ES2348360T3 - Derivados de bencimidazol: preparación y aplicaciones farmacéuticas. - Google Patents

Abstract

- Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en donde: R 1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR 6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, -C(O)OR 5 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 y acilo; o R 1 = L; R 2 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR 6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, -COR 5 , -C(O)OR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 y acilo; o R 2 = L; R 3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y acilo; o un ion metálico seleccionado de sodio, calcio, magnesio; X e Y son iguales o diferentes y están seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, - CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH -C(O)OR 5 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 , acilo y -NR 7 R 8 ; cada R 4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; cada R 5 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; cada R 6 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; cada R 7 y R 8 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; L se selecciona del grupo que consiste en: a) L=Cy-L 1 -W- en donde: Cy es alquilo C1-C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, - C(O)OR 5 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 y acilo; L 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; -CN; -NO2; alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R 9 )-, - C(O)N(R 9 )-, -SO2N(R 9 )-, N(R 9 )C(O)-, N(R 9 )SO2- y -N(R 9 )- C(O)-N(R 10 )-; b) L=Cy-L 1 -W-L 2 en donde: Cy es alquilo C1-C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, C(O)OR 5 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 y acilo; L 1 y L 2 son iguales o diferentes y de modo independiente son alquilo C1-C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; -CN; -NO2; -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R 9 )-, - C(O)N(R 9 )-, -SO2N(R 9 )-, N(R 9 )C(O)-, N(R 9 )SO2- y -N(R 9 )- C(O)-N(R 10 )-; c) L=Cy-(CH2)m-W- en donde: Cy es alquilo C1-C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, C(O)OR 5 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 y acilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R 9 )-, - C(O)N(R 9 )-, SO2N(R 9 )-, N(R 9 )C(O)-, N(R 9 )SO2- y -N(R 9 )- C(O)-N(R 10 )-; d) L=L 1 -W-L 2 L 1 y L 2 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1-C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; -CN; -NO2; -CF3, -OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino, alquilamino; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R 9 )-, - C(O)N(R 9 )-, -SO2N(R 9 )-, N(R 9 )C(O)-, N(R 9 )SO2- y -N(R 9 )- C(O)-N(R 10 )-; R 9 y R 10 son iguales o diferentes y están sele

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de hidroxamato que son inhibidores de histona desacetilasa. Más particularmente, la presente invención se refiere a 5 compuestos que contienen bencimidazol y a métodos para su preparación. Estos compuestos pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos, además de otras enfermedades que incluyen, se refieren o se asocian a la desregulación de la histona 10 desacetilasa (HDAC).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Por lo general, se reconoce la arquitectura de la cromatina local como factor importante en la regulación de la expresión génica. La arquitectura de la cromatina, un 15 complejo proteína–ADN, es fuertemente influenciado por las modificaciones postraduccionales de las histonas que son los componentes proteicos. La acetilación reversible de las histonas es un componente clave en la regulación de la expresión génica, por alteración de la accesibilidad de los 20 factores de transcripción a ADN. En general, se asocian los niveles aumentados de acetilación de histonas con mayor actividad de transcripción, mientras que los niveles disminuidos de acetilación se asocian con la represión de la expresión génica [Wadem P. A. Hum. Mol. Genet. 10, 693–698 25 (2001), De Ruijter A. J. M. et al., Biochem. J., 370, 737–749 (2003)]. En las células normales, las histona desacetilasas (HDAC) y la histona acetiltransferasa juntas controlar el nivel de acetilación de las histonas para mantener el equilibrio. Por inhibición de las HDAC se produce la 30 acumulación de las histonas acetiladas, lo cual causa diversas respuestas celulares dependientes del tipo de célula, tales como apoptosis, necrosis, diferenciación,

supervivencia celular, inhibición de la proliferación y citostasis.

Se han estudiado los inhibidores de HDAC por sus efectos terapéuticos sobre las células cancerosas. Por ejemplo, el ácido suberoilanilidohidroxámico (SAHA) es un 5 poderoso inductor de la diferenciación y/o la apoptosis en líneas celulares murinas de eritroleucemia, vesicales y de mieloma [Richon V. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5705–5708 (1996), Richon V. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003–3007 (1998)]. Se ha demostrado que SAHA suprime 10 el crecimiento de las células de cáncer de próstata in vitro e in vivo [Butler L. M. et al., Cancer Res. 60, 5165–5170 (2000)]. Entre otros inhibidores de HDAC ampliamente estudiados por sus actividades anticancerosas se incluyen tricostatina A (TSA) y trapoxina B [Yoshida M. et al, J. 15 Biol. Chem., 265, 17174 (1990); Kijima M. et al, J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)]. La tricostatina A es un inhibidor reversible de HDAC de mamífero. La trapoxina B es un tetrapéptido cíclico, que es un inhibidor irreversible de la HDAC de mamífero. Sin embargo, debido a la inestabilidad in 20 vivo de estos compuestos, tienen menor interés como fármacos anticancerosos. Recientemente se han puesto a disposición otras moléculas pequeñas inhibidoras de HDAC para su evaluación clínica [documento US 6.552.065]. Se han informado otros compuestos inhibidores de HDAC en la bibliografía 25 [Bouchain G. et al, J. Med. Chem., 46, 820–830 (2003)] y en patentes [documentos WO 03/066579 A2, WO 01/38322 A1]. La actividad in vivo de dichos inhibidores se puede monitorizar directamente por su capacidad para incrementar la cantidad de histonas acetiladas en la muestra biológica. Se ha informado 30 que los inhibidores de HDAC interfieren con los procesos neurodegenerativos, por ejemplo los inhibidores de HDAC frenan la neurodegeneración dependiente de poliglutamina

[Nature, 413(6857): 739–43, 18 de octubre de 2001]. Además, se sabe que los inhibidores de HDAC inhiben la producción de citoquinas tales como TNF, IFN, IL–1, de las cuales se sabe que están implicadas en enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario. [J. Biol. Chem. 1990; 5 265(18): 10230–10237; Science, 1998; 281: 1001–1005; Dinarello C. A. y Moldawer L. L., “Proinflammatory and anti–inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians”, 2ª edición, Amergen Inc., 2000].

Sin embargo, aún es necesario proporcionar otros 10 inhibidores de HDAC, de los cuales cabe esperar que tengan propiedades farmacéuticas útiles y mejoradas, tales como agentes anticancerosos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona 15 compuestos de la reivindicación 1 de fórmula (I):

NNXYZONR3OFormula I7654321R4R1R2 Fórmula I

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, 20 heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, 25 heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi,

arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede 5 estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 10 heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, 15 heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo; 20

o R1 = L;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 25 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 30 cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo,

alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo 5 que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, 10 alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, 15 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –COR5, –C(O)OR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

o R2 = L;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo 20 C1–C6 y acilo; o un ion metálico seleccionado de sodio, calcio, magnesio;

X e Y son iguales o diferentes y están seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, 25 haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, 30 cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino,

acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6, acilo y –NR7R8;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, 5 alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

cada R5 está seleccionado de modo independiente del 10 grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; 15

cada R6 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y 20 acilo;

cada R7 y R8 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, 25 heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

L se selecciona del grupo que consiste en:

a) L=Cy–L1–W–

en donde: 30

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar

opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, 5 cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, 10 heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –15 C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

L1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; 20 =S; –CN; –NO2; alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–25 C(O)–N(R10)–;

b) L=Cy–L1–W–L2

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o 30 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que

consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, 5 hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, 10 alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

L1 y L2 son iguales o diferentes y de modo 15 independiente son alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino; 20

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

c) L=Cy–(CH2)m–W– 25

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes 30 seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo,

haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 5 cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 10 aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –15 C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

d) L=L1–W–L2

L1 y L2 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1–C5, 20 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino, alquilamino; 25

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

R9 y R10 son iguales o diferentes y están seleccionados, 30 de modo independiente, de H, alquilo C1–C6, cicloalquilo C4–C9, heterocicloalquilo C4–C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y acilo;

Z es –CH=CH– en la posición 5 y en configuración “E”;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un género apropiado de compuestos hidroxámicos son los de fórmula (Ia):

NOOHR3Formula IaNNR2R1XY7654321Z Fórmula Ia

5

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 10 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 15 cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, 20 aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, 25 haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo,

alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, 5 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

o R1 = L;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, 10 halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, 15 heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, 20 arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios 25 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 30 hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi,

heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –COR5, –C(O)OR5, –SH, –SR6, –OR6 y 5 acilo;

o R2 = L;

R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1–C6 y acilo; o un ion metálico seleccionado de sodio, calcio, magnesio; 10

X e Y son iguales o diferentes y están seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, 15 heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, 20 heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6, acilo y –NR7R8; 25

cada R5 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y 30 acilo;

cada R6 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo,

haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

cada R7 y R8 está seleccionado de modo independiente 5 del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; 10

L se selecciona del grupo que consiste en:

a) L=Cy–L1–W–

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi, o 15 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, 20 haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 25 cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 30 aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

L1 se selecciona del grupo que consiste en

alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino; 5

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

b) L=Cy–L1–W–L2 10

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes 15 seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, 20 heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, 25 arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo; 30

L1 y L2 son iguales o diferentes y de modo independiente alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes

seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –5 C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

c) L=Cy–(CH2)m–W–

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, 10 heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, 15 alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, 20 alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, 25 sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

W se selecciona del grupo que consiste en un 30 enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

d) L=L1–W–L2

L1 y L2 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo 5 independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino, alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –10 C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

R9 y R10 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo C1–C6, cicloalquilo C4–C9, heterocicloalquilo C4–C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo, 15 heteroarilalquilo; y acilo;

Z es –CH=CH– en la posición 5 y en configuración “E”;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro grupo de compuestos útiles son los de fórmula (Ib): 20

Formula IbNOOHHNNR2R1XY7654321Z Fórmula Ib

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 25 heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,

arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, 5 arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios 10 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 15 hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, 20 acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

o R1 = L; 25

R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, 30 heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,

alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, 5 alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, 10 alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, 15 cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, 20 alcoxialquilo, –COOH, –COR5, –C(O)OR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

o R2 = L;

X e Y son iguales o diferentes y están seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, –25 CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, 30 alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo,

heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, acilo y –NR7R8; 5

cada R5 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y 10 acilo;

cada R6 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, 15 heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

cada R7 y R8 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, 20 arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

L se selecciona del grupo que consiste en:

a) L=Cy–L1–W– 25

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes 30 seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo,

haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 5 cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 10 aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

L1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo 15 independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –20 C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

b) L=Cy–L1–W–L2

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, 25 heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, 30 alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,

heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, 5 arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo; 10

L1 y L2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, 15 alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–; 20

c) L=Cy–(CH2)m–W–

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar 25 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, 30 cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo,

alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, 5 sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo,

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

W se selecciona del grupo que consiste en un 10 enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

d) L=L1–W–L2

L1 y L2 son iguales o diferentes y están 15 seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino, 20 alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–; 25

R9 y R10 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo C1–C6, cicloalquilo C4–C9, heterociclo-alquilo C4–C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; y acilo;

Z es –CH=CH– en la posición 5 y en configuración “E”; 30

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que poseen una utilidad particular, se prefieren

determinados grupos para los compuestos de las fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en su aplicación de uso final.

En determinadas formas de realización preferidas, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1–C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, 5 cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4–C9, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se estableció con anterioridad.

En otra forma de realización, se prefiere que R1 se 10 seleccione del grupo que consiste en H, hidroxialquilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se estableció con anterioridad.

En otra forma de realización, se prefiere que R1 se 15 seleccione del grupo que consiste en H, hidroxialquilo, alquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se estableció con anterioridad.

En otra forma de realización, se prefiere que, si R1 es alquilo o heteroalquilo, entonces no esté sustituido con un 20 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.

Valores de particular preferencia de R1 son: H; metilo; (piridin–2–il)metilo; (piridin–3–il)metilo; etilo; 2–hidroxi–etilo; 2–(piridin–2–il)etilo; 2–(piridin–3–il)etilo; 2–fenil–etilo; 2–carboxi–etilo; 2–(morfolin–4–il)–etilo; 2–25 (piperidin–1–il)–etilo; 2–(pirrolidin–1–il)–etilo; 2–dietilamino–etilo; propilo; 2,3–di–hidroxi–propilo; 3–hidroxi–propilo; 3–metoxi–propilo; 3–isopropoxi–propilo; 2,2–dimetil–propilo; 3–dimetilamino–propilo; 3–dimetilamino–2,2–dimetil–propilo; 3–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–propilo; 3–30 (morfolin–4–il)–propilo; 3–(imadazol–1–il)–propilo; 3–(4–metil–piperidin–1–il)–propilo; 3–(pirrolidin–1–il)–propilo; 4–dimetilamino–butilo; 5–hidroxi–pentilo; alilo; bencilo; y

3,4,5–trimetoxibencilo.

En determinadas formas de realización preferidas, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1–C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, 5 heterocicloalquilalquilo C4–C9, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se estableció con anterioridad.

En otra forma de realización, se prefiere que R2 se seleccione del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, 10 arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo y L, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se estableció con anterioridad.

En otra forma de realización, se prefiere que R2 se seleccione del grupo que consiste en H, hidroxialquilo, 15 alquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se estableció con anterioridad.

En otra forma de realización, se prefiere que, si R2 es alquilo o heteroalquilo, entonces no esté sustituido con un cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. 20

Valores de particular preferencia de R2 son: H; metilo; bencilamino–metilo; dibencilamino–metilo; [2–(4–fluoro–fenil)–acetilamino]–metilo; [2–(4–metoxi–fenil)–acetilamino]–metilo; 4–metoxi–bencilamino–metilo; benciloxi–metilo; fenilacetilamino–metilo; 1–amino–2–fenil–etilo; 2–25 bencilamino–etilo; 2–(3–metoxi–fenil)–etilo; 2–(piridin–3–il)etilo; 2–(2–fenoxiacetilamino)–etilo; 2–bencensulfonilamino–etilo; 2–fenil–etilo; isopropilo; 2–fenil–propilo; 3–fenil–propilo; 3–fenoxi–propilo; 3–(1H–indol–3–il)–propilo; 4–metoxi–fenilo; 4–fluoro–fenilo; 4–30 benciloxi–3–metoxi–fenilo; isobutilo; ciclohexilo; octilo; bencilo; piridin–2–ilo; piridin–4–ilo; tiofen–3–ilo; bencilsulfanilo y 2–fenilmetansulfanilo.

Si R1 o R2 están sustituidos, los sustituyentes de particular preferencia se seleccionan del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, 5 alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, –C(O)OR5, COOH, SH y acilo.

X e Y pueden ser iguales o diferentes y son, preferentemente, H, halógeno, alquilo C1–C4, –CF3, –NO2, –10 C(O)R5, –OR6, –SR6, –CN y NR7R8.

X es, con máxima preferencia, H;

Y es, con máxima preferencia, H;

X e Y están, con máxima preferencia, en las posiciones 4 y 7 del anillo aromático. 15

R3 es, preferentemente, H, alquilo C1–C6 o acilo, con mayor preferencia, H o alquilo C1–C4, con máxima preferencia H;

R4 es, con preferencia, H o alquilo C1–C4, con máxima preferencia, H; 20

R5 es, con preferencia, alquilo C1–C4, heteroalquilo o acilo, con máxima preferencia, metilo;

R6 es, con preferencia, alquilo C1–C4, heteroalquilo o acilo, con máxima preferencia, alquilo C1–C4;

R7 y R8 se seleccionan preferentemente del grupo que 25 consiste en H, alquilo C1–C6, cicloalquilo C4–C9, heterocicloalquilo C4–C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.

El resto Z es un grupo de fórmula –CH=CH–. El resto está en la configuración “E” y está en la posición 5. 30

Además de los compuestos de fórmula (I), las formas de realización descritas también se refieren a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente

aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos metabolitos. En conjunto, dichos compuestos, sales, profármacos y metabolitos se denominan en ocasiones en la presente “agentes inhibidores de HDAC” o “inhibidores de 5 HDAC”.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 10

La invención también proporciona agentes para el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de alteraciones de la proliferación celular y/o la angiogénesis, incluyendo un compuesto de fórmula (I) como se describe en la presente. Con preferencia, el agente es un 15 agente anticanceroso.

Con preferencia, el agente contiene un compuesto de fórmula (Ia), con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib).

Con preferencia, el trastorno se selecciona del grupo 20 que consiste en pero no está limitado a cáncer, enfermedades inflamatorias/trastornos del sistema inmunitario, angiofibroma, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis, arterioesclerosis), enfermedades fibróticas (por ejemplo, fibrosis hepática), diabetes, enfermedades 25 autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como alteraciones del tejido nervioso, enfermedad de Huntington y enfermedades infecciosas como infecciones fúngicas, bacterianas y virales. En otra forma de realización, el trastorno es un trastorno proliferativo. Con 30 preferencia, el trastorno proliferativo es cáncer.

La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el

tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de alteraciones de la proliferación celular y/o angiogénesis. Con preferencia, el trastorno es un trastorno proliferativo, con mayor preferencia cáncer.

Sorprendentemente, los compuestos de la presente 5 invención muestran baja toxicidad, junto con una poderosa actividad antiproliferativa.

La invención también proporciona agentes para el tratamiento de un trastorno, una enfermedad o una condición que se puede tratar por inhibición de la histona 10 desacetilasa, que incluye un compuesto de fórmula (I), con preferencia un compuesto de fórmula (Ia), con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib), como se describe en la presente. Con preferencia, el agente es un agente anticanceroso. 15

La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), con preferencia un compuesto de fórmula (Ia), con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, una enfermedad o una condición que se puede tratar 20 por inhibición de la histona desacetilasa.

Con preferencia, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en pero no está limitado a trastornos proliferativos (por ejemplo, cánceres); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington, 25 enfermedad de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, degeneración nigroestriada, parálisis supranuclear progresiva, distonía por torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad 30 difusa por cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal,

esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentaria, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy–Drager; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2; enfermedades degenerativas del 5 ojo, incluyendo glaucoma, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma por rubéola; enfermedad inflamatoria y/o trastornos del sistema inmunitario, incluso artritis reumatoide (AR), osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad injerto versus huésped, psoriasis, asma, 10 espondiloartropatía, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegren, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus 15 eritematoso sistémico; enfermedad que incluye angiogénesis, por ejemplo cáncer, psoriasis, artritis reumatoide; trastornos psicológicos que incluyen enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresión y demencia; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca, 20 restenosis y arterioesclerosis; enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática, fibrosis quística y angiofibroma; enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, por ejemplo por Candida Albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, por ejemplo herpes simplex, infecciones 25 por protozoos, tales como malaria, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y coccidiosis, y trastornos hematopoyéticos tales como, por ejemplo talasemia, anemia y anemia por células falciformes.

La invención también proporciona un método para inhibir 30 la proliferación celular que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).

La invención también proporciona agentes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo que incluyen un compuesto de fórmula (I), con preferencia un compuesto de fórmula (Ia), con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib), como se describe en la presente. Con preferencia, el 5 agente es un agente contra la enfermedad de Huntington.

La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), con preferencia un compuesto de fórmula (Ia), con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un 10 trastorno neurodegenerativo. Con preferencia, el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington.

La invención también proporciona agentes para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmunitario que incluyen un compuesto de fórmula (I), 15 con preferencia un compuesto de fórmula (Ia), con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib), como se describe en la presente.

La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), con preferencia un compuesto de fórmula (Ia), 20 con mayor preferencia un compuesto de fórmula (Ib), en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmunitario. En una forma de realización, la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno del sistema inmunitario es 25 artritis reumatoide. En otra forma de realización, la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno del sistema inmunitario es lupus eritematoso sistémico.

Para monitorizar la eficacia de dichos compuestos, la invención describe un método adecuado para detectar y 30 cuantificar los niveles de histona acetilada en muestras de especies humanas o animales tales como tejido tumoral, encéfalo y sangre. El método se basa en un ensayo de

inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA) y se puede usar para la cuantificación de histonas acetiladas en extractos o muestras celulares de especies humanas o animales tales como tejido tumoral, encéfalo y sangre. Preferentemente sobre los sistemas convencionales, el ELISA permite elevados 5 rendimientos, determinaciones cuantitativas de la concentración de histonas acetiladas como medida de la eficacia de los tratamientos farmacológicos o de la potencia del fármaco en el respectivo sistema biológico de prueba. Para una revisión general de las técnicas convencionales de 10 ELISA, se ruega hacer referencia al documento de Crowther JR (1995) “ELISA theory and practice” en “Method in molecular biology”, vol. 42, Humana.

Es útil un método para medir la concentración de histona acetilada en una muestra biológica usando un ensayo 15 de inmunoabsorción ligado a enzima, incluyendo el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima una combinación de un anticuerpo de captura primaria, una porción del mismo, y un anticuerpo de detección secundaria, o una porción del mismo.

Con preferencia, el anticuerpo de captura primaria es 20 seleccionado del grupo formado por: un anticuerpo monoclonal anti–H3, un anticuerpo policlonal anti–H3 acetilado, un anticuerpo policlonal anti–H3 de cabra, un anticuerpo policlonal anti–H3 acetilado de cabra y combinaciones de los mismos. Con preferencia, el anticuerpo de detección 25 secundaria se selecciona del grupo formado por: un anticuerpo monoclonal anti–H3, un anticuerpo policlonal anti–H3 acetilado, un anticuerpo policlonal anti–H3 de cabra, un anticuerpo policlonal anti–H3 acetilado de cabra y una combinación de ellos. 30

El anticuerpo de captura primaria puede ser un anticuerpo monoclonal anti–H3 de ratón y el anticuerpo de detección secundaria puede ser un anticuerpo policlonal anti–

H3 acetilado de rata.

La muestra de control se deriva de una célula que no ha sido tratada con un inhibidor de histona desacetilasa. La célula puede ser una célula tumoral.

Es útil un método para identificar el efecto 5 farmacológico de un inhibidor de histona desacetilasa en un sujeto, incluyendo el método las etapas de:

a) obtener una muestra biológica de un sujeto que ha sido tratado con un inhibidor de histona desacetilasa;

b) medir la concentración de histona acetilada en la 10 muestra biológica mediante un método de acuerdo con la invención según se describió antes; y

c) comparar la concentración de histona acetilada con la concentración de histona acetilada de una muestra de control. 15

La muestra de control puede ser una muestra biológica derivada de un sujeto que no ha sido tratado con un inhibidor de histona desacetilasa.

Con preferencia, en las enseñanzas de la invención la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en 20 tejido, sangre, suero, plasma, orina, saliva y una combinación de ellos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES

Se describen compuestos de hidroxamato, por ejemplo bencimidazoles que contienen ácido hidroxámico en uno de los 25 sustituyentes, que pueden ser inhibidores de desacetilasas, incluyendo pero no limitados a los inhibidores de histona desacetilasas. Los compuestos de hidroxamato pueden ser adecuados para la prevención o el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de alteraciones de la 30 proliferación celular y/o angiogénesis cuando se usan solos o junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de dicho trastorno es

cáncer.

Tal como se usa en la presente, el término “cáncer” es un término general que pretende abarcar la vasta cantidad de condiciones que se caracterizan por el crecimiento anormal descontrolado de las células. 5

Se prevé que los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de diversos cánceres, incluyendo pero no limitados a los cánceres óseos, por ejemplo sarcoma de Ewing, osteosarcoma, condrosarcoma y similares, tumores encefálicos y tumores del SNC, por ejemplo neuroma acústico, 10 neuroblastomas, glioma y otros tumores cerebrales, tumores de la médula espinal, cánceres de mama, cánceres colorrectales, adenocarcinomas colorrectales avanzados, cánceres endocrinos que incluyen carcinoma adrenocortical, cáncer de páncreas, cáncer de hipófisis, cáncer de tiroides, cáncer de 15 paratiroides, cáncer de timo, neoplasma endocrino múltiple, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares extrahepáticos, tumores carcinoides gastrointestinales, cáncer de vesícula biliar, 20 cánceres genitourinarios tales como cáncer de testículo, cáncer de pene, cáncer de próstata, cánceres ginecológicos tales como cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de vagina, cáncer de útero/endometrio, cáncer de vulva, cáncer trofoblástico gestacional, cáncer de trompa de Falopio, 25 sarcoma de útero, cánceres de cabeza y cuello que incluyen cáncer de cavidad oral, cáncer de labio, cáncer de glándulas salivales, cáncer de laringe, cáncer de hipofaringe, cáncer de orofaringe, cáncer nasal, cáncer paranasal, cáncer de nasofaringe, leucemias tales como leucemia de la infancia, 30 leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, leucemia promielocítica aguda, leucemia de

células plasmáticas, mielomas, trastornos hematológicos tales como síndromes mielodisplásicos, trastornos mieloproliferativos, anemia aplásica, anemia de Fanconi, macroglobulinemia de Waldenstrom, cánceres de pulmón tales como cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón 5 de células no pequeñas, linfomas tales como enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células cutáneas, linfoma de células T periféricas, linfoma relacionado con SIDA, cánceres de ojo tales como retinoblastoma, melanoma intraocular, cánceres de piel tales como melanoma, cáncer de 10 piel no melanoma, cáncer de células de Merkel, sarcomas de tejidos blandos tales como sarcoma de tejidos blandos de la infancia, sarcoma de tejidos blandos del adulto, sarcoma de Kaposi, cánceres de sistema urinario tales como cáncer de riñón, tumor de Wilms, cáncer de vejiga, cáncer de uretra y 15 cáncer de células de transición.

Con preferencia, los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos de la presente invención son cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer 20 de estómago y cáncer de cerebro.

Con preferencia, los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos de las presentes invenciones son linfoma de células T cutáneas (CTCL) y linfoma de células T periféricas. 25

Con preferencia, los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos de la presente invención incluyen tumores sólidos y enfermedades malignas hematológicas.

También se pueden usar los compuestos para el tratamiento de un trastorno que incluye, se refiere a o se 30 asocia con la desregulación de histona desacetilasa (HDAC).

Hay un cierto núero de trastornos que se han vinculado con o se sabe que son mediados al menos en parte por la

actividad HDAC, donde se sabe que la actividad HDAC juega un papel importante en la iniciación de la aparición de la enfermedad, o cuyos síntomas se sabe o se ha demostrado que se alivian mediante inhibidores de HDAC. Se esperaría que los trastornos de este tipo capaces de ser tratados mediante 5 estos compuestos de la invención incluyan los siguientes, pero no estén limitados a ellos: trastornos proliferativos (por ejemplo, cánceres); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington, enfermedad de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de 10 Alzheimer, convulsiones, degeneración nigroestriada, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad difusa de cuerpo de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad 15 de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentaria, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy–20 Drager; enfermedades metabólicas tales como diabetes tipo 2; enfermedades degenerativas del ojo tales como glaucoma, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma de rubéola; enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario tales como artritis reumatoide (AR), 25 osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad injerto versus huésped, psoriasis, asma, espondiloartropatía, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegren, esclerosis múltiple, espondilitis 30 anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus eritematoso sistémico; enfermedad que incluye angiogénesis tales como cáncer, psoriasis, artritis

reumatoide; trastornos psicológicos tales como enfermedad bipolar, esquizofrenia, manía, depresión y demencia; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca, restenosis y arterioesclerosis; enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática, fibrosis quística y 5 angiofibroma; enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, por ejemplo por Candida Albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, tales como herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como malaria, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y 10 coccidiosis y trastornos hematopoyéticos tales como talasemia, anemia y anemia de células falciformes.

Los compuestos de hidroxamato de la presente invención tienen la siguiente estructura (I) de acuerdo con la reivindicación 1: 15

NNXYZONR3OFormula I7654321R4R1R2 Fórmula I

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 20 heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, 25 alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,

arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios 5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 10 hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, 15 acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

o R1 = L; 20

R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, 25 heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, 30 arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo,

alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, 5 alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, 10 cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, 15 alcoxialquilo, –COOH, –COR5, –C(O)OR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

o R2 = L;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1–C6 y acilo; o un ion metálico seleccionado de sodio, 20 calcio, magnesio;

X e Y son iguales o diferentes y están seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, 25 cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, 30 heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo,

alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, acilo y –NR7R8;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, 5 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

cada R5 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, 10 haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

cada R6 está seleccionado de modo independiente del 15 grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; 20

cada R7 y R8 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y 25 acilo;

L se selecciona del grupo que consiste en:

a) L=Cy–L1–W–

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, 30 heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes

seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, 5 heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, 10 arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo; 15

L1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; alquilo, alcoxi, acilamino y 20 alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–; 25

b) L=Cy–L1–W–L2

en donde:

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar 30 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3,

alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, 5 alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, 10 sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR6, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

L1 y L2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, alquilo C1–C5, que puede estar 15 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un 20 enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

c) L=Cy–(CH2)m–W–

en donde: 25

Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que 30 consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo,

cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, 5 heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, 10 C(O)OR6, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–15 C(O)–N(R10)–;

d) L=L1–W–L2

L1 y L2 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o 20 varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino, alquilamino;

W se selecciona del grupo que consiste en un 25 enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

R9 y R10 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo C1–C6, cicloalquilo C4–30 C9, heterocicloalquilo C4–C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; y acilo;

Z es –CH=CH– en la posición 5 y en configuración “E”;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tal como se usa en la presente, el término “no sustituido” significa que no hay sustituyentes o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.

“Halógeno” representa cloro, flúor, bromo o yodo. 5

“Alquilo” como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado, preferentemente un alquilo C1–C14, con mayor preferencia alquilo C1–C10, con máxima preferencia C1–C6, salvo que se indique otra cosa. Ejemplos de sustituyentes de alquilo C1–C6 10 lineales y ramificados apropiados incluyen metilo, etilo, n–propilo, 2–propilo, n–butilo, sec–butilo, t–butilo, hexilo y similares.

“Alquilamino” incluye tanto monoalquilamino como dialquilamino, salvo que se especifique. “Monoalquilamino” 15 significa un grupo –NH–alquilo, “dialquilamino” significa un grupo –N(alquilo)2, en donde el alquilo es como se definió con anterioridad. El grupo alquilo es, con preferencia, un grupo alquilo C1–C6.

“Arilamino” incluye tanto mono–arilamino como di–20 arilamino, salvo que se especifique. Mono–arilamino significa un grupo de fórmula aril–NH–, di–arilamino significa un grupo de fórmula (arilo2)N–, donde el arilo es como se define en la presente.

“Acilo” significa un grupo alquil–CO–, en donde el 25 grupo alquilo es como se describe en la presente. Ejemplos de acilo incluyen acetilo y benzoílo. El grupo alquilo es, con preferencia, un grupo alquilo C1–C6.

“Alquenilo” como grupo o parte de un grupo implica un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble 30 enlace carbono–carbono y que puede ser lineal o ramificado, preferentemente con 2–14 átomos de carbono, con mayor preferencia 2–12 átomos de carbono, con máxima preferencia,

2–6 átomos de carbono, en la cadena. El grupo puede contener una pluralidad de dobles enlaces en la cadena normal y la orientación respecto de ellos es, de modo independiente, E o Z. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo. 5

“Alcoxi” se refiere a un grupo –O–alquilo, en donde el alquilo es como se definió en la presente. Con preferencia, el alcoxi es un alcoxi C1–C6. Ejemplos incluyen, pero sin limitación, metoxi y etoxi.

“Alqueniloxi” se refiere a un grupo –O–alquenilo, en 10 donde el alquenilo es como se definió en la presente. Los grupos alqueniloxi preferidos son grupos alqueniloxi C1–C6.

“Alquiniloxi” se refiere a un grupo –O–alquinilo, en donde el alquinilo es como se definió en la presente. Los grupos alquiniloxi preferidos son grupos alquiniloxi C1–C6. 15

“Alcoxicarbonilo” se refiere a un grupo –C(O)–O–alquilo, en donde el alquilo es como se definió en la presente. El grupo alquilo es, con preferencia, un grupo alquilo C1–C6. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. 20

“Alquilsulfinilo” significa un grupo –S(O)–alquilo, en donde el alquilo es como se definió con anterioridad. El grupo alquilo es, con preferencia, un grupo alquilo C1–C6. Grupos de alquilsulfinilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, metilsulfinilo y etilsulfinilo. 25

“Alquilsulfonilo” se refiere a un grupo –S(O)2–alquilo, en donde el alquilo es como se definió con anterioridad. El grupo alquilo es, con preferencia, un grupo alquilo C1–C6. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación metilsulfonilo y etilsulfonilo. 30

“Alquinilo como un grupo o parte de un grupo” significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un enlace triple carbono–carbono y que puede ser lineal o ramificado,

preferentemente con 2–14 átomos de carbono, con mayor preferencia 2–12 átomos de carbono en la cadena, preferentemente 2–6 átomos de carbono en la cadena. Estructuras de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etinilo y propinilo. 5

“Alquilaminocarbonilo” se refiere a un grupo alquilamino–carbonilo, en donde el alquilamino es como se definió con anterioridad.

“Cicloalquilo” se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o fusionado o 10 espiropolicíclico, que preferentemente contiene de 3 a 9 carbonos por anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, salvo que se especifique otra cosa.

El anterior análisis de los sustituyentes de alquilo y 15 cicloalquilo también se aplica a las porciones de alquilo de otros sustituyentes, tales como, sin limitación, sustituyentes de alcoxi, alquilaminas, alquilcetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonilo y éster de alquilo y similares. 20

“Cicloalquilalquilo” significa un grupo cicloalquil–alquilo, en donde los restos de cicloalquilo y alquilo son como se describieron con anterioridad. Los grupos monocicloalquilalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. 25

“Heterocicloalquilo” se refiere a un anillo que contiene de al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre, oxígeno, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos. Cada anillo tiene, con preferencia, de 3 a 4 miembros, con mayor preferencia de 4 a 7 miembros. Ejemplos 30 de sustituyentes de heterocicloalquilo apropiados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfilino, 1,3–

diazapan, 1,4–diazapan, 1,4–oxazepan y 1,4–oxatiapan.

“Heterocicloalquenilo” se refiere a un heterocicloalquilo como se describió con anterioridad, pero con al menos un doble enlace.

“Heterocicloalquilalquilo” se refiere a un grupo 5 heterocicloalquil–alquilo, en donde los restos de heterocicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. Grupos heterocicloalquilalquilo de ejemplo incluyen (2–tetrahidrofuril)metilo, (2–tetrahidrotiofuranil)metilo. 10

“Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene preferentemente de 2 a 14 carbonos, con mayor preferencia 2 a 10 átomos en la cadena, uno o varios de los cuales son un heteroátomo seleccionado de S, O y N. Heteroalquilos de ejemplo incluyen 15 éteres de alquilo, alquilaminas secundarias y terciarias, sulfuros de alquilo y similares.

“Arilo” como un grupo o parte de un grupo implica: (i) un carbocíclico monocíclico o policíclico fusionado, aromático, opcionalmente sustituido (estructura de anillo con 20 átomos de anillo que son todos carbonos) que preferentemente tiene de 5 a 12 átomos por anillo (ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares); (ii) un resto carbocíclico aromático bicíclico opcionalmente sustituido, parcialmente saturado, en donde un grupo fenilo y un grupo 25 cicloalquilo C5–7 o cicloalquenilo C5–7 están fundidos juntos para formar una estructura cíclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. El grupo arilo puede estar sustituido por uno o varios grupos.

“Arilalquenilo” significa un grupo aril–alquenilo–, en 30 donde el arilo y alquenilo son como se describieron previamente. Grupos arilalquenilo de ejemplo incluyen fenilalilo.

“Arilalquilo” significa un grupo aril–alquilo–, en donde los restos arilo y alquilo son como se describieron previamente. Grupos arilalquilo preferidos contienen un resto de alquilo C1–5. Los grupos arilalquilo de ejemplo incluyen bencilo, fenetilo y naftelenmetilo. 5

“Cicloalquenilo” significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos, opcionalmente sustituidos, que contiene al menos un doble enlace carbono–carbono y que tiene preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono por anillo. Los anillos cicloalquenilo monocíclicos 10 de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o varios grupos de sustituyentes.

“Heteroarilo” se refiere a un heterociclo monocíclico o policíclico fusionado, aromático (estructura de anillo que 15 tiene preferentemente un anillo aromático de 5 a 7 miembros con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S). Típicos sustituyentes de heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina, indol, bencimidazol y 20 similares.

“Heteroarilalquilo” significa un grupo heteroaril–alquilo, en donde los restos de heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto de alquilo 25 inferior. Los grupos heteroarilalquilo de ejemplo incluyen piridilmetilo.

“Alquilo inferior” como un grupo significa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene 1 a 6 átomos de 30 carbono en la cadena, con mayor preferencia 1 a 4 carbonos, como ser metilo, etilo, propilo (n–propilo o isopropilo) o butilo (n–butilo, isobutilo o butilo terciario).

En la fórmula (I), así como en las fórmulas (Ia) y (Ib) que definen subgrupos de compuestos dentro de fórmula (I), se muestra un sistema de anillo bencimidazol. Dentro de este sistema de anillos, hay posiciones sustituibles en las posiciones del anillo 4, 5, 6 y 7. En cada una de las 5 fórmulas (I), (Ia) y (Ib), existe el requisito de unir un resto de carácter ácido a una de las posiciones de anillo. Este resto de carácter ácido puede ser proporcionado, pero sin limitación, por grupos que contienen un ácido hidroxámico o derivados de sales de dicho ácido que, cuando se hidroliza, 10 proporcionaría el resto de carácter ácido. En determinadas formas de realización, el resto de carácter ácido puede estar unido a la posición del anillo a través de un grupo alquileno, como ser –CH2– o –CH2CH2–, o un grupo alquenilo como –CH=CH–. Las posiciones preferidas para la unión del 15 resto de carácter ácido son las posiciones de anillo 5 y 6.

Se entiende que están incluidas en la familia de compuestos de fórmula (I) las formas isoméricas que incluyen diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros geométricos en el isómero de configuración “E” o “Z” o una 20 mezcla de isómeros E y Z. También se entiende que algunas formas isoméricas tales como diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos pueden ser separados por métodos físicos y/o químicos y por los expertos en la materia.

Algunos de los compuestos de las formas de realización 25 descritas pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros. Todos esos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de ellos pretenden estar dentro del alcance del objeto descrito y reivindicado. 30

Además, la fórmula (I) pretende cubrir, cuando corresponde, las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos. En consecuencia, cada fórmula incluye compuestos

con la estructura indicada, por ejemplo las formas hidratadas y no hidratadas.

Además de los compuestos de la fórmula, los agentes inhibidores de HDAC de las diversas formas de realización incluyen sales, profármacos y metabolitos activos 5 farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de tales metabolitos.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que retienen la actividad biológica buscada de los compuestos antes identificados, e incluyen las 10 sales por adición de ácidos y las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar sales por adición de ácidos adecuados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Entre los ejemplos de dichos 15 ácidos inorgánicos se cuentan ácido clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, carboxílicos heterocíclicos y sulfónicos, de los cuales son ejemplos los ácidos fórmico, 20 acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfónico, arilsulfónico. Entre las sales por adición de bases de los compuestos de fórmula (I) se incluyen las sales metálicas preparadas a partir de litio, sodio, potasio, 25 magnesio, calcio, aluminio y zinc, y sales orgánicas preparadas a partir de bases orgánicas tales como colina, dietanolamina, morfolina. Otros ejemplos de sales orgánicas son: sales de amonio, sales cuaternarias tales como sal de tetrametilamonio; sales de adición de aminoácidos tales como 30 sales con glicina y arginina. Se puede hallar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack

Publishing Co., Easton, PA 1990. En el caso de los agentes que son sólidos, los expertos en la materia entienden que los compuestos de la invención, los agentes y las sales pueden existir en distintas formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales pretenden estar dentro del alcance de la presente 5 invención y de las fórmulas especificadas.

“Profármaco” significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis, reducción u oxidación) a un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, un profármaco éster de un compuesto de fórmula (I) 10 que contiene un grupo hidroxilo puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula progenitora. Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, 15 succinatos, fumaratos, maleatos, metilen–bis––hidroxinaftoatos, gestisatos, isotionatos, di–p–toluiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p–toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Como otro ejemplo, un profármaco éster de un 20 compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula progenitora. (Son ejemplos de profármacos éster los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987).

Los posibles agentes inhibidores de HDAC incluyen los 25 que tienen un valor de IC50 de 1 M o inferior.

La administración de los compuestos dentro de la fórmula (I) a humanos puede ser mediante cualquiera de los modos aceptados para la administración enteral, tales como oral o rectal, o por administración parenteral tal como las 30 vías subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. La inyección puede ser en bolo o por infusión constante o intermitente. En general, el compuesto activo se incluye en

un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y en una cantidad suficiente para entregar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva. En diversas formas de realización, el compuesto inhibidor puede ser selectivamente tóxico o más tóxico para las células de rápida proliferación, por ejemplo 5 tumores cancerosos, que para las células normales.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva” o “cantidad terapéutica” es una cantidad suficiente para producir resultados beneficiosos o buscados. Una cantidad efectiva se puede administrar en una o más administraciones. 10 En general, una cantidad efectiva es suficiente para paliar, aliviar, estabilizar, revertir, frenar o retrasar la progresión del estado patológico.

Para usar los compuestos de la invención, se pueden administrar en cualquier forma o modo que torna biodisponible 15 el compuesto. Un experto en la materia de preparar formulaciones puede seleccionar con facilidad la forma y el modo de administración adecuados, de acuerdo con las características particulares del compuesto seleccionado, la condición a tratar, el estado de la condición tratada y otras 20 circunstancias relevantes. Hágase referencia a Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mach Publishing Co. (1990) para información adicional.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o bajo la forma de una composición 25 farmacéutica en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, si bien son efectivos en sí mismos, en general se formulan y administran bajo la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, dado que en general estas sales 30 son más estables, cristalizan con mayor facilidad y tienen mayor solubilidad.

Sin embargo, en general los compuestos se usan bajo la

forma de composiciones farmacéuticas que se formulan según el modo de administración de interés. Como tal, en otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente 5 aceptable. Las composiciones se preparan de formas bien conocidas en la materia.

Los compuestos de la invención se pueden usar o administrar en combinación con uno o más fármacos adicionales que son fármacos quimioterapéuticos o fármacos y/o 10 procedimientos inhibidores de HDAC (por ejemplo, cirugía, radioterapia) para el tratamiento del trastorno/enfermedad mencionado. Los componentes se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones distintas. Si se administran en formulaciones distintas, se pueden administrar los 15 compuestos de la invención en forma secuencial o simultánea con el o los otros fármacos.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles 20 farmacéuticamente aceptables, además de polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como 25 glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y las correspondientes mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la adecuada fluidez, por ejemplo, mediante el uso de materiales de cubierta tales 30 como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño requerido de partículas, en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes.

Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y 5 antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede preparar mediante la 10 inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Si se desea, y para una distribución más efectiva, se pueden incorporar los compuestos en sistemas de entrega de liberación lenta o dirigida tales como matrices poliméricas, 15 liposomas y microesferas.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o por la incorporación de agentes esterilizantes bajo la forma de composiciones sólidas estériles que se 20 pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, 25 el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) fijadores tales como, por ejemplo, 30 carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar–

agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol 5 cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, 10 las formas de dosificación también pueden comprender agentes de amortiguación.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de 15 leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólida tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como las cubiertas 20 entéricas y otras cubiertas bien conocidas en materia de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden tener una composición por la cual sólo liberan el o los ingredientes activos, o con preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, 25 opcionalmente en forma retrasada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar se cuentan sustancias poliméricas y ceras.

Si se desea y para una distribución más efectiva, se pueden incorporar los compuestos en sistemas de entrega de 30 liberación lenta o dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas.

Los compuestos activos también pueden estar en forma

microencapsulada, si corresponde, con uno o más de los excipientes antes mencionados.

Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente 5 aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes de uso común en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, 10 acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3–butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, maní, maíz, germen, oliva, castor y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos 15 grasos de sorbitano y mezclas de los mismos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes. 20

Las suspensiones, además de los componentes activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar–25 agar y tragacanto, y sus mezclas.

Con preferencia, las composiciones para administración rectal o vaginal son supositorios que se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como 30 manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente y líquidos a la temperatura del organismo, por lo que se funden

en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.

Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluye polvos, parches, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto 5 activo se mezcla bajo condiciones de esterilidad con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, buffer o propulsores que se pudieran requerir.

Una dosificación preferida sería del rango de aproximadamente 0,01 a 300 mg por kilogramo de peso corporal 10 por día. Una dosificación de mayor preferencia estaría en el rango de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, con mayor preferencia desde 0,2 a 80 mg por kilogramo de peso corporal por día, con mayor preferencia aún desde 0,2 a 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. Se puede administrar 15 una dosis adecuada en múltiples subdosis por día.

Tal como se analizó antes, los compuestos de las formas de realización descritas inhiben las histona desacetilasas. La actividad enzimática de una histona desacetilasa se puede medir mediante metodologías conocidas [Yoshida M. et al, J. 20 Biol. Chem., 265, 17174 (1990); J. Taunton et al, Science 1996 272: 408]. En ciertas formas de realización, el inhibidor de histona desacetilasa interactúa y reduce la actividad de más de una histona desacetilasa conocida en la célula. En algunas otras formas de realización, el inhibidor 25 de histona desacetilasa interactúa y reduce predominantemente la actividad de una histona desacetilasa, por ejemplo HDAC–1, HDAC–3 o HDAC–8, que pertenecen a las enzimas HDAC clase I [De Ruijter A. J. M. et al, Biochem. J., 370, 737–749 (2003)]. Ciertos inhibidores preferidos de histona 30 desacetilasa son los que interactúan y reducen la actividad de una histona desacetilasa que interviene en la tumorigénesis, y estos compuestos pueden ser útiles para el

tratamiento de enfermedades proliferativas. Entre los ejemplos de dichas enfermedades o condiciones de proliferación celular se incluyen cáncer y/o cualquier metástasis, psoriasis y restenosis. Los compuestos de la invención pueden ser de particular importancia para el 5 tratamiento de tumores tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer renal, gástrico y cerebral. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que es 10 refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos; y para el tratamiento de condiciones hiperproliferativas tales como leucemias, psoriasis, restenosis.

Los compuestos adicionales de las distintas formas de 15 realización descritas en la presente pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y enfermedades inflamatorias y/o enfermedades del sistema inmunitario.

Con preferencia, el trastorno se selecciona del grupo 20 formado por cáncer, enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico), angiofibroma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades fibróticas, diabetes, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas 25 crónicas y agudas como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, las alteraciones del tejido nervioso y enfermedades infecciosas tales como las infecciones fúngicas, bacterianas y virales. En otra realización, el trastorno es un trastorno proliferativo. 30

Los inhibidores de histona desacetilasa de la invención tienen significativos efectos antiproliferativos y favorecen la diferenciación, la detención del ciclo celular en las

fases G1 o G2 y la apoptosis.

Síntesis de inhibidores de desacetilasa

Los agentes de las diversas formas de realización se pueden preparar mediante las vías de reacción y los esquemas de síntesis que se describen más adelante, que utilizan las 5 técnicas disponibles en la materia mediante materiales iniciales de fácil disponibilidad. La preparación de compuestos particulares de las formas de realización se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el técnico reconocerá que las reacciones químicas descritas se 10 pueden adaptar con facilidad para preparar numerosos otros agentes de las diferentes formas de realización. Por ejemplo, se puede lograr con éxito la síntesis de compuestos no ejemplificados mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo a través de grupos de 15 interferencia adecuadamente protectores, al modificarse a otros reactivos adecuados conocidos en la materia, o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Se encuentra una lista de grupos protectores adecuados en la síntesis orgánica en el documento de T. W. Greene “Protective 20 Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1981. Como alternativa, se reconocerán otras reacciones descritas en la presente o conocidas en la materia por su aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de las diversas formas de realización. 25

Los reactivos de utilidad para la síntesis de compuestos se pueden obtener o preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la materia.

A menos que se indique otra cosa, en los ejemplos descritos más adelante las temperaturas de las siguientes 30 descripciones están en grados Celsius y todas las partes y los porcentajes son en peso, a menos que se indique otra cosa.

Se adquirieron diversos materiales iniciales y otros reactivos de proveedores comerciales tales como ALDRICH CHEMICAL COMPANY o LANCASTER SYNTHESIS LTD. y se usaron sin ulterior purificación, a menos que se indique otra cosa. Se compraron tetrahidrofurano (THF) y N,N–dimetilformamida (DMF) 5 de ALDRICH en frascos SureSeal y se usaron como se recibieron. Todos los solventes se purificaron mediante métodos estándar en la materia a menos que se indica de otro modo.

Las reacciones expuestas más adelante se realizaron 10 bajo presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se establezca otra cosa), en solventes anhidros, y los frascos de reacción de reacción se ajustan con tabiques de goma para introducir sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de 15 vidrio se secó en el horno y/o calor. Se realizó cromatografía analítica en capa fina sobre 254 placas de gel de sílice 60 F de base de vidrio (E Merck (0,25 mm)) y se eluyeron con las apropiadas relaciones de solventes (v/v). Las reacciones se ensayaron mediante TLC y se terminaron 20 según criterio por el consumo del material de inicio.

Las placas de TLC se visualizaron por absorción de UV o por reactivo en aerosol de p–anisaldehído o un reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20% en peso de etanol) activado por calor, o por tinción en cámara de 25 yoduro. En general se realizaron trabajos por duplicación del volumen de reacción con el solvente de reacción o el solvente de extracción, y luego se lavaron con las soluciones acuosas indicadas mediante el 25% en volumen del volumen de extracción (a menos que se indique otra cosa). Las soluciones 30 de los productos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro antes de la filtración y la evaporación de los solventes a presión reducida en un evaporador rotatorio, y se extrajeron

como solventes al vacío. Se realizó cromatografía flash en columna [Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] con gel de sílice de grado E de Merck (47–61 mm) y una proporción de gel de sílice : material crudo de aproximadamente 20:1 a 50:1, a menos que se especifique otra cosa. Se realizó 5 hidrogenólisis a la presión indicada o a presión ambiente.

Se registraron espectros 1H RMN mediante un instrumento de Bruker que opera a 400 MHz y se registraron los espectros 13C–RMN operando a 100 MHz. Los espectros se RMN se obtienen como soluciones de CDCl3 (informados en ppm), con cloroformo 10 como estándar de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o un estándar interno de tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando corresponda. Se usan otros solventes de RMN según necesidad. Cuando se informan multiplicidades de picos se utilizan las siguientes 15 abreviaturas: s = singulete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = ampliado, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se informan en Hertz.

Se obtuvieron espectros de masa mediante LC/MS, ya sea 20 en ESI o en APCI. Todos los puntos de fusión se dan sin correcciones.

Todos los productos finales tenían una pureza superior al 90% (por HPLC con longitudes de onda de 220 nm y 254 nm).

Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar 25 las formas de realización descritas y no para interpretarse como limitaciones. Se pueden preparar compuestos adicionales distintos de los descritos a continuación mediante el esquema de reacciones o las variaciones adecuadas o las correspondientes modificaciones. 30

Síntesis

El esquema I ilustra el procedimiento usado para preparar compuestos de fórmula (Ib), en donde X e Y son

hidrógenos, los compuestos (VI) de fórmula (Ia) pueden ser preparados por medio de un procedimiento análogo, por ejemplo, seleccionando el material de partida apropiado. Por ejemplo, en el caso de que Z sea –CH=CH– y está unido a la posición C5 en la fórmula (Ib), tales compuestos pueden 5 sintetizarse por medio de un método análogo ilustrado en el esquema I, partiendo con un ácido cinámico sustituido (por ejemplo, ácido trans–3–nitro–4–cloro–cinámico), componente de amina apropiado (R1NH2), componente de aldehído o ácido carboxílico (R2CHO o R2COOH) e hidroxilamina o N–10 alquilhidroxilamina apropiadas (NHR3OH, donde R3 es como se definió con anterioridad en la fórmula (Ia)).

Esquema I

De modo específico, los compuestos de hidroxamato de fórmula (Ib) pueden sintetizarse a través de la ruta de 15 síntesis indicada en el esquema I. La reacción de ácido trans–4–cloro–3–nitrocinámico (I) con una amina en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano) dio (II). El tratamiento de (II) en metanol bajo catálisis ácida (por ejemplo, ácido 20 sulfúrico) dio como resultado la esterificación que suministró (III). El grupo nitro de (III) puede ser reducido por medio de un agente de reducción apropiado (por ejemplo,

cloruro de estaño) y la fenilendiamina resultante se ciclizó con un aldehído para dar (V). Los compuestos de hidroxamato (VI) se obtuvieron por medio de un método de síntesis conocido [J. Med. Chem., 2002, 45, 753–757]. Un método alternativo para preparar (VI) es por acoplamiento de (IV) 5 con un ácido apropiado y luego ciclación por calentamiento con ácido acético [J. Med. Chem. 2001, 44, 1516–1529].

Esquema II

El esquema II ilustra otro procedimiento alternativo usado para preparar compuestos de fórmula (Ib), donde X e Y 10 son hidrógenos, R2=Cy–L1–W–L2. Por ejemplo, en el caso de que Z sea –CH=CH– y está unido a la posición C5 en la fórmula

(Ib), tales compuestos (XV) pueden sintetizarse por medio de un método análogo ilustrado en el esquema II partiendo con (III) apropiado, aminoácidos Fmoc–protegidos apropiados, cloruros de ácidos apropiados o aldehídos e hidroxilamina.

Más específicamente, por ejemplo, los compuestos de 5 hidroxamato de fórmula (Ib), donde X e Y son hidrógenos, R2=Cy–L1–W–L2 y Z está unido a la posición C5, pueden sintetizarse a través de la ruta de síntesis indicada en el esquema II. Los intermediarios apropiados (III) se redujeron con cloruro de estaño en las correspondientes diaminas (VII). 10 La reacción de acoplamiento con aminoácidos Fmoc–protegidos apropiados en presencia de PyBOP dio como resultado dos productos de acoplamiento (VIII) y (IX). Sin posterior separación, se sometió a (VIII) y (IX) a ciclación en condiciones ácidas y se obtuvo (X). El intermediario clave 15 (XI) puede obtenerse por tratamiento de (X) con 20% de piperidina. El tratamiento de (XI) con un cloruro de ácido apropiado o un cloruro de sulfonilo apropiado dio como resultado (XII) y se obtuvieron los compuestos objeto (XIII) usando un método similar descrito con anterioridad. 20

Cuando (XI) se hizo reaccionar con un aldehído apropiado en condiciones de reducción (NaBH(OAc)3 / CH3COOH), se obtuvo (XIV) y puede transformarse en los correspondientes derivados de hidroxamato (XV) por medio de los mismos métodos descritos con anterioridad. 25

Esquema III CHOH2NOOMeOMeHNOMeOOMeCO2HO2NClNONO2ClOOMeOMeR1NH2NONO2NHOOMeOMeR1HOHNONO2NHR1HOHNONNR2R1NaBH3CN, DCM/EtOH/AcOHDIC, DMAP, NMPDIEA, NMP, 60 °C95% TFA/DCMR2CHOSnCl2.2H2OMeOH/AcOHXVIXVIIXVIIIXIXVI

Los compuestos de hidroxamato de fórmula (I) también pueden prepararse a través de una síntesis de fase sólida. El esquema III ilustra la síntesis de los compuestos de hidroxamato de fórmula (Ib). Por ejemplo, en el caso de que Z 5 sea –CH=CH– y esté unido a la posición C5, en la fórmula (Ib), tales compuestos (VI) pueden sintetizarse por medio de un método análogo ilustrado en el esquema III partiendo de resina SASRIN, una hidroxilamina apropiada (por ejemplo, O–(2,4–dimetoxi–fenil)–hidroxilamina), un ácido cinámico 10 apropiado (por ejemplo, ácido trans–4–cloro–3–nitro–cinámico), una amina apropiada y un aldehído.

Específicamente, por ejemplo los compuestos de hidroxamato (VI) de fórmula (Ib) pueden sintetizarse a través de la ruta de síntesis indicada en el esquema IV. La resina 15 SASRIN tratada con O–(2,4–dimetoxi–fenil)–hidroxilamina en condiciones reductivas (NaBH3CN/CH3COOH) en un solvente apropiado dio el correspondiente compuesto (XVI). Se hizo reaccionar (XVI) con ácido trans–4–cloro–3–nitro–cinámico en

presencia de 4–dimetilaminopiridina para obtener (XVII). Un posterior tratamiento de (XVII) con aminas apropiadas dio como resultado (XVIII). Se trató (XIX) por escisión de la correspondiente resina (XVIII). Sin posterior purificación, se transformó (XIX) en los correspondientes compuestos de 5 hidroxamato (VI) usando el método descrito con anterioridad.

Esquema IV

El esquema IV ilustra otro procedimiento para preparar los compuestos de hidroxamato de fórmula (I). Por ejemplo, en el caso de que Z sea –CH2CH2– y esté unido a la posición C5 en 10 la fórmula (Ib), tales compuestos pueden sintetizarse por medio de un método análogo ilustrado en el esquema IV partiendo con los intermediarios apropiados (V) a través de reducción y luego el producto resultante (XX) puede transformarse en los correspondientes compuestos de 15 hidroxamato (XXI) de fórmula (Ib). Los compuestos (XXIII), en los que Z es un grupo ciclopropileno () y está unido a la posición C5 en la fórmula (Ib), pueden ser preparados a partir de V por tratamiento con (CH3)3S(O)I, y los derivados de ciclopropilo resultantes (XXII) se convirtieron en los 20 correspondientes derivados de hidroxamato (XXIII) de acuerdo con los métodos descritos con anterioridad para la preparación de ácido hidroxámico.

Esquema V NHOHOH2NR1NHOHOO2NR1OHOHNNSOONNSSnCl2AcOH/MeOHNH2OH.HClNaOCH3CS2/MeOHR1R1R15R15NHONNSR1R15OHOONNSR1R15R15ONHONNSR1R15OHOH2O2/CH3COOHNH2OH.HClNaOCH3IIXXIVXXVXXVIXXVIIXXVIIIXXIX

El esquema V ilustra otro procedimiento de síntesis de los compuestos de hidroxamato de fórmula (I). Por ejemplo, en el caso de que Z sea –CH=CH– y esté unido a la posición C5 en la fórmula (Ib), tales compuestos pueden sintetizarse por 5 medio de un método análogo ilustrado en el esquema V partiendo con los intermediarios apropiados (II) a través de reducción y luego el producto resultante (XXIV) se ciclizó, sin posterior purificación, para dar (XXV). El (XXV) se trató con un halogenuro de alquilo apropiado (por ejemplo, bromuro 10 de bencilo) en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio) en un solvente apropiado para dar (XXVI). El tratamiento de (XXVI) con peróxido de hidrógeno en ácido acético condujo a (XXVIII). Utilizando el mismo método que se describió previamente, tanto (XXVI) como (XXVIII) se 15 transformaron en los correspondientes compuestos de hidroxamato (XXVII) y (XXIX), respectivamente.

La siguiente preparación y los siguientes ejemplos se brindan para permitir a los especialistas en la materia una comprensión más clara y para poner en práctica el objeto de 20

la presente. No deberían considerar limitativo el alcance de la descripción, sino meramente ilustrativo y representativo de ella.

Ejemplo 1

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–fenil–5 propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (1)

Etapa 1

A una solución previamente agitada de ácido trans–4–cloro–3–nitrocinámico (1,0 g, 4,4 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió trietilamina (2 ml), 3–amino–1–propanol (1,5 ml). La 10 solución resultante se calentó hasta 85C durante 19 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (100 ml) al residuo y el pH se ajustó hasta 1–1,5. El precipitado se recogió y se lavó con agua fría 2 veces y se secó. El producto ácido 3–[3–15 nitro–4–(hidroxipropilamina)–fenil]–acrílico se obtuvo en forma de sustancia sólida de color amarillo (1,10 g, 95%). MS (m/z): 267 (MH)+.

Etapa 2

Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a la 20 solución de ácido trans–4–(3–hidroxipropilamina)–3–nitrocinámico, (1,10 g, 3,9 mmol) y MeOH (15 ml). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a –10 hasta –15C durante 3 horas. Se recogió éster metílico del ácido 3–[3–nitro–4–25 (hidroxipropilamina)–fenil]–acrílico como una sustancia sólida cristalina de color amarillo (1,06 g, 91%). MS (m/z): 281 (MH)+.

Etapa 3

A una solución previamente agitada de trans–4–(3–30 hidroxipropilamina)–3–nitrocinamato de metilo (280 mg, 1,0 mmol) y 3–fenilbutiraldehído (500 mg, 3,4 mmol) en ácido acético glacial (5 ml), se añadió cloruro de estaño (1,18 g,

10,0 mmol). La solución resultante se calentó hasta 45C durante 17 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío. Se añadieron agua (20 ml) y diclorometano (20 ml) al residuo y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se 5 concentró en un residuo oleoso. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y se agitó durante 4 horas. El producto éster metílico del ácido 3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico se obtuvo con un rendimiento del 34,9% (132,0 mg). MS (m/z): 379 (MH)+. 10

Etapa 4

Se añadió metóxido de sodio (30% en metanol) (782 mg, 4,1 mmol) a una solución previamente agitada de éster metílico del ácido 3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico (130 mg, 0,34 mmol y 15 clorhidrato de hidroxilamina (242 mg, 3,4 mmol en MeOH (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó de manera continua durante 40 minutos a temperatura ambiente y luego se vertió en una solución de agua helada que contenía 1,0 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con 20 diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto deseado se separó por HPLC preparativa de fase inversa. Tras liofilizar, se obtuvieron 7,8 mg (6%) de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida en forma de polvo. 25 HPLC: 96%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,22 min; 92%. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,35 (3H, d, J = 30 6,5 Hz), 1,83 (2H, m), 3,00–4,00 (6H, m), 4,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19–7,33 (5H, m), 7,62

(1H, d, J = 15,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,92 (1H, s), 10,15 (1H, bs), 10,33 (1H, bs). MS (m/z): 380 [MH]+.

Ejemplo 2

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3,4,5–trimetoxibencil)–2–(2–5 fenil–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (2)

El compuesto del título (2) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 91%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 10 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,22 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,08 (2H, t, J = 7,72 Hz), 3,48 (2H, t, 7,72 Hz), 3,63 (3H, s), 3,67 (6H, s), 5,58 (2H, s), 6,59 (2H, 15 s), 7,22–7,31 (7H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,78 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,76 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,76 Hz), 7,98 (1H, s), 11,00 (2H, bs). MS (m/z): 488 [MH]+.

Ejemplo 3

Preparación de N–hidroxi–3–[2–(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–1–20 metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (3)

El compuesto del título (3) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 92%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 25 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,32 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,87 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 15,80 Hz), 7,32–7,50 (8H, m), 7,74 (1H, 30 d, J = 8,72 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,94 (1H, s), 10,85 (1H, bs). MS (m/z): 431 [MH]+.

Ejemplo 4

Preparación de N–hidroxi–3–[2–(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–1–(3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (4)

El compuesto del título (4) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 5 materiales de partida apropiados. HPLC: 95%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 6,82 min. 1H RMN 10 (400 MHz, DMSO–d6)  1,96 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,48 (2H, t, J = 7,12 Hz), 5,24 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,32–7,50 (8H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,95 (1H, s), 10,85 (1H, bs). MS (m/z): 474 [MH]+. 15

Ejemplo 5

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(2–hidroxi–etil)–2–(4–metoxi–fenil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (5)

El compuesto del título (5) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 20 materiales de partida apropiados. HPLC: 98%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 4,12 min. 1H RMN 25 (400 MHz, DMSO–d6)  3,80 (2H, t, J = 5,36 Hz), 3,87 (3H, s), 4,39 (2H, t, J = 5,36 Hz), 6,56 (1H, d, 15,72 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,52 Hz), 7,62 (1H, d, J = 15,72 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,52 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,88 Hz), 7,90 (1H, s), 10,77 (1H, bs). MS (m/z): 354 [MH]+. 30

Ejemplo 6

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(2,3–hidroxi–propil)–2–(4–

metoxi–fenil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (6)

El compuesto del título (6) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98%, tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 5 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,39 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,90 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,58 (2H, dd, J = 2,48 y 14,48 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,84 10 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,92 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,84 Hz), 8,01(4H, m), 10,13 (1H, bs). MS (m/z): 383 [M]+.

Ejemplo 7

Preparación de N–hidroxi–3–[2–(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–1–(2,3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (7) 15

El compuesto del título (7) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%, tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 20 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,06 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  4,04–4,38 (3H, m), 4,05 (3H, s), 4,49 (2H, m), 5,22 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 15,72 Hz), 7,29–7,94 (11H, m), 8,01 (1H, s). MS (m/z): 490 [MH]+. 25

Ejemplo 8

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(2,3–hidroxi–propil)–2–(2–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (9)

El compuesto del título (9) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 30 materiales de partida apropiados. HPLC: 93,7%, tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min,

gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,61 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,20–3,37 (4H, m), 3,90 (1H, m), 4,90–4,95 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 15,52 Hz), 7,98 (1H, s), 8,04 (1H, 5 m), 8,27 (1H, m), 9,73 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS (m/z): 355 [MH]+.

Ejemplo 9

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(2–hidroxi–etil)–2–(4–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (10) 10

El compuesto del título (10) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,14 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,78 (2H, t, J = 5,80 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5,80 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,80 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,56 Hz), 7,94 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 5,97 Hz), 8,81 (2H, d, J 20 = 5,97 Hz). MS (m/z): 325 [MH]+.

Ejemplo 10

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(4–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (11)

El compuesto del título (11) se preparó de acuerdo con 25 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,2%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 30 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,61 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,91 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 5,84 Hz), 4,49

(2H, t, J = 7,84 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,52 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 6,26 Hz), 8,90 (2H, d, J = 626 Hz). MS (m/z): 339 [MH]+.

Ejemplo 11

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–piridilmetil)–2–(2–fenil–5 etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (12)

El compuesto del título (12) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,9%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 10 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,32 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,11 (2H, t, J = 8,40 Hz), 5,71 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 15,80 Hz), 7,20–7,31 (6H, m), 7,43 (1H, m), 7,40–15 7,57 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,57 (1H, s). MS (m/z): 399 [MH]+.

Ejemplo 12

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (13) 20

El compuesto del título (13) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,3%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 25 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,37 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,98 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,86 (2H, t, J = 7,00 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,56 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,92 Hz), 30 8,78 (1H, d, J = 4,28 Hz). MS (m/z): 339 [MH]+.

Ejemplo 13

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (14)

El compuesto del título (14) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,3%; tR = (LC/PDA: 5 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,63 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,87 (2H, m), 3,18 (2, t, J = 7,40 Hz), 4,41 10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 17,60 Hz), 7,15 (5H, m), 7,64 (1, d, J = 17,60 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,95 (1H, s). MS (m/z): 366 [MH]+.

Ejemplo 14

Preparación de N–hidroxi–3–(2–fenetil–1–(piridin–2–il)metil–15 1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (16)

El compuesto del título (16) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,7%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 20 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,11 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,31 (2H, t, J = 7,56 Hz), 5,81 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 17,60 Hz), 7,20–7,36 (6H, m), 7,52 (1H, m), 7,64 25 (1H, d, J = 17,60 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,48 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,48 Hz), 7,87 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 3,92Hz). MS (m/z): 399 [MH]+.

Ejemplo 15

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–30 propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (17)

El compuesto del título (17) se preparó de acuerdo con

los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC:100% ; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 5 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,13 min. RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,08 (6H, s), 2,89 (6H, s), 4,30 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 15,80 Hz), 7,03 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,22–7,32 (6H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,80 Hz), 7,91 (1H, s). MS (m/z): 421 [MH]+. 10

Ejemplo 16

Preparación de N–hidroxi–3–[2–benciloximetil–1–(3–hidroxi–propil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (19)

El compuesto del título (19) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 15 materiales de partida apropiados. HPLC: 98,6%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 4,50 min. 1H RMN 20 (400 MHz, DMSO–d6)  1,94 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 5,8 Hz ), 4,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,38 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 10,77 (1H, bs). MS (m/z): 382 [MH]+. 25

Ejemplo 17

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–tiofen–3–il–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (20)

El compuesto del título (20) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 30 materiales de partida apropiados. HPLC: 97,9%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min,

gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,06 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6),  1,98 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,65 5 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 1,2 Hz), 7,89 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J = 2,6 Hz), 10,90 (1H, bs);. MS (m/z): 344 [MH]+.

Ejemplo 18

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–isobutil–10 1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (21)

El compuesto del título (21) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 15 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,14 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6),  1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,94 (2H, m), 2,28 (1H, m), 3,04 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,47 (2H, t, J = 5,8 20 Hz), 4,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, s). MS (m/z): 318 [MH]+.

Ejemplo 19

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–octil–1H–25 bencimi-dazol–5–il]–acrilamida (23)

El compuesto del título (23) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 30 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con

0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,38 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  0,86 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,32 (10H, m), 1,83 (2H, m), 1,94 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s). MS (m/z): 374 [MH]+.

Ejemplo 20

Preparación de N–hidroxi–[2–ciclohexil–1–(3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (24) 10

El compuesto del título (24) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,38 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,28–2,03 (12H, m), 3,33 (1H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 20 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 10,85 (1H, bs). MS (m/z): 344 [MH]+.

Ejemplo 21

Preparación de N–hidroxi–3–(2–isobutil–1–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (25) 25

El compuesto del título (25) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,1%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 30 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 6,51 min. 1H RMN

(400 MHz, DMSO–d6)  0,90 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (1H, m), 2,70 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,14 (2H, m), 7,26 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, 5 DMSO–d6)  22,0. 26,9, 33,3, 34,5, 45,8, 113,0. 114,3, 119,7, 123,7, 126,9, 128,5, 129,0. 132,2, 132,7, 137,2, 137,8, 154,4, 162,5. MS (m/z): 364 [MH]+.

Ejemplo 22

Preparación de N–hidroxi–3–(1,2–difenetil–1H–bencimidazol–5–10 il]–acrilamida (26)

El compuesto del título (26) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,3%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 15 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,68 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  2,99 (4H, m), 3,09 (2H, m), 4,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,07 (2H, m), 7,23 20 (6H, m), 7,31 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, DMSO–d6)  27,0, 31,9, 34,5, 45,6, 112,7, 114,7, 119,4, 123,5, 126,5, 126,9, 128,3, 128,5, 129,0. 131,8, 133,0, 137,3, 138,0, 139,5, 154,6, 162,6. MS (m/z): 25 412 [MH]+.

Ejemplo 23

Preparación de N–hidroxi–3–(2–fenetil–1–(2–piridin–3–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (27)

El compuesto del título (27) se preparó de acuerdo con 30 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,9%; tR = (LC/PDA:

columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,42 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,10 (4H, m), 3,28 (2H, t), 4,63 (2H, t) 5 6,53 (1H, d), 7,22–7,33 (7H, m), 7,54– 7,74 (4H, m), 8,5 (2H, d), 10,88 (1H, bs). MS (m/z): 413 [MH]+.

Ejemplo 24

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–isobutil–1H–benci-midazol–5–il]–propionamida (29) 10

El compuesto del título (29) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,6%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,88 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,06 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,05–3,11 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,45 (1H, 20 d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz); 13C RMN (100 MHz, MeOD)  20,6 (2C), 27,2, 30,4, 30,6, 32,7, 33,5, 41,5, 57,0. 112,0. 112,3, 112,4, 126,3, 129,9, 139,6, 152,3, 169,4. MS (m/z): 320 [MH]+.

Ejemplo 25 25

Preparación de N–hidroxi–3–{1–[3–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–propil]–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida (30)

El compuesto del título (30) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,7%; tR = (LC/PDA: 30 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con

0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,88 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,84 (4H, m), 3,14–3,41 (8H, m), 4,29 (2H, t, J = 7,04 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,21–7,33 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,36 5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,93 (1H, s). MS (m/z): 433 [MH]+.

Ejemplo 26

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–morfolin–4–propil]–2–fenetil–1H–ben-cimidazol–5–il}–acrilamida (31) 10

El compuesto del título (31) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,7%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,16 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  2,12 (2H, m), 3,11 (6H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,44 Hz), 4,39 (2H, t, J = 7,01 Hz), 6,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,23–7,33 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,71 20 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,95 (1H, s). MS (m/z): 435 [MH]+.

Ejemplo 27

Preparación de ácido 3–[5–(2–hidrocarbamoil–vinil)–2–fenetil–bencimi-dazol–1–il]–propiónico (32) 25

El compuesto del título (32) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 95,6%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 30 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,55 min. 1H RMN

(400 MHz, DMSO–d6)  2,74 (2H, t, J = 6,68 Hz), 4,49 (2H, t, J = 6,68 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,44 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,22–7,33 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,89 (1H, s), 11,00 (1H, s) 5

MS (m/z): 380 [MH]+.

Ejemplo 28

Preparación de N–hidroxi–3–(1–bencil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida (33)

El compuesto del título (33) se preparó de acuerdo con 10 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 7,82 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,62 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,14 (2H, m), 7,30 (8H, m), 7,63 (3H, m), 7,92 (1H, s), 10,78 (1H, br); 13C RMN (100 MHz, DMSO–d6)  27,8, 32,2, 46,8, 112,1, 115,9, 20 118,6, 123,0. 126,4, 126,8, 127,9, 128,3, 128,4, 128,9, 131,0. 134,4, 135,7, 138,4, 139,9, 155,3, 162,7. MS (m/z): 398 [MH]+.

Ejemplo 29

Preparación de N–hidroxi–3–(1–bencil–2–isobutil–1H–25 bencimidazol–5–il}–acrilamida (34)

El compuesto del título (34) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 89,2%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 30 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con

0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 6,07 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  0,92 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,13 (1H, m), 3,02 (2H, d, J = 7,4 Hz), 5,72 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,21 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,66 (3H, m), 7,96 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCl3)  22,0, 27,2, 34,0. 47,2, 112,8, 5 114,9, 119,4, 123,7, 126,8, 128,0, 128,9, 131,9, 133,6, 135,3, 138,0, 155,0, 162,6. MS (m/z): 350 [MH]+.

Ejemplo 30

Preparación de N–hidroxi–3–(1–bencil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida (35) 10

El compuesto del título (35) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,69 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  5,68 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,37 (5H, m), 7,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,75 (2H, s), 7,94 (1H, s), 9,36 (1H, br); 13C RMN (100 MHz, CD3OD)  51,7, 20 114,8, 116,1, 120,6, 126,5, 129,2, 130,2, 130,4, 135,0. 135,3, 140,1, 165,6. MS (m/z): 294 [MH]+.

Ejemplo 31

Preparación de N–hidroxi–3–(2–fenetil–1–propil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida (36) 25

El compuesto del título (36) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 93,9%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 30 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 6,05 min. 1H RMN

(400 MHz, CD3OD)  0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,20 (5H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) 11,2, 23,6, 5 28,7, 34,0. 47,7, 114,4, 114,6, 120,5, 126,3, 128,3, 129,5, 130,0. 132,7, 134,0. 135,2, 139,9, 140,1, 155,5, 165,6. MS (m/z): 350 [MH]+.

Ejemplo 32

Preparación de N–hidroxi–3–(1–propil–1H–bencimidazol–5–il}–10 acrilamida (37)

El compuesto del título (37) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 95,2%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 15 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,92 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,98 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,68 20 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, s), 9,24 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3CD)  11,1, 23,8, 48,4, 114,3, 116,1, 120,3, 126,4, 133,8, 134,9, 135,0. 140,3, 143,5, 165,7. MS (m/z): 246 [MH]+.

Ejemplo 33 25

Preparación de N–hidroxi–3–(1–etil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida (38)

El compuesto del título (38) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,0%; tR = (LC/PDA: 30 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con

0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 5,06 min. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,78 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,21–7,31 (5H, m), 7,72 (1H, d, J 5 = 15,8 Hz), 7,83–7,89 (3H, m). MS (m/z): 336 [MH]+.

Ejemplo 34

Preparación de N–hidroxi–3–(1–etil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida (39)

El compuesto del título (39) se preparó de acuerdo con 10 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,86 min. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 1,64 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,86–7,97 (3H, m), 9,38 (1H, s). MS (m/z): 232 [MH]+.

Ejemplo 35 20

Preparación de hidroxiamida del ácido 1–(3–hidroxi–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–carboxílico (40)

El compuesto del título (40) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 96,0%. 1H RMN (400 25 MHz, CD3OD, ): 1,88 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,46 (4H, m), 4,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,12–7,21 (5H, m), 7,82 (2H, m), 8,05 (1H, s). MS (m/z): 340 [MH]+.

Ejemplo 36

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(2–piridin–2–il–etil)–1H–30 bencimidazol–5–il]–acrilamida (42)

El compuesto del título (42) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los

materiales de partida apropiados. HPLC: 98,4%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,05 min. 1H RMN 5 (400 MHz, DMSO–d6)  3,43 (2H, t), 4,84 (2H, t), 6,53 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,64 (2H, m), 7,77–7,95 (4H, m), 8,56 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (m/z): 309 [MH]+.

Ejemplo 37

Preparación de N–hidroxi–3–(1–etil–2–metil–1H–bencimidazol–5–10 il]–acrilamida (43)

El compuesto del título (43) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 96,5%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 15 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,38 (3H, t), 2,85 (3H, s), 4,42 (2H, t), 6,58 (1H, d), 7,31 (1H, m), 7,50 (1H.d), 7,88 (2H, m), 20 10,31 (1H, bs), 11,18 (1H, bs). MS (m/z): 246 [MH]+.

Ejemplo 38

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (47)

El compuesto del título (47) se preparó de acuerdo con 25 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: >99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 30 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,02 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  2,12 (2H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,7 Hz),

4,57 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, s), 9,22 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, MeOD)  32,7, 45,3, 59,2, 114,3, 116,1, 120,3, 126,4, 135,0. 140,3, 143,8, 165,7. MS (m/z): 262 [MH]+. 5

Ejemplo 39

Preparación de N–hidroxi–3–(1–metil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (48)

El compuesto del título (48) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 10 materiales de partida apropiados. HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 4,53 min. 1H RMN: 15 (400 MHz, CD3OD) δ 3,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,76 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,10–7,26 (5H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,75–7,82 (3H, m). MS (m/z): 322 [MH]+.

Ejemplo 40 20

Preparación de N–hidroxi–3–(2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (50)

El compuesto del título (50) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: 25 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 4,36 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,36 (2H, t, J 30 = 7,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,17–7,29 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,66–7,87 (3H, m). MS (m/z): 308 [MH]+.

Ejemplo 41

Preparación de N–hidroxi–3–(1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (51)

El compuesto del título (51) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los 5 materiales de partida apropiados. HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 0,99 min. 1H RMN 10 (400 MHz, DMSO–d6)  6,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,85–7,99 (3H, m), 9,32 (1H, s). MS (m/z): 204 [MH]+.

Ejemplo 42

Preparación de N–hidroxi–3–[1–metil–2–(3–fenil–propil)–1H–15 bencimida-zol–5–il]–acrilamida (52)

Etapa 1

A una solución previamente agitada de trans–4–(metilamina)–3–nitrocinamato de metilo (1,0 g, 4,0 mmol; preparado tal como se describió en el ejemplo 1) en 40 ml de 20 metanol y 10 ml de ácido acético glacial, se añadió cloruro de estaño (3,0 g, 16,0 mmol). La solución resultante se calentó hasta 55 C durante 24 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó y la mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio hasta pH = 8. El producto 25 crudo se extrajo con diclorometano (20 ml) tres veces. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron dos veces con agua (10 ml) y una con salmuera (10 ml) y luego se secaron sobre Na2SO4 durante 1 hora, se filtraron y se concentraron. El producto trans–4–(metilamina)–3–aminocinamato de metilo se 30 obtuvo con un rendimiento del 82,5% (726 mg). MS (m/z): 207 [MH]+.

Etapa 2

Se mezclaron ácido 4–fenilbutírico (68 mg, 0,41 mmol), trans–4–(metilamina)–3–aminocinamato de metilo (85 mg, 0,40 mmol) y PyBOP (236 mg, 0,46 mmol) en un recipiente de fondo redondo de 25 ml con 10 ml de diclorometano seco. La mezcla 5 resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se inyectó DIEA (288 ul, 1,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por CCD. Los productos de acoplamiento, éster metílico del ácido 3–{3–10 amino–4–[metil–(4–fenil–butiril)amino]–fenil}–acrílico y éster metílico del ácido 3–[4–metilamino–3–(4–fenil–butirilamino)–fenil]–acrílico, se obtuvieron (110 mg 78%) después de la purificación, usando cromatografía en columna. (Sistema de solventes: acetato de etilo : hexano = 1:1) MS 15 (m/z): 353 [MH]+.

Etapa 3

Los productos de acoplamiento anteriores (59 mg, 0,17 mmol) se calentaron con 5 ml de ácido acético glacial a 70C durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el 20 producto puro, éster metílico del ácido 3–[1–metil–2–(3–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico, se obtuvo cuantitativamente eliminando el ácido acético glacial al vacío. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) 2,14 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 3,95 (3H, s), 6,58 (1H, d), 7,16–7,30 (5H, m), 25 7,65 (1H.d), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m). MS (m/z): 335 [MH]+.

Etapa 4

Se preparó el compuesto del título (52) de acuerdo con los procedimientos para preparar ácido hidroxámico tal como se describió en el ejemplo 1, usando los materiales de 30 partida apropiados. HPLC: 99,8%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–

65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 5,01 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  2,14 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 3,95 (3H, s), 6,58 (1H, d), 7,16–7,30 (5H, m), 7,65 (1H.d), 7,72 (1H, d), 5 7,90 (2H, m), 10,89 (1H, bs).MS (m/z): 336 [MH]+.

Ejemplo 43

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–imidazol–1–il–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (56)

El compuesto del título (56) se preparó de acuerdo con 10 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,50 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  2,20 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,28 (4H, t, J = 7,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7.,17 (5H, m), 7,52 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,68 (2H, s), 7,85 (1H, 20 s), 8,84(1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3OD)  29,3, 30,7, 34,4, 42,4, 47,6, 113,0. 116,2, 119,2, 121,6, 123,1, 125,7, 128,0. 129,6, 129,9, 133,7, 135,1, 136,6, 137,2, 140,7, 140,9, 156,5, 166,0. MS (m/z): 416 [MH]+.

Ejemplo 44 25

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(4–dimetilamino–butil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (57)

El compuesto del título (57) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,0%; tR = (LC/PDA: 30 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con

0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,70 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  1,71 (4H, m), 2,82 (6H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5 7,20 (5H, m), 7,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,73 (2H, m), 7,85 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3OD)  22,8, 27,3, 29,1, 34,2, 43,5, 45,1, 58,3, 113,5, 115,6, 119,6, 125,9, 128,1, 129,5, 130,0. 134,2, 134,7, 140,4, 140,6, 156,2, 162,7, 165,9. MS (m/z): 407 [MH]+. 10

Ejemplo 45

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–isobutil–1H–benci-midazol–5–il]–acrilamida (29)

Etapa 1

Se hidrógeno éster metílico del ácido 3–[1–(3–hidroxi–15 propil)–2–isobutil–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico (preparado de acuerdo con el ejemplo 1, etapas 1–3) (126,6 mg, 0,4 mmol) y Pd/C al 10% (40 mg) en 10 ml de MeOH, utilizando un balón de hidrógeno durante toda la noche. Después de filtrar a través de una columna corta de gel de sílice, el filtrado se 20 evaporó a presión reducida para dar éster metílico del ácido 3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–isobutil–1H–bencimidazol–5–il]–propiónico (127 mg) con rendimiento cuantitativo: MS m/z (M+H)+: 319; 1H RMN (400 MHz, MeOD)  0,95 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,92 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,60 (2H, t, J = 8,0 Hz), 25 2,74 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 4,1 Hz), 3,54 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30–7,40 (2H, m); 13C RMN (100 MHz, MeOD)  20,9 (2C), 27,3, 30,1, 31,5, 34,6, 35,3, 39,5, 50,1, 57,4, 109,1, 116,4, 122,1, 132,6, 134,2, 141,3, 154,2, 173,2. 30

Etapa 2

El compuesto del título (29) se preparó de acuerdo con

el método descrito previamente para la preparación de ácido hidroxámico: MS m/z (M+H)+: 320; 1H RMN (400 MHz, MeOD)  1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,06 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,05–3,11 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 5 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz); 13C RMN (100 MHz, MeOD)  20,6 (2C), 27,2, 30,4, 30,6, 32,7, 33,5, 41,5, 57,0. 112,0. 112,3, 112,4, 126,3, 129,9, 139,6, 152,3, 169,4.

Ejemplo 46

Preparación de N–hidroxi–3–[2–(bencilamino–metil)–1–metil–1H–10 benci-midazol–5–il]–acrilamida (60)

Etapa 1

Se disolvió éster metílico del ácido 3–[2–(N–Fmoc–aminometil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico (43 mg, 0,176 mmol, preparado de acuerdo con el ejemplo 42, etapas 1–15 3, usando los materiales de partida apropiados) en 10 ml de diclorometano. La solución resultante se trató con 2,0 ml de piperidina. La eliminación de todo el solvente y la piperidina al vacío dieron éster metílico del ácido 3–(2–aminometil–1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrílico. MS (m/z): 20 246 [MH]+.

Etapa 2

Se disolvieron benzaldehído (47 mg, 0,445 mmol), éster metílico del ácido 3–(2–aminometil–1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrílico (109 mg, 80%, 0,445 mmol) y ácido acético (27 25 mg, 0,445 mmol) en 15 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (142 mg, 95%, 0,668 mmol) a la solución anterior. La reacción se completó al cabo de 12 horas y la capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO3 30 saturado (10 ml), seguido de lavado dos veces con agua (10 ml), una vez con salmuera (10 ml) y luego se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar, se obtuvo el producto crudo (100

mg, rendimiento del 67,6%), éster metílico del ácido 3–[2–(bencilamino–metil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico, eliminando el solvente. MS (m/z): 336 [MH]+.

Etapa 3

El compuesto del título (60) se preparó de acuerdo con 5 los procedimientos descritos en la Etapa 4 del ejemplo 1, utilizando éster metílico del ácido 3–[2–(bencilamino–metil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico como material de partida. HPLC: 89,6%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 10 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,68 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,78(3H, s), 4,37 (2H, s), 4,58 (2H, s), 6,48 (1H, d), 7,46 (3H, m), 7,55 (3H, m) 7,64 (2H, t) 7,88 (1H, s), 9,88 (1H, bs), 10,74 (1H, 15 bs). MS (m/z): 337 [MH]+.

Ejemplo 47

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (63)

El compuesto del título (63) se preparó de acuerdo con 20 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 25 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  2,09 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,12–3,22 (4H, m), 3,37 (2H, b), 4,50 (2H, b), 6,55 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,22–7,34 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,76 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,82 (1H, d, 7,80 Hz), 7,92 30 (1H, s). MS (m/z): 393 [MH]+.

Ejemplo 48

Preparación de N–hidroxi–3–[2–(bencilamino–metil)–etil–1H–bencimida-zol–5–il]–acrilamida (64)

El compuesto del título (64) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 46, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,5%; tR = (LC/PDA: 5 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,31 (3H, t) 3,37(2H, m), 3,50 (2H, t), 10 4,28 (4H, m), 6,48 (1H, d), 7,43–50 (3H, m), 7,55 (3H, m) 7,73–7,83 (2H, t) 7,95 (1H, s), 9,25 (1H, bs), 10,76 (1H, bs). MS (m/z): 351 [MH]+.

Ejemplo 49

Preparación de N–hidroxi–3–(2–(bencil–1–metil–3–oxo–1H–15 bencimida-zol–5–il)–acrilamida (65)

El compuesto del título (65) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 42, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 20 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 4,48 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,87 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,57 (1H, d, J =15,9 Hz), 7,09–7,36 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 25 7,73–7,95 (3H, m). MS (m/z): 309 [MH]+.

Ejemplo 50

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(2–dietilamino–etil)–2–fenetil–1H–benci-midazol–5–il]–acrilamida (66)

El compuesto del título (66) se preparó de acuerdo con 30 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%; tR = (LC/PDA:

columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,72 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  1,29 (6H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (8H, m), 5 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,60 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,21 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3OD)  9,0. 29,4, 34,3, 39,9, 48,4, 50,3, 112,7, 116,6, 119,3, 125,8, 128,1, 129,6, 130,0. 133,9, 134,9, 137,6, 140,8, 157,0. 10 166,0. MS (m/z): 407 [MH]+.

Ejemplo 51

Preparación de N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(piperidin–1–il–etil)–1H–benci-midazol–5–il]–acrilamida (67)

El compuesto del título (67) se preparó de acuerdo con 15 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 20 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,90 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  1,86 (6H, br s), 3,26 (8H, m), 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,23 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,70 (2H), 7,84 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3OD)  22,5, 24,2, 29,4, 25 34,3, 39,6, 54,4, 54,9, 112,7, 116,6, 119,2, 125,7, 128,1, 129,6, 130,0. 133,8, 134,9, 137,8, 140,8, 157,0. 166,0. MS (m/z): 419 [MH]+.

Ejemplo 52

Preparación de N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(2–pirrolidin–1–il–30 etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (72)

El compuesto del título (72) se preparó de acuerdo con

los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 5 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,71 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  2,06 (4H, br), 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,26 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,21 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,6 10 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, s); 13C RMN (100 MHz, CD3OD)  24,1, 29,4, 34,3, 41,1, 52,8, 55,7, 112,9, 116,5, 119,2, 125,8, 128,1, 129,6, 130,0. 133,9, 134,9, 137,2, 140,7, 140,8, 157,0. 165,9. MS (m/z): 405 [MH]+.

Ejemplo 53 15

Preparación de N–hidroxi–3–[2–(2–bencilamino–etil)–1–etil––1H–benci-midazol–5–il]–acrilamida (74)

El compuesto del título (74) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 46, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,5%; tR = (LC/PDA: 20 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 3,52 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,31 (3H, t) 3,37(2H, m), 3,50 (2H, t), 25 4,28 (4H, m), 6,48 (1H, d), 7,43–50 (3H, m), 7,55 (3H, m) 7,73–7,83 (2H, t) 7,95 (1H, s), 9,25 (1H, bs), 10,76 (1H, bs). MS (m/z): 365 [MH]+.

Ejemplo 54

Preparación de N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(3–pirrolidin–1–il–30 propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (82)

El compuesto del título (82) se preparó de acuerdo con

los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 100%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 5 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,18 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  2,01 (2H), 2,17 (4H), 3,03 (2H), 3,26 (4H), 3,48 (2H), 3,62 (2H), 4,37 (2H), 6,60 (1H), 7,27 (5H), 7,71 (1H), 7,78 (2H), 7,91 (1H). MS (m/z): 419 [MH]+.

Ejemplo 55 10

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–(2–piridin–3–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (86)

El compuesto del título (86) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 42, usando los 15 materiales de partida apropiados. HPLC: 90,4%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,24 min. 1H RMN 20 (400 MHz, DMSO–d6)  1,00 (6H, s), 2,94 (6H, s), 3,32 (2H, m), 3,38 (4H, m) 4,35 (2H, m), 6,52 (1H, d), 7,58–7,86 (5H, m) 8,20 (1H, d), 8,65 (1H, m) 8,77 (1H, s), 9,50 (1H, s). MS (m/z): 422 [MH]+.

Ejemplo 56 25

Preparación de hidroxiamida del ácido 2–[2–fenetil–1–(3,4,5–trimetoxi–bencil)–1H–bencimidazol–5–il]–ciclopropancarboxílico (88)

Etapa 1

A una solución de (CH3)3S(O)I (132 mg, 0,6 mmol) en 30 DMSO anhidro (1 ml) se añadió hidruro de sodio (28 mg, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente bajo gas nitrógeno,

luego se adicionó una solución del compuesto (244 mg, 0,5 mmol), éster metílico del ácido 3–[2–fenetil–1–(3,4,5–trimetoxi–bencil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico (preparado de acuerdo con el ejemplo 1, etapas 1–3), en 4 ml de THF anhidro al cabo de 10 min. La mezcla resultante se agitó 5 luego a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de una elaboración acuosa, el residuo se obtuvo en forma de aceite (135 mg), que luego se sometió a la siguiente etapa sin posterior purificación.

Etapa 2 10

A una solución del producto bruto anterior en 0,5 ml de MeOH se añadió una solución madre de NH2OH 2,0 M previamente preparada como hicimos con anterioridad (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Tras neutralizar con TFA (0,4 ml), la mezcla resultante se sometió 15 a purificación con HPLC para obtener 10 mg del compuesto deseado que figura en el título (88). HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: 20 acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 6,36 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)  1,21–1,29 (1H, m), 1,45–1,52 (1H, m), 1,75–1,79 (1H, m), 2,48–2,55 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,45 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (6H, s), 3,64 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,00–7,18 (5H, m), 7,26 25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS (m/z): 502 [MH]+.

Ejemplo 57

Preparación de N–hidroxi–3–[2–bencilsulfanil–1–(3–dimetilamino–2–2,dimetil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–30 acrilamida (89)

Etapa 1

Se mezclaron ácido 3–[4–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–

propila-mino)–3–nitro–fenil]–acrílico (1,93 g, 6,0 mmol, preparado tal como se describió en el ejemplo 1, etapa 1), cloruro de estaño (13,5 g, 60 mmol) y MeOH (50 ml) y se calentó a 45 C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el solvente a 5 presión reducida. Al residuo se añadieron 100 ml de diclorometano y 100 ml de agua. El pH se ajustó hasta 10 con amoníaco concentrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, 10 se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. Al residuo resultante se añadió MeOH (100 ml), CS2 (18 ml) e hidróxido de potasio (3,4 g). La mezcla de reacción se calentó a 80C durante 16 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se eliminaron a presión 15 reducida. El producto crudo resultante se recristalizó en MeOH.

El producto, ácido 3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–tioxo–2,3–dihidro–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico, se obtuvo con un rendimiento del 75% en dos etapas (1,5 g). 20 MS (m/z): 334 [MH]+.

Etapa 2

Se mezclaron ácido 3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–tioxo–2,3–dihidro–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico (100 mg , 0,3 mmol), bromuro de bencilo (360 mg, 3,6 mmol) y 25 carbonato de potasio (0,83 g) con 10 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 45 C. El producto deseado, éster bencílico del ácido3–[2–bencilsulfanil–1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2,3–dihidro–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico, se purificó por HPLC 30 preparativa: 150 mg (rendimiento del 76,6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,08 (6H, s), 2,88 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,30

(2H), 4,11 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 15,96 Hz), 7,26–7,47 (10H, m), 7,68(2H, bs), 7,83 (1H, d, J = 15,96 Hz), 8,00(1H, s). MS (m/z): 514 [MH]+.

Etapa 3

El compuesto del título (89) se obtuvo por tratamiento 5 del éster bencílico del ácido 3–[2–bencilsulfanil–1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2,3–dihidro–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico de acuerdo con el método previamente descrito para la preparación de ácido hidroxámico (Etapa 4 del ejemplo 1). HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 10 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,87 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,09 (6H, s), 2,88 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,26 (2H), 4,11 (2H, s), 4,65 15 (2H, s), 6,48 (2H, d, J = 15,79 Hz), 7,26–7,47 (6H, m), 7,58(1H, d, J = 15,79 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,48 Hz), 7,80 (1H, s). MS (m/z): 439 [MH]+.

Ejemplo 58

Preparación de N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–20 propil)–2–fenilmetansulfonil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida (91)

Etapa 1

Se mezclaron 118 mg de éster bencílico del ácido 3–[2–bencilsulfanil–1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2,3–25 dihidro–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico (preparado de acuerdo con el ejemplo 57, etapas 1–2), 1,0 ml de peróxido de hidrógeno (30%) y 10 ml de ácido acético a 0 C en un baño de hielo. Sin añadir hielo adicional, la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El producto, éster bencílico del 30 ácido 3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–fenilmetansulfinil–2,3–hidro–1H–bencimidazol–5–il]–acrílico,

se obtuvo de manera cuantitativa. MS (m/z): 530 [MH]+.

Etapa 2

El compuesto del título (91) se obtuvo por tratamiento de éster bencílico del ácido 3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–fenilmetansulfinil–2,3–hidro–1H–5 bencimidazol–5–il]–acrílico de acuerdo con el método previamente descrito para la preparación de ácido hidroxámico (Etapa 4 del ejemplo 1). HPLC: 77,1%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido 10 trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,46 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,11 (6H, s), 2,90 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,12 (2H, s), 3,82 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 15,80 Hz), 7,15–7,32 (5H, m), 7,59–7,66 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,68 Hz), 15 8,06(1H, s). MS (m/z): 455 [MH]+.

Ejemplo 59

Preparación de N–hidroxi–3–(2–bencil–1–etil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (92)

El compuesto del título (92) se preparó de acuerdo con 20 los procedimientos descritos en el ejemplo 42, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 25 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,60 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, dd, J = 6,8 Hz), 4,56 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,31–7,40 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,85–7,93 (3H, m). MS (m/z): 322 [MH]+. 30

Ejemplo 60

Preparación de N–hidroxi–3–{1–etil–2–[3–(1H–indol–3–il)–

propil]–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (93)

El compuesto del título (93) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 42, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 98,5%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 5 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,33 (3H, t), 2,22 (2H, m), 2,87 (2H, t), 3,16 (2H, m), 4,37 (2H, m), 6,53 (1H, d), 6,98 (1H, m) 10 7,06 (1H, m) 7,19 (1H, s), 7,33 (1H.d), 7,54–7,88 (5H, d), 10,82 (2H, bs). MS (m/z): 389 [MH]+.

Ejemplo 61

Preparación de N–hidroxi–3–{1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–[2–(3–metoxi–fenil)–etil]–1H–bencimidazol–5–il)–15 acrilamida (94)

El compuesto del título (94) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 42, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,7%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, 20 gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,34 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,03 (6H, s), 2,90 (6H, s), 3,19 (2H, t), 3,34 (4H, s) 3,71 (3H, s) 4,29 (2H, t), 6,52 (1H, d), 25 6,80 (1H, m) 6,88 (2H, d) 7,22 (1H, m), 7,62 (2H.m), 7,83–7,89 (2H, m), 9,34 (1H, s), 10,77 (1H, bs). MS (m/z): 451 [MH]+.

Ejemplo 62

Preparación de N–hidroxi–3–[1–etil–2–(3–fenoxi–propil)–1H–30 bencimida-zol–5–il]–acrilamida (96)

El compuesto del título (96) se preparó de acuerdo con

los procedimientos descritos en el ejemplo 46, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99,6%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 5 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,83 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  1,36 (3H, t), 2,32 (2H, m), 3,34 (2H, m), 4,12 (2H, m), 4,46 (2H, m), 6,58 (1H, d), 6,73 (2H, d) 6,90 (1H, m) 7,22 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,94 (2H, m). MS (m/z): 366 [MH]+. 10

Ejemplo 63

Preparación de N–hidroxi–3–(2–{[2–(4–metoxi–fenil)–acetilamino]–metil}–1–metil–H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (99)

El compuesto del título (99) se preparó de acuerdo con 15 los procedimientos descritos en el ejemplo 42, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 97,0%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 20 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 2,75 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6)  3,48 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,71 (2H, m), 6,55 (1H, d), 6,86 (3H, m) 7,18 (3H, m) 7,84–7,92 (2H, m), 10,77 (1H, s). MS (m/z): 395 [MH]+.

Ejemplo 64 25

Preparación de hidroxiamida del ácido 2–(1–metil–2–fenetil–1H–benci-midazol–5–il)–ciclopropancarboxílico (100)

El compuesto del título (100) se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 56, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: 30 columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con

0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 6,36 min 1H RMN (400 MHz, CDCl3, con una gota de d6–DMSO–d6)  1,25 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,98 (3H, s), 2,63 (1H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,52 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,08–7,45 (7H, m), 5 7,57 (1H, s). MS (m/z): 336 [MH]+.

Ejemplo 65

Preparación de N–hidroxi–3–(1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida (49)

El compuesto del título (49) se preparó de acuerdo con 10 los procedimientos descritos en el ejemplo 1, usando los materiales de partida apropiados. HPLC: 99%; tR = (LC/PDA: columna Phenomenex Luna C18 2,0 x 150 mm 5; 0,8 ml/min, gradiente 5–65% de B durante 15,5 min, solvente A: H2O con 0,1% de ácido trifluoroacético; solvente B: acetonitrilo con 15 0,1% de ácido trifluoroacético; UV 254): 1,05 min. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 4,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,77–7,89 (3H, m), 9,19 (1H, s). MS (m/z): 218 [MH]+.

Los siguientes compuestos son algunos ejemplos 20 representativos preparados por medio de métodos descritos o análogos a los descritos en los anteriores ejemplos 1–65.

Los compuestos (29), (45), (58), (59), (65), (88), (98) y (100) no son compuestos de la invención.

Tabla 1 25

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

1

NNNHOOHOH 380

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

2

NNNHOOHOOO 488

3

NNNHOOHOO 431

4

NNNHOOHOOOH 474

5

NNNHOOHOHO 354

6

NNNHOOHOOHOH 383

7

NNNHOOHOOHOHO 490

8

NNNHOOHOHOH 382

9

NNNHOOHNOHOH 355

10

NNNHOOHNHO 325

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

11

NNNHOOHNOH 339

12

NNNHOOHN 399

13

NNNHOOHOHN 339

14

NNNHOOHOH 366

15

NNNHOOHO 380

16

NNNHOOHN 399

17

NNNHOOHN 421

18

NNNHOOHN 413

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

19

NNNHOOHOHO 382

20

NNNHOOHOHS 344

21

NNNHOOHOH 318

22

NNNHOOHN 365

23

NNNHOOHOH 374

24

NNNHOOHOH 344

25

NNNHOOH 364

26

NNNHOOH 412

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

27

NNNHOOHN 413

28

NNNHOOHON 429

29

NNNHOOHOH 320

30

NNNHOOHNO 433

31

NNNHOOHNO 435

32

NNNHOOHOHO 380

33

NNNHOOH 398

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

34

NNNHOOH 350

35

NNNHOOH 294

36

NNNHOOH 350

37

NNNHOOH 246

38

NNNHOOH 336

39

NNNHOOH 232

40

NNNHOOHOH 340

41

NNNHOOHN 427

42

NNNHOOHN 309

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

43

NNNHOOH 246

44

NNNHOOHNO 421

45

NNNHOOHOOO 490

46

NNOHNHOOH 304

47

NNNHOOHOH 262

48

NNNHOOH 322

49

NNNHOOH 218

50

NNHNHOOH 308

51

NNHNHOOH 204

52

NNNHOOH 336

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

53

NNNHOOH 232

54

NNNHOOHNHO 365

55

NNNHOOHNHON 352

56

NNNHOOHNN 308

57

NNNHOOHN 204

58

NNNHOOH 336

59

NNNHOOH 232

60

NNNHOOHNH 365

61

NNNHOOHN 427

62

NNNHOOHNHO 367

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

63

NNNHOOHN 393

64

NNNHOOHNH 351

65

NNNHOHOO 309

66

NNNHOOHN 407

67

NNNHOOHN 419

68

NNNHOOHN 441

69

NNNHOOHNHOF 383

70

NNNHOOHHNO 393

71

NNNHOOHHNSOO 415

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

72

NNNHOOHN 405

73

NNNHOOHHNOO 409

74

NNNHOOHHN 365

75

NNNHOOH 378

76

ONHHONNN 481

77

ONHHONNOH 352

78

ONHHONNHO 394

79

ONHHONNCH2 348

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

80

ONHHONNOCH3H3C 408

81

ONHHONNNNH3C 448

82

NNNHOOHN 419

83

NNNHOOHN 435

84

NNNHOOHNF 439

85

NNHNHOOHF 326

86

NNNHOOHNN 422

87

NNHNHOOHN 309

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

88

NNNHOOHOOO 502

89

NNSNHOOHN 439

90

NNNHOOHN 315

91

NNSNHOOHNO 455

92

NNNHOOH 322

93

NNNHOOHHN 389

94

NNNHOOHON 451

95

NNHNHOOHO 338

Compuesto

Estructuras m/z [MH]+

96

NNNHOOHO 366

97

NNNHOHOH2N(L) 336

98

NHOOHNNHNO 297

99

NNNHOOHNHOO 395

100

NNNHOOH 336

Por medio de métodos análogos a los descritos con anterioridad, se pudo preparar una amplia variedad de compuestos de fórmula (I), incluyendo los de la tabla 2(a):

Tabla 2(a) 5

101

NNNHOOHN N–hidroxi–3–[1–metil–2–(2–piperidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

102

NNNHOOHN N–hidroxi–3–[2–(2–dietilamino–etil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

103

NNNHOOHN N–hidroxi–3–[2–(2–ciclohexil–etil)–1–(2–piridin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

104

NNNOOHN N–hidroxi–N–metil–3–[2–(2–ciclohexil–etil)–1–(2–pirrolidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

105

NNNHOOH N–hidroxi–[2–(2–ciclohexil–etil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

106

NNNHOOHN N–hidroxi–[2–(2–ciclopentil–etil)–1–(2–pirrolidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

107

NNNHOOHN N–hidroxi–3–[1–metil–2–(2–pirrolidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

108

NNNHOOHHN (L)–N–hidroxi–3–[2–(1–bencilamino–2–fenil–etil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

109

NNONHOOHN N–hidroxi–3–[2–benciloxi–1–(2–pirrolidin–1–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

110

NNSNHOOH N–hidroxi–3–(2–bencilsulfanil–1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

111

NNHNNHOOHN N–hidroxi–3–[2–fenetilamino–1–(2–pirrolidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

112

NNNHOOHN N–hidroxi–3–(1–metil–2–quinolin–3–ilmetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

113

NNNHOOHNS N–hidroxi–3–[1–(2–pirrolidin–1–il–etil)–2–(2–tiofen–2–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

114

NNNHOOH N–hidroxi–3–[1–metil–2–(2–naftalen–2–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

115

NNNHOOHN N–hidroxi–3–(4,7–dimetil–2–fenetil–1–piridin–2–ilmetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

116

NNNHOOHON N–hidroxi–3–(7–benciloxi–4–metil–2–fenetil–1–fenetil–1–piridin–2–ilmetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

117

NNNHOOHFFN N–hidroxi–3–(4,7–difluoro–2–fenetil–1–piridin–2–ilmetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

Por medio de métodos análogos a los descritos con anterioridad y variando los materiales de partida usados en la síntesis, se pudo preparar una amplia variedad de compuestos de fórmula (I), incluyendo los de la tabla 2(b): 5

NNONOR3R4R2R1XY

Tabla 2(b)

R1 R2 R3 R4 X Y

118

H H H H CH3

119

H HN CH3 H F OCH3

120

H N H CH3 Cl CH3

121

H AA=C,N,O,S CH3 CH3 Br H

122

H N H H CH3 F

R1 R2 R3 R4 X Y

123

H N CH3 H OCH3 Cl

124

Propilo N H CH3 CF3 Br

125

Propilo N CH3 CH3 CN CH3

126

Propilo NN H H OCF3 OCH3

127

Propilo ON CH3 H NO2 CF3

128

Propilo AA=C,N,O,S H CH3 CH3 CN

129

Propilo NN CH3 CH3 OCH3 OCF3

130

Propilo O H H F NO2

131

Propilo N CH3 H CH3 CH3

132

H CH3 OCH3 OCH3

133

ON CH3 CH3 F H

134

NO H H CH3 F

135

CH3 H OCH3 Cl

136

H CH3 F Br

137

CH3 CH3 CH3 CH3

138

H H CH3 OCH3

139

N CH3 H OCH3 CF3

140

H CH3 F CN

141

CH3 CH3 F OCF3

R1 R2 R3 R4 X Y

142

H H Cl NO2

143

CH3 H Br F

144

H CH3 CH3 CH3

145

CH3 CH3 OCH3 OCH3

146

H H CF3 CH3

147

CH3 H CN H

148

HO H CH3 OCF3 F

149

CH3 CH3 NO2 Cl

150

H H CH3 Br

151

CH3 H CH3 CH3

152

H CH3 OCH3 OCH3

153

CH3 CH3 F CF3

154

H H CH3 CN

155

CH3 H OCH3 OCF3

156

O H CH3 CH3 NO2

157

CH3 CH3 OCH3 CH3

158

H H F F

159

CH3 H H CH3

160

H CH3 F OCH3

161

CH3 CH3 Cl CH3

R1 R2 R3 R4 X Y

162

H H Br H

163

CH3 H CH3 F

164

H CH3 OCH3 Cl

165

S CH3 CH3 CF3 Br

166

H H CN CH3

167

CH3 H OCF3 OCH3

168

H CH3 NO2 CF3

169

CH3 CH3 CH3 CN

170

H H OCH3 OCF3

171

CH3 H F NO2

172

N H CH3 CH3 CH3

173

CH3 CH3 OCH3 H

174

H H H F

175

CH3 H F Cl

176

H CH3 Cl Br

177

CH3 CH3 Br CH3

178

H H CH3 OCH3

179

CH3 H OCH3 CF3

R1 R2 R3 R4 X Y

180

H CH3 CF3 CN

181

CH3 CH3 CN OCF3

182

H H OCF3 NO2

183

CH3 H NO2 F

184

H CH3 CH3 CH3

185

CH3 CH3 OCH3 OCH3

186

H H F H

187

CH3 H CH3 F

188

H CH3 OCH3 Cl

189

CH3 CH3 CH3 Br

190

H H OCH3 CH3

191

CH3 H CH3 OCH3

192

H CH3 CH3 CF3

193

CH3 CH3 OCH3 CN

194

H H F OCF3

195

CH3 H H NO2

196

H CH3 F CH3

197

CH3 CH3 Cl OCH3

198

H H Br F

199

CH3 H CH3 CH3

R1 R2 R3 R4 X Y

200

H CH3 OCH3 OCH3

201

CH3 CH3 CF3 CH3

202

H H CN F

203

CH3 H OCF3 CH3

204

H CH3 NO2 OCH3

205

CH3 CH3 CH3 CH3

206

H H OCH3 H

207

CH3 H CH3 F

208

H CH3 OCH3 Cl

209

CH3 CH3 F Br

210

H H CH3 CH3

211

CH3 H H OCH3

212

H CH3 F CF3

213

CH3 CH3 Cl CN

214

H H Br OCF3

215

CH3 H CH3 NO2

216

H H OCH3 CH3

217

CH3 H CF3 F

218

H CH3 CN CH3

R1 R2 R3 R4 X Y

219

CH3 CH3 OCF3 OCH3

220

H H NO2 CH3

221

CH3 H CH3 OCH3

222

H CH3 H H

223

CH3 CH3 F F

224

H H Cl Cl

225

CH3 H Br Br

226

H CH3 CH3 CH3

227

CH3 CH3 OCH3 OCH3

228

H H CF3 CF3

229

CH3 H CN CN

230

H CH3 OCF3 OCF3

231

CH3 CH3 NO2 NO2

232

H H CH3 CH3

233

CH3 H OCH3 OCH3

234

H CH3 F F

235

CH3 CH3 CH3 CH3

236

H H OCH3 OCH3

237

CH3 H CH3 F

R1 R2 R3 R4 X Y

238

H CH3 OCH3 CH3

239

CH3 CH3 F OCH3

Pruebas biológicas y ensayos de enzimas

Expresión y purificación de GST–HDAC1 recombinante

Se preparó una biblioteca de ADNc humano con células SW620 cultivadas. La amplificación de la región codificadora 5 de HDAC1 y HDAC8 humanos provenientes de esta biblioteca de ADNc se clonó por separado en la expresión en baculovirus del vector pDEST20 y el vector pFASTBAC, respectivamente (GATEWAY Cloning Technology, INVITROGEN PTE LTD). Las construcciones pDEST20–HDAC1 y pFASTBAC–HTGST–HDAC8 se confirmaron por 10 determinación de las secuencias de ADN. Se preparó el baculovirus recombinante mediante el método Bac–To–Bac, según las instrucciones del fabricante (INVITROGEN PTE LTD). Se determinó el título de Baculovirus mediante ensayo en placa en aproximadamente 108 PFU/ml. 15

La expresión de GST–HDAC1 o HTGST–HDAC8 se realizó por infección de células SF9 (Invitrogen Pte Ltd) con baculovirus pDEST20–HDAC1 o pFASTBAC–GST–HDAC8 a MOI=1 durante 48 h. El lisado celular soluble se incubó con perlas preequilibradas de Glutation Sepharose 4B (Amersham) a 4ºC durante 2 h. Las 20 perlas se lavaron 3 veces con buffer PBS. La proteína GST–HDAC1 o la proteína GST–HDAC8 se eluyeron mediante buffer de elución que contenía Tris 50 mM, pH 8,0. NaCl 150 mM, 1% de Triton X–100 y glutatión reducido 10 mM o 20 mM. La proteína GST–HDAC1 purificada o la proteína GST–HDAC8 purificada se 25 dializó con buffer de almacenamiento HDAC que contenía Tris 10 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM y MgCl2 3 mM. Se agregó 20% de glicerol a la proteína GST–HDAC1 purificada o la proteína GST–HDAC8 purificada antes de almacenarla a –80ºC.

Ensayo HDAC in vitro para la determinación de valores de IC50

El ensayo se llevó a cabo en formato de 96 cavidades y se aplicó el ensayo de actividad de HDAC basado en fluorescencia BIOMOL. La mezcla de reacción compuesta por buffer de ensayo, que contenía Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 137 5 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 1 mM, 1 mg/ml de BSA, los compuestos de prueba, enzima HDAC8 500 nM o enzima HDAC1 600 nM, sustrato peptídico Flur de lys p53 200 M para la enzima HDAC8 o sustrato genérico Flur de lys 500 M para la enzima HDAC1, y luego se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó 10 desarrollador de Flur de lys y se incubó la mezcla de reacción durante 10 min. Brevemente, la desacetilación del sustrato lo sensibiliza al desarrollador, que entonces genera un fluoróforo (símbolo). El fluoróforo se excita con la luz de 360 nm y la luz emitida (460 nm) es detectada por un 15 lector de placa fluorométrico (sistema de detección Tecan Ultra Microplate, TECAN GROUP LTD.).

Se usó el software analítico Prism 3.0 para generar IC50 a partir de una serie de datos. Los resultados de la inhibición de la enzima HDAC por los compuestos 20 representativos se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Compuesto

Actividad enzimática de HDAC1 IC50 (μM) Actividad enzimática de HDAC8 IC50 (M)

1

0,051 0,119

2

0,026 0,355

3

1,37 1,71

4

1,34 0,790

5

4,32 0,401

6

1,38 0,262

7

1,52 0,336

Compuesto

Actividad enzimática de HDAC1 IC50 (μM) Actividad enzimática de HDAC8 IC50 (M)

8

0,286 0,454

9

1,34 0,344

10

2,66 0,883

11

0,846 0,161

12

0,131 0,202

13

0,385 0,141

14

0,171 0,251

15

0,206 0,313

16

0,194 0,366

17

0,024 0,353

18

0,438 0,290

19

0,165 0,145

20

1,91 0,537

21

0,064 0,238

22

1,326 0,234

23

0,529 0,402

24

3,24 0,203

25

1,32 0,601

26

0,876 1,005

27

0,092 0,329

28

0,206 0,300

29

49,06 33,96

30

0,195 0,724

31

0,246 1,09

32

2,21 1,89

Compuesto

Actividad enzimática de HDAC1 IC50 (μM) Actividad enzimática de HDAC8 IC50 (M)

33

0,449 1,45

34

1,46 0,846

35

0,371 0,412

36

0,227

37

0,897

38

0,218 0,148

39

1,22 0,201

40

3,30 0,441

41

0,195 0,159

42

0,479 0,237

43

0,947 0,192

44

0,268 0,345

45

0,167

46

1,67

47

1,09

48

0,356 0,291

49

1,40

50

0,173

51

0,896

52

0,160

53

1,85

54

0,100

55

0,137

56

0,158

57

0,153

Compuesto

Actividad enzimática de HDAC1 IC50 (μM) Actividad enzimática de HDAC8 IC50 (M)

58

1,14

59

0,382

60

0,116

61

0,196

62

0,234

63

0,162

64

0,230

65

0,062

66

0,072 0,255

67

0,039 0,254

68

0,294

69

0,146

70

0,923

71

0,167

72

0,052

73

0,560

74

0,371

75

0,290

76

1,03

77

0,570

78

>100

79

1,26

80

1,69

81

1,60

82

0,304

Compuesto

Actividad enzimática de HDAC1 IC50 (μM) Actividad enzimática de HDAC8 IC50 (M)

83

0,071

84

0,054

85

0,131

86

0,400

87

0,517

88

0,297

89

0,116

90

0,166

91

0,030

92

0,168

93

0,065

94

0,052

95

0,061

96

0,125

Ensayo de proliferación en base celular para la determinación de valores de GI50

Se obtuvieron líneas celulares de cáncer de colon humano (Colo205 y HCT116), líneas celulares de cáncer de mama 5 humano (MDA–MB435 y MDA–MB231) y línea celular de cáncer de pulmón humana (A549) a partir de ATCC. Las células Colo205 se cultivaron en RPMI 1640 que contenía L–glutamina 2 mM, 5% de FBS, piruvato de Na 1,0 mM. Se cultivaron A549 y MDA–MB231 en RPMI 1640 que contenía L–glutamina 2 mM, 5% de FBS. Las 10 células MDA–MB435 se cultivaron en DMEM que contenía L–glutamina 2 mM, 5% de FBS. Las células HCT116 se cultivaron en IMEM que contenía L–glutamina 2 mM, 5% de FBS. Las células A549 y Colo205 se sembraron en placas de 96 cavidades con

2.000 y 5.000 células por cavidad, respectivamente. Las células MDA–MB435, HCT116, MDA–MB231 se sembraron en placas de 96 cavidades con 6.000 células por cavidad. Las placas se incubaron a 37ºC, 5% de CO2, durante 24 h. Las células se trataron con compuestos con distintas concentraciones durante 5 96 h. Luego se monitorizó el crecimiento celular mediante un ensayo de proliferación celular cuantitativo (INVITROGEN PTE LTD). Se graficaron las curvas de respuesta a la dosis para determinar los valores de GI50 para los compuestos mediante ajuste XL. 10

Los resultados de actividad celular de los compuestos representativos se muestran en la tabla 4. La tabla 5 resume las actividades antiproliferativas de compuestos seleccionados, incluyendo sus diferentes sales, para otras líneas de células cancerosas. Estos datos indican que los 15 compuestos de esta invención son muy activos en la inhibición del crecimiento de las células tumorales.

Tabla 4

Compuesto

GI50 (Colo205, M) GI50 (MDA–MB435, M)

1

0,52 1,64

2

0,43 0,32

4

29,87 25,70

5

>100

6

>100

7

>100

8

41,36 58,42

9

>100 >100

11

>100 >100

12

0,38 1,07

13

12,32 14,05

14

3,07 5,99

15

1,99 4,07

16

0,94 0,98

17

0,06 0,56

18

4,69 6,16

19

4,10 3,97

20

30,86 37,22

21

25,91 30,26

22

13,47 13,35

23

3,65 3,72

24

30,70 35,02

25

8,10 6,82

26

8,79 6,67

27

2,23 3,44

28

2,53 5,15

30

11,44 19,85

31

1,87 4,06

33

1,54 3,38

35

1,89 6,76

36

2,29 2,17

37

7,82 7,90

38

1,47 1,53

39

11,68 12,05

40

25,62 30,97

41

1,65 1,91

42

14,41 15,75

43

9,18 8,62

44

2,82 3,65

45

2,41 1,90

48

1,45 1,78

50

4,29 5,19

52

2,04 3,58

54

4,47 5,92

55

>100 >100

56

>100 >100

57

1,11 1,39

59

2,72 3,69

60

2,47 3,60

61

2,69 3,05

62

11,65 19,80

63

2,00

64

1,70

65

36,89

66

0,22

67

0,08

68

0,73

69

7,16

70

2,90

71

7,09

72

0,18

73

6,67

74

2,07

75

2,88

82

0,72

83

0,25

84

0,17

85

1,65

86

13,13

87

47,71

88

1,26

89

0,12

Tabla 5

Actividad

Compuesto 2 Compuesto 17 Compuesto 67

Base libre

Sal de CF3COOH Base libre Sal de HCl Sal de ácido metan– sulfónico Sal de CF3COOH Base libre Sal de CF3COOH

IC50 (HDAC1, μM)

0,043 0,049 0,029 0,044 0,051 0,024 0,037 0,039

IC50 (HDAC3, μM)

0,064 0,029 0,056

IC50 (HDAC8, μM)

0,267 0,353 0,254

GI50 (Colo205, μM)

0,4 0,4 0,06 0,06 0,04 0,11 0,09 0,09

GI50 (HCT116, μM)

0,4 0,3 0,06

GI50 (MDA–MB435, μM)

0,3 0,6 0,19

GI50 (MDA–MB231, μM)

0,5 0,7 0,06

GI50 (A549, μM)

0,3 0,2 0,08

Ensayo de acetilación de histona H3

Una característica de la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC) es el incremento del nivel de acetilación de las histonas. La acetilación de la histona, por ejemplo 5 H3, H4 y H2A, se puede detectar por inmunotinción (western blot). Se sembraron células Colo205, aproximadamente 1,5 x 106 células/placa de 10 cm, en el medio antes descrito, se cultivaron durante 24 h y luego se trataron con agentes inhibidores de HDAC con 0,1, 1, 5 y 10 M de concentración 10 final. Después de 24 h se cosecharon las células y se lisaron de acuerdo con las instrucciones de Sigma Mammalian Cell Lysis Kit. La concentración de proteína se cuantificó mediante el método BCA (SIGMA PTE LTD). El lisado de proteína se separó mediante 4–12% de gel bis–tris SDS–PAGE (INVITROGEN 15 PTE LTD) y se transfirió a una membrana PVDF (BioRad Pte Ltd). Se aplicó una sonda por separado a la membrana mediante anticuerpo primario específica para H3 acetilado, H4 acetilado o H2A acetilado (UPSTATE PTE LTD). El anticuerpo de detección, anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con HRP, 20 se usó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (PIERCE PTE LTD). Después de extraer el anticuerpo de detección de la membrana se agregó a la membrana un sustrato con quimioluminiscencia aumentada para la detección de HRP (PIERCE PTE LTD). Después de extraer el sustrato se expuso la 25 membrana a una película de rayos X (Kodak) durante 1 s – 20 min. Se desarrolló la película de rayos X mediante el procesador de película de rayos X. La densidad de cada banda

observada en la película desarrollada se podía analizar mediante software UVP Bioimaging (UVP, INC, Upland, CA). Luego se normalizaron los valores contra la densidad de actina en las correspondientes muestras, a fin de obtener la expresión de la proteína. 5

Los resultados del ensayo de inmunotinción (inmunoblotting) mediante anticuerpos contra histona desacetilasa H3, H4 y H2A se muestran en la tabla 6.

Tabla 6

Compuesto

Actividades de acetilación de histona

Histona–3

Histona–4 Histona–2A

1

Activo Activo Activo

2

Activo Activo Activo

12

Activo Activo

17

Activo Activo Activo

67

Activo Activo Activo

10

Estos datos demuestran que los compuestos de esta invención inhiben las histona desacetilasas, por lo que se obtiene una acumulación de histonas acetiladas.

Ensayo de acetilación de histona H3 – enfoque ELISA

Se puede aplicar un ensayo de inmunoabsorción ligado a 15 enzima (ELISA) para detectar y cuantificar la histona 3 acetilada (AcH3) en el lisado de proteínas obtenido de las líneas de células cancerosas tratadas con inhibidores de HDAC.

El ensayo ELISA se desarrolló para detectar el nivel de 20 AcH3 proveniente de la línea de células cancerosas de colon Colo205 tratadas con los compuestos inhibidores de HDAC 10 M HDAC. Los lisados de pro-teínas provenientes de Colo205 tratadas y no tratadas se obtuvieron como se describió antes. La concentración de proteína proveniente de las células 25 lisadas se determinó mediante el método BCA (SIGMA–ALDRICH

PTE LTD). Se investigaron distintas combinaciones de anticuerpos (véase la tabla 7) que se podían usar como anticuerpo primario (anticuerpo de captura) o anticuerpo secundario, a fin de determinar los anticuerpos adecuados, además de optimizar las concentraciones de anticuerpo y las 5 condiciones del ensayo. Se halló que las combinaciones de anticuerpo monoclonal murino contra H3 y de anticuerpo policlonal de conejo contra AcH3 (Lys9/14) producían las mejores uniones con los antígenos, fueran péptidos o proteínas lisadas provenientes de la línea de células 10 cancerosas de colon Colo205 tratadas con los inhibidores de HDAC. No se observaron valores de fondo. El anticuerpo de detección utilizado en esta prueba de ELISA fue anticuerpo anticonejo de burro conjugado con peroxidasa.

A fin de determinar EC50 cuando se indujo la histona 3 15 acetilada en un 50%, se cultivaron células Colo205 en una placa de 96 cavidades con 1,5 x 105 células/cavidad durante 24 h. Luego se trataron las células Colo205 con inhibidores HDAC en distintas dosis (por duplicado, en tratamiento con 9 dosis, en diluciones al cuarto a partir de 100 M). Después 20 de tratarlas durante 24 h se lisaron las células y se determinó la concentración de proteínas.

La placa de ELISA (placa de inmulon 2HB, BIOLABORATORIES PTE LTD) se recubrió con 4 g/ml de anticuerpo monoclonal murino contra H3 a 4ºC durante la 25 noche. Después de extraer el anticuerpo monoclonal murino contra H3 se lavó la placa con buffer de PBS que contiene 0,05% de Tween–20 y se bloqueó con solución de superbloqueo (Pierce Pte Ltd) a 37ºC, 1 h. Se extrajo la solución de superbloqueo y se lavó la placa con buffer PBS que contenía 30 0,05% de Tween. Se aplicaron el péptido AcH3, el péptido H3 y los lisados proteicos provenientes de las células Colo205 tratadas con los inhibidores de HDAC. Se realizó la reacción

de captura entre el anticuerpo primario y el antígeno, que es histona 3 en las muestras, a 37ºC durante 1 h. Después de extraer as muestras se lavó la placa con buffer PBS que contenía 0,05% de Tween. El anticuerpo secundario, 0,5 g/ml de anticuerpo policlonal de conejo contra AcH3 (Lys9/14), se 5 aplicó para detectar la acetilación de H3 en las muestras a 37ºC durante 1 h. Después de extraer los anticuerpos secundarios se lavó la placa con buffer PBS que contenía 0,05% de Tween. Se aplicó el anticuerpo de detección para detectar el anticuerpo secundario que capturaba AcH3 en las 10 muestras a 37ºC durante 30 min. El sustrato, 1–step Turbo TMB (PIERCE PTE LTD) se aplicó durante 30 min hasta desarrollo de color. Se detuvo la reacción mediante H2SO4 1M. Se midió la absorbancia a DO450 nm con un lector Spectromax (MOLECULAR DEVICES CORPORATION, Sunnivale, CA). 15

Se graficó la curva estándar y se determinó la concentración de AcH3 [(Lys9/14), g/ml] en una muestra mediante el software Softmax de Spectromax. Se calculó la cantidad de AcH3 en una muestra en base a la siguiente fórmula: 20

Total de pg de AcH3 (Lys9/14)/g de proteína total

= (g de AcH3 (Lys9/14) en el ensayo)*106

g de proteína en el ensayo

Se graficaron las curvas de dosis–respuesta para determinar los valores de EC50 para los compuestos con ajuste XL–fit (ID Business Solution, Emeryville, CA). [Tabla 8]

Tabla 7: Anticuerpos utilizados en la prueba de 25 reactividad cruzada entre especies y en los estudios de anticuerpos combinados

Anticuerpos utilizados como anti-cuerpo primario o secundario

Detección de anticuerpo conjugado con HRP (peroxidasa de rábano)

Anticuerpo policlonal de conejo con-tra AcH3 (Lys9/14; UPSTATE PTE LTD)

Anticonejo de burro (PIERCE PTE LTD)

Anticuerpo policlonal de conejo con-tra AcH3 (Lys14; UPSTATE PTE LTD)

Anticonejo de cabra (PIERCE PTE LTD)

Anticuerpo policlonal de conejo con-tra AcH3 (Lys9, UPSTATE PTE LTD)

Antirratón de cabra (PIERCE PTE LTD)

Anticuerpo policlonal de cabra contra AcH3 (Lys9/14, SANTA CRUZ PTE LTD)

Anticabra de conejo (PIERCE PTE LTD)

Anticuerpo policlonal de cabra contra H3 (N–20. SANTA CRUZ PTE LTD)

Anticabra de ratón (PIERCE PTE LTD)

Anticuerpo monoclonal de ratón contra H3 (UPSTATE PTE LTD)

En la tabla 8 se presentan datos para los compuestos seleccionados, como concentración efectiva para la inducción de la acetilación de la histona 3 ([AcH3(Lys9/14)]) como señal del 50% (EC50). 5

Tabla 8

Compuesto

Estructura EC50 (M)

2

1.7

17

1.1

67

0.5

Efecto antineoplásico in vivo (o antitumoral) de los agentes inhibidores de HDAC

En datos no mostrados se analizaron compuestos 10 seleccionados con la máxima dosis tolerada en ratones

normales, y se halló que eran bien tolerados por los ratones, sin signos de toxicidad o efectos secundarios en el rango de dosis aplicado (que puede ser > 200 mg/kg/día).

Entonces se puede determinar la eficacia de los compuestos de la invención mediante estudios de xenoinjerto 5 in vivo en animales.

En estos estudios se hicieron implantes subcutáneos en el flanco de ratones atímicos desnudos (Harlan) hembras de 12–14 semanas de edad, con 5 x 106 células de carcinoma de colon humano HCT116 o con 1 x 106 células de carcinoma de 10 colon humano Colo205 suspendidas en 50% de Matrigel. Cuando el tumor alcanza un tamaño de 100 mm3, se aparearon los ratones desnudos con xenoinjerto en diversos grupos de tratamiento. Los inhibidores de HDAC seleccionados se disolvieron en los vehículos adecuados, tales como 10% 15 DMA/10% Cremophore/80% agua y se administraron por vía intraperitoneal en ratones desnudos con xenoinjerto diariamente durante 14 días. El volumen de la dosis era de 0,2 ml / 20 g de ratón. Se usó Paclitaxol como control positivo, preparado para la administración intravenosa en 10% 20 etanol/10% Cremophore/80% agua. El volumen de la dosis para Paclitaxol era de 0,015 ml / g de ratón. Se calculó el volumen del tumor día por medio después de la inyección, mediante la fórmula: Volumen del tumor (mm3) = (w2 x l) / 2, donde w = anchura y l = longitud en mm de un carcinoma HCT116 25 o Colo205. Los compuestos de esta invención estudiados mostraron significativa reducción del volumen tumoral respecto de los controles tratados sólo con el vehículo. Se debe reducir la actividad de la histona desacetilasa cuando se mide, y hay acumulación de la histona acetilada, respecto 30 del grupo control tratado con el vehículo.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES
2. 1.- Un compuesto de fórmula (I):

   en donde:

   R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, 5 alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, 10 arilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, 15 arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios 20 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 25 hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo,

   heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo; 5

   o R1 = L;

   R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, 10 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 15 cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, 20 aminosulfonilo, SR6 y acilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, 25 haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, 30 heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo,

   alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –COR5, –C(O)OR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

   o R2 = L;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo 5 C1–C6 y acilo; o un ion metálico seleccionado de sodio, calcio, magnesio;

   X e Y son iguales o diferentes y están seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, 10 haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, 15 cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, 20 alcoxialquilo, –COOH –C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6, acilo y –NR7R8;

   cada R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, 25 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

   cada R5 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, 30 arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

   cada R6 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y 5 acilo;

   cada R7 y R8 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, 10 heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo;

   L se selecciona del grupo que consiste en:

   a) L=Cy–L1–W–

   en donde: 15

   Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que 20 consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, 25 hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, 30 alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, –

   C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

   L1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; 5 =S; –CN; –NO2; alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino;

   W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–10 C(O)–N(R10)–;

   b) L=Cy–L1–W–L2

   en donde:

   Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o 15 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, 20 haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, 25 cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 30 aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo;

   L1 y L2 son iguales o diferentes y de modo

   independiente son alquilo C1–C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino y alquilamino; 5

   W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

   c) L=Cy–(CH2)m–W– 10

   en donde:

   Cy es alquilo C1–C15, aminoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes 15 seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, –CN, –NO2, –CF3, –OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, 20 heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, 25 arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, –COOH, C(O)OR5, –COR5, –SH, –SR6, –OR6 y acilo; 30

   m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

   W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –

   C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

   d) L=L1–W–L2

   L1 y L2 son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1–C5, 5 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en: halógeno; =O; =S; –CN; –NO2; –CF3, –OCF3, alquilo, alcoxi, acilamino, alquilamino; 10

   W se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –N(R9)–, –C(O)N(R9)–, –SO2N(R9)–, N(R9)C(O)–, N(R9)SO2– y –N(R9)–C(O)–N(R10)–;

   R9 y R10 son iguales o diferentes y están seleccionados, 15 de modo independiente, de H, alquilo C1–C6, cicloalquilo C4–C9, heterocicloalquilo C4–C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y acilo; y

   en donde:

   alquilo es alquilo C1-C14, 20

   acilo es alquil–CO, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente,

   alquenilo es alquenilo C2-C14,

   alquinilo es alquinilo C2-C14,

   alcoxi es alcoxi C1-C14, 25

   heteroalquilo es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 14 carbonos, uno o más de los cuales es un heteroátomo seleccionado de S, O ó N,

   arilo es un carbociclo aromático policíclico fusionado o monocíclico sustituido o no sustituido, con 5 a 12 átomos 30 por anillo, y

   heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico o policíclico fusionado que tiene un anillo aromático de 5 a 7

   miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;

   o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
3. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3, R4, X e Y = H. 5
4. 3.- El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, hidroxialquilo, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar no 10 sustituido o sustituido.
5. 4.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en: H; metilo; (piridin–2–il)metilo; (piridin–3–il)metilo; etilo; 2–hidroxi–etilo; 2–(piridin–2–il)etilo; 2–15 (piridin–3–il)etilo; 2–fenil–etilo; 2–carboxi–etilo; 2–(morfolin–4–il)–etilo; 2–(piperidin–1–il)–etilo; 2–(pirrolidin–1–il)–etilo; 2–dietilamino–etilo; propilo; 2,3–di–hidroxi–propilo; 3–hidroxi–propilo; 3–metoxi–propilo; 3–isopropoxi–propilo; 2,2–dimetil–propilo; 3–dimetilamino–20 propilo; 3–dimetilamino–2,2–dimetil–propilo; 3–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–propilo; 3–(morfolin–4–il)–propilo; 3–(imadazol–1–il)–propilo; 3–(4–metil–piperidin–1–il)–propilo; 3–(pirrolidin–1–il)–propilo; 4–dimetilamino–butilo; 5–hidroxi–pentilo; alilo; bencilo; y 3,4,5–trimetoxibencilo. 25
6. 5.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido. 30
7. 6.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es: H; metilo; bencilamino–metilo; dibencilamino–metilo; [2–(4–fluoro–

   fenil)–acetilamino]–metilo; [2–(4–metoxi–fenil)–acetilamino]–metilo; 4–metoxi–bencilamino–metilo; benciloxi–metilo; fenilacetilamino–metilo; 1–amino–2–fenil–etilo; 2–bencilamino–etilo; 2–(3–metoxi–fenil)–etilo; 2–(piridin–3–il)etilo; 2–(2–fenoxiacetilamino)–etilo; 2–5 bencensulfonilamino–etilo; 2–fenil–etilo; isopropilo; 2–fenil–propilo; 3–fenil–propilo; 3–fenoxi–propilo; 3–(1H–indol–3–il)–propilo; 4–metoxi–fenilo; 4–fluoro–fenilo; 4–benciloxi–3–metoxi–fenilo; isobutilo; ciclohexilo; octilo; bencilo; piridin–2–ilo; piridin–4–ilo; tiofen–3–ilo; 10 bencilsulfanilo; y 2–fenilmetansulfanilo.
8. 7.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en: 15

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3,4,5–trimetoxibencil)–2–(2–fenil–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–1–(3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2–hidroxi–etil)–2–(4–metoxi–fenil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2,3–hidroxi–propil)–2–(4–metoxi–fenil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–1–(2,3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2,3–hidroxi–propil)–2–(2–fenil–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2,3–hidroxi–propil)–2–(2–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2–hidroxi–etil)–2–(4–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(4–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–piridilmetil)–2–(2–fenil–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–(2–piridil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–metoxi–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–fenetil–1–(piridin–2–il)metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(2–piridin–2–il–etil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–benciloximetil–1–(3–hidroxi–propil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–tiofen–3–il–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–isobutil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–isobutil–1–(2–piridin–2–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–octil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–[2–ciclohexil–1–(3–hidroxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–isobutil–1–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1,2–difenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(2–piridin–3–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–benciloximetil–1–(2–piridin–3–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–{1–[3–(2–oxo–pirrolidin–1–il)–propil]–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–morfolin–4–propil]–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   ácido 3–[5–(2–hidrocarbamoil–vinil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–1–il]–propiónico

   N–hidroxi–3–(1–bencil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–bencil–2–isobutil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–bencil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–fenetil–1–propil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–propil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–etil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–etil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(2–fenil–propil)–1–(2–piridin–3–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2–piridin–2–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–etil–2–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2–morfolin–4–il–etil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   NNOHNHOOH

   N–hidroxi–3–[1–(3–hidroxi–propil)–2–isopropil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–metil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1H–bencimidazol–5–il)–archilamida

   N–hidroxi–3–[1–metil–2–(3–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1,2–dimetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–metil–2–(fenilacetilamino–metil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–[5–(2–hidroxicarbomoil–vinil)–1–metil–1H–bencimidazol–2–ilmetil]–isonicotinamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–imidazol–1–il–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(4–dimetilamino–butil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(bencilamino–metil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–{2–[(dibencilamino)–metil]–1–metil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–{2–[(4–metoxi–bencilamino)–metil]–1–metil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(bencilamino–metil)–etil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2–dietilamino–etil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(piperidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–{2–[(dibencilamino)–metil]–1–etil–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–{[2–(4–fluoro–fenil)–acetilamino]–metil}–1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–etil–2–(2–fenilacetilamino–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(2–bencensulfonilamino–etil)–1–etil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(2–pirrolidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–{1–etil–2–[2–(2–fenoxi–acetilamino)–etil]–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(2–bencilamino–etil)–1–etil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2,2–dimetil–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   ONHHONNN

   N–hidroxi–3–[1–(1–bencil–piperidin–4–il)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]acrilamida

   ONHHONNOH

   N–hidroxi–3–[1–(2–hidroxietil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(5–hidroxi–pentil)–2–fentil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–alil–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–(1–(3–isoproxi–propil)–2–fenetil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–{1–[3–(4–metil–piperazin–1–il)–2–fenetil]–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–fenetil–1–(3–pirrolidin–1–il–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–(3–fenil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–{1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–[2–(4–fluoro–fenil)–etil]–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–{2–(4–fluoro–fenil)–etil]–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–(2–piridin–3–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–(2–piridin–3–il–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[2–bencilsulfanil–1–(3–dimetilamino–2–2,dimetil–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(2–piperidin–1–il–etil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–fenilmetansulfonil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–ben cil–1–etil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–{1–etil–2–[3–(1H–indol–3–il)–propil]–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–{1–(3–dimetilamino–2,2–dimetil–propil)–2–[2–(3–metoxi–fenil)–etil]–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida

   N–hidroxi–3–{2–(3–metoxi–fenil)–etil]–1H–bencimidazol–5–il}–acrilamida

   N–hidroxi–3–[1–etil–2–(3–fenoxi–propil)–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   (L)–N–hidroxi–3–[2–(1–amino–2–fenil–etil)–1–metil–1H–bencimidazol–5–il]–acrilamida

   N–hidroxi–3–(2–{[2–(4–metoxi–fenil)–acetilamino]–metil}–1–metil–1H–bencimidazol–5–il)–acrilamida
9. 8.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5
10. 9.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de alteraciones de proliferación celular y/o angiogénesis.
11. 10.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, 10 en el que el trastorno es un trastorno proliferativo.
12. 11.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.
13. 12.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de un trastorno 15 que se puede tratar mediante inhibición de histona desacetilasa, en el que el trastorno se selecciona del grupo

    que consiste en: trastornos proliferativos (por ejemplo, cáncer); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington, enfermedad de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, degeneración nigroestriada, parálisis 5 supranuclear progresiva, distonía por torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, 10 atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentaria, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy–Drager; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2; 15 enfermedades degenerativas del ojo, incluyendo glaucoma, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma por rubéola; enfermedad inflamatoria y/o trastornos del sistema inmunitario, incluso artritis reumatoide (AR), osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad injerto versus huésped, 20 psoriasis, asma, espondiloartropatía, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegren, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus 25 eritematoso sistémico; enfermedad que incluye angiogénesis, por ejemplo cáncer, psoriasis, artritis reumatoide; trastornos psicológicos que incluyen enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresión y demencia; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca, 30 restenosis y arterioesclerosis; enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática, fibrosis quística y angiofibroma; enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, por

    ejemplo por Candida Albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, por ejemplo herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como malaria, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y coccidiosis, y trastornos hematopoyéticos tales como, por 5 ejemplo talasemia, anemia y anemia por células falciformes.
14. 13.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para inhibir la proliferación celular.
15. 14.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo en un paciente.
16. 15.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington. 15
17. 16.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno del sistema inmunitario.
18. 17.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno del 20 sistema inmunitario es artritis reumatoide.
19. 18.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad inflamatoria y/o el trastorno del sistema inmunitario es lupus eritematoso sistémico.