ES2282586T3 - Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I): (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II), de configuración (S): (II) donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función ácido, con un compuesto de fórmula (III), de configuración (R): (III) donde G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxilo, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV): (IV) donde R y G son como se han definido anteriormente, que se somete a una reacción de acoplamiento intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (V): (V) donde R y G son como se han definido anteriormente, el cual se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI): (VI) para conducir al compuesto de fórmula (VII): (VII) donde R es como se ha definido anteriormente, el cual se somete a una reacción de hidrogenación catalítica, paraconducir, si es el caso después de desprotección, al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis de perindopril y de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite,
por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy en particular la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él mediante un
procedimiento de síntesis industrial que diese rendimiento, que
fuese fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al
perindopril con un buen rendimiento y una excelente pureza, a partir
de materias primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster de
ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias
primas fácilmente accesibles.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de fórmula (II), de configuración (S):
- donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función ácido,
\newpage
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
- donde G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxilo, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
- donde R y G son como se han definido anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento
intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R y G son como se han definido anteriormente,
el cual se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para conducir al compuesto de
fórmula
(VII):
- donde R es como se ha definido anteriormente,
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de
desprotección, al compuesto de fórmula (I).
Entre los grupos protectores de la función ácido
se pueden citar, a título no limitativo, los grupos bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Entre las bases a utilizar para la reacción
entre los compuestos de fórmulas (II) y (III), se pueden citar, a
título no limitativo, aminas orgánicas tales como trietilamina,
piridina o diisopropiletilamina y bases inorgánicas tales como
NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o
KHCO_{3}.
La reacción de acoplamiento intramolecular se
realiza preferentemente o bien en presencia de una base y de un
catalizador basado en paladio o bien con ayuda de hidruro de sodio y
de yoduro de cobre(I) o de bromuro de cobre(I).
Los catalizadores basados en paladio
preferentemente utilizados para esta reacción de acoplamiento son
los catalizadores basados en paladio y en una arilfosfina o en una
bis-fosfina.
Entre estos catalizadores se pueden citar, a
título no limitativo, Pd(0)/PPh_{3},
Pd(0)/P(o-tolil)_{3},
Pd(0)/P(1-naftil)_{3},
Pd(0)/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/PPh_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-tolil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(1-naftil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(2-furil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/dppp,
Pd_{2}(dba)_{3}/(\pm)-BINAP y
(DPPF)PdCl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}/DPPF,
entendiéndose que BINAP se refiere a
2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo,
dba se refiere a dibencilidenacetona, DPPF se refiere a
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, y
dppp se refiere a
1,3-bis(difenilfosfin)propano.
Entre las bases a utilizar para la reacción de
acoplamiento en presencia de un catalizador basado en paladio se
pueden citar, a título no limitativo, Cs_{2}CO_{3}, NaOtBu,
Na_{2}CO_{3}, NaOAc y KOAc.
Cuando G representa un átomo de cloro o de bromo
o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, la reacción entre los compuestos de
fórmulas (V) y (VI) se lleva a cabo preferentemente en presencia de
una base, en especial de una amina orgánica tal como trietilamina,
piridina o diisopropiletilamina o de una base inorgánica tal como
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Cuando G representa un grupo hidroxilo, la
reacción entre los compuestos de fórmulas (V) y (VI) se lleva a
cabo preferentemente en presencia de un reactivo de activación tal
como yoduro de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio
o, cuando R es diferente del átomo de hidrógeno, por reacción de
Mitsunobu.
Los compuestos de fórmula (IV) son productos
nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química
o farmacéutica, particularmente en la síntesis de perindopril, y, a
este respecto, forman parte integrante de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
según el procedimiento descrito en la publicación J. Am. Chem. Soc.
1994, 116, 10847-10848.
\newpage
Fase
A
En un reactor, se cargaron 25,7 g de
(S)-2-bromofenilalaninato de bencilo
y 150 ml de diclorometano, luego se llevó la temperatura de la
mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 20 ml de
diisopropiletilamina, después 13,2 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo.
Seguidamente, se llevó la mezcla a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, se lavó la mezcla con agua y
luego con una disolución diluida de ácido acético, y se evaporaron
los disolventes, conduciendo al producto del título.
Fase
B
En un reactor, se cargaron 15,5 del compuesto
obtenido en la fase precedente en solución en tolueno, 1,57 g de
Pd_{2}(dba)_{3}, 1,83 g de
P(o-tolil)_{3} y 21,5 g de Cs_{2}CO_{3}.
Seguidamente se llevó la mezcla de reacción a 100ºC. Después de 15
horas de agitación a esta temperatura, la mezcla se llevó de nuevo
a la temperatura ambiente y se purificó por cromatografía sobre
sílice para conducir al producto del título.
Fase
C
En un reactor, se cargaron 12,3 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo, 16
ml de trietilamina y 16 ml de acetonitrilo, luego se llevó la
mezcla a 60ºC, se añadió lentamente una solución de 19,4 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en solución en
diclorometano y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de retorno
a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua y con una
disolución diluida de ácido acético, entonces se evaporaron los
disolventes para conducir al producto del título.
Fase
D
En un hidrogenador, se colocaron 20 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, luego 0,5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenaron a una presión
de 0,5 bar entre 15 y 30ºC, hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante para conducir al producto del título con una pureza
enantiomérica del 99%.
Fase
E
El precipitado obtenido en la fase precedente
(20 g) se puso en solución en 280 ml de acetato de etilo, luego se
añadieron 4 g de terc-butilamina y 40 ml de acetato
de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, entonces la solución obtenida se
filtró en caliente y se dejó enfriar bajo agitación hasta una
temperatura de 15-20ºC.
Entonces se filtró el precipitado obtenido, se
reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
\newpage
Fase
A
En un reactor, se cargaron 28,8 g de
(S)-2-bromofenilalanina, 7,5 ml de
agua y 15 ml de tolueno, luego se llevó la mezcla entre 0 y 5ºC y
se añadieron 25 ml de hidróxido sódico 5M, a continuación una
solución de 20,2 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo en tolueno,
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC, y el pH del medio en
10 mediante aporte de hidróxido sódico 5M. Después de 1 h más de
agitación a 10ºC, se añadió ácido clorhídrico concentrado para
llevar el pH de la mezcla a 6.
Se separó la fase toluénica y luego se añadió a
la fase acuosa ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a
2.
Entonces se filtró el precipitado formado y se
secó para conducir al producto del título.
Fase
B
Idéntica a la Fase B del ejemplo 1.
Fase
C
En un reactor, se cargaron 10,5 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo,
13,5 ml de trietilamina y 13,5 ml de acetonitrilo, luego se llevó
la mezcla a 60ºC y se añadió lentamente una solución de 19,3 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en 130 ml de
diclorometano, entonces se calentó a reflujo durante 4 h. Después
de retorno a la temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua y
con una disolución diluida de ácido acético, a continuación se
evaporaron los disolventes para conducir al producto del título.
Fases D y
E
Idénticas a las Fases D y E del ejemplo 1.
Fase
A
En un reactor, se cargaron 25,7 g de
(R)-2-bromofenilalaninato de
bencilo, 150 ml de diclorometano, luego se llevó la temperatura de
la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron 20 ml de
diisopropiletilamina, a continuación 20,2 g de cloruro de
(1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil-p-toluensulfonato.
Se llevó seguidamente la mezcla a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, la mezcla se lavó con agua.
Entonces se evaporaron los disolventes para conducir al producto
del título.
Fases B a
E
Idénticas a las Fases B a E del Ejemplo 1.
Claims (12)
1. Procedimiento de síntesis de
perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (II), de configuración (S):
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función
ácido,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
donde G representa un átomo de
cloro o de bromo o un grupo hidroxilo,
p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
donde R y G son como se han
definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento
intramolecular, para conducir al compuesto de fórmula (V):
donde R y G son como se han
definido
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (VI):
para conducir al compuesto de
fórmula
(VII):
donde R es como se ha definido
anteriormente,
el cual se somete a una reacción de
hidrogenación catalítica, para conducir, si es el caso después de
desprotección, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo
bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de
acoplamiento intramolecular se realiza o bien en presencia de una
base y de un catalizador basado en paladio o bien con ayuda de
hidruro de sodio y de yoduro de cobre(I) o de bromuro de
cobre(I).
4. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de
acoplamiento intramolecular se realiza en presencia de una base y
de un catalizador basado en paladio y de una arilfosfina o de una
bis-fosfina.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4, caracterizado porque la base utilizada para
la reacción de acoplamiento intramolecular se selecciona entre
Cs_{2}CO_{3}, NaOtBu, Na_{2}CO_{3}, NaOAc y KOAc.
6. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el catalizador
basado en paladio y de una arilfosfina o de una
bis-fosfina se selecciona entre
Pd(0)/PPh_{3}, Pd(0)/P(o-tolil)_{3},
Pd(0)/P(1-naftil)_{3},
Pd(0)/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/PPh_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-tolil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(1-naftil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(o-metoxifenil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/P(2-furil)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}/dppp,
Pd_{2}(dba)_{3}/(\pm)-BINAP y
(DPPF)PdCl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}/DPPF, entendiéndose
que BINAP se refiere a
2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo,
dba se refiere a dibencilidenacetona, DPPF se refiere a
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno y
dppp se refiere a
1,3-bis(difenilfosfin)propano.
7. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un átomo
de cloro o de bromo o un grupo p-toluensulfoniloxi,
metanosulfoniloxi o triflurometanosulfoniloxi.
8. Procedimiento según la reivindicación
7, caracterizado porque la reacción entre los compuestos de
fórmulas (V) y (VI) se realiza en presencia de una amina orgánica
seleccionada entre trietilamina, piridina y diisopropiletilamina, o
de una base inorgánica elegida entre Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y KHCO_{3}.
9. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un grupo
hidroxilo.
10. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 9, caracterizado porque la reacción entre los
compuestos de fórmulas (V) y (VI) se realiza en presencia de yoduro
de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio,
o, cuando R es diferente del átomo de hidrógeno, por reacción de
Mitsunobu.
11. Compuesto de fórmula (IV):
donde R y G son como se han
definido en la reivindicación
1.
12. Procedimiento de síntesis de
perindopril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en
su forma de sal de terc-butilamina.
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