, 0.021 mol) a -65°C y la mezcla se agitó a -20°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 1 hora. A la solución se agregó cuidadosamente agua y ácido clorhídrico 2 M para acidificarla, y la mezcla se agitó por 30 minutos. A la mezcla se agregaron 50 ml de éter dietílico, la capa orgánica se separó y se lavó con carbonato de sodio saturado y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano : cloruro de metileno (2:8) como eluyente, dio 1.0 g (38.5%) del compuesto del título.

RMN H (300 MHz, CDC13): d 2.55 (s, 3H) , 3.23 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 7.05-7.31 (m, 8H) , 10.54 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 25 Síntesis de 8- ( (2 -[2-bencil oxi ) etil]6-metilbenci l ) amino -2 , 3-dimetil imi da zofl , 2-aJpi ridin - 6-carboxami da A una solución de mesilato de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[l , 2-a]piridin-6-carboxamida (1.4 g, 0.0038 mol) en 20 ml de metanol en una atmósfera de nitrógeno se agregó cloruro de zinc (1.0 g, 0.0039 mol) disuelto en 10 ml de metanol y la mezcla se agitó por 30 minutos. A la mezcla se agregó 2-[2-benciloxi) etil]-6-metilbenzaldehído (1.0 g, 0.0039 mol) y cianoborohidruro de sodio (0.48 g, 0.0076 mol) y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregaron 4 ml de trietilamina y la mezcla se agitó por 30 minutos, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (9:1) como eluyente. El residuo se disolvió en éter dietílico, se trató con éter dietí lico/ácido clorhídrico y el producto precipitó como la sal de clorhidrato y se filtró. La sal se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se evaporó bajo presión reducida para dar 0.13 g (7.7 g) del compuesto del título.

RMN aH (300 MHz, CDC13) : d 2.31 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.98 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 4.37 (d, 2H), 4.46 (s, 2H) , 5.02 (s amplio, 1H) , 6.29 (s amplio, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 7.03-7.26 (m, 8H) , 7.91 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 26 " Sín tesi s de 5- (2-etil -6-metilbenci l oxi ) - 6-ni troni cotina to de 2 -etil - 6-metilbencil o El ácido 5-hidroxi-6-nitronicotínico (1 g, 5 mmol), el 2-etil-6-metilbencilcloruro (1.85 g, 11 mmol), N, -diisopropilamina (1.75 g, 14 mmol) y 0.1 g de yoduro de tetrabutilamonio se agregó a 10 ml de acetonitrilo y se calentó a reflujo por 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de silice utilizando n-hexano : cloruro de metileno (1:1) como eluyente dio 0.7 g (29%) del compuesto del título.

RMN 1n (300 MHz, CDC13): d 1.2 (t, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.7 (q, 2H) , 2.8 (q, .25 (s, 2H), 5.55 (s, 2H) , 7.05-7.3 ( , 6H) , 8.2 (s, 8.65 (s, 1H) .

Ej empl o 2. 21 Sín tesi s de 6-amino-5- (2-eti l - 6-metilbencil oxi ) ni cotinami da El 5- (2-etil-6-metilbenciloxi) -6-nitronicotinato de 2-etil-6-metilbencilo (0.7 g, 2 mol) se agregó a una solución de amoniaco en metanol (5-10%) (40 ml) y la mezcla se agitó a 35°C por 96 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo : cloruro de metileno (1:1) y metanol : cloruro de metileno (1:9) como eluyente dio 0.14 g (31%) del compuesto del título .

RMN XH (500 MHz, CDC13): d 1.21 (t, 3H) , 1.87 (s, 2H), 2.37 (s, 3H) , 2.72 (q, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 5.99 (s amplio 2H) , 7.1-7.3 (m, 3H) , 7.67 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) .

PRUEBAS BIOLÓGICAS I. Experimentos in vi tro Inhibici ón de secreción de ácido en glándulas gástri cas ai sladas de conej o El efecto inhibitorio sobre la secreción de ácido in vitro en glándulas gástricas aisladas de conejo, se midió como se describe por Berglindh y colaboradores (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401- 414.

Determinación de la acti vidad de H* ,K* -ATPasa Se incubaron vesículas membranales (2.5 g, 5 µg) por 15 minutos a +37°C en amortiguador de Pipes 18 mM/Tris pH 7.4 que contenía cloruro de magnesio 2 mM, cloruro de potasio 10 mM y ATP. 2 mM . La actividad de ATPasa fue estimada como la liberación del fosfato inorgánico a partir del ATP, como se describe por LeBel y colaboradores (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89. 2. Experimentos ip vivo . »- Efecto inhibi tori o sobre la secreción de ácido en ratas hembras Se utilizan ratas hembra de la cepa Sprague-Dawley. Éstas se equiparon con fístulas canuladas en el estómago (lumen) y la parte superior del duodeno, para la recolección de secreciones gástricas y la administración de sustancias de prueba, respectivamente. Se dejó un periodo de recuperación 14 días después de la cirugía, antes de que comenzara la prueba. Antes de las pruebas secretoras, los animales fueron privados de alimento pero no de agua por 20 horas. El estómago es repetidamente lavado a través de la cánula gástrica con agua de la llave (+37°C), y se administraron subcutáneamente 6 ml de Ringer-glucosa . La secreción acida es estimulada con infusión durante 2.5-4 horas (1.2 ml/h subcutáneamente) de pentagastrina y carbacol (20 y 110 nmol/kg h, respectivamente), tiempo durante el cual se recolectan secreciones gástricas en fracciones de 30 minutos. Las sustancias de prueba o el vehículo se administran ya sea a los 60 minutos después del comienzo de la estimulación (dosificación intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg), o 2 horas antes del inicio de la estimulación (dosis oral, 5 ml/kg, cánula gástrica cerrada) . El intervalo de tiempo entre la dosificación y la estimulación puede ser incrementado con el fin de estudiar la duración de la acción. Se titulan muestras de jugo gástrico a pH 7.0 con hidróxido de sodio 0.1 M, y la salida de ácido es calculada como el producto del volumen del titulante y la concentración. Los cálculos adicionales están basados en las respuestas medias grupales de 4 a 6 ratas. En el caso de la administración durante la estimulación; la salida de ácido durante los periodos después de la administración de la sustancia de prueba o del vehículo son expresadas como respuestas fracciónales, ajustando la salida de ácido en el periodo de 30 minutos precedente a la administración, a 1.0. El porcentaje de inhibición es calculado a partir de las respuestas fracciónales promovidas por el compuesto de prueba y el vehículo. En el caso de la administración antes de la estimulación, la inhibición porcentual es calculada directamente a partir de la salida o rendimiento de ácido registrado después del compuesto de prueba y del vehículo.

Bi odi sponibili dad en ra ta Se utilizan ratas adultas de la cepa Sprague-Dawley. Uno a tres días antes de los experimentos todas las ratas son preparadas mediante canulación de la arteria carótida izquierda bajo anestesia. Las ratas utilizadas para los experimentos intravenosos son también canuladas en la vena yugular (Popovic (1960) J. App. Physiol. 15.277-728) . Las cánulas son exteriorizadas en la nuca . Se extraen muestras sanguíneas (0.1-0.4 g) repetidamente de la arteria carótida a intervalos hasta de 5.5 horas después de que se administra la dosis. Las muestras son congeladas hasta el análisis del compuesto de prueba. La biodisponibilidad se evalúa mediante el cálculo del cociente entre el área bajo la curva de concentración de sangre/plasma (AUC) después de (i) la administración intraduodenal (i.d.) u oral (p.o.) y (ii) la administración intravenosa (i.v.) a partir de la rata o del perro, respectivamente.

El área bajo la curva de concentración de sangre vs, tiempo, AUC, es determinada mediante la regla trapezoidal logarítmica/lineal y extrapolada hasta el infinito al dividir la última concentración de sangre determinada por la constante de la velocidad de eliminación en la fase terminal. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de la administración intraduodenal u oral es calculada como F(%) = (AUC (p.o. o i.d.)/AUC (i.v.)) x 100.

Inhibición de secreci ón de ácido gástri co y bi odisponibilidad en perros consci entes .

Se utilizan perros perdigueros Labrador o Harrier de cualquier sexo. Éstos son equipados con una fístula duodenal para la administración de los compuestos de prueba o el vehículo, y una fístula gástrica canulada o una bolsa de Heidenhaim para la recolección de la secreción gástrica. Antes de las pruebas de secreción los animales son sometidos a ayuno por aproximadamente 18 horas pero se les da agua libremente. La secreción de ácido gástrico es estimulada por hasta 6.5 horas de infusión de diclorhidrato de histamina (12 ml/h) a una dosis que produce aproximadamente 80% de la respuesta secretora máxima individual, y jugo gástrico recolectado en fracciones consecutivas de 30 minutos. La sustancia de prueba o el vehículo se administran oralmente, i.d. o i.v., 1 ó 1.5 horas después del inicio de la infusión de la histamina en un volumen de 0.5 ml/kg de peso corporal. En el caso de la administración oral, se debe señalar que el compuesto de prueba es administrado al estómago principal secretor de ácido del perro con bolsa de Heidenham. La acidez de las muestras de jugo gástrico se determina mediante titulación hasta pH 7.0, y se calcula la salida de ácido gástrico. La salida de ácido en los periodos de colección después de la administración de la sustancia de prueba o del vehículo son expresadas como las respuestas fracciónales, ajustando la salida de ácido en la fracción que precede a la administración a 1.0. El porcentaje de inhibición es calculado a partir de las respuestas fracciónales promovidas por el compuesto de prueba y el vehículo. Se recogen muestras sanguíneas para el análisis de la concentración del compuesto de prueba en plasma, a intervalos hasta de 4 horas después de la dosificación. El plasma se separa y se congela dentro de 30 minutos después de la recolección y posteriormente se analiza. La biodisponibilidad sistémica (F%) después de la administración oral o i.d., es calculada como se describe anteriormente en el modelo de rata.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH2OH; R2 es (a) CH3 (b) CH2CH3 R3 es (a) H (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilado (d) halógeno R4 es (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilado, o (d) halógeno; R5 es (a) H, o (b) halógeno; R6, R7 son los mismos o diferentes (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono hidroxilado; (d) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono X es (a) NH, o (b) 0 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CH3 o CH2OH:R

2, R3 y R4 , independientemente son CH3 o CH2CH3; y R5 es H, Br, Cl, o F.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es: • 2,3-dimetil-8- ( 2-e til- 6-met i Ib ene i lamino) -N- propil-imidazo[l, 2-a]piridin- 6 -carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -3-hidroximetil-2- metilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino ) -N- hidroxietil-imidazo[l,2-a]piridin-6-carbox amida • 2,3-dimetil-8- ( 2 -e til- 6-met i Ib ene i lamino) - imidazo[l,2-a]piridin-6-ca rbo amida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N, 2, 3- trimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-ca rbox amida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,N, 2, 3- tet ametilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carbox amida • 2,3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) - imi da zo[l,2-a]piridin-6-ca rbox amida • N-[2- (dimetilamino) -2-qxoetil]-8- (2-etil-6- metilbencilamino) -N, 2, 3-trimetilimidazo[l, 2- a]piridin-6-carboxamida • mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2-etil-4-fluoro-6- metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-metilbencilamino)-imidazo[l,2- a]piridin- 6- carboxamida • mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetil-4-f luoro- bencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2-metil-6- isopropilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6- carboxamida • 2,3-dimetil-8-(2,6-dietilbencilami o)- imidazo[l, 2 -a]pi ridin- 6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etilbencil amino) - imida zo[l, 2- a]p i ridin- 6 -carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo[l,2-a]piridin- 6 -carboxamida • N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 3-dimetil-8- (2-etil-6- metilbencilamino) -[1, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbencilamino ) -N- (2- metoxietil)-imidazo[l, 2 -a]pi ridin- 6- carboxamida • 2-metil-8- (2-etil-6-metilbencilamino) - imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-bromo-6-metilbencilamino) - imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2- (2-hidroxietil ) -6- metilbencilamino) -imidazofl, 2-a]piridin-6- carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,N-bis (2- hidroxietil)-2, 3-dimetilimidazo[l, 2-a]piridin-6- carboxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2-hidroxietil ) - N, 2, 3-trimetilimidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-etil-6-metilbenciloxi ) - i idazofl, 2-a]piridin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 6 2: • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -3-hidroximetil-2- metilimidazo[l,2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2,3-dimetil-8- ( 2-etil-6-metilbencilamino) - imidazo[l,2-a]piridin-6-ca boxamida • 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N, 2,3- trimetilimidazo[l , 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) - imidazo[l, 2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- ( 2-etil-4-fluoro-6- metilbencilamino) -imidazo[l, 2-a]piridin-6- carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetil-4-fluoro- bencilamino) -imidazofl, 2-a]piridin- 6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dietilbencilamino) - imidazo[l,2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil-8- (2-et?l-6-metilbencilamino ) -N- hidroxietil-imidazo[l,2-a]piridin-6-carboxamida • 2, 3-dimetil- 8- ( 2-etil- 6-metilbencilamino) -N- (2- metoxietil)-imidazo[l, 2-a]piridin- 6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque está como una sal de clorhidrato o mesilato.

6. Los productos que contienen al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un agente antimicrobiano como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.

7. Los productos que contienen al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un inhibidor de la bomba de protones como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención del tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es NH, caracterizado el método porque comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II II con un compuesto de la fórmula III en donde R6 y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, en un solvente inerte, a un compuesto de la fórmula IV, IV (b) la reacción de un compuesto de la fórmula IV en donde Rd y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con amoniaco en un solvente inerte hasta un compuesto de la fórmula V (c) la reducción de un compuesto de la fórmula V, en donde R6 y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, en un solvente inerte bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula VI (d) la reacción de un compuesto de la fórmula VI en donde R6 y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VII VII en donde R es como se define de conformidad con la reivindicación 1, Z es un grupo saliente y R9 representa hidrógeno CH3 o un grupo éster con un solvente inerte con o sin una base, hasta un compuesto de la fórmula VIII (e) la reacción de un compuesto de la fórmula VIII en donde R6, R7 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y R9 es hidrógeno, CH3 o un grupo éster, con un compuesto de la fórmula IX IX en donde R3, R4 y R5 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente, en un solvente inerte con o sin una base, hasta un compuesto de la fórmula X (f) la reducción de un compuesto de la fórmula X donde R9 es un grupo éster, en un solvente inerte, hasta un compuesto de la fórmula I en donde R1 es CH2OH y X es NH .

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es NH y R1 es hidrógeno o CH3, caracterizado el proceso porque comprende : (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto alcohol de la fórmula general R -OH, en donde R10 es un grupo alquilo, bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula XI (b) la reacción de un compuesto de la fórmula XI en donde R10 es un grupo alquilo, con amoniaco en un solvente inerte bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula XII (c) la reducción de un compuesto de la fórmula XII en donde R10 es un grupo alquilo, en un solvente inerte bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula XIII (d) la reacción de un compuesto de la fórmula XIII en donde R10 es un grupo alquilo, con un compuesto de la fórmula XIV en donde R2 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, Z es un grupo saliente y R representa hidrógeno o CH3, en un solvente inerte con o sin una base hasta un compuesto de la fórmula XV (e) la reacción de un compuesto de la fórmula XV en donde R10 es un grupo alquilo, R2 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, y R11 es hidrógeno o CH3 con un compuesto de la fórmula IX en donde R , son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente, en un solvente inerte con o sin una base hasta un compuesto de la fórmula XVI (f) la reacción de un compuesto de la fórmula XVI en donde R , se definen de conformidad con la reivindicación 1, R10 es un grupo alquilo y R11 es hidrógeno o CH3, con un compuesto de la fórmula III III en donde R6 y R7 son como se define de conformidad con la reivindicación 1, bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno o CH3 y X es NH .

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende : (a) el tratamiento de un compuesto de la fórmula XVII en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y R10 es un grupo alquilo, con ácido o base bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula XVIII (b) la reacción de un compuesto de la fórmula XVIII en donde R1, R2, R3, R , R5 y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III III en donde R6 y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de acoplamiento en un solvente inerte bajo condiciones estándares, hasta un compuesto de la fórmula I .

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso en terapia.

12. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como ingrediente activo en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico.

14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.

15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las condiciones que involucran infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en donde la sal está adaptada para ser administrada en combinación con al menos un agente antimicrobiano.

16. Una formulación farmacéutica para el uso en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, en donde el ingrediente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

17. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, en donde el ingrediente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

18. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento o profilaxis de condiciones que involucran infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, en donde el ingrediente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial o junto con al menos un agente antimicrobiano .

19. Un compuesto de la fórmula VIII VIII en donde R2, R6 y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y R9 es hidrógeno, CH3 o un grupo éster.

20. Un compuesto de la fórmula X ¿¡gfe caracterizado porque R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, y R9 es un grupo éster.

21. Un compuesto de la fórmula XV caracterizado porque R es como se define de conformidad con la reivindicación 1, R10 es un grupo alquilo y R11 es hidrógeno o CH3.

22. Un compuesto de la fórmula XVI XVI caracterizado porque R2, R3, R4 y R5 son como se es un grupo alquilo y R es hidrógeno o CH3.

23. Un compuesto de la fórmula XVIII caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.