ES2240919T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar 2, 7-oxepanodiona, de fórmula (II): **(Fórmula)** con el compuesto de fórmula (III): **(Fórmula)** donde Bn representa un grupo bencilo, BOC representa un grupo terc-butiloxicarbonilo y X representa un átomo de bromo o de yodo, en presencia de zinc o de amalgama de zinc/cobre, para conducir, después de desproteger la función amina, al compuesto de fórmula (IV): **(Fórmula)** donde Bn es como se ha definido anteriormente, que se cicla por reacción con un agente de cloración, como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con un agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de fórmula (V).
Description
Nuevo procedimiento para la síntesis de
perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, poseen propiedades farmacológicas
interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite
por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y por otra
parte prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él mediante un
procedimiento de síntesis industrial que proporcionase buen
funcionamiento, que fuera fácilmente trasladable a escala
industrial, que condujera al perindopril con un alto rendimiento y
una excelente pureza, y a partir de materias primas a buen
precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial del perindopril mediante acoplamiento de
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilato
de bencilo con etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo
mediante hidrogenación catalítica.
Ahora bien, el éster del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
no es comercial y su preparación necesita varias etapas de síntesis
(de la cuales una etapa es de resolución) a partir del ácido
indol-2-carboxílico.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias
primas de fácil acceso.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial de perindopril, y
de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se
hace reaccionar 2,7-oxepanodiona, de
fórmula
(II):
(II):
con el compuesto de fórmula
(III):
donde Bn representa un grupo
bencilo, BOC representa un grupo
terc-butiloxicarbonilo y X representa un átomo de
bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama de
zinc/cobre,
para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de fórmula (IV):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se cicla por reacción con un agente de
cloración, como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con un
agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de
fórmula (V):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento en
presencia de titanio,
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VII):
en acetato de
etilo,
en presencia de una cantidad de
1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0,4 y 0,6
moles por mol de compuesto de fórmula (VI) utilizado y de una
cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles
por mol de compuesto de fórmula (VI) utilizado,
en presencia de una cantidad de trietilamina
comprendida entre 0,25 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula
(VI) utilizado,
a una temperatura de entre 20 y 77ºC,
para conducir, después de separación, al
compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador
como paladio, platino, rodio o níquel,
bajo un presión de hidrógeno comprendida entre 1
y 30 bar, preferentemente entre 1 y 10 bar, para conducir al
perindopril, de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una
sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la sal de
terc-butilamina.
El ejemplo dado a continuación ilustra la
invención pero no la limita en modo alguno.
Fase
A
En un reactor se colocaron 200 g de
2,7-oxepanodiona, 1 l de dimetilformamida, 204 g de
polvo de zinc y luego 758 g de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato
de bencilo. Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción
subiera, bajo agitación, a 60ºC, luego se mantuvo a esta temperatura
durante 1 h. Seguidamente, la mezcla de reacción se llevó a
temperatura ambiente, se filtró y posteriormente se vertió sobre una
disolución helada de ácido clorhídrico al 5%, y a continuación se
extrajo con acetato de etilo y se evaporó a sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-9-benciloxi-8-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-6,9-dioxononanoico
con un rendimiento del 80%.
Fase
B
En un reactor, se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 1,5 l de diclorometano y 56 g de
ácido trifluoroacético. Después de 1h 30min de agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 2 l de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Se extrajo con diclorometano y se evaporó a
sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-8-amino-9-benciloxi-6,9-dioxononanoico
con un rendimiento del 90%.
Fase
C
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 2 l de acetato de etilo y
posteriormente 44 g de 1-hidroxibenzotriazol y 140 g
de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se llevó seguidamente a 30ºC
durante 3 horas, luego se dejó enfriar y se filtró. A continuación
se lavó el filtrado y luego se evaporó a sequedad.
Se obtuvo así
(2S)-4,9-dioxo-2-azonanocarboxilato
de bencilo con un rendimiento del 95%.
Fase
D
En un reactor se colocaron 2 l de una suspensión
de titanio sobre grafito 0,7 M en tetrahidrofurano, luego se llevó a
reflujo y se añadió lentamente una solución de 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente en 2 l de tetrahidrofurano.
Seguidamente la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente,
se filtró sobre un lecho de sílice y luego se lavó y evaporó el
filtrado a sequedad. Se recuperó el producto bruto en tolueno, se
añadieron 131 g de ácido para-toluensulfónico monohidratado,
la suspensión se colocó a reflujo y se eliminó el agua mediante
destilación azeotrópica. Se dejó enfriar el medio a temperatura
ambiente, se filtró, se lavó la sal con tolueno y luego se secó.
Se obtuvo así el
para-toluensulfonato de
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento de un 77%.
Fase
E
En un reactor, se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 46 g de trietilamina, 1 l de acetato
de etilo y luego, después de 10 min de agitación a temperatura
ambiente, 104 g de
N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina,
30 g de 1-hidroxibenzotriazol y 100 g de
diciclohexilcarbodiimida. A continuación, la mezcla heterogénea se
llevó a 30ºC durante 3 h bajo agitación vigorosa, luego se enfrió a
0ºC y se filtró. El filtrado se lavó seguidamente, y luego se
evaporó a sequedad para conducir al producto esperado con un
rendimiento del 95%.
Fase
F
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, y luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenaron bajo presión de
5 bar a temperatura ambiente hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno.
El catalizador se eliminó por filtración y luego
se enfrió a entre 0 y 5ºC y el sólido obtenido se recogió mediante
filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante.
Se obtuvo así el ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)
butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 85% y una pureza enantiomérica del 99%.
Fase
G
El compuesto obtenido en la fase precedente (200
g) se puso en solución con 2,8 l de acetato de etilo, y luego se
añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total; a continuación, la disolución
obtenida se filtró en caliente y se enfrió, bajo agitación, a una
temperatura de 15-20ºC.
Entonces se filtró el precipitado obtenido, se
reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
Claims (3)
1. Procedimiento de síntesis industrial del
compuesto de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
2,7-oxepanodiona, de fórmula (II):
con el compuesto de fórmula
(III):
donde Bn representa un grupo
bencilo, BOC representa un grupo
terc-butiloxicarbonilo y X representa un átomo de
bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama de
zinc/cobre,
para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de fórmula (IV):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se cicla por reacción con un agente de
cloración, como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con un
agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de
fórmula (V):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento en
presencia de titanio,
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VII):
en acetato de
etilo,
en presencia de una cantidad de
1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0,4 y 0,6
moles por mol de compuesto de fórmula (VI) utilizado y de una
cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles
por mol de compuesto de fórmula (VI) utilizado,
en presencia de una cantidad de trietilamina
comprendida entre 0,25 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula
(VI) utilizado,
a una temperatura de entre 20 y 77ºC,
para conducir, después de separación, al
compuesto de fórmula (VIII):
donde Bn es como se ha definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador
como paladio, platino, rodio o níquel,
bajo un presión de hidrógeno comprendida entre 1
y 30 bar, para conducir a perindopril, de fórmula (I), que se
transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo la sal de terc-butilamina.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la presión de
hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida
entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1 de perindopril en forma de sal de
terc-butilamina.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| EP03290605A EP1321471B1 (fr) | 2003-03-12 | 2003-03-12 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
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