ES2470766T3 - Derivados de [1,2-a]piridina: preparación y aplicaciones farmacéuticas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ic): **Fórmula** en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C14, arilalquilo C1-C14, arilo y CO2H; R2 es L donde L es -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27; en donde cada uno de R20, R21, R22, R23, R24 y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C14; o R20 y R21 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de fórmula >=O o >=S, y/o R22 y R23 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de fórmula >=O o >=S, y/o R24 y R25 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de fórmula >=O o >=S; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C14, heteroalquilo C2-C14, cicloalquilo C5-C10, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C14, cicloalquil(C5-C10)alquilo C1-C4 y G, o R26 y R27 cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes opcionales sobre el heterocicloalquilo se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo, etilo y bencilo. en donde los sustituyentes opcionales sobre el arilo se seleccionan del grupo que consiste en H, metoxi, metilendioxi, y piperidinilo. m, n y o son cada uno números enteros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; G es un grupo de fórmula: -L3W3 en donde L3 es alquileno C1-C5; W3 se selecciona del grupo que consiste en -OR12, -N(R12)2, y -C(O)N(R12)2. R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, alquilo C1-C14, alquinilo C2-C14, haloalquilo C1-C14, heteroalquilo C2-C14, hidroxi, e hidroxialquilo C1-C14. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de [1,2-a]piridina: preparaci6n y aplicaciones farmaceuticas

Campo de la invenci6n

La presente invenci6n se refiere a compuestos hidroxamato que son inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)A Mas concretamente, la presente invenci6n se refiere a compuestos que contienen imidazo[1,2-a]piridina y a metodos para su preparaci6nA Estos compuestos pueden ser utiles como medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos asi como de otras enfermedades que implican, estan relacionadas con, o estan asociadas con enzimas que tienen actividades histona desacetilasa (HDAC)A

Antecedentes de la invenci6n

La arquitectura de la cromatina local es reconocida generalmente como un factor importante en la regulaci6n de la expresi6n genicaA La arquitectura de la cromatina, un complejo de proteina-ADN, esta fuertemente influida por modificaciones post-traduccionales de las histonas que son los componentes de la proteinaA La acetilaci6n reversible de las histonas es un componente clave en la regulaci6n de la expresi6n genica mediante la alteraci6n de la accesibilidad de los factores de transcripci6n al ADNA En general, el incremento de los niveles de acetilaci6n de histonas esta asociado con el incremento de la actividad transcripcional, mientras que la disminuci6n de los niveles de acetilaci6n esta asociada con la represi6n de la expresi6n genica [Wade PAAA HumA MolA GenetA 10, 693-698 (2001), De Ruijter AA JA MA et al, BiochemA JA, 370, 737-749 (2003)]A En celulas normales, las histona desacetilasas (HDAC) y la histona acetil transferasa controlan juntas el nivel de acetilaci6n de las histonas para mantener un equilibrioA La inhibici6n de las HDAC da como resultado la acumulaci6n de histonas acetiladas, que da como resultado una variedad de respuestas celulares dependientes del tipo celular, tales como la apoptosis, la necrosis, la diferenciaci6n, la supervivencia celular, la inhibici6n de la proliferaci6n y la citostasisA

Los inhibidores de HDAC se han estudiado por sus efectos terapeuticos sobre celulas cancerosasA Por ejemplo, el acido suberoilanilido hidroxamico (SAHA) es un potente inductor de la diferenciaci6n y/o la apoptosis en lineas celulares de eritroleucemia, vejiga, y mieloma murinas [Richon VAMA et al, ProcA NatlA AcadA SciA USA, 93: 5705-5708 (1996), Richon VAMA et al, ProcA NatlA AcadA SciA USA, 95: 3003-3007 (1998)]A Se ha demostrado que el SAHA suprime el crecimiento de celulas de pr6stata in vitro e in vivo [Butler LA MA et al, Cancer ResA 60, 5165-5170 (2000)]A Otros inhibidores de HDAC que se han estudiado ampliamente para determinar sus actividades anticancerosas son tricostatina A (TSA) y trapoxina B [Yoshida MA et al, JA BiolA ChemA, 265, 17174 (1990), Kijima MA et al, JA BiolA ChemA, 268, 22429 (1993)]A La tricostatina A es un inhibidor reversible de HDAC de mamiferoA La trapoxina B es un tetrapeptido ciclico, que es un inhibidor irreversible de HDAC de mamiferoA Sin embargo, debido a la inestabilidad in vivo de estos compuestos son menos deseables como farmacos anticancerososA Recientemente, se han vuelto asequibles para la evaluaci6n clinica otros inhibidores de HDAC de molecula pequefa [documento US 6A552A065]A Se han referido compuestos inhibidores de HDAC adicionales en la bibliografia [Bouchain GA et al, JA MedA ChemA, 46, 820-830 (2003)] y patentes [documentos WO 03/066579A2, WO 01/38322 A1]A La actividad in vivo de tales inhibidores se puede verificar directamente por medio de su capacidad para incrementar la cantidad de histonas desacetiladas en la muestra biol6gicaA Se ha informado de que los inhibidores de HDAC interfieren en los procesos neurodegenerativos, por ejemplo, los inhibidores de HDAC detienen la neurodegeneraci6n dependiente de poliglutamina [Nature, 413(6857): 739-43, 18 de Octubre de 2001]A Ademas, tambien se sabe que los inhibidores de HDAC inhiben la producci6n de citoquinas tales como TNF, IFN, IL-1 que se sabe que estan implicadas en enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitarioA [ JA BiolA ChemA 1990; 265(18): 10230-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello CAAA y Moldawer LA LA Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritisA A primer for cliniciansA 2a Edici6n, Amergen IncA, 2000]A

PAAA Marx et alA (Journal of National Cancer Institute, 2000, 92 (15), 1210 a 1216) describen inhibidores de histona desacetilasa que son inductores de la diferenciaci6n o la apoptosis de celulas transformadasA

NA Paris et alA (Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (6), 1505 a 1529) y documento WO 2004/082638 A2 describen tambien inhibidores de histona desacetilasaA

Sin embargo, existe todavia la necesidad de proporcionar inhibidores de HDAC adicionales que esperaria que tuvieran propiedades farmaceuticas mejoradas, utiles en el tratamiento de enfermedades tales como el cancer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos que implican angiogenesis y trastornos inflamatorios y/o del sistema inmunitarioA

El compuesto acido m-carboxi-cinamico-acido bishidroxamico (CBHA) es un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) basado en acido hidroxamicoA Se ha demostrado que CBHA induce muerte celular apopt6tica de lineas celulares de neuroblastoma tales como LAI-55n, KCN-69n, y SK-N-ERA (Marks, PA AA; Richon, VA MA; Rifkind, RA AA; JA NatlA Cancer InstA 2000, 92(15), 1210-1216)A

De este modo, un problema tecnico de la presente invenci6n se puede observar en el suministro de inhibidores de

histona desacetilasa alternativos, preferiblemente mejorados, en comparaci6n con CBHAA

Compendio de la invenci6n

La presente invenci6n esta caracterizada por la materia sujeto de las reivindicaciones independientesA De acuerdo con la presente invenci6n se proporciona un compuesto de la presente invenci6n de f6rmula (1c):

en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C14, arilalquilo C1-C14, arilo y CO2H;

R2 es L en el que L es -(CR20R21)m-(C22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27;

en donde

cada uno de R20, R21, R22, R23, R24 y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C14; o

R20 y R21 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula =O o =S, y/o R22 y R23 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula =O o =S, y/o R24 y R25 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula =O o =S; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C14, heteroalquilo

C2-C14, cicloalquilo C5-C10, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C14, cicloalquil(C5-C10)alquilo C1-C4 y G, o

R26 y R27 cuando se toman junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes opcionales sobre el heterocicloalquilo se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo,

etilo y benciloA

en donde los sustituyentes opcionales sobre el arilo se seleccionan del grupo que consiste en H, metoxi, metilendioxi, y piperidiniloA m, n y o son cada uno numeros enteros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3

y 4; G es un grupo de f6rmula: -L3W3 en donde L3 es alquileno C1-C5;

W3 se selecciona del grupo que consiste en -OR12, -N(R12)2, y -C(O)N(R12)2A

R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, alquilo C1-C14, alquinilo C2-C14, haloalquilo C1-C14, heteroalquilo C2-C14, hidroxi, e hidroxialquilo C1-C14A

o una de sus sales farmaceuticamente aceptablesA En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n el enlace doble se une a la posici6n 5 o 6 del anillo, preferiblemente a la posici6n 6 del anillo, del compuestoA

En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n R1 es alquilo C1-C4A

En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, 2carboxi-etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2,4,4-trimetil-pentilo, hexilo, 2fenil-etilo, fenilo y 4-fluoro-feniloA

En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n el compuesto tiene la f6rmula

en donde R1, R26 y R27 se definen como antesA 10 En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n el compuesto tiene la f6rmula:

en donde R1, R26, y R27 se definen como antesA Los compuestos especificados en las reivindicaciones estan basados en el grupo de compuestos de f6rmula (I):

15 en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, hal6geno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,

20 alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino,

-

COOH, -COR5, -COOR5, -CONHR5, -NHCOR5, -NHCOOR5, -NHCONHR5, C(=NOH)R5, -alquilNCOR5,

alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

o R1 = L;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, hal6geno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR5, -COOR5, -CONHR5, -NHCOR5, -NHCOOR5, -NHCONHR5, C(=NOH)R5,

-

alquilNCOR5, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

o R2= L;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, hal6geno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxilo, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH-C(O)OR6,

-

COR6, -SH, -SR7, -O7, acilo y -NR8R9 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

p es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3;

L se selecciona del grupo que consiste en:

a) Cy-L'-W

b) Cy-L1-WL2-;

c) Cy-(CH2)k-W-;

d) L1-WL2-;

e) Cy-L1-;

f) R12-W1-L1-W-; y

g) - (CR20R21)m- (CR22R23)n- (CR24R25)o-NR26R27;

en donde Cy se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C15, aminoalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo,

cicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; L' se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo C1-C5 y alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

L2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C5 y alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)N(R10)-, -SO2N(R10)-, -N(R10) C(O)-, -N(R10) SO2-, -N(R10) C(O)N(R11)-, -C(O)N(R10) C(O)N(R11)- y -N(R10)C(O)N(R11C(O)-; W1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)N(R10)-,

-

SO2N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10) SO2-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R11)- y

-

N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;

Cada R20, R21, R22, R23, R24y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, hal6geno,

-

CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi heteroariloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, -COOH,

-

C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -O6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o

R20 y R21 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula = O o = S, y/o

R22 y R23 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula = O o = S, y/o

R24y R25 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula = O o = S;

Cada R26 y R27 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR5, acilo y G, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o

R26 y R21 cuando se toman junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

m, n y o son cada uno numeros enteros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;

G es un grupo de f6rmula:

-

L3W3

en donde

L3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C5 y alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

W3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -N(R12)2, -C(O)N(R12)2,

-

SO2N(R12)2, -NR12C(O)-, -NR12SO2R12, -NR12C(O)N(R12)2, -C(O)NR12C(O)N(R12)2 y -N(R12)C(O)N(R12)C(O)R12; R10

y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R12

se selecciona del grupo que consiste en H, hal6geno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, 5 heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR5, -COOR5, -CONHR5, -NHCOR5, -NHCOOR5, -NHCONHR5, C(=NOH)R5, -alquilNCOR5,

10 alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Z se selecciona entre -CH2-, -CH, CH2-, -CH=CH- y cicloalquilo C3-C6 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

o una de sus sales farmaceuticamente aceptablesA

15 Un genero adecuado de compuestos hidroxamicos es aquel en el que R3 es H:

en donde R1, R2, R4, Y, p y Z se han descrito anteriormenteA Otro grupo de compuestos utiles son aquellos en donde que tanto R3 como R4 son H:

20 en donde R1, R2, Y, p y Z se han descrito anteriormenteA

Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que poseen una utilidad concreta, se prefieren ciertos grupos para los compuestos de la F6rmula (I), (Ia) y (Ib) en su aplicaci6n de uso finalA

R1 se pueden seleccionar del grupo que consiste en H, -COOH, alquilo C1-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo, arilalquilo, 25 y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se indic6 anteriormenteA

En una realizaci6n, R1 es preferiblemente alquilo C1-C10, incluso mas preferiblemente alquilo C1-C6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituidoA Los ejemplos de los valores especificos de alquilo son metilo, etilo, 2carboxi-etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2,4,4-trimetil-pentilo, y hexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituidoA

30 En consecuencia, los compuestos como se especifica en las reivindicaciones se basan en el grupo de compuestos de f6rmula (II)A

en donde R2, Y, p y Z se definen como antes para la f6rmula (I)A

R1 puede ser arilalquiloA El grupo arilalquilo puede ser de cualquier tipo adecuadoA En general la porci6n arilica del grupo arilalquilo es un radical arilo monociclico o biciclico tal como fenilo o naftiloA La porci6n alquilica es

5 generalmente alquilo C1-C10, mas generalmente alquilo C1-C6A Los ejemplos de los radicales arilalquilo especificos incluyen fenilhexilo, fenilpentilo, fenilbutilo, fenilpropilo, feniletilo y fenilmetiloA En cada uno de estos grupos el grupo arilo o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmenteA

R1 puede ser Ar, en donde Ar es arilo o heteroariloA En una forma el arilo es un anillo monociclico o biciclico o un heteroarilo monociclico o biciclicoA

10 Por lo tanto, los compuestos como se especifican en las reivindicaciones se basan en el grupo de compuestos de la f6rmula (III)A

en donde Ar es arilo o heteroarilo y R2, Y, p y Z se definen como antes para la f6rmula (I)A

Cuando Ar es arilo, los ejemplos de arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, antracenilo y fenantreniloA 15 Ar puede ser fenilo que conduce a compuestos de la f6rmula (IIIa)

en donde R2, Y, p y Z se definen como antes para la f6rmula (I) y q es un numero entero de 0 a 5A

R1 puede ser heteroariloA Los ejemplos de los heteroarilo adecuados que se pueden utilizar incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, 20 isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina,

fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxazina, 2- ,3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, u 8quinolilo, 1-, 3-, 4-, o 5-isoquinolinilo, 1-, 2-, o 3-indolilo, y 2-, o 3-tieniloA

Si R1 es alquilo o heteroalquilo, en ese caso no puede estar sustituido por un radical cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquiloA

5 Los valores especificos de R1 puede ser: H; metilo; carboxilo, (piridin-2-il)metilo; (piridin-3-il)metilo; etilo; 2-hidroxietilo; 2-(piridin-2-il)etilo; 2-(piridin-3-il)etilo; 2-fenil-etilo; 2-carboxi-etilo; 2-(morfolin-4-il)-etilo; 2-(piperidin-1-il)-etilo; 2(pirrolidin-1-il)-etilo; 2-dietilaminoetilo; propilo; isopropilo, 2,3-di-hidroxi-propilo; 3-hidroxi-propilo; 3-metoxi-propilo; 3isopropoxi-propilo; 2,2-dimetil-propilo; 3-dimetilamino-propilo; 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilo; 3-(2-oxo-pirrolidin-1il)-propilo; 3-(morfolin-4-il)-propilo; 3-(imadazol-1-il)-propilo; 3-(4-metil-piperidin-1-il)-propilo; 3-(pirrolidin-1-il)-propilo;

10 butilo, 4-dimetilamino-butilo; 5-hidroxi-pentilo; alilo; fenilo, 4-fluoro-fenilo, bencilo; 3,4,5-trimetoxibencilo 2,2dimetilbutilo; 2-metilpropilo; 2-metilbutilo; norbornil-1-metilo; biciclo[3,3,0]octano-3-metilo, pentilo, 2,4,4-trimetilpentilo, y hexiloA

R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en H, hal6geno, alquilo C1-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo, arilalquilo,

15 heteroarilalquilo y cada uno de los cuales puede estar sustituido como se indic6 anteriormenteA

R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, y L, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se indica anteriormenteA

R2 puede ser un grupo heteroalquiloA El grupo heteroalquilo puede contener de 2 a 10 atomos en la cadena normal, mas preferiblemente de 4 a 6 atomos en la cadena normalA El grupo heteroalquilo puede contener s6lo un

20 heteroatomo en la cadena normal, siendo preferido un atomo de nitr6genoA El grupo heteroalquilo puede contener al menos dos heteroatomos en la cadena normalA Puede haber dos heteroatomos en la cadena normal, siendo uno un atomo de nitr6geno y seleccionandose el otro del grupo que consiste en O, N y SA

En una realizaci6n especifica el grupo heteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en:

(Continúa en página siguiente)

R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en H, hidroxialquilo, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y cada uno de los cuales puede estar sustituido como se ha indicado anteriormenteA

Si R2 es alquilo o heteroalquilo, en ese caso no esta sustituido por un cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o 5 heterocicloalquiloA

Los valores especificos de R2 pueden ser: H; metilo; bencilamino-metilo; dibencilamino-metilo; [2-(4-fluoro-fenil)acetilamino]-metilo; [2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-metilo; 4-metoxi-bencilamino-metilo; benciloxi-metilo; fenilacetilamino-metilo; 1-amino-2-fenil-etilo; 2-bencilamino-etilo; 2-(3-metoxi-fenil)-etilo; 2-(piridin-3-il)etilo; 2-(2fenoxiacetilamino)-etilo; 2-bencenosulfonilamino-etilo; 2-fenil-etilo; isopropilo; 2-fenil-propilo; 3-fenil-propilo; 3-fenoxi10 propilo; 3-(1H-indol-3-il)-propilo; 4-metoxi-fenilo; 4-fluoro-fenilo; 4-benciloxi-3-metoxi-fenilo; isobutilo; ciclohexilo; octilo; bencilo; piridin-2-ilo; piridin-4-il; tiofen-3-ilo; (2-metoxi-etil)-amina, ciclohexil-amina, t-butil-amina, butilamina, isopropilamina, (4-piperidinil-fenil)-amina, (3,4,5-trimetoxifenil)-amina, (3,4-metilendioxi-bencil)amina, (3,4

metilendioxi-fenil)aminobencilsulfanilo, y 2-fenilmetanosulfaniloA

En otra realizaci6n, R2 es L y por lo tanto los compuestos de la invenci6n se basan en el grupo de compuestos de f6rmula (IV)A

en donde R1, R3, R4, L, Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I)A En una forma R3 es H proporcionando compuestos de f6rmula (IVa)

en donde R1, R4, L, Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I)A 10 En otra forma R4 es H proporcionando compuestos de f6rmula (IVb)A

en donde R1, L, Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I)A

En los compuestos de f6rmula (IV), (IVa) y (IVb) los valores preferidos de R1 son alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituidoA Los compuestos de la invenci6n se 15 basan en el grupo de compuestos de f6rmula (IVc)A

en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y L, Z, Y y p son los definidos para los compuestos de f6rmula IA

En una forma R1 es Ar proporcionando el compuesto de f6rmula (IVd)A

en donde Ar es arilo o heteroarilo e Y, p, L y Z se definen como antes para la f6rmula (I)A Ar puede ser fenilo proporcionando compuestos de f6rmula (IVe)

en donde Y, p, L y Z se definen como antes para la f6rmula (I) y q es un numero entero de 0 a 5A 10 R1 puede ser alquilo proporcionando compuestos de f6rmula (FIV)

en donde Y, p, L y Z se definen como antes para la f6rmula (I)A

En los compuestos en los que se basan los compuestos de la presente invenci6n y en particular los compuestos de f6rmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) y (IVf) hay varios valores especificos de L (y, por tanto, valores 15 especificos de R2)A

R2 puede ser L que es un grupo de f6rmula:

en donde Cy se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi y 5 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo C1-C5, y alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)N(R10)-, -SO2N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)SO2-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R11)- y -N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;

10 Esto proporciona compuestos de f6rmula (V):

en donde R1, R3, R4, Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), y W, L1 y Cy se definen como inmediatamente antesA En una forma adicional W es un grupo de f6rmula -NR10-A 15 mas preferiblemente un grupo -NH-A En esta forma R2 es L que es un grupo de f6rmula

En una forma L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace o metiloA En una forma Cy es arilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituidoA Los ejemplos de los valores

20 tipicos de Cy incluyen fenilo, ciclopentilo y ciclohexiloA Los valores especificos de Cy incluyen 3,4,5-trimetoxi-fenil-1ilo; 3,4-metilendioxifenil-1-ilo; 4-piperidin-1-il-fen-1-ilo, y ciclohexiloA W puede ser un enlaceA En esta forma R2 es un grupo de f6rmula

25 L1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C5 y alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

En una forma de Cy se selecciona entre alquilo C1-C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituidoA

En el grupo de compuestos en el que se basan los compuestos de la invenci6n R2 puede ser L, en donde:

L = L1-WL2-

en donde L1 y L2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C5 y alquenilo C1-C5 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)N(R10)-, -SO2N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10) SO2-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R11)- y -N(R10)C(O)N(R11)C(O); Esto proporciona compuestos de f6rmula (VI):

en donde R1, R3, R4, Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), y W, L1 y L2 se definen como inmediatamente antesA En una forma W es un grupo de f6rmula -N(R10)-, de manera que L es un grupo de f6rmula:

L1-N(R10)-L2-A En otra forma R10 se selecciona entre H o alquiloA Los valores especificos adecuados de R10 incluyen H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o hexiloA

L2 puede ser metilo o etilo, y L1 puede ser H o alquiloA Los ejemplos adecuados de L1 incluyen H, metilo, etilo,

propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo y hexiloA En el grupo de los compuestos en los que se basan los compuestos de la invenci6n, el grupo L puede ser elegido de tal manera que:

L = R12-W1-L1-W-

en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C5, o alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; W y W1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R10)-, -C(O)N(R10)-, -SO2N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10) SO2-, -N(R10)C(O)N(R11)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R11)- y -N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;

R12

puede ser seleccionado del grupo que consiste en H, hal6geno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR5, -COOR5, -CONHR5, -NHCOR5, -NHCOOR5, -NHCONHR5, C(=NOH)R5, -alquilNCOR5, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Esto proporciona compuestos de f6rmula (VII):

en donde R1, R3, R4, Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), y W, L1 y W2 y R12 de definen como inmediatamente antesA En una forma W= -N(R10)- de manera que L es un grupo de f6rmula: R12-W1-L1-N(R10)-A R10 puede ser H de manera que L es un grupo de f6rmula R12-W1-L1-NH-A En una forma W1 es -N(R10)C(O)- de manera que L es un grupo de f6rmula

R12-N(R10)C(O)-L1-NH-A R10 se pueden seleccionar del grupo que consiste en H y alquiloA Los valores especificos de R10 incluyen H, metilo, etilo, propilo e isopropiloA

W1 puede ser -O- de manera que L es un grupo de f6rmula: R12-OL1-NH- L1 puede ser alquilo C1-C5A Los ejemplos especificos incluyen metilo, etilo o propiloA R12 puede ser alquilo, heteroalquilo, y alquinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituidoA Los valores especificos de R12 incluyen metilo, etilo, 2-(dimetilamino)-etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,

2,2,2-trifluoroetilo, 2-metoxi-etilo, 2-metilsulfanil-etilo, 2-propinilo, 2-(dietilamino)-etilo, 2-ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, (3-dimetil-amino-2,2-dimetil)-propilo, y 3-metil-butan-1-ol-2-iloA En los compuestos de la invenci6n el grupo L se elige de manera que: L es un grupo de f6rmula:

-

(CR20R21)m- (CR22R23)n- (CR24R25)o-NR26R27;

Cada uno de R20, R21, R22, R23, R24 y R25 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en: H, hal6geno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, - COOH,

-

C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -O6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o

R20 y R21 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula = O o = S, y/o

R22 y R23 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula = O o = S, y/o

R24 y R25 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula = O o = S;

Cada uno de R26 y R27 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en: H, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi,

5 arilalquiloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR5, acilo y G, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o

R26 y R27 cuando se toman junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo o pueden formar un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

10 cada uno de m, n y o son numeros enteros seleccionados independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;

G es un grupo de f6rmula:

-

L3W3

en donde

15 L3 puede ser alquilo C1-C5 o alquenilo C1-C5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

W3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -N(R12)2, -C(O)N(R12)2,

-

SO2N(R12)2, -NR12C(O)-, -NR12SO2R12, -NR12C(O)N(R12)2, -C(O)NR12C(O)N(R12)2 y -N(R12)C(O)N(R12)C(O)R12;

Esto proporciona compuestos de la f6rmula (VIII)A En los compuestos de f6rmula (VIII) la suma de m + n + o puede ser 0, lo que proporciona compuestos de f6rmula (VIIIa)A

en donde en donde R1, R3, R4, R26 y R27 Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula IA La suma de m + n + o puede ser 1, lo que proporciona compuestos de f6rmula (VIIb)A

en donde R1, R3, R4, R26 y R27 Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I)A 25 La suma de m + n + o puede ser 2, lo que proporciona compuestos de f6rmula (VIIIc)A

en donde R1, R3, R4, R26 y R27 Y, p y Z se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I)A

En los compuestos de f6rmula (VIII) a (VIIIc) R26 y R27 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo y GA Los ejemplos

5 de valores especificos de R26 y R27, preferiblemente de la presente invenci6n, incluyen H, 3,4,5-trimetoxifenil, 3,4metilendioxibencilo, 4-piperidin-1-il-fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2-metoxi-etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metilo, ciclopropil-metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetil-propilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, 2-(dietilamino)-etiloA 2(dimetilamino)-etilo y 2,2,2 triflouroetiloA

En una realizaci6n, R26 es G y R27 es H o alquiloA

10 En una forma de esta realizaci6n G es un grupo de f6rmula: -(CH2)2-C(O)N(R12)2

En una forma de esta realizaci6n cada R12 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo; y alquiniloA

En realizaciones especificas G se selecciona del grupo que consiste en:

(Continúa en página siguiente)

En los compuestos de f6rmula (VIII) a (Vlllc) R26 y R27 cuando se toman junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo heterocicloalquiloA En una realizaci6n, el grupo heterocicloalquilo es un grupo C5 o C6 heterocicloalquiloA Los valores especificos incluyen un grupo piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituidoA

En los compuestos de f6rmula (VIII) a (Vlllc), R1 puede ser alquilo, arilo, heteroarilo o arilalquiloA

Hay un numero de valores especificos de otros sustituyentes que son comunes para el compuesto de f6rmula I a VIIIA

En el grupo de compuestos en el que se basan los compuestos de la invenci6n, si un grupo tal como R1 o R2esta sustituido, los sustituyentes particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en: hal6geno, =O, =S, -CN, -NO2alquilo, alquenilo, metilendioxi, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(O)OR5, COOH, SH, y aciloA

Si Y esta presente, esta preferiblemente en las posiciones 4 o 7 del anillo aromaticoA

p es preferiblemente 0A

R3 es preferiblemente H, alquilo C1-C6, o acilo, mas preferiblemente H o alquilo C1-C4, mas preferiblemente H;

R4 es preferiblemente H o alquilo C1-C4, mas preferiblemente H;

R5 es preferiblemente alquilo C1-C4, heteroalquilo, o acilo, mas preferiblemente metilo;

R6 es preferiblemente alquilo C1-C4, heteroalquilo o acilo, mas preferiblemente alquilo C1-C4;

R7 es preferiblemente alquilo C1-C4, heteroalquilo o acilo, mas preferiblemente alquilo C1-C4;

R8 y R9 se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo

El radical Z puede ser un grupo de f6rmula -CH=CH-A El radical puede estar en la configuraci6n "E" y puede estar en la posici6n 5 o 6A El radical Z puede estar en la posici6n 5A El radical Z puede estar en la posici6n 6A

Ademas de los compuestos de la invenci6n descritos anteriormente las realizaciones descritas se refieren tambien a las sales farmaceuticamente aceptablesA Tales compuestos, incluyendo las sales, son referidas a veces colectivamente como "agentes inhibidores de HDAC" o "inhibidores de HDAC"A En ciertas realizaciones, los compuestos descritos se utilizan para modificar la actividad desacetilasa, en algunos casos la actividad histona desacetilasa y en algunos casos la actividad HDAC 8, o HDAC 1A

Las realizaciones descritas tambien se refieren a composiciones farmaceuticas que comprenden cada una una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente inhibidor de HDAC de las realizaciones descritas con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable para el tratamiento de enfermedades proliferativas celularesA El termino "cantidad eficaz" segun se utiliza en la presente memoria indica la cantidad que se necesita administrar a un anfitri6n para lograr un resultado terapeutico, por ejemplo, la inhibici6n de la proliferaci6n de celulas cancerosas malignas, celulas tumorales benignas o de otras celulas proliferativasA

La invenci6n tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de la invenci6n con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptableA

La invenci6n tambien proporciona agentes para el tratamiento de un trastorno provocado por, asociado con o acompafado de alteraciones de la proliferaci6n celular y/o la angiogenesis que incluyen un compuesto de f6rmula (Ic) como se describe en la presente memoriaA En una realizaci6n, el agente es un agente anti-cancerosoA En otra realizaci6n, el agente es un agente anti-angiogenesisA

La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de f6rmula (Ic) en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de un trastorno provocado por, asociado con o acompafado de alteraciones de la proliferaci6n celular y/o angiogenesisA En una realizaci6n el trastorno es un trastorno proliferativo, tal como un cancerA

Los compuestos de la presente invenci6n muestran sorprendentemente baja toxicidad, junto con una actividad antiproliferativa potenteA

En otra realizaci6n adicional, la invenci6n se refiere al uso de los compuestos de f6rmula (Ic) para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afecci6n que pueden ser tratados por la inhibici6n de la histona desacetilasa incluyendo la administraci6n de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (Ic)A

En una realizaci6n, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en, pero no limitado a, Trastornos proliferativos (pA ejA cancer); Enfermedades neurodegenerativas incluyendo la Enfermedad de Huntington, Enfermedades de poliglutamina, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, Convulsiones, Degeneraci6n Estriatonigral, Paralisis supranuclear progresiva, Distonia de torsi6n, Torticolis espasm6dica y discinesia, Temblor familiar, Sindrome de Gilles de la Tourette, Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, Enfermedad de Pick, Hemorragia intracerebral, Esclerosis lateral primaria, Atrofia muscular espinal, Esclerosis lateral amiotr6fica, Polineuropatia hipertr6fica intersticial, Retinitis pigmentosa, Atrofia 6ptica hereditaria, Paraplejia espastica hereditaria, Ataxia progresiva y Sindrome de Shy-Drager; Enfermedades metab6licas incluyendo Diabetes Tipo 2; Enfermedades degenerativas del ojo incluyendo Glaucoma, Degeneraci6n macular relacionada con la edad, degeneraci6n macular mi6pica, Glaucoma rube6tico, Queratitis intersticial, Retinopatia diabetica, Anomalia de Peter degeneraci6n de la retina, Retinopatia en celofan; Distrofia de Cogan; Distrofia Corneal; Neovascularizaci6n del iris (Rubeosis); Neovascularizaci6n de la c6rnea; Retinopatia del prematuro; Edema Macular; Agujero Macular; Fruncido macular; Blefaritis marginal, Miopia, crecimiento no maligno de la conjuntiva; Enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario, incluyendo Artritis reumatoide (AR), Osteoartritis, Artritis cr6nica juvenil, Enfermedad injerto contra anfitri6n, Psoriasis, Asma, Espondiloartropatia, Enfermedad de Crohn, Sindrome del intestino irritable, Colitis ulcerosa, Hepatitis alcoh6lica, Diabetes, Sindrome de Sjoegren, Esclerosis multiple, Espondilitis anquilosante, Glomerulopatia membranosa, Dolor discogenico, Lupus eritematoso generalizado, dermatitis de contacto alergica; Enfermedades que implican angiogenesis incluyendo cancer, psoriasis, artritis reumatoide; Trastornos psicol6gicos, incluyendo enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresi6n y demencia; Enfermedades cardiovasculares incluyendo Insuficiencia cardiaca, restenosis, hipertrofia cardiaca y arteriosclerosis; Enfermedades fibr6ticas incluyendo fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis quistica y angiofibroma; Enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones por hongos, como Candida albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, tales como Herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como Malaria, infecci6n por Leishmania, infecci6n por Trypanosoma brucei, Toxoplasmosis y coccidiosis y Trastornos hematopoyeticos incluyendo talasemia, anemia y la anemia de celulas falciformesA

La invenci6n tambien proporciona agentes para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afecci6n que pueden ser tratados por la inhibici6n de la histona desacetilasa que incluye un compuesto de f6rmula (Ic) como se describe en la presente memoriaA En una realizaci6n, el agente es un agente anti-cancerosoA

La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de f6rmula (Ic) en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afecci6n que puede ser tratada por la inhibici6n de la histona desacetilasaA

La invenci6n tambien proporciona agentes para inhibir la proliferaci6n celular incluyendo un compuesto de f6rmula (Ic) como se describe en la presente memoriaA

La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de f6rmula (Ic) en la preparaci6n de un medicamento para inhibir la proliferaci6n celularA

La invenci6n tambien proporciona agentes para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que incluyen un compuesto de f6rmula (Ic) como se describe en la presente memoriaA En una realizaci6n, el agente es un agente anti-enfermedad de HuntingtonA

La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de f6rmula (Ic) en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativoA En una realizaci6n, el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de HuntingtonA

La invenci6n tambien proporciona agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario que incluyen un compuesto de f6rmula (Ic) como se describe en la presente memoriaA

La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de f6rmula (Ic) en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno del sistema inmunitarioA En una realizaci6n, la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno del sistema inmunitario es la artritis reumatoideA En otra realizaci6n, la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno del sistema inmunitario es el Lupus eritematoso generalizadoA

La invenci6n tambien proporciona agentes para el tratamiento de enfermedades oculares mediadas por la inhibici6n de HDAC que incluyen un compuesto de f6rmula (Ic)A En una realizaci6n, la enfermedad ocular es la degeneraci6n macularA En otra realizaci6n, la enfermedad ocular es el glaucomaA En otra realizaci6n, la enfermedad ocular es la degeneraci6n de la retinaA

La invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de f6rmula (Ic) en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular mediada por la inhibici6n de HDACA El compuesto utilizado puede ser un compuesto de f6rmula (Ia), o un compuesto de f6rmula (Ib)A En una realizaci6n, la enfermedad ocular es la degeneraci6n macularA En otra realizaci6n, la enfermedad ocular es el glaucomaA En otra realizaci6n, la enfermedad ocular es la degeneraci6n de la retinaA

Descripci6n detallada de las realizaciones

Se han descrito compuestos hidroxamato, por ejemplo imidazo[1,2-a]piridina que contiene acido hidroxamico en uno de los sustituyentes, que pueden ser inhibidores de desacetilasas, incluyendo pero no limitados a inhibidores de histona desacetilasasA Los compuestos hidroxamato pueden ser adecuados para la prevenci6n o el tratamiento de trastornos provocados por, asociados con o acompafados por alteraciones de la proliferaci6n celular y/o angiogenesis cuando se utilizan ya sea solos o junto con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptableA Un ejemplo de semejante trastorno es el cancerA

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "cancer" es un termino general que se pretende que abarque el gran numero de afecciones que se caracterizan por el crecimiento descontrolado anormal de las celulasA

Se preve que los compuestos de la invenci6n sean utiles en el tratamiento de varios tipos de cancer, incluyendo pero no limitados a los canceres de hueso incluyendo sarcoma de Ewing, osteosarcoma, condrosarcoma y similares, tumores de cerebro y SNC incluyendo neuroma acustico, neuroblastomas, glioma y otros tumores cerebrales, tumores de la medula espinal, canceres de mama, canceres colorrectales, adenocarcinomas colorrectales avanzados, canceres de colon, canceres endocrinos incluyendo carcinoma adenocortical, cancer de pancreas, cancer de hip6fisis, cancer de tiroides, cancer de paratiroides, cancer del timo, neoplasma endocrino multiple, canceres gastrointestinales, que incluyen cancer de est6mago, cancer de es6fago, cancer del intestino delgado, cancer de higado, cancer de conducto biliar extrahepatico, tumor carcinoide gastrointestinal, cancer de la vesicula biliar, canceres genitourinarios, que incluyen cancer testicular, cancer de pene, cancer de pr6stata, canceres ginecol6gicos, que incluyen cancer de cuello uterino, cancer de ovario, cancer de la vagina, cancer de utero/endometrio, cancer de vulva, cancer trofoblastico gestacional, cancer de las trompas de Falopio, sarcoma uterino, canceres de cabeza y cuello, incluyendo cancer de la cavidad oral, cancer de labio, cancer de las glandulas salivales, cancer de laringe, cancer de hipofaringe, cancer de ortofaringe, cancer nasal, cancer paranasal, cancer de nasofaringe, leucemias que incluyen leucemia infantil, leucemia linfocitica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica cr6nica, leucemia mieloide cr6nica, leucemia de celulas pilosas, leucemia promielocitica aguda, leucemia de celulas plasmaticas, mielomas, trastornos hematol6gicos incluyendo sindromes mielodisplasicos, trastornos mieloproliferativos, anemia aplasica, anemia de Fanconi, macroglobulinemia de Waldenstrom, canceres de pulm6n incluyendo cancer de pulm6n de celulas pequefas, cancer de pulm6n de celulas no pequefas, linfomas, incluyendo enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma periferico de celulas T, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de celulas B, linfoma de Burkitt; canceres oculares incluyendo retinoblastoma, melanoma intraocular, canceres de piel, incluyendo el melanoma, cancer de piel distinto de melanoma, cancer de celulas de Merkel, sarcomas de tejidos blandos, como el sarcoma de tejido blando infantil, sarcoma de tejido blando en adulto, sarcoma de Kaposi, canceres del sistema urinario, incluyendo cancer de rif6n, tumor de Wilms, cancer de vejiga, cancer de la uretra, y cancer de celulas de transici6nA

Los canceres ilustrativos que se pueden tratar por medio de los compuestos de la presente invenci6n son cancer de mama, cancer de pulm6n, cancer de ovario, cancer de pr6stata, cancer de cabeza y cuello, cancer renal (pA ejA carcinoma de celulas renales), cancer gastrico, cancer de colon, cancer colorrectal y cancer de cerebroA

Los canceres ilustrativos que se pueden tratar por medio de los compuestos de la presente invenci6n incluyen, pero no se limitan a linfoma de celulas B (pA ejA linfoma de Burkitt), leucemias (pA ejA Leucemia promielocitica aguda), linfoma cutaneo de celulas T (LCCT) y linfoma periferico de celulas TA

Los canceres ilustrativos que se pueden tratar por medio de los compuestos de la presente invenci6n incluyen tumores s6lidos y neoplasias malignas hematol6gicasA

Los compuestos tambien se pueden utilizar en el tratamiento de un trastorno que implica, esta relacionado con, o esta asociado con la desregulaci6n de la histona desacetilasa (HDAC)A

Existen numerosos trastornos que han sido implicados o se sabe que estan mediados al menos en parte por la actividad de HDAC, donde se sabe que la actividad de HDAC juega un papel en el desencadenamiento del inicio de la enfermedad, o cuyos sintomas son conocidos o se ha demostrado que son aliviados por los inhibidores de HDACA Los trastornos de este tipo que se espera que sean susceptibles de tratamiento con los compuestos de la invenci6n incluyen, pero no estan limitados a, los siguientes: Trastornos proliferativos (pA ejA cancer); Enfermedades neurodegenerativas incluyendo Enfermedad de Huntington, Enfermedades de poliglutamina, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, Convulsiones, Degeneraci6n estriatonigral, Paralisis supranuclear progresiva, Distonia de torsi6n, Torticolis espasm6dica y discinesia, Temblor familiar, Sindrome de Gilles de la Tourette, Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, Enfermedad de Pick, Hemorragia intracerebral, Esclerosis lateral primaria, Atrofia muscular espinal, Esclerosis lateral amiotr6fica, Polineuropatia hipertr6fica intersticial, Retinitis pigmentosa, Atrofia 6ptica hereditaria, Paraplejia espastica hereditaria, Ataxia progresiva y Sindrome de Shy-Drager; Enfermedades metab6licas incluyendo Diabetes tipo 2; Enfermedades degenerativas del ojo incluyendo Glaucoma, Degeneraci6n macular relacionada con la edad, Degeneraci6n macular mi6pica, Glaucoma rube6tico, Queratitis intersticial, Retinopatia diabetica, Anomalia de Peter, Degeneraci6n de la retina, Retinopatia en celofan; Distrofia de Cogan; Distrofia corneal; Neovascularizaci6n del iris (Rubeosis); Neovascularizaci6n de la c6rnea; Retinopatia del prematuro; Edema macular; Agujero Macular; Fruncido macular; Blefaritis marginal, Miopia, crecimiento no maligno de la conjuntiva; Enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario, incluyendo Artritis reumatoide (AR), Osteoartritis, Artritis cr6nica juvenil, Enfermedad injerto contra anfitri6n, Psoriasis, Asma, Espondiloartropatia, Enfermedad de Crohn, Sindrome del intestino irritable, Colitis ulcerosa, Hepatitis alcoh6lica, Diabetes, Sindrome de Sjoegren, Esclerosis multiple, Espondilitis anquilosante, Glomerulopatia membranosa, Dolor discogenico, Lupus eritematoso generalizado, Dermatitis de contacto alergica; Enfermedades que implican angiogenesis incluyendo cancer, psoriasis, artritis reumatoide; Trastornos psicol6gicos, incluyendo enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresi6n y demencia; Enfermedades cardiovasculares incluyendo Insuficiencia cardiaca, restenosis, hipertrofia cardiaca y arteriosclerosis; Enfermedades fibr6ticas incluyendo fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis quistica y angiofibroma; Enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones por hongos, como Candida albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, como Herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como Malaria, infecci6n por Leishmania, infecci6n por Trypanosoma brucei, Toxoplasmosis y coccidiosis y Trastornos hematopoyeticos incluyendo talasemia, anemia y anemia de celulas falciformesA

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino no sustituido significa que no hay sustituyente o que los unicos sustituyentes son hidr6genoA

El termino "opcionalmente sustituido" segun se utiliza en toda la memoria descriptiva indica que el grupo puede estar sustituido o fusionado o no adicionalmente (para formar un sistema policiclico condensado), con uno o mas grupos sustituyentes distintos de hidr6genoA Preferiblemente, los grupos sustituyentes son uno o mas grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hal6geno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -COOH, -COR6, -C(O)OR6, CONHR6, NHCOR6, NHCOOR6, NHCONHR6, C(=NOH)R6, -SH, -SR6, -O6 y aciloA Los propios grupos sustituyentes pueden estar adicionalmente opcionalmente sustituidosA

"Hal6geno" representa cloro, fluor, bromo o yodoA

"Alquilo" como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado alifatico lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1-C14, mas preferiblemente alquilo C1-C10, lo mas preferiblemente C1-C6 a menos que se indique lo contrarioA Los ejemplos de los sustituyentes alquilo C1-C6 lineales y ramificados adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo, y similaresA

"Alquilamino" incluye tanto monoalquilamino como dialquilamino, a menos que se especifiqueA "Monoalquilamino" significa un grupo NH-alquilo, en el que alquilo es como se ha definido anteriormenteA "Dialquilamino" significa un grupo -N(alquil)2, en el que cada alquilo puede ser igual o diferente y cada uno se define como en la presente memoria para alquiloA El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6A

"Arilamino" incluye tanto mono-arilamino como di-arilamino a menos que se especifiqueA Mono-arilamino significa un grupo de f6rmula aril-NH en el que arilo se define como en la presente memoria, di-arilamino significa un grupo de f6rmula (aril2)N-, donde cada arilo puede ser igual o diferente y cada uno se define como en la presente memoria para ariloA

"Acilo" significa un grupo alquil-CO-en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente memoriaA Los ejemplos de acilo incluyen acetilo y benzoiloA El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6A

"Alquenilo" como grupo o parte de un grupo indica un grupo hidrocarbonado alifatico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene preferiblemente 2-14 atomos de carbono, mas preferiblemente 2-12 atomos de carbono, lo mas preferiblemente 2-6 atomos de carbono, en la cadenaA El grupo puede contener una pluralidad de dobles enlaces en la cadena normal y la orientaci6n en torno a cada uno es independientemente E o ZA El grupo alquenilo ilustrativo incluye, pero no se limita a, etenilo y propeniloA

"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo en el que alquilo se define en la presente memoriaA Preferiblemente, alcoxi es un alcoxi C1-C6A Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi y etoxiA

"Alqueniloxi" se refiere a un grupo -O-alquenilo en el que alquenilo es como se define en la presente memoriaA Los grupos alqueniloxi preferidos son grupos alqueniloxi C1-C6A

"Alquiniloxi" se refiere a un grupo -O-alquinilo en el que alquinilo se define como en la presente memoriaA Los grupos alquiniloxi preferidos son grupos alquiniloxi C1-C6A

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-O-alquilo en el que alquilo es como se define en la presente memoriaA El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6A Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo y etoxicarboniloA

"Alquilsulfinilo" significa un grupo -S(O) alquilo-en el que alquilo es como se ha definido anteriormenteA El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6A Los grupos alquilsulfinilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfiniloA

"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -S(O)2-alquilo- en el que alquilo es como se ha definido anteriormenteA El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6A Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo y etilsulfoniloA

"Alquinilo" como grupo o parte de un grupo significa un grupo hidrocarbonado alifatico que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene preferiblemente 2-14 atomos de carbono, mas preferiblemente 2-12 atomos de carbono en la cadena, preferiblemente 2-6 atomos de carbono en la cadenaA Las estructuras ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propiniloA

"Alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo alquilamino-C(O)- en el que alquilamino es como se ha definido anteriormenteA

"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monociclico o fusionado o espiro policiclico, saturado o parcialmente saturado, preferiblemente, carbociclo que contiene de 3 a 9 atomos de carbono por anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, a menos que se especifique lo contrarioA Incluye sistemas monociclicos tales como ciclohexilo, sistemas biciclicos tales como decalina, y los sistemas policiclicos tales como adamantanoA

"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el que los radicales cicloalquilo y alquilo son como se ha descrito previamenteA Los grupos monocicloalquilalquilo ilustrativos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetiloA

"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico, biciclico o policiclico, saturado o parcialmente saturado que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre nitr6geno, azufre, oxigeno, preferiblemente de 1 a 3 heteroatomos en al menos un anilloA Cada anillo tiene preferiblemente de 3 a 10 miembros, mas preferiblemente de 4 a 7 miembrosA Los ejemplos de los sustituyentes de heterocicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfolino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano y 1,4-oxatiapanoA

"Heterocicloalquenilo" se refiere a un heterocicloalquilo como se ha descrito anteriormente pero que contiene al menos un doble enlaceA

"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquilo en el que los radicales heterocicloalquilo y alquilo son como se ha descrito previamenteA Los grupos heterocicloalquilalquilo ilustrativos incluyen (2tetrahidrofuril)metilo, (2-tetrahidrotiofuranil)metiloA

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene preferentemente de 2 a 14 carbonos, mas preferiblemente de 2 a 10 atomos en la cadena, uno o mas de los cuales ha sido reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre S, O, y NA Los heteroalquilos ilustrativos incluyen alquileteres, alquilaminas secundarias y terciarias, sulfuros de alquilo, y similaresA

"Arilo" como un grupo parte de un grupo indica (i) un carbociclo aromatico monociclico o policiclico fusionado, opcionalmente sustituido, (estructura anular que tiene atomos en el anillo que son todos de carbono) que tiene preferiblemente de 5 a 12 atomos por anilloA Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, y similares; (ii) un radical carbociclico aromatico biciclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido en el que un fenilo y un grupo cicloalquilo C5-7 o cicloalquenilo C5-7 se fusionan para formar una estructura ciclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indaniloA

"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el arilo y alquenilo son como se ha descrito anteriormenteA Los grupos arilalquenilo ilustrativos incluyen fenilaliloA

"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que los radicales arilo y alquilo son como se ha descrito previamenteA Los grupos arilalquilo preferidos contienen un radical alquilo C1-5A Los grupos arilalquilo ilustrativos incluyen bencilo, fenetilo y naftalenmetiloA

"Cicloalquenilo" significa un sistema anular monociclico o policiclico no aromatico opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene preferiblemente 5-10 atomos de carbono por anilloA Los anillos de cicloalquenilo monociclicos ilustrativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o ciclohepteniloA

El termino "heteroarilo", ya sea solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos que contienen un anillo aromatico (preferiblemente un anillo aromatico de 5 6 6 miembros) que tiene 1 o mas heteroatomos como atomos del anillo en el anillo aromatico siendo el resto de los atomos del anillo atomos de carbonoA Los heteroatomos adecuados incluyen oxigeno, azufre, y nitr6genoA Los ejemplos de heteroarilo incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, o 5-isoquinolilo, 1-, 2-, o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, 2-o 3-tienilo, o similaresA Los ejemplos mas preferidos incluyen 2-o 3-tienilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-o 3quinolilo, 1-isoquinolilo, 1- o 2-indolilo, 2-benzotiazolilo, y similaresA

"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el que los radicales heteroarilo y alquilo son como se ha descrito previamenteA Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un radical alquilo C1 a C6A Los grupos heteroarilalquilo ilustrativos incluyen piridilmetiloA

"Alquilo inferior" como grupo significa, a menos que se especifique lo contrario, un grupo hidrocarbonado alifatico que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono en la cadena, mas preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario)A

En la F6rmula (I), asi como en las F6rmulas (1a)-(Ic) que definen sub-conjuntos de compuestos dentro de la F6rmula (I), se muestra un sistema anular de imidazo[1,2-a]piridinaA Dentro de este sistema anular, hay posiciones sustituibles en las posiciones 4-, 5-, 6-, y 7 del anilloA En cada una de las f6rmulas (I), (1a), (Ib) y (Ic), existe el requerimiento para la uni6n de un radical acido en una de las posiciones del anilloA Este radical acido puede ser proporcionado por, pero no se limita a, grupos que contienen, un acido hidroxamico o derivados de sales de semejante acido tales que, cuando se hidrolicen proporcionarian el radical acidoA En algunas realizaciones, el radical acido puede estar unido a la posici6n del anillo a traves de un grupo alquileno tal como -CH2-o -CH2CH2-, o un grupo alquenilo tal como -CH=CH-A Las posiciones preferidas para la uni6n del radical acido son las posiciones 5- y 6- del anilloA

Se entiende que estan incluidos en la familia de compuestos de F6rmula (I), preferiblemente de F6rmula (Ic), las formas isomericas incluyendo diastereois6meros, enanti6meros, taut6meros, e is6meros geometricos en configuraci6n isometrica "E" o "Z" o una mezcla de E e is6meros ZA Tambien se entiende que algunas formas isomericas, tales como los diastere6meros, enanti6meros, e is6meros geometricos pueden ser separados por metodos fisicos y/o quimicos y por los expertos en la tecnicaA

Algunos de los compuestos de las realizaciones descritas pueden existir en forma de estereois6meros individuales, racematos, y/o mezclas de enanti6meros y/o diastere6merosA Se pretende que todos estos estereois6meros individuales, racematos y mezclas de los mismos esten dentro del alcance de la materia objeto descrita y reivindicadaA

Adicionalmente, la F6rmula (I), preferiblemente de F6rmula (Ic), esta destinada a cubrir, cuando sea aplicable, las formas solvatadas asi como no solvatadas de los compuestosA Por lo tanto, cada f6rmula incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas hidratadas, asi como las no hidratadasA

Ademas de los compuestos de la F6rmula (I), preferiblemente de F6rmula (Ic), los agentes inhibidores de HDAC agentes de las diversas realizaciones incluyen sales farmaceuticamente aceptablesA

El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biol6gica deseada de los compuestos anteriormente identificados, e incluyen sales de adici6n de acido y sales de adici6n de base farmaceuticamente aceptablesA Las sales de adici6n de acido farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de F6rmula (I), preferiblemente de F6rmula (Ic), pueden prepararse a partir de un acido inorganico o de un acido organicoA Los ejemplos de tales acidos inorganicos son acido clorhidrico, sulfurico, y acido fosf6ricoA Los acidos organicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de acidos organicos alifaticos, cicloalifaticos, aromaticos, carboxilicos heterociclicos y sulf6nicos, ejemplos de los cuales son el acido f6rmico, acetico, propi6nico, succinico, glic6lico, gluc6nico, lactico, malico, tartarico, citrico, fumarico, maleico, alquilsulf6nico, arilsulf6nicoA Las sales de adici6n de base farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de F6rmula (I) incluyen sales metalicas elaboradas a partir de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y zinc, y sales organicas elaboradas a partir de bases organicas, tales como colina, dietanolamina, morfolinaA Otros ejemplos de sales organicas son: sales de amonio, sales cuaternarias, tales como sal de tetrametilamonio; sales de adici6n de aminoacidos tales como sales con glicina y argininaA Se puede encontrar informaci6n adicional sobre sales farmaceuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edici6n, Mack Publishing CoA, Easton, PA 1995A En el caso de los agentes que son s6lidos, los expertos en la tecnica entienden que los compuestos los agentes y las sales de la invenci6n, pueden existir en diferentes formas cristalinas o polim6rficas, todas las cuales se pretende que esten dentro del alcance de la presente invenci6n y de las f6rmulas especificadasA

Los agentes inhibidores de HDAC preferidos incluyen aquellos que tienen un valor de CI50 de 10 micras o menosA

La administraci6n de compuestos de F6rmula (I), preferiblemente de F6rmula (Ic), a seres humanos puede ser mediante cualquiera de los modos aceptados para la administraci6n enterica, tal como oral o rectal, o mediante administraci6n parenteral, tal como subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermicaA La inyecci6n puede ser en embolada o mediante infusi6n constante o intermitenteA El compuesto activo se incluye tipicamente en un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y en una cantidad suficiente para administrar al paciente una dosis terapeuticamente eficazA En diversas realizaciones, el compuesto inhibidor puede ser selectivamente t6xico o mas t6xico para las celulas que proliferan rapidamente, por ejemplo, tumores cancerosos, que para las celulas normalesA

El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseadosA Una cantidad eficaz puede ser administrada en una o mas administracionesA Una cantidad eficaz es tipicamente suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, revertir, ralentizar o retrasar la progresi6n del estado de enfermedadA Una cantidad terapeuticamente eficaz puede ser determinada facilmente por un experto en la tecnica mediante el uso de mecanismos convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias analogasA En la determinaci6n de la cantidad eficaz se consideran numerosos factores incluyendo la especie del paciente, su tamafo, edad, salud general, la enfermedad especifica implicada, el grado o la gravedad de la enfermedad, la respuesta del paciente individual, el compuesto concreto administrado, el modo de administraci6n, la biodisponibilidad del compuesto, el regimen de dosificaci6n seleccionado, el uso de otra medicaci6n y otras circunstancias relevantesA

Al utilizar los compuestos de la invenci6n estos se pueden administrar en cualquier forma o modo que haga que el compuesto este disponible biol6gicamenteA Un experto en la tecnica de preparaci6n de formulaciones puede seleccionar facilmente la forma y modo de administraci6n apropiados dependiendo de las caracteristicas particulares del compuesto seleccionado, la afecci6n a tratar, la etapa de la afecci6n a tratar y otras circunstancias relevantesA Los autores de la presente invenci6n remiten al lector a Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edici6n, Mak Publishing CoA (1995) para obtener mas informaci6nA

Los compuestos de la presente invenci6n se pueden administrar solos o en forma de una composici6n farmaceutica combinados con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptableA Los compuestos de la invenci6n, aunque son eficaces por si mismos, se formulan y se administran tipicamente en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables ya que estas formas son normalmente mas estables, cristalizan mas facilmente y tienen una mejor solubilidadA

Los compuestos, sin embargo, se utilizan tipicamente en forma de composiciones farmaceuticas que se formulan de acuerdo con modo de administraci6n deseadoA Como tal, en una realizaci6n adicional, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que incluye un compuesto de F6rmula (Ic), y un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptableA Las composiciones se preparan de maneras bien conocidas en la tecnicaA

Se puede proporcionar un paquete o kit farmaceutico que comprende uno o mas recipientes cargados con uno o mas de los ingredientes de las composiciones farmaceuticas de la invenci6nA En tal paquete o kit se puede encontrar un recipiente que tiene una dosificaci6n unitaria del agente o los agentesA Los kits pueden incluir una composici6n que comprende un agente eficaz o bien como concentrado (incluyendo composiciones liofilizadas), que pueden diluirse aun mas antes de su uso o bien se puede proporcionar a la concentraci6n de uso, donde los viales pueden incluir una o mas dosisA Convenientemente, en los kits, se pueden proporcionar dosis individuales en viales esteriles de modo que el medico pueda emplear los viales directamente, donde los viales tendran la cantidad y la concentraci6n deseadas del agente o los agentesA Asociados con tales recipientes se pueden encontrar diversos materiales impresos, tales como instrucciones de uso, o una nota en el formulario prescrito por una agencia gubernamental que regula la fabricaci6n, el uso o la venta de los productos farmaceuticos o biol6gicos, que refleje la aprobaci6n por la agencia de la fabricaci6n, el uso o la venta para la administraci6n a seres humanosA

Los compuestos de la invenci6n se pueden utilizar o administrar combinados con uno o mas farmacos adicionales que incluyen farmacos quimioterapeuticos o farmacos y/o procedimientos inhibidores de HDAC (pA ejA, cirugia, radioterapia) para el tratamiento de los trastornos/enfermedades mencionadosA Los componentes se pueden administrar en la misma formulaci6n o en formulaciones separadasA Si se administran en formulaciones separadas los compuestos de la invenci6n se pueden administrar sucesivamente o simultaneamente con el otro o los otros farmacosA

Ademas de ser susceptibles de ser administrados combinados con uno o mas farmacos adicionales que incluyen farmacos quimioterapeuticos o farmacos inhibidores de HDAC, los compuestos de la invenci6n pueden utilizarse en una terapia combinadaA Cuando se realiza esto, los compuestos se administran tipicamente combinados entre siA De este modo, uno o mas de los compuestos de la invenci6n se pueden administrar ya sea simultaneamente (como una preparaci6n combinada) ya sea sucesivamente con el fin de conseguir un efecto deseadoA Esto es especialmente deseable cuando el perfil terapeutico de cada compuesto es diferente de tal manera que el efecto combinado de los dos farmacos proporciona un resultado terapeutico mejoradoA

Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n para inyecci6n parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles farmaceuticamente aceptables, asi como polvos esteriles para su reconstituci6n en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su utilizaci6nA Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehiculos acuosos y no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y esteres organicos inyectables tales como oleato de etiloA La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamafo de particula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivosA

Estas composiciones tambien pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantesA La prevenci6n de la acci6n de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusi6n de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido fenols6rbico, y similaresA Tambien puede ser deseable incluir agentes isot6nicos tales como azucares, cloruro de sodio, y similaresA La absorci6n prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser provocada por la inclusi6n de agentes que retrasan la absorci6n tales como monoestearato de aluminio y gelatinaA

Si se desea, y para una distribuci6n mas eficaz, los compuestos se pueden incorporar a sistemas de liberaci6n lenta

o sistemas de suministro dirigido tales como matrices polimericas, liposomas y microesferasA

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtraci6n a traves de un filtro de retenci6n de bacterias, o mediante incorporaci6n de agentes esterilizantes en forma de composiciones s6lidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril justo antes de su usoA

Las formas de dosificaci6n s6lidas para administraci6n oral incluyen capsulas, grageas, comprimidos, pildoras, polvos, y granulosA En tales formas de dosificaci6n s6lidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmaceuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silicico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almid6n de patata o de tapioca, acido alginico, ciertos silicatos, y carbonato s6dico, e) agentes retardantes de la disoluci6n tales como parafina, f) aceleradores de la absorci6n tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolin y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles s6lidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismosA En el caso de las capsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificaci6n tambien puede comprender agentes tamponadoresA

Las composiciones s6lidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina blanda y dura cargadas usando excipientes tales como lactosa o galactosa asi como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similaresA

Las formas de dosificaci6n s6lidas de comprimidos, grageas, capsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulaci6n farmaceuticaA Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y tambien pueden ser de una composici6n que libere el ingrediente o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardadaA Los ejemplos de las composiciones de inclusi6n que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y cerasA

Si se desea, y para una distribuci6n mas eficaz, los compuestos se pueden incorporar a sistemas de liberaci6n lenta

o de suministro dirigido tales como matrices polimericas, liposomas y microesferasA

Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormenteA

Las formas de dosificaci6n liquida para administraci6n oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptablesA Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificaci6n liquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algod6n, cacahuete, maiz, germen, oliva, ricino, y aceites de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos y sorbitan, y mezclas de los mismosA

Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensi6n, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantesA

Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensi6n como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidr6xido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezclas de los mismosA

Las composiciones para la administraci6n rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invenci6n con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son s6lidos a temperatura ambiente pero liquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funde en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activoA

Las formas de dosificaci6n para administraci6n t6pica de un compuesto de esta invenci6n incluyen polvos, parches, aerosoles, pomadas e inhalantesA El compuesto activo se mezcla en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante, tamp6n, o propelentes que pueda ser necesarioA

Una dosificaci6n preferida estara en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg por kilogramo de peso corporal por diaA Una dosificaci6n mas preferida estara en el intervalo de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por dia, mas preferiblemente de 0,2 a 80 mg por kilogramo de peso corporal por dia, incluso mas preferiblemente de 0,2 a 50 mg por kilogramo de peso corporal por diaA Una dosis adecuada se puede administrar en multiples subdosis por diaA

Como se coment6 anteriormente, los compuestos de las realizaciones descritas inhiben las histona desacetilasasA La actividad enzimatica de una histona desacetilasa puede medirse utilizando metodologias conocidas [Yoshida MA et al, JA BiolAAChemA, 265, 17174 (1990), JA Taunton et al, Science 1996 272: 408]A En ciertas realizaciones, el inhibidor de histona desacetilasa interacciona con, y/o reduce la actividad de mas de una histona desacetilasa conocida en la celula, que puede ser de la misma clase de histona desacetilasa o diferente clase de histona desacetilasaA En algunas otras realizaciones, el inhibidor de histona desacetilasa interacciona y reduce la actividad de una histona desacetilasa predominante, por ejemplo, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3 o HDAC-8, que pertenece a las enzimas HDAC de Clase I [De Ruijter AJM y otros, BiochemA JA, 370, 737-749 (2003)]A Las HDAC tambien pueden dirigirse a sustratos distintos de histonas para regular una variedad de funciones biol6gicas implicadas en la patogenesis de la enfermedadA Estos sustratos distintos de histonas incluyen Hsp90, a-tubulina, p53, NFkb y HIF1a [Drummond et alA, AnnuA RevA PharmacolA ToxicolA 45:495 (2004)]A Ciertos inhibidores de histona desacetilasa preferidos son aquellos que interaccionan con, y/o reducen la actividad de una histona desacetilasa que esta implicada en la tumorigenesis, y estos compuestos pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativasA Los ejemplos de tales enfermedades o afecciones proliferativas celulares incluyen cancer (incluyendo cualquier metastasis), psoriasis, y trastornos proliferativos de celulas del musculo liso tales como la restenosisA Los compuestos de la invenci6n pueden ser particularmente utiles para el tratamiento de tumores tales como cancer de mama, cancer de colon, cancer de pulm6n, cancer de ovario, cancer de pr6stata, de cabeza y/o cuello, o cancer renal, gastrico, de pancreas y cancer de cerebro, asi como tumores malignos hematol6gicos tales como linfoma y leucemiasA Ademas, los compuestos de la invenci6n pueden ser utiles para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapeuticos; y para el tratamiento de afecciones hiperproliferativas tales como leucemias, psoriasis y restenosisA En otras realizaciones, los compuestos de esta invenci6n se pueden utilizar para tratar afecciones pre-cancerosas o hiperplasia incluyendo poliposis adenomatosa familiar, p6lipos adenomatosos de colon, displasia mieloide, displasia de endometrio, hiperplasia de endometrio con atipia, displasia cervical, neoplasia intraepitelial vaginal, hiperplasia prostatica benigna, papilomas de la laringe, queratosis actinica y solar, queratosis seborreica y queratoacantomaA

Ademas los compuestos de las diversas realizaciones descritas en la presente memoria pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitarioA

El trastorno se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cancer, enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario (pA ejA, artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado), angiofibroma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades fibr6ticas, la diabetes, enfermedades autoinmuniarias, enfermedad neurodegenerativa cr6nica y aguda como la enfermedad de Huntington la enfermedad, la enfermedad de Parkinson, trastornos de tejido nerval y enfermedades infecciosas como infecciones fungicas, bacterianas y viralesA En otra realizaci6n el trastorno es un trastorno proliferativoA

Los inhibidores de histona desacetilasa de la invenci6n tienen efectos antiproliferativos significativos y promueven la diferenciaci6n, la detenci6n del ciclo celular en la fase G1 o G2, e inducen la apoptosisA

Sintesis de inhibidores histona

Los agentes de las diversas realizaciones se pueden preparar usando las rutas de reacci6n y esquemas de sintesis como se describe a continuaci6n, empleando los mecanismos disponibles en la tecnica usando materiales de partida que se encuentran facilmente disponiblesA La preparaci6n de los compuestos concretos de las realizaciones se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocera que las reacciones quimicas descritas se pueden adaptar facilmente para preparar otros numerosos agentes de las diversas realizacionesA Por ejemplo, la sintesis de los compuestos no ilustrados se puede realizar con exito por medio de modificaciones evidentes para los expertos en la tecnica, pA ejA mediante la protecci6n apropiada de los grupos que interfieren, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica, o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reacci6nA Se puede encontrar una lista de los grupos protectores adecuados en la sintesis organica en TA WA Greene y PA GA MA Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edici6n, Wiley-InterScience, 1999A Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente memoria o conocidos en la tecnica se reconoceran por tener aplicabilidad para preparar otros compuestos de las diversas realizacionesA

Los reactivos utiles para sintetizar compuestos se pueden obtener o preparar de acuerdo con los mecanismos conocidos en la tecnicaA

En los ejemplos descritos a continuaci6n, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas de la siguiente descripci6n estan en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrarioA

Los diversos materiales de partida y otros reactivos se adquirieron de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Sinthesis LtdA, y se utilizaron sin purificaci6n adicional, a menos que se indique lo contrarioA El tetrahidrofurano (THF) y la N,N-dimetilformamida (DMF) se adquirieron de Aldrich en botellas SureSeal y se utilizaron tal como se recibieronA Todos los disolventes se purificaron mediante el uso de metodos convencionales de la tecnica, a menos que se indique lo contrarioA

Las reacciones expuestas a continuaci6n se llevaron a cabo bajo una presi6n positiva de nitr6geno, arg6n o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique lo contrario), en disolventes anhidros, y los matraces de reacci6n estuvieron equipados con septos de goma para la introducci6n de sustratos y reactivos mediante una jeringaA El material de vidrio se sec6 en un horno y/o se sec6 con calorA La cromatografia analitica en capa fina se realiz6 sobre placas de vidrio revestidas con gel de silice 60 F 254 (E Merck (0,25 mm)) y se hizo eluir con las razones de disolventes apropiadas (v/v)A Las reacciones se analizaron mediante TLC y se terminaron a juzgar por el consumo del material de partidaA

Las placas de TLC se visualizaron mediante absorci6n UV o con un reactivo de pulverizaci6n de p-anisaldehido o un reactivo de acido fosfomolibdico (Aldrich Chemical, 20% en peso en etanol), que se activ6 con calor, o por tinci6n en una camara de yodoA Los tratamientos se realizaron tipicamente duplicando el volumen de reacci6n con el disolvente de reacci6n o disolvente de extracci6n y lavando luego con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracci6n (a menos que se indique lo contrario)A Las disoluciones de los productos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro antes de la filtraci6n, y la evaporaci6n de los disolventes se realiz6 a presi6n reducida en un evaporador rotatorio y se indic6 como disolventes eliminados a vacioA La cromatografia en columna instantanea [Still et al, JA OrgA ChemA, 43, 2923 (1978)] se llev6 a cabo usando gel de silice instantanea de calidad E Merck (47-61 mm) y una raz6n de gel de silice:material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1, a menos que se indique lo contrarioA La hidrogenolisis se realiz6 a la presi6n indicada o a presi6n ambienteA

Los espectros de RMN H1 se registraron en un aparato Bruker que funcionaba a 400 MHz, y los espectros de RMN C13 se registraron funcionando a 100 MHzA Los espectros de RMN se obtuvieron en forma de disoluciones de CDCl3 (en ppm), usando cloroformo como patr6n de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o un patr6n interno de tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando fue apropiadoA Se utilizaron otros disolventes de RMN cuando fue necesarioA Cuando se informa sobre multiplicidades de los picos, se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletesA Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se expresan en HertziosA

Los espectros de masas se obtuvieron usando LC/MS en ESI o APCIA Todos los puntos de fusi6n estan sin corregirA

Todos los productos finales tenian una pureza mayor de 90% (LC/PDA: columna 1S Xterra, columna de 4,6 x 20 mm 3,5 1; 2,0 ml/min, gradiente 5-95% de B a lo largo de 6 min, disolvente A: H2O con TFA al 0,1%; Disolvente B: acetonitrilo con TFA al 0,1; UV 254))A

Los siguientes ejemplos estan destinados a ilustrar las realizaciones descritas y no deben interpretarse como limitaciones de las mismasA Los compuestos adicionales, distintos de los descritos a continuaci6n, se pueden preparar utilizando el siguiente esquema de reacci6n descrito, o variaciones o modificaciones apropiadas del mismoA

Sintesis

El Esquema I ilustra el procedimiento utilizado para preparar compuestos de F6rmula VIIIa, en donde los (Y)P son hidr6genosA Especificamente, el Esquema I ilustra la reacci6n de aminoheterociclos de 6 miembros (reaccionante I, 4-bromo-2-aminopiridina) con un aldehido y un isonitrilo para formar 3-aminoimidazoheterociclos fusionados [Tet Lett, 1998, 39, 3635; AngewA ChemA IntA EdA English, 1998, 2234]A Otros aminoheterociclos de 6 miembros se pueden utilizar para formar heterociclos condensadosA Por analogia, se pueden hacer reaccionar aminoheterociclos de 5 miembros apropiados con un aldehido apropiado y un isonitrilo para formar imidazoheterociclos 5,5-fusionadosA

Como se ilustra en el Esquema I, un aminoheterociclo 4-bromo-2-aminopiridina (I) se hizo reaccionar con un aldehido II, y un isonitrilo III, en una vasija de reacci6n en condiciones catalizadas por acido para proporcionar un imidazoheterociclo fusionado que porta una amina secundaria dispuesta en la posici6n 3 del anillo fusionadoA El sustituyente hal6geno (Y = hal6geno, p = 1) en el anillo fusionado se puede hacer reaccionar a continuaci6n con el acrilato de etilo V en condiciones de Heck para producir un ester a,�-insaturado que posteriormente se puede convertir en un acido hidroxamico VII.

Alternativamente, los compuestos VII se pueden preparar introduciendo en primer lugar el ester a, �-insaturado en el aminoheterociclo I para formar el intermedio VIIIA Esto esta seguido por una reacci6n en una sola vasija de tres componentes que fusiona VIII, el aldehido II, y el isonitrilo III para proporcionar el anillo fusionado VIA El ester Vl se puede convertir en un acido hidroxamico mediante metodos conocidos en la literaturaA Este metodo alternativo de preparaci6n se ilustra en el Esquema IIA

Las preparaciones de alquenoilhidroxamatos sustituidos en la posici6n 6 se ilustran en los Esquemas III -IXA

El Esquema III ilustra el procedimiento utilizado para la preparaci6n de compuestos de F6rmula VIIIa (en donde los

10 (Y)p son hidr6genos) en los que el sustituyente que porta el acido hidroxamico esta en la posici6n 6A Utilizando 4ciano-2-aminopiridina como una de las sustancias de partida de la reacci6n de tres componentes, se podria construir la estructura de la imidazopiridinaA Elaboraciones adicionales mediante conversi6n del grupo nitrilo en el aldehido correspondiente se podrian lograr por reducci6n con DIBAL-HA El aldehido se podria hacer reaccionar con un reactivo de Wittig apropiado para proporcionar el ester de alquenilo deseado que podria convertirse en el

15 hidroxamato deseadoA El Esquema IV ilustra otro procedimiento mas para preparar compuestos de F6rmula VIIIa (en donde los (Y)p son hidr6genos), mediante el uso de 4-bromo-2-aminopiridina como sustancia de partidaA Las etapas de sintesis son bastante similares a las ilustradas en el Esquema IA Ambos esquemas utilizan la reacci6n de Heck para introducir la funcionalidad ester alquenilo que finalmente se convierte en acido hidroxamicoA

El Esquema V ilustra otro metodo mas en la preparaci6n de compuestos de F6rmula VIIIb, en donde los (Y)p son hidr6genosA La estructura de nucleo de imidazopiridina se construy6 mediante una reacci6n de condensaci6n utilizando 4-bromo-2-aminopiridina como una de las sustancias de partida [JA MedA ChemA 1998, 41, 5108]A El grupo

10 metanol se introdujo en la posici6n 3 mediante reacci6n con formaldehido para producir el intermedio XX. Este intermedio XX se someti6 a continuaci6n a las condiciones de la reacci6n de Heck en la que se produjo el eter alqueniloA El grupo alcohol en XXI se oxid6 a continuaci6n al aldehido que se convirti6 adicionalmente en un grupo aminoalquilo en condiciones de aminaci6n reductiva utilizando acetoxiborohidruro de sodioA El acido hidroxamico se form6 que se ha descrito en los esquemas previosA

El Esquema VI ilustra otro metodo mas en la preparaci6n de compuestos de Formula Vlllb, en donde los (Y)p son hidr6genosA La estructura del nucleo de imidazopiridina se construy6 mediante la reacci6n de condensaci6n utilizando 4-bromo-2-aminopiridina como una de las sustancias de partidaA El grupo ester alquenilo se introdujo en la posici6n 6 por medio de la reacci6n de HeckA Este intermedio XXV se someti6 a continuaci6n a una reacci6n de Mannich en la que se introdujo el grupo aminoalquilo [JA OrgA ChemA 1965, 30, 2403]A Sin preparativos ni purificaciones adicionales, la sustancia bruta se convirti6 en el acido hidroxamico como se describe en los esquemas previosA

10 El Esquema VII otro metodo mas para preparar compuestos de F6rmula Vlllb, en donde los (Y)p son hidr6genosA La estructura del nucleo de imidazopiridina se construy6 mediante la reacci6n de condensaci6n utilizando 4-ciano-2aminopiridina como una de las sustancias de partidaA El grupo ester alquenilo se introdujo en la posici6n 6 por medio de una serie de transformaciones organicas comunes (hidr6lisis alcalina; esterificaci6n; reducci6n con DIBAL-H; oxidaci6n con DMP y reacci6n de Wittig)A El intermedio XXV se someti6 a continuaci6n a una reacci6n de Mannich

15 en la que se introdujo el grupo aminoalquilo [JA OrgA ChemA 1965, 30, 2403]A Sin preparativos ni purificaciones adicionales, la sustancia bruta se convirti6 en el acido hidroxamico como se describe en los esquemas previosA

El esquema VIII ilustra otro metodo mas para preparar los compuestos de F6rmula la y IbA La estructura del nucleo de imidazopiridina se construy6 mediante la reacci6n de condensaci6n utilizando 4-bromo-2-aminopiridina y las bromocetoamidas XXX apropiadas [JA MedA ChemA 2005, 48, 292]A La amida se redujo a las aminas correspondientes antes de introducir el grupo ester alquenilo en la posici6n 6 por medio de la reacci6n de HeckA El intermedio XXXII se convirti6 a continuaci6n en el acido hidroxamico como se describe en los esquemas previosA

El esquema IX ilustra otro metodo mas para preparar los compuestos de F6rmula Ia y IbA La estructura del nucleo de imidazopiridina se construy6 por medio de una reacci6n de condensaci6n utilizando 4-bromo-2-aminopiridina como 10 una de las sustancias de partidasA El grupo metanol se introdujo en la posici6n 3 mediante reacci6n con formaldehido para proporcionar el intermedio XX. Este intermedio XX se someti6 a continuaci6n a cloraci6n y posterior reacci6n con NaCN para proporcionar el intermedio ciano [Eur. Pat. Appl. 266890]A La reducci6n adicional con LiAlH4 seguida de una aminaci6n reductiva del primero produjo el intermedio XXXVI. El grupo ester alquenilo se introdujo en la posici6n 6 por medio de la reacci6n de HeckA El intermedio XXXII se convirti6 a continuaci6n en el

15 acido hidroxamico como se describe en los esquemas previosA El Esquema X ilustra otro metodo mas para preparar los compuestos de F6rmula la y IbA La estructura del nucleo de imidazopiridina se construy6 mediante la reacci6n de condensaci6n utilizando 4-bromo-2-aminopiridina y las bromocetoamidas XXXIX apropiadasA El grupo ester alquenilo se introdujo en la posici6n 6 por medio de la reacci6n de HeckA La desprotecci6n adicional seguida de aminaci6n reductiva proporcion6 el intermedio XXXII. El intermedio XXXII se convirti6 a continuaci6n en el acido hidroxamico como se describe en los esquemas previosA

Basandose en el Esquema VIII, el Esquema IX y el Esquema X, y variando las sustancias de partida utilizadas en la sintesis, se podria preparar una amplia variedad de compuestos de F6rmula Ib, preferiblemente de Formula Ic, (donde p = 0; Z = CHCH alqueno; R2 = -CH2CH2NR26R27), incluyendo, pero no limitados a, los de la Tabla 1:

Tabla 1

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

65

Ph -CH2CH3 H

66

Ph -CH2CH2CH3 H

67

Ph -C(CH3)3 H

68

Ph -CH2C(CH3)3 H

69

Ph -CH2CH3 -CH2CH3

70

Ph -CH2CH2CH3 -CH3

71

Ph -CH(CH3)2 -CH3

72

-CH2CH3 H

73

-CH2CH2CH3 H

74

-C(CH3)3 H

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

75

-CH2C(CH3)3 H

76

-CH2CH3 -CH2CH3

77

-CH2CH2CH3 -CH3

78

-CH(CH3)2 -CH3

79

-CH2CH3 H

80

-CH2CH2CH3 H

81

-C(CH3)3 H

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

82

-CH2C(CH3)3 H

83

-CH2CH3 -CH2CH3

84

--CH2CH2CH3 -CH3

85

-CH(CH3)2 -CH3

86

-CH2CH3 H

87

-CH2CH2CH3 H

88

-C(CH3)3 H

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

89

-CH2C(CH3)3 H

90

-CH2CH3 -CH2CH3

91

-CH2CH2CH3 -CH3

92

-CH(CH3)2 -CH3

93

-C(CH3)3 -CH3

94

-CH2CH2CH3 H

95

-C(CH3)3 H

96

-CH2C(CH3)3 H

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

97

-CH2CH3 -CH2CH3

98

-CH2CH2CH3 -CH3

99

-CH(CH3)2 -CH3

100

-CH2CH2CH3 H

101

-C(CH3)3 H

102

-CH2C(CH3)3 H

103

-CH2CH3 -CH2CH3

104

-CH2CH2CH3 -CH3

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

105

-CH(CH3)2 -CH3

106

-(CH2)3CH3 -CH2CH3 -CH2CH3

107

-(CH2)3CH3 -CH2CH2CH3 -CH3

108

-(CH2)3CH3 -CH(CH3)2 -CH3

109

-(CH2)3CH3 -C(CH3)3 -CH3

110

-(CH2)3CH3 -C(CH3)3 -CH2CH3

111

-(CH2)3CH3 -CH2C(CH3)3 H

112

-C(CH3)3 -CH2CH3

113

-CH2CH3 H

114

-CH2CH2CH3 H

115

-C(CH3)3 H

116

-CH2C(CH3)3 H

117

-CH2CH3 -CH2CH3

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

118

-CH2CH2CH3 -CH3

119

-CH(CH3)2 -CH3

120

-C(CH3)3 -CH3

121

-C(CH3)3 -CH2CH3

122

-C(CH3)3 -CH2CH3 H

123

-C(CH3)3 -CH2CH2CH3 H

124

-C(CH3)3 -C(CH3)3 H

125

-C(CH3)3 -CH2C(CH3)3 H

126

-C(CH3)3 -CH2CH3 -CH2CH3

127

-C(CH3)3 -CH2CH2CH3 -CH3

128

-C(CH3)3 -CH(CH3)2 -CH3

129

-C(CH3)3 -C(CH3)3 -CH3

130

(CH3)3 -C(CH3)3 -CH2CH3

131

-CH3 -CH2CH3 H

132

-CH3 -CH2CH2CH3 H

133

-CH3 -C(CH3)3 H

134

-CH3 -CH2C(CH3)3 H

135

-CH3 -CH2CH3 -CH2CH3

136

-CH3 -CH2CH2CH3 -CH3

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

137

-CH3 -CH(CH3)2 -CH3

138

-CH3 -C(CH3)3 -CH3

139

-CH3 -C(CH3)3 -CH2CH3

140

-CH2CH2CH3 H

141

-C(CH3)3 H

142

-CH2C(CH3)3 H

143

-CH2CH3 -CH2CH3

144

-CH2CH2CH3 -CH3

145

-CH(CH3)2 -CH3

146

-CH2CH3 H

147

-CH2CH2CH3 H

Num. de Compuesto

R1 R26 R27

148

-C(CH3)3 H

149

-CH2C(CH3)3 H

150

-CH2CH3 -CH2CH3

151

-CH2CH2CH3 -CH3

152

-CH(CH3)2 -CH3

153

-C(CH3)3 -CH3

154

-C(CH3)3 -CH2CH3

155

-(CH2)3CH3 -CH2CH3 H

156

-(CH2)3CH3 -CH2CH2CH3 H

157

-(CH2)3CH3 -C(CH3)3 H

Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para posibilitar a los expertos en la tecnica entender mas claramente y poner en practica la materia sujeto de los mismosA No se deben considerar limitantes del alcance de la descripci6n, sino que son meramente ilustrativos y representativos de la mismaA

Ejemplo 1

Preparaci6n de N-Hidroxi-3-[2-fenetil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilamida (Compuesto 1)

Etapa 1: Reacci6n de 3 Componentes

A una disoluci6n de la amina (3,04 mmoles) en MeOH (10,0 mL) se le afadieron el aldehido (3,04 mmoles), el isonitrilo (3,04 mmoles) y AcOH (6,08 mmoles) a tempA ambienteA La reacci6n se agit6 durante la nocheA Cuando la LCMS hubo mostrado el consumo completo de la amina sustancia de partida, se afadi6 HCl 1 M (25 mL) hasta pH ∼ 1 despues de concentrar a vacio. Despues se afadi6 NaHCO3 (30 mL) y se utiliz6 acetato de etilo (4 x 20 mL) para extraer la capa acuosaA Los extractos organicos combinados se lavaron a continuaci6n con NaHCO3 (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL), despues de secarlos en Na2SO4A Despues la mezcla se filtr6 y se concentr6 a vacio. El producto bruto se utiliz6 inmediatamente para la siguiente etapa sin purificaci6n adicionalA

(6-Bromo-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina

HPLC: 87,5%; tR = 2,741 min; LCMS (ESI) Calculado para C24H24BrN3O3 [M+]: 481,1001, encontrado 482,03 [MH]+A

Etapa 2: Reacci6n de Heck

Se afadi6 acrilato de etilo (1,5 equiv) a una suspensi6n agitada de la amina (1 equiv), Pd2(dba)3 (0,1 equiv), P(o-tol)3 (0,18 equiv), Et3N (1,54 equiv) y DMF (0,32 M) a tempA ambienteA La reacci6n se calent6 a reflujo a ∼ 120�CA Cuando la sustancia de partida se hubo consumido completamente (verificado mediante LCMS), la mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (20 mL)A La capa organica se lav6 despues con NaHCO3 (2x10 mL) y salmuera (2x10 mL)A La capa organica se sec6 en Na2SO4 despues de filtrar y concentrar a vacio. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna instantaneaA

Ester etilico de acido 3-[2-fenetil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilico

Rf = 0,44 [Hexano : acetato de etilo (1:3)] HPLC: 95,6%; tR = 2,532 min; LCMS (ESI) Calculado para C29H31N3O5 [M+]: 501,2264, encontrado 502,17 [MH]+A

Etapa 3: Formaci6n de acido hidroxamico

Se afadi6 NH2OHAHCl (10 equiv) a una disoluci6n del ester (1 equiv) y MeOH (0,25 M) a temperatura ambienteA La mezcla de reacci6n se enfri6 a 0�C antes de introducir NaOCH3 (20 equiv; disoluci6n al 25% en peso en MeOH)A Cuando la LCMS hubo mostrado el consumo completo de la sustancia de partida, la mezcla de reacci6n se verti6 en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 mL)A Los extractos organicos se lavaron a continuaci6n con NaHCO3 (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL), despues de secarlos en Na2SO4A Despues la mezcla se filtr6 y se concentr6 a vacio. El producto bruto se purific6 mediante el sistema BisonA

N-Hidroxi-3-[2-fenetil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilamida (Compuesto 1)

HPLC: 98,8%; tR = 2,847 min; LCMS (ESI) Calculado para C27H28N4O5 [M+]: 488,2060, encontrado 489,14 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO 3): 5 10,86 (s ancho, 1H), 8,62 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,38 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 7,26 -7,23 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,61 (d, J = 15,84 Hz, 1 H), 3,63 (s, 6H), 3,57 (s, 3H), 2,99 (s, 4H); RMN C13 (100,5 MHz, d6-DMSO): 5 153,6, 141,3, 140,2, 137,4, 133,4, 132,8, 131,0, 128,4, 128,4, 126,2, 124,5, 124,1, 121,9, 121,7, 113,5, 91,6, 60,0, 55,7, 33,3, 26,1A

Ejemplo 2

Preparaci6n de 3-{3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 2)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,26%; tR = 2,368 min; LCMS (ESI) Calculado para C26H24N4O4 [M+]: 456,1798, encontrado 457,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,95 (s ancho, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,33 Ha, 1H), 7,66 (d, J = 15,79 Hz, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22 -7,16 (m, 3H), 6,97 (d, J = 1,34 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,88 Hz, 1), 6,67 -6,63 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,62 (s ancho, 1 H), 3,90 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 2,87 -2,84 (m, 2H), 2,79 2,75 (m, 2H); RMN C13 (100,5 MHz, d6-DMSO): 147,2, 146,4, 140,3, 135,8, 133,2, 128,4, 128,1, 127,8, 126,2, 125,0, 124,1, 121,8, 112,4, 109,0, 107,9, 100,8, 50,7, 33,9, 25,5A

Ejemplo 3

Preparaci6n de N-Hidroxi-3-[2-fenetil-3-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilamida (Compuesto 3)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100%; tR = 1,604 min; LCMS (ESI) Calculado para C29H31N5O2 [M+]: 481,2478, encontrado 482,21 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO 3): 5 8,65 (d, J = 10,78 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,24 -7,13 (m, 6H), 6,70 -6,62 (m, 3H), 3,45 (s ancho, 4H), 2,99 (s, 4H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,51 (s ancho, 2H); RMN C13 (100,5 MHz, d6-DMSO): 5 161,8, 140,0, 137,5, 133,2, 132,8,128,9, 128,4, 128,1, 126,2, 124,7, 124,6, 122,2, 122,0, 121,2, 117,9, 115,0, 114,3, 113,4, 55,9, 33,2, 25,9, 23,4, 20,7A

Ejemplo 4

Preparaci6n de 3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-(Compuesto 4)

Etapa 1: Reacci6n de Heck

Se afadi6 acrilato de etilo (0,47 mL, 4,33 mmoles) a una suspensi6n agitada de la amina (0,50 g, 2,89 mmoles), Pd2(dba)3 (0,2646 g, 0,289 mmoles), P(o-tol)3 (0,1583 g, 0,52 mmoles), Et3N(0,62 mL, 4,45 mmoles) y CH2Cl2 (12 mL) a tempA ambienteA La reacci6n se calent6 a reflujo a ∼ 80�CA Cuando la sustancia de partida se hubo consumido completamente (verificado mediante LCMS), la mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (20 mL)A La capa organica se lav6 despues con NaHCO3 (2x10 mL) y salmuera (2x10 mL)A La capa organica se sec6 en Na2SO4 despues de filtrar y concentrar a vacio. El producto bruto se purific6 mediante el sistema Bison y se aisl6 en forma de un s6lido de color amarillo claro [sal de acido trifluoroacetico] (75%, 0,63 g)A

Ester etilico de acido 3-(2-amino-piridin-4-il)-acrilico

HPLC: 97,5%; tR = 1,114 min; LCMS (ESI) Calculado para C10H12N2O2 [M+]: 192,0899, encontrado 193,08 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, CDCl3): 5 8,36 (s ancho, 1 H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 2,00, 9,27 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 16,02 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,00 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,10 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, CDCl3): 5 165,9, 155,3, 139,9, 139,5, 139,3, 119,1, 118,1, 117,2, 115,2, 113,1, 60,0, 14,1A

Etapa 2: Reacci6n de 3 Componentes

A una disoluci6n de la amina (0,48 g, 1,67 mmoles) en MeOH (6,0 mL) se le afadieron (2) (0,22 mL, 1,67 mmoles),

(3) (0,27 g, 1,67 mmoles) y AcOH (0,19 mL, 3,35 mmoles) a temperatura ambienteA La reacci6n se agit6 durante la nocheA Cuando la LCMS hubo mostrado el consumo completo de la amina sustancia de partida, se afadi6 HCl 1 M (15 mL) hasta pH ∼ 1 despues de concentrar a vacio se afadi6 NaHCO3 (20 mL) y se utiliz6 acetato de etilo (3 x 20 mL) para extraer la capa acuosaA Los extractos organicos combinados se lavaron a continuaci6n con salmuera (2 x 20 mL), despues de secarlos en Na2SO4A Despues la mezcla se filtr6 y se concentr6 a vacio. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna instantanea y el producto se aisl6 en forma de un aceite viscoso de color pardo oscuro (72%, 0,55 g)A

Ester etilico de acido 3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilico

Rf = 0,33 [Hexano : acetato de etilo (1:1)] HPLC: 100%; tR = 3,057 min;

LCMS (ESI) Calculado para C27H25N3O4 [M+]: 455,1845, encontrado 456,16 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, CDCl3): 5 7,79 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,21 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 9,38 Hz, 1 H), 7,26 -7,21 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 1,85, 7,85 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,28 Hz, 1H)A 6,35 (d, J = 15,87 HZ, 1 H), 5,89 (d, J = 2,31 Hz, 1 H), 5,85 (s, 2H), 5,74 (dd, J = 2,36, 8,29 Hz, 1 H), 4,60 (s ancho, 1H), 4,23 (q, J = 7,12 Hz, 2H), 3,02 -2,97 (m, 4H), 1,31 (t, J= 7,12 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, CDCl3): 5 166,6, 148,6, 142,3, 142,2, 141,7, 141,1, 140,7, 140,2, 128,7, 128,3, 126,0, 124,2, 121,5, 120,8, 120,1, 118,2, 117,5, 108,7, 104,8, 100,9, 95,9, 60,6, 35,4, 29,5, 14,3A

Etapa 3: Formaci6n de acido hidroxamico

Se afadi6 NH2OHAHCl (0,12 g, 1,7 mmoles) a una disoluci6n del ester (75,1 mg, 0,17 mmoles) y MeOH (5 mL) a temperatura ambienteA La mezcla de reacci6n se enfri6 a 0�C antes de introducir NaOCH3 (0,78 mL, 3,40 mmoles; disolucion al 25% en peso en MeOH)A Cuando la LCMS hubo mostrado el consumo completo de la sustancia de partida, la mezcla de reacci6n se verti6 en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 mL)A Los extractos organicos se lavaron a continuaci6n con NaHCO3 (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL), despues de secarlos en Na2SO4A Despues la mezcla se filtr6 y se concentr6 a vacio. El producto bruto se purific6 mediante el sistema Bison y se aisl6 en forma de un s6lido de color amarillo claro [sal de acido trifluoroacetico] (62%, 67,1 mg)A

3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 4)

HPLC: 100%; tR = 2,332 min; LCMS (ESI) Calculado para C25H22N4O4 [M+]: 442,1641, encontrado 443,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, CDCl3): 5 8,55 (s, 1 H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 15,82 Hz, 1 H), 7,26 -7,13 (m, 7H), 6,68 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 15,82 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,17, 8,28 Hz, 1 H), 5,89 (s, 2H), 2,97 (s, 4H); RMN C13 (100,5 MHz, CDCl3): 5 148,0, 140,5, 140,2, 140,0, 129,1, 128,9, 128,6, 128,4, 128,1, 126,2, 124,4, 122,4, 121,6, 108,6, 105,3, 100,6, 99,4, 96,5, 33,4, 26,1A

Ejemplo 5

N-Hidroxi-3-[3-(2-metoxi-etilamino)-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilamida (Compuesto 5)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100%; tR = 1,806 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H24N4O3 [M+]: 380,1848, encontrado 380,98 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,95 (s ancho, 1H), 8,82 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 9,37 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,33 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 7,32 -7,15 (m, 5H), 6,65 (d, J = 15,83 Hz, 1 H), 5,19 (s ancho, 1H)A 3,35 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,07 - 3,06 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 4H)A

Ejemplo 6

3-(3-Ciclohexilamino-2-fenetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 6)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100%; tR = 1,806 min; LCMS (ESI) Calculado para C24H28N4O2 [M+]: 404,2212, encontrado 405,04 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,94 (s ancho, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,34 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 15,82 Hz, 1H), 7,32 -7,19 (m, 5H), 6,64 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 4,97 (s ancho, 1 H), 3,10 - 2,99 (m, 4H), 2,73 (s ancho, 1 H), 1,79 -1,76 (m, 2H), 1,66 -1,65 (m, 2H), 1,20 -1,10 (m, 6H); RMN C13 (100,5 MHz, d6-DMSO): 5 140,4, 135,7, 133,4, 128,7, 128,6, 128,4, 128,2, 127,5, 126,2, 124,9, 124,1, 121,8, 118,5, 115,5, 112,4, 109,5, 71,4, 57,9, 46,8, 40,1, 39,9, 39,7, 39,5, 39,3, 39,1, 38,9, 33,9, 25,6A

Ejemplo 7

N-Hidroxi-3-[2-isopropil-3-(2-metoxi-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilamida (Compuesto 7)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 97,27%; tR = 1,164 min; LCMS (ESI) Calculado para C16H22N4O3 [M+]: 318,1692, encontrado 319,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,95 (s ancho, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 15,82 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 15,83 Hz, 1 H), 5,25 (s ancho, 1 H), 3,43 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 3,39 -3,27 (m, 1 H), 3,23 (s, 3H), 3,15 (t, J = 5,16 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,97 Hz, 6H)A

Ejemplo 8

3-[2-(2,2-Dimetil-propil)-3-(2-metoxi-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 8)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100%; tR = 1 1,601 min; LCMS (ESI) Calculado para C18H26N4O3 [M+]: 346,2005, encontrado 347,11 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 8,88 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9,42 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,34 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 15,82 Hz, 1 H), 5,07(s ancho, 1H)A 3,48 (t, J = 5,33 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 0,99 (s, 9H)A

Ejemplo 9

N-Hidroxi-3-[3-(2-metoxi-etilamino)-2-pentil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilamida (Compuesto 9)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100%; tR = 1,787 min; LCMS (ESI) Calculado para C18H26N4O3 [M+]: 346,2005, encontrado 347,16 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,77 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 15,77 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 15,76 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (t, J = 5,10 Hz, 2H), 1,37 -1,23 (m, 6H), 0,90-0,86 (m, 3H)A

Ejemplo 10

Acido 3-[6-(2-hidroxicarbamoil-vinil)-3-(2-metoxi-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-propi6nico (Compuesto 10)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100%; tR = 1,524 min; LCMS (ESI) Calculado para C16H20N4O5 [M+]: 348,1434, encontrado 350,06 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,91 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,68 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,61 (d, J = 15,80 Hz, 1H), 5,31 (s ancho, 1h), 4,32 (d, J = 5,60 Hz, 2H), 3,38

- 3,32 (picos ocultos)A Ejemplo 11 3-[2-Etil-3-(2-metoxi-etilamino-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 11) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las

sustancias de partida apropiadasA HPLC: 87,12%; tR = 0,936 min; LCMS (ESI) Calculado para C15H20N4O3 [M+]: 304,1535, encontrado 305,08 [MH]+;

RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 8,85 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 1,12, 9,44 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 15,88 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 15,84 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,16 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 2,82 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 1,28 (t, J= 7,55 Hz, 3H)A

Ejemplo 12 Acido 3-terc-butilamino-6-(2-hidroxicarbamoil-vinil)-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico (Compuesto 12) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las

sustancias de partida apropiadasA HPLC: 99,99%; tR = 1,752 min; LCMS (ESI) Calculado para C15H18N4O4 [M+]: 318,1328, encontrado 274,28 [MH -

COOH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,84 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,53, 9,46 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,04 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H)A 6,74 (d, J = 16,02 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H)A Ejemplo 13 3-(2-Butil-3-butilamino-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 13) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las

sustancias de partida apropiadasA HPLC: 100%; tR = 2,136 min; LCMS (ESI) Calculado para C18H26N4O2 [M+]: 330,2056, encontrado 331,34 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,94 (s ancho, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 0,94, 8,42 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,80 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 15,84 Hz, 1 H), 5,13 (s ancho, 1H), 2,99 (t, J= 7,16 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 7,45 Hz, 2H), 1,71 -1,63 (m, 1H), 1,56 -1,49 (m, 2H), 1,42 -1,32 (m, 4H), 0,94 -0,88 (m, 6H); RMN C13

(100,5 MHz, d6-DMSO): 161,9, 135,5, 133,4, 128,8, 128,5, 127,4, 124,9, 124,3, 121,9, 118,4, 112,3, 47,2, 32,0, 30,3, 23,1, 21,7, 19,5, 13,8, 13,6A Ejemplo 14 N-Hidroxi-3-(2-isopropil-3-isopropilamino-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-acrilamida (Compuesto 14) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las

sustancias de partida apropiadasA HPLC: 99,21%; tR = 1,432 min; LCMS (ESI) Calculado para C16H22N4O2 [M+]: 302,1743, encontrado 303,30 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 8,86 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,04, 9,41 Hz, 1 H), 7,90 (d, J= 9,34 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 15,84 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 15,85 Hz, 1 H), 3,38 -2,27 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,98 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,28 Hz, 6H);

RMN C13 (100,5 MHz, d6-DMSO): 161,9, 136,2, 134,0, 133,5, 128,8, 126,2, 125,3, 124,5, 121,9, 121,1, 112,3, 48,3, 23,7, 22,8, 21,5A Ejemplo 15 (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-(2,4,4-trimetilpentil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)acrilamida (Compuesto 15) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las

sustancias de partida apropiadasA Ejemplo 16 (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-(2,4,4-trimetilpentil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)acrilamida (Compuesto 16) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema III utilizando las

sustancias de partida apropiadasA Ejemplo 17 Preparaci6n de (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-pentilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)acrilamida (Compuesto 17) Etapa 1: Reacci6n de componentes multiples

A una disoluci6n de 4-ciano-2-aminopiridina (0,27 mg, 2,24 mmoles) en MeOH (7,45 mL) se le afadi6 el aldehido 5

(2,24 mmoles), el isonitrilo (2,24 mmoles) y AcOH (260 IL, 4,48 mmoles) a tempA ambienteA La reacci6n se agit6 durante la noche y se verific6 mediante LCMS/TLCA Cuando se hubo completado la reacci6n, se afadi6 acido clorhidrico 1 N hasta pH � 1A La mezcla se evapor6 a continuaci6nA Despues se afadi6 una disoluci6n saturada de bicarbonato de sodio y se utiliz6 acetato de etilo para la extracci6nA Los extractos organicos combinados se lavaron a continuaci6n con salmuera, antes de secar en sulfato de sodio anhidroA Despues la mezcla se filtr6 y se concentr6A El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicional (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 3635)A

Etapa 2: Reducci6n de nitrilo

Se afadi6 lentamente DIBAL-H (1,70 mL, 1,70 mmoles) a una disoluci6n secada previamente del nitrilo (0,33 g, 1,13 mmoles) y DCM (5 mL) a -78�C y se dej6 que la reacci6n se templara hasta 40�C a lo largo de 1 hA La hidr6lisis se efectu6 afadiendo lentamente una mezcla homogenea de gel de silice y aguaA Despues de agitar durante 1h a 0�C, se afadieron s6lidos de carbonato de potasio y sulfato de magnesio anhidros, los s6lidos se separaron mediante filtraci6n y se enjuagaron cuidadosamente con DCMA Los disolventes se evaporaron y el producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna instantanea (European Journal of Organic Chemistry, 1999, 2609-2621)A

Etapa 3: Reacci6n de Wittig

El reactivo de Wittig (0,12 g, 0,37 mmoles) se afadi6 lentamente a una disoluci6n agitada del aldehido (0,11 g, 0,37 mmoles) y THF (4 mL) y se dej6 que la reacci6n se templara hasta 65�C durante la nocheA Cuando la LCMS indic6 la finalizaci6n de la reacci6n, la mezcla de reacci6n se concentr6 y se purific6 mediante cromatografia en columna instantaneaA

Etapa 4: Formaci6n de acido hidroxamico

A una disoluci6n agitada del ester (27,6 mg, 0,08 mmoles), NH2OHAHCl (55,4 mg, 0,80 mmoles), MeOH (159 IL) a 78�C se le afadi6 NaOMe (365 IL, 1,60 mmoles)A Despues se dej6 que la mezcla se templara a temperatura ambienteA La reacci6n se verific6 mediante LCMSA Una vez completada la reacci6n, la mezcla se enfri6 a -78�C antes de afadir lentamente acido clorhidrico 1N lentamente para solubilizar la mezclaA Se afadieron pequefas cantidades de H2O y MeOH si fue necesario para disolver la mezclaA El producto bruto se purific6 inmediatamente mediante HPLC prepA de fase inversaA

(E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-)pentilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)acrilamida (Compuesto 17)

HPLC: 98,86%; tR = 1,697 min; LCMS (ESI) Calculado para C18H26N4O3 [M+]: 346,431; encontrado 347,12 [MH]+); RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,45 -1,38 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, MeOD): 140,1, 137,8, 137,2, 130,8, 130,3, 126,6, 124,8, 114,9, 113,3, 111,9, 73,2, 59,2, 59,0, 32,6, 29,4, 24,8, 23,4, 14,2A

Ejemplo 18

Preparaci6n de (E)-3-(3-(3-(etilamino)-3-oxopropilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (Compuesto 18)

Etapa 1: Hidr6lisis del ester

A una disoluci6n agitada del ester (0,39 g, 1,06 mmoles), MeOH (1,6 mL) y THF (8,4 mL) se le afadi6 LiOH (45,7 mg, 1,9 mmoles) y la reacci6n se agit6 a 65�C durante 4 hA Cuando se complet6 la reacci6n, la mezcla de reacci6n se evapor6A El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicionalA

Etapa 2: Acilaci6n

A una disoluci6n del acido (40,0 mg, 0,103 mmoles), DCM (2,0 mL) y DIEA (25,6 IL, 0,155 mmoles) a temperatura ambiente se le afadi6 TBTU (49,7 mg, 0,155 mmoles)A Despues de agitar durante ~0,5 h, se afadi6 la amina (0,155 mmoles)A Cuando se consumi6 completamente la sustancia de partida, se afadi6 acetato de etilo (20 mL) para diluir la mezclaA El contenido organico se lav6 con una disoluci6n saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, antes de secar en sulfato de sodio anhidroA Despues la mezcla se filtr6 y se concentr6 a vacioA El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicionalA

(E)-3-(3-(3-(etilamino)-3-oxopropilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (Compuesto 18)

HPLC: 96,26%; tR = 1,845 min; LCMS (ESI) Calculado para C20H31N5O3 [M+]: 401,50, encontrado 402,16 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,75 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,27 -3,24 (m, 2H), 3,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,71 -1,63 (m, 2H), 1,34 -1,31 (picos ocultos), 1,29 - 1,25 (picos ocultos), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, MeOD): 5 173,8, 162,5, 137,6, 131,1, 130,3, 130,0, 126,6, 126,3, 122,5, 112,9, 45,2, 37,3, 35,3, 32,6, 30,1, 29,7, 24,9, 23,6, 14,8 14,4A

Ejemplo 19

(E)-3-(3-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-3-oxopropilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (Compuesto 19)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,95%; tR = 1,494 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H36N6O3 [M+]: 444,57, encontrado 445,18 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,96 (s, 1H), 8,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 12,1 Hz, 1H ), 7,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,8 -1,72 (m, 2H), 1,43 - 1,4 (m, 2H), 1,37 - 1,34 (m, 4H), 0,91 (t, J = 4,6 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 175,4, 165,0, 163,0, 137,6, 135,7, 130,8, 130,2, 130,0, 126,8, 126,5, 122,5, 112,9, 58,6, 44,8, 43,9, 36,8, 35,8, 32,6, 30,0, 29,8, 24,8, 23,6, 14,3A

Ejemplo 20

3-{3-[2-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 20)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 97,59%; tR = 1,524 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H36N6O3 [M+]: 444,58; encontrado 445,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 -7,64 (m, 2H), 6,79 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 3,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,36 -3,32 (m, 2H), 3,28 -3,25 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 '(t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,81 -1,74 (m, 2H), 1,44 -1,31 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 175,1, 164,5, 140,3, 137,9, 137,1, 130,5, 130,0, 126,3, 125,0, 115,2, 111,8, 58,4, 44,9, 43,8, 37,1, 35,7, 32,6, 30,1, 29,8, 24,9, 23,6, 14,3A

Ejemplo 21

3-[3-(2-Butilcarbamoil-etilamino)-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 21)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 2,301 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H35N5O3 [M+]: 429,565; encontrado 430,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,65 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 -7,64 (m, 2H), 6,77 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,33 -3,33 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,51 -1,33 (m, 12H), 0,95 - 0,90 (m, 6H)A

Ejemplo 22

3-[3-(2-terc-Butilcarbamoil-etilamino)-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 22)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 2,331 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H36N5O3 [M+]: 429,565; encontrado 430,12 [MH]+A

Ejemplo 23

3-{2-Hexil-3-[2-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 23)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 2,228 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H28F3N5O3 [M+]: 455,481; encontrado 456,07 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,64 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 6,79 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,48 (s, 2H), 3,98 -3,91 (m, 2H), 3,41 -3,33 (m, 2H), 2,93 -2,81 (m, 2H), 1,78 -1,73 (m, 2H), 1,44 -1,30 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 174,5, 164,5, 140,2, 137,9,137,1, 130,6, 129,9, 126,3, 124,9, 121,3, 115,0, 111,9, 54,8, 44,8, 36,9, 32,6, 30,0, 29,7, 24,9, 23,6, 14,3A

Ejemplo 24

3-{2-Hexil-3-[2-(2-metoxi-etilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 24)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,875 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H33N5O4 [M+]: 431,537; encontrado 432,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 -7,63 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,44

-

1,30 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 174,1, 164,5, 140,2, 137,9, 137,2, 130,6, 130,0, 126,4, 124,9, 115,0, 111,9, 71,9, 58,9, 45,1, 40,3, 37,2, 32,6, 30,1, 29,8, 24,9, 23,6, 14,4A

Ejemplo 25

3-{2-Hexil-3-[2-(2-metilsulfanil-etilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 25)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,07%; tR = 2,109 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H33N5O3S [M+]: 447,602; encontrado 448,07 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,69 -7,63 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,39 -3,34 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,81 -1,73 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 174,1, 164,5, 140,2, 137,9, 137,2, 130,6, 130,0, 126,4, 124,9, 115,0, 111,9, 71,9, 58,9, 45,1, 40,3, 37,2, 32,6, 30,1, 29,8, 24,9, 23,6, 14,4A

Ejemplo 26

3-[2-Hexil-3-(2-prop-2-inilcarbamoil-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 26) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,08%; tR = 1,985 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H29N5O3 [M+]: 411,506; encontrado 412,11 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,49 (s, 2H), 3,96 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 -1,73 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 173,6, 164,5, 140,3, 137,9, 137,1, 130,6, 129,9, 126,4, 124,9, 115,1, 111,9, 80,6, 72,3, 44,9, 37,1, 132,6, 30,1, 29,7, 29,4, 24,9, 23,6, 14,4A

Ejemplo 27

3-{2-Hexil-3-[2-(1-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Ejemplo 27)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 90,50%; tR = 2,049 min; LCMS (ESI) Calculado para C24H37N5O4 [M+]: 459,591; encontrado 460,14 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1 H), 7,70 -7,63 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,79 -3,74 (m, 1 H), 3,64 (dd, J = 4,4, 11,2 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 6,7, 11,2 Hz, 1 H), 3,36 -3,34 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,91 -1,83 (m, 1 H), 1,81 -1,74 (m, 2H), 1,45 -1,29 (m, 6H), 0,98 -0,90 (m, 9H)A

Ejemplo 28

3-{3-[2-(2-Dietilamino-etilcarbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 28)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,622 min; LCMS (ESI) Calculado para C25H40N6O3 [M+]: 472,634; encontrado 473,14 [MH]+A

Ejemplo 29

3-[3-(2-Etilcarbamoil-etilamino)-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 29)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 91,98%; tR = 1,926 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H31N5O3 [M+]: 401,511; encontrado 402,10 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,68 -3,35 (m, 2H), 3,27 -3,25 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,74 (m, 1 H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93 - 0,91 (m, 3H)A

Ejemplo 30

3-[3-(2-Dimetilcarbamoil-etilamino)-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 30)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9% tR = 1,990 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H31N5O3[M+]: 401,50, encontrado 402,10 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,10 (d, J= 2,6 Hz, 3H), 2,97 (d, J= 2,8 Hz, 3H), 2,88 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,77 (s ancho, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H)A

Ejemplo 31

3-{3-[2-(Cianometil-metil-carbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 31)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9% tR = 1,958 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H30N6O3[M+]: 426,51, encontrado 430,11 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,43-3,43 (m, 2H), 3,07 - 3,07 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 6H), 0,94 - 0,82 (m, 3H)A

Ejemplo 32

3-(3-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-carbamoil]-etilamino}-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 32)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9%; tR = 1,631 min LCMS (ESI) Calculado para C24H38N5O3[M+]: 458,61, encontrado 459,15 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,79 (s ancho, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (s ancho, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,43 - 1,30 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H)A

Ejemplo 33

3-(2-Hexil-3-{2-[(2-hidroxi-etil)-propil-carbamoil]-etilamino}-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Ejemplo 33)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9%; tR = 2,137 min LCMS (ESI) Calculado para C24H37N5O4[M+]: 459,58, encontrado 460,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,69 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 3,41 -3,38 (m, 2H), 3,34 -3,33 (picos ocultos), 2,87 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 1,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 1 H), 1,62 - 1,56 (m, 1 H), 1,45 -1,30 (m, 6H), 0,98-0,89 (m, 6H)A

Ejemplo 34

N-Hidroxi-3-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida (Compuesto 34)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema V y Ejemplo 38 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,345 min; LCMS (ESI) Calculado para C16H13N3O2 [M+]: 279,299; encontrado 280,01 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,72 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,91 -7,89 (m, 2H), 7,72 -7,65 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 6,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,4, 142,6, 140,9, 139,6, 137,1, 131,7, 130,7, 129,9, 128,2, 127,5, 125,2, 115,8, 112,7, 112,5A

Ejemplo 35

3-{3-[2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilcarbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 35)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9%; tR = 1,666 min, LCMS (ESI) Calculado para C26H42N6O3[M+]: 486,65,encontrado 487,19 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,67 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,70 -7,64 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 3,38 - 3,35 (m, 2H), 3,22 (s, 1 H), 3,02 (s, 1 H), 2,96 (s, 1 H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 1,81 -1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 6H), 1,10 (s, 1 H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 173,3, 138,3, 135,1, 128,5, 128,0, 124,3, 113,3, 109,8, 64,9, 45,4, 45,1, 43,1, 35,0, 34,9, 30,6, 28,1, 27,8, 22,9, 22,7, 21,6, 12,4A

Ejemplo 36

3-[2-Hexil-3-(2-metilcarbamoil-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 36)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9%; tR = 1,800 min, LCMS (ESI) Calculado para C20H29N5O3[M+]: 387,484, encontrado 388,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,70 -7,65 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 3,36 -3,34 (m, 2H), 3,22 (s, 1 H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,81 -1,73 (m, 2H), 1,45 -1,36 (m, 6H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 172,5, 124,4, 113,0, 110,0, 35,1, 30,6, 28,1, 27,8, 24,3, 22,9, 21,6, 12,4A

Ejemplo 37

3-{2-Hexil-3-[2-(isopropil-metil-carbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 37)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9%; tR = 2,301 min, LCMS (ESI) Calculado para C23H35N5O3[M+]: 429,565, encontrado 430,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,74 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,70 -7,65 (m, 2H), 6,78 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 4,24 -4,22 (m, 1H), 3,37- 3,34 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,76 (dt, J = 6,4 Hz, 28,2Hz, 2H), 1,81 1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,29 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 124,5, 122,9, 109,9, 30,6, 28,1, 27,8, 21,6,18,4,17,6,12,4A

Ejemplo 38

3-(2-Hexil-3-{2-[isopropil-(2-metoxi-etil)-carbamoil]-etilamino}-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 38)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,9%; tR = 2,381 min, LCMS (ESI) Calculado para C25H39N5O4[M+]: 473,618, encontrado 474,15 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,70 (ddA J = 13,6, 72 Hz, 1H), 7,84 (s, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3H), 3,49 -3,43 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 4H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,76 (dt, J = 6,0, 2,4 Hz, 2H), 1,81 1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H)A

Ejemplo 39

Preparaci6n de 3-(3-Butilaminometil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 39)

Etapa 1: Reacci6n de condensaci6n

A una disoluci6n agitada de la amino-piridina (0,10 g, 0,578 mmoles) y EtOH (1,4 mL) se le afadi6 la cetona (0,14 g, 0,6934 mmoles) y la mezcla se agit6 despues a 78�C durante 4 hA Cuando se hubo completado la reacci6n, el contenido se evapor6A Se afadi6 una disoluci6n saturada de carbonato de sodio y se utiliz6 acetato de etilo para extraer la capa acuosaA Los extractos organicos combinados se lavaron a continuaci6n con agua y despues con salmuera, antes de secar en sulfato de sodio anhidroA Despues se filtr6 y se concentr6 el contenidoA El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicional (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(25), 5108)A

Etapa 2: Hidroximetilaci6n

A una disoluci6n agitada del bromuro de arilo (179 mg, 0,656 mmoles), HCHO (315 IL, 4,20 mmoles) y AcOH (572 IL) se le afadi6 NaOAc (203 mg, 2,47 mmoles)A Cuando se hubo completado la reacci6n, el contenido se evapor6A Se afadi6 una disoluci6n saturada de carbonato de sodio y se utiliz6 acetato de etilo para extraer la capa acuosaA Los extractos organicos combinados se lavaron a continuaci6n con agua y despues con salmuera, antes de secar en sulfato de sodio anhidroA Despues se filtr6 y se concentr6 el contenidoA El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicional (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(25), 5108)A

Etapa 3: Reacci6n de Heck

Se afadi6 acrilato de etilo (1,5 equiv) a una suspensi6n agitada de la amina (1 equiv), Pd2(dba)3 (0,03 equiv), P(otol)3 (0,08 equiv), Et3N (2,0 equiv) y DMF (0,3 M) a tempA ambienteA La reacci6n se calent6 a reflujo a ∼120�CA

Cuando la sustancia de partida se hubo consumido completamente (verificado mediante LCMS), la mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (20 mL)A La capa organica se lav6 despues con NaHCO3 (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL)A La capa organica se sec6 en Na2SO4 despues de filtrar y concentrar a vacio. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna instantaneaA

Etapa 4: Oxidaci6n

A una disoluci6n agitada del alcohol (162 mg, 0,50 mmoles) en DCM (25 mL) a 0�C se le afadi6 DMP (319 mg, 0,75 mmoles)A Cuando se hubo completado la reacci6n, se afadi6 una disoluci6n de bicarbonato de sodio y sulfato de sodio saturados (mezcla 1:1)A Se utiliz6 DCM para extraer la capa acuosaA Los extractos organicos combinados se

10 secaron en sulfato de sodio anhidro despues de filtrar y concentrarA El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna instantaneaA

Etapa 5: Aminaci6n reductiva

A una disoluci6n agitada del aldehido (43,9 mg, 0,137 mmoles) y amina (0,821 mmoles) en DCM (10 mL) se le

15 afadi6 NABH(OAc)3 (120 mg, 0,548 mmoles)A Cuando se hubo completado la reacci6n, el contenido se diluy6 con DCMA El contenido organico se lav6 con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, antes de secar en sulfato de sodio anhidroA Despues se filtr6 y se concentr6 el contenidoA El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicionalA

3-(3-Butilaminometil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 39)

20 El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 39 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,000 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H24N4O2 [M+]: 364,449; encontrado 365,07 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,76 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,81 - 7,79 (m, 2H), 7,64 - 7,52 (m, 5H), 6,71 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,92 (picos ocultos, 2H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,57 - 1,51 (m, 2H), 1,29 - 1,24 (m, 2H), 0,87 (t, J

25 = 7,3 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,9, 146,8, 137,9, 137,8, 131,9, 131,0, 130,5, 130,1, 127,2, 123,2, 115,8, 114,3, 113,6, 39,8, 28,8, 20,8, 13,7A

Ejemplo 40

N-Hidroxi-3-{3-[(metil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-acrilamida (Compuesto 40)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 39 utilizando las 30 sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 0,630 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H24N4O2 [M+]: 364,449; encontrado 365,03 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,81 -7,79 (m, 2H), 7,69 - 7,56 (m, 5H), 6,73 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 2,96 -2,94 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,61 -1,57 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,9, 147,2, 145,6, 138,3, 137,8, 131,7, 131,3, 130,7, 130,2, 127,3, 123,6, 115,6,

35 113,9, 113,5, 58,3, 40,2, 18,4, 10,9A

Ejemplo 41

N-Hidroxi-3-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida (Compuesto 41)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 39 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

40 HPLC: 100,00%; tR = 0,348 min; LCMS (ESI) Calculado para C11H11N6O2 [M+]: 217,085; encontrado 218,03 [MH]+;

RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,57 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1 H), 7,58 (d, J= 15,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 15,8 Hz, 1 H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H)A Ejemplo 42 Preparaci6n de 3-(3-Butilaminometil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 42)) Etapa 1: Reacci6n de condensaci6n

A una disoluci6n agitada de la amino-piridina XII (0,10 g, 0,578 mmoles) y EtOH (1,4 mL) se le afadi6 la cetona XIX (0,14 g, 0,6934 mmoles) y la mezcla se agit6 despues a 78�C durante 4 hA Cuando se hubo completado la reacci6n, el contenido se evapor6A Se afadi6 una disoluci6n saturada de carbonato de sodio y se utiliz6 acetato de etilo para extraer la capa acuosaA Los extractos organicos combinados se lavaron a continuaci6n con agua y despues con salmuera, antes de secar en sulfato de sodio anhidroA Despues se filtr6 y se concentr6 el contenidoA El producto bruto se utiliz6 inmediatamente sin purificaci6n adicional (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(25), 5108)A

Etapa 2: Reacci6n de Heck

Se afadi6 acrilato de metilo (1,5 equiv) a una suspensi6n agitada de la amina XX (1 equiv), Pd2(dba)3 (0,02 equiv), P(o-Tol)3 (0,05 equiv), Et3N(2,0 equiv) y CH3CN(0,3 M) a temperatura ambienteA La reacci6n se calent6 a reflujo a ∼100�CA Cuando la sustancia de partida se hubo consumido completamente (verificado mediante LCMS), la mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etiloA La capa organica se lav6 despues con NaHCO3 y salmueraA La capa organica se sec6 en Na2SO4 despues de filtrar y concentrar a vacioA El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna instantaneaA

Etapa 3: Reacci6n de Mannich y formaci6n de acido hidroxamico

La amina (3,0 equiv) se afadi6 lentamente a una disoluci6n agitada del ester metilico de imidazol[1,2-a]piridinilo XXV (1,0 equiv), disoluci6n de formaldehido (3,0 equiv) y AcOH (20 equiv) y la mezcla se calent6 hasta 50�CA Cuando se consumi6 completamente la sustancia de partida (verificado mediante LCMS), el producto bruto se utiliz6 inmediatamente para la siguiente etapaA

A una disoluci6n agitada de la sustancia bruta de la reacci6n de Mannich y NH2OHAHCl (20 equiv) se le afadi6 NaOMe (40 equiv) a -78�CA Se dej6 que la mezcla de reacci6n se templara lentamente a temperatura ambienteA Cuando se complet6 la reacci6n, la mezcla se enfri6 a 0�C antes de utilizar HCl 1 M para sofocar la reacci6nA Se afadieron pequefas cantidades de MeOH y H2O para solubilizar la mezclaA El producto bruto se purific6 mediante HPLC prepA de fase inversaA

3-(3-Butilaminometil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 42)

HPLC: 100,00%; tR = (LC/PDA: columna Xterra 1S, columna de 4,6 x 20 mm 3,5I; 2,0 ml/min, gradiente de B de 1 a 10% a lo largo de 6 min, Disolvente A: H2O con TFA al 0,1%; Disolvente B: acetonitrilo con TFA al 0,1; UV 254): 0,332 min; LCMS (ESI) Calculado para C16H22N4O2 [M+]: 302,174; encontrado 303,11 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,74 (dd, J = 7,1, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 14,6, 1 H), 7,72 -7,61 (m, 2H), 6,80 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,80 -1,70 (m, 2H), 1,47 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 3,0 Hz, 2H)A

Ejemplo 43

3-{2-terc-Butil-3-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 43)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100,00%; tR = 0,628 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H33N5O2 [M+]: 387,263; encontrado 388,21 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 6,82 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2H), 3,34 - 3,33 (m, 4H), 3,27 -3,20 (m, 4H) 1,58 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 6H)A

Ejemplo 44

3-(3-{[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-metil}-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 44)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,14%; tR = 1,216 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H29N5O2 [M+]: 407,518; encontrado 408,16 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,86 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,80 -7,75 (m, 3H), 7,71 -7,64 (m, 4H), 6,86 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,09 (picos ocultos), 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (s, 6H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,3, 141,6, 137,9, 136,8, 132,0, 130,7, 130,4, 130,0, 129,1, 128,6, 127,6, 125,8, 120,9, 116,0, 112,2, 55,3, 52,9, 48,3, 47,4, 46,9,43,9, 9,8A

Ejemplo 45

3-[3-(terc-Butilamino-metil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 45)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,86%; tR = 0,881 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H24N4O2 [M+]: 364,449; encontrado 365,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,66 -7,59 (m, 5H), 6,74 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,90 (picos ocultos), 1,41 (s, 9H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,5, 143,8, 143,5, 140,0, 137,3, 131,8, 131,5, 130,6, 130,3, 129,5, 127,7, 124,5, 119,3, 116,4, 114,9, 114,2, 59,7, 34,4, 25,6A

Ejemplo 46

N-Hidroxi-3-{2-fenil-3-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-acrilamida (Compuesto 46)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 92,99%; tR = 1,889 min; LCMS (ESI) Calculado para C19H17F3N4O2 [M+]: 390,365; encontrado 391,07 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,78 -7,76 (m, 3H), 7,71 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,65 -7,63 (m, 3H), 6,86 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,92 (picos ocultos), 4,43 (s, 2H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,3, 141,6, 141,4, 136,8, 136,6, 131,9, 130,6, 130,1, 129,1, 128,7, 127,7, 125,9, 122,5, 119,1, 116,2, 115,7, 111,9, 49,9 (picos ocultos), 42,1A

Ejemplo 47

3-{3-[(2-Dietilamino-etilamino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 47)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 97,82%; tR = 0,680 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H29N5O2 [M+]: 407,518; encontrado 408,17 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 9,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 -7,83 (m, 2H), 7,73 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,67 - 7,66 (m, 3H), 7,56 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2H), 3,51 - 3,50 (m, 4H), 3,21 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 6H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,3, 142,3, 141,3, 140,3, 136,9, 132,1, 130,8, 130,3, 129,3, 128,8, 125,3, 122,2, 120,2, 116,4, 115,8, 112,7, 49,1, 43,5, 40,8, 8,9A

Ejemplo 48

N-Hidroxi-3-(3-{[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-metil}-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida (Compuesto 48)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 0,758 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H26N4O3 [M+]: 394,475; encontrado 395,11 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,83 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,65 -7,59 (m, 3H), 7,56 (d, J= 15,7 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,50 -3,43 (m, 2H), 2,78 -2,74 (m, 2H), 1,43 - 1,39 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,8, 146,3, 145,0, 138,7, 137,7, 131,4, 131,1, 130,7, 130,4, 128,0, 123,8, 115,1, 114,4, 113,9, 57,4, 55,8, 55,5, 45,6, 35,1, 17,1, 10,8, 9,3A

Ejemplo 49

3-(2-terc-Butil-3-butilaminometil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 49)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 94,10%; tR = 0,706 min; LCMS (ESI) Calculado para C19H28N4O2 [M+]: 344,221; encontrado 345,18 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,38 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, J = 15,8, 1 H), 7,21 (d, J = 7,2, 1H), 6,55 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,84 (picos ocultos), 3,20 -3,12 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,44 -1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H)A

Ejemplo 50

3-{2-terc-Butil-3-[(metil-propil-amino)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 50)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 100,00%; tR = (LC/PDA: Columna Xterra 1S, columna de 4,6 x 20 mm 3,5I; 2,0 ml/min, gradiente de B de 1 a 10% a lo largo de 6 min, Disolvente A: H2O con TFA al 0,1% TFA; Disolvente B: acetonitrilo con TFA al 0,1; UV 254): 0,499 min; LCMS (ESI) Calculado para C19H28N4O2 [M+]: 344,221; encontrado 345,20 [MH]+A

Ejemplo 51

3-(3-Dietilaminometil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 51)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,16%; tR = 0,708 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H24N4O2 [M+]: 364,449; encontrado 365,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,71 -7,69 (m, 4H), 7,61 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,04 (picos ocultos), 3,16 -3,15 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 6H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,7, 145,9, 144,7, 139,4, 137,5, 131,7, 130,8, 130,5, 127,8, 124,2, 116,4, 114,8, 114,6, 113,9, 47,5, 44,6, 8,3A

Ejemplo 52

3-{3-[(Etil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 52)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,808 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H26N4O2 [M+]: 378,476; encontrado 379,13 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 -7,69 (m, 4H), 7,61 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,06 (picos ocultos), 3,19 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,96 (s ancho, 2H), 1,55 (s ancho, 2H), 1,15 (tA J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (tA J= 7,1 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,9, 148,4, 146,1, 138,1, 137,4, 132,4, 131,1, 130,6, 130,3, 127,2, 122,9, 116,3, 113,3, 53,8, 45,4, 17,5, 10,9, 8,6A

Ejemplo 53

3-{3-[(Ciclopropilmetil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 53)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,136 min; LCMS (ESI) Calculado para C24H28N4O2 [M+]: 404,514; encontrado 405,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1 H), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,72 -7,65 (m, 5H), 6,81 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2H), 3,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,97 -2,93 (m, 2H), 1,49 -1,47 (m, 2H), 1,07 (s ancho, 1 H), 0,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,65 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,39 (d, J = 4,9 Hz, 2H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,6, 145,4, 144,5, 139,7, 137,4, 131,8, 130,9, 130,4, 127,7, 124,5, 114,7, 114,6, 114,1, 58,7, 54,7, 44,9, 17,4, 10,9, 6,5, 5,0A

Ejemplo 54

3-{3-[(sec-Butil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 54)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 91,38%; tR = 1,190 min; LCMS (ESI) Calculado para C24H30N4O2 [M+]: 406,534; encontrado 407,14 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,66 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, 6H), 6,79 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,01 (picos ocultos), 3,23 - 3,20 (m, 1 H), 2,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,72 (s ancho, 3H), 1,59 1,55 (m, 1 H), 1,17 (s ancho, 3H), 0,84(t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,73 (s ancho, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 164,9, 137,9, 137,6, 137,1, 132,4, 131,8, 131,1, 130,7, 130,4, 130,0, 128,3, 127,1, 123,2, 116,1, 113,4, 61,6, 52,8, 24,7, 19,8, 13,0, 11,3, 10,8A

Ejemplo 55

3-[3-(2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 55)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,36%; tR = 1,332 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H26N4O3 [M+]: 406,486; encontrado 407,08 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 9,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,83 -7,76 (m, 3H), 7,71 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 7,68 -7,60 (m, 3H), 6,85 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,03 - 4,00 (m, 2H), 2,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,40-2,39 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 6H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,4, 159,2, 141,9, 141,3, 138,3, 136,9, 131,9, 130,6, 130,3, 129,3, 128,1, 125,6, 120,3, 117,5, 115,5, 114,6, 112,3, 67,7, 58,8, 51,1, 18,1A

Ejemplo 56

3-(3-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 56)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,02%; tR = 1,289 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H26N4O3 [M+]: 394,475; encontrado 395,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 3H), 7,64 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,70 -7,69 (m, 3H), 6,84 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,78 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,42 (s ancho, 2H), 3,04 (d, J = 6,8Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,7, 145,9, 144,8, 138,9, 137,6, 131,5, 130,8, 130,7, 130,4, 127,8, 124,0, 114,9, 114,6, 114,5, 114,1, 67,8, 59,3, 25,6, 8,4A

Ejemplo 57

3-[3-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 57)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 0,899 min; LCMS (ESI) Calculado para C23H27N5O3 [M+]: 405,502; encontrado 406,10 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,95 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,78 -7,59 (m, 7H), 6,88 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2H), 3,52 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,21 -3,04 (m, 6H), 2,49 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,4, 142,2, 141,0, 138,6, 137,0, 131,8, 130,6, 130,3, 129,3, 128,3, 125,5, 120,1, 115,5, 112,5, 52,9, 52,6, 50,4, 50,1, 9,5A

Ejemplo 58

3-[3-(4-Bencil-piperidin-1-ilmetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 58)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 97,12%; tR = 1,941 min; LCMS (ESI) Calculado para C29H30N4O2 [M+]: 466,585; encontrado 467,10 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,86 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,64 -7,59 (m, 5H), 7,25 -7,21 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1 H), 7,09 -7,02 (m, 2H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2H), 3,45 -3,43 (m, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,49 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,72 -1,68 (m, 3H), 1,40 -1,37 (m, 2H); RMN C13 (100,5 MHz, d4-MeOD): 5 164,9, 147,3, 145,6, 140,3, 138,2, 137,9, 131,7, 131,2, 130,6, 130,2, 130,1, 129,4, 127,5, 123,4, 115,6, 113,8, 113,2, 53,7, 42,6, 36,2, 33,9, 29,9A

Ejemplo 59

3-{3-[(2,2-Dimetil-propilamino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 59) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,57%; tR = 1,196 min; LCMS (ESI) Calculado para C22H26N4O2 [M+]: 378,47; encontrado 379,12 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,90 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,66 -7,67 (m, 5H), 6,80 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 0,93 (s, 9H);

Ejemplo 60

N-Hidroxi-3-(2-fenil-3-pirrolidin-1-ilmetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida (Compuesto 60)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 98,79%; tR = 0,513 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H22N4O2 [M+]: 362,42; encontrado 363,29 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO): 5 8,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 -7,61 (m, 4H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,38 (s ancho, 2H), 2,89 (s ancho, 2H), 1,79 (s ancho, 4H)A

Ejemplo 61

3-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 61)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 97,36%; tR = 0,846 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H22N4O2 [M+]: 362,42; encontrado 363,28 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,58 -7,66 (m, 5H), 6,76 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,94 (picos ocultos), 2,95 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,02 -1,06 (m, 1 H), 0,63 - 0,68 (m, 2H), 0,33 0,37 (m, 2H)A

Ejemplo 62

3-(3-Ciclopropilaminometil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 62)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 94,09%; tR = 0,595 min; LCMS (ESI) Calculado para C20H20N4O2 [M+]: 348,40; encontrado 349,17 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,87 (s, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 7,65 - 7,68 (m, 5H), 6,79 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 2,62 - 2,63 (q, 1H), 0,78 (s, 2H), 0,64 (d, J = 6,5 Hz, 2H)A

Ejemplo 63

3-[3-Butilaminometil-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxiacrilamida (Compuesto 63)

El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las sustancias de partida apropiadasA

HPLC: 99,99%; tR = 1,151 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H23FN4O2 [M+]: 382,439; encontrado 383,28 [MH]+; RMN H1 (400 MHz, MeOD): 5 8,77 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85 - 7,82 (m, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 6,72 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,91 (picos ocultos), 3,00 - 2,96 (m, 2H), 1,62

- 1,54 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); Ejemplo 64 3-[3-(terc-Butilamino-metil)-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxi-acrilamida (Compuesto 64) El compuesto del titulo se prepar6 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 utilizando las

sustancias de partida apropiadasA HPLC: 95,45%; tR = 0,887 min; LCMS (ESI) Calculado para C21H23FN4O2 [M+]: 382,439; encontrado 383,28 [MH]+;

RMN H1 (400 MHz, d4-MeOD): 5 8,69 (s ancho, 1 H), 7,87 -7,83 (m, 4H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,38 -7,34 (m, 2H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,92 (picos ocultos), 1,42 (s, 9H); Los siguientes compuestos (Tabla 2) son algunos ejemplos representativos preparados por medio de los metodos

descritos o analogos a los descritos en los anteriores Ejemplos 1-64:

Tabla 2

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

1

489

2

457

3

482

4

443

5

381

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

6

405

7

319

8

347

9

347

10

350

11

305

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

12

274 [M-COOH]+

13

331

14

303

15

389

16

389

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

17

347

18

402

19

445

20

445

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

21

430

22

430

23

456

24

432

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

25

448

26

412

27

460

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

28

473

29

402

30

402

31

430

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

32

459

33

460

34

280

35

487

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

36

388

37

430

38

474

39

365

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

40

365

41

218

42

303

43

388

44

408

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

45

365

46

391

47

408

48

395

49

345

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

50

345

51

365

52

379

53

405

54

407

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

55

407

56

395

57

406

58

467

59

379

Num. de Compuesto

Estructura m/z [MH t

60

363

61

363

62

349

63

383

64

383

ENSAYOS BIOLOGICOS Y ANALISIS ENZIMATICOS

Expresionypurificacion de laprotefna GST-HDAC recombinante

Se prepar6 una genoteca de ADNc humano utilizando celulas SW620 cultivadasA La amplificaci6n de la regi6n 73

codificante de HDAC1 humana a partir de esta genoteca de ADNc se clon6 por separado en el vector de expresi6n de baculovirus pDEST20 (GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd)A El constructo pDEST20-HDAC1 se confirm6 mediante secuenciaci6n de ADNA Se prepar6 baculovirus recombinante utilizando el metodo Bac-To-Bac siguiendo las instrucciones del fabricante (Invitrogen Pte Ltd)A Se determin6 que el titulo de Baculovirus era de 5 aproximadamente 108 PFU/ml mediante analisis de placasA La expresi6n de GST-HDAC1 se realiz6 infectando celulas SF9 (Invitrogen Pte Ltd) con baculovirus pDEST20-HDAC1 a una MOI = 1 durante 48 hA El producto lisado celular soluble se incub6 con cuentas de Glutati6n Sefarosa 4B previamente equibilibradas (Amersham) a 4�C durante 2 hA Las cuentas se lavaron con tamp6n PBS 3 vecesA La proteina GST-HDAC1 se hizo eluir mediante tamp6n de eluci6n que contenia Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, Triton X-100 al 1% y Glutati6n reducido 10 mM o

10 20 mMA La proteina GST-HDAC1 purificada se someti6 a dialisis con tamp6n de almacenamiento de HDAC que contenia Tris 10 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM y MgCl2 3 mMA Se afadi6 glicerol al 20% a la proteina GST-HDAC1 purificada antes del almacenamiento a -80�CA

Analisis de HDAC in vitro para la determinaci6n de los valores de CI50

El analisis se ha llevado a cabo en un formato de 96 pocillos y se ha aplicado el analisis de actividad de HDAC

15 basado en fluorescencia BIOMOLA La reacci6n se componia de tamp6n de analisis, que contenia Tris 25 mM pH 7,5, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 1 mM, 1 mg/ml de BSA, compuestos sometidos a ensayo, una concentraci6n apropiada de enzima HDAC1, sustrato generico Fluor de lys 500 IM para la enzima HDAC1 y se incub6 con posterioridad a la temperatura ambiente durante 2 hA Se afadi6 Revelador Fluor de lys y la reacci6n se incub6 durante 10 minutosA En resumen, la desacetilaci6n del sustrato lo sensibiliza frente al revelador, que a continuaci6n

20 genera un fluor6foroA El fluor6foro se excita con luz de 360 nm y la luz emitida (460 nm) se detecta en un lector de placa fluorimetrico (sistema de detecci6n Tecan Ultra Microplate, Tecan Group LtdA)A

Se ha utilizado el soporte l6gico analitico, Prism 3A0 (GraphPad Software Inc) para generar CI50 a partir de una serie de datosA

Los resultados de la inhibici6n de la enzima HDAC de los compuestos representativos se muestran en la Tabla 3 (las 25 unidades en la tabla son micromolares)A

Tabla 3

Num. Compuesto

CI50 (IM) (HDAC 1) Num. Compuesto CI50(IM) (HDAC 1)

1

0,15 33 0,83

2

0,72 34 0,87

3

0,79 35 0,14

4

0,64 36 0,39

5

0,35 37 0,59

6

1,4 38 0,36

7

2,7 39 0,16

8

1 40 0,24

9

1,3 41 1,3

10

0,32 42 0,16

11

6 43 2

12

>10 44 2,9

13

0,72 45 0,045

Num. Compuesto

CI50 (IM) (HDAC 1) Num. Compuesto CI50(IM) (HDAC 1)

14

2,7 46 >10

15

0,76 47 0,65

16

>10 48 1

17

0,3 49 0,16

18

0,63 50 0,52

19

0,78 51 0,2

20

0,099 52 0,24

21

0,13 53 0,60

22

0,14 54 1

23

0,16 55 2,4

24

0,13 56 1,6

25

0,073 57 4,6

26

0,14 58 1,5

27

0,18 59 0,23

28

0,11 60 0,084

29

0,38 61 0,08

30

0,88 62 0,31

31

>10 63 0,063

32

0,24 64 0,051

Analisis de proliferaci6n basado en celulas para la determinaci6n de los valores de lC50

Se obtuvieron lineas celulares de cancer humano (pA ejA Colo205) de la ATCCA Las celulas Colo205 se cultivaron en RPMI 1640 que contenia L-Glutamina 2 mM, FBS al 5%, Piruvato de Na 1,0 mMA Las celulas Colo205 se sembraron

5 en una placa de 96 pocillos a 5A000 celulas por pocilloA Las placas se incubaron a 37�C, CO2 al 5%, durante 24 hA Las celulas se trataron con compuestos a diferentes concentraciones durante de 96 hA El crecimiento celular se control6 a continuaci6n utilizando el analisis de proliferaci6n celular CyQUANT� (Invitrogen Pte Ltd)A Se trazaron las curvas dosis-respuesta para determinar los valores de lG50 para los compuestos utilizando XL-fit (ID Business Solution, Emeryville, CA)A

10 Los resultados de la actividad celular o de inhibici6n del crecimiento de los compuestos representativos se muestran en la Tabla 4 de mas abajo (las unidades de la tabla son micromolares)A Los datos indicaron que los compuestos de esta invenci6n son activos en la inhibici6n del crecimiento de las celulas tumoralesA

Tabla 4

Num. Compuesto

lC50 (IM) (Colo205) Num. Compuesto lC50 (IM) (Colo205)

1

2,1 38 3,5

2

3,9 39 0,44

3

1,9 40 0,79

4

2,8 41 2,5

13

27 42 1,5

14

42 43 34

15

9,3 44 32

16

14 45 0,26

17

5,3 46 11

18

39 47 30

19

>10 48 9,2

20

20

49 0,59

21

8,9 50 2,4

22

9,2 51 1,1

23

16 52 1,2

24

20 53 2,9

25

9,9 54 4,7

26

12 55 9,3

27

24 56 9,0

28

28

57 14

29

13 58 2,9

30

19 59 2,1

32

15 60 0,48

33

40 61 0,56

34

2,1 62 2,5

Num. Compuesto

lC50 (IM) (Colo205) Num. Compuesto lC50 (IM) (Colo205)

35

7,9 63 0,54

36

8,5 64 0,27

37

7,3

Analisis de acetilaci6n de histonas

Un sello distintivo de la inhibici6n de la desacetilasa de histonas (HDAC) es el incremento del nivel de acetilaci6n de las histonasA La acetilaci6n de las histonas, incluyendo H3, H4 y H2A se puede detectar mediante inmunotinci6n 5 (transferencia western)A Las celulas Colo205, aproximadamente 5 x105 celulas, se sembraron en el medio descrito previamente, se cultivaron durante 24 h y con posterioridad se trataron con agentes inhibidores de HDAC y un control positivo a una concentraci6n final 10 IMA Despues de 24 h, las celulas se cosecharon y se lisaron de acuerdo con las instrucciones del kit de Lisis de Celulas de Mamifero SigmaA La concentraci6n de proteina se cuantific6 utilizando el metodo BCA (Sigma Pte Ltd)A El producto lisado de proteina se separ6 utilizando gel de bis-tris SDS10 PAGE al 4-12% (Invitrogen Pte Ltd) y se transfiri6 a una membrana de PVDF (BioRad Pte Ltd)A La membrana se sonde6 utilizando anticuerpo primario especifico de histona acetilada H3 (Upstate Pte Ltd)A El anticuerpo de detecci6n, anticuerpo anti-conejo de cabra conjugado con HRP se utiliz6 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Pte Ltd)A Despues de la eliminaci6n del anticuerpo de detecci6n de la membrana, se afadi6 un sustrato quimioluminiscente intensificado para la detecci6n de la HRP (Pierce Pte Ltd) sobre la membranaA Despues

15 de retirar el sustrato, la membrana se expuso a una pelicula de rayos X (Kodak) durante 1 seg - 20 minA La pelicula de rayos X se revel6 utilizando el procesador de peliculas de rayos XA La densidad de cada banda observada sobre la pelicula revelada se pudo analizar cuantitativamente utilizando el soporte l6gico UVP Bioimaging (UVP, Inc, Upland, CA)A Los valores se normalizaron a continuaci6n frente a la densidad de la actina en las muestras correspondientes para obtener la expresi6n de la proteina y se compararon con los valores obtenidos de SAHAA

20 Los resultados del analisis de inmunotinci6n utilizando anticuerpo para histona H3 acetilada se muestran en la Tabla 5 para los compuestos representativos de esta invenci6nA

Tabla 5

Num. Compuesto

Actividades de acetilaci6n de histonas (Histona-3)

39

Activa

40

Activa

45

Activa

49

Activa

60

Activa

63

Activa

64

Activa

Estos datos demuestran que los compuestos de esta invenci6n inhiben las desacetilasas de histonas, dando como 25 resultado de ese modo la acumulaci6n de histonas desacetiladasA

Efecto antineoplasico (o anti-tumoral) in vivo de los agentes inhibidores de HDAC:

La eficacia de los compuestos de la invenci6n se puede determinar a continuaci6n utilizando estudios de xenoinjertos tumoralesA El modelo de xenoinjerto tumoral es uno de los mas comunmente utilizados en los modelos de cancer in vivoA

En estos estudios se implantaran subcutaneamente 5 x 106 celulas de cancer de colon humano HCT116, o 5 x 106 celulas de cancer de ovario humano A2780, o 5 x 106 celulas de cancer de pr6stata PC3 en el flanco de ratones carentes de sistema inmunitario atimicos hembra (Harlan), de 12-14 semanas de edadA Cuando el tumor alcanza un tamafo de 100 mm3, los ratones carentes de sistema inmunitario con xenoinjerto se emparejaran en diferentes 5 grupos de tratamientoA Los inhibidores de HDAC seleccionados se disolveran en vehiculos apropiados y se administraran a ratones carentes de sistema inmunitario con xenoinjerto intraperitonealmente u oralmente a diario durante 21 diasA El volumen de dosificaci6n sera de 0,01 ml/g de peso corporalA Se preparara Paclitaxol, que se puede utilizar como control positivo, para la administraci6n intravenosa en un vehiculo apropiadoA El volumen de dosificaci6n de Paclitaxol sera de 0,01 ml/g de peso corporalA El volumen tumoral se calculara en dias alternos o dos 10 veces por semana despues de la inyecci6n utilizando la f6rmula: Volumen (mm3) = (w2 x l)/2, donde w = anchura y I = longitud en mm de un tumor HCT116, o A2780, o PC3A Los compuestos de esta invenci6n que se someten a ensayo mostraran una reducci6n significativa del volumen del tumor con respecto a los controles tratados con vehiculo solamenteA Cuando se mide, la histona acetilada se acumula con respecto al grupo de control tratado con vehiculoA El resultado indicara por lo tanto que los compuestos de esta invenci6n son eficaces en el tratamiento de

15 una enfermedad proliferativa tal como el cancerA

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1A Un compuesto de f6rmula (Ic):

   en donde: 5 R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C14, arilalquilo C1-C14, arilo y CO2H;

   R2 es L donde L es -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27;

   en donde

   cada uno de R20, R21, R22, R23, R24 y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C14; o

   10 R20 y R21 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula =O o =S, y/o R22 y R23 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula =O o =S, y/o R24 y R25 cuando se toman juntos pueden formar un grupo de f6rmula =O o =S; cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C14, heteroalquilo

   C2-C14, cicloalquilo C5-C10, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C14, cicloalquil(C5-C10)alquilo C1-C4 y G, o

   15 R26 y R27 cuando se toman junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes opcionales sobre el heterocicloalquilo se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo,

   etilo y benciloA en donde los sustituyentes opcionales sobre el arilo se seleccionan del grupo que consiste en H, metoxi, 20 metilendioxi, y piperidiniloA

   m, n y o son cada uno numeros enteros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; G es un grupo de f6rmula: -L3W3

   25 en donde L3 es alquileno C1-C5;

   W3 se selecciona del grupo que consiste en -OR12, -N(R12)2, y -C(O)N(R12)2A

   R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CN, alquilo C1-C14, alquinilo C2-C14, haloalquilo C1-C14, heteroalquilo C2-C14, hidroxi, e hidroxialquilo C1-C14A 30 o una de sus sales farmaceuticamente aceptablesA 2A Un compuesto de la reivindicaci6n 1, en donde el enlace doble se une a la posici6n 5 o 6 del anilloA

   3A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en donde el enlace doble se une a la posici6n 6 del anilloA

   4A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es alquilo C1-C14A

   5A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, 2-carboxi-etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2,4,4-trimetil-pentilo, hexilo, 2-fenil-etilo, fenilo y 4-fluoro-feniloA

   6A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:

   10 7A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto tiene la f6rmula

   en donde R1, R26 y R27 se definen como en la reivindicaci6n 1A 8A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto tiene la f6rmula:

   5 en donde R1, R26, y R27 se definen como en la reivindicaci6n 1A 9A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4-metilendioxibencilo, 4-piperidin-1-il-fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2metoxi-etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, metilo, ciclopropil-metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetil-propilo, butilo, tbutilo, sec-butilo, 2-(dietilamino)-etilo, 2-(dimetilamino)-etilo y 2,2,2-triflouroetiloA 10 10A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R26 es G y R27 es H o alquilo en donde G se define como en la reivindicaci6n 1A

   11A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 10, en donde G es un grupo de f6rmula: -(CH2)2-C(O)N(R12)2A R12

   12A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 11, en donde cada uno de se selecciona 15 independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C14, heteroalquilo C2-C14; y alquinilo C2-C14A

   13A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 11, en donde G se selecciona del grupo que consiste en:

   14A El compuesto de la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en

   Estructura

   Nombre

   (E)-N-hidroxi-3-(2-fenetil-3-(3,4,5-trimetoxifenilamino)imidazo[1,2-a]piridin6-il)acrilamida

   (E)-3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-2-fenetilimidazo[1,2-a]piridin-6il)-N-hidroxiacrilamida

   N-Hidroxi-3-[2-fenetil-3-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6il]-acrilamida

   (E)-3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-Nhidroxiacrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-fenetilimidazo[1,2-a]piridin-6il)acrilamida

   Estructura

   Nombre

   (E)-3-(3-(ciclohexilamino)-2-fenetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-Nhidroxiacrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(2-isopropil-3-(2-metoxietilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6il)acrilamida

   3-[2-(2,2-Dimetil-propil)-3-(2-metoxietilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-Nhidroxi-acrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-pentilimidazo[1,2-a]piridin-6il)acrilamida

   Acido 3-[6-(2-hidroxicarbamoil-vinil)-3-(2-metoxietilamino)-imidazo[1,2a]piridin-2-il]-propi6nico

   3-[2-Etil-3-(2-metoxi-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N-hidroxiacrilamida

   Estructura

   Nombre

   Acido (E)-3-(terc-butilamino)-6-(3-(hidroxiamino)-3-oxoprop-1enil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico

   (E)-3-(2-butil-3-(butilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxiacrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(2-isopropil-3-(isopropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6il)acrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-(2,4,4-trimetilpentil)imidazo[1,2a]piridin-6-il)acrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-(2,4,4-trimetilpentil)imidazo[1,2a]piridin-8-il)acrilamida

   (E)-N-hidroxi-3-(3-(2-metoxietilamino)-2-pentilimidazo[1,2-a]piridin-7il)acrilamida

   Estructura

   Nombre

   (E)-3-(3-(3-(etilamino)-3-oxopropilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-Nhidroxiacrilamida

   (E)-3-(3-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-3-oxopropilamino)-2hexilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-hidroxiacrilamida

   3-{3-[2-(2-Dimetilamino-etilcarbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida

   3-[3-(2-Butilcarbamoil-etilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-[3-(2-terc-Butilcarbamoil-etilamino)-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-{2-Hexil-3-[2-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin7-il}-N-hidroxi-acrilamida

   3-{2-Hexil-3-[2-(2-metoxi-etilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}N-hidroxi-acrilamida

   3-{2-Hexil-3-[2-(2-metilsulfaniletilcarbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin7-il}-N-hidroxi-acrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-[2-Hexil-3-(2-prop-2-inilcarbamoiletilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxi-acrilamida

   3-{2-Hexil-3-[2-(1-hidroximetil-2-metilpropilcarbamoil)-etilamino]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxi-acrilamida

   3-{3-[2-(2-Dietilamino-etilcarbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin7-il}-N-hidroxi-acrilamida

   3-[3-(2-Etilcarbamoil-etilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-[3-(2-Dimetilcarbamoil-etilamino)-2-hexilimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-{3-[2-(Cianometil-metil-carbamoil)-etilamino]-2-hexil-imidazo[1,2-a]piridin7-il}-N-hidroxi-acrilamida

   3-(3-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-carbamoil]-etilamino}-2-hexil-imidazo[1,2a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida

   3-(2-Hexil-3-{2-[(2-hidroxi-etil)-propilcarbamoil]-etilamino}-imidazo[1,2a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida

   N-Hidroxi-3-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-{3-[2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetilpropilcarbamoil)-etilamino]-2hexilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-N-hidroxiacrilamida

   3-[2-Hexil-3-(2-metilcarbamoil-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-{2-Hexil-3-[2-(isopropil-metil-carbamoil)-etilamino]-imidazo[1,2-a]piridin-7il}-N-hidroxi-acrilamida

   3-(2-Hexil-3-{2-[isopropil-(2-metoxi-etil)-carbamoil]-etilamino}-imidazo[1,2a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-(3-Butilaminometil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida

   N-Hidroxi-3-{3-[(metil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}acrilamidaA

   N-Hidroxi-3-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida

   3-(3-Butilaminometil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida

   3-{2-terc-Butil-3-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxi-acrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-(3-{[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-metil}-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7il)-N-hidroxi-acrilamida

   3-[3-(terc-Butilamino-metil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-hidroxiacrilamida

   N-Hidroxi-3-{2-fenil-3-[(2,2,2-trifluoroetilamino)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin7-il}-acrilamida

   3-{3-[(2-Dietilamino-etilamino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxiacrilamida

   N-Hidroxi-3-(3-{[(2-hidroxi-etil)-propilamino]-metil}-2-fenil-imidazo[1,2a]piridin-7-il)-acrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-(2-terc-Butil-3-butilaminometil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxiacrilamida

   3-{2-terc-Butil-3-[(metil-propil-amino)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxiacrilamida

   3-(3-Dietilaminometil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-hidroxi-acrilamida

   3-{3-[(Etil-propil-amino)-metil]-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxiacrilamida

   3-{3-[(Ciclopropilmetil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}N-hidroxi-acrilamida

   Estructura

   Nombre

   3-{3-[(sec-Butil-propil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxiacrilamida

   3-[3-(2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-(3-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-Nhidroxiacrilamida

   3-[3-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-[3-(4-Bencil-piperidin-1-ilmetil)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-{3-[(2,2-Dimetil-propilamino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxiacrilamida

   Estructura

   Nombre

   N-Hidroxi-3-(2-fenil-3-pirrolidin-1-ilmetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-acrilamida

   3-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-Nhidroxiacrilamida

   3-(3-Ciclopropilaminometil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-Nhidroxiacrilamida

   3-[3-Butilaminometil-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-Nhidroxiacrilamida

   3-[3-(terc-Butilamino-metil)-2-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-NhidroxiacrilamidaA

   15A Una composici6n farmaceutica que incluye un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un diluyente, excipiente o portador farmaceuticamente aceptableA

   16A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompafado de interrupciones de la proliferaci6n celular y/o angiogenesisA

   17A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 16, en donde el trastorno proliferativo es el cancerA

   18A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de un trastorno que se puede tratar por medio de la inhibici6n de la histona desacetilasaA

   19A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 18, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en Trastornos proliferativos (pA ejA cancer); Enfermedades neurodegenerativas incluyendo la Enfermedad de Huntington, Enfermedades de poliglutamina, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, Convulsiones, Degeneraci6n Estriatonigral, Paralisis supranuclear progresiva, Distonia de torsi6n, Torticolis espasm6dica y discinesia, Temblor familiar, Sindrome de Gilles de la Tourette, Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, Enfermedad de Pick, Hemorragia intracerebral, Esclerosis lateral primaria, Atrofia muscular espinal, Esclerosis lateral amiotr6fica, Polineuropatia hipertr6fica intersticial, Retinitis pigmentosa, Atrofia 6ptica hereditaria, Paraplejia espastica hereditaria, Ataxia progresiva y Sindrome de Shy-Drager; Enfermedades metab6licas incluyendo Diabetes Tipo 2; Enfermedades degenerativas del ojo incluyendo Glaucoma, Degeneraci6n macular relacionada con la edad, degeneraci6n macular mi6pica, Glaucoma rube6tico, Queratitis intersticial, Retinopatia diabetica, Anomalia de Peter, Degeneraci6n de la retina, Retinopatia en celofan; Distrofia de Cogan; Distrofia Corneal; Neovascularizaci6n del iris (Rubeosis); Neovascularizaci6n de la c6rnea; Retinopatia del prematuro; Edema Macular; Agujero Macular; Fruncido macular; Blefaritis marginal, Miopia, crecimiento no maligno de la conjuntiva; Enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario, incluyendo Artritis reumatoide (AR), Osteoartritis, Artritis cr6nica juvenil, Enfermedad injerto contra anfitri6n, Psoriasis, Asma, Espondiloartropatia, Enfermedad de Crohn, Sindrome del intestino irritable, Colitis ulcerosa, Hepatitis alcoh6lica, Diabetes, Sindrome de Sjoegren, Esclerosis multiple, Espondilitis anquilosante, Glomerulopatia membranosa, Dolor discogenico, Lupus eritematoso generalizado, dermatitis de contacto alergica; Enfermedades que implican angiogenesis incluyendo cancer, psoriasis, artritis reumatoide; Trastornos psicol6gicos, incluyendo enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresi6n y demencia; Enfermedades cardiovasculares incluyendo Insuficiencia cardiaca, restenosis, hipertrofia cardiaca y arteriosclerosis; Enfermedades fibr6ticas incluyendo fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis quistica y angiofibroma; Enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones por hongos, como Candida albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, tales como Herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como Malaria, infecci6n por Leishmania, infecci6n por Trypanosoma brucei, Toxoplasmosis y coccidiosis y Trastornos hematopoyeticos incluyendo talasemia, anemia y la anemia de celulas falciformesA

   20A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 18, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno neurodegenerativo, un trastorno inflamatorio y/o un trastorno del sistema inmunitario, y una enfermedad degenerativa del ojoA

   21A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento del cancerA

   22A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 21, en donde el cancer es un tumor maligno hematol6gicoA

   23A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 22, en donde los tumores malignos hematol6gicos se seleccionan de un grupo que consiste en linfoma de celulas B, linfoma de celulas T y leucemiaA

   24A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 21, en donde el cancer es un tumor s6lidoA

   25A Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 24, en donde el tumor s6lido se selecciona del grupo que consiste en cancer de mama, cancer de pulm6n, cancer de ovario, cancer de pr6stata, cancer de cabeza y cuello, cancer renal, cancer gastrico, cancer de colon, cancer pancreatico y cancer de cerebroA