ES2300555T3 - Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula (I): (Ver fórmula) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el bencil éster de fórmula (IIa) ó (IIb): (Ver fórmula) o la sal de adición del éster de fórmula (IIa) ó (IIb) con un ácido inorgánico u orgánico, con el compuesto de fórmula (III): (Ver fórmula) en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado entre los reactivos y parejas de reactivos siguientes: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol y anhídrido propanofosfónico, en presencia eventual de una base, para conducir, después de hidrogenación catalítica en presencia de paladio, al perindopril de fórmula (I), el cual se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento de síntesis de perindopril y de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es la de inhibir la
enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual
permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica se han descrito en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento
de síntesis que diese rendimiento, que fuese fácilmente trasladable
a escala industrial, que condujese al perindopril con un alto
rendimiento y sobre todo con una excelente pureza.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis
industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster del
ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
en presencia de diciclohexilcarbodiimida, seguida de desprotección
del grupo carboxílico del heterociclo por hidrogenación
catalítica.
Este procedimiento presenta inconvenientes en
relación con la utilización de diciclohexilcarbodiimida.
La Firma solicitante ha puesto a punto un
procedimiento de síntesis de perindopril donde se utilizan otros
agentes de acoplamiento.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la síntesis de perindopril
caracterizado porque se hace reaccionar el bencil éster de fórmula
(IIa) ó (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
o una la sal de adición de los
ésteres de fórmulas (IIa) ó (IIb), con un ácido inorgánico u
orgánico,
con un compuesto de fórmula (III):
en presencia de un agente de
acoplamiento seleccionado entre los reactivos y parejas de reactivos
siguientes:
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol
y anhídrido propanofosfónico,
eventualmente en presencia de una base,
para conducir, después de hidrogenación
catalítica en presencia de paladio, al perindopril de fórmula (I),
el cual se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente
aceptable, tal como la sal de terc-butilamina.
Cuando se parte del compuesto de fórmula (IIa),
la hidrogenación catalítica se realiza preferentemente bajo una
presión de hidrógeno inferior a 10 bar.
Cuando se parte del compuesto de fórmula (IIb),
la hidrogenación catalítica se realiza preferentemente bajo una
presión de hidrógeno comprendida entre 10 y 35 bar.
El ejemplo dado a continuación ilustra la
invención.
Ejemplo 1 de
referencia
En un reactor se introdujeron, bajo agitación,
200 g del para-toluensulfonato del bencil éster del ácido
(2S,3aS,
7aS)-octahidroindol-2-carboxílico, 65 ml de trietilamina, 1 l de acetato de etilo y luego, después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, 100 g de N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina y 175 g de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametilen)uronio. La mezcla heterogénea se llevó seguidamente a 30ºC durante 3h bajo alta agitación y luego se refrigeró a 0ºC y se filtró.
7aS)-octahidroindol-2-carboxílico, 65 ml de trietilamina, 1 l de acetato de etilo y luego, después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, 100 g de N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina y 175 g de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametilen)uronio. La mezcla heterogénea se llevó seguidamente a 30ºC durante 3h bajo alta agitación y luego se refrigeró a 0ºC y se filtró.
Seguidamente se lavó el filtrado y luego se
evaporó a sequedad para conducir al producto esperado.
Ejemplo
2
El residuo obtenido en la fase precedente (200
g) se puso en solución en 200 ml de metilciclohexano y se transfirió
a un hidrogenador, luego se añadieron 26 g de carbono/paladio al 5%
en suspensión en 80 ml de metilciclohexano, seguidamente 640 ml de
agua.
A continuación se hidrogenó la mezcla bajo una
presión de 0,5 bar, a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC,
hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Después de filtrar el catalizador, la fase
acuosa del filtrado se lavó con metilciclohexano, luego se liofilizó
para conducir al producto esperado con un rendimiento del 94%.
Ejemplo
3
El liofilizado obtenido en la fase precedente
(200 g) se puso en solución en 2,8 l de acetato de etilo y luego se
añadieron 44 g de terc-butilamina y 400 ml de
acetato de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, entonces la solución obtenida se
filtró en caliente y se refrigeró bajo agitación hasta una
temperatura de 15-20ºC.
El precipitado obtenido se filtró entonces, se
reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró, para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
Claims (6)
1. Procedimiento de síntesis industrial de
perindopril, de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el bencil éster de fórmula (IIa) ó (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
o la sal de adición del éster de
fórmula (IIa) ó (IIb) con un ácido inorgánico u
orgánico,
con el compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente de
acoplamiento seleccionado entre los reactivos y parejas de reactivos
siguientes:
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol
y anhídrido propanofosfónico,
en presencia eventual de una base,
para conducir, después de hidrogenación
catalítica en presencia de paladio, al perindopril de fórmula (I),
el cual se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, de perindopril en su forma de sal de
terc-butilamina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se parte del compuesto de fórmula
(IIa).
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se parte del compuesto de fórmula
(IIb).
5. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la reacción de hidrogenación se realiza
bajo una presión de hidrógeno inferior a 10 bar.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la reacción de hidrogenación se realiza
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 10 y 35 bar.
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