ES2286393T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III): donde X1 y X2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo saliente, para conducir al compuesto de fórmula (IV): el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V): donde R representa un átomo de hidrógeno, o con su sal de adición de un ácido orgánico o inorgánico, para conducir, después de aislamiento, al compuesto de fórmula (VI): donde R es tal como se ha definido anteriormente, el cual se hidrogena en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, paladio, platino, rodio o níquel, bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 30 bar, para conducir al perindopril de fórmula (I), el cual se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal de terc-butilamina.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de perindopril y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite,
por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento
de síntesis industrial que produjese rendimiento, que fuese
fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al
perindopril con un alto rendimiento y una excelente pureza, a partir
de materias primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento peptídico del bencil
éster del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
Este procedimiento presenta la ventaja de
conducir al perindopril con un buen rendimiento, a partir de
materias primas cuya síntesis industrial está descrita.
Sin embargo, presenta también inconvenientes
relacionados con la utilización de DCC (diciclohexilcarbodiimida)
en la etapa de acoplamiento: formación de impurezas de acoplamiento
y de diciclohexilurea, un subproducto difícil de eliminar.
La patente EP 1321 471 describe un procedimiento
de síntesis de perindopril por acoplamiento peptídico del bencil
éster del ácido hexahidroindol carboxílico en presencia de DCC, tal
procedimiento presenta, por este motivo, los mismos inconvenientes.
La publicación Eur. J. Med. Chem 1985, Vol. 20(6), páginas
563-570 describe la utilización de un derivado de
oxazolidina en una etapa de acoplamiento que comprende, por otro
lado, una función ácido pro-
tegida.
tegida.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial de perindopril a partir
de un ácido hexahidroindol carboxílico no protegido que evita la
formación de los productos secundarios relacionados con la
utilización de DCC.
\newpage
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial de perindopril, y
de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se
hace reaccionar el compuesto de fórmula (II):
con un compuesto de fórmula
(III):
donde X_{1} y X_{2}, idénticos
o diferentes, representan cada uno un grupo
saliente,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
el cual se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
(V):
donde R representa un átomo de
hidrógeno,
o con su sal de adición de un ácido orgánico o
inorgánico,
para conducir, después de aislamiento, al
compuesto de fórmula (VI):
donde R es tal como se ha definido
anteriormente,
el cual se hidrogena en presencia de un
catalizador tal como, por ejemplo, paladio, platino, rodio o
níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre
1 y 30 bar, preferentemente de entre 1 y 10 bar,
para conducir al perindopril de fórmula (I), el
cual se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente
aceptable tal como la sal de terc-butilamina.
Entre los grupos salientes X_{1} y X_{2}
adecuados se pueden citar, a título no limitativo, átomos de
halógenos y grupos tosilato, mesilato,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo,
benzotetrazolilo,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado y succinimidiloxi.
Entre los grupos salientes X_{1} y X_{2}
preferentes se pueden citar el átomo de cloro y los grupos
imidazolilo y triclorometoxi.
El ejemplo dado a continuación ilustra la
invención, pero no la limita en modo alguno.
Ejemplo
Fase
A
En un reactor se cargaron, a 0ºC, 200 g
N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina,
1,5 l de tolueno, luego 184 g de
1,1'-carbonildiimidazol, entonces se llevó la
temperatura del medio de reacción a 20ºC. Después de 1 hora de
agitación a 20ºC, se refrigeró de nuevo la mezcla a 0ºC, se filtró
el precipitado obtenido y luego se evaporó el filtrado, para
conducir al producto del título con un rendimiento del 90%.
Fase
B
En un reactor se colocaron 200 g de ácido
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxílico
y 1,5 l de diclorometano y luego 180 ml de trietilamina. A
continuación se añadió lentamente una solución de 290 g del
compuesto obtenido en la fase precedente en 500 ml de diclorometano,
y entonces se agitó 1 hora más a temperatura ambiente.
Después de la adición de agua, la mezcla de
reacción se dejó enfriar seguidamente a 15ºC y el pH se llevó a 4,2
por adición de una disolución de ácido clorhídrico 2N. Después de
extracción, las fases orgánicas se lavaron y luego se evaporaron
para conducir al producto esperado.
Fase
C
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó a una presión de 5
bar a temperatura ambiente hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por filtración, luego se
refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante.
Fase
D
El liofilizado obtenido en la fase precedente
(200 g) se puso en solución en 2,8 l de acetato de etilo, y luego
se añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de
acetato de etilo. La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, entonces la solución obtenida se
filtró en caliente y se refrigeró bajo agitación hasta una
temperatura de 15-20ºC. Entonces se filtró el
precipitado obtenido, se reempastó con acetato de etilo, se secó y
luego se trituró para conducir al producto esperado con un
rendimiento del 95%.
Claims (4)
1. Procedimiento de síntesis industrial de
perindopril, de fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (II):
con un compuesto de fórmula
(III):
donde X_{1} y X_{2}, idénticos
o diferentes, representan cada uno un grupo
saliente,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
el cual se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
(V):
donde R representa un átomo de
hidrógeno,
o con su sal de adición de un ácido orgánico o
inorgánico,
para conducir, después de aislamiento, al
compuesto de fórmula (VI):
donde R es tal como se ha definido
anteriormente,
el cual se hidrogena en presencia de un
catalizador tal como, por ejemplo, paladio, platino, rodio o
níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre
1 y 30 bar,
para conducir al perindopril de fórmula (I), el
cual se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente
aceptable tal como la sal de terc-butilamina.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la presión de
hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida
entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque X_{1} y
X_{2} representan cada uno un átomo de cloro o un grupo
imidazolilo o triclorometoxi.
4. Procedimiento de síntesis de perindopril
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en su forma de sal
de terc-butilamina.
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